KR101304341B1

KR101304341B1 - 코르티코스테로이드, 항히스타민제 및 β-사이클로덱스트린을 포함하는, 안정성이 개선된 약학 조성물

Info

Publication number: KR101304341B1
Application number: KR1020110094198A
Authority: KR
Inventors: 김용일; 김진철; 김경수; 박재현; 우종수; 장기영
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2011-09-19
Filing date: 2011-09-19
Publication date: 2013-09-11
Anticipated expiration: 2031-09-19
Also published as: KR20130030606A

Abstract

본 발명은 코르티코스테로이드 또는 약학적으로 허용가능한 염; 올로파타딘, 아젤라스틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 항히스타민제; 및 β-사이클로덱스트린을 포함하는 약학 조성물, 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 불용성 이물 생성이 억제되고 항히스타민제의 용해도가 증가되어 장기 보관에도 활성 성분의 침전 없이 안정하므로, 알레르기성 염증의 치료를 위한 비강 분무용 액제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

코르티코스테로이드, 항히스타민제 및 β-사이클로덱스트린을 포함하는, 안정성이 개선된 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING CORTICOSTEROID, ANTIHISTAMINIC AGENT AND β-CYCLODEXTRIN WITH IMPROVED STABILITY}

본 발명은 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 올로파타딘, 아젤라스틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 항히스타민제; 및 β-사이클로덱스트린을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

알레르기성 비염에서 알레르겐(allergen)은 비만세포(mast cell) 및 호염기성 세포(basophil cell)상의 표면 IgE 항체와 상호작용하고 가교를 형성한다. 비만 세포-항체-항원 복합체가 형성되면 세포-탈과립(cell-degranulation)이 발생하고, 비만세포 또는 호염기성 세포로부터 히스타민이 분비되어 알레르기 반응을 일으킨다.

H1-수용체에 작용하는 히스타민은 소양증(pruritis), 혈관 확장, 저혈압, 홍조(flushing), 두통, 빈맥 및 기관지수축 등을 유발하고, 혈관 투과성을 증가시키며, 통증을 강화한다. 따라서, H1-항히스타민제는 임상적으로 히스타민-매개 알레르기 상태, 예를 들면, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉성 피부염, 두드러기, 혈관부종, 소양증(아토피소양증) 등의 치료에 이용될 수 있다. 이러한 항히스타민제는 피부, 코, 눈 등의 국소 투여가 가능하며, 전신으로도 투여가 가능하다.

계절성 알레르기성 비염의 증상의 치료 및 증상 완화를 위하여 주로 사용되는 항히스타민제로는 아젤라스틴(Azelastine), 올로파타딘(Olopatadine), 클로르페니라민(Chlorpheniramine), 로라타딘(Loratadine) 및 이의 이성체, 펙소페나딘(Fexofenadine), 아스테미졸(Aastemizole), 테르페나딘(Terfenadine), 디펜하이드라민(Diphenhydramine), 세티리진(Cetirizine) 및 이의 이성체, 슈도에페드린(Pseudoephedrine) 등의 약물을 들 수 있다. 이들 중 특히 비강 흡입제로 현재 시판중인 약물은 아젤라스틴(Astepro^®, MEDA pharm사) 및 올로파타딘(Patanase^®, Alcon사)이 있다.

코르티코스테로이드(Corticosteroid)는 부신피질에서 천연적으로 생성되는 호르몬인 코르티솔과 밀접하게 관련된 약물로서, 예를 들면, 베타메타손(Betamethasone), 부데소니드(Budesonide), 코르티손(Cortisone), 덱사메타손(Dexamethasone), 하이드로코르티손(Hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(Methylprednisolone), 프레드니솔론(Prednisolone), 프레드니손(Prednisone), 델타손(Deltasone), 트리암시놀론(Triamcinolone), 모메타손(Mometasone), 플루티카손(Fluticasone) 등이 있다.

코르티코스테로이드는 프로스타글란딘과 같은 알레르기성 및 염증성 작용을 유발하는 물질의 생성을 차단하도록 작용하지만, 외래 개체(foreign body)를 파괴하고 면역계가 제대로 기능할 수 있게 하는 백혈구의 기능은 방해하여 감염에 대한 증가된 감수성과 같은 부작용을 초래한다.

코르티코스테로이드는 다른 약물과 함께 이용될 수 있고, 단기 및 장기용으로 처방된다. 그러나, 코르티코스테로이드를 장기간 사용하여 전신으로 흡수될 경우, 식욕 및 체중 증가, 가슴, 안면 등 지방의 침적, 부종 및 수종을 초래하는 물 및 염의 축적, 고혈압, 당뇨, 골다공증, 백내장 등의 부작용을 초래할 수 있다. 따라서, 비염과 같은 비강 질환의 치료를 위해 코르티코스테로이드를 사용할 경우에는 일반적으로 전신 흡수를 줄일 수 있는 비강 스프레이 및 드롭(drop) 제형으로 투약하며, 천식 또는 기관지 질환의 치료를 위해서는 흡입제(inhaler) 형태로 투약가능하다. 현재 시판중인 비강 스프레이 제품으로는 모메타손, 플루티카손, 부데소니드 등이 알려져 있다.

항히스타민제 및 코르티코스테로이드의 복합제를 비강을 통해 적용할 경우 계절성 알레르기성 비염의 치료에 있어 높은 시너지 효과를 얻을 수 있을 것으로 예상된다. 대한민국 특허공개 제2007-0121786호에는 나노 입자형으로 코르티코스테로이드 및 항히스타민제를 제조하는 공정, 특히 코르티코스테로이드를 나노 입자형으로 제조하는 다양한 방법을 개시하고 있다. 또한, 미국특허공개 제 2006/0025391호에서는 코르티코스테로이드 및 아젤라스틴을 포함하는 비강 적용 조성물을 개시하고 있다.

일반적으로 코르티코스테로이드는 수난용성 물질이라 녹지 않고 가라앉기 때문에, 분무시 발생될 수 있는 분사 함량의 불균일성을 막기 위하여 코르티코스테로이드의 비강 분무액은 분산성 마이크로크리스탈린셀룰로오스(microcrystalline cellulose, MCC)를 포함한다. 현재 시판중인 비강 분무용 제품에서 사용하는 분산성 MCC는 액 중에 분산되어 콜로이드 상으로 존재하며, MCC가 침전되는 것을 방지하기 위하여 약 10%의 카복시메틸셀룰로오스(CMC) 나트륨을 사용한다. 하지만 여기에 올로파타딘 염산염 또는 아젤라스틴 염산염을 첨가할 경우 CMC 나트륨과 올로파타딘 염산염 또는 아젤라스틴 염산염은 불용성 겔을 형성하여 결론적으로 코르티코스테로이드의 안정성을 저하시키는 단점이 있다. 이러한 불용성 겔은 물에 녹지 않으며 비강 분무액에서 불규칙적인 크기를 갖고, 분무시 약물의 분사 함량에 영향을 주어 원하는 약효를 얻는 것을 방해할 뿐만 아니라, 기계적으로는 분무 노즐을 막아 분무가 잘 되지 않게 한다.

이에 본 발명자들은 다양한 점증제를 사용하여 불용성 이물생성을 방지하고자 예의 연구한 결과, β-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin, β-CD)을 사용할 경우 분산성 MCC와 항히스타민제가 결합할 때 생성되는 불용성 이물생성을 막을 수 있음과 동시에 β-사이클로덱스트린이 항히스타민제의 용해도를 증가시켜 올로파타딘이 액 중에서 침전되는 것을 막을 뿐만 아니라, 액 중 안정성의 향상에도 기여하는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.

[특허문헌 1] 대한민국 특허공개 제2007-0121786호

[특허문헌 2] 미국 특허공개 제2006/0025391호

따라서, 본 발명의 목적은 코르티코스테로이드 및 항히스타민제를 포함하는 약학 조성물에 있어, 불용성 겔의 생성이 억제되고 항히스타민제의 용해도가 증가된 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 올로파타딘, 아젤라스틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 항히스타민제; 및 β-사이클로덱스트린을 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.

상기 다른 목적을 달성하기 위해 본 발명은

(1) 코르티코스테로이드, β-사이클로덱스트린 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 용액을 제조하는 단계;

(2) 올로파타딘, 아젤라스틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 항히스타민제, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및

(3) 상기 단계 (1) 및 (2)에서 제조한 용액을 혼합하는 단계를 포함하는, 상기 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 코르티코스테로이드, 올로파타딘 또는 아젤라스틴, 및 β-사이클로덱스트린을 포함하는 약학 조성물은, 불용성 이물 생성이 억제되고 항히스타민제의 용해도가 증가되어 장기 보관에도 활성 성분의 침전 없이 안정하므로, 알레르기성 염증의 치료를 위한 비강 분무용 제제로서 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 시험예 1에 따라 수행된 비교예 10(좌) 및 실시예 6(우)의 액제의 사진을 나타낸 것이다.

본 발명은 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 올로파타딘, 아젤라스틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 항히스타민제; 및 β-사이클로덱스트린을 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 β-사이클로덱스트린을 포함함으로써, 코르티코스테로이드, 항히스타민제 및 분산성 MCC를 포함하는 약학 조성물에서 불용성 이물이 생성되는 것을 억제할 수 있으며, 항히스타민제의 용해도를 증가시켜 항히스타민제가 액 중에서 침전되는 것을 방지할 뿐만 아니라 액 중에서의 안정성을 향상시킬 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 다년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 혈관운동성 비염, 알레르기성 비염, 비용종 또는 급성 비부비동염 등의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.

이하, 본 발명의 약학 조성물을 구성하는 각 성분을 구체적으로 설명한다.

(i) 코르티코스테로이드

본 발명에서 사용가능한 코르티코스테로이드는 모메타손(Nasonex^®, 쉐링푸라우), 플루티카손(Flixsonase, Veramyst^®, GSK), 부데소니드(Pulmicort^®, 아스트라제네카), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 자유염일 수 있으며, 바람직하게는, 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 모메타손 푸로에이트를 사용할 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서 코르티코스테로이드로 사용되는 모메타손은 하기 화학식 1의 구조를 가지며, 무수물 또는 수화물의 형태로 사용할 수 있다:

본 발명에서 코르티코스테로이드는 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 w/v%, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.06 w/v%일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 코르티코스테로이드는 본 발명의 약학 조성물의 한 형태인 비강 분무액 1 ml를 기준으로 0.02 내지 0.06 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.

(ii) 항히스타민제

본 발명에서 사용가능한 항히스타민제는 계절성 알레르기성 비염의 증상의 치료 및 증상 완화를 위하여 비강 분무용으로 사용되는 항히스타민제로서, 올로파타딘, 아젤라스틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 자유염을 사용할 수 있다.

본 발명에서 항히스타민제는 조성물 총 중량을 기준으로 0.1 내지 2 w/v%, 바람직하게는 0.5 내지 1 w/v%일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 항히스타민제는 본 발명의 약학 조성물의 한 형태인 비강 분무액 1 ml를 기준으로 0.5 내지 1 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.

(iii) β-사이클로덱스트린

본 발명에서 사용되는 β-사이클로덱스트린(β-CD)은 하기 화학식 2와 같은 구조를 가지는 고분자 화합물로서, 메틸 β-CD 또는 하이드록시프로필 β-CD(HPβ-CD) 등과 같이 치환된 형태의 화합물로 사용될 수 있으며, 하이드록시프로필 β-CD이 바람직하다:

본 발명에서 β-사이클로덱스트린은 점증제 또는 침전방지제의 용도로 사용될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 β-사이클로덱스트린은 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 분산성 MCC가 항히스타민제와 결합하여 불용성 겔을 형성시켜 코르티코스테로이드의 안정성을 저하시키는 작용을 억제할 수 있으며, 항히스타민제의 용해도를 증가시켜 항히스타민제가 액 중에서 침전되는 것을 방지할 수 있다.

본 발명에서 β-사이클로덱스트린은 조성물 총 중량을 기준으로 0.05 내지 20 w/v%, 바람직하게는 0.1 내지 10 w/v%, 보다 바람직하게는 1 내지 5 w/v%일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, β-사이클로덱스트린은 본 발명의 약학 조성물의 한 형태인 비강 분무액 1 ml를 기준으로 1 내지 5 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 분산성 마이크로크리스탈린셀룰로오스(MCC), 및 pH 조절제, 등장액화제, 보존제 및 기타 부형제와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명에서 상기 분산성 MCC는 아비셀(Avicel) RC 591(FMC biopolymer사)를 사용할 수 있다. 상기 분산성 MCC는 조성물 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 w/v%, 바람직하게는 1 내지 5 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.

본 발명에서 상기 pH 조절제는 시트르산 수화물 또는 시트르산 수화물 나트륨을 사용할 수 있으며, 상기 pH 조절제를 사용함으로써 본 발명에 따른 조성물의 pH를 3 내지 5로 조정할 수 있다.

본 발명에서 상기 습윤제는 글리세린, 프로필렌글리콜, 글리세린아세테이트, 솔비톨 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는, 글리세린을 사용할 수 있다.

본 발명에서 상기 보존제는 염화 벤즈알코늄, 벤조에이트 나트륨, 붕산, 페닐에틸알코올 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는, 염화 벤즈알코늄을 사용할 수 있다.

본 발명에서 상기 기타 부형제는 폴리소르베이트 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 비강 투여에 적합한 형태, 예를 들면 액제의 형태가 바람직하다. 상기 액제는 비강 분무용 액제 또는 비강 점적제 등의 형태로 투여될 수 있으며, 비강 분무용 액제가 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 모메타손 푸로에이트, 아젤라스틴 염산염 및 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린을 포함하는 수용액을 제조할 수 있으며, 상기 수용액은 비강 분무용 액제의 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 모메타손 푸로에이트, 올로파타딘 염산염 및 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린을 포함하는 수용액을 제조할 수 있으며, 상기 수용액은 비강 분무용 액제의 형태로 투여될 수 있다.

상기 비강 분무용 액제는 통상적인 비강 분무용 액제에서 포함하는 분산성 마이크로크리스탈린셀룰로오스(MCC)를 포함할 수 있으며, 상기 분산성 MCC는 조성물 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 w/v%, 바람직하게는 1 내지 5 w/v%로 함유될 수 있다.

비강 분무용 액제는 예를 들면, 통상적인 스프레이-스퀴즈 병 또는 펌프 증기발생기를 사용하여 생성될 수 있다. 더욱이, 압축된 기체 에어로졸을 사용할 수도 있다. 본 발명에 따른 비강 분무용 액제는 1회 방출시 0.1 내지 1.0 mg의 항히스타민제, 및 0.01 내지 0.05 mg의 코르티코스테로이드가 방출되는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 (1) 코르티코스테로이드, β-사이클로덱스트린 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 용액을 제조하는 단계; (2) 올로파타딘 또는 아젤라스틴, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 상기 단계 (1) 및 (2)에서 제조한 용액을 혼합하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에 수반되는 각종 공정은 통상적인 액제의 제조공정에 의거하여 수행할 수 있으며, 상기 단계 1)에서는 분산성 마이크로크리스탈린셀룰로오스(MCC)를 포함하여 용액을 제조할 수 있다.

이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

비교예 1 내지 9: HPβ-CD를 포함하지 않는 비강 분무용 액제의 제조-(1)

하기 표 1에 기재된 바와 같은 성분 및 함량(mg/ml)을 이용하여 비강용 분무용 액제를 제조하였다. 구체적으로, 모메타손 푸로에이트 무수물, 분산성 MCC, 시트르산 수화물, 시트르산 수화물 나트륨 및 염화 벤즈알코늄을 정제수를 적정량 사용하여 분산 및 용해시킨 용액을 제조하고, 이와 별도로 올로파타딘 염산염 및 나머지 약학적으로 허용가능한 첨가제들을 용해시킨 용액을 제조하였다. 상기에서 제조된 모메타손 함유액 및 올로파타딘 함유액을 균질 혼합기를 사용하여 고르게 분산 및 혼합하여 비강 분무용 액제를 제조하였다.

이때, 코르티코스테로이드 및 항히스타민제로는 모메타손 푸로에이트 무수물(Cipla사, 인도) 및 올로파타딘 염산염(Dongwoo Syntech사, 한국)을 사용하고, 분산성 MCC로는 아비셀 RC591(Avicel RC591, FMC Biopolymer사)을 사용하고, 시트르산 수화물(Jungbunzlauer사, 스위스) 및 시트르산 수화물 나트륨(Jungbunzlauer사, 스위스)을 사용하여 pH를 4.5로 조절하고, 보존제로는 염화 벤즈알코늄(Dolder, 스위스)을 사용하였다. 또한 기타 부형제로 글리세린(서진화학, 한국) 및 폴리솔베이트(Croda Oleochemicals사)를 사용하였다. 점증제 또는 침전 방지제로는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC, Shinetsu사), 폴리비닐피롤리돈(PVP, BASF사), 로거스트콩검(CPkelco사, 미국), 폴리에틸렌글리콜(PEG, Sanyo사), 카보머(Lubrizol Advanced Material사) 또는 구아검(Haji Dossa, 일본) 등을 사용하였다. 표 1 내지 3에 걸쳐 표시된 원료의 사용량은 정제수 1 ml 중의 각 성분의 mg을 나타낸다.

	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	비교예 7	비교예 8	비교예 9
모메타손 푸로에이트	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	-
올로파타딘 염산염	6.65	6.65	6.65	6.65	6.65	6.65	6.65	-	6.65
분산성 MCC	20	20	20	20	20	20	20	20	20
글리세린	21	21	21	21	21	21	21	21	21
시트르산 수화물	2	2	2	2	2	2	2	2	2
시트르산 수화물 나트륨	2.8	2.8	2.8	2.8	2.8	2.8	2.8	2.8	2.8
폴리소르베이트	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
염화 벤즈알코늄	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
정제수	적정량	적정량	적정량	적정량	적정량	적정량	적정량	적정량	적정량
HPβ-CD	-	-	-	-	-	-	-	-	-
HPMC	-	20	-	-	-	-	-	-	-
PVP	-	-	20	-	-	-	-	-	-
로거스트콩검	-	-	-	20	-	-	-	-	-
PEG	-	-	-	-	20	-	-	-	-
카보머	-	-	-	-	-	20	-	-	-
구아검	-	-	-	-	-	-	20	-	-

실시예 1 내지 5: HPβ-CD를 포함하는 비강 분무용 액제의 제조-(1)

점증제 또는 침전 방지제로 HPMC, PVP, 로거스트콩검, PEG, 카보머 또는 구아검 대신 HPβ-CD(Roquette사)를 사용한 것을 제외하고는, 하기 표 2에 기재된 바와 같은 성분 및 함량(mg/ml)을 이용하여 상기 비교예에 기재된 방법과 동일한 방식으로 비강 분무용 액제를 제조하였다.

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5
모메타손 푸로에이트	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25
올로파타딘 염산염	6.65	6.65	6.65	6.65	6.65
분산성 MCC	20	20	20	20	20
글리세린	21	21	21	21	21
시트르산 수화물	2	2	2	2	2
시트르산 수화물 나트륨	2.8	2.8	2.8	2.8	2.8
폴리소르베이트	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
염화 벤즈알코늄	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
정제수	적정량	적정량	적정량	적정량	적정량
HPβ-CD	10	20	40	100	200

실시예 6: HPβ-CD를 포함하는 비강 분무용 액제의 제조-(2)

항히스타민제로 올로파타딘 염산염 대신 아젤라스틴 염산염(아젭틴^®비액, M부광약품사)을 사용한 것을 제외하고는, 하기 표 3에 기재된 바와 같은 성분 및 함량(mg/ml)을 이용하여 상기 실시예에 기재된 방법과 동일한 방식으로 비강 분무용 액제를 제조하였다.

비교예 10: HPβ-CD를 포함하지 않는 비강 분무용 액제의 제조-(2)

항히스타민제로 올로파타딘 염산염 대신 아젤라스틴 염산염을 사용하고, 점증제 또는 침전 방지제를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 하기 표 3에 기재된 바와 같은 성분 및 함량(mg/ml)을 이용하여 상기 실시예에 기재된 방법과 동일한 방식으로 비강 분무용 액제를 제조하였다.

	비교예 10	실시예 6
모메타손 푸로에이트	0.25	0.25
아젤라스틴 염산염	1	1
분산성 MCC	20	20
글리세린	21	21
시트르산 수화물	2	2
시트르산 수화물 나트륨	2.8	2.8
폴리소르베이트	0.1	0.1
염화 벤즈알코늄	0.2	0.2
정제수	적정량	적정량
HPβ-CD	-	20

시험예 1: 단기간의 침전 및 함량 변화 확인 시험

비교예 1 내지 9, 및 실시예 1 내지 5에서 제조한 비강 분무용 액제를 바이알(vial)과 같이 투명한 용기에 담은 후 24시간 동안 상온에서 보관하여 침전이 형성되는 지를 관찰하였다.

또한, 24시간 후에 침전되지 않고 분산되어 있는 상층액을 취하여 모메타손 및 올로파타딘의 함량을 확인하여 초기 함량과의 차이를 측정하였다. 이때, 각 성분의 함량 분석은 각 미국 약전 모노그래프(USP monograph)에 기재된 분석법에 따라 분석하였다.

비교예 1 내지 9의 결과를 하기 표 4에 나타내고, 실시예 1 내지 5의 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	비교예 7	비교예 8	비교예 9
제조 후 24시간 침전 여부	침전	침전	침전	침전	침전	침전	침전	침전 없음	침전 없음
올로파타딘 함량변화	0.3%	-0.50%	0.30%	-0.20%	0.30%	0.40%	0.10%	-	-0.20%
모메타손 함량변화	-94.2%	-82.5%	-86.2%	-91.0%	-89.2%	-88.9%	-90.2%	-0.1%	-

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5
제조후 24시간 침전 여부	침전 없음	침전 없음	침전 없음	침전 없음	침전 없음
올로파타딘 함량변화	0.00%	0.10%	-0.20%	-0.10%	0.10%
모메타손 함량변화	0.20%	0.30%	0.00%	-0.20%	-0.10%

상기 표 4 및 5에서 나타난 바와 같이, HPβ-CD를 사용하지 않은 비교예 2 내지 7에서는 24시간 보관 후에 모두 침전이 형성되었으며, 이러한 침전은 물에 녹지 않는 모메타손의 침전임을 확인할 수 있었다. 또한, 올로파타딘을 사용하지 않은 비교예 8의 액제에서는 침전이 형성되지 않은 것으로 보아 올로파타딘의 첨가로 인해 분산성 MCC가 제대로 역할하지 못함으로써 모메타손의 침전을 발생시킴을 알 수 있었다. 반면, HPβ-CD를 사용한 실시예 1 내지 5에서는 모두 침전이 형성되지 않아 주성분의 함량 불균형 없이 액제가 안정한 형태임을 알 수 있었다.

또한, 비교예 10 및 실시예 6에서 제조한 비강 분무용 액제를 상기와 동일한 방식으로 침전 확인 시험 및 함량 변화 시험을 실시하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.

	비교예 10	실시예 6
제조후 24시간 침전	침전	침전 없음
아젤라스틴 함량 변화	-0.10%	-0.20%
모메타손 함량 변화	-93.1%	-0.5%

상기 표 6에서 나타난 바와 같이, 항히스타민제로 아젤라스틴 염산염을 사용할 경우에도 HPβ-CD를 사용하지 않은 비교예 10의 액제에서는 24시간 보관 후에 모메타손의 침전이 발생된 반면, HPβ-CD를 사용한 실시예 6의 액제에서는 침전이 형성되지 않아 안정한 비강 분무용 액제임을 알 수 있었다.

시험예 2: 장기간의 침전 및 함량 변화 확인 시험

비교예 1 내지 9, 및 실시예 1 내지 5에서 제조한 비강 분무용 액제를 바이알(vial)과 같이 투명한 용기에 담은 후 3개월간 장기 보존(25℃, 65% RH) 보관조건에서 보관한 후 침전이 형성되는 지를 관찰하였다.

또한, 3개월 후에 침전되지 않고 분산되어 있는 상층액을 취하여 모메타손 및 올로파타딘의 함량을 확인하여 초기 함량과의 차이를 측정하였다. 이때, 각 성분의 함량 분석은 각 미국 약전 모노그래프(USP monograph)에 기재된 분석법에 따라 분석하였다.

비교예 1 내지 9의 결과를 하기 표 7에 나타내고, 실시예 1 내지 5의 결과를 하기 표 8에 나타내었다.

	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	비교예 7	비교예 8	비교예 9
장기보관 3개월 후 침전	침전	침전	침전	침전	침전	침전	침전	침전 없음	침전 (소량)
올로파타딘 함량변화	-13.2%	-11.2%	-10.2%	-9.8%	-11.2%	-10.3%	-11.9%	-	-11.4%
모메타손 함량변화	-99.2%	-94.5%	-96.5%	-94.1%	-94.1%	-92.8%	-94.7%	-3.1%	-

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5
장기보관 3개월 후 침전	침전 없음	침전 없음	침전 없음	침전 없음	침전 없음
올로파타딘 함량변화	-0.40%	-0.30%	-0.50%	-0.40%	-0.30%
모메타손 함량변화	-2.50%	-1.00%	-1.00%	-0.70%	-0.30%

상기 표 7 및 8에서 나타난 바와 같이, 비교예 8을 제외한 모든 비교예에서 침전이 형성되었으며, 이러한 침전은 물에 녹지 않는 모메타손의 침전임을 확인할 수 있었다. 그러나 비교예 9와 같이 모메타손을 포함하지 않은 비강 분무액에서도 올로파타딘의 침전이 소량 발생되었는데, 이는 올로파타딘이 장기 보관중의 용해도 문제로 인해 침전이 발생된 것으로 생각된다. 반면 HPβ-CD를 사용한 실시예 1 내지 5의 액제에서는 모두 침전이 형성되지 않았으며, 이를 통해 HPβ-CD가 올로파타딘의 침전이 형성되는 것을 방지하는 효과가 있음을 알 수 있었다.

상기 시험예들의 결과를 통해, HPβ-CD는 올로파타딘의 침전 형성을 방지할 뿐만 아니라, 올로파타딘 자체의 용해도를 높여주어 올로파타딘 단독으로 침전이 발생되는 것도 방지하는 효과가 있음을 알 수 있었다.

Claims

코르티코스테로이드(Corticosteroid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 올로파타딘(Olopatadine), 아젤라스틴(Azelastine) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 항히스타민제; β-사이클로덱스트린 및 분산성 마이크로크리스탈린셀룰로오스(MCC)를 포함하는, 다년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 혈관운동성 비염, 알레르기성 비염, 비용종 또는 급성 비부비동염의 예방 또는 치료용 비강 분무용 액제.
제 1 항에 있어서,
상기 코르티코스테로이드가 모메타손(Mometasone), 플루티카손(Fluticasone), 부데소니드(Budesonide), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 자유염인 것을 특징으로 하는, 비강 분무용 액제.
제 1 항에 있어서,
상기 코르티코스테로이드가 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는, 비강 분무용 액제.
제 1 항에 있어서,
상기 코르티코스테로이드가 액제 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1 w/v%인 것을 특징으로 하는, 비강 분무용 액제.
제 1 항에 있어서,
상기 항히스타민제가 액제 총 중량을 기준으로 0.1 내지 2 w/v%인 것을 특징으로 하는, 비강 분무용 액제.
제 1 항에 있어서,
상기 β-사이클로덱스트린이 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는, 비강 분무용 액제.
제 1 항에 있어서,
상기 β-사이클로덱스트린이 액제 총 중량을 기준으로 0.05 내지 20 w/v%인 것을 특징으로 하는, 비강 분무용 액제.
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제 1 항에 있어서,
상기 분산성 마이크로크리스탈린셀룰로오스가 액제 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 w/v%인 것을 특징으로 하는, 비강 분무용 액제.
제 1 항에 있어서,
상기 액제의 pH가 3 내지 5인 것을 특징으로 하는, 비강 분무용 액제.
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