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KR101231856B1 - 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달용 약학 조성물 - Google Patents

생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달용 약학 조성물 Download PDF

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KR101231856B1
KR101231856B1 KR1020077005752A KR20077005752A KR101231856B1 KR 101231856 B1 KR101231856 B1 KR 101231856B1 KR 1020077005752 A KR1020077005752 A KR 1020077005752A KR 20077005752 A KR20077005752 A KR 20077005752A KR 101231856 B1 KR101231856 B1 KR 101231856B1
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KR
South Korea
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biologically active
active compound
pharmaceutical composition
inositol
polymer
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벤자민 치엔
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큐피에스 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 1종 이상의 생물학적 활성 화합물을 환자에게 제어 방출 전달하는 방법 및 조성물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 a) 1개 이상의 염기성 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물과, 2개 이상의 음으로 하전된 작용기를 갖는 헥사하이드록시사이클로헥산으로부터 유도되는 다가 음이온으로 이루어진 복합체 및 b) 생분해성 비수용성 폴리머를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 생물학적 활성 화합물을 환자에게 제어 방출 전달하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 생물학적 활성 화합물을 다가 음이온과 복합체화함으로써, 단단하고 안정한 복합체를, 종래 기술에서 확인되는 것에 비하여 오랜 시간에 걸쳐 더욱 바람직한 약물 방출 곡선을 갖는 장기간 작용 투여 시스템에 혼합시킬 수 있다. 본 발명은 이러한 조성물의 제조 방법 및 이들의 사용 방법 역시 제공한다.

Description

생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR CONTROLLED RELEASE DELIVERY OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS}
이 출원은 2004년 8월 12일에 출원된 미국 가출원 제60/600,907호에 기초한 우선권을 주장한다.
본 발명은 생물학적 활성 화합물의 제어 방출과, 1개 이상의 염기성 기를 갖는 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달에 유용한 방법 및 조성물 분야에 관한 것이다.
생물학적 활성 화합물을 오랜 시간에 걸쳐 제어된 방식으로 전달하는 능력은 진행 중인 도전 사항이다. 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달은 이들을 생체 내(in vivo) 분해로부터 보호함으로써 생체 이용률을 향상시키는 것과 동시에, 이들 생물학적 활성 화합물의 짧은 반감기로 인해 필요한 수차례의 주사 또는 계속적인 주입을 대체할 수 있다. 투여 빈도 감소는 환자의 순응성을 향상시킬 수 있었다. 생분해성 폴리머는 이식 가능한 장치(devices) 내에 약물 담체로서 30년 이상 동안 사용되고 있다. [Langer, R. and Chasin, M. (Eds) Polymers as Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, New York, NY, 1990]. 생물학적 활성 화합물을 위한 지연 전달 담체로서 생분해성 폴리머를 사용하는 경우의 장점은 이들이 비독성 올리고머 또는 모노머로 가수분해되기 때문에 투여량을 전달한 이후에 이들을 제거할 필요가 없다는 점이다. 생분해 속도는 결정성, 소수성, 화학 구조, 분자량 및 분자량 분포를 비롯한 폴리머의 물리 화학적 성질에 의존한다. 이론적으로는 필요한 치료 기간 및 제어된 방출 방식을 갖는 약물 전달 시스템을 개발하기 위하여 이들 성질을 고안하거나 맞출 수 있다.
적절한 폴리머를 사용함으로써 생리학적 조건 하에서 지연된 방출을 달성하기 위하여 생분해성 폴리머와 조합된 다양한 생물학적 활성 화합물이 종래 기술에 설명되어 있다. 종래 기술의 조성물 내의 생물학적 활성 화합물은 전하를 띠지 않는(uncharged) 분자, 분자 복합체, 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드의 형태일 수 있다 [미국 특허 제6,528,080호, 제5,739,176호, 제5,077,049호 및 제4,938,763호]. 주입 가능하거나 또는 이식 가능한 조성물에 사용되는 염의 구체적인 예는 아세테이트, 클로라이드, 시트레이트, 말리에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트 등을 포함한다. 그러나, 이러한 배합물의 성공은 안정하고, 넓은 치료 혈액 농도 범위를 갖는 몇 가지 생물학적 활성 화합물, 예를 들면, 류프롤리드(leuprolide), 고소렐린(gosorelin) 및 rhGH에 한정되어 있다. 생물학적 활성 화합물이 반응성 작용기를 함유하고, 좁은 치료 혈액 농도 범위를 갖는 경우, 이러한 생물학적 활성 화합물을 위한 제어 방출 전달 시스템의 성공적인 개발은 매우 어렵게 된다. 이것은 우선 전달 시스템 내에서의 생물학적 활성 화합물의 불안정성과, 생물학적 활성 화합물의 전달 시스템으로부터의 제어되지 않은 방출 패턴, 예를 들면, 방출 초기, 중간 및 말기에서의 갑작스러운 효과에 기인한다. 염기성 기(1차, 2차 및 3차 아민 포함)를 함유하는 몇 가지 생물학적 활성 화합물은 생분해성 폴리머를 사용하는 제어 방출 전달 시스템의 성공적인 개발에 심각한 장애가 될 수 있다. 이 화합물은 폴리머 담체 화합물의 가수 분해 과정을 제어되지 않은 방식으로 변경시키거나, 및/또는 폴리머 또는 이들의 분해 산물과 반응하여 원하지 않은 아미드 약물 유도체를 생성할 수 있다. 이들 유도체의 생성은 실제로 전달되는 투여량을 감소시킬 뿐만 아니라, 예상치 못한 부작용을 초래할 수 있다. 생물학적 활성 화합물과 폴리머 담체 사이의 상호 작용/반응은 1) 생물학적 활성 화합물을 미세 캡슐화, 사출 성형, 압출 성형, 유기 용매 내에서의 폴리머의 혼합 등과 같이 폴리머 담체 내에 혼합시키는 배합 중에, 2) 저장 중에, 및 3) 생체 내에서의 생물학적 활성 화합물의 생분해 및 방출 과정 중에 일어날 수 있다.
염기성 작용기, 예를 들면, 아민을 갖는 생물학적 활성 화합물과 폴리머 담체 사이의 상호 작용/반응은 생물학적 활성 화합물과 폴리머를 유기 용매 내에 용해/분산시키는 용매 증발/추출법을 이용하는 미세 입자 생성 공정 중에 보고되었다 [Krishnan M. 및 Flanagan DR., J Control Release. 2000 Nov 3;69(2):273-81]. 상당량의 아미드 부분이 생성되었다. 생분해성 폴리머 약물 전달 시스템의 제조에 통상적으로 사용되는 용매는 생물학적 활성 화합물과 폴리머 사이의 신속한 반응을 허용할 수 있다는 것을 명백하게 보여주었다. 다른 연구에서는 유기 아민에 의하여 폴리머의 분해가 촉진되는 것이 보고되었다 [Lin WJ, Flanagan DR, Linhardt RJ. Pharm Res. 1994 Jul;11(7):1030-4.]. 또한, 간단한 약물 염, 예를 들면, 에피루비신 HCl을 함유하는 폴리머 매트릭스의 분해가 촉진되고, 그 결과 이들 입자로부터의 방출 거동에 영향을 미친다는 것이 발견되었다고 보고되었다 [Birnbaum DT, Brannon-Peppas L. Molecular weight distribution changes during degradation and release of PLGA nanoparticle containing epirubicin HCl. J Biomater Sci Polym Ed. 2003;14(1):87-102]. Domb 등은 반응성 아민을 함유하는 약물 및 이들의 염 역시 수성 분해 매질 내에서 생체 외에서 생분해성 폴리머의 분해를 촉진한다고 보고하였다 [Domb AJ, Turovsky L, Nudelman R., Pharm Res. 1994 Jun;11(6):865-8]. 반응과 촉매 분해 양쪽 모두는 지연된 기간 동안의 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달에는 바람직하지 않다.
폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르쏘-에스테르, 폴리아세탈 등의 생분해성 폴리머를 약물 전달 시스템으로 사용하는 경우, 폴리머 (예를 들면, 폴리락티드 및 폴리락티드-코-글리콜리드 등)의 생분해는 수분 흡수 및 수분 통로 또는 기공 생성을 유발하고, 생물학적 활성 화합물이 수용성으로 되는 경우, 이 수분 통로 또는 기공으로부터 생물학적 활성 화합물이 유출 (또는 확산)될 수 있다. 그 외에도, 폴리머 분해 산물의 축적은 분해하는 폴리머 매트릭스 내의 pH를 낮추는데, 최근 국소 pH 값이 1.5 내지 4.7 사이인 것으로 보고되었다 (Na DH, Youn YS, Lee SD, Son MO, Kim WA, DeLuca PP, Lee KC. Monitoring of Peptide acylation inside degrading PLGA Microsphere by capillary electrophoresis and MALDI-TOF mass spectrometry. J Control Release. 2003 Oct 30;92(3):291-9; 및 이에 인용된 참고 문헌). 폴리머 매트릭스 내의 산성 미세 환경은 특히 펩티드 및 단백질과 같이 반응성 아민기를 함유하는 생물학적 활성 화합물의 경우에 여러 가지 원하지 않은 화학적 분해 반응을 유발할 수 있다.
종래 기술에 있어서 생물학적 활성 화합물과 폴리머의 생성, 보관 및 생체내 방출 중의 불안정성 또는 반응/상호 작용과 관련된 예는 문헌 [Schwendeman SP., Recent advances in the stabilization of proteins encapsulated in injectable PLGA delivery systems. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2002;19(1):73-98; Sinha VR, Trehan A., Biodegradable Microsphere for protein delivery.J Control Release. 2003 Jul 31;90(3):261-80]에 검토되어 있는데, 이들은 본원에 모두 참고 문헌으로서 편입된다.
아세트산, 구연산, 벤조산, 숙신산, 타르타르산, 헤파린, 아스코브산 및 이들의 비독성 염 등의 몇 가지 유기산이 종래 기술에 설명되어 있는데, 이들은 폴리머 분해 증진제(enhancers)로서 다양한 제어 방출 생분해 시스템에 사용되고 있다 (PCT-특허출원 WO93/17668 (14쪽, 4-13줄) 및 미국 특허 제4,675,189호) (칼럼 11, 5-19줄). 따라서, 이러한 산 첨가제는 폴리머를 안정화할 것으로 기대되지 않는다.
반응성 염기성 기를 함유하는 생물학적 활성 화합물의 성공적인 제어 방출 전달을 달성하기 위한 기타의 다양한 접근법이 시도되어 왔다. 그러나, 수 많은 연구 노력에도 불구하고, 지금까지 상업적으로 이용 가능한 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달용 제품은 몇 가지에 불과하다. [예를 들면, US Pat. Nos. 4,728,721 (Leuprolide, Lupron Depot); 4,938,763 (Leuprolide, Eligard); 5,225,205 (Triptorelin Pamoate, Trelstar); 4,767,628 (Goserelin Acetate, Zoladex); 5,538,739 (Octreotide, SANDOSTATIN LAR); 5,654,010 (recombinant human growth hormone, Nutropin Depot); 4,675,189; 5,480,656; 4,728,721].
생물학적 활성 화합물을 안정화하고, 폴리머의 분해를 제어하며, 갑작스런(burst) 효과를 제한하고, 치료 기간 동안 치료 한계 내에서 약물 방출을 유지하는 신규하고 안정한 전달 시스템을 개발할 필요가 분명하게 존재한다. 따라서, 본 발명의 목적은 전술한 종래 기술의 결함을 해결하는 것으로서,
1개 이상의 염기성 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물과, 2개 이상의 음으로 하전된 작용기를 갖는 헥사하이드록시사이클로헥산으로부터 유도되는 다가 음이온(polyanion)으로 이루어진 복합체, 및
생분해성 비수용성 폴리머를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하는, 환자에 대한 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달을 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이러한 제어 방출 약학 조성물을 제조하는 방법과, 그 사용 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 환자에 대한 1종 이상의 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달을 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 구체적으로는, 환자에 대한 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달을 위한, a) 1개 이상의 염기성 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물과, 2개 이상의 음으로 하전된 작용기를 갖는 헥사하이드록시사이클로헥산으로부터 유도되는 다가 음이온으로 이루어진 복합체, 및 b) 생분해성 비수용성 폴리머를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물. 생물학적 활성 화합물을 다가 음이온과 복합체화함으로써, 초기 급속(burst) 방출이 낮고, 다수의 종래 기술에서 발견되는 것에 비하여 오랜 시간에 걸쳐 더욱 바람직한 약물 방출 곡선을 갖는 장기 작용(long-acting) 투여 시스템에 단단하고 안정한 복합체를 혼합시킬 수 있다.
놀랍게도, 본 발명의 다가 음이온은 안정한 복합체를 형성함으로써, 염기성 기를 함유하는 생물학적 활성 화합물과 폴리머 또는 이들의 분해 산물 사이의 상호 작용/반응을 감소시키거나 방지할 수 있다는 것이 발견되었다. 복합체는 물 또는 생물학적 유체 내에서 용해도가 낮을 수 있다. 또한, 바람직하게는, 복합체는 투여 제형을 제조하는 데에 사용되는 용매 내에서 낮은 용해도를 갖는다. 이들 성질은 배합 공정 중에 생물학적 활성 화합물을 안정화하고 폴리머의 분해를 늦출 뿐만 아니라, 방출 중에도 생물학적 활성 화합물과 폴리머 및/또는 이의 분해 산물 사이의 상호 작용/반응을 감소시키거나 또는 방지함으로써 생물학적 활성 화합물을 안정화하고 폴리머의 분해를 늦춘다. 더욱 중요하게는, 이들 성질은 고도로 바람직한 방출 양상을 갖는 생분해성 폴리머 담체로부터 생물학적 활성 화합물이 전달되도록 할 수 있다. 오랜 기간, 예를 들면, 환자에게 이로운 몇 주 내지 몇 달 동안 환자에 대하여 생물학적 활성 화합물을 지속적으로 전달하는 것이 허락될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 a) 1개 이상의 염기성 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물과, 2개 이상의 음으로 하전된 작용기를 갖는 헥사하이드록시사이클로헥산으로부터 유도되는 다가 음이온로 이루어진 복합체, 및 b) 생분해성 비수용성 폴리머를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 환자에 대한 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달을 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 지연된 제어 방출 전달 시스템으로부터 이득을 볼 수 있는, 1개 이상의 염기성 작용기를 함유하는 일군의 생물학적 활성 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 생물학적 활성 화합물과 안정한 복합체를 형성할 수 있는 일군의 다가 음이온을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 본 발명의 생물학적 활성 화합물과 다가 음이온 사이의 복합체 제조 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 제제화 및 보관 중 뿐만 아니라, 생체 내에서의 폴리머의 분해 및 약물 방출 중에도 생물학적 활성 화합물에 의한 폴리머의 바람직하지 않은 분해를 감소시키거나 또는 방지할 수 있는 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 제제화 및 보관 중 뿐만 아니라, 생체 내에서의 폴리머의 분해 및 약물 방출 중에도 생물학적 활성 화합물을 안정화하는 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 생물학적 활성 화합물의 지연 방출을 나타내는 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체가 분산되어 있는 생분해성 비수용성(water insoluble) 폴리머를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 생물학적 활성 화합물의 생물학적 활성을 유지하면서 생물학적 활성 화합물을 방출할 수 있는 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체가 혼합된(incorporated) 약학적으로 허용 가능한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 약물 전달, 백신화, 유전자 치료의 의학적 응용에 사용하기 위한 약학적으로 허용 가능한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 경구 또는 비경구 투여, 점막 투여, 안구(ophthalmic) 투여, 피하, 관절내(intraarticular) 또는 근육내 주입, 흡입에 의한 투여 및 국소 투여에 적합한 약학적으로 허용 가능한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 이들 목적 및 기타의 목적은 이하의 상세한 설명 및 개시된 구체예를 읽은 후에 분명하게 될 것이다.
본 발명은 a) 1개 이상의 염기성 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물과, 2개 이상의 음으로 하전된 작용기를 갖는 헥사하이드록시사이클로헥산으로부터 유도되는 다가 음이온으로 이루어진 복합체, 및 b) 생분해성 비수용성 폴리머를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 환자에 대한 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달을 위한 약학 조성물과, 이러한 조성물을 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 본 발명 분야에 알려져 있는 방법에 의하여 통상적인 투여 제형 중의 어떤 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물의 비제한적인 예는 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 점적 약제(drops), 에어로졸, 크림, 반고체, 페이스트, 캡슐, 정제, 고체 임플란트(implants) 또는 미세 입자이다. 본 발명의 약학 조성물의 장점은 생체 내에서 생물학적 활성 화합물의 낮은 초기 파열(burst) 및 안정한 제어 방출을 포함한다. 이것은 지연된 기간 동안, 예를 들면, 수일 내지 수개월 동안 환자에게 생물학적 활성 화합물을 지속적으로 전달하는 것을 가능하게 한다.
본원에서 사용되는 용어 "a", "an" 및 "one"은 "1개 이상" 및 "적어도 하나"로서 설명되는 의미이다.
"생물학적 활성 화합물"이라는 용어는 소분자, 거대 분자, 펩티드, 단백질 또는 효소를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는, 진단 및/또는 치료 특성을 갖는 모든 물질을 포함하는 의미이다. 치료 특성의 비제한적인 예는 항대사, 항진균, 항염증, 항종양, 항감염, 항생물, 영양소, 작용 및 길항 특성이다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 생물학적 활성 화합물은 헥사하이드로사이클로헥산으로부터 유도되는 다가 음이온과 복합체를 형성할 수 있는, 특히 염기성 질소 원자와 같은 전자 공여체 염기기, 예를 들면 아민, 이민 또는 고리 질소를 함유하는 모든 화합물일 수 있다. 생물학적 활성 화합물은 바람직하게는 1개 이상의 양성자를 얻을 수 있는(protonatable) 노출된 아민 작용기, 특히 바람직하게는 여러 개의 이러한 기를 함유한다.
본 발명의 안정한 복합체의 제조에 유용한 생물학적 활성 화합물은 독소루비신, 독시사이클린, 딜티아잠, 사이클로벤자프린, 바시트라신, 노스카핀, 에리쓰로마이신, 폴리믹신, 반코마이신, 노르트립틸린, 퀴니딘, 에르고타민, 벤즈트로핀, 페라파밀, 플루나리진, 이미프라민, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 아목시실린, 아미카신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 디하이드로스트렙토마이신, 포르티마이신, 이세파미신, 마이크로니미신, 네틸미신, 파로마이신, 리보스타마이신, 라파마이신, 시소미신, 스트렙토마이신과 토브라마이신, 아미카신, 네오마이신, 스트렙토마이신과 토브라마이신, 피리메타민, 날트렉손, 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인, 부피바카인, 테트라카인, 로피바카인, 옥시토신, 바소프레신, 아드레노코르티코트로픽 호르몬 (ACTH), 상피 성장 인자 (EGF), 혈소판 유도 성장 인자 (PDGF), 프롤락틴, 황체 호르몬(luteinising hormone), 황체 호르몬 방출 호르몬(LHRH), LHRH 작용제, LHRH 길항제, 성장 호르몬 (인간, 돼지 및 소 포함), 성장 호르몬 방출 인자, 인슐린, 에리쓰로포이에틴 (에리쓰로포이에틴 활성을 갖는 모든 단백질 포함), 소마토스타틴, 글루카곤, 인터루킨, 인터페론-.알파., 인터페론-.베타., 인터페론-.감마., 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 유로가스트론, 세크레틴, 칼시코닌, 엔케팔린, 엔도프린, 안지오텐신, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 종양 괴사 인자 (TNF), 부갑상선 호르몬 (PTH), 신경 성장 인자 (NGF), 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식 세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 대식 세포-콜로니 자극 인자 (M-CSF), 헤파리나아제, 혈관 내피 성장 인자 (VEG-F), 뼈 모르포겐 단백질 (BMP), hANP, 글루카곤-유사 펩티드 (GLP-1), exenatide, 펩티드 YY (PYY), 레닌, 브라디키닌, 바시트라신, 폴리믹신, 콜리스틴, 티로시딘, 그라미시딘, 사이클로스포린 (이들의 합성 유사체 및 약학적 활성 단편 포함), 효소, 시토킨, 항체, 백신, 항생물질, 항체, 글리코단백질, 여포 자극 호르몬, 키오토르핀, 타프트신, 티모포이에틴, 티모신, 티모스티뮬린, 흉선 체액성 인자(thymic humoral factor), 혈청 흉선 인자(serum thymic factor), 콜로니 자극 인자, 모틸린, 봄베신, 디노르핀, 뉴로텐신, 세룰레인, 유로키나아제, 칼리크레인, 물질 P 유사체 및 길항제, 안지오텐신 II, 혈액 응고 인자 VII 및 IX, 리소자임, 그라미시딘, 멜라닌 형성 세포 자극 호르몬, 갑상선 호르몬 방출 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 판크레오지민, 콜레시스토키닌, 인간 태반 락토겐, 인간 융모막 고나도트로핀, 단백질 합성 자극 펩티드, 위액 억제 펩티드(gastric inhibitory peptides), 혈관 작용 장 펩티드(vasoactive intestinal peptides), 혈소판 유도 성장 인자, 및 합성 유사체 및 변형체와, 이들의 약리학적 활성 단편을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 정의되는 "다가 음이온"이라는 용어는 최소 2개 이상의 음으로 하전된 작용기를 함유하는 모든 분자를 포함하는 의미이다. 본 발명의 다가 음이온은 헥사하이드록시사이클로헥산으로부터 포스페이트기 또는 설페이트기로 에스테르화하는 것에 의하여 유도되는, 생물학적 활성 화합물과 안정한 복합체를 형성할 수 있는 것이다. 미오-이노시톨은 식물 및 동물에서 풍부하게 발견되는 6원 탄소 고리 구조의 9가지의 알려진 헥사하이드로사이클로헥산의 시스-트란스 이성질체 중의 하나이다.
예를 들면, 이노시톨 헥사포스페이트 [InP6, 피트산(phytic acid)]는 천연 식이 성분으로서, 대부분의 곡물, 콩과 식물, 견과류, 유지 종자 및 대두의 0.4-6.4% (w/w)를 구성한다.
증가하는 증거는 전부가 아니더라도, 다수의 포유동물 세포는 5개 이상의 포스페이트기를 갖는 이노시톨 폴리포스페이트를 함유한다는 것을 나타낸다.
예를 들면, InP6는 대부분의 포유동물 세포 내에서 발견되는데, 이것은 여러 가지 중요한 세포 기능 조절을 도울 수 있다. 또한, InP6은 구리 및 철과 같은 2가 양이온과 킬레이트 화합물을 만듦으로써 산화 방지제로 작용하여 세포 손상 및 발암의 원인인 반응성 산소의 생성을 억제한다는 것을 보여주고 있다. 이노시톨 다가 음이온의 다른 몇 가지 예는 저급(lower) 이노시톨 포스페이트, (i.e., 이노시톨 펜타포스페이트, 이노시톨 테트라포스페이트, 이노시톨 트리포스페이트, 이노시톨 디포스페이트), 및 기타의 폴리포스포릴화 유기 화합물, 이노시톨 헥사설페이트 (InS6) 및 저급 이노시톨 설페이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 다가 음이온은 산 또는 염 형태 중의 어느 한쪽일 수 있다.
적어도 2개 이상의 음으로 하전된 기를 갖는 다가 음이온이 특히 바람직한데, 구체적으로는 이노시톨 헥사포스페이트 (InP6, 피트산) 및 이노시톨 헥사설페이트 (InS6)이다.
"안정한 복합체"라는 용어는 안정한 복합체가 생성되는 조건, 예를 들면, 생물학적 활성 화합물과 다가 음이온의 수용액을 복합체가 생성될 때까지 혼합하는 조건 하에서 생물학적 활성 화합물과 다가 음이온을 적절하게 배합할 때 생성되는 물리적 및 화학적으로 안정한 복합체를 지칭하는 의미이다. 복합체는 고체 형태 [예를 들면, 페이스트, 과립, 분말 또는 동결 건조체(lyophilizate)], 생분해성 폴리머 담체에 균일하게 분산되기에 충분하도록 미세하게 분쇄될 수 있는 복합체의 분말 형태일 수 있다. 이 복합체는 통상적으로 생물학적 활성 화합물과 다가 음이온으로 이루어진 수성 제제를 배합할 때 생성되는 침전물(precipitate)의 형태를 취한다. 선택적으로, 1개 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제가 복합체에 혼합될 수 있다. 이러한 부형제는 생물학적 활성 화합물 또는 그 복합체를 위한 안정제로 작용할 수 있다. 비제한적인 예는 황산수소나트륨, p-아미노벤조산, 티오우레아, 글리신, 메티오닌, 마니톨, 수크로오스, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 등을 포함한다.
예로서, 용해성 항생물질 (예를 들면 독소루비신)을 물에 용해시키고, 여기에 InP6의 용액을 첨가할 수 있다. 약물:InP6 복합체가 침전된다. 침전물을 세정한 다음, 원심분리 또는 여과하여 분리할 수 있다. 분리된 복합체를 진공 건조하였다.
추가의 예로서, 국소 마취제 (예를 들면 테트라카인 하이드로클로라이드)의 용액에 InP6의 수용액을 첨가할 수 있다. 약물:InP6 복합체가 침전된다.
추가의 예로서, 펩티드 (예를 들면 글리카곤 유사 펩티드 1 (GLP-1))의 용액에 InP6의 수용액을 첨가할 수 있다. 펩티드:InP6 복합체가 침전된다. 침전물을 세정한 다음, 원심분리 또는 여과하여 분리할 수 있다. 분리된 복합체를 진공 건조하였다.
추가의 예로서, 효소 (예를 들면 리소자임)의 용액에 InP6의 수용액을 첨가할 수 있다. 효소:InP6 복합체가 침전된다. 침전물을 세정한 다음, 원심분리 또는 여과하여 분리할 수 있다. 분리된 복합체를 진공 건조하였다.
본 발명의 생물학적 활성 화합물과 다가 음이온 사이의 안정한 복합체는 생분해성 비수용성 폴리머를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체에, 임의로 약간의 부형제와 함께 혼합될 수 있다. "생분해성 비수용성 폴리머"라는 용어는 생체 내에서 사용될 수 있는 모든 생체 적합성(biocompatible) 및/또는 생분해성 합성 및 천연 폴리머를 포함하는 의미이다. 또한, "생분해성 비수용성 폴리머"는 37℃에서 물 또는 생물학적 유체에 불용성이거나 또는 불용성으로 되는 폴리머를 포함하는 의미이다. 폴리머를 임의로 본 발명이 속하는 기술 분야에 알려져 있는 기술 (예를 들면, 미국 특허 제4,728,721호)을 이용하여 정제하여, 모노머 또는 올리고머를 제거할 수 있다. 폴리머의 비제한적인 몇 가지 예는 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리카프로락톤, 폴리디옥산온, 폴리카보네이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리알킬렌, 옥살레이트, 폴리안하이드라이드, 폴리아미드, 폴리에스테라미드, 폴리우레탄, 폴리아세탈, 폴리오르쏘카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리하이드록시발러레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 및 폴리오르쏘에스테르, 및 코폴리머, 블록 코폴리머, 분지형 코폴리머, 터폴리머와, 이들의 조합 및 혼합물이다.
그 외에, 생분해성 비수용성 폴리머는 말단 봉지(end capped) 폴리머, 말단 미봉지(end uncapped) 폴리머 또는 말단 봉지 폴리머와 미봉지 폴리머의 배합물을 포함할 수 있다. 말단 봉지 폴리머는 일반적으로 봉지된 카르복실 말단기를 갖는 것으로 정의된다. 미봉지 폴리머는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 특별히 유리 카르복실 말단기를 갖는 것으로 분류된다.
폴리머의 적당한 분자량은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의하여 결정될 수 있다. 분자량을 결정할 때 고려될 수 있는 인자는 원하는 폴리머 분해 속도, 기계적 강도 및 용매에 대한 폴리머의 용해 속도(rate)를 포함한다. 통상적으로, 폴리머 분자량의 적당한 범위는, 다른 인자들 중에서, 사용하기 위하여 어떤 폴리머를 선택하는가에 따라, 1.1 내지 2.8의 다분산성(polydispersity)을 갖는, 약 2,000 Daltons 내지 약 150,000 Daltons의 것이다.
본원에서 사용되는, "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는 환경 응답 특성 (예를 들면, 온도 감응성, pH 감응성, 전기 감응성 등)을 갖는 모든 담체, 주입 가능한 용액 또는 현탁액, 입자, 필름, 펠릿, 실린더, 디스크, 마이크로 캡슐, 마이크로스피어, 나노스피어, 미세 입자, 웨이퍼, 마이셀, 리포솜, 및 약물 전달에 사용되는 기타의 알려진 폴리머 배열을 포함한다는 것을 의도한다.
약학적으로 허용 가능한 다양한 폴리머 담체를 제조하는 방법은 본 발명이 속하는 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 다양한 방법 및 재료가 미국 특허: 6,410,044; 5,698,213; 6,312,679; 5,410,016; 5.529,914; 5,501,863; 및 PCT 공보 WO 93/16687; 4.938,763; 5,278,201; 5,278,202; EP 0,058,481에 기술되어 있는데, 이들은 모두 본원에 참고 자료로서 편입된다.
본 발명에 따라, 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를 폴리머 매트릭스에 분산시켜 고체 임플란트를 생성시키는 경우 조성물을 제조할 수 있는데, 이들은 환자에게 주입되거나 이식될 수 있다. 압출, 압착 및 사출 성형과 같은, 그러나, 이에 한정되지는 않는 통상의 폴리머 용융 가공(melt-processing) 기술을 이용하여, 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 본 발명의 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체로부터 이들 임플란트를 제조할 수 있는데, 상기 임플란트를 제조함에 있어서는 폴리머 매트릭스를 용융시키기 위하여 상승된 온도 (바람직하게는 100℃ 미만)를 이용한다. 이러한 임플란트의 제조는 무균(aseptic) 조건, 또는 대안으로서 감마 방사 또는 전자빔 멸균을 이용하는, 그러나 이에 한정되지는 않는, 방사(irradiation)에 의한 종국적인 멸균 조건 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 한 가지 구체예에 따르면, 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체와 폴리머의 균일한 혼합물은 어떤 적절한 장치, 예를 들면, 볼밀(ball mill) 내에서 실온 또는 이보다 낮은 온도, 예를 들면 <10℃에서 건조 혼합하는 것에 의하여 제조될 수 있다. 분말 성분의 비율은 필요한 치료 효과에 따라 넓은 범위, 예를 들면 생물학적 활성 화합물의 중량에 대하여 0.1 내지 30% 범위 내에서 변할 수 있다. 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체와 폴리머의 균일한 혼합물은 폴리머의 유기 용매 용액에 복합체를 분산시킨 다음, 증발 또는 동결 건조로 유기 용매를 제거하는 것에 의하여 제조될 수도 있다. 얻어지는 고체는 미세 분말로 분쇄될 수 있다.
본 발명에 따라 주어진 혼합물이 잘 균일화되면 이를 본 발명이 속하는 기술 분야에 알려진 기술을 이용하여 성형(molded)할 수 있다. 예를 들면, 성형 전에 점진적인 가열을 이용하여 점진적으로 압착할 수 있다. 압착률은 장치의 기하학적 구조 또는 분말 혼합물의 알갱이(grain) 크기와 같은 여러 가지 인자에 따라 변할 수 있다. 사전 예열의 제어 및 혼합물이 진행 중에 겪게 되는 변화의 제어가 더욱 중요한데, 처리되는 제품(코폴리머, 생물학적 활성 화합물)의 본질에 따라, 약 100℃를 초과하지 않는 온도 기울기(gradient)를 유지하기 위하여 모든 노력을 기울인다. 분말 혼합물에 적용하는 초기 온도는 상황에 따라 25℃, 그 이하 또는 그 이상일 수 있다.
성형 온도는 가능한 한 낮게, 바람직하게는, 100℃를 넘지 않도록 유지되어야 하며, 온도의 상한은 파괴되지 않아야 하는 생물학적 활성 화합물의 성질의 지배를 받는다. 적절한 압력 및 적절한 온도는 성분들의 완전한 균일화를 촉진하는데, 특히 코폴리머 매스(mass) 전반에 걸친 복합체의 균일한 분포는 간단한 실험을 통하여 쉽게 결정될 수 있다.
대안으로서, 균일화된 분말을 FTIR 펠릿을 제조하는 것과 유사하게 실온에서 압착 성형할 수 있다.
본 발명의 한 가지 구체예에 있어서, D,L-락티드 대 글리콜리드의 몰비가 50/50인 D,L-락티드와 글리콜리드의 코폴리머를 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 이 용액에, 테트라카인 피테이트(phytate)를 가하고, 고응력(high shear) 믹서로 분산시킨다. 얻어지는 혼합물을 회전 증발기에 놓고 진공 하에서 대부분의 메틸렌클로라이드 클로라이드를 제거한다. 얻어지는 뻑뻑한 분산액을 유리 플레이트에 부어서 필름을 형성시킨다. 얻어지는 필름을 용융시키고, 압착 성형하여 약 0.5mm 두께의 필름을 얻는다.
대안으로서, 본 발명에 따라, 균일화된 분말을 용융시키고, 본 발명이 속하는 기술 분야에 알려져 있는 것과 같은 다양한 고체 임플란트 형상으로 압출 성형 또는 사출 성형할 수 있다. 실제 압출은 표준 형상 및 치수(dimensions)를 갖는 노즐을 이용하여 수행될 수 있다. 압출 성형 제품의 냉각은 멸균 냉각 공기 또는 기체와 같은 적합한 수단을 이용하거나, 또는 간단하게 자연적인 열 손실을 통하여 달성된다.
본 발명에 따라, 이들 투여 제형, 예를 들면, 섬유, 막대, 필름 또는 웨이퍼를 코미누션(comminution) 또는 밀링으로 미립자로 축소할 수 있다.
그 다음, 위에 설명한 바와 같이 적절하게 냉각시킨 압출 또는 성형 제품을 낮은 온도, 바람직하게는 0℃ 미만, 또는 더 낮은 온도, 예를 들면 -20℃의 온도에서 분쇄한다. 그 다음, 분쇄된 제품을 원하는 입자 크기를 얻기 위하여 체로 거를 수 있다. 바람직한 입자 크기는 1 □m 내지 500 □m일 수 있으며, 이들 미립자 전달 시스템을 적합한 통상의 약학적으로 허용 가능한 주입 운송 수단에 현탁시킬 수 있다.
본 발명의 다른 한 가지 관점에 따라, 분산되거나 또는 가용화된 약물/다가 음이온 복합체를 함유하는 약학적으로 허용 가능한 용매 내의 폴리머 용액 또는 현탁액 형태를 갖는, 생물학적 활성 화합물의 특히 효과적이고 유용한 비경구 약학 제제 역시 제조될 수 있다. 다가 음이온과 복합체화됨으로써 생물학적 활성 화합물 내의 반응성 기는 용액 내에서 폴리머와 상호 작용하는 데에 이용될 수 없다. 따라서, 본 발명의 다가 음이온과 복합체화함으로써 본 발명의 조성물 내에서 생물학적 활성 화합물의 안정성이 향상되었다.
따라서, 본 발명에 따라,
(a) 1개 이상의 염기성 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물과 2개 이상의 음으로 하전된 작용기를 갖는 헥사하이드록시사이클로헥산의 유도체로 이루어진 복합체, 및
(b) 생분해성 비수용성 폴리머,
(c) 폴리머를 위한 용매인 약학적으로 허용 가능한 유기 용매
를 포함하고, 주입 가능한 용액/현탁액 형태의 조성물인 것을 특징으로 하는,
다가 음이온과 복합체화된 생물학적 활성 화합물 및 폴리머를 포함하는, 생물학적 활성 화합물의 연장된 방출용 약학 조성물이 제공된다.
적합한 생물학적 활성 화합물과 다가 음이온은 앞에 정의한 것들이고, 특히 바람직한 다가 음이온은 위에 정의한 바와 같이 2개 이상의 포스페이트기 또는 설페이트기를 함유하는 것들, 더욱 바람직하게는 InP6 또는 InS6이다.
복합체 내에서 생물학적 활성 화합물 대 다가 음이온의 몰비는 생물학적 활성 화합물과 다가 음이온의 본질 및 필요한 펩티드 약물 방출 기간에 따라 0.1:1 내지 1:0.1 범위에서 변할 것이다.
폴리머가 37℃에서 수성 매질 또는 체액에 불용성이거나 또는 불용성으로 되는 한, 모든 적합한 생분해성 폴리머를 사용할 수 있다. 적합한 생분해성 폴리머는 앞에서 정의한 것들이다.
조성물 내에 존재하는 생분해성 폴리머의 유형, 분자량 및 양은 생물학적 활성 화합물이 제어 방출 임플란트로부터 방출되는 시간의 길이에 영향을 미칠 수 있다. 제어 방출 임플란트에 필요한 특성을 달성하기 위하여 조성물 내에 존재하는 생분해성 폴리머의 유형, 분자량 및 양을 선택하는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의하여 수행될 수 있다.
적합한 약학적으로 허용 가능한 유기 용매는 N-메틸-2-피롤리돈, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 프로필렌 카보네이트, 카프로락탐, 트리아세틴, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 에틸 락테이트, 글리세릴 트리아세테이트, 구연산의 에스테르, 및 폴리에틸렌 글리콜, 알콕시폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 아세테이트 등, 또는 이들의 조합 중의 어떤 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
생분해성 폴리머의 유기 용매를 위한 조건은 이들이 약학적으로 허용 가능하고, 혼화성이어서 수성 매질 또는 체액 내에서 분산될 수 있어야 한다는 것이다. 적합한 유기 용매는 체액 내에 확산되어 액체 조성물을 응고 또는 응결시켜 적소에(in place) 임플란트를 형성시킬 수 있어야 한다. 이러한 용매를 단독으로 및/또는 혼합물로 사용할 수 있는데, 용매의 적합한 정도는 간단한 실험을 통하여 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적으로 생물학적 활성 화합물을 0.1 내지 40% 중량/부피 범위로 함유한다. 일반적으로 최적의 약물 적재량은 생물학적 활성 화합물의 효능 및 필요한 방출 시간에 의존한다. 효능이 낮고 방출 시간이 긴 생물학적 활성 화합물의 경우에는 분명히 높은 수준의 혼합이 요구될 수 있다.
본 발명의 용액 조성물의 점도는 폴리머의 분자량 및 사용되는 유기 용매에 의하여 결정된다. 예를 들면, 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 사용하는 경우, 폴리에스테르의 NMP 용액은 mPEG350 용액에 비하여 점도가 낮다. 통상적으로, 동일한 용매를 사용할 때 폴리머의 분자량과 농도가 높을수록 점도는 높아진다. 바람직하게는 용액 중의 폴리머의 농도는 70 중량% 이하이다. 더욱 바람직하게는 용액 중의 폴리머의 농도는 20 내지 50중량% 사이이다.
바람직하게는, 상기 복합체는 사용되는 유기 용매에 대하여 용해도가 낮아야 한다. 생물학적 활성 화합물의 반응성 기는 다가 음이온에 결합하여, 폴리머 또는 용매와의 상호 작용/반응에 이용 가능하지 않을 것이다. 이것은 폴리머 및 이의 분해 산물과의 불리한 상호 작용/반응 위험을 크게 감소시킨다.
본 발명의 한 가지 구체예에 따라 간단한 염인 테트라카인 클로라이드를, 카르복시 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)의 NMP 용액과 혼합한다. 생체외 연구를 위하여, 혼합물 (약 100 mg)의 작은 방울을 포스페이트 완충 식염수 용액에 가한다. 얻어지는 유체를 선택된 시점에서 새로운 용액으로 교체하고, 적당한 분석법을 이용하여 제거한 PBS 용액의 약물 농도를 분석한다.
본 발명의 다른 한 가지 구체예에 따라, 테트라카인 피테이트를 카르복시 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)의 NMP 용액과 혼합한다. 약물 복합체를 폴리머 용액에 균일하게 분산시킨다. 생체외 연구를 위하여, 혼합물 (약 100 mg)의 작은 방울을 포스페이트 완충 식염수 용액에 가한다. 얻어지는 유체를 미리 정한 시점에서 새로운 용액으로 교체하고, 적당한 분석법을 이용하여 제거한 PBS 용액의 약물 농도를 분석한다.
본 발명의 다른 한 가지 구체예에 따라, 옥트레오티드 피테이트 및 옥트레티드(octretide) 아세테이트를 카르복시 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)의 NMP 및 메톡시폴리에틸렌 글리콜 350 용액과 혼합하였다. 약물 복합체를 폴리머 용액에 균일하게 분산시킨다. 조성물을 실온으로 유지하고, 시간에 따른 조성물 내의 옥트레오티드의 안정성을 HPLC 분석으로 모니터하였다. 옥트레오티드와 피트산의 복합체화는 조성물 내의 옥트레오티드의 시간에 따른 안정성을 상당히 향상시켰다.
본 발명의 다른 한 가지 구체예에 따라, 옥트레오티드 피테이트 및 옥트레티드 아세테이트를 카르복시 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)의 NMP 및 메톡시폴리에틸렌 글리콜 350 용액과 혼합하였다. 약물 복합체를 폴리머 용액에 균일하게 분산시킨다. 조성물을 Sprague-Dawley 수컷 래트에게 피하 투여하여 적소에 임플란트를 형성시켰다. 투여 후에 미리 정한 시간 간격에서 임플란트를 회수(retrieval)하고, 임플란트에 잔류하는 옥트레오티드를 분석하여 옥트레오티드의 초기 방출량을 결정하였다. 또한, 제제화 및 방출 중의 옥트레오티드의 안정성을 평가하였다. 옥트레오티드와 피트산의 복합체화는 옥트레오티드의 초기 방출량을 상당히 감소시켰고, 시간 경과에 따른 방출 과정 중에 옥트레오티드의 안정성을 향상시켰다.
적소에 형성시킨 이들 임플란트로부터의 생물학적 활성 화합물의 방출은 단일체(monolithic) 폴리머 디바이스로부터의 약물 방출에 대한 동일한 일반 규칙을 따를 것이다. 생물학적 활성 화합물의 방출은 임플란트의 크기 및 형상, 임플란트 내에 적재되는 생물학적 활성 화합물의 양, 생물학적 활성 화합물 및 구체적인 폴리머와 관련된 투과성(permeability) 인자, 및 폴리머의 분해에 영향을 받을 수있다. 상기 변수들은 전달하기 위하여 선택되는 생물학적 활성 화합물의 양에 따라 약물 전달 기술 분야의 숙련자에 의하여 필요한 방출 속도 및 기간을 제공하도록 조정될 수 있다.
투여되는 주입 가능한 용액 조성물의 양은 통상적으로 제어 방출 임플란트의 필요한 특성에 의존할 것이다. 예를 들면, 주입 가능한 용액 조성물의 양은 생물학적 활성 화합물이 제어 방출 임플란트로부터 방출되는 시간의 길이에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 다른 한 가지 관점에 따라, 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를 폴리머 담체에 캡슐화하여 마이크로스피어 형태의 조성물을 제조한다. 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를, 서로 다른 생물학적 환경에 전달하거나 또는 특정의 기능을 달성하는 데에 적합한 독특한 특성을 갖는 다양한 생체 적합성 및/또는 생분해성 폴리머를 이용하여 캡슐화할 수 있다. 용해 속도 및 생물학적 활성 화합물의 전달 속도는 구체적인 캡슐화 기술, 폴리머 조성, 폴리머 가교, 폴리머 두께, 폴리머 용해도, 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체의 크기 및 용해도에 의하여 결정된다.
캡슐화되는 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를 폴리머의 유기 용매 용액에 현탁시킨다. 폴리머 용액은 이들이 용액에 첨가된 이후에 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를 완전히 코팅하기에 충분한 농도를 가져야 한다. 그 양은 폴리머에 대한 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체의 중량비가 약 0.01 내지 약 50, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30이 되도록 하는 것이다. 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를 현탁된 상태로 유지하여, 이들이 폴리머와 접촉하여 코팅될 때 응집되지 않도록 하여야 한다.
바람직하게는, 복합체는 사용되는 유기 용매에 대한 용해도가 매우 낮아야 한다. 생물학적 활성 화합물의 반응성 기는 다가 음이온과 결합하여 폴리머 또는 용매와의 상호 작용에 이용 가능하지 않을 것이다. 이것은 폴리머와의 불리한 상호 작용의 위험을 크게 감소시킨다.
따라서, 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체의 폴리머 용액을 분사 건조(spray drying), 분사 고정화(spray congealing), 에멀젼, 용매 증발 에멀젼을 비롯한 다양한 마이크로 캡슐화 기술에 적용시킬 수 있다.
본 발명의 한 가지 구체예에 따라, 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를 폴리머의 유기 용매 용액에 현탁시킨다. 폴리머 및 유기 용매와 함께 현탁된 복합체 또는 미세 입자를 유화제를 함유하는 부피가 큰 수용액으로 옮긴다. 현탁된 복합체를 수용액에 잠기게 하고, 유기 용매를 증발시키거나 또는 폴리머로부터 떨어져 나오게 한다. 고체화된 폴리머가 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를 캡슐화하여 조성물을 형성한다. 유화제는 공정의 경화(hardening) 단계 중에 시스템 내에 있는 물질의 다양한 상 사이의 계면가 표면 장력이 감소하도록 돕는다. 대안으로서, 캡슐화하는 폴리머가 약간의 고유의 표면 활성을 갖는 경우, 별도의 표면 활성제를 첨가할 필요가 없을 수 있다.
본 발명에 따른 캡슐화 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를 제조하는 데에 유용한 유화제는 본원에 예시된 것과 같은 폴록사머(poloxamers) 및 폴리비닐 알코올, 계면 활성제, 및 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를 캡슐화하는 폴리머와 용액 사이의 표면 장력을 감소시킬 수 있는 기타의 표면 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 마이크로스피어를 제조하는 데에 유용한 유기 용매는 아세트산, 아세톤, 메틸렌클로라이드 클로라이드, 에틸 아세테이트, 클로로포름 및 기타의 비독성 용매를 포함하는데, 이들은 폴리머의 특성에 의존할 것이다. 용매는 폴리머를 안정화하고 궁극적으로는 비독성인 것으로 선택되어야 한다.
본 발명의 바람직한 구체예는 캡슐화 공정 중에 완전한 상태의 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체가 유지되는 것이다. 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체가 낮은 용해도를 갖는 유기 용매를 이용함으로써 현탁 공정 중에 복합체화를 유지한다. 이어서, 코팅된 복합체를 수성 용매로 옮긴 후에는, 폴리머 담체가 신속하게 경화하고, 이전 단계에서의 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체의 충분한 캡슐화는 복합체 물질의 용해는 차단된다.
생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를 캡슐화하는 데에 사용되는 폴리머는 전술한 것과 같은 호모폴리머 또는 코폴리머 중의 어느 한쪽일 수 있다.
다른 한 가지 구체예에 있어서, 이중벽(double-walled) 폴리머 코팅 마이크로스피어가 유리할 수도 있다. 메틸렌클로라이드 클로라이드 또는 폴리머를 용해시킬 수 있는 기타의 용매 내의 2종의 별개의 폴리머 용액을 제조하여 이중벽 폴리머 코팅 마이크로스피어를 제조할 수 있다 [Pekarek, K. J.; Jacob, J. S. 및 Mathiowitz, E. Double-walled polymer microsphere for controlled drug release, Nature, 1994, 367, 258-260 참조]. 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를 한쪽 용액에 가하고 분산시킨다. 이때 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체는 첫번째 폴리머로 코팅된다. 그 다음, 첫번째 폴리머로 코팅된 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를 함유하는 용액을 두번째 폴리머 용액과 혼합한다. 이때 두번째 폴리머가 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를 캡슐화하는 첫번째 폴리머를 캡슐화한다. 이상적으로는, 이어서 용액을 표면 활성제 또는 유화제를 함유하는 부피가 큰 수용액에 적하한다. 수용액 내에서 2종의 폴리머 용액의 용매가 증발하고, 폴리머가 침전하여 복합체를 캡슐화한다.
위에서 설명한 제제는 일차적으로 주입 가능하거나 또는 이식 가능한 투여 경로용이지만, 본 발명의 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체는 경구, 코 또는 국소 투여 제제를 제조하는 데에도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라, 생물학적 활성 화합물/다가 음이온 복합체를 함유하는 조성물이 지연된 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달이 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "환자"라는 용어는 온혈 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 포함시키려는 의도이다.
본원에서 사용되는, "환자에게 투여"라는 용어는 조성물 (예를 들면, 약학 제제)을, 경구, 코, 주입에 의한 전달, 및/또는 피하, 근육내, 복막내, 피내, 정맥내, 동맥내 또는 인트라테칼(intrathecal) 이식에 의한 전달, 점막에 대한 투여, 또는 다양한 의학적 상태를 생물학적 활성 화합물로 치료함에 있어서 알려져 있는 변수에 기초하여 생물학적 활성 화합물의 필요한 투여량를 제공하는 즉석 전달에 의한 전달을 포함하는, 환자의 필요한 위치에 조성물을 전달하는 적합한 경로를 통하여 환자에게 분배, 전달 또는 적용하는 것을 지칭하려는 것이다.
본원에 정의되는 "제어 방출 전달"이라는 용어는 투여 이후에 일정한 기간, 바람직하게는 수일 내지 수주 또는 수개월에 걸친 기간 동안 생체 내에 약제를 지속적으로 전달하는 것을 지칭하려는 의도이다. 약제의 지연된 제어 방출 전달은 예를 들면, 시간 경과에 따른 약제의 지속적인 치료 효과에 의하여 입증될 수 있다 (예를 들면, GLP-1의 경우, 펩티드의 지연 전달은 시간에 따른 지속적인 A1c 감소로 입증될 수 있다). 대안으로서, 시간에 따른 생체내 약제의 존재를 검출하는 것에 의하여 약제의 지연 방출을 입증할 수 있다.
본원에 언급된 모든 서적, 논문 및 특허는 완전하게 참고 문헌으로서 편입된다.
이하의 실시예는 본 발명의 조성물 및 방법을 설명한다. 이하의 실시예는 한정 사항으로 여겨져서는 안되며, 유용한 약물 전달 시스템을 제조하는 방법을 설명하는 것으로만 여겨져야 한다.
실시예 1 독소루비신 피테이트 (DOX-PA)의 제조
2 mg/mL의 독소루비신 하이드로클로라이드 (MW 578.98)의 수(3.45 mM) 용액과 20 mg/mL 피트산 디칼륨염 (MW 736.22)의 수(27.2 mM) 용액을 제조하였다. 용액을 교반하면서 독소루비신 하이드로클로라이드 용액 100 mL에 피트산 용액 2.1 mL를 가하였다. 독소루비신에 대한 피트산의 예상 비율은 1:6이었다. 혼합물을 원심 분리하였다. 침전물을 물로 4회 세정한 다음, 동결 건조하였다. 수율은 187 mg (88.5%)이었다.
독소루비신 피테이트의 용해도를 탈이온수, 포스페이트 완충 식염수 (PBS, pH 7.4), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 디메틸아세트아미드 (DMAC), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 및 메톡시폴리에틸렌 글리콜 350 (mPEG)에서 측정하였다. 결과를 아래의 표에 제시하였다.
용매 용해도 (□g/mL)
H2O 4.5
PBS (pH 7.4) 11.2
DMSO 용해성
DMAC 50
NMP 50
mPEG 0
실시예 2 DOX-PA 및 DOX-HCl를 함유하는 마이크로스피어의 제조
121 mg의 DOX-PA 복합체를 PLGA (DL5050 3A, Alkermes)의 메틸렌클로라이드 클로라이드 (DCM) 용액에 분산시켰다. 상기 유기층을 냉장실(~4℃)에서 냉각시킨 1.0% (w/v) PVA 용액 500 mL 내에서 유화시켰다. 에멀젼을 실온에서 3시간 동안 계속 교반하여 DCM을 증발시켰다. 상청액(supernatant)을 따라내어 경화된 마이크로스피어를 수집하고, 탈이온수로 3회 세정한 다음, 동결 건조하였다. 붉은 빛을 띠는 마이크로스피어를 얻었다. HPLC로 결정한 마이크로스피어의 약물 함량은 ~5.1%이다.
DOX-PA 대신 DOX-HCl을 사용하여 위와 동일한 절차를 이용하여 DOX-HCl을 함유하는 마이크로스피어를 제조하였다.
실시예 3 - 캡슐화된 독소루비신 피테이트의 제조
이중 에멀젼법(double emulsion method)을 이용하여 실시예 1에서 제조한 독소루비신 피테이트를 폴리락트산-글리콜산 공중합체 (PLGA) 내에 캡슐화하였다. 1.4 mg의 독소루비신 피테이트를, PLGA (0.6 g PLGA/ml 용매; 20 ml)를 함유하는 메틸렌클로라이드 클로라이드에 가하였다. 혼합물을, 초미세 팁(microfine tip) 를갖는 균질화기를 이용하여 3,000 rpm으로 30초 동안 균질화하였다. 얻어지는 현탁액을, 1% 폴리(비닐 알코올) (PVA) 및 메틸렌클로라이드 클로라이드 (4.5 ml)를 함유하는 교반 탱크(2000 ml)로 옮겼다. 1,000 rpm으로 1분 동안 용액을 혼합시켰다. PVA 용액 중의 마이크로스피어를 증류수에 담가서 침전시키고, 세정하여 여과하였다. 그 다음, 마이크로스피어를 0.1% Tween을 함유하는 증류수로 세정하여 덩어리(agglomeration)를 감소시키고, 4℃에서 질소로 2일 동안 건조시켰다.
실시예 4 - 테트라카인 피테이트의 제조
1.0 g 테트라카인 하이드로클로라이드 (3.33 mmol)를 40 mL의 물에 용해시키고, 격렬하게 교반하면서 실시예 1의 피트산 용액 20.5 mL를 가하였다. 30분을 더 교반한 후에 침전물을 원심 분리하고, 물로 세정하였다. 최종 생성물은 백색 분말 형태이었다. 상이한 완충액들에 대한 용해도를 이하에 제시한다.
용매 용해도 (mg/mL)
PBS (pH 7.4) 7.5
H2O (~pH 6.0) 4.5
아세테이트 완충액 (pH 4.5) 2.7
실시예 5 - 테트라카인을 함유하는 폴리머 마이크로스피어의 제조
수중유 (O/W) 단일 에멀젼 기술(single emulsion technique)을 이용하여 폴리머 (예를 들면, 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA) 마이크로스피어를 제조하였다. PLGA를 메틸렌클로라이드 클로라이드 (DCM)에 용해시켰다. 테트라카인을 캡슐 화하기 위하여 약물을 PLGA의 DCM 용액과 혼합하였다. 혼합 용액 또는 현탁액을, 4℃의 냉장실에서 사전 냉각시킨 0.5-1% (w/v) PVA (88% 가수분해된 PVA, 평균 분자량 31,000-50,000, Sigma-Aldrich) 용액 500 mL에 유화시켰다. 에멀젼을 실온에서 3시간 동안 계속 교반하여 DCM을 증발시켰다. 경화된 마이크로스피어를 수집하고, 탈이온수로 3회 세정한 다음, 동결 건조하였다.
테트라카인 피테이트 (TCPA)를 함유하는 마이크로스피어를 제조하는 경우에는 210 mg의 TCPA를 5 mL PLGA 용액에 현탁시켰다. 현탁액을 10분 동안 초음파 처리하였다. 이 현탁액을 교반하면서 4℃에서 사전 냉각시킨 연속상 (1% PVA 용액)에 서서히 첨가하였다. 에멀젼을 실온에서 3시간 동안 계속 교반하여 DCM을 증발시켰다. 경화된 마이크로스피어를 수집하고, 탈이온수로 3회 세정한 다음, 동결 건조하였다. 테트라카인 적재량은 약 3.2%이었다.
TCPA를 TC-HCl로 대체하여 유사한 방법으로 테트라카인 하이드로클로라이드 (TC-HCl)를 함유하는 폴리머 마이크로스피어를 제조하였다.
실시예 6 - 테트라카인 피테이트를 함유하는 펠릿의 제조
압착 성형(molding) 공정으로 테트라카인 피테이트를 함유하는 이식 가능한 펠릿을 제조하였다. 모터와 막자(pestle)을 이용하여 249 mg PLGA 분말을 25.7 mg 테트라카인 피테이트와 완전히 혼합시켰다. 그 다음, ~50 mg 혼합물을 Delta Press로 성형하여 펠릿을 만들었다. 비교를 위하여 테트라카인 하이드로클로라이드를 함유하는 펠릿 역시 제조하였다.
실시예 7 - 테트라카인 피테이트를 함유하는 임플란트의 제조
2.56 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA) (RG504H, Boehringer-Ingelheim 제품)을 7.73 g의 메틸렌클로라이드 클로라이드에 용해시킨다. 이 용액에, 256 mg의 테트라카인 피테이트를 가하고, 고응력 믹서로 분산시킨다.
얻어지는 혼합물을 회전 증발기에 배치하고, 진공 하에서 대부분의 메틸렌클로라이드 클로라이드를 제거한다. 얻어지는 뻑뻑한 분산액을 유리 플레이트에 붓고, 적당한 블레이드 셋을 이용하여 0.7 mm로 펼친다.
여기서 얻어지는 필름을 용융시키고, 80℃에서 압착 성형하여 약 0.5 mm 두께의 필름을 얻는다. 필름을 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충 식염수 (0.02% 소듐 아지드 함유) 내에서 숙성시키고, 완충액을 UV로 주기적으로 분석하여 방출되는 테트라카인의 양을 결정한다.
테트라카인 대신에 1개 이상의 염기성 작용기를 함유하는 다른 생물학적 활성 화합물을 사용하여 유사한 성형 임플란트를 제조할 수 있다.
실시예 8 - 테트라카인 피테이트의 주입 가능한 제제 및 이의 시험관내 (in vitro) 방출
160 mg의 PLGA (RG503H, Boehringer-Ingelheim 제품)를 0.4 mL NMP를 용해시켜 카르복시 말단기를 갖는 40% (w/v)의 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) (PLGA)의 NMP 용액을 제조한다. 39.9 mg의 테트라카인 피테이트를 주사기 플러싱(flushing)을 이용하여 폴리머 용액과 혼합한다. 혼합물 (약 100 mg)의 작은 방울을 pH 7.4의 포스페이트 완충 식염수 용액에 가한다. 얻어지는 유체를 선택된 시점에 새로운 용액으로 교체하고, 280 nm에서의 UV 검출을 이용하여 제거한 PBS 용액의 약물 농도를 분석한다.
실시예 9 - 리도카인과 피트산의 복합체의 제조
1.0 g 리도카인 하이드로클로라이드 (3.69 mmol)를 400 mL의 물에 용해시키고, 격렬하게 교반하면서, 실시예 1의 피테이트 용액 28.8 mL를 가한다. 30분 경과 후에, 0.1 N HCl 용액을 이용하여 pH를 3.5로 조정한다. 30분 더 교반한 후에, 침전물을 여과하고, 물로 4회 세정한다. 최종 생성물을 동결 건조한다.
실시예 10 - 아목시실린과 피트산의 복합체의 제조
1.0 g 아목시실린 하이드로클로라이드 (2.74 mmol)을 400 mL의 물에 용해시키고, 격렬하게 교반하면서, 실시예 1의 피테이트 용액 21.3 mL를 가한다. 30분 경과 후에, 0.1 N HCl 용액을 이용하여 pH를 3.5로 조정한다. 30분 동안 더 교반한 후에 침전물을 여과하고, 물로 4회 세정한다. 최종 생성물을 동결 건조한다.
아목시실린 하이드로클로라이드 대신에 1개 이상의 염기성 기를 함유하는 다른 화합물을 사용하여 유사한 복합체를 제조할 수 있다.
실시예 11 - 옥트레오티드와 피트산의 복합체의 제조
215 mg 옥트레오티드를 10.75 mL의 물에 용해시켜 옥트레오티드의 용액 20 mg/mL를 제조하였다. 이 용액 5 mL를 pH 3.12의 PA 용액 (1%, w/v) 1.45 mL와 혼합하였다. 혼합물을 1분 동안 와류시킨 다음 혼합물을 회전기(rotator)에 넣고 1시간 더 혼합하였다. 원심 분리하여 복합체를 분리하고, 물로 1회 세정하였다. 침전된 생성물을 40시간 동안 동결 건조하였다. 최종 생성물을 백색 분말 형태로 얻었다.
실시예 12 - 주입 가능한 제제 내의 옥트레오티드의 안정성
적절한 용매에 대한 폴리머 용액에 옥트레오티드를 분산시켜 옥트레오티드의 주입 가능한 제제를 제조하였다. 예를 들면, 50/50의 락티드 대 글리콜리드의 비를 갖는 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)(PLGA)(PLG DL2.5A Alkermes 제품)를 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 (mPEG), 또는 폴리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (PEGDM)에 용해시켜 40 중량% 용액을 얻었다. 옥트레오티드 피테이트 또는 아세테이트를 폴리머 용액에 분산시켜 주입 가능한 제제를 제조하였다. 균일한 현탁액 또는 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 완전하게 혼합하였다. 6종의 주입 가능한 제제를 아래와 같이 제조하였다.
폴리머 용액 목표 적재량 염 유형 약물 (mg) PLGA/Sol. (mg)
40% 5050DL2.5A/60% NMP 50 mg/ml 아세테이트 20 455
40% 5050DL2.5A/60% NMP 50 mg/ml 피테이트 20 445
40% 5050DL2.5A/60% mPEG 50 mg/ml 아세테이트 20 450
40% 5050DL2.5A/60% mPEG 50 mg/ml 피테이트 20 430
40% 5050DL2.5A/60% PEGDM 50 mg/ml 아세테이트 20 445
40% 5050DL2.5A/60% PEGDM 50 mg/ml 피테이트 20 440
주: mPEG: 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 350, NMP: N-메틸 리폴리딘온,
PEGDM: 폴리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르
실온에서 상기 주입 가능한 제제 내의 옥트레오티드의 안정성을 HPLC로 검사하여, 그 결과를 이하의 표에 제시하였다. 옥트레오티드를 피트산과 복합체화한 경우 PLGA의 mPEG 및 PEGDM 용액 내에서 옥트레오티드의 분해 및/또는 아실화는 완전히 방지되었으나, 시간의 경과에 따라 PLGA의 NMP 용액 내에서는 실온에서 옥트레오티드가 약간 분해되는 것이 관찰되었다. 트레오티드 아세테이트를 사용한 경우, 실온에서 3일 후에 상당량의 옥트레오티드가 분해 또는 반응하였다. PLGA의 NMP 용액의 경우, 거의 100%의 옥트레오티드가 분해되거나 아실화하였다. 따라서, 옥트레오티드 피테이트가 펩티드를 함유하는 안정한 제제를 제조하는 데에 바람직한 유형 일 것이다.
시간 (h) 완전한 옥트레오티드의 %
NMP/Ac NMP/Pa mPEG/Ac mPEG/Pa PEGDM/Ac PEGDM/Pa
0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
0.5 95.5 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
1 92.4 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
3 90.0 99.0 100.0 100.0 100.0 100.0
5 58.0 100.0 100.0 100.0 95.0 100.0
24 15.4 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
72 0.8 80.4 40.2 100.0 69.9 100.0
120 0.0 81.5 64.0 100.0 32.7 100.0
168 0.0 85.0 32.5 100.0 58.8 100.0
288 0.0 81.1 53.9 100.0 24.4 100.0
주: mPEG: 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 350, NMP: N-메틸 리폴리딘온, PEGDM: 폴리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, /Ac: 아세테이트 형 옥트레오티드, /Pa: 피테이트 형 옥트레오티드.
실시예 13 - 주입 가능한 제제 내의 옥트레오티드의 안정성
50/50의 락티드 대 글리콜리드의 비를 갖는 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)(PLGA)(DL2.5A Alkermes 제품)을 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)에 용해시켜 40 중량% 용액을 얻었다. 옥트레오티드 피테이트 또는 아세테이트 또는 시트레이트를 분산시켜 주입 가능한 폴리머 용액을 제조하였다. 균일한 현탁액 또는 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 완전하게 혼합하였다. 주입 가능한 제제를 아래와 같이 제조하였다.
제제 목표 적재량 염 유형 약물 (mg) PLGA/Sol (mg)
40% 5050DL2.5A/60% NMP 50 mg/ml 피테이트 20 445
40% 5050DL2.5A/60% NMP 50 mg/ml 아세테이트 20 455
40% 5050DL2.5A/60% NMP 50 mg/ml 시트레이트 24 455
40% 5050DL2.5A/60% PEG350 50 mg/ml 피테이트 20 450
주: mPEG: 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 350, NMP: N-메틸 피롤리딘온.
실온에서 상기 주입 가능한 제제 내의 옥트레오티드의 안정성을 HPLC로 검사 하고, 그 결과를 아래의 표에 제시하였다. 옥트레오티드 및 용매의 유형 양쪽 모두 옥트레오티드의 안정성에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 옥트레오티드의 안정성 측면에서 NMP에 비하여 mPEG가 좋고, 옥트레오티드의 피테이트 복합체 형이 옥트레오티드의 아세테이트 및 시트레이트 염 유형에 비하여 좋다.
시점 (h) 완전한 옥트레오티드의 %
NMP/Ac mPEG/Ac NMP/Ca mPEG/Pa
0 100.0 100.0 100.0 100.0
1 79.8 100.0 94.9 100.0
5 43.7 100.0 57.7
24 16.1 82.2 41.5 100.0
72 0.0 68.2 24.8
168 0.0 54.5 13.5 100.0
336 0.0 37.4 0.0 100.0
504 0.0 28.5 0.0 100.0
주: mPEG: 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 350, NMP: N-메틸 피롤리딘온, /Ac: 아세테이트 형 옥트레오티드, /Ca: 시트레이트 형 옥트레오티드, /Pa: 피테이트 형 옥트레오티드.
실시예 14 - 래트(Rats)의 생체 내에서 옥트레오티드의 초기 방출
폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) (PLGA)를 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)에 용해시켜 40 중량% 용액을 얻었다. 옥트레오티드 피테이트 또는 아세테이트를 분산시켜 주입 가능한 제제를 제조하였다. 균일한 현탁액 또는 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 완전하게 혼합하였다. 제조한 주입 가능한 제제를 이하의 표에 제시하였다. 이들 옥트레오티드 (대략 100 uL)의 제제를 Sprague-Dawley 수컷 래트의 등에 피하 투여하였다. 투여 후에 미리 정한 시간 간격에서 (G군에 대하여 30분, A 내지 F군에 대하여 24시간) 임플란트를 회수하고, 임플란트에 잔류하는 옥트레오티드를 분석하여 옥트레오티드의 방출량을 결정하였다. 제제화 및 방출 중의 옥트레오티드의 안정성 역시 평가하였다.
번호 제제화 약물 함량(%) 회수 시간(h) 분해(%) 주 방출 (%)
A 40% 5050 DL2.5A/60% mPEG 중의 OCT/Pa 4.36 24 0.00 10.82±7.10
B 40% 5050 DL2.5A/60% mPEG 중의 OCT/Ac 4.16 24 20.60±1.53 47.01±6.91
(34.47±8.51)*
C 40% 5050 DL3A/60% mPEG 중의 OCT/Pa 4.37 24 0.00 62.08±10.94
D 40% 5050 DL3A/60% NMP 중의 OCT/Pa 4.36 24 12.67±2.52 75.52±3.06
E 40% 5050 DL2.5A/60% NMP 중의 OCT/Pa 4.35 24 10.00 63.41±5.97
F 40% 5050 DL2.5A/60% NMP 중의 OCT/Ac 4.26 24 28.81±3.45 28.82±5.02
(44.12±3.94)*
G 40% 5050 DL2.5A/60% mPEG 중의 OCT/Pa 4.60 0.5 0.00 3.29±7.73
주: mPEG: 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 350, NMP: N-메틸 피롤리딘온; OCT: 옥트레오티드; OCT/Ac: 옥트레오티드 아세테이트; OCT/Pa: 옥트레오티드 피테이트. *분해 피크 포함
제제 A 및 G는 G에서 약물 함량이 조금 높은 정도로 유사하였으나, 서로 상이한 시점에 동물 및 임플란트를 회수하였다. 결과는 시간 경과에 따라 점진적인 옥트레오티드의 방출을 나타내는 것을 보여준다. 임플란트로부터 방출되는 옥트레오티드는 투여 후에 G군에서는 0.5 시간에 약 3.29±7.73%, A군에서는 24 시간에 10.82±.10%이었다. 제제 B와 비교할 때, 옥트레오티드를 피트산과 복합체화한 경우에 제제화 및 방출 중에 펩티드의 초기 방출 및 안정화 양쪽 모두가 상당히 향상되었다. 이 결과는 옥트레오티드의 안정성 측면에서 mPEG가 NMP에 비하여 좋은 용매라는 것을 보여주었다. NMP는 옥트레오티드 및 PLGA에 대하여 더 좋은 용매인 것으로 보이는데, 이것은 옥트레오티드와 PLGA 또는 그 분해 산물 사이의 아실화 반응을 촉진할 수 있다.
PLGA/NMP 운송 수단 내의 옥트레오티드 안정성에 대한 결과는 시험관내에서 얻어진 것 (실시예 13 및 14 참조)과 일치한다. 그러나, 분해/반응 속도는 생체 내에서 시험관내에서에 비하여 더 낮은 것으로 보인다 (24시간 후에 30% 대 85%). 이 차이는 투여 후에 용매 NMP가 동물의 주변 조직에 확산(dissipation)됨으로써 신속하게 임플란트를 형성한다는 사실에 의하여 설명될 수 있었다. 용매 확산은 운송 수단의 점도 증가 또는 PLGA의 고체화(solidification)를 초래할 것이고, 이는 옥트레오티드와 PLGA 또는 이의 분해 산물 사이의 반응을 늦추는 결과를 가져오게 될 것이다. 그러나, 투여 후 24시간 경과하였을 때 임플란트 내에서 상당한 양의 NMP (최대 35%)가 여전히 검출될 수 있었던 것으로 보아 용매 확산은 느린 과정이다. 이것은 잔류 용매가 필요한 것보다 더 오랫 동안 임플란트 내에 포획될 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 유익한 제제를 개발함에 있어서는 더욱 안정한 유형의 생물학적 활성 화합물을 사용하는 것이 매우 중요하다.
실시예 15 - 래트의 생체 내에서의 옥트레오티드의 방출
옥트레오티드 피테이트를 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) (PLGA)의 mPEG350 용액에 분산시켜 주입 가능한 제제를 제조하였다. 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 혼합물을 완전히 혼합하였다. 주입 가능한 제제를 아래의 표에 제시된 바와 같이 제조한다. 이들 옥트레오티드의 제제 (대략 100 uL)를 Sprague-Dawley 수컷 래트의 등에 피하 투여하였다. 투여 후에 미리 정한 시간 간격에서 임플란트를 회수하고, 임플란트에 잔류하는 옥트레오티드를 분석하여 옥트레오티드의 방출량을 결정하였다. 제제화 및 방출 중의 옥트레오티드의 안정성 역시 평가하였다.
번호 제제화 약물 함량(%) 회수 시간(h) 평균 방출(%) 표준 편차 (%)
A 40% 5050 DL2.5A/60% mPEG 중의 OCT/Pa 3.9 24 11.1 1.7
B 35% 5050 DL2.5A/65% mPEG 중의 OCT/Ac 3.9
 24 14.0 4.2
C 50% RG752S /50% mPEG 중의 OCT/Pa 10.8 24 0.4 2.0
D 45% RG752S/55% mPEG 중의 OCT/Pa 10.7 24 1.5 2.7
E 40% RG752S/60% mPEG 중의 OCT/Pa 10.8 24 3.8 4.5
주: mPEG: 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 350, NMP: OCT: 옥트레오티드; OCT/Pa: 옥트레오티드 피테이트. 5050DL2.5A: 50% 락티드를 함유하는 폴리(락티드-코-글리콜리드) Alkermes 제품; RG752S: 75% 락티드를 함유하는 폴리(락티드-코-글리콜리드) Boehringer-Ingelheim (BI) 제품.
제제 A 및 B로부터의 OCT의 초기 방출은 각각 11.1±1.7 % 및 14.0±4.2 %이었고, 제제 C, D 및 E로부터의 OCT의 초기 방출은 각각 0.4±.20 %, 1.5±2.7 % 및 3.8±4.5 %이었다. 통계적으로 차이는 유의하지 않았으나, OCT의 초기 방출은 폴리머 농도의 감소에 따라 증가하는 경향을 보인다. 나아가, OCT는 제제화 과정 및 이들 제제의 생체내 방출 중에 안정하였다.
실시예 16 - 글리카곤 유사 펩티드 1 (GLP-1)와 피트산의 복합체의 제조
50 mg GLP-1 아세테이트 (Mw 3297.7, 0.0152 mmol)를 5 mL의 물에 용해시키고, 격렬하게 교반하면서, pH 3.2의 1% 피트산 용액 (GLP-1:피테이트의 몰비 = 1:1) 1.01 mL를 가하였다. 30분 더 교반한 후에, 혼합물을 원심 분리하였다. 상청액을 따르고, 침전물을 물로 세정한 다음, 동결 건조하였다. 최종 생성물을 백색 분말 상태로 얻었다.
실시예 17 - 글리카곤 유사 펩티드 1 (GLP-1)과 이노시톨 헥사설페이트 (InS6)의 복합체의 제조
50 mg GLP-1 아세테이트 (Mw 3297.7, 0.0152 mmol)를 5 mL의 물에 용해시키고, 격렬하게 교반하면서, pH 1.0의 1% 포타슘 이노시톨 헥사설페이트 (InS6) 용액 1.35 mL를 가하였다(몰비 GLP-1:InS6 = 1:1). 30분 더 교반한 후에, 혼합물을 원심 분리하였다. 상청액을 따르고, 침전물을 물로 세정한 다음, 동결 건조하였다. 최종 생성물을 백색 분말 상태로 얻었다.
실시예 18 - PYY와 피트산의 복합체의 제조
1.0 g PYY 아세테이트 (0.247 mmol)를 100mL의 물에 용해시키고, 격렬하게 교반하면서, 실시예 1의 피테이트 용액 11.5 mL를 첨가한다(몰비 PYY:피테이트 = 1:1). 30분 더 교반한 후에, 침전물을 여과하고, 물로 4회 세정한다. 최종 생성물을 동결 건조한다.
실시예 19 - 리소자임 피테이트의 제조
100 mg 리소자임 (7.1 □mol)을 40 mL의 물에 용해시키고, 격렬하게 교반하면서, 실시예 1의 피테이트 용액 3.1 □L를 첨가하였다. 30분 더 교반한 후에, 침전물을 여과하고, 물로 4회 세정한 다음, 동결 건조하였다. 최종 생성물을 백색 분말 상태로 얻었다.
삭제
리소자임 대신에 천연 펩티드/단백질 또는 이들의 합성 유사체 중의 어떤 것을 사용하여 유사한 복합체를 제조할 수 있다.

Claims (31)

  1. a) 1개 이상의 염기성 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물과, 두 개 이상의 포스페이트기 또는 설페이트기로 에스테르화된 헥사하이드록시사이클로헥산인 다가 음이온으로 이루어진 복합체, 및
    b) 생분해성 비수용성 폴리머를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 헥사하이드록시사이클로헥산은 시스-이노시톨, 에피-이노시톨, 알로-이노시톨, 네오-이노시톨, 미오-이노시톨, 무코-이노시톨, 실로(scyllo)-이노시톨, L-(-)-카이로-이노시톨, 및 D-(+)-카이로-이노시톨로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 헥사하이드록시사이클로헥산은 미오-이노시톨인 것인 약학 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 다가 음이온은 이노시톨 헥사포스페이트인 것인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 다가 음이온은 이노시톨 헥사설페이트인 것인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 생물학적 활성 화합물은 1개 이상의 염기성 질소를 갖는 것인 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 염기성 질소는 아민, 이민 및 고리 질소로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 생물학적 활성 화합물은 소분자 및 거대 분자로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 생물학적 활성 화합물은 독소루비신, 독시사이클린, 딜티아잠, 사이클로벤자프린, 바시트라신, 노스카핀, 에리쓰로마이신, 폴리믹신, 반코마이신, 노르트립틸린, 퀴니딘, 에르고타민, 벤즈트로핀, 페라파밀, 플루나리진, 이미프라민, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 아목시실린, 아미카신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 디하이드로스트렙토마이신, 포르티마이신, 이세파미신, 마이크로니미신, 네틸미신, 파로마이신, 리보스타마이신, 라파마이신, 시소미신, 스트렙토마이신과 토브라마이신, 아미카신, 네오마이신, 스트렙토마이신과 토브라마이신, 피리메타민, 날트렉손, 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인, 부피바카인, 테트라카인, 로피바카인, 옥시토신, 바소프레신, 아드레노코르티코트로픽 호르몬 (ACTH), 상피 성장 인자 (EGF), 혈소판 유도 성장 인자 (PDGF), 프롤락틴, 황체 호르몬, 황체 호르몬 방출 호르몬(LHRH), LHRH 작용제, LHRH 길항제, 성장 호르몬 (인간, 돼지 및 소 포함), 성장 호르몬 방출 인자, 인슐린, 에리쓰로포이에틴 (에리쓰로포이에틴 활성을 갖는 모든 단백질 포함), 소마토스타틴, 글루카곤, 인터루킨, 인터페론-.알파., 인터페론-.베타., 인터페론-.감마., 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 유로가스트론, 세크레틴, 칼시코닌, 엔케팔린, 엔도프린, 안지오텐신, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 종양 괴사 인자 (TNF), 부갑상선 호르몬 (PTH), 신경 성장 인자 (NGF), 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식 세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 대식 세포-콜로니 자극 인자 (M-CSF), 헤파리나아제, 혈관 내피 성장 인자 (VEG-F), 뼈 모르포겐 단백질 (BMP), hANP, 글루카곤-유사 펩티드 (GLP-1), 익스테나티드(exenatide), 펩티드 YY (PYY), 레닌, 브라디키 닌, 바시트라신, 폴리믹신, 콜리스틴, 티로시딘, 그라미시딘, 사이클로스포린 (이들의 합성 유사체 및 약학적 활성 단편 포함), 효소, 시토킨, 항체, 백신, 항생물질, 항체, 글리코단백질, 여포 자극 호르몬, 키오토르핀, 타프트신, 티모포이에틴, 티모신, 티모스티뮬린, 흉선 체액성 인자(thymic humoral factor), 혈청 흉선 인자, 콜로니 자극 인자, 모틸린, 봄베신, 디노르핀, 뉴로텐신, 세룰레인, 유로키나아제, 칼리크레인, 물질(substance) P 유사체 및 길항제, 안지오텐신 II, 혈액 응고 인자 VII 및 IX, 리소자임, 그라미시딘, 멜라닌 형성 세포 자극 호르몬, 갑상선 호르몬 방출 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 판크레오지민, 콜레시스토키닌, 인간 태반 락토겐, 인간 융모막 고나도트로핀, 단백질 합성 자극 펩티드, 위 억제(gastric inhibitory) 펩티드, 혈관에 작용하는 장(vasoactive intestinal) 펩티드, 혈소판 유도 성장 인자, 및 합성 유사체 및 변형체와, 이들의 약리학적 활성 단편으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 생물학적 활성 화합물은 독소루비신, 라파마이신, 날트렉손, 상피 성장 인자 (EGF), LHRH 작용제, LHRH 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 인자, 옥트레오티드, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬 (PTH), 글루카곤-유사 펩티드 (GLP-1), 펩티드 YY (PYY), 및 합성 유사체 및 변형체와, 이들의 약리학적 활성 단편으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 생물학적 활성 화합물은 독소루비신인 것인 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 생물학적 활성 화합물은 글리카곤 유사 펩티드 1 (GLP-1) 및 이의 유사체인 것인 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 생물학적 활성 화합물은 옥트레오티드인 약학 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 생물학적 활성 화합물은 펩티드 YY (PYY)인 약학 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 생분해성 비수용성 폴리머는 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리카프로락톤, 폴리디옥산온, 폴리카보네이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리알킬렌, 옥살레이트, 폴리안하이드라이드, 폴리아미드, 폴리에스테라미드, 폴리우레탄, 폴리아세탈, 폴리오르쏘카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리하이드록시발러레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리오르쏘에스테르, 및 코폴리머, 블록 코폴리머, 분지형 코폴리머, 터폴리머(terpolymer) 및 이들의 조합 및 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 환경에 반응하는 폴리머 또는 젤을 포함하는 것인 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 환경에 반응하는 폴리머 또는 젤은 온도 감응성, pH 감응성 또는 전기 감응성인 것인 약학 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 주사 가능 용액 또는 현탁액, 입자, 필름, 펠렛, 실린더, 디스크, 마이크로 캡슐, 마이크로스피어, 나노스피어, 미세 입자, 웨이퍼, 마이셀 및 리포솜으로 구성된 군에서 선택되는 형태인 것인 약학 조성물 .
  22. 삭제
  23. 제1항에 있어서, 약학 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 점막 투여, 안구 투여, 피하, 관절내 또는 근육내 주사, 흡입, 또는 국소 투여로 투여되는 것인 약학 조성물.
  24. a) 1개 이상의 염기성 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물과, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이노시톨 헥사설페이트인 다가 음이온을 각각 용해시키는 단계,
    b) 용해시킨 생물학적 활성 화합물과 다가 음이온을 혼합하여 복합체를 생성시키는 단계 및
    c) 복합체를 생분해성 비수용성 폴리머를 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체에 분산시키는 단계를 포함하는,
    생물학적 활성 화합물의 지연된 제어 방출이 특징인 조성물의 제조 방법.
  25. 삭제
  26. 제24항에 있어서, 건조 혼합, 유기 용매에 대한 용해, 또는 용융에 의하여 복합체를 약학적으로 허용 가능한 담체에 분산시키는 것인 방법.
  27. a) 1개 이상의 염기성의, 양으로 하전된 작용기를 갖는 치료 화합물과, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이노시톨 헥사설페이트인 다가 음이온 간에 형성된 이온성 복합체,
    b) 생분해성 비수용성 폴리머를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체 및
    c) 약학적으로 허용 가능한 수 혼화성 또는 수 분산성 유기 용매 및
    를 포함하는 약학 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 유기 용매는 N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 프로필렌 카보네이트, 카프로락탐, 글리코퓨랄, 디(프로필렌 글리콜) 메틸 에테르, 디(프로필렌 글리콜) 디메틸 에테르, 디(프로필렌 글리콜) 메틸 에테르 아세테이트, 메톡시폴리에틸렌 글리콜 350, 알콕시폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 트리아세틴, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 에틸 락테이트, 글리세릴 트리아세테이트, 구연산의 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  29. 삭제
  30. 제11항에 있어서, 거대 분자는 프로테인 및 효소로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  31. 제11항에 있어서, 소분자는 펩티드인 것인 약학 조성물.
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