KR101283820B1 - 인 화합물의 흡수를 위한 경구용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 특히 고인산염혈증이 있는 대상체에 있어 인 혈청 수준을 감소시키는 데 유용한 약제를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 장관액, 특히 타액으로부터 인 화합물을 흡수하기 위해 단식기 중에 경구 경로로 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

인 화합물의 흡수를 위한 경구용 조성물 {ORAL COMPOSITIONS FOR ABSORPTION OF PHOSPHORUS COMPOUNDS}

본 발명은 의약, 그 중에서도 제약 분야에 관한 것으로, 특히 고인산염혈증 (hyperphosphatemia)이 있는 대상체에 있어 인 혈청 수준을 감소시키는 문제에 대해 다룬다. 보다 구체적으로, 본 발명은 경구 경로로 투여되어 장관액으로부터 인 화합물을 흡수할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.

고인산염혈증은 다른 질환들, 예컨대 신기능 부전, 신질환, 신장병, 특히 투석을 받는 환자의 경우; 부갑상선기능저하증; 골다공증, 아테롬성동맥경화증에 기인하는 병리학적 상태이다. 이 문제에 대해 검토하려면, US 5,496,545 및 이에 인용된 참고문헌을 참조하도록 한다.

맥관, 심근 및 심판막의 석회화에 기인하는 심혈관계 장애는 요독증 환자의 주요 사망 및 발병 원인으로 꼽힌다 (Burke , S.K., Seminars in Nephrology , vol . 24, n°5, 403-407, 2004; Levin , NV 등; Seminars in Nephrology , vol . 42, n°55, 396-400, 2004).

투석을 받는 환자 또는 보존적 치료 중인 만성 신장병 환자들은 대부분 인 혈청 수준의 증가를 나타내는데, 이는 골조직을 제외한 조직의 석회화 및 심혈관계 사망 위험 증가의 원인이 된다 (Moe , SM , Seminars in Nephrology , vol . 24, n°5, 413-416, 2004; Eknoyan , G. 등; Am . Kidney Dis ., 42, 4, 1-204, Oct . 2003).

인 섭취는 식품을 통해 이루어지며 이를 피하기란 매우 어려운 일이다. 예컨대, 투석을 받는 환자라도 인이 풍부한 식품인 육류를 먹게 마련이다. 반면 저단백 식품에는 소량의 인이 들어 있으나, 이를 사용하면 영양부족을 일으킬 수 있다.

요독증 환자에 있어 고인산염혈증의 예방 및/또는 조기 치료가 발병 및 사망 위험을 감소시킬 수 있음은 과학적 증거에 의해 증명되었다. 또한 인 혈청 수준 증가는 세포 내 칼슘 침착 및 골조직 단백질 및 효소 합성의 증가, 및 맥관 석회화의 위험 증가에 자극이 될 수 있다 (Burke , ibid .).

따라서 인 혈청 수준의 조절은 상기와 같은 종류의 환자들에 있어 심혈관계 발병률 및 사망률을 감소시키는 데 필수적인 조치일뿐만 아니라, 특히 심혈관계 질환의 위험에 노출되어 있는 사람들에게 일반적인 보건 예방책이 될 수 있다.

현재까지는, 높은 인 혈청 수준은 비타민 D 또는 경구 경로로 투여되면 킬레이트 작용을 통해 인과 결합하여 배설 경로로 이를 제거하는 물질 (인 결합제)로 치료된다. 이러한 물질들은 인 제거 작용에 있어 효과적이나, 그 중 일부는 때로 매우 심각할 수도 있는 부작용을 일으키므로 피해야 한다. 예컨대, 당업자에 의하면 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄을 함유하는 물질은 피해야 한다. 란탄은 효과적인 흡수 물질이지만 당해 분야에 사용하기에는 그 독성이 걸림돌이 된다.

현행 치료는 식사에 수반하여 적절한 약을 투여함으로써, 인의 주요 공급원인 음식으로부터 이를 흡수하는 것에 초점이 맞춰져 있다.

주된 치료법은 비흡수성의 무칼슘·무금속 인 결합제로 대표된다. 시장에서 성공을 거둔 약은 폴리알릴아민 기재의 세벨라머 (Sevelamer) (Renagel® (레나겔))로서, 이에 대하여는 US 특허 5,496,545, US 5,667,775, US 6,756,363 및 US 6,562,329를 참조하도록 한다.

현행 치료법은 단지 식품 내에 함유된 인에 결합하여 음식을 통한 인 섭취를 제한하는 데 사용되나, 이는 인 혈청 수준 및 세포 내 함량에는 효과가 없다.

특히 신질환이 있는 환자, 그중에서도 투석을 받는 요독증 환자와 관련하여 상기와 같은 치료의 중요성을 고려할 때 높은 인 수준 치료의 개선 문제는 당업자에게 여전히 강하게 인식되고 있다.

본 발명자들은 단식기 중에 지속적으로 섭취되는 타액 및 위 분비액에서 상당량의 인이 분비됨에 따라 식사 시에 투여된 약의 치료 또는 예방 작용이 일부 무력화된다는 것을 발견하였다.

이러한 현상에 의해 인은 체내에서 재순환되어 높은 혈청 수준이 유지되는 원인이 됨으로써, 특히 신장병이 있는 환자 및/또는 정기적인 투석을 받는 환자와 같이 심혈관계 질환의 위험에 심히 노출되어 있는 환자들에 있어 그러한 위험을 효과적으로 관리하는 데 어려움이 따른다.

[발명의 요약]

본 발명은 타액 및 기타 위 분비액이 상당량의 인을 함유한다는 발견에 기초 한 것이다. 특히, 타액은 이후 체내에서 재순환되는 인의 주요 공급원인 것으로 보인다.

단식기 중에 투여되는 경우 인에 결합할 수 있는 물질의 경구용 조성물이 고인산염혈증의 치료 개선을 달성시킨다는 것이 이제 밝혀졌다.

개선된 치료의 특성에 기인하여, 상기 경구용 조성물은 인 화합물에 결합할 수 있는 물질이 지속적 서방성으로 방출된다는 특징을 가진다.

그러므로 인 화합물에 결합할 수 있는 물질의 장기 지속적 서방성 방출을 특징으로 하는 지속적 서방성 경구용 조성물이 바로 본 발명의 목적이다.

본 발명은 또한 인산염 혈청 수준의 개선된 치료 방법을 포함한다. 특히, 본 발명은 상기의 치료를 필요로 하는 대상체에게 단식기 중에 인 화합물에 결합할 수 있는 물질을 함유하는 지속적 서방성 경구용 조성물을 투여함으로써 높은 인산염 혈청 수준을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명에 따라, 환자에 대한 즉각적인 이익 및 심혈관계 이상의 위험 감소와 더불어 인산염 혈청 수준의 보다 나은 조절이 달성된다.

상기를 비롯한 기타 본 발명의 목적 및 이점은 예들을 통해 또한 상세히 개시될 것이다.

본 발명의 목적에 따르면, 경구용 조성물은 경구 경로로 대상체에 투여될 수 있는 임의의 조성물을 의미한다.

또한 본 발명의 목적에 따르면, 지속적 서방성 경구용 조성물은 경구 환경에 포함되는 위장관 내로 활성 성분을 지속적 방식으로 방출하는 조성물을 의미한다. 이러한 특징은 위장관 내 활성 성분의 지속적인 서방성 방출을 위해 특별히 고안되는 경구용 조성물, 예컨대 이른바 "크로노이드 (cronoids)", 즉 지효형 또는 지연방출형 뿐만 아니라, 충분한 시간 동안 구내 (口內)에 존속되면 활성 성분을 느린 방식으로 지속 방출시키는 임의의 조성물에도 적용된다.

경구용 조성물의 예는 환약, 로젠지 (lozenge), 정제, 캡슐, 분말 조성물, 용액, 현탁액, 유제 (바람직하게는, 겔 형태)이다. 본 발명에 따르면 영양제 분야에 속하는 일부 제형물, 예컨대 캔디, 검 캔디, 츄잉 검과 같은 과자류 또한 경구용 조성물로 간주된다.

본 발명의 목적에 따르면, 이는 인 화합물을 흡수할 수 있는 물질로서, 배설 경로로 제거될 때까지 위장관을 따라 상기 물질을 운송하는 동안 안정된 방식으로 인과 결합할 수 있는 약제로서의 용도를 위한 임의의 물질을 의미한다. 인 결합의 예는 이온 결합, 공유 결합, 반 데르 발스 상호작용, 킬레이트 현상과 같은 임의의 종류의 화학 결합이다.

인 흡수 가능 물질의 예는 US 5,496,545 및 관련 특허에 개시 및 언급되어 있는 것과 같은 인산염 결합 중합체이다. 이러한 인산염 결합 중합체는 현재 상기 US 5,496,545에 언급된 바와 같은 폴리알릴아민 하이드로클로라이드 (세벨라머-Renagel^®), 폴리알릴아민 카보네이트, 및 기타 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 란탄의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 카보네이트, 알루미늄 하이드록사이드, 마그네슘의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 아세테이트, 카보네이트, 칼슘의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 카보네이트, 아세테이트, 시트레이트, 알기네이트, 및 케토산의 약학적으로 허용 가능한 염; 상품명 Dowex^®로 널리 공지되어 있는 것을 비롯하여 약학적으로 허용 가능한 음이온 교환 수지 (스티렌-다이비닐벤젠 음이온 교환 수지), 약학적으로 허용 가능한 인 결합 다당류로써 시판되고 있다. 폴리알릴아민 하이드로클로라이드는 인산염 결합 중합체류에 있어 본 발명의 바람직한 구현예이다. 인산염 결합 다당류에 있어 본 발명의 가장 바람직한 구현예는 키토산이다.

본 발명의 가장 바람직한 구현에에서, 키토산은 또한 식품으로부터 인 화합물을 흡수하기 위한 식사 중의 상기 약제의 투여를 비롯하여 고인산염혈증의 일반적인 치료용 약제의 제조에 사용된다.

본 발명의 목적에 따르면, 인 화합물은 체내에 흡수되면 인을 증가시켜 인산염혈증을 일으키는 임의의 인 함유 물질, 예컨대 인산염을 의미한다.

위장관에서 흡수될 수 있거나 그 투여가 부작용을 일으킬 수 있는 인 흡수 가능 물질의 경우, 본 발명은 인 결합 가능 물질이 느리게 방출되고 상기 물질이 위장관에서 실질적으로 흡수되지 않음을 특징으로 하는 경구용 조성물로 구현된다. 이러한 종류의 물질의 예는 알루미늄 하이드록사이드 및/또는 마그네슘 하이드록사이드, 칼슘 아세테이트, 칼슘 카보네이트이다.

본 발명의 목적에 따르면, 위장관에서 실질적으로 흡수되지 않은 것이란 상기 물질이 경구 투여된 대상체에 있어 흡수가 전혀 발생하지 않거나 검출할 수 없거나 또는 혈청 인산염 수준을 증가시키지 않거나 또는 부작용을 수반하지 않는 것을 의미한다.

본 발명의 바람직한 제1구현예는 대상체의 구내에 장시간 존속될 수 있는 경구용 조성물이다. 상기 조성물의 예는 저작(詛嚼)정 (chewable tablet), 사셰 (sachet), 구강제 (mouthwash), 츄잉 검, 검 캔디, 구강정 (sucking tablet) 또는 캔디이다. 이러한 조성물들은 지속적 서방성을 갖춰야 한다. 츄잉 검은 장기간, 심지어 수 시간까지 구내에 존속될 수 있으므로 보다 바람직한 구현예이다.

이러한 본 발명의 제1구현예는, 인산염 제거가 구내에서, 특히 재순환되는 인의 주요 공급원인 타액으로부터 이루어지며 조성물이 유효 범위에 도달하면, 즉 흡수능을 소진하고 나면 이를 입으로부터 직접 꺼낸 다음 새로운 단위투약량을 취할 수 있다는 점에서 유리하다. 그리하여 조성물을 연하(嚥下)하지 않아도 되고 인이 결합된 조성물과 위장관이 관련되는 것을 피할 수 있어, 대상체는 위장관 내에서의 인 방출 가능성 또는 조성물의 효과적인 제거에 대해 염려할 필요가 없다.

본 발명의 바람직한 제2구현예는 대상체의 구내에서 일정 시간 동안 부분적으로 존속된 다음 연하될 수 있는 경구용 조성물이다. 상기 조성물의 예는 저작정, 검 캔디, 또는 캔디이다. 이러한 조성물은 서방성을 갖춰야 한다.

이러한 본 발명의 제2구현예는, 인 제거가 바람직하게는 인산염의 형태로 구내에서, 특히 재순환되는 인의 주요 공급원인 타액으로부터 이루어지며 대개 조성물이 유효 범위에 도달하면, 즉 흡수능이 상당 부분 활용되고 나면 연하되어 위장관을 지나면서 흡수 작용을 지속할 수 있다는 점에서 유리하다. 이로 인해 조성물의 단일 단위투약량 또는 단일 투여로써 위장관을 지나는 동안 의도한 대로 치료를 수행할 수 있게 된다.

또한 상기 제2구현예는 본 발명에 따른 조성물을 섭취한 다음, 그 섭취 후 제1구현예에 따른 조성물을 투여하고 흡수능이 소진될 때까지 장시간 구내에 이를 존속시킴으로써 수행될 수도 있다. 하나의 치료 단위를 위한 두 가지 단위투약량, 즉 즉시 연하될 제1단위투약량 및 상기 결합제가 소진될 때까지 구내에 존속될 제2단위투약량은 단일의 치료 단위투약량으로 편리하게 포장될 수 있다. 당업자는 단위투약량의 개수 및 형태를 바꾼 다음 치료 단위에 하나 이상의 제1단위투약량 및 하나 이상의 제2단위투약량을 제공하여 치료 단위를 변경할 수 있다.

섭취될 조성물의 바람직한 예에는 분말형 조성물, 예컨대 분말 형태의 조성물을 포함하는 사셰이다. 기타 연하형 조성물의 형태, 예컨대 캡슐, 환약, 시럽, 즉석 또는 기성 용액, 현탁액, 유제가 당업계에 널리 공지되어 있다. 상기 분말형 조성물은 가용성이거나, 부분적으로 가용성이거나, 불용성일 수 있고 또는 적절한 음용 가능 액체 중의 현탁액 또는 유제로 만들어질 수도 있다.

제1구현예와 제2구현예의 주목할 만한 조합물은 구강제 형태로 일정 시간 동안 구내에 존속된 다음 연하될 수 있는 조성물이다.

본 발명에 따른 치료는 단식기 중에 수행된다. 주목할 만한 것은, 본 발명에 따른 방법은 현 당업계의 방법, 즉 인 흡수 가능 물질의 식사 시의 투여와 유리하게 조합될 수 있다는 것이다. 이러한 방식으로, 인산염 혈청 수준의 보다 나은 조절이 달성될 수 있다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 조성물, 특히 구내에 존속되는 조성물에는 인의 완전한 흡수, 즉 단위투약량의 조성물의 흡수능 소진을 알리는 검출 수단이 제공될 것이다. 이러한 방식으로, 환자는 의사의 권고에 따라 소진된 조성물을 제거할 것인지, 및 하나 더 취할 것인지를 결정할 수 있을 것이다.

검출 수단의 바람직한 구현예는 인의 존재 하에 색이 변하거나 색을 띠게 되는 물질이다. 당업자라면 본 발명을 수행하기 위해 상기 검출 수단에 대한 일반적인 상식 정보를 탐색할 것이다.

다르게는, 본 발명에 따른 조성물은 타액 내의 인 수준을 예컨대 인산염 형태로 검사하여 치료 지속 기간, 즉 구내에 조성물을 얼마나 오래 존속시킬 것인지를 결정하기 위한 별도의 검출 수단을 공급받을 수 있다. 그러한 검출 수단의 적절한 예는 [Tobey SL , Anslyn EV ; Org . Lett , 2003 Jun 12; 5(12): 2029-31]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명은 자가 치료에 적절한 것으로 간주될 것이다.

인 결합제가 세벨라머인 본 발명의 구현예에서, 바람직한 약학 조성물은 250, 500 또는 1,000 mg의 세벨라머를 함유하는 서방성 정제로 대표된다. 상기 정제는 각각 약 pH 7에서 타액 및 위장 분비액으로부터 유래하는 약 46.75 mg, 93.50 mg 및 187 mg의 인과 결합할 것이다. 정제는 주간 및 야간 단식 중에 효과적이도록 고안되나, 의사의 처방에 따라 하루 중 다른 시기에도 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물 내의 인 결합제의 단위투약량은 표준 투약량 조사 테스트에 따라 당업자에 의해 결정될 것이다. 그러나 상기 결합제의 단위투약량은 바람직하게는 생리학적 수준을 기준으로 초과분에 해당하는 인을 제거하기에 충분한 양이 될 것이다. 치아 손상을 피하기 위해 생리학적 수준 미만의 수준에 이르도록 하는 양으로 인을 제거하는 것은 권고할 만한 일이 아닐 것이다.

서방성 정제는 당업자의 통상의 지식에 속하는 것으로, [Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing and Co.]와 같은 일반 교과서에 공시되어 있다.

중요한 활성 성분의 서방성 방출에 적합한 제형의 선택을 위해 당업자는 많은 문헌을 이용할 수 있으며, 예컨대 US 5,686,094 및 이에 인용된 참고문헌을 참조하도록 한다. US 5,879,710 및 이에 인용된 참고문헌은 본 발명의 목적에 적합한 점막점착성 제약 투여 형태의 예이다. US 6,395,029 및 이에 인용된 참고문헌은 세벨라머와 같은 폴리음이온성 활성 성분의 서방성 방출에 관한 것이다. 저작형 연성 겔은 US 2004/0076664 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.

일반적으로 정제는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 첨가제를 함유할 것이다. 상기 부형제 및 첨가제의 예는 락토오스 무수물 또는 모노수화물, 포비돈, 미세결정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 크로스캐러멜로오스, 마그네슘 스테아레이트, E 171, E 172, 마니톨, 나트륨라우릴설페이트, 이프로멜로오스, 메타크릴산 공중합체, 마크로골, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 사카로오스, 녹말, 소비톨, 마니톨, 향미료, 사카린나트륨, 콜로이드 실리카이다.

정제는 소기의 인 흡수 효과를 어디에서 발생시킬 것인지에 따라 저작되거나 연하될 수 있다.

인 결합제가 세벨라머인 본 발명의 구현예에서, 또 다른 바람직한 약학 조성물은 동일한 또는 상이한 양의 세벨라머를 함유하는 캡슐로 대표된다. 상기 캡슐은 투여된 후 연하되므로 상기 정제와 동일한 방식으로, 단 주로 위장관에서 효능을 나타내도록 고안된다.

서방성 캡슐은 당업자의 통상의 지식에 속하는 것으로, 상기와 동일한 교과서에 공시되어 있다.

일반적으로, 캡슐은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 첨가제를 함유할 것이며 연성형 또는 경성형일 수 있다. 상기 부형제 및 첨가제의 예는 젤라틴, 티탄 다이옥사이드, 나트륨라우릴설페이트이다.

본 발명의 또 다른 구현예는 캔디 및 검 캔디로 대표된다. 이러한 캔디는 타액이 분비되는 구내에서 주로 효능을 나타내도록 고안된다.

캔디는 당업자의 통상의 지식에 속하는 것으로, 이러한 경우 과자류 제조 분야는 유사한 기술 분야로 간주될 수 있다.

일반적으로, 캔디는 활성 성분 및 부형제 및/또는 과자류에 사용되는 첨가제 (예컨대, [Food Industries Manual (24 th Edition ) Edited by : Ranken , M.D.; Kill, R.C.; Baker , C.G.J. ⓒ 1997 Springer - Verlag] 참조)를 함유할 것이다. 첨가제의 예는 말티톨 시럽, 아라비아검, 글리세롤, 아스파탐, 수소화 식물성 오일, 젤라틴, 소비톨, 시트르산, 펙틴, 캐러멜이다.

가용성 분말을 함유하는 사셰는 본 발명의 또 다른 구현예이며, 이의 제조는 당업자의 통상의 업무에 속하는 것이다.

부형제 및 첨가제의 예는 마니톨, 수크로오스, 콜로이드 실리카, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스이다. 진한 용액, 현탁액, 유제, 또는 바람직하게는 겔을 제조하는 데 적합한 첨가제 또한 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예컨대 [Thickening and Gelling agents for Food , second edition by Alan Imeson)]를 참조하도록 한다. 상기 수득된 겔 제형물은 저작에 어려움이 있는 환자의 경우에 유리한 구강제의 구현예에 있어 보다 바람직하다. 겔제의 예는 70 % 소비톨이다.

예를 들어 완전 용해 시까지 구내에 존속되는 정제 (예컨대, 구강정)가 분해제 없이 제조될 것이며 당 함량이 높을 것임은 통상의 상식에 속하는 것이다. 예컨대 왁스, 파라핀, 유지와 같은 적절한 비분해제가 사용될 것이다.

지속적 서방성 조성물은 본 발명의 목적에 따라 지효성 조성물, 장기 작용성 조성물, 반복 작용성 조성물, 그외 일반적으로 "크로노이드"로 칭해지는 것들 중 임의의 하나를 의미한다 (E. Ragazzi Lezioni di Tecnica Farmaceutica , Edizioni Libreria Cortina Pado υa, 1982).

서방성 조성물은 통상의 상식에 속하는 기술에 따라 제조된다.

예컨대, 차별 방출성 조성물은 차별 코팅된 과립으로 제조될 수 있다. 활성 성분 (본 발명에 따른 결합제)은 적절한 첨가제 (예컨대, 락토오스, 녹말)와 혼합되어 균질 과립으로 변환되고, 이어서 이는 (랙, 셸랙, 제인, 폴리아크릴 수지, 왁스, 유지, 예컨대 카카오 버터, 밀랍, 스테아르산 등과 같은) 적절한 물질로 코팅된다. 이어서 상기 과립은 캡슐, 정제, 다층 정제와 같은 적절한 약학적 단위투약량으로 제조될 수 있다. 다르게는, 활성제가 비활성 과립화 지지체 (당, 녹말 등) 상에 부착되어 환약 또는 당의정으로 변환된다. 제1층이 약의 "파열"을 제공하고 제2층 또는 그 이상의 층들이 약의 지속적인 서방성 방출을 제공하는 다층 정제가 편리한 구현예일 수 있다. 약이 친유성 첨가제 (카카오 버터, 수소화 오일, 글리세릴 스테아레이트, 밀랍, 카누바 왁스, 포화 지방산 등)에 혼입된 다음 과립으로 변환된 차별 분해 과립 또한 본 발명의 적절한 구현예이며, 이는 임의로는 원하는 방출 시간 및 위치에 따라 다른 물질로 코팅될 수 있다.

"침식성" 층 또한 유용한 대안이다.

또한 활성제는 점진적·지속적으로 이를 방출할 적절한 중합 매트릭스에 혼입될 수 있다. 예컨대, 이온 교환 수지는 원하는 방출 위치 (구내, 위, 장)의 pH에 따라 적절히 선택될 수 있다.

본 발명의 최상의 수행 방식 중 하나는 츄잉 검으로 대표되는데, 이는 환자의 뜻대로 구내에서의 인 결합제의 지속성을 조절하는 것이 가능하기 때문이다.

캔디의 경우와 같이, 츄잉 검 제조는 당업자의 통상의 업무에 속하는 것이다. 예컨대, US 3,818,807 및 이에 이용된 참고문헌은 조절성 향미 방출 조성물을 함유하는 츄잉 검을 개시하고 있다; 또한 US 4,386,106, 4,515,769 및 이에 인용된 참고문헌을 참조하도록 한다. EP 0 427 505 및 이에 인용된 참고문헌은 본 발명에 대한 주목할 만한 구현예를 제공하는데, 환자들에게는 낮은 열량의 츄잉 검이 매력적일 수 있기 때문이다. IE 980990 및 이에 인용된 참고문헌은 즉효성 방출 또는 지효성 방출 또는 둘 모두를 갖춘 약용 츄잉 검의 제조에 유용한 정보를 제공한다. 또한 WO 02/074099 및 이에 인용된 참고문헌을 참조하도록 한다.

츄잉 검 형태의 본 발명에 따른 서방성 조성물의 한 가지 가능한 제형물은 소비톨, 마니톨, 5 % 자일리톨, 말티톨 시럽, 아스파탐, 아세설페임 k, 검 베이스, 글리세롤, E320, 폴리알콜, E903을 함유한다.

본 발명에 따른 서방성 조성물의 또 다른 가능한 제형물은 소비톨, 마니톨, 36 % 자일리톨, 말티톨 시럽, 탄산수소나트륨, 아스파탐, 아세설페임 k, 검 베이스, 글리세롤, E320, 폴리알콜, E903을 함유한다.

본 발명의 또 다른 최상의 구현예에서, 높은 인 혈청 수준 치료 방법, 또는 인 혈청 수준 조절 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 대한 본 발명에 따른 조성물의 투여를 포함하는데 (상기 조성물은 바로 연하되거나 또는 저작된 후 연하될 수 있음), 이는 츄잉 검 형태로 본 발명에 따른 조성물이 취해진 다음 활성 성분의 결합능이 완전 소진될 때까지 구내에 존속됨으로써 수행된다. 츄잉 검에는 결합능의 소진을 알리는 인 검출 수단이 혼입될 수 있거나 또는 타액 중의 인 함량을 주기적으로 검사하기 위한 별도의 검출 수단이 츄잉 검 단위투약량에 공급될 수 있다.

상기 제형물들은 모두 본 발명의 통상의 테두리 내에 포함될 수 있으며, 이는 이들이 인간용으로 적합한 특유의 인 결합제로 사용될 수 있다는 의미이다.

그 사용에 부작용이 수반될 수도 있는 상기 결합제의 경우, 부작용을 방지하거나 최소화하기 위해 몇 가지 수단이 채택될 것이다.

예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드 또는 그 밖의 알루미늄 유도체 또는 란탄 카보네이트 또는 그 밖의 란탄 유도체가 예컨대 정제의 형태를 띤 결합제라면, 알루미늄을 함유하는 입자의 크기는 장 흡수를 방지하기 위해 3 μm 초과일 것이다.

한 가지 정제를 예로 들면, 하기를 함유할 것이다:

서방성 마그네슘 하이드록사이드 250 mg

서방성 알루미늄 하이드록사이드 250 mg

수크로오스 분말, 녹말, 소비톨, 마니톨, 향미제, 나트륨 사카리네이트, 마그네슘 스테아레이트.

원한다면, 본 발명의 조성물을 함유하는 조합물에 구토 억제제 또는 유키네틱(eukinetic)제가 첨가되거나 사용될 수 있다.

하기의 실시예들을 통해 본 발명에 대해 더욱 자세히 설명하도록 한다.

실시예 1

타액 내의 인 측정

a) 투석 치료를 받는 요독증 환자

폴리설폰 투석기를 사용하여 주 3회의 정기적인 바이카보네이트 투석 (HD)을 받고 있는 요독증 환자 68 명 (남성 47 명 및 여성 21 명, 연령 61.6±9.4) 및 대조군으로서 동일한 연령의 건강한 대상체 30 명을 선발하였다.

요독증 환자들은 최소한 1년, 평균 기간 8.9±7.3 년 동안 투석 치료를 받아 왔다. 환자들은 모두 우수한 의료 환경 하에 있었다.

그 중도의 한 주의 혈액 투석 기간 개시 시에, 단식 중의 환자들 및 대조군 대상체들에 대하여 채혈을 수행하여 혈청 인 (P), 칼슘 (Ca) 및 파라티로이드 호르몬 (PTH)을 도우즈 (dose)하였다. 동시에 타액 시료 2 ml를 수득하여 인 및 칼슘 농축액을 도우즈하였다.

칼슘 및 인은 시료를 원심분리한 후 [Dade Behring Inc., Newark, U.S.A.]의 플렉스 (flex) 시약 카트리지를 사용하여 분광광도법에 의해 도우즈한 한편, 혈청 PTH는 고체상의 2부위 화학발광 효소로 라벨링한 면역계측 어세이인 Immulite 2000 intact PTH (Diagnostic Product Corporation, Los Angeles, U.S.A.)를 사용하여 도우즈하였다.

통계 분석은 다음과 같이 수행하였다: HD 환자의 타액 칼슘 및 인과 더불어 그에 상응하는 혈청 수준을 비스듬히 분포시키고 분석 이전에 로그 변환을 수행하여 그 결과를 신뢰 구간 (CI) 95 %의 기하 평균으로 나타냈다. HD 환자 내에서 회귀 분석을 사용하여 타액 P 수준과 기타 매개 변수들 간의 상관관계를 증명하였다. 다른 변수들을 통제할 때 독립 회귀 분석에 의해 성립된 관계를 입증하기 위해, 다중 회귀 분석을 수행하였다. Unpaired Student's t test를 사용하여 대조군과 HD 환자들 간에 로그 변환된 타액 P를 비교하였다. 그 차이는 신뢰 구간 (CI) 95 %의 기하 평균의 비율로 설명될 수 있다. 타액 P의 평균에 대한 구간의 상한을 대조군에서 계산한 다음, 그 값에 대한 대조군과 HD 환자 간의 관계를 정립하였다.

HD 환자에서는 하기와 같이 나타났다:

- 혈청 Ca 8.73 mg/dl (기하 평균) - 95% CI, 8.49 내지 8.98,

타액 Ca 7.21 mg/dl (기하 평균) - 95% CI, 6.58 내지 7.91;

- 혈청 P 5.73±1.31 mg/dl (평균) - 95% CI, 5.41 내지 6.04,

타액 P 30.27 mg/dl (기하 평균) - 95% CI, 26.50 내지 34.58;

- PTH 5.73±143.63 pg/ml (평균) - 95% CI, 110,57 내지 167.69,

타액 P 30.27 mg/dl (기하 평균) - 95% CI, 26.50 내지 34.58.

대조군에서는 하기와 같이 나타났다:

- 타액 P 12.66±5.25 mg/dl (평균) - 95% CI, 10.58 내지 14.73.

대조군에서 타액 P의 평균에 대한 신뢰 구간의 상한 (14.73 ml/dl)을 컷오프 (cut off)로 간주할 때, 68 명의 대상체 중 62 명이 컷오프 초과의 값을 나타냈다.

HD 환자 내에서 타액 P는 혈청 P와 서로 깊은 관련이 있었다 (r=0.53, P<0.0001).

일간 타액 분비량의 범위가 1,000 내지 1,800 ml 사이임을 고려할 때, HD 대상체의 타액선은 총량 302.7 내지 544.86 ml 범위의 인산염을 분비할 수 있는 것으로 계산되었다.

b) 보존적 치료 중인 만성 신장병 환자

보존적 치료 중인 환자 110 명 (남성 59 명 및 여성 51 명, 연령 65; 17-90)을 이탈리아 메시나의 Papardo 병원 투석실에서 무작위로 선발하였다. 인 어세이에 방해가 되는 것으로 알려져 있는 약물을 이용한 치료 중인 환자들은 배제되도록 주의를 기울였다. 연구 프로토콜에는 타액 인과 더불어 혈청 크레아티닌 및 인 어세이가 포함되었다. 하룻밤의 단식 이후, 오전 8:00에 혈액 (4 ml) 및 타액 (2 ml) 시료를 회수하였다. MDRD 식 [GFR (ml/min/1.73 m²) = 186 x (플라즈마 크레아티닌)^-1.154 x (연령)^-0.203 x (0.742 (여성인 경우))]에 따라 사구체 여과율 (GFR)을 계산하였다.

혈청 크레아티닌 값과 더불어 타액 및 혈청 인 (P), 연령 (yr), GFR을 비스듬히 분포시켜, 추가적인 매개 분석을 수행하기 전에 데이터를 로그 변환하였다. 그 결과를 중앙값 및 한계값으로 나타냈다. 타액 P와 인구학적 특성 (연령) 및 임상 특성 간의 상관 관계 가능성을 평가하기 위해, 승법 회귀 분석을 사용하였다. 다른 변수들을 통제할 때 단변량 분석에 의해 성립된 관계를 입증하기 위해, 후진 단계식 다중 회귀 분석을 수행하였다. 간명 모형 (parsimonious model)의 결과를 제시하였다. 성별에 따른 차이는 unpaired Student's t test에 의해 검사하였다.

표 1

대상체 110 명의 임상 데이터

매개변수 값

크레아티닌 (mg/dl) 1.80 (0.50-7.60)

혈청 인 3.76 (2.30-6.80)

타액 인 31.20 (10.30-95.60)

GFR (ml/분/1.73 m^2*) 35.77 (6.51-127.93)

표 2

타액 P 예상을 위한 후진 단계식 다중 회귀 모형: 최종 모형

변수 계수 b 표준 오차 se t P

상수 2.133 0.356

크레아티닌(log_e mg/dl) 0.733 0.505 14.51 < 0.0001

연령(log_e yr) 0.212 0.090 2.36 0.0204

조정된 R² = 72.61 퍼센트

임상 데이터는 표 1에 제시되어 있다. 결정 지수 (index of determination) 71.5 퍼센트에서 타액 P와 크레아티닌 간에는 긍정적인 관계 (r = 0.85, 표준 오차 = 0.31, P < 0.0001)가 확인되었다. 그 정도는 덜하였으나 연령에 대해서도 마찬가지로 확인되었다 (r = 0.45, 표준 오차 = 0.52, P < 0.0001). GFR에 대하여는 부정적인 관계가 확인되었다 (r = -0.85, 표준 오차 = 0.32, P < 0.0001). 예상된 바와 같이, 크레아티닌과 연령 (r = 0.39, 표준 오차 = 0.32, R² = 15.4 퍼센트, P < 0.0001) 및 혈청 P (r = 0.50, 표준 오차 0.17, R² = 24.9 퍼센트, P < 0.0001) 간에는 긍정적인 관계가 있었다. 혈청 P와 연령은 서로 관계가 없는 것으로 확인되었다. 타액 P (P = 0.002), 크레아티닌 (P = 0.08) 및 연령 (P = 0.002)에 대해서는 남성의 우위가 확인되었다. 후진 단계식 다중 회귀 분석에서 타액 P의 독립 예상 인자로는 크레아티닌 및 연령만이 선택되었다 (표 2).

실시예 2

키토산 제형물

중점도 및 저점도 키토산 격리형 인산염의 양은 300°K에서 단차원 스펙트럼을 포착하는 500 MHz High-Resolution ³¹P-NMR (HR-NMR)로 측정하였다.

분석은 하기의 두 가지 상이한 프로토콜에 따라 수행하였다:

a) 동일한 실험 조건에서, 다른 농도의 저점도 및 중점도 키토산 (FLUKA cat. 50494 및 cat. 28191) 용액과 PBS (인산염 완충 식염수 - SIGMA)의 상호작용을 조사하여, 순수 PBS와 키토산 함유 PBS 간의 인산염 양의 차이를 비교함;

b) 문헌 (Yong Zhang 및 M. Zhang , J. Biomed . Mater . Res ., 2002, Dec . 5, 5, 62(3):378-86)에 따라 다른 농도의 중점도 키토산 용액과 PBS의 상호작용을 조사함.

프로토콜 a)

저점도 및 중점도 키토산 0.2, 1.0 및 1.5 g을 PBS 10 ml에 첨가하여 2, 10 및 15 % (p/v) 키토산 용액을 수득하였다.

마지막으로 잔여 시료의 원심분리에 의해 용액을 분리하였다.

용액 0.5 ml를 NMR 분석용 시료로 취한 다음 0.1 D₂O를 첨가하였다.

그 결과는 하기의 표 1에 제시되어 있다.

표 1

농도 g/ml PBS 중 저

(%) PBS 키토산 PBS 키토산

2 1 0.87 0.13 0.99 0.10

10 1 0.80 0.20 0.85 0.10

15 1 0.75 0.25 0.80 0.20

프로토콜 b)

중점도 키토산 1.0 및 2.0 g을 각각 0.2 M 아세트산 10 ml에 용해하여 10 및 20 % (p/v) 키토산 용액을 수득하였다. 이어서 수득한 용액을 50°C에서 2 시간 동안 교반하여 균질 중합체 용액을 수득하였다. 용액을 여과하여 기포를 제거하였다. 여과한 용액에 PBS 0.0931 g을 첨가한 다음 -20 ℃에서 냉동시켜 고체를 분리하였다. NMR 분석을 위해 액상을 제거하였다.

시험용 및 참고용 (PBS) 용액 0.5 ml를 NMR 분석용 시료로 취한 다음 0.1 D₂O를 첨가하였다.

그 결과는 하기의 표 2에 제시되어 있다.

표 2

농도 g/ml PBS 매질

(%) 액상 혼합

10 1 0.70 0.30

20 1 0.80 0.40

콜라겐 및 생체 친화적인 폴리양이온 중합체에 대해서도 유사한 결과를 수득하였다.

Claims (16)

1. 인 화합물 결합제 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 첨가제를 포함하는 지속적 서방성 경구용 조성물에 있어서, 상기 인 화합물 결합제가 단식기 중의 고인산염혈증 치료용이고, 인산염 결합 중합체, 란탄의 약학적으로 허용 가능한 염, 마그네슘의 약학적으로 허용 가능한 염, 칼슘의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 음이온 교환 수지 및 약학적으로 허용 가능한 인 결합 다당류로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 조성물은 상기 결합제의 소진 시까지 구내에 존속되어 타액의 인 제거에 적합하고, 저작정, 츄잉 검, 검 캔디, 구강정 및 녹여먹는 캔디로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 조성물은 추가로 인 화합물 결합제 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 첨가제를 포함하는 지속적 서방성 경구용 조성물과 조합되고, 상기 인 화합물 결합제가 단식기 중의 고인산염혈증 치료용이고, 인산염 결합 중합체, 란탄의 약학적으로 허용 가능한 염, 마그네슘의 약학적으로 허용 가능한 염, 칼슘의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 음이온 교환 수지 및 약학적으로 허용 가능한 인 결합 다당류로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 추가로 조합되는 조성물은 즉시 연하되는데 적합하고, 다층 정제, 분말 조성물, 캡슐, 환약, 시럽, 용액, 현탁액 및 유제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   상기 인 결합제가 폴리알릴아민 하이드로클로라이드, 폴리알릴아민 카보네이트, 란탄 카보네이트, 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 시트레이트, 칼슘 알기네이트, 스티렌 다이비닐벤젠 음이온 교환 수지 및 키토산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   상기 인 결합제가 키토산인 조성물.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   신질환, 신장병, 부갑상선기능저하증, 골다공증 및 아테롬성동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환에 사용되는 조성물.
6. 제 5 항에 있어서,

   투석 치료를 받는 요독증 환자에 사용되는 조성물.
7. 제 5 항에 있어서,

   보존적 치료 중인 만성 신장병 환자에 사용되는 조성물.
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