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KR101263970B1 - 7-치환된 아자-인다졸, 그를 함유한 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도 - Google Patents

7-치환된 아자-인다졸, 그를 함유한 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도 Download PDF

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KR101263970B1
KR101263970B1 KR1020087002822A KR20087002822A KR101263970B1 KR 101263970 B1 KR101263970 B1 KR 101263970B1 KR 1020087002822 A KR1020087002822 A KR 1020087002822A KR 20087002822 A KR20087002822 A KR 20087002822A KR 101263970 B1 KR101263970 B1 KR 101263970B1
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carboxylic acid
amide
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아닐 나이르
마르셀 파텍
마크 도드슨
마르타 액커만-베리에
마르틴 스므르시나
빈센트 르로이
에리크 바크
미셸 따바르
밥띠스뜨 로낭
파브리쎄 비비아니
까뜨리느 수와일
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아벤티스 파마 소시에떼아노님
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Publication date
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Abstract

본 발명은 단백질, 특히 키나제의 활성을 조정하는 화학식 I의 신규한 특정 7-아자-인다졸, 그를 함유한 조성물 및 의약, 특히 항암제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008008654498-pct00051
7-아자-인다졸, 항암제, 키나제, 암, 안구 병리 상태

Description

7-치환된 아자-인다졸, 그를 함유한 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 용도 {7-SUBSTITUTED AZA-INDAZOLES, COMPOSITIONS CONTAINING SAME, PRODUCTION METHOD AND USE THEREOF}
본 발명은 신규한 화합물, 특히 신규한 치환된 7-아자인다졸, 그를 함유한 조성물 및 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 단백질, 특히 키나제의 활성 조절을 통해 항암 활성을 나타내는 신규한 특정 인다졸에 관한 것이다.
현재까지, 화학요법에 사용되는 시판 중인 화합물의 대다수는 부작용 및 일부 환자에서의 내성과 같은 중요한 문제를 제기하였다. 이러한 효과는 사용하는 의약이 정상 세포에는 작용하지 않으면서 암 세포에 선택적으로 작용하도록 제한할 수 있다. 따라서, 화학요법의 유해 효과를 제한하기 위한 한 가지 해결책은 대사 경로, 또는 암 세포에서 주로 발현되고 정상 세포에서는 거의 또는 전혀 발현되지 않는, 이러한 대사 경로를 구성하는 요소에 작용하는 의약을 사용하는 것으로 이루어질 수 있다.
단백질 키나제는 특정한 단백질 잔기, 예컨대 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록실기의 인산화를 촉매하는 효소 부류이다. 이러한 인산화는 단백질 의 기능을 광범위하게 조절할 수 있으며, 따라서 단백질 키나제는 특히 대사, 세포 증식, 세포 분화, 세포 이동 또는 세포 생존을 비롯한 다양한 세포 작용을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 단백질 키나제의 활성이 관여하는 다양한 세포 기능 중에서, 어떤 작용들은 암성 질환 및 다른 질환을 치료하기 위한 매력적인 표적이 되기도 한다.
따라서, 본 발명의 목적 중 하나는 특히 키나제와 관련하여 작용함으로써 항암 활성을 갖는 조성물을 제공하는 것이다. 활성 조절이 필요한 키나제 중, FAK, KDR 및 Tie2가 바람직하다.
이러한 생성물은 하기 화학식 I에 상응한다:
Figure 112008008654498-pct00001
식 중에서:
1) A 및 Ar은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
2) L은 NH, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, NH-CO, CO-NH, CH2-CO-NH, NH- CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2 및 NH-CO-CH2-CO-NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
3) X는 N 또는 NO이고;
4) R3은 H 및 NHMR"3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 M은 결합, CO, CO-NH, CS, CS-NH 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R"3은 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
5) R4는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, OR"4, N(R"5)(R"6), CON(R"5)(R"6)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R"4는 H, 페닐, 치환된 페닐, 알킬, 치환된 알킬로부터 선택되고, 상기 R"5 및 R"6은 H, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬헤테로시클릴, 치환된 -(C1-C6)알킬헤테로시클릴, -(C1-C6)알킬헤테로아릴, 치환된 -(C1-C6)알킬헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 달리 R"5 및 R"6은 서로 결합하여, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 8 고리원을 갖는 임의로 치환된 포화 고리를 형성하고;
6) R5는 H, 할로겐, R'2, CN, O(R'2), OC(O)(R'2), OC(O)N(R'2)(R'3), OS(O2)(R'2), N(R'2)(R'3), N=C(R'2)(R'3), N(R'2)C(O)(R'3), N(R'2)C(O)O(R'3), N(R'4)C(O)N(R'2)(R'3), N(R'4)C(S)N(R'2)(R'3), N(R'2)S(O2)(R'3), C(O)(R'2), C(O)O(R'2), C(O)N(R'2)(R'3), C(=N(R'3))(R'2), C(=N(OR'3))(R'2),　S(R'2), S(O)(R'2), S(O2)(R'2), S(O2)O(R'2), S(O2)N(R'2)(R'3)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 각 R'2, R'3, R'4는 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R'2 및 R'3은 서로 결합하여 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 고리를 형성하되;
단, X가 N이고, R3이 NH2이고, Ar 및 A가 비치환된 페닐이고, L이 Ar에 대해 파라-위치에서 결합된 NHCO이고, R5가 H인 경우에, R4는 페닐, o-클로로페닐, 신나밀, α-푸르푸릴, o-히드록시페닐, p-히드록시-m-메톡시페닐, p-메틸티오페닐, p-메톡시페닐, o-니트로페닐, m-페녹시페닐로부터 선택되지 않으며, 단, X가 N이고, R5가 H이고, R4가 H이고, Ar-L-A가 기
Figure 112008008654498-pct00002
인 경우에, R3은 아미노, 아세틸아미노, [(4-플루오로페닐)카르보닐]아미노, (2-메틸프로파노일)아미노, -(시클로펜틸카르보닐)아미노, 프로파노일아미노, [(4-메틸페닐)카르보닐]아미노, {[4-(메틸옥시)페닐]카르보닐}아미노, (2-티에닐카르보닐)아미노, (메틸술포닐)아미노, -[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노, (에틸술포닐)아미노, (프로필술포닐)아미노, (3-티에닐술포닐)아미노, [(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)술포닐]아미노, (2-티에닐술포닐)아미노 및 (1-메틸에틸)아미노로부터 선택되지 않는다.
바람직한 화학식 I의 생성물은 하기 정의에 상응한다:
<화학식 I>
Figure 112008008654498-pct00003
식 중에서:
1) A 및 Ar은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로시클릴 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
2) L은 NH, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2 및 NH-CO-CH2-CO-NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
3) X는 N이고;
4) R3은 H, NH2 및 NHCOR"3으로부터 선택되며, 상기 R"3은 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
5) R4는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, CON(R"5)(R"6)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R"5 및 R"6은 H, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬헤테로시클릴, 치환된 -(C1-C6)알킬헤테로시클릴, -(C1-C6)알킬헤테로아릴, 치환된 -(C1-C6)알킬헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 달리 R"5 및 R"6은 서로 결합하여, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 8 고리원을 갖는 임의로 치환된 포화 고리를 형성하고;
6) R5는 H이다.
화학식 I의 생성물에서, Ar은, 임의로 치환된, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택되거나; 또는 달리 Ar은 티아졸릴이거나, 또는 달리 Ar-L-A는
Figure 112008008654498-pct00004
(식 중, X1, X2, X3 및 X4는 N 및 C-R'5로부터 독립적으로 선택되며, 상기 R'5는 R5와 동일한 정의를 가짐)이다.
바람직한 L-A 치환체는 NH-CO-NH-A 및 NH-SO2-A로부터 유리하게 선택한다. L-A가 NHCONH-A인 경우에 특히 효과적인 L-A 조합을 수득한다.
본 발명에 따른 생성물은 바람직하게는, 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 A 치환체를 갖는다.
보다 바람직하게는, A는, 임의로 치환된, 페닐, 피라졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택된다.
A 치환체는 할로겐, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 치환체로 매우 유리하게 치환되며, 이들 각각은 (C1-C3)알킬, 할로겐 및 O-(C1-C3)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.　
A 치환체는 F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-N(R8)(R9), (C1-C3)알킬-(R10), (C1-C3)알킬-COOH, N(R8)(R9)로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치환체로 바람직하게는 치환되며; 상기 R8 및 R9는 H, (C1-C3)알킬, 할로겐화 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬OH, (C1-C3)알킬-O(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬NH2, (C1-C3)알킬N(R8)(R9), (C1-C3)알킬COOM, (C1-C3)알킬SO3M으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R8 및 R9가 동시에 H 이외의 것인 경우, 이들은 결합하여 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 5 내지 7 고리원을 갖는 고리를 형성하고; 상기 M은 H, 또는 Li, Na 및 K로부터 선택된 알칼리 금속의 양이온이고; 상기 R10은 H이거나, 2개 내지 7개의 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 임의로 치환된 비-방향족 헤테로사이클이다.
특히 바람직한 A 치환체는 페닐, 피라졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되며; 상기 A 치환체는 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로겐화 (C1-C3)알킬, O-(C1-C4)알킬, S-(C1-C4)알킬, 할로겐화 O-(C1-C4)알킬, 및 할로겐화 S-(C1-C4)알킬로 치환될 수 있다. A가 이치환된 경우에, A의 2개의 치환체는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 5 내지 7 고리원을 갖는 고리를 형성할 수 있다.
R4 치환체는 H 및 CON(R"5)(R"6)으로 이루어진 군으로부터 유리하게 선택되며, 상기 R"5 및 R"6은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 생성물은
a) 비-키랄 형태,
b) 라세미 형태,
c) 입체이성질체가 풍부한 형태, 또는
d) 거울상이성질체가 풍부한 형태
로 존재할 수 있으며, 임의로 염화될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 병리 상태, 특히 암 치료에 사용하기 위한 의약을 제조하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 주제는, 화학식 I의 생성물 또는 제약상 허용되는 산과의 이들 화합물의 부가 염, 또는 달리 화학식 I의 생성물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 생성물을 선택한 투여 방식에 따른 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 치료용 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태, 또는 리포좀 형태로 존재할 수 있다.
고형 조성물 중에서는 산제, 젤라틴 캡슐 및 정제를 언급할 수 있다. 경구형 중에서는, 위 내의 산성 매질에 대해 보호되는 고체 형태를 또한 포함할 수 있다. 고체 형태에 사용되는 담체는 특히 인산염 및 탄산염과 같은 무기 담체, 또는 락토스, 셀룰로스, 전분 또는 중합체와 같은 유기 담체로 이루어진다. 액체 형태는 용액제, 현탁액제 또는 분산액제로 이루어진다. 분산형 담체로서, 이들은 물, 유기 용매 (에탄올, NMP 등), 계면활성제와 용매의 혼합물, 또는 착화제와 용매의 혼합물을 함유한다.
액체 형태는 바람직하게는 주사가능하며, 결과적으로 이러한 용도에 허용가능한 제형을 가질 것이다.
주사에 의한 허용가능한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내 및 피하 경로를 포함하며, 정맥내 경로가 통상적으로 바람직하다.
본 발명의 화합물의 투여량은 환자에 대한 투여 경로 및 환자의 상태에 따라 처방의에 의하여 조정될 것이다.
본 발명의 화합물의 저 독성, 약리학적 특성 및 생물학적 특성에 의해, 본 발명의 화합물은 상당한 정도의 혈관화를 가지거나, 전이를 유도하는 임의의 암종 의 치료에, 또는 최종적으로는 림포종 및 백혈병 유형의 병리에 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
이러한 화합물은 단독으로, 또는 적합한 화학요법 또는 방사선요법과 함께, 및/또는 항혈관형성 활성을 갖는 다른 화합물, 예컨대 VEGF 억제제 또는 FGF 억제제와 함께 선택 요법을 나타낸다. 따라서, 화학식 I의 생성물은, 화합물을 단독으로 또는 다른 활성 성분, 특히 항암제, 예컨대 세포독성제, 세포증식억제제, 항혈관형성제 또는 항전이제와 함께 투여하는 것을 특징으로 하는 병리 상태의 치료 또는 예방을 위해 특히 사용한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다른 항암제와 혼합물로 투여될 수 있다. 가능한 조합은 하기로 언급할 수 있다:
- 알킬화제, 특히 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 티오테파, 프레드니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스텝토조토신, 데카르바진, 테모졸로미드, 프로카르바진 및 헥사메틸멜라민;
- 백금 유도체, 예컨대 특히 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 항생제, 예컨대 특히 블레오마이신, 미토마이신 및 닥티노마이신;
- 항-미세소관제, 예컨대 특히 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 또는 탁소이드 (파클리탁셀 및 도세탁셀);
- 안트라시클린, 예컨대 특히 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론 및 로속산트론;
- 토포이소머라제 I군 및 II군 억제제, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암 사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 토무덱스;
- 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실, UFT 또는 플록스우리딘;
- 시티딘 유사체, 예컨대 5-아자시티딘, 시타라빈, 겜시타빈, 6-메르캅토뮤린 및 6-티오구아닌;
- 아데노신 유사체, 예컨대 펜토스타틴, 시타라빈 또는 플루다라빈 포스페이트;
- 메토트렉세이트 및 폴린산;
- 다양한 효소 및 화합물, 예컨대 L-아스파라기나제, 히드록시우레아, 트랜스-레티노산, 수라민, 덱스라족산, 아미포스틴, 헤르셉틴, 및 에스트로겐계 및 안드로겐계 호르몬; 및
- 항혈관제, 예컨대 콤브레타스틴 유도체, 예를 들어 CA4P, 칼콘 또는 콜키신, 예를 들어 ZD6126, 및 그의 전구 약물;
- 항혈관형성제, 예컨대 베바시주마브, 소라페니브 또는 수니티니브 말레이트;
- 다른 티로신 키나제를 억제하는 치료제, 예컨대, 이마티니브, 게피티니브 및 에를로티니브.
본 발명의 화합물을 또다른 치료 또는 방사선 치료와 병용할 수 있는 경우에, 이러한 치료를 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 치료는 치료할 질환에 따라 처방의에 의해 조정될 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키나제에 의해 촉매되는 반응을 억제하기 위한 작용제로 유용하다. FAK, KDR 및 Tie2는 본 발명의 생성물이 억제제로서 특히 유용할 것인 키나제이다.
상기 키나제들이 선택된 이유를 하기에 기재한다.
FAK
FAK는, 이종 이량체 세포 부착 수용체의 패밀리인 인테그린에 의해 전달되는 신호 전달에서 중요한 역할을 하는 세포질 티로신 키나제이다. FAK 및 인테그린은 부착 플라크라 칭하는 주위막(perimembrane)에 위치한다. 다수의 세포 유형에서, FAK의 활성화 및 또한 티로신 잔기에서의 그의 인산화, 및 특히 티로신 397에서의 그의 인산화는 인테그린의 그의 세포외 리간드로의 결합에 의존하며, 따라서 세포 부착 동안 유도되는 것으로 나타났다 (문헌 [Kornberg L, et al . J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442. (1992)]). 티로신 397에서의 FAK의 자가인산화는 다른 티로신 키나제인 Src의 SH2 도메인을 통해 그에 대한 결합 부위를 나타낸다 (문헌 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14:1680-1688. 1994]; [Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5:413-421. 1994]). 이와 같이, Src는 티로신 925에서 FAK를 인산화시켜서 Grb2 어댑터(adaptor) 단백질을 모집시키고, 특정 세포에서 ras를 활성화시키고, 세포 증식의 제어에 관여하는 MAP 키나제 경로를 활성화시킬 수 있다 (문헌 [Schlaepfer et al. Nature; 372:786-791. 1994]; [Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71:435-478. 1999]; [Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272:13189-13195. 1997]). 또한, FAK의 활성화는 jun NH2-말단 키나제 (JNK) 신호 전달 경로를 유도하며, 세포 진행을 세포 주기의 G1 단계로 진척시킬 수 있다 (문헌 [Oktay et al., J. Cell. Biol.145:1461-1469. 1999]). 또한, 포스파티딜이노시톨-3-OH 키나제 (PI3-키나제)는 티로신 397에서 FAK에 결합하며, 이러한 상호작용은 PI3-키나제의 활성화에 필수적일 수 있다 (문헌 [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91:10148-10152. 1994]; [Ling et al. J. Cell. Biochem. 73:533-544. 1999]). FAK/Src 복합체는 섬유모세포에서 다양한 기질, 예컨대 팍실린 및 p130CAS를 인산화시킨다 (문헌 [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613. 1996]).
다수의 연구 결과는 FAK 억제제가 암 치료에 유용할 수 있다는 가설을 지지한다. 연구는 시험관내에서 세포 증식 및/또는 생존에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 제시하였다. 예를 들어, 특정 저자는 CHO 세포에서 p125FAK의 과발현이 G1의 S로의 전이를 가속화시킨다는 것을 입증하였다 (문헌 [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143:1997-2008. 1998]). 다른 저자는 FAK 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처치된 종양 세포가 부착 능력을 상실하여 아폽토시스를 일으킨다는 것을 나타냈다 (문헌 [Xu et al, Cell Growth Differ. 4:413-418. 1996]). FAK가 시험관내에서 세포 이동을 촉진시킨다는 것을 입증하였다. 따라서, FAK 발현이 결핍된 섬유모세포 (FAK "녹아웃" 마우스)는 구상 형태를 나타내며 화학주성 신호에 대한 반응에서 세포 이동의 결핍을 나타내고, 이러한 결핍은 FAK의 재-발현에 의해 제거된다 (문헌 [DJ. Sieg et al., J. Cell Science. 112:2677-91. 1999]). FAK (FRNK)의 C-말단 도메인의 과발현은 시험관내에서 부착 세포의 신장을 차단시키고, 세포 이동을 감소시켰다 (문헌 [Richardson A. 및 Parsons J.T. Nature. 380:538-540. 1996]). CHO 또는 COS 세포, 또는 인간 성상세포종 세포에서의 FAK의 과발현은 세포 이동을 촉진시킨다. 시험관내에서, FAK가 다수 세포 유형에서 세포 증식 및 이동을 촉진시키는 것과 관련이 있다는 것은 신생물성 과정에서 FAK에 대한 잠재적인 역할을 제시한다. 최근 연구는 인간 성상세포종 세포에서 FAK 발현의 유도 후에 생체내에서 종양 세포 증식이 증가된다는 것을 효과적으로 입증하였다 (문헌 [Cary L.A. et al. J. Cell Sci. 109:1787-94. 1996]; [Wang D et al. J. Cell Sci. 113:4221-4230. 2000]). 또한, 인간 생검의 면역조직화학 연구는 FAK가 전립선암, 유방암, 갑상선암, 결장암, 흑색종, 뇌암 및 폐암에서 과발현되며, FAK의 과발현 수준이 가장 공격성 표현형을 나타내는 종양과 직접적으로 상관관계를 갖는다는 것을 입증하였다 (문헌 [Weiner TM, et al. Lancet. 342(8878):1024-1025. 1993]; [Owens et al. Cancer Research. 55:2752-2755. 1995]; [Maung K. et al. Oncogene. 18:6824-6828. 1999]; [Wang D et al. J. Cell Sci. 113:4221-4230. 2000]).
KDR
VEGF-R2 (혈관 내피 성장 인자 수용체 2)로도 불리는 KDR (키나제 삽입 도메인 수용체)는 내피 세포에서만 발현된다. 이 수용체는 혈관형성 성장 인자 VEGF에 결합하여, 그의 세포내부 키나제 도메인을 활성화시킴으로써 신호 전달에서의 매개자로 작용한다. VEGF-R2의 키나제 활성을 직접 억제시키면 외인성 VEGF (혈관 내피 성장 인자)의 존재하에서 혈관형성 현상을 감소시킬 수 있다 (문헌 [Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545]). 이러한 작용은 특히 VEGF-R2 돌연변이체를 이용하여 입증되었다 (문헌 [Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615-1620]). VEGF-R2 수용체는 성인에서 VEFG의 혈관형성 활성에 관계되는 것 이외에는 어떠한 기능도 가지지 않는 것으로 보인다. 결과적으로, VEGF-R2의 키나제 활성의 선택적 억제제는 단지 경미한 독성만을 나타내어야 한다.
동적 혈관형성 작용에서의 이러한 중심적 역할 외에도, 최근의 연구 결과는 VEGF가 발현되면 화학요법 및 방사선요법 후에 종양 세포가 생존하는 것에 기여한다는 것을 제시하여, KDR 억제제와 다른 작용제의 잠재적인 상승 효과를 암시하였다 (문헌 [Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570]).
Tie2
Tie-2 (TEK)는 내피 세포에 특이적인 티로신 키나제 수용체 부류의 일원이다. Tie2는, 수용체의 자가인산화 및 세포 신호전달을 자극하는 효능제 (안지오포이에틴 1 또는 Ang1) (문헌 [S. Davis et al (1996) Cell 87, 1161-1169]), 및 길항제 (안지오포이에틴 2 또는 Ang2) (문헌 [P.C. Maisonpierre et al . (1997) Science 277, 55-60]) 둘다로 알려진, 티로신 키나제 활성을 갖는 제1 수용체이다. 안지오포이에틴 1은 신생혈관형성의 최종 단계에서 VEGF와 상승효과적으로 작용할 수 있다 (문헌 [Asahara T. Circ . Res .(1998) 233-240]). Tie2 발현 또는 Ang1 발현에 대한 녹아웃 실험 및 트랜스제닉 조작은 혈관화 결핍을 보이는 동물을 생성시켰다 (문헌 [D.J. Dumont et al (1994) Genes Dev . 8, 1897-1909] 및 [C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]). Ang1의 그의 수용체에의 결합은 신생혈관화 및 혈 관주위세포와 평활근 세포를 혈관으로 모집하여 상호작용하는 것에 필수적인 Tie2의 키나제 도메인의 자가인산화를 야기시키며, 이러한 현상은 새로이 형성된 혈관의 성숙 및 안정성에 기여한다 (문헌 [P.C. Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]). 문헌 [Lin et al (1997) J. Clin . Invest . 100, 8: 2072-2078] 및 [P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834]은 흑색종 및 유방 종양 이종이식 모델에서 아데노바이러스를 감염시키거나 Tie-2 (Tek)의 세포외 도메인을 주입한 동안 종양 성장 및 혈관화가 억제되고, 또한 폐 전이도 감소한다는 것을 제시하였다.
하기 이유로 인해, Tie2 억제제는 신생혈관화 또는 혈관형성이 부적절하게 발생하는 상황, 즉 일반적으로 암, 뿐만 아니라 특이적 암, 예컨대 카포시육종 또는 소아 혈관종, 류마티스성 관절염, 골관절염 및/또는 관련된 동통, 장의 염증성 질환, 예컨대 궤양성 결장염 또는 크론병(Crohn's disease), 안구 병리, 예컨대 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 만성 염증, 또는 건선에 사용할 수 있다.
혈관형성은 기존 혈관으로부터 신규 혈관을 생성시키는 과정이다. 종양 성장에 필수적인 종양 혈관형성 (혈액 신생혈관의 형성)은 또한 전이성 파종의 필수 인자 중 하나이다 (문헌 [Oncogene. 2003 May 19;22(20):3172-9]; [Nat Med. 1995 Jan;1(1):27-31]).
신생혈관화는 암 세포 및 간질 세포에 의해 분비되는 혈관형성 인자의 영향하에서 내피 세포의 이동에 이어 증식 및 분화 때문이다 (문헌 [Recent Prog Horm Res. 2000;55:15-35; 35-6]).
안지오포이에틴 1/Tie2 수용체 시스템은 주위-내피 세포를 모집함으로써 혈 관 성숙에 주된 역할을 담당하여 혈관을 안정화시켰다 (문헌 [Cell. 1996 Dec 27;87(7):1161-9], [Recent Prog Horm Res. 2004;59:51-71]). Tie-2 수용체의 세포외 도메인의 가용성 재조합 형태 (exTek)가 뮤린 종양 모델에서 종양 혈관형성 및 또한 전이성 진행을 억제함을 제시하였다 (문헌 [Proc Natl Acad Sci USA. 1998 Jul 21;95(15):8829-34]; [Cancer immunol Immunother. 2004 Jul;53(7):600-8]). 배양물 중 내피 세포에서, Tie-2의 자극은, 세포 증식 및 이동에 관여하는 PI3 키나제 경로 및 p42/p44 경로; 및 전염증성 활성에 관여하는 PAF 합성 경로 (문헌 [Cell Signal. 2006 Apr 14; ahead of print])를 활성화시킨다. Tie2는 Akt 경로를 자극하고, 세포 생존에서 중요한 것으로 공지된 전달 경로인 아폽토시스를 억제한다 (문헌 [Exp Cell Res. 2004 Aug 1;298(1):167-77]).
Extek (Tie2에 대한 가용성 수용체)의 첨가는 매트리겔(Matrigel)에 대한 내피 세포 슈도세관(pseudotubule)의 형성을 억제한다 (문헌 [Cancer immunol Immunother. 2004 Jul; 53(7): 600-8]). 이러한 연구는 Tie-2/안지오포이에틴 시스템이 성인 조직에서 혈관 배아 형성의 제1 단계 동안 필수적이며, Tie-2 수용체의 하나의 기능은 혈관 형성 동안 내피 세포 생존을 증가시킨다는 것을 제시하였다. 또한, 안지오포이에틴-1은 전이성 진행에 대한 바람직한 접근 경로인 림프성 내피 세포 증식 및 림프혈관 형성 (림프성 신생혈관의 발생)을 자극시킨다 (문헌 [Blood. 2005 Jun 15; 105(12): 4649-56]).
이와 같이, 혈관형성의 과정은 다수 고형 종양의 진행에서 주된 역할을 담당한다. 또한, 전이의 출현 가능성은 1차 종양의 혈관화의 증가와 함께 매우 크게 증가하는 것으로 나타났다 (문헌 [Br J Cancer. 2002 May 20; 86(10): 1566-77]).
또한, 백혈병 및 림프종에서 혈관형성 촉진제의 잠재적 역할이 보다 최근에 입증되었다. 사실, 일반적으로, 이러한 병리 상태에서의 세포 클론이 면역 시스템에 의해 자연적으로 파괴될 수 있거나, 또는 세포의 생존 및 이어서 이의 증식을 증진시키는 혈관형성 표현형으로 전환시킬 수 있는 것으로 보고되었다. 표현형의 이러한 변화는 혈관형성 인자의 과발현, 특히 대식세포 및/또는 세포외 매트릭스로부터의 이러한 인자의 이동에 의해 유도된다 (문헌 [Thomas DA, Giles FJ, Cortes J, Albitar M, Kantarjian HM., Acta Haematol, (2001), vol 207, pp106-190]).
골수의 혈관형성 작용과 CML (만성 골수단구 백혈병)의 "골수외 질환" 사이에 상관관계가 존재한다. 다수의 연구는 혈관형성의 억제가 이러한 병리 상태에서 선택 요법을 나타낼 수 있음을 입증하였다 (문헌 [Leuk Res. 2006 Jan; 30(1): 54-9]; [Histol Histopathol. 2004 oct.;19(4): 1245-60]). 또한, Tie2/안지오포이에틴 시스템의 활성화가 다발성 골수종을 앓고 있는 환자의 골수에서 혈관형성의 진행에 관여한다는 것이 강력하게 제시되었다 (문헌 [Blood. 2003 Jul 15; 102(2): 638-45]).
류마티스성 관절염 (RA)은 알려지지 않은 병인을 갖는 만성 질환이다. 이것이 다수의 장기에 영향을 끼치지만, RA의 가장 중증 형태는 관절을 파괴하는 진행성 활막 염증이다. 혈관형성은 이러한 병리 상태의 진행에 상당한 영향을 끼치는 것으로 보인다. 따라서, Tie2 활성화가 활막 조직에서 혈관형성을 조절하여 류마티스성 관절염의 진행을 촉진시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Arthritis Rheum. 2003 Sep; 48(9): 2461-71]).
활성 신생혈관화와 상관관계가 있는, 골관절염을 앓고 있는 환자의 활막 조직에서의 안지오포이에틴 1 및 Tie2의 과발현이 또한 보고되었다 (문헌 [Shahrara S et al. Arthritis Res. 2002;4(3)]). 따라서, exTEK (가용성 Tie2 수용체)를 생성하는 아데노바이러스를 이용하여 Tie2 활성화를 차단함으로써 혈관형성의 억제 및 관절증의 진행 및 골 변성에 대한 보호가 관절증이 콜라겐으로 유도되는 마우스 모델에서 이루어지는 것으로 제시되었다 (문헌 [Arthritis Rheum. 2005 May; 52(5):1346-8]).
IBD (염증성 장 질환)는 2가지 형태의 만성 장 염증성 질환: UC (궤양성 결장염) 및 크론병 (CD)을 포함한다. IBD는 국소 미세 혈관계의 수립을 포함하여 염증성 시토킨의 부적절한 생성을 야기시키는 면역 기능부전을 특징으로 한다. 염증 기원의 이러한 혈관형성은 혈관수축에 의해 유도되는 장 허혈을 야기시킨다 (문헌 [Inflamm Bowel Dis. 2006 Jun;12(6):515-23]).
신생혈관화 현상, 예컨대 노화-관련 황반 변성에 관련되는 안구 병리 상태는 개발도상국에서 대부분의 실명 사건의 원인이 된다. 안구의 신생혈관화 현상을 제어하는 분자 신호, 예컨대 VEGF 또는 안지오포이에틴은 이러한 병리 상태의 선택 표적이다 (문헌 [Campochiaro PA. Expert Opin Biol Ther. 2004 Sep;4(9)]). exTEK (가용성 Tie2 수용체)를 생성하는 아데노바이러스를 이용하여 Tie2 활성화를 차단하는 것은 시각 손실의 가장 통상적인 원인인 망막 및 맥락막 신생혈관화를 억제한다 (문헌 [Hum Gene Ther. 2001 Jul 1; 12(10):1311-21]).
정의
용어 "할로겐"이란 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 원소를 의미한다.
용어 "알킬"은 탄소 원자수 1 내지 12의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소계 치환체를 의미한다. 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 1-에틸펜틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실 치환체가 알킬 치환체의 예이다.
용어 "알킬렌"은 1개 이상의 불포화 결합 및 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소계 치환체를 의미한다. 에틸레닐, 1-메틸에틸레닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, Z-1-메틸프로프-1-에닐, E-1-메틸프로프-1-에닐, Z-1,2-디메틸프로프-1-에닐, E-1,2-디메틸프로프-1-에닐, 부트-1,3-디에닐, 1-메틸디에닐프로프-2-에닐, Z-2-메틸부트-1,3-디에닐, E-2-메틸부트-1,3-디에닐, 2-메틸-1-메틸리데닐프로프-2-에닐, 운데크-1-에닐 및 운데크-10-에닐 치환체가 알킬렌 치환체의 예이다.
용어 "알키닐"은 인접한 한 쌍의 탄소 원자에 의한 2개 이상의 불포화 결합및 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소계 치환체를 의미한다. 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 및 부트-1-이닐 치환체가 알키닐 치환체의 예이다.
용어 "아릴"은 탄소 원자수 6 내지 14의 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 치환 체를 의미한다. 페닐, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 안트라센-9-일 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일 및 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일 치환체가 아릴 치환체의 예이다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 내지 13개의 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 헤테로방향족 치환체를 의미한다. 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 카르바졸릴 및 아크리딜 치환체가 헤테로아릴 치환체의 예이다.
본원에서 용어 "헤테로 원자"는 탄소 외의 2가 이상의 원자를 의미한다. N, O, S 및 Se가 헤테로 원자의 예이다.
용어 "시클로알킬"은 탄소 원자수 3 내지 12의 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소계 치환체를 의미한다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 및 퍼히드로나프틸 치환체가 시클로알킬 치환체의 예이다.
용어 "헤테로시클릴"은 1개 내지 13개의 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소계 치환체를 의미한다. 바람직하게는 포화되거나 부분적으로 불포화된 환상 탄화수소 치환체는 모 노시클릭이며, 4 또는 5개의 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 것이다.
용어 "치환된"은 H 이외의 하나 이상의 치환체, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬렌, 알키닐, OH, O-알킬, 알킬-OH, O-알킬렌, O-아릴, O-헤테로아릴, NH2, NH-알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, N-알킬-알킬, SH, S-알킬, S-아릴, S(O2)H, S(O2)-알킬, S(O2)-아릴, SO3H, SO3-알킬, SO3-아릴, CHO, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)OH, C(O)O-알킬, C(O)O-아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-아릴, C(O)NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-아릴, NHCHO, NHC(O)-알킬, NHC(O)-아릴, NH-시클로알킬 및 NH-헤테로시클릴을 의미한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 생성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 생성물은 통상적인 유기 화학적 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
하기 반응식 1은 실시예 1 및 3에 사용된 제조 방법을 도시한 것이다. 이에 대하여, 이는 본 발명에서 청구된 화합물의 제조 방법을 언급하는 바와 같이, 그 범위에 어떠한 제한도 구성할 수 없다.
Figure 112008008654498-pct00005
하기 반응식 2는 실시예 1에 사용된 또다른 제조 방법을 도시한 것이다. 이에 대하여, 이는 본 발명에서 청구된 화합물의 제조 방법을 언급하는 바와 같이, 그 범위에 어떠한 제한도 구성할 수 없다.
Figure 112008008654498-pct00006
하기 반응식 3은 실시예 6 내지 8, 20 내지 21, 33 내지 35, 및 38 내지 39에 사용된 제조 방법을 도시한 것이다. 이에 대하여, 이는 본 발명에서 청구된 화합물의 제조 방법을 언급하는 바와 같이, 그 범위에 어떠한 제한도 구성할 수 없다.
Figure 112008008654498-pct00007
하기 반응식 4는 실시예 4, 9 내지 19, 22 내지 32, 36 내지 37, 및 44 내지 62에 사용된 제조 방법을 도시한 것이다. 이에 대하여, 이는 본 발명에서 청구된 화합물의 제조 방법을 언급하는 바와 같이, 그 범위에 어떠한 제한도 구성할 수 없다.
Figure 112008008654498-pct00008
하기 반응식 5는 실시예 5, 및 40 내지 43에 사용된 제조 방법을 도시한 것이다. 이에 대하여, 이는 본 발명에서 청구된 화합물의 제조 방법을 언급하는 바와 같이, 그 범위에 어떠한 제한도 구성할 수 없다.
Figure 112008008654498-pct00009
당업자는, 상기된 발명에 따른 방법을 수행하기 위하여, 부반응을 막기 위해 아미노, 카르복실 및 알콜 관능기에 보호기를 도입하는 것이 필수적일 수 있음을 이해한다. 이러한 기는 영향을 미치는 잔류 분자가 없도록 제거할 수 있는 것이다. 아미노 관능기-보호기의 예로는 트리플루오로아세트산 또는 요오도트리메틸실란에 의해 재생될 수 있는 tert-부틸카르바메이트, 및 산성 매질 (예를 들어, 염산) 중에서 재생될 수 있는 아세틸을 언급할 수 있다. 카르복실 관능기-보호기로는 에스테르 (예를 들어, 메톡시메틸 에스테르, 벤질 에스테르)를 언급할 수 있다. 알콜 관능기-보호기로는 산성 매질 중에서 또는 촉매성 수소화반응에 의해 재생될 수 있는 에스테르 (예를 들어, 벤조일 에스테르)를 언급할 수 있다. 이용할 수 있는 다른 보호기는 문헌 [T. W. GREENE et al. in Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience]에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II 및 화학식 III의 생성물이다. 이러한 생성물은 화학식 I의 생성물의 제조 방법에서 합성 중간체로서 특히 유용하다.
Figure 112008008654498-pct00010
Figure 112008008654498-pct00011
식 중에서,
R'4는 R4 또는 H, -COOH 또는 -COO-(C1-C6)알킬을 나타내고,
R'3은 H, -NH2 또는 -NHCO-티에닐을 나타내고,
R'6은 할로겐 원자, -Ar-NH2 기 (여기서, Ar은 상기된 바와 같음), 또는 Ar-L-A 기 (여기서, Ar, L 및 A는 상기된 바와 같음)를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 단리되고, 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어 결정화, 크로마토그래피 또는 추출로 정제할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체도 본 발명의 일부이다.
염기성 잔기를 함유한 화학식 I의 화합물은 용매, 예를 들어, 알콜, 케톤, 또는 에테르와 같은 유기 용매, 또는 염소화 용매 중에서 유기산 또는 무기산의 작용에 의해 이러한 유기산 또는 무기산과의 부가 염으로 임의로 전환될 수 있다.
산성 잔기를 함유한 화학식 I의 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 따라 금속 염 또는 질소성 염기와의 부가 염으로 임의로 전환될 수 있다. 이러한 염은 용매 중에서 금속 염기 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속), 암모니아, 아민 또는 아민 염을 화학식 I의 화합물에 작용시켜 수득할 수 있다. 형성된 염은 통상적인 방법으로 분리된다.
이러한 염도 본 발명의 일부이다.
본 발명에 따른 생성물이 하나 이상의 유리 염기성 관능기를 갖는 경우, 무기산 또는 유기산과 상기 생성물을 반응시켜, 제약상 허용되는 염을 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 클로라이드, 니트레이트, 술페이트, 수소 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노수소 포스페이트, 디수소 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 아크릴레이트, 4-히드록시부티레이트, 카프릴레이트, 카프로에이트, 데카노에이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르타레이트, 락테이트, 페닐아세테 이트, 만델레이트, 세바케이트, 수베레이트, 벤조에이트, 프탈레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 크실렌술포네이트, 살리실레이트, 신나메이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, 글루쿠로네이트 및 갈락투로네이트를 포함한다.
본 발명에 따른 생성물이 하나 이상의 유리 산성 관능기를 갖는 경우, 무기 염기 또는 유기 염기와 상기 생성물을 반응시켜 제약상 허용되는 염을 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 Li, Na, K, Mg 및 Ca의 양이온의 수산화물, 및 염기성 아민 화합물, 예컨대, 암모니아, 아르기닌, 히스티딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 트리에틸아민을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명을 예시하기 위해 주어지는 하기 실시예에 의해 기술된다.
HP 1100 장치에 연결된 LCT 마이크로매스(Micromass) 기계 상에서 LC/MS 분석을 수행하였다. 200 내지 600 nm의 파장 범위의 HP G1315A 다이오드 어레이 검출기 및 세덱스(Sedex) 65 광산란 검출기를 이용하여 생성물의 존재비를 측정하였다. 질량 스펙트럼을 180 내지 800 범위에 걸쳐 수득하였다. 마이크로매스 매스링스(Micromass MassLynx) 소프트웨어를 이용하여 데이타를 분석하였다. 하이퍼실(Hypersil) C18, 3 ㎛ (50 x 4.6 mm) 컬럼 상에서 트리플루오로아세트산 (TFA) 0.05% (v/v)를 함유한 물 중 TFA 0.05% (v/v)를 함유한 아세토니트릴 5%에서 90%로의 선형 구배로 1 mL/분의 유속으로 3.5분에 걸쳐 용출하여 분리를 수행하였다. 컬럼의 재-평형 기간을 포함한 총 분석 시간은 7분이었다.
플랫폼 II (마이크로매스) 장치 상에서 전자분무(ES+) 방식으로 MS 스펙트럼을 수득하였다. 관찰된 주 이온을 기재하였다.
메틀러(Mettler) FP62 장치 상에서 30 내지 300℃ 범위에 걸쳐 분당 2℃씩 증가시키면서 모세관법을 이용하여 융점을 측정하였다.
LC / MS 에 의한 정제:
생성물은 워터스 모델 600 구배 펌프, 워터스 모델 515 재생 펌프, 워터스 리에이젼트 매니저 희석 펌프, 워터스 모델 2700 자동주입기, 2개의 레오딘(Rheodyne) 모델 랩프로(LabPro) 밸브, 워터스 모델 996 다이오드 어레이 검출기, 워터스 모델 ZMD 질량분석기 및 길슨(Gilson) 모델 204 분획 수집기로 구성된 워터스 프랙션스링스(Waters FractionsLynx) 시스템을 이용하여 LC/MS로 정제할 수 있었다. 상기 시스템은 워터스 프랙션링스 소프트웨어로 제어하였다. 한쪽 컬럼은 트리플루오로아세트산 0.07% (v/v)를 함유하는 95/5 (v/v) 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 재생되는 동안 다른 컬럼은 분리 과정을 수행하는, 두 개의 워터스 시메트리(Symmetry) 컬럼 (C18, 5 μM, 19 x 50 mm, 카탈로그 번호 186000210) 상에서 교대로 분리를 수행하였다. 컬럼을 트리플루오로아세트산 0.07% (v/v)를 함유한 물 중 트리플루오로아세트산 0.07% (v/v)를 함유한 아세토니트릴 5%에서 95%로의 선형 구배를 이용하여 10 mL/분의 유속으로 용출시켰다. 분리 컬럼의 출구에서, LC 패킹 아큐레이트(Packing Accurate) 장치를 이용하여 용출액의 1/1000을 분리하고, 0.5 mL/분의 유속의 메틸 알콜로 희석한 뒤, 검출기, 즉 75% 비율을 다이오드 어레이 검출기로, 나머지 25%를 질량분석기로 보냈다. 나머지 용출액 (999/1000)은 분획 수집기로 보내며, 여기서 프랙션링스 소프트웨어에 의해 예상 생성물의 질량이 검출되지 않으면 유동물을 버렸다. 예상 생성물의 분자식을 프랙션링스 소프트웨어에 공급하여, 검출된 질량 신호가 [M+H]+ 및/또는 [M+Na]+ 이온에 상응하는 경우에, 생성물 수집을 실시하였다. 특정 경우에는, LC/MS 분석의 결과에 따라, [M+2H]++에 상응하는 강렬한 이온이 검출되는 경우에, 계산된 분자량의 절반 (MW/2)에 상응하는 값도 프랙션링스 소프트웨어에 공급하였다. 이러한 조건 하에서, [M+2H]++ 및/또는 [M+Na+H]++ 이온의 질량 신호가 검출되는 경우에 수집을 실시하였다. 생성물은 무게를 측정한 유리 튜브에 수집하였다. 수집 후, 사반트(Savant) AES 2000 또는 제네바크(Genevac) HT8 원심분리 증발기에서 용매를 증발시키고, 용매 증발 후 튜브의 중량을 측정하여 생성물의 질량을 측정하였다.
실시예 1
1-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)우레아
Figure 112008008654498-pct00012
6-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민 100　mg (0.44　mmol)을 무수 THF 2.5　ml 중에서 부분적으로 가용화시켰다. 이어서, 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 트리에틸아민 61.55　㎕ (44.93　mg, 0.44　mmol, 1　당량)를 후속적으로 첨가하였다. 용액을 다시 한 번 15분 동안 탈기시켰다. 최종적으로, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 64.22　㎕ (91　mg, 0.44　mmol, 1　당량)를 적가하였다. 혼합물을 불활성 분위기하 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 후속적으로 물 중 아세토니트릴 5%에서 95%로의 용출 구배를 갖는 C18 역상 실리카 (13　g) 컬럼 상에서 정제하였다. 예상 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켰다. 백색 고체 (10　mg)를 단리하였다.
Figure 112008008654498-pct00013
6-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민:
Figure 112008008654498-pct00014
적절한 크기의 마이크로파 반응기에서, 6-(4-아미노-페닐)-2-클로로니코티노니트릴 0.97　mmol (222　mg)을 1-프로판올 3.3　ml 중에 현탁시켰다. 히드라진 수화물 0.28　ml (0.290　g, 5.80　mmol, 6　당량)을 첨가하였다. 현탁액을 마이크로파 오븐 내 130 ℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 녹색 고체 (215　mg)를 수득하였다.
Figure 112008008654498-pct00015
6-(4-아미노페닐)-2-클로로니코티노니트릴:
Figure 112008008654498-pct00016
2,6-디클로로니코티노니트릴 2.89　mmol (500　mg) 및 4-아미노페닐보론산 3.18　mmol (551　mg, 1.1　당량)을 불활성 분위기하 디옥산 33.3　ml 중에 용해시켰다. 중탄산나트륨 680　mg (8.09　mmol, 2.8　당량) 및 이어서 물 8.3　ml를 후속적으로 첨가하였다. 혼합물을 불활성 분위기하에서 5분 동안 교반하고, 이어서 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 334　mg (0.29　mmol, 0.1　당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 (100 ℃), 이어서 주변 온도로 냉각시켰다. 반응 매질을 여과하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 이어서, 황색 고체를 수득하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 20%에서 50%로의 용출 구배를 갖는 실리카 90　g의 컬럼 상에서 상기 조 물질을 정제하였다. 예상 생성물 을 황색 고체 형태 (531　mg)로 수득하였다.
Figure 112008008654498-pct00017
1-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 제조의 또다른 경로 (반응식 2)
Figure 112008008654498-pct00018
1-[4-(6-클로로-5-시아노피리딘-2-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 0.46　mmol (200　mg)을 1-프로판올 3.2　ml 중에 현탁시켰다. 히드라진 수화물 0.13　ml (0.14　g, 2.76　mmol, 6　당량)를 첨가하였다. 현탁액을 80 ℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 예상 생성물 140　mg을 수득하였다.
1-[4-(6-클로로-5-시아노피리딘-2-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아:
Figure 112008008654498-pct00019
2,6-디클로로니코티노니트릴 0.578　mmol (100　mg) 및 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]우레 아 0.64　mmol (270　mg, 1.1　당량)을 불활성 분위기하 디옥산 6.6　ml 중에 용해시켰다. 중탄산나트륨 136　mg (1.62　mmol, 2.8　당량) 및 이어서 물 1.6　ml를 후속적으로 첨가하였다. 혼합물을 불활성 분위기하에서 5분 동안 교반하고, 이어서 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 33.4　mg (0.029　mmol, 0.05　당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 (100 ℃), 이어서 주변 온도로 냉각시켰다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 이어서, 황색 고체를 수득하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 20%에서 40%로의 용출 구배를 갖는 실리카 30　g의 컬럼 상에서 상기 조 물질을 정제하였다. 황색 고체 (175　mg)를 수득하였다.
Figure 112008008654498-pct00020
1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 하기 절차에 따라 제조하였다:
2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트 936　mg 및 이어서 트리에틸아민 0.64　ml를 테트라히드로푸란 15　ml 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)아닐린 1　g의 용액에 주변 온도에서 첨가하였다. 반응 매질을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올로 처리하고, 이어서 최종적으로 감압하에 증발 건조시켰다. 이어서, 용출액으로서 (99.5/0.5 이어서 90/10) 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물을 이용하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 수득한 잔 사를 정제하였다. 예상 생성물을 함유한 분획물을 농축 건조시켜 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아 1.45　g을 백색 고체 형태로 수득하였다. MS (ES)　MH+ m/z=425.
실시예 2
티오펜-3-카르복실산 (6-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아미드
Figure 112008008654498-pct00021
피리딘 (2　ml) 중 1-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 (80.0　mg, 0.186　mmol)의 용액을 아르곤 하에 5 ℃로 냉각시키고, 티오펜-3-카르복실산 클로라이드 (27　mg, 0.186　mmol, 1.0　당량)을 첨가하였다. 혼합물을 5.5시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 추가 등가량의 티오펜-3-카르복실산 클로라이드 (27　mg, 0.186　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 이어서, 오렌지빛 황색 고체를 수득하였다. 디클로로메탄 중 메탄올 0%에서 5%로의 용출 구배를 갖는 실리카 컬럼 상에서 정제하였 다. 베이지색 고체를 수득하였다: 13.5　mg.
Figure 112008008654498-pct00022
실시예 3
N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐]-2,3-디클로로벤젠-술폰아미드:
Figure 112008008654498-pct00023
6-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민 100　mg (0.44 mmol)을 무수 DMF 3　ml 중에 용해시켰다. 이어서, 용액을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 트리에틸아민 123.8　㎕ (89.9　mg, 0.89　mmol, 2　당량)을 후속적으로 첨가하였다. 용액을 다시 한 번 15분 동안 탈기시켰다. 최종적으로, 2,3-디클로로페닐술포닐 클로라이드 0.109　g (0.444　mmol, 1　당량)을 첨가하였다. 용액을 아르곤 하에 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 말미에, 물 10　ml를 첨가하였다. 황색-갈색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 건조시키고, 디클로로메탄 중 메탄올 0에서 10%로의 용출 구배를 갖는 실리카 4　g의 컬럼 상에서 정 제하였다. 베이지색 고체 (11　mg)를 단리하였다.
Figure 112008008654498-pct00024
실시예 4
6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드 트리플루오로아세테이트:
Figure 112008008654498-pct00025
실시예 4의 생성물은 반응식 4에 상기된 방법으로 제조할 수 있다:
중간체 1의 합성:
2-플루오로-(5-트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 (4　g, 19.5　mmol)를 DMF (120　ml) 중 2-아미노티아졸-5-카르복스알데히드 (2.5　g, 19.5　mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 70 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 증발시키고, 1:1 헥산/EtOAc로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 1을 함유한 분획물을 합하고, 증발시켜 중간체 1 (4.28　g)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
중간체 2의 합성:
9:1 에탄올/DMSO 혼합물 (2　ml) 중 중간체 1 (88　mg, 0.26　mmol)의 용액에 피루브산 (23　mg, 0.26　mmol)을 함유한 용매의 동일한 혼합물 2　ml 중 1H-피라졸-3-일아민 (22　mg, 0.26　mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 산소 존재하 75 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 이어서 반응 매질을 증발 건조시켜 중간체 2를 오렌지색 고체로 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 사용하였다.
실시예 4의 생성물 제조:
중간체 2를 무수 THF (2　ml) 및 HOBt (36　mg, 0.26　mmol) 중에 용해시키고, 이어서 DIC (42　㎕, 0.26　mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, 2-모르폴린-4-일에틸아민 (39　㎕, 0.3　mmol)을 첨가하였다. 교반을 주변 온도에서 5시간 동안 지속하고, 이어서 반응 매질을 감압하에 증발시켰다. 90:9:1 EtOAc/MeOH/TEA의 구배를 이용하여 94:5:1 EtOAc/MeOH/TEA로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고, 증발시키고, 이어서 LC/MS 크로마토그래피 (역상, 용출물 아세토니트릴 25%에서 85%로의 구배를 갖는 물 + 0.1% TFA, 8분 기간에 걸쳐)로 정제하였다. 예상 생성물을 함유한 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 생성물 (10.6　mg)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
실시예 5
N-[4-(3-아미노-4-메틸아미노카르보닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐]-2,3- 디클로로벤젠술폰아미드:
Figure 112008008654498-pct00026
실시예 5의 생성물을 반응식 5에 상기된 방법으로 제조할 수 있다:
중간체 1의 합성:
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 219　mg을 2,3-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 245　mg (1　mmol)과 함께 DCM 2　ml와 피리딘 120　㎕ (1.5　μmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 주변 온도에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에서 건조시켜 목적하는 생성물을 담적색 고체 형태로 수득하였다.
MS (ES)　MH+ m/z=428.
중간체 2의 합성:
디에틸 옥살아세테이트 나트륨 염 84　g을 2-아미노-피라졸 33.2　g과 함께 AcOH/H2O (1:3) 600　ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 80 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 생성물을 냉각시키자 침전되었으며, 이를 여과하고, 진공하에 건조시켰다 (17.9　g).
Figure 112008008654498-pct00027
중간체 3의 합성:
중간체 2 2.07　g (10　mmol), 톨루엔 20　ml 및 POBr3 2.87　g (10　mmol)을 오일 욕조 중에서 교반하면서 110 ℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 20% EtOAc, 80% 헥산으로 용출하는 실리카 컬럼 상에서 정제하여 (증발시킨 후에) 목적하는 생성물 300　mg을 수득하였다.
Figure 112008008654498-pct00028
중간체 4의 합성:
74　μmol의 중간체 3 (20　mg), 74　μmol의 중간체 1, 185　μmol의 탄산세슘 및 7.4　μmol의 Pd (PPh3)4를 THF 및 20% H2O (총 용량 750　㎕) 중에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 내 155 ℃ (전력 55　W)에서 25분 동안 가열하였다. 생성물을 증발시키고, 0.1%의 트리플루오로아세트산 및 25%에서 95%로의 아세토니트릴의 구배를 갖는 물 중에서 9분에 걸쳐 LC/MS 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 진공하에서 건조시켰다. MS (ES) MH+ m/z=463.
실시예 5의 생성물 제조
HOBt (14.6　mg, 108.25　μmol) 및 DIC (16.9　㎕, 108.25　μmol)를 갖는 DMF (0.5　ml) 중에 중간체 4 (20　mg, 43.3　μmol)를 용해시켰다. 0.5　mmol의 메틸아민 (THF 중 1M, 0.5　ml)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 내 105 ℃ (전력 25　W)에서 20분 동안 가열하였다. 생성물을 증발시키고, 0.1%의 트리플루오로아세트산 및 25%에서 95%로의 아세토니트릴의 구배를 갖는 물 중에서 9분에 걸쳐 LC/MS 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 진공하에서 건조시켜 담황색 고체를 수득하였 다.
Figure 112008008654498-pct00029
실시예 6 내지 62 :
상기 절차를 수행함으로써, 하기 표 1의 생성물을 수득하였다.
Figure 112008008654498-pct00030
Figure 112008008654498-pct00031
Figure 112008008654498-pct00032
Figure 112008008654498-pct00033
Figure 112011052433980-pct00034

Figure 112011052433980-pct00052
Figure 112008008654498-pct00035
Figure 112008008654498-pct00036
Figure 112008008654498-pct00037
Figure 112008008654498-pct00038
Figure 112008008654498-pct00039
Figure 112008008654498-pct00040
Figure 112008008654498-pct00041
Figure 112008008654498-pct00042
Figure 112008008654498-pct00043
화합물 활성 측정 - 실험 프로토콜
1. FAK
시간 분해 형광 분석법(time resolved fluorescence assay; HTRF)을 이용하여 효소의 자가인산화 억제율를 측정함으로써 FAK에 대한 화합물의 억제 활성을 측정하였다.
히스티딘으로 표지화시킨 N-말단 말미를 갖는 인간 FAK의 전체 cDNA를 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac HTc로 클로닝하였다. 단백질을 발현시키고, 약 70% 동질성으로 정제하였다.
효소 (6.6 μg/ml)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 10　mM MgCl2, 100　μM Na3VO4, 및 15　μM ATP를 함유한 50　mM Hepes 완충액 (pH = 7.2) 중에 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션함으로써 키나제 활성을 측정하였다. 0.4　mM KF, 133　mM EDTA 및 0.1% BSA를 함유한 Hepes 완충액 (pH = 7.0)을 첨가하여 효소 반응을 중지시키고, 상기 완충액에 XL665로 표지화된 항-히스티딘 항체 및 유로퓸 크립테이트(Eu-K)에 접합된 티로신 포스포-특이적 모노클로날 항체를 첨가하여 표지화를 주변 온도에서 1시간 내지 2시간 동안 수행하였다. 특징적인 2개의 형광단을 문헌 [G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014]에서 이용할 수 있다. 여기된 유로퓸 크립테이트로부터 수용자 XL665로의 에너지 전이는 FAK의 자가인산화 정도에 비례한다. XL665-특이적 장기간 지속성 신호를 패커드 디스커버리(Packard Discovery) 플레이트 카운터에서 측정하였다. 모든 분석을 두벌로 수행하고, 2번의 분석 평균을 계산하였다. 본 발명의 화합물의 FAK 인산화 활성의 억제율을 대조군 (시험 화합물 부재 중에 측정한 활성)과 비교하여 억제 백분율로 나타냈다. % 억제율의 계산은 [665 nm에서의 신호/620 nm에서의 신호] 비율을 고려하였다.
2. KDR
화합물의 억제 효과를 신틸레이션 기술(96-웰 플레이트, NEN)을 이용하여 시험관내에서 KDR 효소에 의한 기질 인산화 분석으로 측정하였다.
인간 KDR 효소의 세포질 도메인을 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac 내로 GST 융합의 형태로 클로닝하였다. 단백질을 SF21 세포 내에서 발현시키고, 약 60%의 동질성으로 정제하였다.
KDR 키나제 활성은 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 1 mM NaF의 존재하에서 20 mM MOPS, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM β-글리세로포스페이트 (pH = 7.2) 중에서 측정하였다. 4℃에서 KDR 효소 100 ng을 함유하는 키나제 완충액 70 ㎕에 화합물 10 ㎕을 첨가하였다. 기질 (GST 융합 단백질 형태로 발현되는 PLCγ의 SH2-SH3 단편) 2 ㎍, 2 μCi γ33P[ATP] 및 냉각된 2 μM ATP를 함유하는 용액 20 ㎕을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 37℃에서 1시간 인큐베이션한 후에, 200 mM EDTA 1 부피 (100 ㎕)를 첨가하여 반응을 중지하였다. 인큐베이션 완충액을 제거하고, 웰을 PBS 300 ㎕로 3회 세척하였다. 탑 카운트 NXT 방사능 계수기 (패커드)를 이용하여 각 웰에서 방사성을 측정하였다.
방사능 ATP 및 기질만 함유하는 4개의 상이한 웰에서 방사성을 측정하여 배경 노이즈를 측정하였다.
모든 시약 (γ33P-[ATP], KDR 및 PLCγ 기질)을 함유하지만, 화합물을 함유하지 않는 4개의 상이한 웰에서 총 활성에 대한 대조치를 측정하였다.
본 발명의 화합물에 의한 KDR 활성의 억제율을 화합물 부재 하에서 측정한 활성 억제 대조치에 대한 백분율로 나타내었다
화합물 SU5614 (칼비오켐(Calbiochem)) (1 μM)를 각 플레이트에 억제 대조군으로 포함시켰다.
2. Tie2
모델로서 인간 태반으로부터 단리한 cDNA를 사용하여 PCR로 인간 Tie2의 세포내 도메인 아미노산 776 내지 1124에 상응하는 코딩 서열을 생성하였다. 이 서열을 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBacGT에 GST 융합 단백질의 형태로 도입시켰다.
약 80%의 동질성으로 정제된 GST-Tie2의 존재하에서 Tie2에 의한 PLC 인산화 분석에서 분자의 억제 효과를 측정하였다. 기질은 GST 융합 단백질 형태로 발현된 PLC의 SH2-SH3 단편으로 구성된다.
Tie2 키나제 활성을 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT 및 10 mM 글리세로포스페이트를 함유하는 20 mM MOPS 완충액 (pH 7.2) 중에서 측정하였다. 얼음에 둔 플래쉬플레이트 96-웰에서, 웰 당 GST-Tie2 효소 100 ng을 함유한 키나제 완충액 70 ㎕로 구성된 반응 혼합물을 넣었다. 후속적으로, DMSO 중 최대 10% 농도로 희석한 시험 화합물 10 ㎕을 첨가하였다. 주어진 농도에서, 각 측정을 4벌씩 수행하였다. GST-PLC 2 ㎍, 냉각된 2 μM ATP 및 33P[ATP] 1 μCi을 함유한 용액 20 ㎕을 첨가하여 반응을 개시하였다. 37 ℃에서 1시간 인큐베이션한 뒤, 200 mM EDTA 1 부피 (100 ㎕)를 첨가하여 반응을 중지하였다. 인큐베이션 완충액을 제거한 후에, 웰을 PBS 300 ㎕로 3회 세척하였다. 방사성을 월락 마이크로베타(Wallac MicroBeta) 1450 상에서 측정하였다.
Tie2 활성 억제율을 계산하여, 화합물 부재 하에 측정한 대조군 활성에 대해 억제 백분율로 나타냈다.
Figure 112008008654498-pct00044
Figure 112008008654498-pct00045

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 생성물.
    <화학식 I>
    Figure 112013013126416-pct00046
    식 중에서:
    1) A는 아릴 또는 치환된 아릴이고, Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    2) L은 NH, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, NH-CO, CO-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2 및 NH-CO-CH2-CO-NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    3) X는 N이고;
    4) R3은 H 및 NHMR"3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 M은 결합 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R"3은 H, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    5) R4는 H 및 CON(R"5)(R"6)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R"5 및 R"6은 H, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬헤테로시클릴, 치환된 -(C1-C6)알킬헤테로시클릴, -(C1-C6)알킬헤테로아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 달리 R"5 및 R"6은 서로 결합하여, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 8 고리원을 갖는 치환된 또는 비치환된 포화 고리를 형성하고;
    6) R5는 H이되;
    단, X가 N이고, R3이 NH2이고, Ar 및 A가 비치환된 페닐이고, L이 Ar에 대해 파라-위치에서 결합된 NHCO이고, R5가 H인 경우에, R4는 페닐, o-클로로페닐, 신나밀, α-푸르푸릴, o-히드록시페닐, p-히드록시-m-메톡시페닐, p-메틸티오페닐, p-메톡시페닐, o-니트로페닐 및 m-페녹시페닐로부터 선택되지 않고;
    용어 "치환된"은 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬렌, 알키닐, OH, O-알킬, 알킬-OH, O-알킬렌, O-아릴, O-헤테로아릴, NH2, NH-알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, N-알킬-알킬, SH, S-알킬, S-아릴, S(O2)H, S(O2)-알킬, S(O2)-아릴, SO3H, SO3-알킬, SO3-아릴, CHO, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)OH, C(O)O-알킬, C(O)O-아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-아릴, C(O)NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-아릴, NHCHO, NHC(O)-알킬, NHC(O)-아릴, NH-시클로알킬 및 NH-헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨을 의미하고;
    용어 "아릴"은 탄소 원자수 6 내지 14의 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 치환체를 의미하고;
    용어 "헤테로아릴"은 1개 내지 13개의 탄소 원자, 및 N, O, S 및 Se로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 헤테로방향족 치환체를 의미하고;
    용어 "헤테로시클릴"은 1개 내지 13개의 탄소 원자, 및 N, O, S 및 Se로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소계 치환체를 의미하고;
    용어 "알킬"은 탄소 원자수 1 내지 12의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소계 치환체를 의미하고;
    용어 "시클로알킬"은 탄소 원자수 3 내지 12의 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소계 치환체를 의미하고;
    용어 "알킬렌"은 1개 이상의 불포화 결합 및 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소계 치환체를 의미하고;
    용어 "알키닐"은 인접한 한 쌍의 탄소 원자에 의한 2개 이상의 불포화 결합및 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소계 치환체를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이, 치환된 또는 비치환된, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  3. 제1항에 있어서, Ar-L-A가
    Figure 112013013126416-pct00048
    (식 중, 각 X1, X2, X3 및 X4는 N 및 C-R'5로부터 독립적으로 선택되며, 상기 R'5는 R5와 동일한 정의를 가짐)인 것을 특징으로 하는 생성물.
  4. 제1항에 있어서, L-A가 NH-CO-NH-A 및 NH-SO2-A로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  5. 제1항에 있어서, A가 치환된 또는 비치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 생성물.
  6. 제1항에 있어서, A가 할로겐, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-알킬, S-아릴 및 S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 치환체로 치환되며, 이들 각각은 (C1-C3)알킬, 할로겐 및 O-(C1-C3)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 또는 비치환된 것을 특징으로 하는 생성물.
  7. 제6항에 있어서, A가 F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-N(R8)(R9), (C1-C3)알킬-(R10), (C1-C3)알킬-COOH 및 N(R8)(R9)로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치환체로 치환되며, 상기 R8 및 R9는 H, (C1-C3)알킬, 할로겐화 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬OH, (C1-C3)알킬-O(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬NH2, (C1-C3)알킬N(R8)(R9), (C1-C3)알킬COOM 및 (C1-C3)알킬SO3M으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R8 및 R9가 동시에 H 이외의 것인 경우, 이들은 결합하여 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 5 내지 7 고리원을 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 M은 H, 또는 Li, Na 및 K로부터 선택된 알칼리 금속의 양이온이고, 상기 R10은 H이거나, 2개 내지 7개의 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 치환된 또는 비치환된 비-방향족 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 생성물.
  8. 제1항에 있어서, A가 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로겐화 (C1-C3)알킬, O-(C1-C4)알킬, S-(C1-C4)알킬, 할로겐화 O-(C1-C4)알킬 또는 할로겐화 S-(C1-C4)알킬로 치환된 또는 비치환된 페닐이고, A가 이치환된 경우에, A의 2개의 치환체는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 5 내지 7 고리원을 갖는 고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 생성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    티오펜-3-카르복실산 (6-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드 트리플루오로아세테이트;
    6-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 아미드;
    6-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 메틸아미드;
    6-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-[2-(3-페닐우레이도)티아졸-5-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 메틸아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-디메틸아미노에틸)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 [2-(3H-이미다졸-4-일)에틸]아미드;
    1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-{5-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]티아졸-2-일}우레아;
    1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-{5-[4-(피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-티아졸-2-일}우레아;
    1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-{5-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-티아졸-2-일}우레아;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2,3-디히드록시프로필)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2H-피라졸-3-일)아미드;
    6-{6-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]피리딘-3-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 메틸아미드;
    6-{6-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]피리딘-3-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (3-모르폴린-4-일프로필)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-피페라진-1-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-피페리딘-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 [3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시에틸)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-메톡시에틸)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (피리딘-2-일메틸)아미드;
    1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-{5-[4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]티아졸-2-일}우레아;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 [3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]아미드;
    1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-{5-[4-(2-히드록시메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]티아졸-2-일}우레아;
    6-{3-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 메틸아미드;
    6-{3-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{5-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]이속사졸-3-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 [2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미드;
    6-{5-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도][1,3,4]티아디아졸-2-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{5-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티오펜-2-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(3-트리플루오로메틸술파닐페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(2-클로로페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(3-클로로페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(2-메톡시페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(2,5-디플루오로페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(2-플루오로페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(3,4-디클로로페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(3-시아노페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(3-메톡시페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드;
    6-{2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드; 및
    6-{2-[3-(2,4-디메톡시페닐)우레이도]티아졸-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-[4-(4-(2-모르폴린-4-일에틸)아미노카르보닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐]-3-클로로벤젠술폰아미드;
    N-[4-(4-(피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐]-2,3-디클로로벤젠술폰아미드;
    N-[4-(4-메틸아미노카르보닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐]-2-클로로-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
    N-[4-(4-메틸아미노카르보닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐]-4-플루오로벤젠술폰아미드;
    N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐]-2,3-디클로로벤젠술폰아미드; 및
    N-[4-(3-아미노-4-메틸아미노카르보닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐]-2,3-디클로로벤젠술폰아미드
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 비-키랄 형태로 존재하며, 염화되거나 염화되지 않은 것을 특징으로 하는 생성물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 생성물을 포함하는, 암이거나, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 그와 관련된 동통, 장의 염증성 질환, 안구 병리 상태, 당뇨병 망막병증, 만성 염증 및 건선으로부터 선택되는 병리 상태의 치료에 사용하기 위한 의약.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 생성물을 단독으로 또는 항암제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는, 암, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 그와 관련된 동통, 장의 염증성 질환, 안구 병리 상태, 당뇨병 망막병증, 만성 염증 및 건선으로부터 선택되는 병리 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약.
  14. 하기 화학식 II의 생성물.
    <화학식 II>
    Figure 112013013126416-pct00049
    식 중에서,
    R'4는 R4 또는 H, -COOH 또는 -COO-(C1-C6)알킬을 나타내고,
    R'3은 H, -NH2 또는 -NHCO-티에닐을 나타내고,
    R'6은 -페닐-NH2 기 또는 Ar-L-A 기 (여기서, Ar, L 및 A는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
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