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KR101227278B1 - 동결건조된 치료 펩티바디 제제 - Google Patents

동결건조된 치료 펩티바디 제제 Download PDF

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KR101227278B1
KR101227278B1 KR1020087028391A KR20087028391A KR101227278B1 KR 101227278 B1 KR101227278 B1 KR 101227278B1 KR 1020087028391 A KR1020087028391 A KR 1020087028391A KR 20087028391 A KR20087028391 A KR 20087028391A KR 101227278 B1 KR101227278 B1 KR 101227278B1
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주니어 리차드 엘. 레멜레
가야뜨리 라트나스와미
라밀 에프. 라티포브
딩지앙 리우
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암젠 인크
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Abstract

본 발명은 동결건조된 치료 펩티바디의 장기간 안정한 제제, 및 치료 펩티바디를 포함하는 동결건조된 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
치료 펩티바디, 동결건조, 안정성, 조성물, 재조합 단백질, Fc 도메인

Description

동결건조된 치료 펩티바디 제제 {LYOPHILIZED THERAPEUTIC PEPTIBODY FORMULATIONS}
일반적으로, 본 발명은 동결건조된 치료 펩티바디의 제제, 및 치료 펩티바디를 포함하는 동결건조된 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
재조합 단백질은 새로 부상하는 치료제 클래스이다. 상기 재조합 치료제는 단백질 제제 및 화학 변형을 진보시켰다. 주로 단백분해 효소에 대한 노출을 차단함으로써 치료 단백질을 보호할 수 있는 변형이 확인되었다. 단백질 변형은 또한 치료 단백질의 안정성, 순환 시간 및 생물학적 활성을 증가시킬 수 있다. 단백질 변형 및 융합 단백질을 설명하는 개괄 문헌은 본원에 참고로 포함된 문헌 [Francis (1992), Focus on Growth Factors 3:4-10 (Mediscript, London)]이다.
하나의 유용한 변형은 폴리펩티드를 항체의 "Fc" 도메인과 조합시키는 것이다. 항체는 2개의 기능상 독립적인 부분, 즉, 항원에 결합하는 "Fab"로서 공지된 가변 도메인, 및 보체 활성화 및 포식성 세포에 의한 공격과 같은 효과기 기능에 연결하는 "Fc"로서 공지된 불변 도메인을 포함한다. Fc는 혈청 반감기가 긴 반면, Fab는 반감기가 짧다 (Capon et al. (1989), Nature 337: 525-31). 또한 예를 들 어 미국 특허 5,428,130을 참조한다. 치료 펩티바디 또는 단백질과 함께 구성될 때, Fc 도메인은 보다 긴 반감기를 제공하거나, Fc 수용체 결합, 단백질 A 결합, 보체 고정 및 아마도 심지어 태반 전달과 같은 기능을 포함할 수 있다 (Id). 표 1은 당업계에 공지된 치료 단백질을 갖는 Fc 융합체의 용도를 요약한다.
치료 단백질을 갖는 Fc 융합체
Fc의 형태 융합 파트너 치료 영향 참고문헌
IgG1 CD30-L의 N-말단 호지킨 병; 역형성
(anaplastic) 림프종;
T-세포 백혈병		 미국 특허 5,480,981
뮤린 Fcγ2a IL-10 소염; 이식 거부 Zheng et al. (1995). J. Immunol. 154: 5590-600
IgG1 TNF 수용체 패혈성 쇼크 Fisher et al. (1996), N, Enel. J. Med. 334: 1697-1702: Van Zee. K. et al. (1996), J. Immunol. 156: 2221-30
IgG, IgA, IgM, 또는 IgE (제1 도메인 제외) TNF 수용체 염증, 자가면역 질환 미국 특허 5,808,029 (1998년 9월 15일자로 허여됨)
IgG1 CD4 수용체 AIDS Capon et al. (1989), Nature 337: 525-31
IgG1, IgG3 IL-2의 N-말단 항암, 항바이러스 Harvill et al. (1995), Immunotech. 1: 95-105
IgG1 OPG의 C-말단 골관절염; 골밀도 WO 97/23614 (1997년 7월 3일자 공개)
IgG1 렙틴의 N-말단 항-비만 PCT/US 97/23183 (1997년 12월 11일자 출원)
인간 Ig Cγ1 CTLA-4 자가면역 질환 Linsley (1991) J. Exp. Med. 174:561-9
폴리에틸렌 글리콜 ("PEG") 컨쥬게이팅된 또는 융합 단백질 및 펩티드가 또한 약품 내에, 인공 이식물 상에, 및 생체적합성이 중요한 다른 용도에서 사용하기 위해 연구되었다. PEG가 약품 및 이식물에 및 일반적으로 분자 및 표면에 부착하도록 허용하는 활성 모이어티(moiety)를 갖는 PEG의 다양한 유도체가 제안되었다. 예를 들어, PEG 유도체는 습윤화, 정전기 축적 (buildup)을 제어하기 위해 표면에 PEG를 커플링시키기 위해, 및 단백질 또는 단백질 잔기를 포함한 표면에 대한 다른 종류의 분자의 부착을 위해 제안되었다.
다른 연구에서, PEG의 커플링 ("PEG화 (PEGylation)")은 생물학적 활성 분자의 임상 사용에서 마주치는 장애를 극복하는데 바람직한 것으로 나타났다. PCT 공개 WO 92/16221에서는 예를 들어 많은 잠재적인 치료 단백질의 혈청 내 반감기가 짧음이 밝혀졌다고 설명하고 있다.
PEG화는 분자의 겉보기 분자량을 증가시킴으로써 혈류로부터 소실 속도를 감소시킨다. 특정 크기까지는 단백질의 사구체 여과 속도는 단백질 크기에 역비례한다. 따라서, 소실을 감소시키는 PEG화의 능력은 일반적으로 얼마나 많은 PEG기가 단백질에 부착되는지의 함수가 아니라, 컨쥬게이팅된 단백질의 총 분자량의 함수이다. 감소된 소실은 비-PEG화된 물질에 비해 효능을 증가시킬 수 있다 (예를 들어, 문헌 ([Conforti et al., Pharm. Research Commun. vol. 19, pg. 287 (1987)] 및 [Katre et., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. vol. 84, pg. 1487 (1987)]) 참조).
또한, PEG화는 단백질 응집을 증가시키고 (Suzuki et al., Biochem. Biophys. Acta vol. 788, pg. 248 (1984)), 단백질 면역원성을 변경시키고 (Abuchowski et al., J. Biol. Chem. vol. 252 pg. 3582 (1977)), 예를 들어, PCT 공개 WO 92/16221에 기재된 바와 같이 단백질 용해도를 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 단백질 리간드와 그의 수용체와의 상호작용은 종종 비교적 큰 계면에서 일어난다. 그러나, 그의 수용체에 결합된 인간 성장 호르몬의 경우에서 입증된 바와 같이, 계면에서 단지 몇개의 핵심 잔기만 대부분의 결합 에너지에 실제로 기여한다 (Clackson, T. et al., Science 267:383-386 (1995)). 상기 관찰, 및 정확한 위상 (right topology)에서 나머지 단백질 리간드의 부피는 결합 에피토프를 나타내는 기능만을 한다는 사실로 인해 훨씬 더 작은 크기의 활성 리간드를 찾을 수 있다. 따라서, 본원에 정의된 단지 "펩티드" 길이의 분자가 주어진 큰 단백질 리간드의 수용체 단백질에 결합할 수 있다. 상기 펩티드는 큰 단백질 리간드의 생물활성을 모방할 수 있거나 ("펩티드 작용제"), 경쟁 결합을 통해 큰 단백질 리간드의 생물활성을 억제할 수 있다 ("펩티드 길항제").
파지 디스플레이 펩티드 라이브러리는 상기 펩티드 작용제 및 길항제를 확인하는데 있어서 강력한 방법으로 나타났다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함시킨 문헌 ([Scott et al. (1990), Science 249: 386]; [Devlin et al. (1990), Science 249: 404]); 미국 특허 5,223,409 (1993년 6월 29일 허여); 미국 특허 5,733,731 (1998년 3월 31일 허여); 미국 특허 5,498,530 (1996년 3월 12일 허여); 미국 특허 5,432,018 (1995년 7월 11일 허여); 미국 특허 5,338,665 (1994년 8월 16일 허여); 미국 특허 5,922,545 (1999년 7월 13일 허여); WO 96/40987 (1996년 12월 19일 공개); 및 WO 98/15833 (1998년 4월 16일 공개)를 참조한다. 상기 라이브러리에서, 랜덤 펩티드 서열은 필라멘트성 파지의 코트 단백질과의 융합에 의해 디스플레이된다. 전형적으로, 디스플레이된 펩티드는 수용체의 항체-고정된 세포외 도메인에 대해 친화도-용출된다. 보유된 파지는 친화도 정제 및 재증식의 연속 라운드에 의해 농축될 수 있고, 펩티드의 하나 이상의 구조상 관련 패밀리 내에서 핵심 잔기를 확인하기 위해 최상의 결합 펩티드를 서열결정한다. 예를 들어, 2개의 구별되는 패밀리가 확인된 문헌 [Cwirla et al. (1997), Science 276: 1696-9]를 참조한다. 펩티드 서열은 또한 어떠한 잔기가 알라닌 스캐닝에 의해 또는 DNA 수준에서 돌연변이 유발에 의해 안전하게 교체될 수 있는지 제안할 수 있다. 최상의 결합제의 서열을 추가로 최적화하기 위해 돌연변이 유발 라이브러리가 생성되고 스크리닝될 수 있다 (Lowman (1997), Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26: 401-24).
다른 방법은 펩티드 연구에서 파지 디스플레이와 경쟁한다. 펩티드 라이브러리는 lac 억제인자의 카르복실 말단에 융합되고, 이. 콜라이 (E. coli)에서 발현될 수 있다. 다른 이. 콜라이-기반 방법은 펩티도글리칸-회합된 지단백질 (PAL)과의 융합에 의해 세포 외막 상의 디스플레이를 허용한다. 상기 및 관련 방법을 "이. 콜라이 디스플레이"로서 총칭한다. 가용성 펩티드 혼합물을 스크리닝하기 위한 다른 생물학적 방안에서는 발현 및 분비를 위해 효모를 사용한다 (Smith et al. (1993), Mol. Pharmacol. 43: 741-8). 스미쓰 (Smith) 등의 방법 및 관련 방법은 "효모-기반 스크리닝"으로 칭한다. 다른 방법에서, 랜덤 RNA의 번역은 리보솜 유리 전에 중단되어, 그들의 회합된 RNA가 여전히 부착되어 있는 폴리펩티드의 라이브러리를 생성시킨다. 상기 및 관련 방법을 "리보솜 디스플레이"로서 총칭한다. 다른 방법에서는 RNA로 펩티드의 화학적 연결을 사용한다 (예를 들어, 문헌 [Roberts ＆ Szostak (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12297-303] 참조). 상기 및 관련 방법을 "RNA-펩티드 스크리닝"으로서 총칭한다. 펩티드가 안정한 비-생물학적 물질, 예를 들어 폴리에틸렌 막대 또는 용매-투과성 수지 상에 고정된 화학적으로 유도된 펩티드 라이브러리가 개발되었다. 다른 화학적으로 유도된 펩티드 라이브러리는 유리 슬라이드 상에 고정된 펩티드를 스캐닝하기 위해 사진석판술을 이용한다. 상기 및 관련 방법을 "화학적-펩티드 스크리닝"으로서 총칭한다. 화학적-펩티드 스크리닝은 D-아미노산 및 다른 비천연 유사체 뿐만 아니라 비-펩티드 요소의 사용을 허용하는 점에서 유리할 수 있다. 생물학적 및 화학적 방법은 모두 문헌 [Wells ＆ Lowman (1992), Curr. Opin. Biotechnol. 3: 355-62]에서 검토되었다.
공지의 생활성 (bioactive) 펩티드의 경우에, 유리한 치료 특성을 갖는 펩티드 리간드의 합리적 디자인 (rational design)을 수행할 수 있다. 상기 방안에서, 단계식 변화가 펩티드 서열에 이루어지고, 생물활성에 대한 치환의 효과 또는 펩티드의 예측되는 생물물리적 특성 (예를 들어, 용액 구조)이 결정된다. 상기 기술을 "합리적 디자인"으로서 총칭한다 하나의 상기 기술에서, 단일 잔기가 한꺼번에 알라닌으로 교체되는 일련의 펩티드가 제조된다. 상기 기술은 일반적으로 "알라닌 워크 (walk)" 또는 "알라닌 스캔"으로 칭한다. 2개의 잔기 (연속적이거나 이격된)가 교체되면 "이중 알라닌 워크"로 칭한다. 생성되는 아미노산 치환은 유리한 치료 특성을 갖는 새로운 펩티드 물질을 생성시키기 위해 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
단백질-단백질 상호작용의 구조 분석은 또한 큰 단백질 리간드의 생물활성을 모방하는 펩티드를 제안하기 위해 사용될 수 있다. 상기 분석에서, 결정 구조는 그로부터 펩티드가 설계될 수 있는 큰 단백질 리간드의 중요한 잔기의 정체 및 상대적 배향을 제안할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Takasaki et al. (1997), Nature Biotech. 15: 1266-70] 참조). 상기 및 관련 방법을 "단백질 구조 분석"으로서 칭한다. 상기 분석 방법은 또한 수용체 단백질과 파지 디스플레이에 의해 선택된 펩티드 사이의 상호작용을 조사하기 위해 사용될 수 있고, 이는 결합 친화도를 증가시키기 위해 펩티드의 추가의 변형을 제안할 수 있다.
개념상, 임의의 단백질의 펩티드 모방체는 파지 디스플레이 및 상기 언급된 다른 방법을 사용하여 확인할 수 있다. 상기 방법은 또한 에피토프 매핑 (mapping)을 위해, 단백질-단백질 상호작용에서 중요한 아미노산의 확인을 위해, 및 새로운 치료제의 발견을 위한 선도물질 (lead)으로서 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Cortese et al. (1996), Curr. Opin. Biotech. 7: 616-21] 참고). 펩티드 라이브러리는 현재 면역학 연구, 예를 들어 에피토프 매핑에서 가장 종종 사용되고 있다 (Kxeeger (1996), The Scientist 10(13): 19-20).
약물학상 활성 펩티드의 발견에서 펩티드 라이브러리 및 다른 기술의 사용이 특히 흥미롭다. 당업계에서 확인된 많은 그러한 펩티드를 표 2에 요약한다. 펩티드는 각각 본원에 참고로 포함된 나열된 공개문헌에 기재되어 있다. 펩티드의 약물 활성을 기재하고, 많은 경우에 그에 대한 약칭을 괄호 내에 나타낸다. 상기 펩티드의 일부는 변형되었다 (예를 들어, C-말단 가교결합된 이량체를 형성하기 위해). 대개, 펩티드 라이브러리는 약물학상 활성 단백질에 대한 수용체 (예를 들어, EPO 수용체)에 대한 결합에 대해 스크리닝되었다. 적어도 하나의 경우에 (CTLA4), 펩티드 라이브러리는 모노클로날 항체에 대한 결합에 대해 스크리닝되었다.
약물학상 활성 펩티드
펩티드의 형태 결합 파트너/관심있는 단백질1 약물학상 활성 참조문헌
펩티드 내 디술파이드-결합된 것 EPO 수용체 EPO-모방체 Wrighton et al. (1996), Science 273: 458-63; 미국 특허 5,773,569 (1998년 6월 30일 Wrighton 등에게 허여됨)
C-말단 가교결합된 이량체 EPO 수용체 EPO-모방체 Livnah et al. (1996), Science 273: 464-71; Wrighton et al. (1997). Nature Biotechnology 15: 1261-5; 국제 특허 출원 WO 96/40772 (1996년 12월 19일 공개)
선형 EPO 수용체 EPO-모방체 Naranda et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96: 7569-74; WO 99/47151 (1999년 9월 23일 공개)
선형 c-Mpl TPO-모방체 Cwirla et al.(1997) Science 276: 1696-9; 미국 특허 5,869,451 (1999년 2월 9일 허여); 미국 특허 5,932,946 (1999년 8월 3일 허여)
C-말단 가교결합된 이량체 c-Mpl TPO-모방체 Cwirla et al. (1997), Science 276: 1696-9
디술파이드-결합된 이량체 조혈의 자극 ("G-CSF-모방체") Paukovits et al. (1984), Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem. 365: 303-11; Laerum et al. (1988), Exp. Hemat. 16: 274-80
1 상기 칼럼에 나열된 단백질은 회합된 펩티드에 의해 결합될 수 있거나 (예를 들어, EPO 수용체, IL-1 수용체), 회합된 펩티드에 의해 모방될 수 있다. 각각에 대해 나열된 참조문헌은 분자가 펩티드에 의해 결합되는지 모방되는지 명료하게 한다.
알킬렌-결합된 이량체 G-CSF-모방체 Bhatnagar et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 3814-9; Cuthbertson et al. (1997) J. Med. Chem. 40: 2876-82; King et al. (1991). Exp. Hematol. 19:481; King et al. (1995). Blood 86 (Suppl. 1): 309a
선형 IL-1 수용체 염증성 및 자가면역 질병 ("IL-1 길항제" 또는 "IL-1ra-모방체") 미국 특허 5,608,035; 미국 특허 5,786,331; 미국 특허 5,880,096; Yanofsky et al. (1996). Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 7381-6; Akeson et al. (1996). J. Biol. Chem. 271: 30517-23; Wiekzorek et al. (1997), Pol. J. Pharmacol. 49: 107-17; Yanofsky (1996), PNAs, 93:7381-7386.
선형 혈청 흉선 인자 (Facteur thymique serique; FTS) 림프구의 자극 ("FTS-모방체") Inagaki-Ohara et al. (1996), Cellular Immunol. 171: 30-40; Yoshida (1984), Int. J. Immunopharmacol. 6: 141-6.
펩티드 내 디술파이드 결합된 것 CTLA4 MAb CTLA4-모방체 Fukumoto et al. (1998). Nature Biotech. 16: 267-70
고리밖 TNF-α 수용체 TNF-α 길항제 Takasaki et al. (1997), Nature Biotech. 15: 1266-70; WO 98/53842 (1998년 12월 3일 공개)
선형 TNF-α 수용체 TNF-α 길항제 Chirinos-Rojas (1998), J. Imm, 5621-5626.
펩티드 내 디술파이드 결합된 것 C3b 보체 활성화의 억제; 자가면역 질병 ("C3b-길항제") Sahu et al. (1996). J. Immunol. 157: 884-91: Morikis et al. (1998), Protein Sci. 7: 619-27
선형 빈쿨린 세포 부착 과정-세포 성장, 분화, 상처 치유, 종양 전이 ("빈쿨린 결합") Adey et al. (1997), Biochem. J, 324: 523-8
선형 C4 결합 단백질 (C4BP) 항-혈전 Linse et al. (1997), J. Biol. Chem. 272: 14658-65
선형 유로키나제 수용체 수용체와의 유로키나제 상호작용과 연관된 과정 (예를 들어, 혈관신생, 종양 세포 침윤 및 전이); ("UKR 길항제") Goodson et al. (1994). Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 7129-33; 국제 특허 출원 WO 97/35969, 1997년 10월 2일 공개)
선형 Mdm2, Hdm2 Mdm2 또는 hdm2에 의해 매개된 p53의 불활성화의 억제; 항-종양 ("Mdm/hdm 길항제") Picksley et al. (1994). Oncogene 9: 2523-9; Bottger et al. (1997) J. Mol. Biol. 269: 744-56; Bottger et al. (1996), Oncogene 13: 2141-7
선형 p21WAFI p21WAFI의 활성 모방에 의한 항-종양 Ball et al. (1997). Curr. Biol. 7: 71-80
선형 파르네실 트랜스퍼라제 ras 종양유전자의 활성화 방지에 의한 항암 Gibbs et al. (1994), Cell 77:175-178
선형 Ras 효과기 도메인 ras 종양 유전자의 생물학적 기능 억제에 의한 항암 Moodie et al. (1994), Trends Genet 10: 44-48; Rodriguez et al. (1994), Nature 370:527-532
선형 SH2/SH3 도메인 활성화된 티로신 키나제를 사용한 종양 성장 억제에 의한 항암; SH3-매개된 질병 상태의 치료 ("SH3 길항제") Pawson et al (1993), Curr. Biol. 3:434-432; Yu et al. (1994). Cell 76:933-945; Rickles et al. (1994). EMBO J. 13: 5598-5604; Sparks et al. (1994), J. Biol. Chem. 269: 23853-6: Sparks et al. (1996). Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 1540-4; 미국 특허 5,886,150 (1999년 3월 23일 허여); 미국 특허 5,888,763 (1999년 3월 30일 허여)
선형 p16INK4 p16의 활성 모방에 의한 항암; 예를 들어, 사이클린 D-Cdk 복합체 억제에 의한 항암 ("p16-모방체") Fahraeus et al. (1996), Curr. Biol. 6:84-91
선형 Src, Lyn 비만 세포 활성화의 억제, IgE-관련 상태, 타입 I 과민성 ("비만 세포 길항제") Stauffer et al. (1997), Biochem. 36: 9388-94
선형 비만 세포 프로테아제 트립타제-6의 방출에 의해 매개된 염증성 질환의 치료 ("비만 세포 프로테아제 억제제") 국제 특허 출원 WO 98/33812 (1998년 8월 6일 공개)
선형 HBV 코어 항원 (HBcAg) HBV 바이러스 감염의 치료 ("항-HBV") Dyson ＆ Muray (1995), Proc. Natl. Acad. Sci. 92: 2194-8
선형 셀렉틴 중성구 부착; 염증성 질병 ("셀렉틴 길항제") Martens et al. (1995), J. Biol. Chem. 270: 21129-36; 유럽 특허 출원 EP 0 714 912 (1996년 6월 5일 공개)
선형, 고리화 칼모듈린 칼모듈린 길항제 Pierce et al. (1995), Molec. Diversity 1: 259-65; Dedman et al. (1993). J. Biol. Chem. 268: 23025-30; Adey ＆ Kay (1996), Gene 169: 133-4
선형, 고리화 인테그린 종양-조직지향성 (homing); 인테그린-매개된 세포성 사건에 관련된 병태에 대한 치료, 예를 들어 혈소판 응집, 혈전증, 상처 치유, 골다공증, 조직 수복, 혈관신생 (예를 들어, 암의 치료), 및 종양 침윤 ("인테그린-결합") 국제 특허 출원 WO 95/14714 (1995년 6월 1일 공개); WO 97/08203 (1997년 3월 5일 공개); WO 98/10795 (1998년 3월 19일 공개); WO 99/24462 (1999년 5월 20일 공개); Kraft et al. (1999), J. Biol. Chem. 274: 1979-1985
고리형, 선형 피브로넥틴 및 T 세포 및 대식세포의 세포외 매트릭스 성분 염증 및 자가면역 병태의 치료 WO 98/09985 (1998년 3월 12일 공개)
선형 소마토스타틴 및 코르티스타틴 호르몬-생산 종양, 말단비대증, 거인증, 치매, 위궤양, 종양 성장의 치료 또는 예방, 호르몬 분비의 억제, 수면 또는 신경 활성의 조정 유럽 특허 출원 0 911 393 (1999년 4월 28일 공개)
선형 세균 지질다당류 항생제; 패혈성 쇼크; CAP37에 의해 조정가능한 질환 미국 특허 5,877,151 (1999년 3월 2일 허여)
선형 또는 고리형, D-아미노산 포함 파르닥신, 멜리틴 항병원성제 WO 97/31019 (1997년 8월 28일 공개)
선형, 고리형 VIP 발기부전, 신경변성 질환 WO 97/40070 (1997년 10월 30일 공개)
선형 CTL 암 EP 0 770 624 (1997년 5월 2일 공개)
선형 THF-감마2 Burnstein (1988), Biochem.. 27:4066-71.
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선형 아드레노메둘린 Kitamura (1993), BBRC, 192:553-60.
고리형, 선형 VEGF 항-혈관형성; 암, 류마티스 관절염, 당뇨성 망막병증, 건선 ("VEGF 길항제") Fairbrother (1998), Biochem., 37: 17754-17764.
고리형 MMP 염증 및 자가면역 질환; 종양 성장 ("MMP 억제제") Koivunen (1999), Nature Biotech.. 17:768-774.
HGH 단편 비만의 치료 미국 특허 5,869,452
에키스타틴 혈소판 응집의 억제 Gan (1988). J. Biol. Chem.. 263:19827-32.
선형 SLE 자가항체 SLE WO 96/30057 (1996년 10월 3일 공개)
GD1알파 종양 전이의 억제 Ishikawa et al. (1998), FEBS Lett. 441 (1): 20-4
항인지질 베타-2-당단백질-I (β2GPI) 항체 내피 세포 활성화, 항인지질 증후군 (APS), 혈전색전 현상, 저혈소판증, 및 반복 태아 손실 Blank et al. (1999). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 5164-8
선형 T 세포 수용체 베타 사슬 당뇨병 WO 96/11214 (1996년 4월 18일 공개)
항증식, 항바이러스 WO 00/01402 (2000년 1월 13일 공개)
항-허혈, 성장 호르몬-방출 WO 99/62539 (1999년 12월 9일 공개)
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선형 세포자멸 길항제: T 세포-연관 질환 (예를 들어, 자가면역 질병, 바이러스 감염, T 세포 백혈병, T 세포 림프종)의 치료 WO 99/38526 (1999년 8월 5일 공개)
선형 MHC 클래스 II 자가면역 질병의 치료 미국 특허 5,880,103 (1999년 3월 9일 허여)
선형 안드로겐 R, p75, MJD, DCC, 헌팅틴 전-세포자멸(proapoptotic), 암 치료에 유용 WO 99/45944 (1999년 9월 16일 공개)
선형 폰 빌레브란트 (von Willebrand) 인자; 인자 VIII 인자 VIII 상호작용의 억제: 항응고제 WO 97/41220 (1997년 4월 29일 공개)
선형 렌티바이러스 LLP1 항미생물 미국 특허 5,945,507 (1999년 8월 31일 허여)
선형 델타-수면 유도 펩티드 수면 질환 Graf (1986). Peptides 7:1165.
선형 C-반응성 단백질 (CRP) 염증 및 암 Barna (1994), Cancer Immunol. Immunother. 38:38 (1994)
선형 정자-활성화 펩티드 불임 Suzuki (1992). Comp. Biochem. Physiol. 102B:679
선형 안지오텐신 암, AIDS 등으로부터 혈구감소 병태를 위한 조혈 인자 Lundergan (1999)): J. Periodontal Res. 34(4):223-228
선형 HIV-1 gp41 항-AIDS Chan (1998), Cell 93:681-684
선형 PKC 뼈 흡수의 억제 Moonpa (1998). Exp. Physiol. 83:717-725
선형 데펜신 (HNP-1, -2, -3, -4) 항미생물 Harvig (1994). Methods Enz. 236: 160-172
선형 p185HER2/neu, C-erbB-2 AHNP-모방체:항-종양 Park (2000), Nat. Biotechnol. 18: 194-198
선형 gp130 IL-6 길항제 WO 99/60013 (1999년 11월 25일 공개)
선형 콜라겐, 다른 관절, 연골, 관절염-관련 단백질 자가면역 질병 WO 99/50282 (1999년 10월 7일 공개)
선형 HIV-1 엔벨로프 단백질 신경학적 변성 질병의 치료 WO 99/51254 (1999년 10월 14일 공개)
선형 IL-2 자가면역 질환 (예를 들어, 이식 거부, 류마티스 관절염) WO 00/04048 (2000년 1월 27일 공개); WO 00/11028 (2000년 3월 2일 공개)
펩티드 라이브러리 스크리닝에 의해 확인된 펩티드는 치료제 자체로서 사용되기보다는 치료제의 개발에서 "선도물질"로서 간주되었다. 다른 단백질 및 펩티드와 마찬가지로, 이들은 신 여과, 세망내피계에서 세포성 소실 메카니즘, 또는 단백질 분해 효소에 의한 분해에 의해 생체 내에서 신속하게 제거될 것이다 (Francis (1992), Focus on Growth Factors 3: 4-11). 그 결과, 당업계에서는 현재 확인된 펩티드를 약물 표적을 확인하기 위해 또는 화학적 라이브러리 스크리닝을 통해 쉽게 또는 빨리 확인되지 않을 수 있는 유기 화합물의 디자인을 위한 지골격 (scaffold)으로서 사용한다 ([Lowman (1997), Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26: 401-24]; [Kay et al. (1998), Drug Disc. Today 3: 370-8]).
대개, 정제된 펩티드는 수성 상태에서 단지 최저로 안정하고, 화학 및 물리적 분해를 겪어 가공 및 저장 동안 생물학적 활성의 손실을 일으킨다. 추가로, 수성 용액 내의 펩티드 조성물은 가수분해, 예를 들어 탈아미드화 및 펩티드 결합 절단을 겪는다. 상기 효과는 생물학적 활성에 기초하여 규정된 용량 범위 내에서 인간에게 투여되도록 의도되는 치료적 활성 펩티드에 대해 심각한 문제를 나타낸다.
정제된 펩티드의 투여는 인간 집단에 영향을 미치는 많은 질병에 대한 유망한 치료 전략이다. 그러나, 다양한 저장 조건에서 시간에 걸쳐 안정한 제약 조성물을 생성시키고 생체 내에서 환자에게 효과적인 치료 펩티바디의 능력은 다루어지지 않았다. 따라서, 당업계에서 질병 및 장애의 치료를 위한 치료제로서 유용한 안정한 제제 내에 치료 펩티바디 (peptibody)를 제공하는 것이 필요하다.
<발명의 개요>
본 발명은 치료 펩티바디의 동결건조에 유용한 제제를 제공하여, 매우 안정한 치료 펩티바디 제품을 제공한다. 안정한 치료 펩티바디 제품은 치료 펩티바디의 투여로부터 효과를 볼 수 있는 질환 또는 병태로 고통받는 개체의 치료에서 치료제로서 유용하다.
한 측면에서, 본 발명은 버퍼, 증량제 (bulking agent), 안정화제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 동결건조된 치료 펩티바디 조성물을 제공하고; 여기서 버퍼는 약 5 mM 내지 약 20 mM 범위의 pH 완충제로 이루어지고, pH는 약 3.0 내지 약 8.0의 범위이고; 증량제는 약 0％ 내지 약 4.5％ w/v의 농도이고; 안정화제는 약 0.1％ 내지 약 20％ w/v의 농도이고; 계면활성제는 약 0.004％ 내지 약 0.4％ w/v의 농도이고; 치료 펩티바디는 하기 화학식 I의 구조를 포함한다.
[(X1)a-F1-(X2)b]-(L1)c-WSPd
여기서,
F1은 Fc 도메인이고;
X1은 P1-(L2)e-, P2-(L3)f-P1-(L2)e-, P3-(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e-, 및 P4-(L5)h-P3-(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e-로부터 선택되고;
X2는 -(L2)e-P1, -(L2)e-P1-(L3)f-P2, -(L2)e-P1-(L3)f-P2-(L4)g-P3- 및 -(L2)e-P1-(L3)f-P2-(L4)g-P3-(L5)h-P4로부터 선택되고;
P1, P2, P3, 및 P4는 각각 독립적으로 약물학상 활성 펩티드의 서열이고;
L1, L2, L3, L4, 및 L5는 각각 독립적으로 링커이고;
a, b, c, e, f, g, 및 h는 각각 독립적으로 0 또는 1이되, a 및 b 중 적어도 하나는 1이고;
d는 0, 1, 또는 1 초과이고;
WSP는 F1 내의 임의의 반응성 모이어티에서 부착이 이루어지는 수용성 중합체이다.
다른 실시태양에서, 치료 펩티바디는 하기 화학식 II의 구조를 포함한다.
[X1-F1]-(L1)c-WSPd
여기서, Fc 도메인은 X1의 C-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 임의로 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
또다른 실시태양에서, 치료 펩티바디는 하기 화학식 III의 구조를 포함한다.
[F1-X2]-(L1)c-WSPd
여기서, Fc 도메인은 X2의 N-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 임의로 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
또다른 실시태양에서, 치료 펩티바디는 하기 화학식 IV의 구조를 포함한다.
[F1-(L2)e-P1]-(L1)c-WSPd
여기서, Fc 도메인은 -(L2)e-P1의 N-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 임의로 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
다른 실시태양에서, 치료 펩티바디는 하기 화학식 V의 구조를 포함한다.
[F1-(L2)e-P1-(L3)f-P2]-(L1)c-WSPd
여기서, Fc 도메인은 -L2-P1-L3-P2의 N-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 임의로 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
다른 실시태양에서, 치료 펩티바디는 다량체 또는 이량체이다. 다른 실시태양에서, P1, P2, P3 및/또는 P4가 표 4 내지 38 중 임의의 하나에 제시된 펩티드로부터 독립적으로 선택된 상기 언급된 조성물이 제공된다. 관련 실시태양에서, P1, P2, P3 및/또는 P4는 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 다른 실시태양에서, Fc 도메인은 서열 1로 제시된다. 다른 실시태양에서, WSP는 PEG이다. 또다른 실시태양에서, Fc 도메인은 서열 1로 제시되고, WSP는 PEG이다. 다른 실시태양에서, PEG는 분자량이 약 2 kDa 내지 100 kDa, 또는 6 kDa 내지 25 kDa이다. 다른 실시태양에서, 조성물은 적어도 50％, 75％, 85％, 90％, 또는 95％ PEG화된 치료 펩티바디를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, pH 완충제가 글라이신, 히스티딘, 글루타메이트, 숙시네이트, 포스페이트, 아세테이트, 및 아스파르테이트로 이루어지는 군 중에서 선택되는 상기 언급된 조성물이 제공된다. 본 발명의 또다른 실시태양에 서, 증량제가 만니톨, 글라이신, 수크로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스, 락토스, 소르비톨, 트레할로스, 또는 크실리톨로 이루어지는 군 중에서 선택되는 상기 언급된 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 안정화제가 수크로스, 트레할로스, 만노스, 말토스, 락토스, 글루코스, 라피노스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 이소말토스, 아라비노스, 글루코사민, 프럭토스, 만니톨, 소르비톨, 글라이신, 아르기닌 HCl, 폴리-히드록시 화합물, 예를 들어 다당류, 예컨대 덱스트란, 전분, 히드록시에틸 전분, 시클로덱스트린, N-메틸 피롤리덴, 셀룰로스 및 히알루론산, 염화나트륨으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 상기 언급된 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 계면활성제가 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 디옥틸 나트륨 술포네이트, 케노데옥시콜산, N-라우로일사르코신 나트륨염, 리튬 도데실 술페이트, 1-옥탄술폰산 나트륨염, 나트륨 콜레이트 수화물, 나트륨 데옥시콜레이트, 글리코데옥시콜산 나트륨염, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 일수화물, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드, CHAPS, CHAPSO, SB3-10, SB3-12, 디기토닌, 트리톤(Triton) X-100, 트리톤 X-114, 라우로마크로골 (lauromacrogol) 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 40, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 40, 60, 65 및 80, 대두 레시틴, DOPC, DMPG, DMPC, 및 DOPG; 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스로 이루어지는 군 중에서 선택되는 상기 언급된 조성물이 제공된다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 치료 펩티바디 농도가 약 0.25 mg/mL 내지 250 mg/mL인 상기 언급된 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, pH 완충제가 10 mM 히스티딘이고, pH가 5.0이고; 증량제는 4％ w/v 만니톨이고; 안정화제는 2％ w/v 수크로스이고; 계면활성제는 0.004％ w/v 폴리소르베이트-20인 상기 언급된 조성물이 제공된다. 다른 실시태양에서, P1이 표 6에 제시된 서열을 포함하는 상기 언급된 조성물이 제공된다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 치료 펩티바디 농도가 0.5 mg/mL인 상기 언급된 조성물이 제공된다. 다른 실시태양에서, 치료 펩티바디는 서열 993, 서열 994, 서열 995, 서열 996, 서열 997, 서열 998, 서열 999, 서열 1000, 서열 1001, 서열 1002, 서열 1003, 서열 1004, 서열 1005, 서열 1006, 서열 1007, 서열 1008, 서열 1009, 서열 1010, 서열 1011, 서열 1012, 서열 1013, 서열 1014, 서열 1015, 서열 1016, 또는 서열 1017 중의 임의의 하나이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, pH 완충제가 10 mM 히스티딘이고, pH가 7.0이고; 증량제는 4％ w/v 만니톨이고; 안정화제는 2％ w/v 수크로스이고; 계면활성제는 0.01％ w/v 폴리소르베이트-20인 상기 언급된 조성물이 제공된다. 다른 실시태양에서, P1이 표 32에 제시된 서열을 포함하는 상기 언급된 조성물이 제공된다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 치료 펩티바디 농도가 30 mg/mL인 상기 언급된 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, pH 완충제가 20 mM 히스티딘이고, pH가 5.0 이고; 증량제는 3.3％ w/v 만니톨이고; 안정화제는 2％ w/v 수크로스이고; 계면활성제는 0.01％ w/v 폴리소르베이트-20인 상기 언급된 조성물이 제공된다. 다른 실시태양에서, P1이 표 4에 제시된 서열을 포함하는 상기 언급된 조성물이 제공된다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 치료 펩티바디 농도가 100 mg/mL인 상기 언급된 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, pH 완충제가 10 mM 히스티딘이고, pH가 5.0이고; 증량제는 2.5％ w/v 만니톨이고; 안정화제는 3.5％ w/v 수크로스인 상기 언급된 조성물이 제공된다. 다른 실시태양에서, P1이 표 31에 제시된 서열을 포함하는 상기 언급된 조성물이 제공된다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 치료 펩티바디 농도가 30 mg/mL인 상기 언급된 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, a) 0.004％ 폴리소르베이트-20이 존재하거나 존재하지 않는 10 mM 히스티딘, pH 4.7, 4％ 만니톨 및 2％ 수크로스; b) 0.004％ 폴리소르베이트-20이 존재하거나 존재하지 않는 10 mM 히스티딘, pH 5, 4％ 만니톨 및 2％ 수크로스; c) 0.004％ 폴리소르베이트-20이 존재하거나 존재하지 않는 10 mM 글루타메이트, pH 4.5, 4％ 만니톨 및 2％ 수크로스; d) 10 mM 숙시네이트, pH 4.5, 4％ 만니톨 및 2％ 수크로스, 0.004％ 폴리소르베이트-20; e) 10 mM 글루타메이트, pH 4.5, 9％ 수크로스, 0.004％ 폴리소르베이트-20; f) 10 mM 글루타메이트, pH 4.5, 4％ 만니톨, 2％ 수크로스, 1％ 히드록시에틸 전분, 0.004％ 폴리소르베이트-20; g) 5 mM 글루타메이트, pH 4.5, 2％ 만니톨, 1％ 수크로스, 0.004％ 폴리소르베이트-20; 및 h) 10 mM 글루타메이트, pH 4.5, 4％ 만니톨, 2％ 트레할로스, 0.004％ 폴리소르베이트-20으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 상기 언급된 조성물이 제공된다. 다른 실시태양에서, P1이 표 21-24에 제시된 서열을 포함하는 상기 언급된 조성물이 제공된다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 치료 펩티바디 농도가 1, 30, 85, 및 100 mg/mL으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 상기 언급된 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 본 발명의 동결건조된 치료 펩티바디를 제조하는 방법을 고려한다. 한 실시태양에서, 본 발명은 a) 버퍼, 증량제, 안정화제, 및 임의로 계면활성제의 용액을 제조하고, 여기서 버퍼는 약 5 mM 내지 약 20 mM 범위의 pH 완충제로 이루어지고, pH는 약 3.0 내지 약 8.0의 범위이고; 증량제는 약 2.5％ 내지 약 4％ w/v의 농도이고; 안정화제는 약 0.1％ 내지 약 5％ w/v의 농도이고; 계면활성제는 약 0.004％ 내지 약 0.04％ w/v의 농도이고; b) 하기 화학식 I의 구조를 포함하는 치료 펩티바디를 동결건조시키는 것을 포함하는, 동결건조된 치료 펩티바디를 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
[(X1)a-F1-(X2)b]-(L1)c-WSPd
여기서,
F1은 Fc 도메인이고;
X1은 P1-(L2)e-, P2-(L3)f-P1-(L2)e-, P3-(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e-, 및 P4-(L5)h-P3-(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e-로부터 선택되고;
X2는 -(L2)e-P1, -(L2)e-P1-(L3)f-P2, -(L2)e-P1-(L3)f-P2-(L4)g-P3- 및 -(L2)e-P1-(L3)f-P2-(L4)g-P3-(L5)h-P4로부터 선택되고;
P1, P2, P3, 및 P4는 각각 독립적으로 약물학상 활성 펩티드의 서열이고;
L1, L2, L3, L4, 및 L5는 각각 독립적으로 링커이고;
a, b, c, e, f, g, 및 h는 각각 독립적으로 0 또는 1이되, a 및 b 중 적어도 하나는 1이고;
d는 0, 1, 또는 1 초과이고;
WSP는 F1 내의 임의의 반응성 모이어티에서 부착이 이루어지는 수용성 중합체이다.
다른 실시태양에서, 치료 펩티바디가 하기 화학식 II의 구조를 포함하는 것인 상기 방법이 제공된다.
<화학식 II>
[X1-F1]-(L1)c-WSPd
여기서, Fc 도메인은 X1의 C-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 임의로 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
또다른 실시태양에서, 치료 펩티바디가 하기 화학식 III의 구조를 포함하는 것인 상기 방법이 제공된다.
<화학식 III>
[F1-X2]-(L1)c-WSPd
여기서, Fc 도메인은 X2의 N-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 임의로 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
또다른 실시태양에서, 치료 펩티바디가 하기 화학식 IV의 구조를 포함하는 것인 상기 방법이 제공된다.
<화학식 IV>
[F1-(L2)e-P1]-(L1)c-WSPd
여기서, Fc 도메인은 -(L2)e-P1의 N-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 임의로 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
다른 실시태양에서, 치료 펩티바디가 하기 화학식 V의 구조를 포함하는 것인 상기 방법이 제공된다.
<화학식 V>
[F1-(L2)e-P1-(L3)f-P2]-(L1)c-WSPd
여기서, Fc 도메인은 -L2-P1-L3-P2의 N-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 임의로 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
다른 실시태양에서, 치료 펩티바디가 다량체 또는 이량체인 상기 언급된 방법이 제공된다. 다른 실시태양에서, P1, P2, P3 및/또는 P4는 표 4 내지 38 중 임의의 하나에 제시된 펩티드로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시태양에서, P1, P2, P3 및/또는 P4는 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 다른 실시태양에서, Fc 도메인은 서열 1로 제시된다. 다른 실시태양에서, WSP는 PEG이다. 또다른 실시태양에서, Fc 도메인은 서열 1로 제시되고, WSP는 PEG이다. 다른 실시태양에서, PEG는 분자량이 약 2 kDa 내지 100 kDa, 또는 6 kDa 내지 25 kDa이다. 다른 실시태양에서, 조성물이 적어도 50％, 75％, 85％, 90％, 또는 95％ PEG화된 치료 펩티바디를 포함하는 것인 상기 언급된 방법이 제공된다.
또다른 실시태양에서, pH 완충제가 글라이신, 히스티딘, 글루타메이트, 숙시네이트, 포스페이트, 아세테이트, 및 아스파르테이트로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 상기 언급된 방법이 제공된다. 또다른 실시태양에서, 증량제가 만니톨, 글라이신, 수크로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스, 락토스, 소르비톨, 트레할로스, 또는 크실리톨로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 상기 언급된 방법이 제공된다. 또다른 실시태양에서, 안정화제가 수크로스, 트레할로스, 만노스, 말토스, 락토스, 글루코스, 라피노스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 이소말토스, 아라비노스, 글루코사민, 프럭토스, 만니톨, 소르비톨, 글라이신, 아르기닌 HCl, 폴리-히드록시 화합물, 예를 들어 다당류, 예컨대 덱스트란, 전분, 히드록시에틸 전분, 시클로덱스트린, N-메틸 피롤리덴, 셀룰로스 및 히알루론산, 염화나트륨으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 상기 언급된 방법이 제공된다.
다른 실시태양에서, 계면활성제가 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 디옥틸 나트륨 술포네이트, 케노데옥시콜산, N-라우로일사르코신 나트륨염, 리튬 도데실 술페이트, 1-옥탄술폰산 나트륨염, 나트륨 콜레이트 수화물, 나트륨 데옥시콜레이트, 글리코데옥시콜산 나트륨염, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 일수화물, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드, CHAPS, CHAPSO, SB3-10, SB3-12, 디기토닌, 트리톤 X-100, 트리톤 X-114, 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 40, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 40, 60, 65 및 80, 대두 레시틴, DOPC, DMPG, DMPC, 및 DOPG; 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 상기 언급된 방법이 제공된다. 또다른 실시태양에서, 치료 펩티바디 농도가 약 0.25 mg/mL 내지 250 mg/mL인 상기 언급된 방법이 제공된다.
다른 실시태양에서, pH 완충제가 10 mM 히스티딘이고, pH가 5.0이고; 증량제 는 4％ w/v 만니톨이고; 안정화제는 2％ w/v 수크로스이고; 계면활성제는 0.004％ w/v 폴리소르베이트-20인 상기 언급된 방법이 제공된다. 다른 실시태양에서, P1이 표 6에 제시된 서열을 포함하는 상기 언급된 조성물이 제공된다. 다른 실시태양에서, 치료 펩티바디 농도가 0.5 mg/mL인 상기 언급된 방법이 제공된다.
다른 실시태양에서, pH 완충제가 10 mM 히스티딘이고, pH가 7.0이고; 증량제는 4％ w/v 만니톨이고; 안정화제는 2％ w/v 수크로스이고; 계면활성제는 0.01％ w/v 폴리소르베이트-20인 상기 언급된 방법이 제공된다. 다른 실시태양에서, P1이 표 32에 제시된 서열을 포함하는 것인 상기 언급된 방법이 제공된다. 다른 실시태양에서, 치료 펩티바디 농도가 30 mg/mL인 상기 언급된 방법이 제공된다.
다른 실시태양에서, pH 완충제가 20 mM 히스티딘이고, pH가 5.0이고; 증량제는 3.3％ w/v 만니톨이고; 안정화제는 2％ w/v 수크로스이고; 계면활성제는 0.01％ w/v 폴리소르베이트-20인 상기 언급된 방법이 제공된다. 다른 실시태양에서, P1이 표 4에 제시된 서열을 포함하는 것인 상기 언급된 방법이 제공된다. 다른 실시태양에서, 치료 펩티바디 농도가 100 mg/mL인 상기 언급된 방법이 제공된다.
다른 실시태양에서, pH 완충제가 10 mM 히스티딘이고, pH가 5.0이고; 증량제는 2.5％ w/v 만니톨이고; 안정화제는 3.5％ w/v 수크로스인 상기 언급된 방법이 제공된다. 다른 실시태양에서, P1이 표 31에 제시된 서열을 포함하는 것인 상기 언급된 방법이 제공된다. 다른 실시태양에서, 치료 펩티바디 농도가 30 mg/mL인 상 기 언급된 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 조성물이 a) 0.004％ 폴리소르베이트-20이 존재하거나 존재하지 않는 10 mM 히스티딘, pH 4.7, 4％ 만니톨 및 2％ 수크로스; b) 0.004％ 폴리소르베이트-20이 존재하거나 존재하지 않는 10 mM 히스티딘, pH 5, 4％ 만니톨 및 2％ 수크로스; c) 0.004％ 폴리소르베이트-20이 존재하거나 존재하지 않는 10 mM 글루타메이트, pH 4.5, 4％ 만니톨 및 2％ 수크로스; d) 10 mM 숙시네이트, pH 4.5, 4％ 만니톨 및 2％ 수크로스, 0.004％ 폴리소르베이트-20; e) 10 mM 글루타메이트, pH 4.5, 9％ 수크로스, 0.004％ 폴리소르베이트-20; f) 10 mM 글루타메이트, pH 4.5, 4％ 만니톨, 2％ 수크로스, 1％ 히드록시에틸 전분, 0.004％ 폴리소르베이트-20; g) 5 mM 글루타메이트, pH 4.5, 2％ 만니톨, 1％ 수크로스, 0.004％ 폴리소르베이트-20; 및 h) 10 mM 글루타메이트, pH 4.5, 4％ 만니톨, 2％ 트레할로스, 0.004％ 폴리소르베이트-20으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 상기 언급된 방법이 제공된다. 다른 실시태양에서, P1이 표 21-24에 제시된 서열을 포함하는 것인 상기 언급된 방법이 제공된다. 또다른 실시태양에서, 치료 펩티바디 농도가 1, 30, 85, 및 100 mg/mL로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 상기 언급된 방법이 제공된다.
다른 실시태양에서, 동결건조 전에, b) 용액의 pH를 약 4.0 내지 약 8.0의 pH로 조정하고; c) 치료 펩티바디를 함유하는 용액을 제조하고; d) 단계 (c)의 용액을 단계 (b)의 용액으로 버퍼 교환하고; e) 적절한 양의 계면활성제를 첨가하고; f) 단계 (e)로부터의 혼합물을 동결건조하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 언급된 방법이 제공된다.
다른 실시태양에서, a) 상기 언급된 치료 펩티바디 조성물을 동결건조하고; b) 동결건조된 치료 펩티바디 조성물을 재구성하는 단계를 포함하는, 재구성된 (reconstituted) 치료 펩티바디 조성물을 제조하는 방법이 제공되는, 상기 언급된 방법이 제공된다.
다른 실시태양에서, 상기 언급된 동결건조된 치료 펩티바디 조성물이 존재하는 제1 용기, 및 동결건조된 조성물을 위한 생리학상 허용되는 용매가 존재하는 제2 용기를 포함하는, 수성 제약 조성물을 제조하기 위한 키트가 제공된다.
용어의 정의
펩티드 화합물에 대해 용어 "포함하는"은 화합물이 제시된 서열의 아미노 또는 카르복시 말단의 어느 하나 또는 둘 모두에 추가의 아미노산을 포함할 수 있음을 의미한다. 물론, 상기 추가의 아미노산은 유의하게 화합물의 활성을 저해하지 않아야 한다. 본 발명의 조성물에 대해, 용어 "포함하는"은 조성물이 추가의 성분을 포함할 수 있음을 의미한다. 상기 추가의 성분은 유의하게 조성물의 활성을 저해하지 않아야 한다.
용어 "펩티바디"는 다른 분자, 예를 들어 항체의 Fc 도메인에 직접 또는 간접적으로 융합된 펩티드(들)를 포함하는 분자를 의미하고, 여기서 펩티드 모이어티는 목적하는 표적에 특이적으로 결합한다. 펩티드(들)는 Fc 구역에 융합되거나 또는 변형된 Fc 분자인 Fc-루프 내로 삽입될 수 있다. Fc-루프는 그 전부가 본원에 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 US2006/0140934에 기재되어 있다. 본 발명은 펩티드를 Fc 도메인의 내부 서열로서 (바람직하게는 루프 구역 내에) 포함하도록 변형된 Fc 도메인을 포함하는 상기 분자를 포함한다. Fc 내부 펩티드 분자는 특정 내부 구역에 1 초과의 펩티드 서열을 직렬로 포함할 수 있고, 다른 내부 구역에 추가의 펩티드를 포함할 수 있다. 추정되는 루프 구역을 예시하지만, Fc의 임의의 다른 비-말단 도메인 내의 삽입도 본 발명의 일부로 간주된다. 용어 "펩티바디"는 Fc-융합 단백질 (예를 들어, Fc 도메인에 융합된 전장 단백질)을 포함하지 않는다.
용어 "비히클"은 치료 단백질의 분해를 방지하고(하거나) 반감기를 증가시키거나, 독성을 감소시키거나, 면역원성을 감소시키거나, 또는 생물학적 활성을 증가시키는 분자를 의미한다. 예시적인 비히클은 미국 특허 5,428,130 (Capon 등, 1995년 6월 27일에 허여됨)에 기재된 바와 같이 Fc 도메인을 포함한다.
용어 "천연 Fc"는 전체 항체의 소화로부터 생성되는 단량체 또는 다량체 형태의 비-항원 결합 단편의 서열을 포함하는 분자 또는 서열을 의미한다. 전형적으로, 천연 Fc는 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다. 천연 Fc의 원래의 면역글로불린 공급원은 인간에서 기원한 것이고, 임의의 면역글로불린일 수 있다. 천연 Fc는 공유 회합 (즉, 디술파이드 결합), 비-공유 회합 또는 이둘의 조합에 의해 이량체 또는 다량체 형태로 연결될 수 있는 단량체 폴리펩티드이다. 천연 Fc 분자의 단량체 서브유닛 사이의 분자간 디술파이드 결합의 수는 클래스 (예를 들어, IgG, IgA, IgE) 또는 서브클래스 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, IgGA2)에 따라 1 내지 4이다. 천연 Fc의 한 예는 IgG의 파파인 소화에 의해 생성되는 디술파이드-결합된 이량체이다 [Ellison et al. (1982), Nucleic Acids Res. 10: 4071-9]. 본원에서 사용되는 용어 "천연 Fc"는 단량체, 이량체 및 다량체 형태에 대한 포괄적인 용어이다.
용어 "Fc 변이체"는 천연 Fc로부터 변형되었지만, 샐비지 (salvage) 수용체인 FcRn에 대한 결합 부위를 계속 포함하는 분자 또는 서열을 의미한다. 국제 출원 공개 WO 97/34631 (1997년 9월 25일 공개) 및 WO 96/32478에는 예시적인 Fc 변이체, 및 샐비지 수용체와의 상호작용이 기재되어 있고, 상기 공개는 본원에 참고로 포함된다. 한 측면에서, 용어 "Fc 변이체"는 비-인간 천연 Fc로부터 인간화된 분자 또는 서열을 포함한다. 다른 측면에서, 천연 Fc는 본 발명의 융합 분자에 요구되지 않는 구조적 특색 또는 생물학적 활성을 제공하기 때문에 제거될 수 있는 부위를 포함한다. 따라서, 용어 "Fc 변이체"는 (1) 디술파이드 결합 형성, (2) 선택된 숙주 세포와의 비적합성, (3) 선택된 숙주 세포에서 발현시에 N-말단 불균일성, (4) 글리코실화, (5) 보체와의 상호작용, (6) 샐비지 수용체 이외의 다른 Fc 수용체에 대한 결합, 또는 (7) 항체-의존 세포성 세포독성 (ADCC)에 영향을 주거나 관련되는 하나 이상의 천연 Fc 부위 또는 잔기가 결여된 분자 또는 서열을 포함한다. Fc 변이체는 아래에서 보다 상세하게 설명된다.
용어 "Fc 도메인"은 천연 Fc 및 Fc 변이체 분자 및 상기 규정된 서열을 포함한다. Fc 변이체 및 천연 Fc에서와 같이, 용어 "Fc 도메인"은 전체 항체로부터 소화되거나 다른 수단에 의해 생성된 단량체 또는 다량체 형태의 분자를 포함한다. 한 실시태양에서, 예를 들어, Fc 구역은 다음 서열일 수 있다:
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추가의 Fc 서열은 당업계에 공지되어 있고, 본 발명에서 사용이 고려된다. 예를 들어, Fc IgG1 (GenBank 기탁 번호 P01857), Fc IgG2 (GenBank 기탁 번호 P01859), Fc IgG3 (GenBank 기탁 번호 P01860), Fc IgG4 (GenBank 기탁 번호 P01861), Fc IgA1 (GenBank 기탁 번호 P01876), Fc IgA2 (GenBank 기탁 번호 P01877), Fc IgD (GenBank 기탁 번호 P01880), Fc IgM (GenBank 기탁 번호 P01871), 및 Fc IgE (GenBank 기탁 번호 P01854)는 본원에서 사용이 고려되는 일부 추가의 Fc 서열이다.
임의로, N-말단 아미노산 서열을 상기 서열에 부가할 수 있다 (예를 들어, 세균에서 발현될 때).
Fc 도메인을 포함하는 Fc 도메인 또는 분자에 적용될 때 용어 "다량체"는 공유 회합되거나, 비공유 회합되거나 또는 공유 및 비공유 상호작용에 의해 회합된 2 이상의 폴리펩티드 사슬을 갖는 분자를 의미한다. IgG 분자는 전형적으로 이량체; IgM, 오량체; IgD, 이량체; 및 IgA, 단량체, 이량체, 삼량체, 또는 사량체를 형성한다. 다량체는 Fc의 천연 Ig 공급원의 서열 및 생성되는 활성을 이용하거나 또는 상기 천연 Fc를 유도체화 (아래에서 규정됨)함으로써 형성될 수 있다.
용어 "유도체화", "유도체" 또는 "유도체화된"은 예를 들어 (이로 제한되지 않음) (1) 화합물이 시클릭 부분; 예를 들어 화합물 내의 시스테이닐 잔기 사이의 가교결합을 갖고; (2) 화합물이 가교결합되거나 또는 가교결합 부위를 갖고; 예를 들어, 화합물이 시스테이닐 잔기를 갖고, 따라서 가교결합된 이량체를 배양액 내에서 또는 생체 내에서 형성하고; (3) 하나 이상의 펩티딜 연결이 비-펩티딜 연결로 치환되고; (4) N-말단이 -NRR1, NRC(O)R1, -NRC(O)OR1, -NRS(O)2R1, -NHC(O)NHR, 숙신이미드기, 또는 치환 또는 비치환 벤질옥시카르보닐-NH- (여기서, R 및 R1 및 고리 치환체는 아래에서 정의되는 바와 같음)로 치환되고; (5) C-말단이 -C(O)R2 또는 -NR3R4 (여기서, R2, R3 및 R4는 아래에서 정의되는 바와 같음)로 치환되고; (6) 개별 아미노산 모이어티가 선택된 측쇄 또는 말단 잔기와 반응할 수 있는 물질을 사용한 치료를 통해 화합물이 변형되는 공정 및 이에 의해 생성되는 화합물을 의미한다. 유도체는 아래에서 추가로 설명된다.
본원에서 사용되는 용어 "펩티드"는 펩티드 결합에 의해 연결된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100개 또는 이보다 많은 아미노산의 분자를 의미한다. 펩티드는 전형적으로 랜덤 및/또는 유연한 입체형태, 예를 들어 랜덤 코일을 포함하고; 전형적으로 안정한 입체형태, 예를 들어 전형적으로 2차 및 3차 구조를 통해 보다 큰 단백질/폴리펩티드에서 관찰되는 입체형태가 결여되어 있다. 특정 실시태양에서, 많은 펩티드 크기 범위, 예를 들어 약 3-90, 3-80, 3-70, 3-60, 3-50; 5-90, 5-80, 5-70, 5-60, 5-50, 5-40, 5-30; 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30; 10-20개의 아미노산 길이 등이 고려된다. 추가의 실시태양에서, 본원에서 사용되는 펩티드는 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 또는 20개 이하의 아미노산 길이이다. 예시적인 펩티드는 본원에 제시된 임의의 방법에 생성될 수 있고, 예를 들어 펩티드 라이브러리 (예를 들어, 파지 디스플레이 라이브러리)에서 수행되거나, 화학 합성에 의해 생성되거나, 단백질의 소화에 의해 유도되거나, 또는 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 펩티드는 D 및 L 형태를 정제된 상태로 또는 두 형태의 혼합물로 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염이 또한 고려된다. "생리학상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 것으로 알려져 있거나 추후 밝혀지는 임의의 염을 의미한다. 일부 특정 예는 아세테이트; 트리플루오로아세테이트; 히드로할라이드, 예를 들어 염산염 및 히드로브로마이드; 술페이트; 시트레이트; 타르트레이트; 글리콜레이트; 및 옥살레이트이다.
펩티드 서열을 언급하기 위해 사용되는 용어 "랜덤화"는 완전한 랜덤 서열 (예를 들어, 파지 디스플레이 방법에 의해 선택된) 및 자연 발생 분자의 하나 이상의 잔기가 자연 발생 분자의 해당 위치에서 보이지 않는 아미노산 잔기에 의해 치환된 서열을 의미한다. 펩티드 서열을 확인하기 위한 예시적인 방법은 파지 디스플레이, 이. 콜라이 디스플레이, 리보솜 디스플레이, 효모-기반 스크리닝, RNA-펩티드 스크리닝, 화학적 스크리닝, 합리적 디자인, 단백질 구조 분석 등을 포함한다.
용어 "약물학상 활성"은 설명되는 물질이 의료적 변수 (예를 들어, 혈압, 혈구수 (blood cell count), 콜레스테롤 수준 (이로 제한되지 않음)) 또는 질병 상태 (예를 들어, 암, 자가면역 질환 (이로 제한되지 않음))에 영향을 주는 활성을 갖는 것으로 결정됨을 의미한다. 따라서, 약물학상 활성 펩티드는 아래에서 규정되는 바와 같은 작용적 또는 모방체 및 길항적 펩티드를 포함한다.
용어 "-모방체 펩티드" 및 "-작용제 펩티드"는 목적하는 단백질과 상호작용하는 단백질 (예를 들어, EPO, TPO, G-CSF 및 본원에서 설명되는 다른 단백질 (이로 제한되지 않음))과 비교할 때 대등한 생물학적 활성을 갖는 펩티드를 의미한다. 상기 용어는 예를 들어 목적하는 단백질의 천연 리간드의 효과를 강화시킴으로써 목적하는 단백질의 활성을 간접적으로 모방하는 펩티드를 추가로 포함한다 (예를 들어, 표 2 및 7에 나열된 G-CSF-모방체 펩티드 참조). 한 예로서, 용어 "EPO-모방체 펩티드"는 문헌 ([Wrighton et al. (1996), Science 273: 458-63], [Naranda et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7569-74]), 또는 EPO-모방체를 주제로 하는 것으로 확인된 표 2의 임의의 다른 참고문헌에 기재된 바와 같이 확인되거나 유도될 수 있는 임의의 펩티드를 포함한다. 당업자는 상기 각각의 문헌을 참고로 하여, 상이한 펩티드 라이브러리를 사용하여 문헌에 개시된 절차에 의해 실제 개시된 것과 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 이해할 것이다.
다른 예로서, 용어 "TPO-모방체 펩티드" 또는 "TMP"는 문헌 [Cwirla et al. (1997), Science 276: 1696-9], 미국 특허 5,869,451 및 5,932,946 및 또는 TPO-모방체를 주제로 하는 것으로 확인된 표 2의 임의의 다른 참고문헌 및 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 00/24770 (2000년 5월 4일 공개)에 기재된 바와 같이 확인되거나 유도될 수 있는 펩티드를 의미한다. 당업자는 상기 각각의 문헌을 참고로 하여, 상이한 펩티드 라이브러리를 사용하여 개시된 절차에 의해 실제 개시된 것과 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 이해할 것이다.
다른 예로서, 용어 "G-CSF-모방체 펩티드"는 문헌 [Paukovits et al. (1984), Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem. 365: 303-11] 또는 G-CSF-모방체를 주제로 하는 것으로 확인된 표 2의 임의의 다른 참고문헌에 기재된 바와 같이 확인되거나 유도될 수 있는 임의의 펩티드를 의미한다. 당업자는 상기 각각의 문헌을 참고로 하여, 상이한 펩티드 라이브러리를 사용하여 개시된 절차에 의해 실제 개시된 것과 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 이해할 것이다.
용어 "CTLA4-모방체 펩티드"는 문헌 [Fukumoto et al. (1998), Nature Biotech. 16: 267-70]에 기재된 바와 같이 확인되거나 유도될 수 있는 임의의 펩티드를 의미한다. 당업자는 상기 각각의 문헌을 참고로 하여, 상이한 펩티드 라이브러리를 사용하여 개시된 절차에 의해 실제 개시된 것과 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 이해할 것이다.
용어 "-길항제 펩티드" 또는 "억제제 펩티드"는 목적하는 회합된 단백질의 생물학적 활성을 차단하거나 몇몇 방식으로 저해하거나, 또는 목적하는 회합된 단백질의 공지된 길항제 또는 억제제에 대등한 생물학적 활성을 갖는 펩티드를 의미한다. 따라서, 용어 "TNF-길항제 펩티드"는 문헌 [Takasaki et al. (1997), Nature Biotech. 15: 1266-70] 또는 TNF-길항제 펩티드를 주제로 하는 것으로 확인된 표 2의 임의의 다른 참고문헌에 기재된 바와 같이 확인되거나 유도될 수 있는 펩티드를 의미한다. 당업자는 상기 각각의 문헌을 참고로 하여, 상이한 펩티드 라이브러리를 사용하여 개시된 절차에 의해 실제 개시된 것과 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 이해할 것이다.
용어 "IL-1 길항제" 및 "IL-1ra-모방체 펩티드"는 IL-1에 의한 IL-1 수용체의 활성화를 억제하거나 하향조절하는 펩티드를 의미한다. IL-1 수용체 활성화는 IL-1, IL-1 수용체, 및 IL-1 수용체 보조 단백질 사이의 복합체 형성에 의해 발생한다. IL-1 길항제 또는 IL-1ra-모방체 펩티드는 IL-1, IL-1 수용체, 또는 IL-1 수용체 보조 단백질에 결합하고, 복합체의 임의의 2 또는 3개의 성분 사이의 복합체 형성을 방해한다. 예시적인 IL-1 길항제 또는 IL-1ra-모방체 펩티드는 미국 특허 5,608,035; 5,786,331, 5,880,096; 또는 IL-1ra-모방체 또는 IL-1 길항제를 주제로 하는 것으로 확인된 표 2의 임의의 참고문헌에 기재된 바와 같이 확인되거나 유도될 수 있다. 당업자는 상기 각각의 문헌을 참고로 하여, 상이한 펩티드 라이브러리를 사용하여 개시된 절차에 의해 실제 개시된 것과 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 이해할 것이다.
용어 "VEGF-길항제 펩티드"는 문헌 [Fairbrother (1998), Biochem. 37: 17754-64] 및 VEGF-길항제 펩티드를 주제로 하는 것으로 확인된 표 2의 임의의 참고문헌에 기재된 바와 같이 확인되거나 유도될 수 있는 펩티드를 의미한다. 당업자는 상기 각각의 문헌을 참고로 하여, 상이한 펩티드 라이브러리를 사용하여 개시된 절차에 의해 실제 개시된 것과 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 이해할 것이다.
용어 "MMP 억제제 펩티드"는 문헌 [Koivunen (1999), Nature Biotech. 17: 768-74] 및 MMP 억제 펩티드를 주제로 하는 것으로 확인된 표 2의 임의의 참고문헌에 기재된 바와 같이 확인되거나 유도될 수 있는 펩티드를 의미한다. 당업자는 상기 각각의 문헌을 참고로 하여, 상이한 펩티드 라이브러리를 사용하여 개시된 절차에 의해 실제 개시된 것과 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 이해할 것이다.
용어 "미오스타틴 억제제 펩티드"는 시험관 내 분석, 예를 들어 pMARE C2C12 세포-기반 미오스타틴 활성 분석에서 또는 U.S. 특허 출원 공개 US20040181033A1 및 PCT 출원 공개 WO2004/058988에 기재된 생체 내 동물 시험에 의해 입증되는 바와 같이 미오스타틴 활성 또는 신호 전달을 감소시키거나 차단하는 능력에 의해 확인될 수 있는 펩티드를 의미한다. 예시적인 미오스타틴 억제제 펩티드는 표 21-24에 제시된다.
용어 "인테그린/부착 길항제"는 인테그린, 셀렉틴, 세포 부착 분자, 인테그린 수용체, 셀렉틴 수용체, 또는 세포 부착 분자 수용체의 활성을 억제하거나 하향조절하는 펩티드를 의미한다. 예시적인 인테그린/부착 길항제는 라미닌, 에키스타틴, 표 25-28에 기재된 펩티드를 포함한다.
용어 "뼈 흡수 억제제"는 그 전문이 본원에 참고로 포함된 WO 97/23614의 실시예 4 및 11의 분석에 의해 결정되는 분자를 의미한다. 예시적인 뼈 흡수 억제제는 각각 그 전문이 본원에 참고로 포함되는 WO 97/23614 및 WO98/46751에 기재되어 있는 OPG 및 OPG-L 항체를 포함한다.
용어 "신경 성장 인자 억제제" 또는 "신경 성장 인자 작용제"는 신경 성장 인자 (NGF)에 결합하여 그 활성 또는 신호 전달을 억제하는 펩티드를 의미한다. 상기 종류의 예시적인 펩티드는 표 29에 제시된다.
용어 "TALL-1 조정 도메인"은 TALL-1에 결합하고 자연 발생 서열 또는 랜덤화 서열을 포함하는 임의의 아미노산 서열을 의미한다. 예시적인 TALL-1 조정 도메인은 파지 디스플레이 또는 본원에 언급된 다른 방법에 의해 확인되거나 유도될 수 있다. 상기 종류의 예시적인 펩티드는 표 30 및 31에 제시된다.
용어 "TALL-1 길항제"는 TALL-1에 결합하고, 전장 천연 TALL-1에 의한 하나 이상의 분석 파라미터에 대한 효과와 반대로 상기 파라미터를 증가 또는 감소시키는 분자를 의미한다. 상기 활성은 예를 들어 발명의 명칭이 "TNF-RELATED PROTEINS"인 특허 출원 공개 WO 00/47740 (2000년 8월 17일 공개)의 물질 및 방법 섹션의 "Biological activity of AGP-3" 하위 섹션에 기재된 분석에 의해 결정될 수 있다.
용어 "Ang 2-길항제 펩티드"는 Ang-2-길항 특징을 갖는 것으로서 확인되거나 유도될 수 있는 펩티드를 의미한다. 상기 종류의 예시적인 펩티드는 표 32-38에 제시된다.
용어 "WSP"는 예를 들어 생리학적 환경과 같은 수성 환경에서 그가 부착되는 펩티드, 단백질 또는 다른 화합물의 침전을 방지하는 수용성 중합체를 의미한다. 본 발명에서 고려되는 다양한 WSP 실시태양을 아래에서 보다 상세히 설명한다.
동결건조 및 투여
치료 펩티바디는 본원에서 설명되는 인간 질병을 치료하기 위한 제약학적 제제에 유용하다. 한 실시태양에서, 치료 펩티바디 조성물은 동결건조된다. 동결건조는 당업계에 통상적인 기술을 사용하여 수행되고, 개발되는 조성물에 대해 최적화되어야 한다 ([Tang et al., Pharm Res. 21: 191-200, (2004) 및 [Chang et al., Pharm Res. 13:243-9 (1996)]).
동결건조 사이클은 한 측면에서 다음 3개의 단계로 이루어진다: 동결, 1차 건조, 및 2차 건조 [A.P. Mackenzie, Phil Trans R Soc London, Ser B, Biol 278:167 (1977)]. 동결 단계에서, 용액은 얼음 형성을 개시하기 위해 차가워진다. 또한, 상기 단계는 증량제의 결정화를 유도한다. 얼음은 진공을 사용하여 얼음의 증기압 미만으로 챔버 압력을 감소시키고 승화를 촉진시키기 위해 열을 도입함으로써 수행되는 1차 건조 단계에서 승화한다. 마지막으로, 감소된 챔버 압력 및 상승된 보관 온도 하에서의 2차 건조 단계에서 흡수 또는 결합된 물을 제거한다. 상기 과정은 동결건조된 케이크 (cake)로서 알려진 물질을 생산한다. 그 후, 케이크는 주사를 위한 멸균수 또는 적합한 희석제를 사용하여 재구성될 수 있다.
동결건조 사이클은 부형제의 최종 물리적 상태를 결정할 뿐만 아니라, 재구성 시간, 외형, 안정성 및 최종 습기 함량과 같은 다른 파라미터에 영향을 준다. 동결된 상태에서 조성물 구조는 특정 온도에서 발생하는 복수의 변환기 (예를 들어, 유리 전이, 습윤, 및 결정화)를 통해 진행되고 동결건조 과정을 이해하고 최적화하기 위해 사용될 수 있다. 유리 전이 온도 (Tg 및/또는 Tg')는 용질의 물리적 상태에 대한 정보를 제공할 수 있고, 시차 주사 열량계 (DSC)에 의해 결정될 수 있다. Tg 및 Tg'는 동결건조 사이클을 설계할 때 고려해야 하는 중요한 파라미터이다. 예를 들어, Tg'는 1차 건조를 위해 중요하다. 또한, 건조된 상태에서, 유리 전이 온도는 최종 제품의 저장 온도에 대한 정보를 제공한다.
부형제
부형제는 약품의 안정성, 전달 및 제조가능성을 부여하거나 향상시키기 때문에 제제에 포함되는 첨가제이다. 그 포함 이유에 상관없이, 부형제는 약품의 필수 성분이고, 따라서 환자에게 안전하고 잘 관용될 필요가 있다. 단백질 약물에 있어서, 약물의 효능 및 면역원성 모두에 영향을 미칠 수 있기 때문에 부형제의 선택은 특히 중요하다. 따라서, 단백질 제제는 적합한 안정성, 안전성, 및 시장성을 제공하는 부형제를 적절하게 선택하여 개발할 필요성이 존재한다.
동결건조된 제제는 대체로 버퍼, 증량제, 및 안정화제로 이루어진다. 계면활성제의 유용성은 동결건조 단계 동안 또는 재구성 동안 응집이 문제가 되는 경우에 평가하고 선택할 수 있다. 제제를 동결건조 동안 pH의 안정한 대역 내에 유지하기 위해 적절한 완충제가 포함된다. 액체 및 동결건조된 단백질 제제 내의 부형제 성분의 비교를 표 A에 제시한다.
동결건조된 단백질 제제의 부형제 성분
부형제 성분 동결건조된 제제에서의 기능
버퍼 ○ 동결건조 동안 및 재구성시에 제제의 pH 유지
등장화제 (tonicity
agent)/안정화제		 ○ 안정화제는 냉동보호제 (cryoprotectant), 동결건조보호제
(lyoprotectant)를 포함한다.
○ 그 예는 폴리올, 당 및 중합체를 포함한다.
○ 냉동보호제는 동결 스트레스로부터 단백질을 보호한다.
○ 동결건조보호제는 단백질을 동결건조된 상태로 보호한다.
증량제 ○ 제품 완성도 (elegance)를 향상시키고 파열을
방지하기 위해 사용.
○ 동결건조된 케이크에 구조적 강도를 제공.
○ 그 예는 만니톨 및 글라이신을 포함한다.
계면활성제 ○ 동결건조 과정 동안 응집이 문제될 경우 사용.
○ 재구성 시간을 단축시키는 기능을 수행할 수 있다.
○ 그 예는 폴리소르베이트 20 및 80을 포함한다.
항-산화제 ○ 대체로 사용되지 않고, 동결건조된 케이크 내에서의
분자 반응이 크게 지연된다.
금속 이온/
킬레이팅제		 ○ 특정 금속 이온이 보조-인자로서만 포함되거나
금속이 프로테아제 활성을 위해 필요한 경우에
포함될 수 있다.
○ 킬레이팅제는 일반적으로 동결건조 제제에 필요하지 않다.
보존제 ○ 다수회 용량 제제에만 사용.
○ 제제에서의 미생물 성장으로부터 보호를 제공.
○ 대체로 재구성 희석제 (예를 들어 bWFI)에 포함된다.
치료 단백질에 대한 제제를 개발할 때 중요한 문제는 제조, 운반 및 저장 스트레스에 대해 제품을 안정화시키는 것이다. 제제 부형제의 역할은 상기 스트레스에 대한 안정화를 제공하기 위한 것이다. 부형제는 또한 그들의 전달을 가능하게 하고 환자 편의를 향상시키기 위해서 고농도 단백질 제제의 점도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 부형제는 다양한 화학적 및 물리적 스트레스에 대해 단백질을 안정화시키는 메카니즘을 기초로 하여 분류될 수 있다. 일부 부형제는 특정 스트레스의 효과를 완화시키거나 또는 특정 단백질의 특정 감수성을 제어하기 위해 사용된다. 다른 부형제는 단백질의 물리적 및 공유 안정성에 대한 보다 일반적인 효과를 갖는다. 본원에 기재된 부형제는 그의 화학적 종류 또는 제제에서 그의 기능적 역할에 의해 체계화된다. 각각의 부형제 종류를 논의할 때 안정화 방식에 대한 간단한 설명이 제시된다.
본원에 제공된 교시내용과 지침에 따라, 당업자는 생의약의 안정성 유지를 촉진하는 본 발명의 생의약 제제를 달성하기 위해 임의의 특정 제제에 포함될 수 있는 부형제의 양 또는 범위를 알 것이다. 예를 들어, 본 발명의 생의약 제제에 포함되는 염의 양 및 종류는 최종 용액의 목적하는 삼투질 농도 (즉, 등장성, 저장성 또는 고장성) 및 제제에 포함되는 다른 성분의 양 및 삼투질 농도를 기초로 하여 선택될 수 있다. 이와 유사하게, 제제에 포함되는 폴리올 또는 당의 종류에 관한 예에서, 상기 부형제의 양은 그의 삼투질 농도에 의해 결정될 것이다.
예로서, 약 5％ 소르비톨을 포함시키면 등장성을 달성할 수 있고, 약 9％의 수크로스 부형제가 등장성 달성에 필요하다. 본 발명의 생의약 제제 내에 포함될 수 있는 하나 이상의 부형제의 양 또는 농도 범위의 선택은 염, 폴리올 및 당에 대해 상기 예시하였다. 그러나, 당업자는 본원에서 설명되고 특정 부형제에 대해 추가로 예시된 고려사항이 예를 들어 염, 아미노산, 다른 등장화제, 계면활성제, 안정화제, 증량제, 냉동보호제, 동결건조보호제, 항-산화제, 금속 이온, 킬레이팅제 및/또는 보존제를 포함하여 모든 종류의 부형제 및 부형제의 조합물에 동일하게 적용될 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 특정 부형제가 예를 들어 ％ w/v로 제제에 표시될 경우, 당업자는 부형제의 동등한 몰 농도도 고려됨을 알 것이다.
물론, 당업자는 상기 언급된 부형제들의 농도가 특정 제제 내에서 상호 의존성을 갖는다는 것을 알 것이다. 예로서, 증량제의 농도는 예를 들어 단백질/펩티드 농도가 높은 경우 또는 예를 들어 안정화제 농도가 높은 경우에 저하될 수 있다. 또한, 당업자는 증량제가 존재하지 않는 특정 제제의 등장성을 유지하기 위해서 안정화제의 농도를 조정할 것임을 알 것이다 (즉, "등장화 (tonicifying)" 양의 안정화제가 사용될 것이다). 다른 부형제는 당업계에 공지되어 있고, 문헌 [Powell et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations (1998), PDA J. Pharm. Sci. Technology, 52:238-311]에서 볼 수 있다.
버퍼
단백질 약물의 안정성은 대체로 좁은 pH 범위에서 최대인 것으로 관찰된다. 최적 안정성의 상기 pH 범위는 초기 제제화 연구 동안 조기에 확인될 필요가 있다. 가속 안정성 연구 및 열량측정 스크리닝 연구와 같은 몇몇 방안이 상기 시도에 유용한 것으로 입증되었다 (Remmele R. L. Jr., et al., Biochemistry, 38(16): 5241-7 (1999)). 제제가 최종적으로 확정된 후에, 약품을 제조하여 그의 저장 수명 내내 소정의 요건 내에서 유지하여야 한다. 따라서, 완충제는 거의 항상 제제의 pH를 조절하기 위해 사용된다.
유기 산, 인산염 및 Tris가 단백질 제제에 버퍼로서 통상적으로 사용되고 있다 (표 B). 완충 물질종의 버퍼 용량은 pKa와 대등한 pH에서 최대이고 pH가 상기 값으로부터 증가하거나 감소할 때 저하된다. 90％의 완충 용량은 그의 pKa의 1 pH 단위 내에 존재한다. 또한, 버퍼 용량은 버퍼 농도가 증가함에 비례하여 증가한다.
버퍼를 선택할 때 몇몇 인자를 고려할 필요가 있다. 무엇보다도, 버퍼 물질종 및 그의 농도는 그의 pKa 및 목적하는 제제 pH를 기초로 하여 규정될 필요가 있다. 버퍼가 단백질 약물, 다른 제제 부형제와 상용성이고, 임의의 분해 반응을 촉매화하지 않는 것이 역시 동일하게 중요하다. 최근에, 다가음이온성 카르복실레이트 버퍼, 예를 들어 시트레이트 및 숙시네이트가 단백질의 측쇄 잔기와 공유 부가물을 형성하는 것으로 밝혀졌다. 세번째의 고려될 중요한 측면은 버퍼가 유발할 수 있는 얼얼한 느낌 및 자극이다. 예를 들어, 시트레이트는 주사시에 얼얼한 느낌을 야기하는 것으로 알려져 있다 (Laursen T, et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol., 98(2): 218-21 (2006)). 얼얼한 느낌 유발 및 자극 가능성은 제제가 투여시에 혈액 내로 신속하게 희석되는 IV 경로로 투여될 때보다 약물 용액이 비교적 보다 긴 기간 동안 투여 부위에 유지되는 SC 또는 IM 경로를 통해 투여되는 약물에서 더 크다. 직접 IV 주입에 의해 투여되는 제제의 경우, 버퍼 (및 임의의 다른 제제 성분)의 총량을 모니터링할 필요가 있다. 환자에서 심혈관 효과를 유발할 수 있는, 인산칼륨 버퍼의 형태로 투여되는 칼륨 이온에 대해서 특히 주의해야 한다 (Hollander-Rodriguez JC, et al., Am. Fam. Physician., 73(2): 283-90 (2006)).
동결건조된 제제를 위한 버퍼는 추가의 사항을 고려할 필요가 있다. 인산나트륨과 같은 일부 버퍼는 동결 동안 단백질 무정형 상으로부터 결정화되어 pH의 큰 변화를 야기할 수 있다. 다른 일반적인 버퍼, 예를 들어 아세테이트 및 이미다졸은 동결건조 공정 동안 승화되거나 증발되어 동결건조 동안 또는 재구성 후에 제제의 pH를 변경시킬 수 있기 때문에 피해야 한다.
일반적으로 사용되는 완충제 및 그들의 pKa 값
버퍼 pKa 예시적인 약품
아세테이트 4.8 뉴포겐 (Neupogen),
뉼라스타 (Neulasta)
숙시네이트 pKa1 = 4.8, pKa2 = 5.5 악티뮨 (Actimmune)
시트레이트 pKa1 = 3.1, pKa2 = 4.8
pKa3 = 6.4		 휴미라 (Humira)
히스티딘
(이미다졸)		 6.0 졸레어 (Xolair)
인산염 pKa1 = 2.15, pKa2 = 7.2
pKa3 = 12.3		 엔브렐 (Enbrel) (액체 제제)
Tris 8.1 류킨 (Leukine)
조성물에 존재하는 버퍼 시스템은 생리학상 적합하고, 재구성된 용액 및 동결건조 전 용액에 목적하는 pH를 유지하도록 선택된다. 한 실시태양에서, 동결건조 전의 용액의 pH는 pH 2.0 내지 pH 12.0이다. 예를 들어, 하나의 실시태양에서, 동결건조 전의 용액의 pH는 2.0, 2.3, 2.5, 2.7, 3.0, 3.3, 3.5, 3.7, 4.0, 4.3, 4.5, 4.7, 5.0, 5.3, 5.5, 5.7, 6.0, 6.3, 6.5, 6.7, 7.0, 7.3, 7.5, 7.7, 8.0, 8.3, 8.5, 8.7, 9.0, 9.3, 9.5, 9.7, 10.0, 10.3, 10.5, 10.7, 11.0, 11.3, 11.5, 11.7, 또는 12.0이다. 다른 실시태양에서, 재구성된 용액의 pH는 4.5 내지 9.0이다. 한 실시태양에서, 재구성 용액 내의 pH는 4.5, 4.7, 5.0, 5.3, 5.5, 5.7, 6.0, 6.3, 6.5, 6.7, 7.0, 7.3, 7.5, 7.7, 8.0, 8.3, 8.5, 8.7, 또는 9.0이다.
한 실시태양에서, 제제에 사용되는 pH 완충제는 아미노산 또는 아미노산의 혼합물이다. 한 측면에서, pH 완충제는 히스티딘 또는 그 중 하나가 히스티딘인 아미노산의 혼합물이다.
pH 완충 화합물은 제제의 pH를 소정의 수준에서 유지하기에 적합한 임의의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시태양에서, pH 완충제가 아미노산일 때, 아미노산의 농도는 0.1 mM 내지 1000 mM (1 M)이다. 한 실시태양에서, pH 완충제는 적어도 0.1, 0.5, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.2, 1.5, 1.7, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 700, 또는 900 mM이다. 다른 실시태양에서, pH 완충제의 농도는 1, 1.2, 1.5, 1.7, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90 mM 내지 100 mM이다. 또다른 실시태양에서, pH 완충제의 농도는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 또는 40 mM 내지 50 mM이다. 또다른 실시태양에서, pH 완충제의 농도는 10 mM이다.
본원에 제시된 제제를 완충하기 위해 사용되는 다른 예시적인 pH 완충제는 글라이신, 히스티딘, 글루타메이트, 숙시네이트, 포스페이트, 아세테이트, 및 아스파르테이트를 포함하고, 이로 제한되지 않는다.
안정화제 및 증량제
증량제는 전형적으로 제품 완성도를 향상시키고 파열을 방지하기 위해 동결건조된 제제에 사용된다. 제제 내의 상태는 일반적으로 증량제가 동결된 무정형 상 (동결 또는 Tg' 초과의 온도에서 어닐링 동안)으로부터 결정화되어 케이크 구조 및 부피를 제공하도록 설계된다. 만니톨 및 글라이신이 일반적으로 사용되는 증량제의 예이다.
안정화제는 냉동보호제, 동결건조보호제, 및 유리 형성제로서 기능할 수 있는 화합물의 클래스를 포함한다. 냉동보호제는 동결 동안 또는 저온에서 동결된 상태에서 단백질을 안정화시키는 기능을 수행한다 (P. Cameron, ed., Good Pharmaceutical Freeze-Drying Practice, Interpharm Press, Inc., Buffalo Grove, IL, (1997)). 동결건조보호제는 동결-건조의 탈수기 동안 단백질의 천연 입체형태적 특성과 유사한 특성을 보존함으로써 단백질을 동결-건조된 고체 투여 형태로 안정화시킨다. 유리질 상태 특성은 온도의 함수로서 그들의 이완 특성에 따라 "강한" 또는 "약한" 것으로 분류되었다. 냉동보호제, 동결건조보호제 및 유리 형성제가 안정성을 부여하기 위해 단백질과 동일한 상을 유지하는 것이 중요하다. 당, 중합체, 및 폴리올이 상기 범주에 속하고, 때때로 3가지의 모든 역할을 수행할 수 있다.
폴리올은 당 (예를 들어 만니톨, 수크로스, 소르비톨), 및 다른 다가 알콜 (예를 들어, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜)을 포함하는 부형제의 클래스를 포함한다. 중합체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 상기 범주에 포함된다. 폴리올은 액체 및 동결건조된 비경구 단백질 제제 모두에서 안정화 부형제 및/또는 등장화제로서 흔히 사용된다. 호프메이스터 (Hofmeister) 시리즈에서, 폴리올은 코스모트로픽 (kosmotropic)이고, 단백질 표면으로부터 우선적으로 차단된다. 폴리올은 물리적 및 화학적 분해 경로 모두로부터 단백질을 보호할 수 있다. 우선적으로 차단된 공-용매는 단백질 계면에서 용매의 유효 표면 장력을 증가시키고, 이에 의해 가장 효과적으로 유리한 단백질 입체형태는 최소 표면적을 갖는 것이다.
만니톨은 동결-건조 동안 무정형 단백질 상으로부터 결정화되어 케이크에 구조적 안정성을 부여하기 때문에 동결건조된 제제에서 자주 사용되는 증량제이다 (예를 들어 류킨(등록상표), 엔브렐(등록상표) - 리오 (Lyo), 베타세론 (Betaseron)(등록상표)). 만니톨은 일반적으로 수크로스와 같은 냉동보호제 및/또는 동결건조보호제와 조합하여 사용된다. 만니톨이 동결된 조건 하에서 결정화되는 경향 때문에, 소르비톨 및 수크로스는 수송 동안 또는 제조 전에 동결할 때 발생하는 동결-해동 스트레스에 대해 제품을 보호하기 위해 액체 제제에 바람직한 등장화제/안정화제이다. 소르비톨 및 수크로스는 결정화에 대한 저항성이 훨씬 더 크고, 따라서 단백질로부터 상 분리가 발생할 가능성이 작다. 만니톨이 몇몇 시판 액체 제제, 예를 들어 악티뮨(등록상표), 포르테오 (Forteo)(등록상표), 및 레비프 (Rebif)(등록상표)에서 등장성의 양으로 사용되었고, 상기 약물의 제품 라벨에 '냉동 금지' 경고문이 있다는 것은 흥미로운 점이다. 환원당 (유리 알데히드 또는 케톤기를 함유하는), 예를 들어 글루코스 및 락토스의 사용은 알데히드 및 일차 아민의 메일라드 (Maillard) 반응을 통해 단백질의 표면 라이신 및 아르기닌 잔기와 반응하여 비효소적으로 당화시킬 수 있기 때문에 피해야 한다 ([Chevalier F, et al., Nahrung, 46(2): 58-63 (2002)]; [Humeny A, et al., J Agric Food Chem. 50(7): 2153-60 (2002)]). 수크로스는 산성 조건 하에서 프럭토스 및 글루코스로 가수분해될 수 있고 (Kautz C. F. and Robinson A. L., JACS, 50(4) 1022-30 (1928)), 이에 의해 비효소적 당화를 야기할 수 있다.
중합체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)은 2개의 상이한 온도 의존 메카니즘에 의해 단백질을 안정화시킬 수 있다. 보다 저온에서, 폴리에틸렌 글리콜은 단백질 표면으로부터 우선적으로 차단되지만, 그의 양쪽성 특성에 의해 보다 높은 온도에서 비폴딩된 형태의 단백질과 상호작용하는 것으로 밝혀졌다 (Lee L.L., and Lee J.C, Biochemistry, 26(24): 7813-9 (1987)). 따라서, PEG는 보다 낮은 온도에서 우선적인 차단 메카니즘을 통해 단백질을 보호할 수 있지만, 보다 높은 온도에서는 비폴딩된 분자 사이의 충돌수를 감소시킴으로써 단백질을 보호할 가능성도 있다. PEG는 또한 냉동보호제이고, PEG 3350을 1.5 mg/mL의 농도로 이용하는 재조합 항혈우병 인자의 동결건조된 제제인 레콤비네이트 (Recombinate)(등록상표)에 사용되었다. 저분자량 액체 PEG (PEG 300 - 600)는 과산화물로 오염될 수 있고, 단백질 산화를 야기할 수 있다. 사용될 경우, 원료 내의 과산화물 함량은 최소화되고, 그의 저장 수명 내내 제어되어야 한다. 이것은 폴리소르베이트에도 동일하게 적용된다.
본 발명의 조성물의 특정 실시태양에서, 안정화제 (또는 안정화제의 조합물)가 동결건조-유발 또는 저장-유발 응집 및 화학 분해를 방지하기 위해 동결건조 제제에 첨가된다. 재구성 시의 흐린 또는 혼탁한 용액은 단백질이 침전되었음을 나타낸다. 용어 "안정화제"는 수성 및 고체 상태에서 응집 또는 다른 물리적 분해, 및 화학적 분해 (예를 들어, 자기분해, 탈아미드화, 산화 등)를 방지할 수 있는 부형제를 의미한다. 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 안정화제는 수크로스, 트레할로스, 만노스, 말토스, 락토스, 글루코스, 라피노스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 이소말토스, 아라비노스, 글루코사민, 프럭토스, 만니톨, 소르비톨, 글라이신, 아르기닌 HCl, 폴리-히드록시 화합물, 예를 들어 다당류, 예컨대 덱스트란, 전분, 히드록시에틸 전분, 시클로덱스트린, N-메틸 피롤리덴, 셀룰로스 및 히알루론산, 염화나트륨을 포함하고, 이로 제한되지 않는다 [Carpenter et al., Develop. Biol. Standard 74:225, (1991)]. 한 실시태양에서, 안정화제는 약 0％ 내지 약 40％ w/v의 농도로 포함된다. 다른 실시태양에서, 안정화제는 적어도 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 또는 40％ w/v의 농도로 포함된다. 다른 실시태양에서, 안정화제는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9％ 내지 약 10％ w/v의 농도로 포함된다. 또다른 실시태양에서, 안정화제는 약 2％ 내지 약 4％ w/v의 농도로 포함된다. 또다른 실시태양에서, 안정화제는 약 2％ w/v의 농도로 포함된다.
필요한 경우, 동결건조된 조성물은 또한 동결건조된 "케이크" 형성에 적합한 적절한 양의 증량제 및 삼투질 농도 조절제를 포함한다. 증량제는 결정 (예를 들어, 만니톨, 글라이신) 또는 무정형 (예를 들어, 수크로스, 중합체, 예를 들어 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스)일 수 있다. 다른 예시적인 증량제는 락토스, 소르비톨, 트레할로스, 또는 크실리톨을 포함한다. 한 실시태양에서, 증량제는 만니톨이다. 추가의 실시태양에서, 증량제는 약 0％ 내지 약 10％ w/v의 농도로 포함된다. 다른 실시태양에서, 증량제는 적어도 0.2, 0.5, 0.7, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 또는 9.5％ w/v의 농도로 포함된다. 또 다른 실시태양에서, 증량제는 기계적으로 및 제약학상 안정하고 완성도 높은 케이크를 생산하기 위해 약 1, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5％ 내지 5.0％ w/v의 농도로 사용된다. 다른 실시태양에서, 만니톨 농도는 4％ w/v이다.
계면활성제
단백질 분자는 공기-액체, 바이알-액체, 및 액체-액체 (실리콘 오일) 계면에서 흡착 및 변성에 대해 감수성으로 만드는 표면과 상호작용하는 경향이 크다. 상기 분해 경로는 단백질 농도에 대해 반비례 관계로 의존적이고 표면에 대한 흡착을 통해 용액으로부터 가용성 및 불용성 단백질 응집물의 형성 또는 단백질의 손실을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 용기 표면 흡착에 추가하여, 표면-유도된 분해는 제품의 수송 및 취급 동안 겪게 될 물리적 교반에 의해 심해진다.
계면활성제는 일반적으로 표면-유도된 분해를 방지하기 위해서 단백질 제제에 사용된다. 계면활성제는 계면 위치에 대해 단백질과 경쟁하는 능력을 갖는 양쪽성 분자이다. 계면활성제 분자의 소수성 부분은 계면 위치 (예를 들어, 공기/액체)를 점유하지만, 분자의 친수성 부분은 대부분의 용매를 향해 배향된다. 충분한 농도 (전형적으로 세정제의 중요한 미셀 (micellar) 농도)에서, 계면활성제 분자의 표면층은 단백질 분자가 계면에서 흡착되는 것을 방지하는 기능을 수행한다. 이에 의해, 표면-유도된 분해가 최소화된다. 가장 일반적으로 사용되는 계면활성제는 소르비탄 폴리에톡실레이트의 지방산 에스테르, 즉 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80 (예를 들어, 아보넥스 (Avonex)(등록상표), 뉴포겐(등록상표), 뉼라스타(등록상표))이다. 상기 두개의 계면활성제는 각각 C-12 및 C-18인, 분자에 소수성 특성을 부여하는 지방족 사슬의 길이에서만 상이하다. 따라서, 폴리소르베이트-80은 폴리소르베이트-20보다 표면-활성이 더 크고, 보다 낮은 임계 미셀 농도를 갖는다. 계면활성제 폴록사머 188도 몇몇 시판 액체 제품, 예를 들어 고날-에프 (Gonal-F) (등록상표), 노르디트로핀 (Norditropin)(등록상표), 및 오비드렐 (Ovidrel)(등록상표)에 사용되고 있다.
세정제는 또한 단백질의 열역학적 입체형태적 안정성에 영향을 줄 수 있다. 여기서 다시, 주어진 부형제의 효과는 단백질 특이적일 것이다. 예를 들어, 폴리소르베이트는 몇몇 단백질의 안정성을 감소시키고 다른 단백질의 안정성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 단백질의 세정제 불안정화는 부분적으로 또는 완전히 비폴딩된 단백질 상태로 특이적인 결합에 참여할 수 있는 세정제 분자의 소수성 테일의 측면에서 이론적으로 설명할 수 있다. 상기 종류의 상호작용은 입체형태적 평형을 보다 팽창된 단백질 상태 (즉, 결합 폴리소르베이트에 대한 보완책으로 단백질 분자의 소수성 부분의 노출의 증가)를 향하여 이동시킬 수 있다. 별법으로, 단백질 천연 상태가 일부 소수성 표면을 보일 경우, 천연 상태에 대한 세정제 결합은 입체형태를 안정화시킬 수 있다.
폴리소르베이트의 다른 측면은 폴리소르베이트가 산화적 분해에 본래 감수성이라는 점이다. 종종, 원료로서, 폴리소르베이트는 단백질 잔기 측쇄, 특히 메티오닌의 산화를 유발하기에 충분한 양의 과산화물을 포함한다. 안정화제의 첨가에 의해 발생하는 산화적 손상 가능성은 부형제의 최저 유효 농도가 제제에 사용되어야 함을 강조한다. 계면활성제의 경우, 제시된 단백질에 대한 유효 농도는 안정화의 메카니즘에 의해 결정될 것이다. 계면활성제 안정화의 메카니즘이 표면-변성 억제에 관련될 경우, 유효 농도는 대략 세정제의 임계 미셀 농도일 것이라고 가정되었다. 이와 반대로, 안정화 메카니즘이 특이적 단백질-세정제 상호작용과 연관되면, 유효 계면활성제 농도는 단백질 농도 및 상호작용의 화학양론에 관련될 것이다 (Randolph T.W., et al., Pharm Biotechnol., 13:159-75 (2002)).
계면활성제는 또한 동결 및 건조 동안 표면 관련 응집 현상을 억제하기 위해서 적절한 양으로 첨가될 수 있다 [Chang, B, J. Pharm. Sci. 85:1325, (1996)]. 예시적인 계면활성제는 자연 발생 아미노산으로부터 유래된 계면활성제를 포함하여 음이온성, 양이온성, 비이온성, 쌍성이온성, 및 양쪽성 계면활성제를 포함한다. 음이온성 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트 및 디옥틸 나트륨 술포네이트, 케노데옥시콜산, N-라우로일사르코신 나트륨염, 리튬 도데실 술페이트, 1-옥탄술폰산 나트륨염, 나트륨 콜레이트 수화물, 나트륨 데옥시콜레이트, 및 글리코데옥시콜산 나트륨염을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 양이온성 계면활성제는 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 일수화물, 및 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드를 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 쌍성이온성 계면활성제는 CHAPS, CHAPSO, SB3-10, 및 SB3-12를 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 비이온성 계면활성제는 디기토닌, 트리톤 X-100, 트리톤 X-114, TWEEN-20, 및 TWEEN-80을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 다른 실시태양에서, 계면활성제는 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 40, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 대두 레시틴 및 다른 인지질, 예를 들어 DOPC, DMPG, DMPC, 및 DOPG; 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 따라서, 상기 계면활성제를 개별적으로 또는 상이한 비율의 혼합물로서 포함하는 조성물이 추가로 제공된다. 한 실시태양에서, 계면활성제는 약 0％ 내지 약 5％ w/v의 농도로 포함된다. 다른 실시태양에서, 계면활성제는 적어도 0.001, 0.002, 0.005, 0.007, 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 또는 4.5％ w/v의 농도로 포함된다. 다른 실시태양에서, 계면활성제는 약 0.001％ 내지 약 0.5％ w/v의 농도로 포함된다. 또다른 실시태양에서, 계면활성제는 약 0.004, 0.005, 0.007, 0.01, 0.05, 또는 0.1％ w/v 내지 약 0.2％ w/v의 농도로 포함된다. 또다른 실시태양에서, 계면활성제는 약 0.01％ 내지 약 0.1％ w/v의 농도로 포함된다.
염
단백질 용해도, 물리적 안정성, 및 등장성에 중요할 수 있는 제제의 이온 강도를 증가시키기 위해 종종 염이 첨가된다. 염은 단백질의 물리적 안정성에 다양한 방식으로 영향을 미칠 수 있다. 이온은 단백질의 표면 상의 대전 잔기에 대한 결합에 의해 천연 상태의 단백질을 안정화시킬 수 있다. 별법으로, 이온은 단백질 백본을 따라 펩티드기 (-CONH-)에 대한 결합에 의해 변성된 상태를 안정화시킬 수 있다. 염은 또한 단백질 분자 내의 잔기 사이의 정전기적 척력 상호작용을 보호함으로써 단백질 천연 입체형태를 안정화시킬 수 있다. 단백질 제제 내의 전해질은 또한 단백질 분자 사이의 정전기적 인력 상호작용을 보호하여 단백질 응집 및 불용성을 유도할 수 있다.
단백질의 안정성 및 용해도에 대한 염의 효과는 이온 종의 특징에 따라 유의하게 상이하다. 호프메이스터 시리즈는 1880년대에 단백질을 침전시키는 그들의 능력을 기초로 하여 전해질을 분류하기 위한 수단으로서 고안되었다 (Cacace M. G., et al., Quarterly Reviews of Biophysics., 30(3): 241-277 (1997)). 상기 문헌에서, 호프메이스터 시리즈는 이온성 및 비-이온성 공-용질에 의한 단백질 안정화 효과의 크기를 입증하기 위해 사용된다. 표 C에서, 공-용질은 안정화 (코스모트로픽)로부터 불안정화 (카오트로픽 (chaotropic))에 이르기까지 용액 상태 단백질에 대한 그들의 일반적인 효과에 대해 정리되어 있다. 일반적으로, 음이온에서 효과의 차이는 양이온에 대해서 관찰된 것보다 훨씬 더 크고, 두 이온 모두에서 효과는 비경구 제제에서 허용되는 것보다 높은 농도에서 가장 분명하다. 코스모트로프를 단백질 표면으로부터 우선적으로 차단하여 그의 천연 (폴딩된) 입체형태의 단백질의 용해도를 감소시키는 '염석 (salting-out)'으로 불리는 과정에 의해 단백질을 용액으로부터 침전시키기 위해 고농도의 코스모트로프 (kosmotrope) (예를 들어, >1 몰 황산암모늄)가 일반적으로 사용된다. 염의 제거 또는 희석은 단백질을 용액으로 복귀시킬 것이다. 용어 '염용 (salting-in)'은 단백질 백본의 펩티드 결합을 용매화함으로써 단백질의 용해도를 증가시키는 불안정화 이온 (예를 들어, 구아니딘 및 클로라이드와 같은)의 사용을 의미한다. 증가하는 농도의 카오트로프 (chaotrope)는 펩티드 사슬의 용해도가 증가하면서 단백질의 변성된 (비폴딩된) 상태 입체형태를 지지할 것이다. '염용 (salt-in)' 및 '염석 (salt-out)'에 대한 이온의 상대적인 유효성이 호프메이스터 시리즈에서 그들의 위치를 규정한다.
비경구 제제에서 등장성을 유지하기 위해, 염 농도는 일반적으로 1가 이온 조합물에 대해 150 mM 미만으로 제한된다. 상기 농도 범위에서, 염 안정화 메카니즘은 아마도 정전기적 분자내 척력 또는 분자간 인력의 스크리닝 (Debye-Huckel 스크리닝)에 의한 것이다. 흥미롭게도, 카오트로픽 염은 상기 메카니즘에 의해 유사한 농도의 코스모트로프보다 단백질 구조 안정화시에 보다 효과적인 것으로 나타났다. 카오트로픽 음이온은 코스모트로픽 이온보다 더 강하게 결합하는 것으로 생각된다. 공유 단백질 분해에 있어서, 상기 메카니즘에 대한 이온 강도의 차별적인 효과는 Debye-Huckel 이론을 통해 예상된다. 따라서, 염화나트륨에 의한 단백질 안정화에 대해 발표한 보고서는 염화나트륨이 공유 분해를 가속화시킨다는 보고서를 수반한다. 염이 단백질 안정성에 영향을 미치는 메카니즘은 단백질 특이적이고, 용액 pH의 함수로서 유의하게 변할 수 있다. 부형제가 단백질 약물의 전달에 유용할 수 있는 예는 일부 고농도 항체 제제이다. 최근에, 염은 상기 제제의 점도 감소시에 효과적인 것으로 나타났다 ([Liu J., et al., J. Pharm Sci., 94(9): 1928-40 (2005)]; [Erratum in: J Pharm Sci., 95(1): 234-5. (2006)]).
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아미노산
아미노산은 단백질 제제에 버퍼, 증량제, 안정화제 및 항산화제로서 매우 다양하게 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 히스티딘 및 글루탐산은 버퍼 단백질 제제에 각각 5.5 - 6.5 및 4.0 - 5.5의 pH 범위로 사용된다. 히스티딘의 이미다졸기의 pKa는 6.0이고, 글루탐산 측쇄의 카르복실기의 pKa는 4.3이고, 이에 의해 이들은 그들의 각각의 pH 범위에서 완충에 적합하게 된다. 4.0 - 5.5의 산성 pH 범위에서 가장 일반적으로 사용되는 버퍼인 아세테이트는 동결건조 동안 승화되고, 동결-건조된 제제에 사용되지 않아야 한다. 이와 같은 경우에 글루탐산 (예를 들어, 스템겐 (Stemgen)(등록상표))이 특히 유용하다. 히스티딘은 일반적으로 시판 단백질 제제 (예를 들어, 졸레어(등록상표), 헤르셉틴 (Herceptin)(등록상표), 레콤비네이트(등록상표))에서 발견된다. 히스티딘은 주사시에 얼얼한 느낌을 주는 것으로 알려진 버퍼인 시트레이트에 대한 좋은 대안을 제공한다. 흥미롭게도, 히스티딘은 또한 액체 및 동결건조된 형태 모두에서 고농도로 사용될 때의 응집에 있어서 ABX-IL8 (IgG2 항체)에 대해 안정화 효과를 갖는 것으로 보고되었다 (Chen B, et al., Pharm Res., 20(12): 1952-60 (2003)). 히스티딘 (60 mM 이하)도 상기 항체의 고농도 제제의 점도를 감소시키는 것으로 관찰되었다. 그러나, 동일한 연구에서, 상기 저자들은 스테인레스 스틸 용기에서 항체의 동결-해동 연구 동안 히스티딘 함유 제제의 응집 및 탈색 증가를 관찰하였다. 이 저자들은 이러한 현상이 스틸 용기의 부식에 의해 용해되는 철 이온의 효과에 기인한 것으로 생각하였다. 히스티딘에 대한 다른 주의 사항은 히스티딘이 금속 이온의 존재 하에 광-산화를 겪는다는 점이다 (Tomita M, et al., Biochemistry, 8(12): 5149-60 (1969)). 메티오닌을 제제에 항산화제로서 사용하는 것이 유망한 것으로 보이고, 메티오닌은 많은 산화 스트레스에 대해 효과적인 것으로 관찰되었다 (Lam XM, et al., J Pharm Sci., 86(11): 1250-5 (1997)).
아미노산 글라이신, 프롤린, 세린 및 알라닌은 우선적인 차단 메카니즘에 의해 단백질을 안정화시키는 것으로 밝혀졌다. 글라이신이 또한 동결건조된 제제 (예를 들어, 뉴메가 (Neumega)(등록상표), 게노트로핀 (Genotropin)(등록상표), 휴마트로프 (Humatrope)(등록상표))에서 일반적으로 사용되는 증량제이다. 글라이신은 동결된 무정형 상으로부터 결정화되어 케이크 구조 및 부피를 제시한다. 아르기닌은 응집 억제시에 효과적인 물질로 밝혀졌고, 액체 및 동결건조된 제제 (예를 들어, 악티바제 (Activase)(등록상표), 아보넥스(등록상표), 엔브렐(등록상표) 액체) 모두에 사용되었다. 또한, 아르기닌의 존재 하에 특정 단백질의 재폴딩 (refolding) 효율의 향상은 재폴딩 동안 아르기닌의 경쟁 응집 반응 억제에 의한 것이었다.
항산화제
단백질 잔기의 산화는 많은 상이한 공급원으로부터 발생한다. 단순히 특정 항산화제를 첨가하는 것을 넘어서서, 산화적 단백질 손상의 방지는 제조 공정 및 저장 기간 내내 대기 산소, 온도, 광 노출, 및 화학 오염과 같은 많은 인자의 철저한 조절을 수반한다. 가장 일반적으로 사용되는 제약학적 항산화제는 환원제, 산소/유리-라디칼 스카벤저 (scavenger), 또는 킬레이팅제이다. 치료 단백질 제제 내의 항산화제는 수용성이고, 제품 저장 수명 내내 활성을 유지해야 한다. 환원제 및 산소/유리-라디칼 스카벤저는 용액 내의 활성 산소종을 제거함으로써 작용한다. EDTA와 같은 킬레이팅제는 유리-라디칼 형성을 촉진시키는 미량 금속 오염물질을 결합시킴으로써 효과적일 수 있다. 예를 들어, EDTA는 시스테인 잔기의 금속 이온 촉매된 산화를 억제하기 위해 산성 섬유아세포 성장 인자의 액체 제제에 사용되었다. EDTA는 키너레트 (Kineret)(등록상표) 및 온타크 (Ontak)(등록상표)와 같은 시판 제품에 사용되었다.
단백질 산화를 방지하는데 있어서 다양한 부형제의 유효성을 평가하는 것에 추가하여, 제제화에 대한 과학기술자들은 항산화제 자체가 단백질에 대한 다른 공유 또는 물리적 변화를 유발할 수 있는 가능성을 알아야 한다. 많은 상기 예가 문헌에 보고되었다. 환원제 (글루타티온과 같은)는 분자내 디술파이드 연결을 붕괴시켜, 디술파이드 셔플링 (shuffling)을 야기할 수 있다. 전이 금속 이온의 존재 하에, 아스코르브산 및 EDTA는 많은 단백질 및 펩티드에서 메티오닌 산화를 촉진시키는 것으로 밝혀졌다 ([Akers MJ, and Defelippis MR. Peptides and Proteins as Parenteral Solutions. In: Pharmaceutical Fomulation Development of Peptides and Proteins. Sven Frokjaer, Lars Hovgaard, editors. Pharmaceutical Science. Taylor and Francis, UK (1999)]; [Fransson J.R., J. Pharm. Sci. 86(9): 4046-1050 (1997)]; [Yin J, et al., Pharm Res., 21(12): 2377-83 (2004)]). 나트륨 티오술페이트는 rhuMab HER2에서 빛 및 온도에 의해 유발된 메티오닌-산화 수준을 감소시키는 것으로 보고되었지만, 티오술페이트-단백질 부가물의 형성도 상기 연구에서 보고되었다 (Lam XM, Yang JY, et al., J Pharm Sci. 86(11): 1250-5 (1997)). 적절한 항산화제는 특정 스트레스 및 단백질의 감수성에 따라 선택된다.
금속 이온
일반적으로, 전이 금속 이온은 단백질에서 물리적 및 화학적 분해 반응을 촉매화할 수 있기 때문에 단백질 제제에 바람직하지 않다. 그러나, 특정 금속 이온은 이온이 단백질에 대한 보조-인자인 제제에 및 이온이 배위결합 복합체를 형성하는 단백질의 현탁액 제제 (예를 들어, 인슐린의 아연 현탁액)에 포함된다. 최근에, 마그네슘 이온 (10-120 mM)의 사용은 아스파르트산의 이소아스파르트산으로의 이성체화를 억제하는 것으로 제안되었다 (WO 2004039337).
금속 이온이 단백질에서 안정성 또는 증가된 활성을 부여하는 두개의 예는 인간 데옥시리보뉴클레아제 (rhDNase, 풀모자임 (Pulmozyme)(등록상표)), 및 인자 VIII이다. rhDNase의 경우에, Ca+2 이온 (100 mM 이하)은 특정 결합 부위를 통해 효소의 안정성을 증가시켰다 (Chen B, et al., J Pharm Sci., 88(4): 477-82 (1999)). 실제로, EGTA를 사용한 용액으로부터 칼슘 이온의 제거는 탈아미드화 및 응집을 증가시켰다. 그러나, 상기 효과는 Ca+2 이온에 대해서만 관찰되었고, 다른 2가 양이온, 즉 Mg+2, Mn+2 및 Zn+2는 rhDNase를 불안정화시키는 것으로 관찰되었다. 유사한 효과가 인자 VIII에서 관찰되었다. Ca+2 및 Sr+2 이온은 단백질을 안정화시켰지만, Mg+2, Mn+2 및 Zn+2, Cu+2 및 Fe+2과 같은 다른 이온은 효소를 불안정화시켰다 (Fatouros, A., et al., Int. J. Pharm., 155, 121-131 (1997)). 인자 VIII을 사용한 별개의 연구에서, 응집 속도의 유의한 증가가 Al+3 이온의 존재 하에 관찰되었다 (Derrick TS, et al., J. Pharm. Sci., 93(10): 2549-57 (2004)). 이 저자들은 버퍼 염과 같은 다른 부형제가 종종 Al+3 이온으로 오염됨을 알고, 제제화된 제품에 적절한 품질의 부형제를 사용할 필요성을 입증하였다.
보존제
동일한 용기로부터 2회 이상의 추출을 수반하는 다수회 사용의 비경구 제제를 개발할 때 보존제가 필요하다. 1차적인 기능은 미생물 성장을 억제하고, 약품의 저장 수명 또는 사용 기간 내내 제품 멸균 상태를 보장하는 것이다. 일반적으로 사용되는 보존제는 벤질 알콜, 페놀 및 m-크레졸을 포함한다. 보존제가 오랜 사용 역사를 갖고 있지만, 보존제를 포함하는 단백질 제제의 개발이 요구되고 있다. 보존제는 거의 항상 단백질에 대한 불안정화 효과 (응집)를 갖고, 이것은 다수회 용량 단백질 제제에서 그의 사용을 제한하는 주요 인자가 되고 있다 (Roy S, et al., J Pharm Sci., 94(2): 382-96 (2005)).
지금까지, 대부분의 단백질 약물은 1회 사용으로만 제제화되었다. 그러나, 다수회 용량 제제가 가능할 때, 제제는 환자 편의성, 및 시장성 증가라는 추가의 잇점을 갖는다. 이에 대한 좋은 예는 보존된 제제의 개발에 의해 보다 편리한, 다수회 사용의 주사펜의 상업화가 이루어진 인간 성장 호르몬 (hGH)이다. hGH의 보존된 제제를 포함하는 적어도 4개의 상기 펜 장비가 현재 이용가능하다. 노르디트로핀(등록상표) (액체, 노보 노르디스크 (Novo Nordisk)), 뉴트로핀 에이큐 (Nutropin AQ)(등록상표) (액체, 제넨테크 (Genentech)) 및 게노트로핀 (동결건조된 - 이중 챔버 카트리지, 파마시아 앤 업존 (Pharmacia ＆ Upjohn))은 페놀을 포함하고, 소마트로프 (Somatrope)(등록상표) (일라이 릴리 (Eli Lilly))는 m-크레졸을 사용하여 제제화된다.
보존된 투여형의 제제 개발 동안 몇몇 측면을 고려할 필요가 있다. 약품 내의 효과적인 보존제 농도는 최적화되어야 한다. 이것은 단백질 안정성을 손상시키지 않으면서 항-미생물 유효성을 부여하는 농도 범위를 갖는 제시된 보존제의 시험을 필요로 한다. 예를 들어, 시차 주사 열량계 (DSC)를 사용하여 인터류킨-1 수용체 (타입 I)에 대한 액체 제제의 개발에서 3개의 보존제를 연속적으로 스크리닝하였다. 보존제는 시판 제품에서 일반적으로 사용되는 농도에서 안정성에 대한 그들의 효과를 기준으로 평가하였다 (Remmele RL Jr., et al., Pharm Res., 15(2): 200-8 (1998)).
예상될 수 있는 바와 같이, 보존제를 함유하는 액체 제제의 개발은 동결건조된 제제보다 더 요구되고 있다. 동결-건조된 제품은 보존제 없이 동결건조되어, 사용 시에 희석제를 포함하는 보존제로 재구성될 수 있다. 이것은 보존제가 단백질과 접촉하는 시간을 유의하게 단축시켜 관련되는 안정성 위험을 최소화시킨다. 액체 제제에서, 보존제 유효성 및 안정성은 전체 제품 저장 수명 (18-24개월 이하)에 걸쳐서 유지되어야 한다. 유의해야 하는 중요한 점은 보존제 유효성이 활성 약물 및 모든 부형제 성분을 포함하는 최종 제제에서 입증되어야 한다는 점이다.
몇몇 보존제는 주사 부위 반응을 유발할 수 있고, 이것은 보존제를 선택할 때 고려할 필요가 있는 다른 요인이다. 노르디트로핀에서 보존제 및 버퍼의 평가에 촛점을 맞춘 임상 시험에서, 통증은 m-크레졸을 포함하는 제제에 비해 페놀 및 벤질 알콜을 포함하는 제제에서 더 낮은 것으로 관찰되었다 (Kappelgaard A.M., Horm Res. 62 Suppl 3:98-103 (2004)). 흥미롭게도, 일반적으로 사용되는 보존제 중에, 벤질 알콜은 마취 특성을 갖는다 (Minogue SC, and Sun DA., Anesth Analg., 100(3): 683-6 (2005)).
본원에 제시된 개시 내용 및 지침을 고려하여, 당업자는 생의약의 안정성 유지를 촉진시키는 본 발명의 생의약 제제를 달성하기 위해 임의의 특정 제제에 포함될 수 있는 부형제 양 또는 범위를 알 것이다. 예를 들어, 본 발명의 생의약 제제에 포함되는 염의 양 및 종류는 최종 용액의 목적하는 삼투질 농도 (즉, 등장성, 저장성 또는 고장성) 및 제제에 포함되는 다른 성분의 양 및 삼투질 농도를 기초로 하여 선택될 수 있다. 이와 유사하게, 제제에 포함되는 폴리올 또는 당의 종류에 대해 예시된 바와 같이 상기 부형제의 양은 그의 삼투질 농도에 따라 결정될 것이다.
예로서, 약 5％ 소르비톨을 포함시켜 등장성을 달성할 수 있고, 약 9％의 수크로스 부형제가 등장성 달성에 필요하다. 본 발명의 생의약 제제에 포함될 수 있는 하나 이상의 부형제의 양 또는 농도 범위의 선택은 염, 폴리올 및 당에 대해 상기 예시된 바와 같다. 그러나, 당업자는 본원에서 설명되고 특정 부형제에 대해 추가로 예시되는 고려사항이 예를 들어 염, 아미노산, 다른 등장화제, 계면활성제, 안정화제, 증량제, 냉동보호제, 동결건조보호제, 항-산화제, 금속 이온, 킬레이팅제 및/또는 보존제를 포함하는 부형제의 모든 종류 및 조합물에 동등하게 적용될 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 특정 부형제가 제제에서 예를 들어 ％ w/v로 보고될 경우, 당업자는 그 부형제의 동등한 몰 농도도 고려됨을 알 것이다.
물론, 당업자는 상기 언급된 부형제의 농도가 특정 제제 내에서 상호 의존성임을 알 것이다. 예로서, 증량제의 농도는 예를 들어 높은 단백질/펩티드 농도가 존재하거나 또는 예를 들어 높은 안정화제 농도가 존재할 경우에 낮아질 수 있다. 또한, 당업자는 증량제가 존재하지 않는 특정 제제의 등장성을 유지하기 위해 안정화제의 농도를 그에 따라 조정할 것임을 알 것이다 (즉, "등장화" 양의 안정화제가 사용될 것이다).
조성물은 동결건조된 상태로 2℃ 내지 8℃에서 적어도 2년 동안 안정하다. 상기 장기 안정성은 제약 제품의 저장 수명을 연장하기 위해 유익하다.
제조 방법
본 발명은 추가로 치료 단백질 제제의 제조를 위한 방법을 고려한다. 한 측면에서, 동결건조된 치료 펩티바디 제제를 제조하기 위한 방법은 완충제를 포함하는 버퍼, 증량제, 안정화제 및 계면활성제에서 치료 펩티바디 조성물을 동결건조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법은 안정화제를 동결건조 전에 상기 혼합물에 첨가하는 단계, 증량제, 삼투질 농도 조절제, 및 계면활성제로부터 선택된 적어도 하나의 물질을 동결건조 전에 상기 혼합물에 첨가하는 단계 중의 하나 이상의 단계를 추가로 포함한다. 증량제는 본원에 기재된 임의의 증량제일 수 있다. 한 측면에서, 증량제는 만니톨이다. 다른 실시태양에서, 안정화제는 수크로스이다. 계면활성제는 본원에 기재된 임의의 계면활성제일 수 있다. 한 실시태양에서, 계면활성제는 폴리소르베이트-20이다.
동결건조된 물질에 대한 표준 재구성 방법은 일정 부피의 주사용 순수 또는 멸균수 (WFI) (전형적으로 동결건조 동안 제거된 부피에 동등한 부피)를 다시 첨가하는 것이지만, 항균제의 희석 용액이 비경구 투여를 위한 약품의 생산에 때때로 사용된다 [Chen, Drug Development and Industrial Pharmacy, 18:1311-1354 (1992)]. 따라서, 희석제를 본 발명의 동결건조된 치료 펩티바디 조성물에 첨가하는 단계를 포함하는 재구성된 치료 펩티바디의 제조 방법을 제공한다.
동결건조된 치료 펩티바디 조성물은 수성 용액으로서 재구성될 수 있다. 다양한 수성 담체, 예를 들어, 주사용 멸균수, 다수회 용량 사용을 위해 보존제가 존재하는 물, 또는 적절한 양의 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트-20)가 존재하는 물, 0.4％ 염수, 0.3％ 글라이신, 또는 수성 현탁액은 활성 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로서 포함할 수 있다. 다양한 측면에서, 상기 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고, 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트의 축합 산물, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들어 헵타데카에틸-엔옥시세타놀과의 축합 산물, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트의 축합 산물, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트의 축합 산물일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트를 포함할 수 있다.
한 측면에서, 조성물을 인간 또는 시험 동물에게 투여하기 위해, 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 구문 "제약학상" 또는 "약물학상 허용되는"은 안정하고, 단백질 분해, 예를 들어 응집 및 절단을 억제하고, 아래에서 설명되는 바와 같이 당업계에 잘 공지된 경로를 이용하여 투여될 때 알레르기, 또는 다른 이상 반응을 생성시키지 않는 분자 및 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 상기 개시된 물질을 포함하여 임의의 및 모든 임상적으로 유용한 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
치료 펩티바디 조성물은 경구, 국소, 경피, 비경구, 흡입 분무에 의해, 질내, 직장내, 또는 두개내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 수조내 (intracisternal) 주사, 또는 주입 기술을 포함한다. 정맥내, 피부내, 근육내, 유방내, 복강내, 경막내, 눈뒤, 폐내 주사 및/또는 특정 부위에서의 외과적 이식에 의한 투여도 고려된다. 일반적으로, 조성물에는 필수적으로 발열원, 및 투여 대상에게 유해할 수 있는 다른 불순물이 존재하지 않는다.
조성물의 단일 또는 다중 투여는 치료 담당의사에 의해 선택된 용량 수준 및 패턴을 사용하여 수행할 수 있다. 질병의 예방 또는 치료를 위해, 적절한 용량은 상기 규정된 바와 같은 치료할 질병의 종류, 질병의 심도 및 경과, 약물이 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지 여부, 선행 요법, 환자의 임상 병력 및 약물에 대한 반응, 및 담당의사의 판단에 따라 결정될 것이다.
키트
추가의 측면으로서, 본 발명은 대상에게 투여하는 것을 용이하게 하는 방식으로 포장된 하나 이상의 동결건조된 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 한 실시태양에서, 상기 키트는 용기, 예를 들어 밀봉 병 또는 용기에 포장된, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 (예를 들어, 치료 단백질 또는 펩티드를 포함하는 조성물)을 포함하고, 방법을 실시하는데 있어서 화합물 또는 조성물의 용도를 설명하는 라벨 (label)이 용기에 부착되거나 포장 내에 포함된다. 한 실시태양에서, 키트는 동결건조된 치료 단백질 또는 펩티드 조성물이 존재하는 제1 용기 및 동결건조된 조성물을 위한 생리학상 허용되는 재구성 용액이 존재하는 제2 용기를 포함한다. 한 측면에서, 화합물 또는 조성물은 단위 투여형으로 포장된다. 키트는 특정 투여 경로에 따라 조성물을 투여하기에 적합한 장치를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 키트는 치료 단백질 또는 펩티드 조성물의 용도를 설명하는 라벨을 포함한다.
투여량
본원에 설명된 병태를 치료하기 위한 방법에 관련되는 투여 요법은 약물의 작용을 변경하는 다양한 인자, 예를 들어 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 식이상태, 임의의 감염의 심도, 투여 시간 및 다른 임상 인자를 고려하여 담당의사에 의해 결정될 것이다. 다양한 측면에서, 1일 요법은 0.1-1000 ㎍의 제제/킬로그램 (체중 - 화학적 변형 없이 단백질 단독의 질량을 계산함) 또는 0.1-150 ㎍/kg이다. 본 발명의 일부 실시태양에서, 용량은 1 mg/kg, 3 mg/kg, 또는 10 mg/kg을 초과할 수 있다.
본 발명의 제제는 약품의 치료적 순환 수준을 유지하기 위해 초기 볼러스, 이어서 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 다른 예로서, 본 발명의 화합물은 1-회 용량으로서 투여될 수 있다. 당업자는 우수한 임상 실무 및 개별 환자의 임상 상태에 의해 결정되는 유효 투여량 및 투여 요법을 쉽게 최적화할 것이다. 투여 빈도는 물질의 약동학 파라미터 및 투여 경로에 의해 결정될 것이다. 최적 제약학적 제제는 투여 경로 및 목적하는 투여량에 따라 당업자가 결정할 것이다. 예를 들어, 그 개시내용이 본원에 참고로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042) pages 1435-1712]을 참조한다. 상기 제제는 투여된 물질의 물리적 상태, 안정성, 생체 내 방출 속도, 및 생체 내 소실 속도에 영향을 끼칠 수 있다. 투여 경로에 따라, 적합한 용량은 체중, 체표면적 또는 장기 크기에 따라 계산할 수 있다. 각각의 상기 언급된 제제를 수반하는 치료에 적절한 투여량을 결정하기 위해 필요한 보다 정확한 계산은 특히 본원에 개시된 투여량 정보 및 분석 및 상기 논의된 인간 임상 시험에서 관찰된 약동학 데이타에 비추어 과도한 실험을 수행하지 않으면서 당업자에 의해 통상적으로 실행된다. 적절한 투여량은 적절한 용량-반응 데이타와 함께 혈액 수준 투여량을 결정하기 위한 확립된 분석을 사용하여 확인할 수 있다. 최종 투여 요법은 약물 작용, 예를 들어 약물의 특이적인 활성을 변경시키는 다양한 인자, 손상의 심도 및 환자의 반응, 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 식이상태, 임의의 감염의 심도, 투여 시간 및 다른 임상 인자를 고려하여 담당의사에 의해 결정될 것이다. 연구를 수행하면서, 다양한 질병 및 병태에 대한 적절한 투여량 수준 및 치료 기간에 대한 추가의 정보를 얻을 수 있을 것이다.
화합물의 구조
일반론. 본 발명에 따른 제제에서, 펩티드는 펩티드의 N-말단, 펩티드의 C-말단, 또는 둘 모두를 통해 비히클에 부착되고, 생성되는 구조는 비히클-펩티드 생성물에서 비히클 모이어티에 부착된 공유 부착 WSP로 추가로 변형될 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료 펩티바디 분자는 다음 화학식 I로 설명될 수 있다.
<화학식 I>
[(X1)a-F1-(X2)b]-(L1)c-WSPd
여기서,
F1은 비히클이고;
X1은 P1-(L2)e-, P2-(L3)f-P1-(L2)e-, P3-(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e-, 및 P4-(L5)h-P3-(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e-로부터 선택되고;
X2는 -(L2)e-P1, -(L2)e-P1-(L3)f-P2, -(L2)e-P1-(L3)f-P2-(L4)g-P3- 및 -(L2)e-P1-(L3)f-P2-(L4)g-P3-(L5)h-P4로부터 선택되고;
P1, P2, P3, 및 P4는 각각 독립적으로 약물학상 활성 펩티드의 서열이고;
L1, L2, L3, L4, 및 L5는 각각 독립적으로 링커이고;
a, b, c, e, f, g, 및 h는 각각 독립적으로 0 또는 1이되, a 및 b 중 적어도 하나는 1이고;
d는 0, 1, 또는 1 초과이고;
WSP는 F1 내의 임의의 반응성 모이어티에서 부착이 이루어지는 수용성 중합체이다.
따라서, 화합물 I은 그 각각의 다량체를 포함하는 하기 화학식 II 내지 V의 화합물을 포함한다.
<화학식 II>
[X1-F1]-(L1)c-WSPd
여기서, F1은 Fc 도메인이고, X1의 C-말단에 부착되고, 1 이상의 WSP가 임의로 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
<화학식 III>
[F1-X2]-(L1)c-WSPd
여기서, F1은 Fc 도메인이고, X2의 N-말단에 부착되고, 1 이상의 WSP가 임의로 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
<화학식 IV>
[F1-(L2)e-P1]-(L1)c-WSPd
여기서, F1은 Fc 도메인이고, -(L2)e-P1의 N-말단에 부착되고, 1 이상의 WSP가 임의로 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
<화학식 V>
[F1-(L2)e-P1-(L3)f-P2]-(L1)c-WSPd
여기서, F1은 Fc 도메인이고, -L2-P1-L3-P2의 N-말단에 부착되고, 1 이상의 WSP가 임의로 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
한 실시태양에서, F1은 Fc 도메인이고, 펩티드의 N-말단 또는 C-말단에 부착된다. 관련 실시태양에서, Fc는 2개 (이상)의 펩티드가 부착되는, 본원에서 설명되는 이량체 형태로 연결된다. 펩티드는 동종이량체 (즉, 동일한 아미노산 서열), 또는 헤테로다이나믹 (heterodynammic) (즉, 동일한 표적에 결합하거나 상이한 표적에 결합하는 상이한 아미노산 서열)일 수 있다.
다른 실시태양에서, 펩티드(들)을 포함하는 Fc-루프가 제공된다. 펩티드(들)을 포함하는 Fc-루프는 적어도 하나의 생물학적 활성 펩티드가 내부 서열로서 Fc 도메인에 도입되는 방법으로 제조된다. 상기 내부 서열은 기존재하는 Fc 도메인에 아미노산의 삽입 (즉, 기존재하는 Fc 도메인 내의 아미노산 사이에) 또는 아미노산의 치환 (즉, 기존재하는 Fc 도메인 내의 아미노산의 제거 및 펩티드 아미노산의 부가)에 의해 부가될 수 있다. 후자의 경우에, 부가되는 펩티드 아미노산의 수는 기존재하는 Fc 도메인으로부터 제거되는 아미노산의 수에 대응할 필요는 없다. 예를 들어, 한 측면에서, 10개의 아미노산이 제거되고 15개의 아미노산이 부가된 분자가 제공된다. 제공되는 약물학상 활성 화합물은 a) 목적하는 단백질의 활성을 조정하는 적어도 하나의 펩티드를 선택하고; b) 선택된 펩티드의 아미노산 서열을 Fc 도메인의 내부 서열로서 포함하는 약물학적 물질을 제조하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 상기 방법은 예를 들어 미국 특허 출원 2003/0195156, 2003/0176352, 2003/0229023, 및 2003/0236193, 및 국제 출원 공개 WO 00/24770 및 WO 04/026329에 기재된 바와 같이 N- 또는 C-말단 또는 측쇄를 통해 펩티드에 이미 연결된 Fc 도메인을 변형하기 위해 사용될 수 있다. 미국 특허 출원 공개 US2006/0140934에 기재된 방법도 항체의 일부인 Fc 도메인을 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 방식으로, 추가의 기능성, 예를 들어 상이한 에피토프에 대한 결합 도메인 또는 전구체 분자의 존재하는 에피토프에 대한 추가의 결합 도메인을 갖는 상이한 분자를 생산할 수 있다. 내부 펩티드 서열을 포함하는 분자는 또한 "Fc 내부 펩티바디" 또는 "Fc 내부 펩티드 분자"로서 칭한다.
Fc 내부 펩티드 분자는 특정 내부 구역에 1 초과의 펩티드 서열을 직렬로 포함할 수 있고, 다른 내부 구역에 추가의 펩티드를 포함할 수 있다. 추정되는 루프 구역이 바람직하지만, Fc의 임의의 다른 비-말단 도메인 내의 삽입도 본 발명의 일부로 간주된다. 상기 화합물의 변이체 및 유도체 (아래에서 설명됨)도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 표준 합성 방법, 재조합 DNA 기술, 또는 펩티드 및 융합 단백질을 제조하기 위한 임의의 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
Fc 내부 펩티드 분자에 대해 고려되는 용도는 치료제 또는 예방제이다. 선택된 펩티드는 펩티드가 모방하는 천연 리간드에 상당하는 또는 심지어 이보다 더 큰 활성을 가질 수 있다. 또한, 특정 천연 리간드-기반 치료제는 환자 자신의 내인성 리간드에 대한 항체를 유도할 수 있다. 이와 대조적으로, 비히클-연결된 펩티드의 특유한 서열은 천연 리간드에 대한 서열 동일성을 거의 또는 전형적으로는 전혀 갖지 않음으로써 상기 문제를 방지한다. 또한, Fc 내부 펩티바디는 N- 또는 C-말단 연결된 Fc 분자에 비해 재폴딩 및 정제시에 잇점을 가질 수 있다. 또한, Fc 내부 펩티바디는 키메라 도메인의 안정화에 의해 열역학적으로, 및 아미노- 및 카르복시-펩티다제에 의한 단백질 분해에 대한 내성 증가에 의해 화학적으로 보다 안정할 수 있다. Fc 내부 펩티바디는 또한 개선된 약동학 특성을 보일 수 있다.
펩티드. 본 발명과 관련하여 임의의 수의 펩티드가 사용될 수 있다. 특히 관심있는 것은 EPO, TPO, 성장 호르몬, G-CSF, GM-CSF, IL-1ra, CTLA4, TRAIL, TNF, VEGF, MMP, 미오스타틴, 인테그린, OPG, OPG-L, NGF, TALL-1, Ang-2 결합 파트너(들), TGF-α, 및 TGF-β의 활성을 모방하는 펩티드이다. 펩티드 길항제, 특히 TNF, 임의의 인터류킨 (IL-1, 2, 3, ...), 및 보체 활성화에 관련되는 단백질 (예를 들어, C3b)의 활성 길항제도 관심의 대상이다. 종양-조직지향성 펩티드, 막-수송 펩티드 등을 포함하여 표적화 펩티드도 관심의 대상이다. 상기 모든 클래스의 펩티드는 본 명세서에 인용된 참조문헌 및 다른 참조문헌에 기재된 방법에 의해 발견할 수 있다.
파지 디스플레이는 본 발명에서 사용하기 위한 펩티드를 생성하는데 있어서 특히 유용하다. 랜덤 펩티드의 라이브러리로부터의 친화도 선택을 사용하여 임의의 유전자 산물의 임의의 부위에 대한 펩티드 리간드를 확인할 수 있다고 보고된 바 있다 (Dedman et al. (1993), J. Biol. Chem. 268: 23025-30). 파지 디스플레이는 특히 세포 표면 수용체 또는 선형 에피토프를 갖는 임의의 단백질로서 상기 목적하는 단백질에 결합하는 펩티드를 확인할 때 적합하다 ([Wilson et al. (1998), Can. J. Microbiol. 44: 313-29]; [Kay et al. (1998), Drug Disc. Today 3: 370-8]). 상기 단백질은 본원에 참고로 포함된 문헌 [Herz et al. (1997), J. Receptor ＆ Signal Transduction Res. 17(5): 671-776]에 광범하게 설명되어 있다. 상기 목적하는 단백질은 본 발명에서 사용하기에 바람직하다.
예를 들어, 시토킨 수용체에 결합하는 일군의 펩티드 (이로 제한되지 않음)가 제공된다. 시토킨은 최근에 그들의 수용체 코드에 따라 분류되었다 (본원에 참조로 포함된 문헌 [Inglot (1997), Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 45: 353-7] 참조). 상기 수용체 중에 CKR (표 3에서 패밀리 I)이 존재한다. 수용체 분류는 표 3에 제시한다.
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1IL-17R - CKR 패밀리에 속하지만 4개의 나타낸 서브패밀리에 지정되지 않음.
2다른 IFN 타입 I 서브타입은 미지정된 상태이다. 조혈 시토킨, IL-10 리간드 및 인터페론은 고유한 기능적 단백질 키나제를 보유하지 않는다. 시토킨에 대한 신호 전달 분자는 JAK, STAT 및 관련 비-수용체 분자이다. IL-14, 1L-16 및 IL-18이 클로닝되었지만, 수용체 코드에 따라 지정되지 않았다.
3TNF 수용체는 FAS R의 "사멸 도메인" 및 그의 세포독성 효과에 참여하는 55 kDa TNF-αR을 포함하는, 신호 전달을 위한 다수의 별개의 세포내 분자를 이용한다. NGF/TNF R은 NGF와 관련 인자 및 TNF 리간드에 결합할 수 있다. 케모킨 수용체는 7개의 막횡단 (7TM, 세르펜틴) 도메인 수용체이다. 이들은 G 단백질-커플링된다.
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4더피 (Duffy) 혈액형 항원 (DARC)은 몇몇 상이한 케모킨에 결합할 수 있는 적혈구 수용체이다. IL-1R은 면역글로불린 수퍼패밀리에 속하지만, 그의 신호 전달 과정의 특징은 불명확한 상태이다.
5신경영양성 (neurotrophic) 시토킨은 NGF/TNF 수용체에도 결합할 수 있다.
6STKS는 미지정된 상태의 많은 다른 TGF-β-관련 인자를 포함할 수 있다. 단백질 키나제는 수용체 키나제 패밀리 (RKF)의 세포내 도메인의 고유한 부분이다. 효소는 수용체를 통해 신호 전달에 참여한다.
본 발명에서 펩티드 생성을 위한 표적으로서 목적하는 다른 단백질은 다음을 포함한다:
αvβ3
αVβ1
Ang-2
B7
B7RP1
CRP1
칼시토닌
CD28
CETP
cMet
보체 인자 B
C4b
CTLA4
글루카곤
글루카곤 수용체
LIPG
MPL
종양 세포 상에 우선적으로 발현되는 분자의 스플라이스 변이체; 예를 들어, CD44, CD30
뮤신 및 루이스 (Lewis) Y 표면 당단백질의 비글리코실화된 변이체
CD19, CD20, CD33, CD45
전립선 특이적 막 항원 및 전립선 특이적 세포 항원
매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP), 분비된 및 막-결합된 형태 (예를 들어, MMP-9) 둘 모두 포함
카텝신
TIE-2 수용체
헤파라나제
유로키나제 플라스미노겐 활성인자 (UPA), UPA 수용체
부갑상선 호르몬 (PTH), 부갑상선 호르몬-관련 단백질 (PTHrP), PTH-RI, PTH-RII
Her2
Her3
인슐린
미오스타틴
TALL-1
신경 성장 인자
인테그린 및 수용체
셀렉틴 및 그의 수용체
세포 부착 분자 및 그의 수용체
예시적인 펩티드는 하기 표 4 내지 38에서 볼 수 있다. 이들 펩티드는 본원에서 많이 논의되는, 본원에 개시된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 대부분의 하기 표에서, 단일 문자 아미노산 약어가 사용된다. 상기 서열에서 (및 특정 예에서 달리 특정되지 않으면 본 명세서 전반에 걸쳐서 "X"는 임의의 20개의 자연 발생 아미노산 잔기가 존재할 수 있음을 의미한다. 임의의 상기 펩티드는 링커가 존재하거나 존재하지 않은 상태로 직렬로 (즉, 순차적으로) 연결될 수 있고, 일부의 직렬 연결된 예가 표에 제시된다. 링커는 "∧"로 표시되고, 본원에 기재된 임의의 링커일 수 있다. 직렬 반복체 및 링커는 분명하게 표시하기 위해 대쉬로 분리되어 제시된다. 시스테이닐 잔기를 함유하는 임의의 펩티드는 다른 Cys-함유 펩티드와 가교결합될 수 있고, 이 둘의 어느 하나 또는 둘 모두는 비히클에 연결될 수 있다. 가교결합된 일부 예가 표에 제시된다. 하나 초과의 Cys 잔기를 갖는 임의의 펩티드는 또한 펩티드 내 디술파이드 결합을 형성할 수 있다 (예를 들어, 표 5의 EPO-모방체 펩티드 참조). 펩티드 내 디술파이드-결합된 펩티드의 몇몇 예가 표에 특정되어 있다. 임의의 상기 펩티드는 본원에 기재된 바와 같이 유도체화될 수 있고, 일부 유도체화된 예가 표에 제시된다. 회합된 비유도체화된 펩티드도 본 발명에서 사용될 수 있기 때문에, 표의 유도체화된 펩티드는 제한적인 것이 아니라 예시적인 것이다. 카르복실 말단이 아미노기로 캐핑 (capping)된 유도체에 있어서, 캐핑 아미노기는 -NH2로서 제시된다. 아미노산 잔기가 아미노산 잔기 이외의 다른 모이어티로 치환된 유도체의 경우, 치환은 σ로 표시되고, 이것은 본원에 참고로 포함된 문헌 ([Bhatnagar et al. (1996), J. Med. Chem. 39: 3814-9] 및 [Cuthbertson et al. (1997), J. Med. Chem. 40: 2876-82])에 기재된 임의의 모이어티를 의미한다. J 치환체 및 Z 치환체 (Z5, Z6, ... Z40)는 본원에 참고로 포함된 미국 특허 5,608,035, 5,786,331, 및 5,880,096에 규정된 바와 같다. EPO-모방체 서열 (표 5)에 있어서, 치환체 X2 내지 X11 및 정수 "n"은 본원에 참고로 포함된 WO 96/40772에 규정된 바와 같다. 또한, EPO-모방체 서열에 있어서, 치환체 Xna, X1a, X2a, X3a, X4a, X5a 및 Xca는 본원에 참고로 포함된 WO 99/47151의 Xn, X1, X2, X3, X4, X5 및 Xc의 정의를 각각 따른다. 치환체 "ψ", "θ" 및 "+"는 본원에 참고로 포함된 문헌 [Sparks et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 1540-4]에 규정된 바와 같다. X4, X5, X6, 및 X7은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 5,773,569에 규정된 바와 같되, 인테그린-결합 펩티드에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, 및 X8은 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 95/14714 (1995년 6월 1일 공개) 및 WO 97/08203 (1997년 3월 6일 공개)에 규정된 바와 같고; VIP-모방체 펩티드의 경우에, X1, X1', X1", X2, X3, X4, X5, X6 및 Z 및 정수 m 및 n은 본원에 참고로 포함된 WO 97/40070 (1997년 10월 30일 공개)에 규정된 바와 같다. Xaa 및 Yaa는 본원에 참고로 포함된 WO 98/09985 (1998년 3월 12일 공개)에 규정된 바와 같다. AA1, AA2, AB1, AB2, 및 AC는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 98/53842 (1998년 12월 3일 공개)에 규정된 바와 같다. 표 17의 X1, X2, X3, 및 X4는 유럽 특허 출원 EP 0 911 393 (1999년 4월 28일 공개)에 규정된 바와 같다. 굵은 글씨체의 잔기는 D-아미노산이다. 모든 펩티드는 달리 언급되지 않으면 펩티드 결합을 통해 연결된다. 약어는 본 명세서의 마지막에 나열된다. "서열" 칼럼에서, "NR"은 어떠한 서열 목록도 제시된 서열에 필요하지 않음을 의미한다.
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Figure 112008080060499-pct00080
Figure 112008080060499-pct00081
Figure 112008080060499-pct00082
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표 6에 제시된 TMP 화합물에 추가로, 본 발명에서는 많은 다른 TMP 화합물을 제공한다. 한 측면에서, TMP 화합물은 다음 일반 구조식의 화합물 및 생리학상 허용되는 그의 염을 포함한다:
TMP1-(L1)n-TMP2
여기서, TMP1 및 TMP2는 하기 코어 구조를 포함하는 화합물의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10
여기서,
X2는 Glu, Asp, Lys, 및 Val으로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
X3은 Gly 및 Ala로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
X4는 Pro이고;
X5는 Thr 및 Ser으로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
X6은 Leu, Ile, Val, Ala, 및 Phe로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
X7은 Arg 및 Lys으로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
X8은 Gln, Asn, 및 Glu으로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
X9는 Trp, Tyr, 및 Phe로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
X10은 Leu, Ile, Val, Ala, Phe, Met, 및 Lys으로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
L1은 본원에서 설명되는 링커이고;
n은 0 또는 1이다.
한 실시태양에서, L1은 (Gly)n을 포함하고, 여기서 n은 1 내지 20이고, n이 1을 초과할 경우, 1/2 이하의 Gly 잔기는 나머지 19개의 천연 아미노산 또는 그의 입체이성질체로부터 선택된 다른 아미노산에 의해 치환될 수 있다.
TMP1 및 TMP2에 대해 상기 제시된 코어 구조 X2-X10에 추가로, 다음 중 하나 이상이 TMP1 및/또는 TMP2 코어 구조에 부가된 다른 관련 구조도 가능하다: X1이 N-말단에 부착되고/되거나 X11, X12, X13 및/또는 X14가 C-말단에 부착되고, 여기서 X1, X12, X13 및 X14는 다음과 같다:
X1은 Ile, Ala, Val, Leu, Ser, 및 Arg으로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
X11은 Ala, Ile, Val, Leu, Phe, Ser, Thr, Lys, His, 및 Glu으로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
X12는 Ala, Ile, Val, Leu, Phe, Gly, Ser, 및 Gln으로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
X13은 Arg, Lys, Thr, Val, Asn, Gln, 및 Gly으로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
X14는 Ala, Ile, Val, Leu, Phe, Thr, Arg, Glu, 및 Gly으로 이루어지는 군 중에서 선택된다.
본 발명의 TMP 화합물은 적어도 9개의 서브유닛 (X2-X10)으로 이루어지고, 즉, 포함하고, 여기서 X2-X10은 코어 구조를 포함한다. X2-X14 서브유닛은 20개의 자연 발생 아미노산으로부터 독립적으로 선택되는 아미노산이지만, 본 발명은 X2-X14가 당업계에 공지된 비전형적인, 비-자연 발생 아미노산으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되는 화합물을 포함한다. 특정 아미노산이 각각의 위치에 대해 확인된다. 예를 들어, X2는 Glu, Asp, Lys, 또는 Val일 수 있다. 아미노산에 대한 3-문자 및 단일 문자 약어가 모두 본원에 사용되고, 각각의 경우에, 약어는 20개의 자연 발생 아미노산 또는 그의 잘 공지된 변이체에 대해 사용되는 표준 약어이다. 상기 아미노산은 L 또는 D 입체화학을 가질 수 있고 (L도 아니고 D도 아닌 Gly은 제외), TMP (및 본 발명의 모든 다른 화합물)는 입체화학의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 아미노산의 아미노 말단에서 카르복시 말단까지의 서열이 역전된 리버스 (reverse) TMP 분자 (및 본원에 개시된 모든 다른 펩티드)를 제공한다. 예를 들어, 정상 서열 X1-X2-X3을 갖는 분자의 리버스는 X3-X2-X1일 것이다. 또한, 본 발명은 리버스 TMP처럼, 아미노산의 아미노 말단에서 카르복시 말단까지의 서열이 역전되고 TMP에서 보통 "L" 에난티오머인 잔기가 "D" 입체이성질체 형태로 변경된 레트로-리버스 (retro-reverse) TMP 분자 (및 본원에 기재된 본 발명의 모든 다른 분자)를 제공한다.
따라서, 본 발명의 예시적인 TMP 화합물은 다음 화합물을 포함하고, 이로 제한되지 않는다:
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유도체
본 발명은 또한 화합물의 펩티드 및/또는 비히클 부분 (아래에서 논의된 바와 같은)을 유도체화하는 것을 고려한다. 상기 유도체는 화합물의 용해도, 흡수, 생물학적 반감기 등을 개선할 수 있다. 모이어티는 별법으로 화합물의 임의의 바람직하지 않은 부작용 등을 제거하거나 완화시킬 수 있다. 예시적인 유도체는 다음과 같은 화합물을 포함한다:
1. 화합물 또는 그의 일부 부분이 시클릭이다. 예를 들어, 펩티드 부분은 2개 이상의 Cys 잔기를 (예를 들어, 링커 내에) 함유하도록 변형될 수 있고, 이들은 디술파이드 결합 형성에 의해 고리화할 수 있다. 고리화 유도체의 제조에 대한 참고 문헌은 표 2를 참조한다.
2. 화합물이 가교결합되거나 분자들 사이에서 가교결합할 수 있는 상태로 된다. 예를 들어, 펩티드 부분은 하나의 Cys 잔기를 함유하도록 변형될 수 있어서, 유사한 분자와 함께 분자간 디술파이드 결합을 형성할 수 있다. 화합물은 또한 아래에 제시된 분자에서처럼 그의 C-말단을 통해 가교결합될 수 있다.
Figure 112008080060499-pct00087
3. 하나 이상의 펩티딜 [-C(O)NR-] 연결 (결합)이 비-펩티딜 연결로 대체된다. 예시적인 비-펩티딜 연결은 -CH2-카르바메이트 [-CH2-OC(O)NR-], 포스포네이트, -CH2-술폰아미드 [-CH2-S(O)2NR-], 우레아 [-NHC(O)NH-], -CH2-2차 아민, 및 알킬화 펩티드 [-C(O)NR6- (여기서, R6은 저급 알킬임)]이다.
4. N-말단이 유도체화된다. 대개, N-말단은 아실화되거나 치환된 아민으로 변형될 수 있다. 예시적인 N-말단 유도기는 -NRR1 (-NH2 이외의), -NRC(O)R1, -NRC(O)OR1, -NRS(O)2R1, -NHC(O)NHR1, 숙신이미드, 또는 벤질옥시카르보닐-NH- (CBZ-NH-)를 포함하고, 여기서 R 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, 페닐 고리는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 클로로 및 브로모로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
5. 유리 C-말단이 유도체화된다. 대개, C-말단은 에스테르화되거나 아미드화된다. 예를 들어, 당업계에 설명되어 있는 방법을 사용하여 (NH-CH2-CH2-NH2)2를 본 발명의 화합물에 부가시킬 수 있다. 이와 마찬가지로, 당업계에 설명되어 있는 방법을 사용하여 본 발명의 화합물에 -NH2를 부가할 수 있다. 예시적인 C-말단 유도기는 예를 들어 -C(O)R2를 포함하고, 여기서 R2는 저급 알콕시 또는 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬 (바람직하게는 C1-C4 알킬)이다.
6. 디술파이드 결합은 다른, 바람직하게는 보다 안정한 가교결합 모이어티 (예를 들어, 알킬렌)으로 대체된다 (예를 들어, 문헌 ([Bhatnagar et al. (1996), J. Med. Chem. 39: 3814-9]; [Alberts et al. (1993) Thirteenth Am. Pep. Symp., 357-9]) 참조).
7. 하나 이상의 개별 아미노산 잔기가 변형된다. 다양한 유도체화제가 아래에서 상세히 설명되는 바와 같이 선택된 측쇄 또는 말단 잔기와 특이적으로 반응하는 것으로 알려져 있다.
8. 이종이중기능적 중합체는 전형적으로 단백질을 연결시키기 위해 사용된다. 그 예는 SMCC, 또는 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트이다. NHS (N-히드록실숙신이미드) 말단은 일차 아민과 반응하고, 이것은 pH ~7에서 컨쥬게이션할 때 최적 상태가 된다. 복합체가 형성되면, SMCC의 말레이미드 부분의 유리 술프히드릴기를 함유하는 다른 단백질/펩티드와의 반응은 초기 반응에서 아미드의 형성보다 훨씬 더 빠른 속도로 발생한다. 그 결과는 2개의 단백질 사이의 연결, 예를 들어 항체-효소 컨쥬게이트이다. 그 적용예는 양고추냉이 퍼옥시다제에 가교결합된 Fab' 단편의 제제에 의해 제시된다 ([Ishikwa, et. al., 1983a,b]; [Yoshitake et al., 1982a,b]; [Imagawa et al, 1982]; [Uto et al., 1991]). 술포 SMCC (술포숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트)를 사용함으로써 유기 가용화 단계가 필요하지 않도록 하는 수용해도를 달성하여, 단백질과 반응할 때 활성의 보다 작은 상실 및 적응성을 확보할 수 있다.
라이시닐 잔기 및 아미노 말단 잔기는 라이시닐 잔기의 전하를 역전시키는 숙신산 또는 다른 카르복실산 무수물과 반응할 수 있다. 알파-아미노-함유 잔기의 유도체화에 적합한 다른 시약은 이미도에스테르, 예를 들어 메틸 피콜린이미데이트; 피리독살 인산염; 피리독살; 클로로보로히드라이드; 트리니트로벤젠술폰산; O-메틸이소우레아; 2,4-펜탄디온; 및 트랜스아미나제에 의해 촉매화되는 글리옥실레이트와의 반응을 포함한다.
아르기닐 잔기는 페닐글리옥살, 2,3-부탄디온, 1,2-시클로헥산디온, 및 닌히드린을 포함하는 몇몇 통상적인 시약의 임의의 하나 또는 조합물과의 반응에 의해 변형될 수 있다. 아르기닐 잔기의 유도체화는 구아니딘 관능기의 높은 pKa 때문에 반응이 알카리성 조건에서 수행될 것을 필요로 한다. 또한, 상기 시약은 라이신의 기 및 아르기닌 엡실론-아미노기와 반응할 수 있다.
티로실 잔기의 특이적인 변형은 광범하게 연구되었고, 특히 방향족 디아조늄 화합물 또는 테트라니트로메탄과의 반응에 의해 분광 표지를 티로실 잔기 내로 도입할 때의 변형이 연구되었다. 가장 일반적으로, N-아세틸이미디졸 및 테트라니트로메탄은 각각 O-아세틸 티로실 종 및 3-니트로 유도체를 형성하기 위해 사용된다.
카르복실 측쇄기 (아스파르틸 또는 글루타밀)는 카르보디이미드 (R'-N=C=N-R'), 예를 들어 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리닐-(4-에틸) 카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(4-아조니아-4,4-디메틸펜틸) 카르보디이미드와의 반응에 의해 선택적으로 변형될 수 있다. 또한, 아스파르틸 및 글루타밀 잔기는 암모늄 이온과의 반응에 의해 아스파라기닐 및 글루타미닐 잔기로 전환될 수 있다.
글루타미닐 및 아스파라기닐 잔기는 대응하는 글루타밀 및 아스파르틸 잔기로 탈아미드화될 수 있다. 별법으로, 상기 잔기는 약산성 조건 하에 탈아미드화될 수 있다. 상기 잔기의 두가지 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
시스테이닐 잔기는 디술파이드 결합을 제거하거나, 반대로 가교결합을 안정화시키기 위해 아미노산 잔기 또는 다른 모이어티로 대체될 수 있다 (예를 들어, [Bhatnagar et al. (1996), J. Med. Chem. 39: 3814-9] 참조).
펩티드 또는 그들의 기능적 유도체를 수불용성 지지체 매트릭스 또는 다른 거대분자 비히클에 가교결합시키기 위해 이중기능적 물질을 사용하는 유도체화가 유용하다. 일반적으로 사용되는 가교결합제는 예를 들어 1,1-비스(디아조아세틸)-2-페닐에탄, 글루타르알데히드, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 예를 들어 4-아지도살리실산과의 에스테르, 동종이중기능적 이미도에스테르, 예를 들어 디숙신이미딜 에스테르, 예를 들어 3,3'-디티오비스(숙신이미딜프로피오네이트), 및 이중기능적 말레이미드, 예를 들어 비스-N-말레이미도-1,8-옥탄을 포함한다. 유도체화제, 예를 들어 메틸-3-[(p-아지도페닐)디티오]프로피오이미데이트는 빛의 존재 하에 가교결합을 형성할 수 있는 광활성화가능한 중간체를 생성시킨다. 별법으로, 반응성 수불용성 매트릭스, 예를 들어 브롬화시안-활성화된 탄수화물 및 미국 특허 3,969,287; 3,691,016; 4,195,128; 4,247,642; 4,229,537; 및 4,330,440에 기재된 반응성 기질이 단백질 고정화를 위해 사용된다.
탄수화물 (올리고당)기는 단백질에서 글리코실화 부위로 알려진 부위에 편리하게 부착될 수 있다. 일반적으로, 서열 Asn-X-Ser/Thr (여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산일 수 있음)의 일부일 때, O-연결된 올리고당은 세린 (Ser) 또는 트레오닌 (Thr) 잔기에 부착되고, N-연결된 올리고당은 아스파라긴 (Asn) 잔기에 부착된다. X는 바람직하게는 프롤린 이외의 19개의 자연 발생 아미노산 중의 하나이다. 각각의 종류에서 발견되는 N-연결된 및 O-연결된 올리고당 및 당 잔기의 구조는 상이하다. 둘 모두에서 일반적으로 발견되는 당의 한 종류는 N-아세틸뉴라민산 (시알산으로 칭함)이다. 시알산은 대체로 N-연결된 및 O-연결된 올리고당 모두의 말단 잔기이고, 그의 음 전하 때문에 글리코실화된 화합물에 산성 특성을 부여할 수 있다. 상기 부위(들)는 본 발명의 화합물의 링커에 포함될 수 있고, 바람직하게는 폴리펩티드 화합물의 재조합 생산 동안 세포 (예를 들어, 포유동물 세포, 예를 들어 CHO, BHK, COS)에 의해 글리코실화될 수 있다. 그러나, 상기 부위는 당업계에 공지된 합성 또는 반-합성 절차에 의해 추가로 글리코실화될 수 있다.
다른 가능한 변형은 프롤린 및 라이신의 히드록실화, 세릴 또는 트레오닐 잔기의 히드록실기의 인산화, Cys 내의 황 원자의 산화, 라이신, 아르기닌의 알파-아미노기 및 히스티딘 측쇄의 메틸화를 포함한다 (Creighton, Proteins: Structure and Molecule Properties (W. H. Freeman ＆ Co., San Francisco), pp. 79-86 (1983)).
본 발명의 화합물은 DNA 수준에서도 변화될 수 있다. 화합물의 임의의 부분의 DNA 서열은 선택된 숙주 세포에 보다 적합한 코돈으로 변경될 수 있다. 바람직한 숙주 세포인 이. 콜라이에 대해, 최적화된 코돈은 당업계에 공지되어 있다. 코돈은 제한 부위를 제거하거나 침묵 (silent) 제한 부위를 포함시키기 위해 치환될 수 있고, 이것은 선택된 숙주 세포에서 DNA의 프로세싱을 도울 수 있다. 비히클, 링커 및 펩티드 DNA 서열은 임의의 상기한 서열 변화를 포함하도록 변경될 수 있다.
동위원소- 및 독소-컨쥬게이팅된 유도체. 유용한 유도체의 다른 세트는 독소, 추적자 (tracer), 또는 방사성 동위원소에 컨쥬게이팅된 상기한 분자이다. 상기 컨쥬게이션은 종양 세포 또는 병원체에 결합하는 펩티드 서열을 포함하는 분자에 특히 유용하다. 상기 분자는 치료제 또는 수술 조제 (예를 들어, 방사면역 유도 수술, 즉 RIGS) 또는 진단제 (예를 들어, 방사면역 진단제, 즉 RID)로서 사용될 수 있다.
치료제로서, 상기 컨쥬게이팅된 유도체는 많은 잇점을 갖는다. 이 유도체는 펩티드 서열에 의해 제시되는 특이적인 결합이 없이 투여될 경우 독성을 보이는 독소 및 방사성 동위원소의 사용을 용이하게 한다. 또한, 이 유도체는 컨쥬게이션 파트너의 보다 낮은 유효 용량의 사용을 용이하게 함으로써 방사선 조사 및 화학요법의 사용에 수반하는 부작용을 감소시킬 수 있다.
유용한 컨쥬게이션 파트너는 다음을 포함한다:
- 방사성 동위원소, 예를 들어 90이트륨, 131요오드, 225악티늄, 및 213미스무트;
- 리신 A 독소, 미생물 유래 독소, 예를 들어 슈도모나스 (Pseudomonas) 내독소 (예를 들어, PE38, PE40) 등;
- 포획 시스템의 파트너 분자 (하기 참조);
- 비오틴, 스트렙타비딘 (포획 시스템에서 파트너 분자로서 또는 특히 진단 용도를 위한 추적자로서 유용함); 및
- 세포독성제 (예를 들어, 독소루비신).
이들 컨쥬게이팅된 유도체의 한가지 유용한 적용예는 포획 시스템에서의 용도이다. 상기 시스템에서, 본 발명의 분자는 양성 포획 분자를 포함할 것이다. 이 포획 분자는 예를 들어 독소 또는 방사성 동위원소를 포함하는 별개의 효과기 분자에 특이적으로 결합할 수 있을 것이다. 비히클-컨쥬게이팅된 분자 및 효과기 분자 모두가 환자에게 투여될 것이다. 상기 시스템에서, 효과기 분자는 비히클-컨쥬게이팅된 포획 분자에 결합된 경우를 제외하고는 짧은 반감기를 갖고, 따라서 임의의 독성 부작용을 최소화시킬 것이다. 비히클-컨쥬게이팅된 분자는 비교적 긴 반감기를 갖지만, 양성이고 비독성일 것이다. 두 분자의 특이적인 결합 부분은 공지의 특이적인 결합 쌍 (예를 들어, 비오틴, 스트렙타비딘)의 일부일 수 있거나 또는 본원에 기재된 것과 같은 펩티드 생성 방법으로부터 생성될 수 있다.
상기 컨쥬게이팅된 유도체는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 단백질 효과기 분자 (예를 들어, 슈도모나스 내독소)의 경우에, 상기 분자는 상관관계가 있는 DNA 구성체로부터 융합 단백질로서 발현될 수 있다. 방사성 동위원소 컨쥬게이팅된 유도체는 예를 들어 BEXA 항체 (코울터 (Coulter))에 대해 설명된 바와 같이 제조할 수 있다. 세포독성제 또는 미생물 독소를 포함하는 유도체는 예를 들어 BR96 항체 (브리스톨-마이어스 스퀴브 (Bristol-Myers Squibb))에 대해 설명된 바와 같이 제조할 수 있다. 포획 시스템에서 사용된 분자는 예를 들어 네오알엑스 (NeoRx)의 특허, 특허 출원, 및 공개문헌에 의해 설명된 바와 같이 제조할 수 있다. RIGS 및 RID에 사용되는 분자는 예를 들어 네오프로브 (NeoProbe)의 특허, 특허 출원, 및 공개문헌에 의해 설명된 바와 같이 제조할 수 있다.
비히클
본 발명은 아미노산 잔기 중의 하나의 N-말단, C-말단 또는 측쇄를 통해 펩티드에 부착된 적어도 하나의 비히클의 존재를 필요로 한다. 다수의 비히클이 사용될 수도 있다. 한 측면에서, Fc 도메인이 비히클이다. Fc 도메인은 펩티드의 N 또는 C 말단 또는 N 말단과 C 말단 모두에 융합될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시태양에서, Fc 성분은 천연 Fc 또는 Fc 변이체이다. 천연 Fc의 면역글로불린 공급원은 한 측면에서 인간 기원의 것이고, 다른 실시태양에서 면역글로불린의 임의의 클래스일 수 있다. 천연 Fc 도메인은 공유 (즉, 디술파이드 결합) 및/또는 비공유 회합에 의해 이량체 또는 다량체 형태로 연결될 수 있는 단량체 폴리펩티드로 이루어진다. 천연 Fc 분자의 단량체 서브유닛 사이의 분자간 디술파이드 결합의 수는 클래스 (예를 들어, IgG, IgA, IgE) 또는 서브클래스 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, IgGA2)에 따라 1 내지 4이다. 천연 Fc의 일례는 IgG의 파파인 소화에 의해 생성되는 디술파이드-결합된 이량체이다 ([Ellison et al. (1982), Nucleic Acids Res. 10: 4071-9] 참조).
디술파이드 결합 형성을 통한 이량체화를 억제하는 특정 조건이 존재하지 않으면 적절한 시스테인 잔기가 존재할 때 Fc 단량체가 자발적으로 이량체화됨을 알아야 한다. Fc 이량체에서 보통 디술파이드 결합을 형성하는 시스테인 잔기가 제거되거나 다른 잔기로 대체된 경우에도, 단량체 사슬은 일반적으로 비공유 상호작용을 통해 이량체를 형성할 것이다. 본원에서 용어 "Fc"는 임의의 상기 형태, 즉 천연 단량체, 천연 이량체 (디술파이드 결합 연결된), 변형된 이량체 (디술파이드 및/또는 비공유 연결된), 및 변형된 단량체 (즉, 유도체)를 의미하기 위해 사용된다.
알 수 있는 바와 같이, Fc 변이체는 본 발명의 범위 내에 적합한 비히클이다. 천연 Fc는 샐비지 수용체에 대한 결합이 유지된다면 Fc 변이체를 형성하도록 광범하게 변형될 수 있다 (예를 들어 WO 97/34631 및 WO 96/32478 참조). 상기 Fc 변이체에서, 본 발명의 융합 분자에 필요하지 않은 구조적 특징 또는 기능적 활성을 제공하는 천연 Fc의 하나 이상의 부위를 제거할 수 있다. 상기 부위는 예를 들어 부위 내의 잔기의 치환 또는 결실, 잔기의 부위 내로의 삽입, 또는 그 부위를 포함하는 부분의 말단절단 (truncation)에 의해 제거될 수 있다. 또한, 삽입 또는 치환된 잔기는 변경된 아미노산, 예를 들어 펩티드 모방체 (peptidomimetic) 또는 D-아미노산일 수 있다. Fc 변이체가 많은 이유로 바람직하고, 그 중 몇몇을 본원에 기재한다. 예시적인 Fc 변이체는 하기 특징이 존재하는 분자 및 서열을 포함한다:
1. 디술파이드 결합 형성에 관여하는 부위가 제거된다. 상기 제거는 본 발명의 분자를 생산하기 위해 사용되는 숙주 세포 내에 존재하는 다른 시스테인-함유 단백질과의 반응을 방지할 수 있다. 이를 위해, N-말단에서 시스테인-함유 세그먼트는 말단절단될 수 있거나, 시스테인 잔기는 결실되거나 다른 아미노산 (예를 들어, 알라닐, 세릴)으로 치환될 수 있다. 시스테인 잔기가 제거될 때에도, 단일쇄 Fc 도메인은 비-공유적으로 함께 유지되는 이량체 Fc 도메인을 계속 형성할 수 있다.
2. 천연 Fc는 선택된 숙주 세포에 보다 적합하도록 변형된다. 예를 들어, 이. 콜라이 내의 소화 효소, 예를 들어 프롤린 이미노펩티다제에 의해 인식될 수 있는, 전형적인 천연 Fc의 N-말단 근처의 PA 서열을 제거할 수 있다. 또한, 특히 분자가 세균 세포, 예를 들어 이. 콜라이에서 재조합 방식으로 발현될 때 N-말단 메티오닌 잔기를 부가할 수 있다.
3. 천연 Fc의 N-말단의 일부는 선택된 숙주 세포에서 발현될 때 N-말단 불균일성을 억제하기 위해 제거된다. 이를 위해, N-말단에서 처음 20개의 아미노산 잔기 중 임의의 아미노산 잔기, 특히 위치 1, 2, 3, 4 및 5의 아미노산 잔기를 결실시킬 수 있다.
4. 하나 이상의 글리코실화 부위가 제거된다. 전형적으로 글리코실화된 잔기 (예를 들어, 아스파라긴)은 세포용해 반응을 제시할 수 있다. 상기 잔기는 결실되거나 비글리코실화된 잔기 (예를 들어, 알라닌)로 치환될 수 있다.
5. 보체, 예를 들어 C1q 결합 부위와의 상호작용에 관여된 부위를 제거한다. 예를 들어, 인간 IgG1의 EKK 서열을 결실시키거나 치환할 수 있다. 보체 동원은 본 발명의 분자에 유리하지 않을 수 있고, 따라서 상기 Fc 변이체에서 제거될 수 있다.
6. 샐비지 수용체 이외의 Fc 수용체에 대한 결합에 영향을 미치는 부위가 제거된다. 천연 Fc는 본 발명의 융합 분자에 필요하지 않은 특정 백혈구와 상호작용을 위한 부위를 가질 수 있고 따라서 제거될 수 있다.
7. ADCC 부위를 제거한다. ADCC 부위는 당업계에 공지되어 있고; 예를 들어, IgG1 내의 ADCC 부위에 대해서는 문헌 [Molec. Immunol. 29 (5): 633-9 (1992)]을 참조한다. 상기 부위도 본 발명의 융합 분자에 필요하지 않고 따라서 제거될 수 있다.
8. 천연 Fc가 비-인간 항체로부터 유래될 때, 천연 Fc는 인간화될 수 있다. 전형적으로, 천연 Fc를 인간화하기 위해, 비-인간 천연 Fc 내의 선택된 잔기를 인간 천연 Fc에서 통상적으로 발견되는 잔기로 치환할 것이다. 항체 인간화를 위한 기술은 당업계에 공지되어 있다.
다른 비히클은 샐비지 수용체에 결합할 수 있는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 항체, 항체 단편, 또는 소분자 (예를 들어, 펩티드 모방체 화합물)일 것이다. 예를 들어, 미국 특허 5,739,277 (1998년 4월 14일 Presta 등에게 허여)에 기재된 바와 같은 폴리펩티드를 비히클로서 사용할 수 있다. 펩티드는 또한 FcRn 샐비지 수용체에 대한 결합을 위해 파지 디스플레이에 의해 선택될 수 있다. 상기 샐비지 수용체-결합 화합물도 "비히클"의 의미 내에 포함되고, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 비히클은 증가된 반감기 (예를 들어, 프로테아제에 의해 인식되는 서열을 배제함으로써) 및 감소된 면역원성 (예를 들어, 항체 인간화에서 밝혀진 바와 같은 비-면역원성 서열을 제시함으로써)에 의해 선택되어야 한다.
Fc 부분의 변이체, 유사체 또는 유도체는 예를 들어 잔기 또는 서열의 다양한 치환을 수행함으로써 제작할 수 있다.
변이체 (또는 유사체) 폴리펩티드는 하나 이상의 아미노산 잔기가 Fc 아미노산 서열을 보충한 삽입 변이체를 포함한다. 삽입은 단백질의 한쪽 또는 두 말단에 위치할 수 있거나, Fc 아미노산 서열의 내부 구역 내에 위치할 수 있다. 한쪽 또는 두 말단에 추가의 잔기를 갖는 삽입 변이체는 예를 들어 융합 단백질 및 아미노산 태그 또는 표지를 포함하는 단백질을 포함할 수 있다. 예를 들어, Fc 분자는 특히 분자가 세균 세포, 예를 들어 이. 콜라이에서 재조합 방식으로 발현될 때 N-말단 Met을 임의로 포함할 수 있다.
Fc 결실 변이체에서, Fc 폴리펩티드 내의 하나 이상의 아미노산 잔기가 제거된다. 결실은 Fc 폴리펩티드의 하나의 말단 또는 두 말단에서 이루어질 수 있거나, 또는 Fc 아미노산 서열 내의 하나 이상의 잔기가 제거될 수 있다. 따라서, 결실 변이체는 Fc 폴리펩티드 서열의 모든 단편을 포함한다.
Fc 치환 변이체에서, Fc 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 제거되고, 다른 잔기로 대체된다. 한 측면에서, 치환은 특성상 보존적 치환이고, 이러한 종류의 보존적 치환은 당업계에 공지되어 있다. 별법으로, 본 발명은 비-보존적인 치환을 포함한다. 예시적인 보존적 치환은 문헌 (Lehninger, [Biochemistry, 2nd Edition; Worth Publishers, Inc.New York (1975), pp.71-77])에 기재되어 있고, 바로 아래에서 설명된다.
보존적 치환 I
측쇄 특성 아미노산
비극성 (소수성):
A. 지방족 A L I V P
B. 방향족 F W
C. 황-함유 M
D. 경계역 G
비대전-극성:
A. 히드록실 S T Y
B. 아미드 N Q
C. 술프히드릴 C
D. 경계역 G
양대전 (염기성) K R H
음대전 (산성) D E
다른 예시적인 보존적 치환은 바로 아래에서 설명된다.
보존적 치환 II
본래의 잔기 예시적인 치환
Ala (A) Val, Leu, Ile
Arg (R) Lys, Gln, Asn
Asn (N) Gln, His, Lys, Arg
Asp (D) Glu
Cys (C) Ser
Gln (Q) Asn
Glu (E) Asp
His (H) Asn, Gln, Lys, Arg
Ile (I) Leu, Val, Met, Ala, Phe
Leu (L) Ile, Val, Met, Ala, Phe
Lys (K) Arg, Gln, Asn
Met (M) Leu, Phe, Ile
Phe (F) Leu, Val, Ile, Ala
Pro (P) Gly
Ser (S) Thr
Thr (T) Ser
Trp (W) Tyr
Tyr (Y) Trp, Phe, Thr, Ser
Val (V) Ile, Leu, Met, Phe, Ala
예를 들어, Fc 서열의 일부의 또는 모든 디술파이드 가교결합의 형성을 억제하기 위해 시스테인 잔기는 결실되거나 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 각각의 시스테인 잔기는 제거되고/되거나 다른 아미노산, 예를 들어 Ala 또는 Ser으로 치환될 수 있다. 다른 예로서, 변형은 또한 (1) Fc 수용체 결합 부위의 제거; (2) 보체 (C1q) 결합 부위의 제거; 및/또는 (3) 항체 의존 세포-매개 세포독성 (ADCC) 부위의 제거를 위해 아미노산 치환을 도입하도록 이루어질 수 있다. 상기 부위는 당업계에 공지되어 있고, 임의의 공지된 치환이 본원에서 사용되는 바와 같은 Fc의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, IgG1 내의 ADCC 부위에 대해서는 문헌 [Molecular Immunology, Vol. 29, No. 5, 633-639 (1992)]을 참조한다.
이와 마찬가지로, 하나 이상의 티로신 잔기가 페닐알라닌 잔기로 대체될 수 있다. 또한, 다른 변이체 아미노산의 삽입, 결실 및/또는 치환도 고려되고, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 보존적 아미노산 치환이 일반적으로 바람직할 것이다. 또한, 변경은 변경된 아미노산, 예를 들어 펩티드 모방체 또는 D-아미노산의 형태로 존재할 수 있다.
또한, 화합물의 Fc 서열은 펩티드에 대해 본원에서 설명된 바와 같이, 즉 아미노산 잔기의 삽입, 결실, 또는 치환 이외의 다른 변형을 보유함으로써 유도체화될 수 있다. 바람직하게는, 변형은 특성상 공유 변형이고, 예를 들어 중합체, 지질, 다른 유기, 및 무기 모이어티와의 화학 결합을 포함한다. 본 발명의 유도체는 순환 반감기를 증가시키기 위해 제조될 수 있거나, 목적하는 세포, 조직, 또는 장기에 대한 폴리펩티드의 표적화 능력을 개선시키기 위해 설계될 수 있다.
또한, 예를 들어 WO 96/32478 (발명의 명칭: "Altered Polypeptides with Increased Half-Life")에 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물의 Fc 부분으로서 무손상 Fc 분자의 샐비지 수용체 결합 도메인을 사용하는 것도 가능하다. 본원에서 Fc로서 지정된 분자의 클래스의 추가의 멤버는 WO 97/34631 (발명의 명칭: "Immunoglobulin-Like Domains with Increased Half-Lives")에 기재된 것이다. 본 문단에서 언급된 두 PCT 출원 공개는 본원에 참고로 포함된다.
WSP 성분
본 발명의 화합물은 적어도 하나의 WSP를 추가로 포함할 수 있다. 분자의 WPS 모이어티는 분지되거나 분지되지 않을 수 있다. 최종 산물 제제의 치료 용도를 위해, 중합체는 제약상 허용되는 것이다. 일반적으로, 목적하는 중합체는 중합체 컨쥬게이트가 치료 목적으로 사용되는지의 여부, 및 사용된다면, 목적하는 투여량, 순환 시간, 단백질 분해에 대한 저항성과 같은 고려사항, 및 다른 고려사항을 기초로 하여 선택된다. 다양한 측면에서, 각각의 수용성 중합체의 평균 분자량은 약 2 kDa 내지 약 100 kDa, 약 5 kDa 내지 약 50 kDa, 약 12 kDa 내지 약 40 kDa, 및 약 20 kDa 내지 약 35 kDa이다. 또다른 측면에서, 각각의 중합체의 분자량은 약 6 kDa 내지 약 25 kDa이다. 본원에서 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "약"은 수용성 중합체의 제제에서 일부 분자가 언급된 분자량보다 더 무겁거나 더 가벼울 수 있음을 나타낸다. 일반적으로, 분자량이 보다 크거나 분지도가 보다 높을수록 중합체/단백질 비율이 더 크다. 예를 들어 지속 방출 기간을 포함하는 목적하는 치료 프로필; 존재할 경우 생물학적 활성에 대한 효과; 취급 용이성; 치료 단백질에 대한 수용성 중합체의 항원성 및 다른 공지된 효과의 정도 또는 결여에 따라 다른 크기가 사용될 수 있다.
WSP는 폴리펩티드 또는 펩티드의 기능적 또는 항원성 도메인에 대한 효과를 고려하여 폴리펩티드 또는 펩티드에 부착되어야 한다. 일반적으로, 화학적 유도체화는 단백질을 활성화된 중합체 분자와 반응시키기 위해 사용되는 임의의 적합한 조건 하에 수행될 수 있다. 수용성 중합체를 하나 이상의 단백질에 연결시키기 위해 사용될 수 있는 활성화 기는 술폰, 말레이미드, 술프히드릴, 티올, 트리플레이트, 트레실레이트, 아지디린, 옥시란 및 5-피리딜을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 환원성 알킬화에 의해 펩티드에 부착될 경우, 선택된 중합체는 중합화 정도를 조절하도록 단일 반응성 알데히드를 보유하여야 한다.
적합한, 임상적으로 허용되는 수용성 중합체는 PEG, 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아세탈, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리 (베타-아미노산) (단일중합체 또는 랜덤 공중합체), 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 단일중합체 (PPG) 및 다른 폴리알킬렌 옥시드, 폴리프로필렌 옥시드/에틸렌 옥시드 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올 (POG) (예를 들어, 글리세롤) 및 다른 폴리옥시에틸화 폴리올, 폴리옥시에틸화 소르비톨, 또는 폴리옥시에틸화 글루코스, 콜론산 (colonic acid) 또는 다른 탄수화물 중합체, Ficoll 또는 덱스트란 및 그의 혼합물을 포함하고, 이로 제한되지 않는다.
또한, 수용성 중합체는 역전 열성 (reverse thermal) 겔의 형성에서와 같이 열 감수성으로 만들 수도 있다. 그 예는 테트라 암드 (tetra armed) 백본을 갖는 테트로닉스 (Tetronics), 및 PEG-PLGA 공중합체를 포함한다. 중합체의 친수성은 중합체 사슬 내로 소수성 부분을 치환시켜 변화될 수 있다. 그 예는 PLGA의 제조에서 볼 수 있고, 여기서 락트산 대 글리콜산의 비율이 증가되어 보다 낮은 수용해도를 허용할 수 있다. 보다 낮은 수용성 중합체가 특정 용도에서, 예를 들어 세포막과 상호작용할 가능성을 증가시킬 때 바람직할 수 있다. 재구성 시에, 적절한 비율의 인지질이 용액에서 미셀 (micelle) 또는 리포좀의 형성을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 상기 시스템의 잇점은 일부 단백질을 미셀 내에 혼입시키는 능력에서 볼 수 있고, 이것은 장기간의 전달이라는 잠재적인 잇점을 갖는다. 리포좀 또는 미셀을 형성할 수 있는 인지질은 DMPG, DMPC, DOPC, DOPG 및 적절한 2차 리포좀 강화 성분, 예를 들어 콜레스테롤을 포함한다. 특정 부형제, 예를 들어 DEA 올레쓰 (oleth)-10 인산염 및 올레쓰 10-인산염은 용액에서 미셀을 형성할 수 있다.
다당류 중합체는 단백질 또는 펩티드 변형에 사용될 수 있는 다른 종류의 수용성 중합체이다. 다당류(들)의 첨가, 예를 들어, 글리코실화에 의한 단백질 또는 펩티드의 변형은 반감기를 증가시키고, 항원성을 감소시키고, 안정성을 증가시키고, 단백질 분해를 감소시킬 수 있다. 덱스트란은 주로 α1-6 연결에 의해 연결된 글루코스의 개별 서브유닛으로 이루어지는 다당류 중합체이다. 덱스트란 자체는 많은 분자량 범위에서 이용가능하고, 약 1 kD 내지 약 70 kD의 분자량으로 쉽게 이용가능하다. 덱스트란이 그 단독으로 또는 다른 비히클 (예를 들어, Fc)과 조합되어 비히클로서 본 발명에서 사용하기 적합한 수용성 중합체이다. 예를 들어, WO 96/11953 및 WO 96/05309를 참조한다. 치료적 또는 진단적 면역글로불린에 컨쥬게이팅된 덱스트란의 사용이 보고된 바 있다 (예를 들어, 본원에 참고로 포함된 유럽 특허 공개 0 315 456 참조). 덱스트란이 본 발명에 따라 비히클로서 사용될 때 약 1 kD 내지 약 20 kD의 덱스트란이 바람직하다.
한 실시태양에서, WSP는 PEG이고, 본 발명은 화합물이 모노-(C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 (이로 제한되지 않음)과 같이 다른 단백질을 유도체화시키기 위해 사용된 임의의 형태의 PEG를 포함하도록 변형된 제제를 고려한다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물 중에서의 그의 안정성 때문에 제조시에 유리할 수 있다. PEG기는 임의의 편리한 분자량일 수 있고, 선형이거나 분지될 수 있다. 본 발명에서 사용이 고려되는 PEG의 평균 분자량은 약 2 kDa 내지 약 100 kDa, 약 5 kDa 내지 약 50 kDa, 약 5 kDa 내지 약 10 kDa 범위이다. 다른 측면에서, PEG 모이어티의 분자량은 약 6 kDa 내지 약 25 kDa이다. PEG기는 일반적으로 PEG 모이어티 상의 반응성 기 (예를 들어, 알데히드, 아미노, 티올, 또는 에스테르기)를 통한 표적 펩티드 또는 단백질 상의 반응성 기 (예를 들어, 알데히드, 아미노, 또는 에스테르기)에 대한 아실화 또는 환원성 알킬화를 통해 펩티드 또는 단백질에 부착된다. 본원에 기재된 방법을 사용하여, 중합체/펩티드 컨쥬게이트 분자의 혼합물을 제조할 수 있고, 여기서 제시되는 잇점은 혼합물에 포함되는 중합체/펩티드 컨쥬게이트의 비율을 선택할 수 있다는 것이다. 따라서, 필요한 경우, 다양한 수 (즉, 0, 1 또는 2)의 중합체 모이어티가 부착되는 펩티드의 혼합물을 소정의 비율의 중합체/단백질 컨쥬게이트를 사용하여 제조할 수 있다.
합성 펩티드의 PEG화의 유용한 전략 (다른 방법은 본원에서 보다 상세하게 논의됨)은 용액에서 컨쥬게이트 연결의 형성을 통해, 각각 서로에 대해 상호 반응성인 특수한 관능기를 보유하는 펩티드 및 PEG 모이어티를 조합하는 것으로 이루어진다. 펩티드는 통상적인 고체상 합성으로 쉽게 제조할 수 있다. 펩티드는 특정 부위에서 적절한 관능기로 "예비활성화될" 수 있다. 전구체를 정제하고, PEG 모이어티와 반응시키기 전에 특성을 철저히 분석한다. 펩티드와 PEG의 라이게이션은 대체로 수성상에서 일어나고, 역상 분석용 HPLC에 의해 쉽게 모니터링할 수 있다. PEG화된 펩티드는 예비 HPLC에 의해 쉽게 정제하고, 분석용 HPLC, 아미노산 분석 및 레이저 탈착 질량 분량측정법에 의해 특성을 분석할 수 있다.
링커
임의의 "링커" 기는 펩티드 사이, 펩티드와 비히클 사이 또는 비히클과 WSP 사이에 위치하는지에 상관없이 자유롭게 선택할 수 있는 것이다. 존재할 경우, 링커는 주로 스페이서로서 역할을 하기 때문에 그의 화학 구조는 중요하지 않다. 링커는 바람직하게는 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 아미노산으로 이루어진다. 따라서, 바람직한 실시태양에서, 링커는 펩티드 결합에 의해 연결된, 20개의 자연 발생 아미노산으로부터 선택되는 1 내지 20개의 아미노산으로 이루어진다. 상기 아미노산의 일부는 당업자가 잘 이해하고 있는 바와 같이 글리코실화될 수 있다. 보다 바람직한 실시태양에서, 1 내지 20개의 아미노산은 글라이신, 알라닌, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민, 및 라이신으로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, 링커는 입체적으로 방해된 대부분의 아미노산, 예를 들어 글라이신 및 알라닌으로 이루어진다. 따라서, 바람직한 링커는 폴리글라이신 (특히 (Gly)4, (Gly)5, (Gly)8, 폴리(Gly-Ala)), 및 폴리알라닌이다. 링커의 다른 특정한 예는 다음과 같다:
(Gly)3Lys(Gly)4 (서열 1018);
(Gly)3AsnGlySer(Gly)2 (서열 1019);
(Gly)3Cys(Gly)4 (서열 1020); 및
GlyProAsnGlyGly (서열 1021).
상기 명명법을 설명하기 위해, 예를 들어, (Gly)3Lys(Gly)4는 Gly-Gly-Gly-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly을 의미한다. Gly과 Ala의 조합도 바람직하다. 여기서 제시된 링커는 예시적인 것이며; 본 발명의 범위 내의 링커는 훨씬 더 길 수 있고, 다른 잔기를 포함할 수 있다.
비-펩티드 링커도 가능하다. 예를 들어, s가 2-20인 -NH-(CH2)s-C(O)-와 같은 알킬 링커도 사용될 수 있다. 상기 알킬 링커는 임의의 비-입체 방해 기, 예를 들어 저급 알킬 (예를 들어, C1-C6) 저급 아실, 할로겐 (예를 들어, Cl, Br), CN, NH2, 페닐 등에 의해 추가로 치환될 수 있다. 예시적인 비-펩티드 링커는 하기 PEG 링커이다.
Figure 112008080060499-pct00088
여기서, n은 링커의 분자량이 100 내지 5000 kD, 바람직하게는 100 내지 500 kD가 되도록 하는 값이다. 펩티드 링커는 상기 설명된 바와 동일한 방식으로 유도체를 형성하도록 변경될 수 있다.
폴리펩티드 및 펩티드 생산
확인된 펩티드는 재조합 DNA 기술을 사용하여 형질전환된 숙주 세포에서 생산될 수 있다. 비히클 성분이 폴리펩티드이면, 폴리펩티드- 또는 펩티드-비히클 융합 산물은 일체형으로 발현될 수 있다. 이를 위해, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 펩티드를 코딩하는 재조합 DNA 분자를 먼저 제조한다. 예를 들어, 펩티드를 코딩하는 서열을 적합한 제한 효소를 사용하여 DNA로부터 절제할 수 있다. 별법으로, DNA 분자는 화학 합성 기술, 예를 들어 포스포르아미데이트 방법을 이용하여 합성할 수 있다. 또한, 상기 기술의 조합이 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 적절한 숙주 내에서 본 발명의 화합물을 코딩하는 벡터를 제공한다. 벡터는 적절한 발현 제어 서열에 작동가능하게 연결된 화합물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 폴리뉴클레오티드를 벡터 내로 삽입하기 전 또는 후에 상기 작동가능한 연결을 수행하기 위한 방법은 공지되어 있다. 발현 제어 서열은 프로모터, 활성인자, 인핸서, 오퍼레이터, 리보좀 결합 부위, 개시 신호, 정지 신호, 캡 (cap) 신호, 폴리아데닐화 신호, 및 전사 또는 번역 제어에 관련되는 다른 신호를 포함한다.
그 안에 폴리뉴클레오티드가 존재하는 생성되는 벡터는 적절한 숙주를 형질전환하기 위해 사용된다. 상기 형질전환은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
임의의 많은 이용가능하고 공지된 숙주 세포가 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다. 특정 숙주의 선택은 당업계에서 인정되는 많은 인자에 따라 결정된다. 이들 인자는 예를 들어 선택된 발현 벡터와의 적합성, DNA 분자에 의해 코딩되는 펩티드의 독성, 형질전환 속도, 펩티드의 회수 용이성, 발현 특징, 생체 안전성 및 비용을 포함한다. 상기 인자의 균형은 모든 숙주가 특정 DNA 서열의 발현을 위해 동등한 효과를 보일 수는 없다는 이해를 고려해야 한다. 상기 일반적인 지침 내에서, 유용한 미생물 숙주는 세균 (예를 들어 이. 콜라이), 효모 (예를 들어 사카로마이세스 (Saccharomyces)) 및 다른 진균, 곤충, 식물, 배양 중인 포유동물 (인간 포함) 세포, 또는 당업계에 공지된 다른 숙주를 포함한다.
이어서, 형질전환된 숙주를 배양하고 정제한다. 숙주 세포는 목적하는 화합물이 발현되도록 하는 통상적인 발효 조건 하에 배양될 수 있다. 상기 발효 조건은 당업계에 공지되어 있다. 마지막으로, 당업계에 공지된 방법에 의해 배양액으로부터 펩티드를 정제한다.
본 발명의 화합물을 발현하기 위해 사용되는 숙주 세포에 따라, 탄수화물 (올리고당)기는 단백질 내의 글리코실화 부위로 알려진 부위에 편리하게 부착될 수 있다. 일반적으로, 서열 Asn-X-Ser/Thr (여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산일 수 있음)의 일부일 때, O-연결된 올리고당은 세린 (Ser) 또는 트레오닌 (Thr) 잔기에 부착되고, N-연결된 올리고당은 아스파라긴 (Asn) 잔기에 부착된다. X는 바람직하게는 프롤린 이외의 19개의 자연 발생 아미노산 중의 하나이다. 각각의 종류에서 발견되는 N-연결된 및 O-연결된 올리고당 및 당 잔기의 구조는 상이하다. 둘 모두에서 일반적으로 발견되는 당의 한 종류는 N-아세틸뉴라민산 (시알산으로 칭함)이다. 시알산은 대체로 N-연결된 및 O-연결된 올리고당 모두의 말단 잔기이고, 그의 음 전하 때문에 글리코실화된 화합물에 산성 특성을 부여할 수 있다. 상기 부위(들)는 본 발명의 화합물의 링커에 포함될 수 있고, 바람직하게는 폴리펩티드 화합물의 재조합 생산 동안 세포 (예를 들어, 포유동물 세포, 예를 들어 CHO, BHK, COS)에 의해 글리코실화될 수 있다. 그러나, 상기 부위는 당업계에 공지된 합성 또는 반-합성 절차에 의해 추가로 글리코실화될 수 있다.
별법으로, 화합물은 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 고체상 합성 기술을 사용할 수 있다. 적합한 기술이 당업계에 공지되어 있고, 문헌 ([Merrifield (1973), Chem. Polypeptides, pp. 335-61 (Katsoyannis and Panayotis eds.)]; [Merrifield (1963), J. Am. Chem. Soc. 85: 2149]; [Davis et al. (1985), Biochem. Intl. 10: 394-414]; [Stewart and Young (1969), Solid Phase Peptide Synthesis]; 미국 특허 3,941,763; [Finn et al. (1976), Proteins (3rd ed.) 2: 105-253]; 및 [Erickson et al. (1976), Proteins (3rd ed.) 2: 257-527])에 기재된 것을 포함한다. 작은 펩티드 제조를 위한 가장 비용-효율적인 방법이기 때문에, 고체상 합성이 개별 펩티드 제조를 위한 바람직한 기술이다.
유도체화된 펩티드를 포함하거나 또는 비-펩티드 기를 포함하는 화합물은 특히 잘 공지된 유기 화학 기술에 의한 합성에 적용될 수 있다.
WSP 변형
WSP에 공유 부착된 화합물을 얻기 위해, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 방법이 사용된다. 폴리펩티드 또는 펩티드의 화학적 유도체의 제조 방법은 일반적으로 (a) 펩티드를 폴리펩티드가 하나 이상의 중합체 분자에 부착되는 조건 하에 활성화된 중합체 분자 (예를 들어, 중합체 분자의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체)와 반응시키고, (b) 반응 산물(들)을 얻는 단계를 포함할 것이다. 최적의 반응 조건은 공지의 파라미터 및 목적하는 결과를 기초로 하여 결정될 것이다. 예를 들어, 중합체 분자:단백질의 비율이 클수록, 부착된 중합체 분자의 비율이 더 크다.
생물학적 활성 분자를 당업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 임의의 이용가능한 관능기를 통해 중합체에 연결할 수 있다. 상기 연결 형성에 사용될 수 있는 중합체 또는 생물학적 활성 분자 상의 관능기의 예는 세린, 트레오닌, 티로신, 히드록시프롤린 및 히드록시라이신 잔기에서 볼 수 있는 바와 같은 아민 및 카르복시기, 티올기, 예를 들어 시스테인 잔기, 알데히드 및 케톤, 및 히드록시기를 포함한다.
중합체는 생물학적 활성 분자 상의 아민 관능기와 반응시키기 위해 반응성 기, 예를 들어 트리클로로-s-트리아진 [Abuchowski, et al., (1977), J. Biol. Chem. 252:3582-3586 (그 전부가 본원에 참고로 포함됨)], 카르보닐이미다졸 [Beauchamp, et al., (1983), Anal. Biochem. 131:25-33 (그 전부가 본원에 참고로 포함됨)], 또는 숙신이미딜 숙시네이트 [Abuchowski, et al., (1984), Cancer Biochem. Biophys. 7:175-186 (그 전부가 본원에 참고로 포함됨)]를 커플링시켜 활성화될 수 있다. 다른 커플링 방법은 한 분자 상의 글리옥실릴기 및 컨쥬게이팅되는 다른 분자 상의 아미노옥시, 히드라지드 또는 세미카르바지드기의 형성을 수반한다 ([Fields and Dixon, (1968), Biochem. J. 108:883-887]; [Gaertner, et al., (1992), Bioconjugate Chem. 3:262-268]; [Geoghegan and Stroh, (1992), Bioconjugate Chem. 3:138-146]; [Gaertner, et al., (1994), J. Biol. Chem. 269:7224-7230]) (각각 그 전부가 본원에 참고로 포함됨). 다른 방법은 클로로포르메이트 또는 디숙신이미딜카르보네이트를 사용하여 컨쥬게이팅될 제1 분자의 유리 알콜기에서 활성 에스테르의 형성을 수반하고, 이는 이어서 커플링될 다른 분자 상의 아민기에 컨쥬게이팅될 수 있다 ([Veronese, et al., (1985), Biochem. and Biotech. 11: 141-152]; 미국 특허 5,089,261 (Nitecki, et al.); 미국 특허 5,281,698 (Nitecki)) (각각 그 전부가 본원에 참고로 포함됨)]. 유리 알콜기를 통해 부착될 수 있는 다른 반응성 기는 EP 0539167A2 (Wright) (그 전부가 본원에 참고로 포함됨)에 제시되어 있고, 여기에는 유리 아민기를 통한 커플링을 위한 이미데이트의 용도도 기재되어 있다.
다른 화학적 방법은 메톡시-PEG (0-[(N-숙신이미딜옥시카르보닐)-메틸]-0'-메틸폴리에틸렌 글리콜)의 NHS-에스테르를 사용하는, 표적의 일차 아민의 아실화를 포함한다. 메톡시-PEG-NHS를 사용한 아실화는 아미드 연결을 생성시키고, 이것은 본래의 일차 아민으로부터 전하를 제거할 것이다. 다른 방법은 알데히드로의 산화를 위해 전종단 (penultimate) 글리코실 단위 시알산의 매달린 디올을 표적화하도록 선택된 조건 하에서 표적의 저수준 산화를 이용한다. 이어서, 생성되는 글리코알데히드를 메톡시-PEG-히드라지드 (O-(히드라지노카르보닐메틸)-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜)과 반응시켜 PEG와 표적 사이에 반-안정성 히드라존을 형성하였다. 히드라존을 후속적으로 나트륨 시아노보로히드라이드로 환원시켜 안정한 PEG 컨쥬게이트를 형성한다 (예를 들어, 그 전부가 본원에 참고로 포함된 미국 특허 6,586,398 (Kinstler, et al., 2003년 7월 1일) 참조).
화학적 변형을 위한 기술의 특정 적용에서, 예를 들어 미국 특허 4,002,531 (그 전부가 본원에 참고로 포함됨)에는 환원성 알킬화가 폴리에틸렌 글리콜 분자의 효소에 대한 부착을 위해 사용되었음이 언급되어 있다. 미국 특허 4,179,337 (그 전부가 본원에 참고로 포함됨)에는 예를 들어 효소 및 인슐린을 포함하는 PEG:단백질 컨쥬게이트가 개시되어 있다. 미국 특허 4,904,584 (그 전부가 본원에 참고로 포함됨)에는 반응성 아민기를 통한 폴리에틸렌 글리콜 분자의 부착을 위한 단백질 내의 라이신 잔기의 수의 변경이 개시되어 있다. 미국 특허 5,834,594 (그 전부가 본원에 참고로 포함됨)에는 예를 들어 단백질 1L-2, 인터페론 알파, 및 IL-1ra를 포함하는, 실질적으로 비-면역원성의 수용성 PEG:단백질 컨쥬게이트가 개시되어 있다. 하키미 (Hakimi) 등의 방법은 단백질 내의 다양한 유리 아미노기를 PEG에 연결시키기 위한 특유한 링커의 사용을 수반한다. 미국 특허 5,824,784 및 5,985,265 (각각 그 전부가 본원에 참고로 포함됨)에는 G-CSF 및 컨센서스 인터페론을 포함하여 선택적으로 N-말단에서 화학적으로 변형된 단백질 및 그의 유사체를 생성시키는 방법이 개시되어 있다. 중요한 사실은, 이들 변형된 단백질이 단백질 안정성에 관련된 잇점을 갖고 프로세싱 상의 잇점을 제공한다는 것이다.
WSP 변형은 또한 그 전부가 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Francis et al., In: Stability of protein pharmaceuticals: in vivo pathways of degradation and strategies for protein stabilization (Eds. Ahern., T. and Manning, M. C.) Plenum, N. Y., 1991]에 기재되어 있다. 또 다른 측면에서, 방법은 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Delgado et al., "Coupling of PEG to Protein By Activation With Tresyl Chloride, Applications In Immunoaffinity Cell Preparation", In: Fisher et al., eds., Separations Using Aqueous Phase Systems, Applications In Cell Biology and Biotechnology, Plenum Press, N.Y., N.Y., 1989 pp. 211]에 설명되어 있고, 여기서는 트레실 클로라이드를 사용하는 것을 포함하고, WSP 모이어티와 폴리펩티드 모이어티 사이에 연결기를 생성시키지 않는다. 다른 측면에서, WSP의 부착은 당업계에 공지된 바와 같이 카르복시메틸 메톡시 폴리에틸렌 글리콜의 N-히드록시 숙신이미딜 에스테르의 사용을 통해 수행된다.
WSP를 사용하는 표적의 변형에 대한 다른 설명을 위해서는, 예를 들어 그 개시내용 전부가 본원에 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 20030096400; EP 0 442724A2; EP 0154316; EP 0401384; WO 94/13322; 미국 특허 5,362,852; 5,089,261; 5,281,698; 6,423,685; 6,635,646; 6,433,135; 국제 출원 공개 WO 90/07938; 문헌 ([Gaertner and Offord, (1996), Bioconjugate Chem. 7:38-44]; [Greenwald et al., Crit Rev Therap Drug Carrier Syst. 2000;17:101-161]; [Kopecek et al., J Controlled Release., 74:147-158, 2001]; [Harris et al., Clin Pharmacokinet. 2001;40(7):539-51]; [Zalipsky et al., Bioconjug Chem. 1997;8:111-118]; [Nathan et al., Macromolecules. 1992;25:4476-4484]; [Nathan et al., Bioconj Chem. 1993;4:54-62]; 및 [Francis et al., Focus on Growth Factors, 3:4-10 (1992)])을 참고한다.
환원성 알킬화
한 측면에서, WSP의 공유 부착은 N-말단 α-아미노기를 선택적으로 변형하기 위해 본원에 제공된 환원성 알킬화 화학 변형 절차에 의해 수행되고, 목적하는 생물학적 특징에 대해 생성되는 산물을 시험하는 것, 예를 들어 생물학적 활성 분석을 본원에서 제공한다.
단백질 또는 펩티드에 대한 WSP의 부착을 위한 환원성 알킬화는 특정 단백질에서 유도체화를 위해 이용가능한 상이한 종류의 일차 아미노기 (예를 들어, 라이신 대 N-말단)의 차별적인 반응성을 이용한다. 적절한 반응 조건 하에, 카르보닐기 함유 중합체를 사용하여 N-말단에서 단백질의 실질적으로 선택적인 유도체화가 달성된다.
환원성 알킬화를 위해, 선택된 중합체(들)은 단일 반응성 알데히드기를 가질 수 있다. 반응성 알데히드는 예를 들어, 물에서 안정한 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드, 또는 그의 모노 C1-C10 알콕시 또는 아릴옥시 유도체이다 (그 전부가 본원에 참고로 포함된 미국 특허 5,252,714 참조). 한 방안에서, 환원성 알킬화는 PEG-알데히드 (O-(3-옥소프로필)-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜)을 일차 아민에 컨쥬게이팅하기 위해 이용된다. 적절한 조건 하에, 상기 방안은 단백질 N-말단에서 α-아민을 통해 주로 변형된 PEG 컨쥬게이트를 생성하는 것으로 입증되었다.
생물학적 활성 분자를 컨쥬게이팅하기 위해 유용한 알데히드 관능기는 인접한 아미노 및 알콜기를 갖는 관능기로부터 생성될 수 있다. 폴리펩티드, 예를 들어, N-말단 세린에서, 트레오닌 또는 히드록시라이신이 과요오드산염을 사용하여 온화한 조건 하에 산화적 절단을 통해 알데히드 관능기를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 상기 잔기 또는 이들의 동등물은 예를 들어 폴리펩티드의 N-말단에서 정상적으로 존재할 수 있거나, 화학적 또는 효소적 소화를 통해 노출될 수 있거나, 재조합 또는 화학적 방법을 통해 도입될 수 있다. 알데히드를 생성하기 위한 반응 조건은 대개 단백질 내의 다른 위치에서 산화를 피하기 위해 온화한 조건 하에 및 몰 과량의 메타과요오드산나트륨의 첨가를 포함한다. pH는 바람직하게는 약 7.0이다. 대표적인 반응은 1.5배 몰 과량의 메타과요오드산나트륨의 첨가 후, 암소에서 실온에서 10분 동안 인큐베이션을 포함한다.
알데히드 관능기는 히드라지드 또는 세미카르바지드 관능성을 함유하는 활성화된 중합체에 커플링되어 히드라존 또는 세미카르바존 연결을 형성할 수 있다. 히드라지드-함유 중합체는 상업적으로 입수가능하고, 필요한 경우 표준 기술을 이용하여 합성될 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 PEG 히드라지드는 쉬어워터 폴리머스, 인크. (Shearwater Polymers, Inc., 미국 알라바마주 35801 헌츠빌 2307 스프링 브랜치 로드 (현재 넥타르 테라퓨틱스 (Nektar Therapeutics, 미국 캘리포니아주 94070-6256 산카를로스 150 인더스트리알 로드)의 일부)로부터 입수할 수 있다. 알데히드는 2개의 성분의 용액을 함께 혼합하고 반응이 실질적으로 완료될 때까지 약 37℃로 가열함으로써 중합체에 커플링된다. 얻어지는 컨쥬게이트의 양을 증가시키기 위해 과량의 중합체 히드라지드가 대개 사용된다. 전형적인 반응 시간은 26시간이다. 반응물의 열 안정성에 따라, 반응 온도 및 시간은 적합한 결과를 제공하도록 변경될 수 있다. 산화 및 커플링 모두에 대한 반응 조건의 결정에 대한 상세한 내용은 각각 그 전부가 본원에 참고로 포함된 문헌 [Geoghegan and Stroh, (1992), Bioconjugate Chem. 3:138-146] 및 미국 특허 5,362,852 (Geoghegan)에 제시되어 있다.
환원성 알킬화를 사용하는 경우에, 환원제는 수성 용액 내에서 안정해야 하고, 바람직하게는 환원성 알킬화의 초기 과정에서 형성된 쉬프 (Schiff) 염기만을 환원시킬 수 있어야 한다. 환원제는 비제한적으로 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 디메틸아민 보레이트, 트리메틸아민 보레이트 및 피리딘 보레이트 중에서 선택된다.
반응 pH는 사용되는 단백질에 대한 중합체의 비에 영향을 미친다. 일반적으로, 반응 pH가 표적 반응기의 pKa보다 더 낮으면, 단백질에 대해 보다 과량의 중합체가 바람직할 것이다. pH가 표적 pKa보다 더 높으면, 중합체:단백질 비는 클 필요가 없다 (즉, 보다 반응성 기가 이용가능하여, 보다 적은 중합체 분자가 필요하다).
따라서, 반응은 한 측면에서 라이신 잔기의 ε-아미노기와 단백질의 N-말단 잔기의 α-아미노기 사이의 pKa 차이의 잇점을 얻도록 하는 pH에서 수행된다. 상기 선택적인 유도체화에 의해, 단백질에 대한 수용성 중합체의 부착이 제어되고; 중합체와의 컨쥬게이션은 단백질의 N-말단에서 주로 일어나고, 다른 반응성 기, 예를 들어 라이신 측쇄 아미노기의 유의한 변형은 일어나지 않는다.
따라서, 한 측면에서, 다른 화학적 변형 화학을 사용하여 요구되는 추가의 광범한 정제 없이 WSP/단백질 컨쥬게이트 분자의 실질적으로 균질한 제제를 제공하는, 표적 화합물에 대한 WSP이 공유 부착을 위한 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 폴리에틸렌 글리콜이 사용되면, 설명된 방법은 가능하게는 항원성 연결기가 결핍되는 N-말단 PEG화된 단백질의 생산을 허용하고, 즉, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티는 잠재적으로 독성인 부산물 없이 단백질 모이어티에 직접 커플링된다.
선택된 WSP 부착 방법에 따라, 표적 펩티드 또는 단백질 분자에 부착된 WSP 분자의 비율은 변할 것이고, 반응 혼합물 내에 그들의 농도도 변할 것이다. 일반적으로, 최적 비율 (과량의 미반응 단백질 또는 중합체가 존재하지 않는 반응 효율의 면에서)은 선택된 WSP의 분자량에 의해 결정된다. 또한, 비-특이적인 부착 및 목적하는 물질종의 나중의 정제를 포함하는 방법을 사용할 때, 상기 비는 이용가능한 반응성 기 (대개 아미노기)의 수에 의존할 수 있다.
정제
실질적으로 균질한 WSP-변형된 제제를 얻는 방법은 한 측면에서 물질종들의 혼합물로부터 변형된 화합물의 주로 단일 물질종의 정제에 의한 것이다. 예로서, 실질적으로 균질 물질종을 이온 교환 크로마토그래피에 의해 먼저 분리하여 단일 물질종의 전하 특징을 갖는 물질을 얻은 후 (동일한 겉보기 전하를 갖는 다른 물질종이 존재할 수 있기는 하지만), 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 목적하는 물질종을 분리한다. 다른 방법은 본 발명에서 보고되고 고려되며, 예를 들어, PCT WO 90/04606 (1990년 5월 3일 공개)를 포함하고, 여기서는 PEG-함유 수성 2상 시스템에서 PEG/단백질 부가물을 분할하는 것을 포함하는, PEG-단백질 부가물의 혼합물을 분별하는 방법을 설명한다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 (a) 하나 초과의 아미노기를 갖는 화합물을 환원 알킬화 조건 하에, 단백질 모이어티의 아미노 말단에서 α-아미노기를 선택적으로 활성화시키기에 적합한 pH에서 수용성 중합체 모이어티와 반응시켜, 상기 수용성 중합체를 상기 α-아미노기에 선택적으로 부착시키고; (b) 반응 산물을 얻는 것으로 이루어지는, WSP-변형된 화합물 컨쥬게이트를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 임의로, 및 치료 제품에 대해 특히, 반응 산물을 반응되지 않은 모이어티로부터 분리된다.
펩티드 매핑 및 N-말단 서열결정에 의해 확인되는 바와 같이, PEG화된 펩티드 및 미반응 펩티드의 혼합물 내에 적어도 50％ PEG화된 펩티드를 포함하는 제제가 제공된다. 다른 실시태양에서, PEG화된 펩티드 및 미반응 펩티드의 혼합물 내에 적어도 75％ PEG화된 펩티드; PEG화된 펩티드 및 미반응 펩티드의 혼합물 내에 적어도 85％ PEG화된 펩티드; PEG화된 펩티드 및 미반응 펩티드의 혼합물 내에 적어도 90％ PEG화된 펩티드; PEG화된 펩티드 및 미반응 펩티드의 혼합물 내에 적어도 95％ PEG화된 펩티드; 및 PEG화된 펩티드 및 미반응 펩티드의 혼합물 내에 적어도 99％ PEG화된 펩티드를 포함하는 제제가 제공된다.
다음 실시예는 본 발명의 특정한 실시태양을 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로만 의도된다.
실시예 1
mFc-TMP 발현 구성체 조립
뮤린 Fc 구역을 포함하는 TMP 융합 단백질 (mFc-TMP)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 각각 뮤린 Fc 및 TMP를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 조합함으로써 제작하였다 (EP01124961A2에 기재된 바와 같이). 제1 라운드 PCR에서, 뮤린 Fc-코딩 성분을 PCR 프라이머 3155-58 (서열 1022) 및 1388-00 (서열 1023)을 사용하여 증폭시켰다.
3155-58: CCGGGTAAAGGTGGAGGTGGTGGTATCGA (서열 1024)
3155-59: CCACCTCCACCTTTACCCGGAGAGTGGGAG (서열 1025)
별개의 반응에서, TMP-코딩 폴리뉴클레오티드를 프라이머 1209-85 (서열 1026) 및 3155-59 (서열 1027)을 사용하여 증폭시켰다.
1209-85: CGTACAGGTTTACGCAAGAAAATGG (서열 1028)
1388-00: CTAGTTATTGCTCAGCGG (서열 1029)
생성되는 PCR 단편을 겔 정제하고, 프라이머 1209-85 (서열 1030) 및 1388-00 (서열 1031)을 사용하는 제2 라운드 PCR을 위해 단일 튜브에 합하였다. 상기 제2 라운드 증폭으로부터의 PCR 산물을 겔 정제하고, 제한 효소 NdeI 및 XhoI로 소화시켰다. 소화 단편을 정제하고, 동일한 효소로 미리 소화시킨 벡터 pAMG21 내로 라이게이션하였다. 상기 라이게이션 혼합물을 전기천공을 통해 이. 콜라이 내로 형질전환하고, LB + 카나마이신 배지 상에 플레이팅하였다. 콜로니를 PCR 및 DNA 서열결정을 통해 스크리닝하였다. mFc-TMP 융합 단백질 (서열 1033)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열 1032)을 갖는 양성 클론을 확인하고 6397로 지정하였다.
뮤린 Fc-TMP 융합 단백질-코딩 폴리뉴클레오티드 (서열 1034)
Figure 112008080060499-pct00089
Figure 112008080060499-pct00090
뮤린 Fc-TMP 단백질 서열 (서열 1035)
Figure 112008080060499-pct00091
실시예 2
균주 6397의 발효
균주 6397의 발효는 진탕 플라스크 내에서 균주의 접종 배양액으로 500 mL의 멸균 루리아 브로쓰 (Luria broth)에 접종하여 개시하였다. 세포 밀도가 600 nm에서 0.9에 도달할 때, 내용물을 사용하여 10 L의 복합 기재 성장 배지 (800 g 글리세롤, 500 g 트립티카제, 3 g 시트르산나트륨, 40 g KH2PO4, 20 g (NH4)2SO4, 5 ml Fluka P-2000 소포제, 10 ml 미량 금속 (염화철 27.0 g/L, 염화아연 2.00 g/L, 염화코발트 2.00 g/L, 몰리브덴산나트륨 2.00 g/L, 염화칼슘 1.00 g/L, 황산구리 1.90 g/L, 붕산 0.50 g/L, 염화망간 1.60 g/L, 시트르산나트륨 이수화물 73.5 g/L), 10 ml 비타민 (비오틴 0.060 g/L, 엽산 0.040 g/L, 리보플라빈 0.42 g/L, 피리독신 HCl 1.40 g/L, 니아신 6.10 g/L, 판토텐산 5.40 g/L, 수산화나트륨 5.30 ml/L), 물을 첨가하여 10 L로 함)를 함유하는 15 L 발효기에 접종하였다. 발효기를 37℃ 및 pH 7에서 유지하면서, 용존 산소 수준을 최소 30％ 포화도로 유지하였다. 세포 밀도가 600 nm에서 13.1 OD 단위에 도달했을 때, 배양액을 10 ml의 0.5 mg/ml N-(3-옥소-헥사노일)호모세린 락톤의 첨가에 의해 유도하였다. 유도 6 시간 후에, 브로쓰를 10℃로 냉각시키고, 5℃에서 4550 g에서 60분 동안 원심분리하여 세포를 수확하였다. 이어서, 세포 페이스트를 -80℃에서 저장하였다.
실시예 3
단백질 재폴딩
mFc-TMP를 발현하는 균주 6397로부터의 이. 콜라이 페이스트 (300 g)를 2250 ml 용해 버퍼 (50 mM Tris HCl, 5 mM EDTA, pH 8.0)에 용해시키고, 냉각된 미세유동화기를 통해 2회 13,000 PSI에서 통과시켰다. 이어서, 균질물을 4℃에서 11,300 g에서 60분 동안 원심분리하였다. 상등액을 폐기하고, 펠렛을 조직 분쇄기를 사용하여 2400 ml의 물에 재현탁하였다. 이어서, 균질물을 4℃에서 11,300 g에서 60분 동안 원심분리하였다. 상등액을 폐기하고, 펠렛을 조직 분쇄기를 사용하여 200 ml 부피의 물에 재현탁하였다. 균질물을 4℃에서 27,20O g에서 30분 동안 원심분리하고, 상등액을 폐기하였다. 약 12.5％의 펠렛을 조직 분쇄기를 사용하여 35 mg 난백 리소자임 (시그마 (Sigma, 미국 미주리주 세인트루이스)과 함께 28 ml의 20 mM Tris HCl, pH 8.0 내에 재현탁시키고, 37℃에서 20분 동안 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후, 현탁액을 22℃에서 27,200 g에서 30분 동안 원심분리하고, 상등액을 폐기하였다. 펠렛을 35 ml의 8 M 구아니딘 HCl, 50 mM Tris HCl, pH 8.0 내에 재현탁시키고, 그 후 350 ㎕의 1M DTT (시그마)를 첨가하고, 물질을 37℃에서 30분 동안 인큐베이팅하였다. 이어서, 용액을 22℃에서 27,200 g에서 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상등액을 4℃에서 부드럽게 교반하면서 1 ml/min로 3.5 L의 재폴딩 버퍼 (50 mM Tris 염기, 160 mM 아르기닌 HCl, 3 M 우레아, 20％ 글리세롤, pH 9.5, 1 mM 시스테인, 1 mM 시스타민 HCl)에 옮겼다.
실시예 4
구성체 정제
4℃에서 부드럽게 교반하면서 약 40시간 인큐베이션한 후, 실시예 3에 기재된 재폴딩 용액을 30 kDa 카트리지를 갖는 접선 (tangential) 유동 초미세여과 기구 (사토리우스 (Satorius, 독일 괴팅엔))를 사용한 후, 3 L의 Q-Buffer A (20 mM Tris HCl, pH 8.0)에 대한 정용여과 (diafiltration)에 의해 500 ㎕로 농축하였다. 농축된 물질을 Whatman GF/A 필터를 통해 여과하고, 86 ml Q-세파로즈 신속 유동 칼럼 (2.6 cm ID) (아머샴 바이오사이언시즈 (Amersham Biosciences, 미국 뉴저지주 피츠카타웨이)) 상에 15 ml/min로 로딩하였다. 수지를 수 칼럼 부피의 Q-Buffer A로 세척한 후, 단백질을 10 ml/min에서 60％ Q-Buffer B (20 mM Tris HCl, 1 M NaCl, pH 8.0)로 20 칼럼 부피 선 구배를 사용하여 용출하였다. 피크 분획을 모으고, 모은 액체를 Mustang E 시리지 필터 (팔 코퍼레이션 (Pall Corporation, 미국 뉴욕주 이스트 힐스))를 통해 1 ml/min에서 통과시켰다. 여과된 물질을 0.22 ㎛ 셀룰로스 아세테이트 필터를 통해 2번째로 여과하고, -80℃에서 저장하였다.
실시예 5
단백질 PEG화
20 mM NaCNBH3을 함유하는 100 mM 아세트산나트륨 버퍼, pH 5 중의 mFc-TMP의 냉각시킨 (4℃) 교반 용액 (3.5 ml, 0.8 mg/ml)을 3.8배 몰 과량의 메톡시폴리에틸렌 글리콜 알데히드 (MPEG) (평균 분자량, 20 kDa) (넥타르)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 계속 교반하였다. 반응 동안 단백질 변형 정도를 0.4 ml/min에서 0.15 M NaCl, pH 7.0가 존재하는 0.05 M 인산염 버퍼로 용출시키는 Superose 6 HR 10/30 칼럼 (아머샴 바이오사이언시즈)을 사용하는 SEC HPLC에 의해 모니터링하였다. 16시간 후, SEC HPLC 분석은 대부분의 단백질이 MPEG에 컨쥬게이팅된 것을 나타냈다. 이 때에, 반응 혼합물을 20 mM Tris/HCl 버퍼, pH 8.12로 버퍼-교환하였다. MPEG-mFc-AMP2 컨쥬게이트를 20 mM Tris/HCl 버퍼, pH 8.12로 평형화시킨 1 ml Hi Trap HP Q 칼럼 (아머샴 바이오사이언시즈)를 사용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 반응 혼합물을 칼럼 상에 0.5 ml/min의 유속으로 로딩하고, 비반응된 MPEG 알데히드를 3 칼럼 부피의 출발 버퍼로 용출하였다. 0.5 M NaCl을 함유하는 0％에서 100％ 20 mM Tris/HCl 버퍼, pH 8.12로의 선형 20-칼럼-부피 구배를 사용하여 단백질-중합체 컨쥬게이트를 용출하였다. 이온 교환 크로마토그래피 분리 동안 수집된 분획 (2 ml)을 상기 설명된 바와 같이 HPLC SEC에 의해 분석하였다. 2.3 대 1의 근사비 (approximate ratio) (SEC HPLC에 의해 결정될 때)로 모노- 및 디-MPEG-mFc-TMP 컨쥬게이트를 함유하는 분획을 농축하고, 멸균 여과하였다.
실시예 6
생체내 시험
BDF1 마우스 (찰스 리버 래보래토리스 (Charles River Laboratories, 미국 매사추세츠주 윌밍턴))를 10개의 군으로 나누고, 제0, 21 및 42일에 희석제 (0.1％ 소 혈청 알부민 함유 둘베코 (Dulbecco) PBS), 또는 50 ㎍ 시험 모노- 및 디-MPEG-mFc-TMP 컨쥬게이트 단백질 (상기 설명된 바와 같은)/kg 동물 함유 희석제를 피하 주사하였다. 각각의 군을 반으로 나누고, 일부 시간을 거른 시점 (0, 3, 5, 7, 10, 12, 14, 19, 24, 26, 28, 31, 33, 40, 45, 47, 49, 52 및 59일)에서 후안구동으로부터 출혈시켰다 (140 ㎕). 제59일에, 출혈에 앞서 마우스를 이소플루란으로 마취하였다. 수집한 혈액을 뮤린 소프트웨어를 갖는 ADVIA 120 자동화 혈액 분석기 (바이엘 다이아그노스틱스 (Bayer Diagnostics, 미국 뉴욕주 뉴욕))를 사용하여 전체 및 감별 (differential) 계수를 위해 분석하였다 .
실시예 7
동결건조된 인간 Fc-TMP
초기 동결건조된 제제 스크리닝 연구
본원에서 실시예 7에 기재된 인간 Fc-TMP 펩티바디는 이량체 형태의 서열 1017에 상응하고, 여기서 인간 Fc는 N-말단에서 개시인자 메티오닌을 갖는 서열 1이다.
Fc-TMP의 안정성을 몇몇 크로마토그래피 기술: 역상 HPLC, 양이온-교환 HPLC, 크기-배제 HPLC 및 SDS-PAGE (이들은 모두 승온에서 안정성을 표시한다)에 의해 평가하였다. 0.1 내지 40 mg/ml의 농도의 제제를 가속, 냉각 및 동결 온도에서 화학적 및 물리적 분해에 대해 검사하였다. Fc-TMP 안정성을 변하는 pH 및 케이크-형성제로서 만니톨 또는 글라이신 및 동결건조보호제로서 수크로스의 포함에 관하여 평가하였다. 만니톨 및 수크로스는 다른 후보 (글라이신)가 단백질 안정성에서 개선을 보이지 않은 후에 추가의 최적화를 위해 결국 선택되었다. Tween-20 (폴리소르베이트-20)은 또한 0.002 내지 0.1％의 농도 범위에 걸쳐 동결건조 시에 응집을 억제하는 것으로 나타났다. 다음 버퍼를 4-8의 pH 범위에 걸쳐 스크리닝 연구에서 검사하였다: 글라이신, 숙시네이트, 히스티딘, 인산염 및 Tris. 상기 스크리닝 연구로부터, 소량의 Tween-20 (0.004％)이 첨가된 히스티딘 버퍼 pH 5 내에 제제화된 Fc-TMP가 안정성에 대해 보다 최적인 것으로 나타났다.
Fc-TMP 제제에서 수크로스 및 Tween-20의 확인
후속적인 개발 연구는 약 0.5 mg/ml의 단백질 농도에서 제제 내의 수크로스, 만니톨 및 Tween-20의 수준을 확인하는데 집중되었다 (임상에서 예상 투여량 요건을 조정하기 위해). 안정성을 최적화하는데 있어서 수크로스, 만니톨 및 Tween-20의 효과를 상기 연구에서 입증하였다. 제조상 문제 및 우려 사항을 예상하기 위한 목적으로 추적 연구를 또한 개시하였다.
수크로스는 승온에서 화학 분해를 최소화하는데 있어서 유익하다
Fc-TMP의 안정성에 대한 수크로스 및 만니톨 농도를 변화시키는 효과를 시험하였다. 임상에서 예상 농도 범위를 다루기 위해 단백질을 0.3 및 2 mg/ml에서 제제화하였다. 또한, 샘플을 0.004％ Tween-20을 함유시키거나 함유시키지 않고 제조하였다. 수크로스의 양을 변화시키고 등장성을 유지하기 위해 각각의 수크로스 농도에서 만니톨 수준을 조정함으로써 수크로스:만니톨의 비를 변화시켰다. 다음 비의 수크로스:만니톨을 검사하였다 (％ 중량/부피로서 표현함): 0.2:5.1; 0.5:4.8; 1:4.5; 1.5:4.3 및 2:4.
양이온-교환 및 역상 HPLC에 의해 모니터링할 때, 보다 높은 비율의 수크로스:만니톨이 화학 분해를 최소화하는 것으로 나타난다. 표 39에 나타낸 바와 같이, ％ 주 피크를 처음에 및 18주 동안 37℃에서 Fc-TMP의 승온 저장 후 비교하였다. 양이온-교환 주 피크의 최대 손실은 액체 제제에서 일어나고 (10 mM 아세테이트, 5％ 소르비톨 중에 pH 5에서 제제화된 Fc-TMP), 각각 0.2, 0.5 및 1.0％ 수크로스를 함유하는 동결건조 제제의 순이었다. 화학 분해를 최소화하는데 있어서 수크로스의 보호 효과를 또한 승온 저장 후 샘플의 역상 HPLC 분석에 의해 관찰하였다 (표 39). ％ 주 피크 (Fc-TMP의 역상 HPLC 분석으로부터 결정함)는 낮은 수크로스 수준에서 유의하게 하강하지만, 1％를 초과하는 수크로스 농도를 갖는 제제에서 유의하게 변화하는 것으로 보이지 않는다. 함께 해석하면, 상기 결과는 수크로스 수준을 1.5％ 이상으로 유지하는 것이 동결건조 시에 Fc-TMP의 안정성을 위해 중대하다는 것을 나타낸다.
Tween-20으로 pH 5에서 완충된 10 mM 히스티딘 중의 Fc-TMP: 37℃에서 18주 후 RP 및 CEX-HPLC 주 피크의 손실
제제 RP-HPLC CEX-HPLC
0시간 18주 0시간 18주
0.2％ 수크로스, 5.1％ 만니톨 78.6 72.2 79.8 62.6
0.5％ 수크로스, 4.8％ 만니톨 77.3 73.1 78.9 71.6
1％ 수크로스, 4.5％ 만니톨 78.4 78.0 80.5 73.9
1.5％ 수크로스, 4.3％ 만니톨 73.2 79.8 80.5 78.7
2％ 수크로스, 4％ 만니톨 79.2 81.3 78.6 78.9
10 mM 아세테이트, 5％
소르비톨, pH 5 (액체 대조군)		 74.7 42.8 75.5 34.1
액체 대조군 (10 mM 아세테이트, 5％ 소르비톨, pH 5 제제) 중의 Fc-TMP는 전- 및 후-주 피크 영역에서 유의하게 성장하였지만, 단백질은 보다 적은 양의 수크로스를 갖는 동결건조된 샘플의 분석 시에 후-주 피크 구역에서 보다 많은 분해를 보인다. 액체 안정성 샘플을 사용하는 이전의 연구 (승온 저장 후)에서는 단백질에서 글루타민 및 아르기닌으로부터 탈아미드화가 일어나는 (이는 액체 샘플에서 전-피크 구역에서 성장에 기여한다) 것을 보여주었다.
냉각 온도에서, 장기 저장 후 동결건조된 제제에서 양이온-교환 및 역상 HPLC에 의해 화학 분해는 관찰되지 않는다. 예를 들어, 양이온-교환 크로마토그램은 변하는 온도 (6개월 동안 -80℃, 4℃ 및 제어된 실온) 하에 명백한 변화를 보여주지 않았다. 제어된 실온 이하에서 시간에 걸쳐 동결건조된 제제에서 화학 분해의 결여로 인해, 많은 제제 개발 작업은 동결-건조와 연관된 물리적 응집을 최소화하는데 집중되었다.
Tween-20은 동결건조에 의해 유도된 응집을 최소화한다
동결건조 후 명백한 소량의 응집을 최소화하기 위해 Tween-20을 낮은 농도 (0.004％)로 포함하는 것이 필요하다. 이는 샘플을 Tween-20을 첨가한 및 첨가하지 않은 안정성에 대해 평가하는 몇몇 안정성 연구로부터 관련 결과를 검사함으로써 입증될 수 있다
응집을 최소화하기 위해 필요한 양을 조사하기 위해, 넓은 범위의 Tween-20을 조사하기 위해 보다 높은 단백질 농도의 Fc-TMP를 먼저 사용하였다. 상기 연구에서 Fc-TMP 농도는 20 mg/ml이었고, Tween-20 수준은 0.002, 0.004, 0.006 및 0.01％로 설정하였다. 4℃에서 1년 저장 후, 응집은 Tween-20을 함유하는 모든 제제에서 <0.1％로 제한된다. 6개월 결과는 또한 유의한 응집을 보여주지 않았다. 0.5 mg/ml에서 Fc-TMP에 대해 고안된 본원에 논의된 제제화 연구에서 추가로 고려하기 위해 0.004％에서 Tween-20을 선택하였다.
표 40은 4℃에서 저장 후시간 0, 3 및 11개월에 모니터링된 Fc-TMP에서 응집의 양을 보여준다. 상기 연구에서, Fc-TMP를 상기 언급된 제제 내에 0.5 mg/ml에서 동결건조하였고, 제제 내에 Tween-20을 첨가하지 않고 수크로스:만니톨 비를 변화시켰다. 또한, Tween-20을 첨가하지 않고 pH 4.5, 5 및 5.5로 완충시킨 현재의 제제에서 안정성을 추적하였다. 결과는 단지 상기 언급된 제제가 pH 5에서 최소로 응집함을 보여준다. Tween-20을 첨가하지 않은 제제에서, 응집은 0.5％에서 약 5％까지 변한다. 응집은 또한 pH 5에서 검출된 것에 비해 pH 4.5 및 5.5에서 더 많다. 수준은 대개 약 5％이므로 수크로스:만니톨 비 (0.2, 0.5 및 1％ 수크로스 제제)가 낮을 수록 응집이 보다 많다. 시간이 지남에 따라, 응집 수준은 1년 시점 내내 상기 언급된 제제에서 및 Tween-20을 첨가하지 않은 제제에서 일정하게 유지된다.
10 mM 히스티딘 중 Fc-TMP, 변화된 제제, 0.5 mg/ml: SEC-HPLC 측정된 ％ 응집
제제 시간 0 3개월 11개월1
2％ 수크로스, 4％ 만니톨, pH 5.0
(0.004％ Tween-20 함유)		 <0.1 <0.1 <0.1
2％ 수크로스, 4％ 만니톨, pH 4.5 2.4 2.9 -
2％ 수크로스, 4％ 만니톨, pH 5.0 0.5 1.6 0.8
2％ 수크로스, 4％ 만니톨, pH 5.5 2.3 2.5 -
0.2％ 수크로스, 5.1％ 만니톨, pH 5.0 4.8 7.3 -
0.5％ 수크로스, 4.8％ 만니톨, pH 5.0 5.1 4.4 -
1％ 수크로스, 4.5％ 만니톨, pH 5.0 4.5 4.3 -
1 11개월 시점에서 평가를 위해 최적화된 제제 샘플을 선택하였다.
응집을 최소화하는데 있어서 Tween-20의 유익한 효과를 확인하기 위해 추가의 제제 연구를 설계하였다. 상기 연구에서 모든 샘플은 pH 5에서 0.004％ Tween-20을 첨가하여 및 첨가하지 않고 제제화하였다. 표 41은 안정성에서 0, 18주 및 1년의 시간 간격에 대해 4℃에서 저장 후 ％ 응집를 나열한다. 시간 0 (동결건조 직후)에, 0.004％ Tween-20을 첨가한 모든 샘플에서 응집은 최소화된다. Tween-20을 첨가하지 않은 샘플에서 소량의 응집이 관찰되고, 최고 양은 0.2％ 수크로스의 제제에서 발견되었다. 응집을 최소화하는데 있어서 Tween-20의 유효서은 또한 18주 시점까지 연장하고, 보다 높은 ％ 응집은 Tween-20이 결핍된 샘플에서 낮은 수크로스:만니톨 비에서 발견되었다. 4℃에서 1년 동안 저장한 후, Tween-20을 함유하는 샘플에서 응집은 또한 일관되게 낮다.
10 mM 히스티딘 중 Fc-TMP, 변화된 제제, 0.3 mg/ml, pH 5: 4℃에서 저장 후 SEC-HPLC 측정된 ％ 응집
제제 시간 0 4개월 1년1
2％ 수크로스, 4％ 만니톨
(0.004％ Tween-20 함유)		 <0.1 0.2 <0.1
2％ 수크로스, 4％ 만니톨 0.2 0.2 -
0.2％ 수크로스, 5.1％ 만니톨
(0.004％ Tween-20 함유)		 <0.1 <0.1 <0.1
0.2％ 수크로스, 5.1％ 만니톨 1.1 1.3 -
0.5％ 수크로스, 4.8％ 만니톨
(0.004％ Tween-20 함유)		 <0.1 0.2 <0.1
0.5％ 수크로스, 4.8％ 만니톨 0.2 0.8 -
1％ 수크로스, 4.5％ 만니톨
(0.004％ Tween-20 함유)		 <0.1 <0.1 <0.1
1％ 수크로스, 4.5％ 만니톨 0.1 0.3 -
1.5％ 수크로스, 4.8％ 만니톨
(0.004％ Tween-20 함유)		 <0.1 <0.1 <0.1
1.5％ 수크로스, 4.8％ 만니톨 0.1 0.3 -
1 1년 시점에서 평가를 위해 Tween-20을 함유하는 샘플을 선택하였다.
화학 분해를 최소화하는데 있어서 항산화제의 유효성을 시험하기 위해 설계된 다른 안정성 연구는 Tween-20의 보호 효과를 보강하였다. 항산화제는 승온 저장 시에 화학 분해를 최소화하는데 영향을 미치지 않았다. 그러나, 0.004％ Tween-20을 함유하고 0.2 mg/ml의 Fc-TMP 농도에서 상기 언급된 제제는 시간 0에서 <0.1％ 응집 및 4℃에서 5개월 저장 후 0.1％ 응집을 보였다. Tween-20을 함유하지 않는 동일 제제는 시간 0에서 0.4％ 응집 및 5개월 동안 저장 후 1％ 응집을 보였다.
표 II, III에 제시된 안정성 연구 결과와 상기 언급된 연구는 동결건조 시에 응집을 최소화하는데 있어서 Tween-20의 보호 효과를 설명한다. 4℃에서 1년까지 연장시킨 시점이 0.004％ Tween-20을 사용하여 제제화된 샘플 내에서 응집의 유의한 증가를 보이지 않으므로, 시간이 지남에 따라 응집물의 성장은 최소이다. Tween-20의 첨가가 동결건조 시에 응집을 최소화하는 것을 보여주는 상기 안정성 연구 결과에 기초하여, 권장 제제를 사용하여 규모확대 (scale-up) 연구를 개시하였다.
규모확대 연구
응집은 농도 의존적이다.
초기 규모확대 연구는 제조 조건을 모방하고, 수송 스트레스 및 재구성 시의 안정성에 관하여 제제의 견고성 (robustness)을 검사하기 위해 설계하였다. Fc-TMP를 보다 대규모 공정에 유사한 접선 유동 여과 장치를 사용하여 제제 버퍼로 버퍼 교환하였다. 후속적으로, 단백질을 최종 여과 단계 전에 또한 첨가되는 Tween-20으로 0.5 및 0.1 mg/ml의 농도로 희석하였다. 샘플을 여과한 후, 동결건조를 수행하였다. 예시적인 동결건조 공정을 아래에 제시한다:
열 처리 단계
온도 시간 램프(Ramp)/홀드 (Hold)
단계 #1 -50 120 R
단계 #2 -50 120 H
단계 #3 -13 60 R
단계 #4 -13 360 H
단계 #5 -50 60 R
단계 #6 -50 60 H
동결 온도 -50℃
추가의 동결 0분
응축기 설정치 -60℃
진공 설정치 100 mTorr
1차 건조 단계
. 온도 시간 Vac 램프/홀드
단계 #1 -50 15 100 H
단계 #2 -25 120 100 R
단계 #3 -25 600 100 H
단계 #4 -25 600 100 H
단계 #5 0 800 100 R
단계 #6 25 800 100 R
단계 #7 25 800 100 H
단계 #8 25 800 100 H
단계 #9 25 0 100 H
단계 #10 25 0 100 H
단계 #11 25 0 100 H
단계 #12 25 0 100 H
단계 #13 25 0 100 H
단계 #14 25 0 100 H
단계 #15 25 0 100 H
단계 #16 25 0 100 H
후열처리 25 100 100 H
2차 온도 28℃
4℃에서의 수동적 저장은 낮은 Fc-TMP 농도 (0.1 mg/ml)에서 보다 많은 응집을 일으켰다. 시간 0에서, 응집은 0.1 mg/ml 제제에서 SEC-HPLC에 의해 0.4％인 것으로 결정된 반면, 0.5 mg/ml로 제제화된 단백질에서 0.1％ 응집이 검출되었다. 냉각 온도에서 6개월 저장 후, 응집은 두 농도의 Fc-TMP 모두에 대해 시간 0 샘플에 대해 관찰된 것과 동일한 수준에서 유지되었고, 이는 선행 안정성 연구로부터의 결과와 일치한다. 최저 농도 (0.1 mg/ml)에서 관찰된 보다 많은 양의 응집으로 인해, 0.5 mg/ml이 추가의 규모확대 연구를 위한 선택된 농도로서 가장 적합할 것으로 결정하였다.
모의 전단 응력 시에 응집은 증가하지 않는다.
초기 규모확대 연구로부터의 동결건조된 샘플 (재구성되지 않은)을 또한 응력 모방 장비의 도움으로 모의 육공 수송하였다. 간단히 설명하면, ASTM (American Society of Testing Methods), 방법 # D-4728에 개략된 프로토콜을 따랐다. 모의 육공 수송은 전동식 진동 테이블, 모델 S202와 파워 앰프 (Power Amplifier), 모델 #TA240 (운홀츠-디키 코퍼레이션 (Unholtz-Dickie Corporation, 미국 커넥티컷주 월링포드))를 사용하여 달성하였다. 수송 스트레스 후, 동결건조된 케이크의 물리적 외관을 수동적 대조군에 비교하였고, 그 결과 케이크의 형태적 변화는 명백하지 않았다. 화학적 및 물리적 안정성은 모두 허용가능하고, 스트레스를 받은 샘플 및 수동적 대조군에서 응집은 일관된다 (0.1 mg/ml 샘플에서 0.4％에 비해 0.5 mg/ml 샘플에서 <0.1％).
본 연구에서 재구성 시의 안정성은 새롭게 재구성된 샘플을 제조하고, 느리게 텀블링(tumbling)하거나 격렬하게 진탕하면서 수동적으로 3, 7 및 14일 동안 인큐베이팅함으로써 검사하였다. 표 42는 0.1 및 0.5 mg/ml 제제에 대한 결과를 보여준다. 예상되는 바와 같이, 응집의 양은 0.5 mg/ml의 제제에서 최소화된다. 시간이 지남에 따른 느린 텀블링 대 비-텀블링된 샘플을 비교하면, 14일에 걸쳐 응집의 유의한 증가가 명백하지 않다. 상기 제제 (비-텀블링 및 텀블링)에서 이량체의 양은 또한 일관된다. 흥미롭게도, 진탕 결과는 일정한 경향을 나타내는 것으로 보이고; 즉. 응집은 0.1 및 0.5 mg/ml 샘플 모두에서 시간 0 후에 검출가능한 수준 미만으로 강하한다. 한편, 각각의 시점에서 대부분의 진탕한 샘플에서 관찰되는 이량체화의 양은 상응하게 증가하고, 이는 Fc-TMP에 전단 응력을 가할 때 응집물에서 이량체 상태로의 진행에 있어서 일부 가역성이 존재하는 것을 제안한다.
2％ 수크로스, 4％ 만니톨과 0.004％ Tween-20 (pH 5)을 함유하는 10 mM 히스티딘 중 Fc-TMP: 표시된 일수에서 저장 후에 SEGHPLC로 측정된 ％ 응집 및 이량체화
0.1 mg/ml 시간 0 3일 7일 14일
응집물, 이량체 응집물, 이량체 응집물, 이량체 응집물, 이량체
비-텀블링 0.4, 0.3 1.2, 0.6 1.1, 0.4 1.0, 0.4
텀블링 0.4, 0.3 0.7, 0.4 0.7, 0.3 1.1, 0.3
진탕 0.4, 0.3 <0.1, 0.9 <0.1, 0.1 <0.1, 1.6
0.5 mg/ml
비-텀블링 0.1, 0.5 0.2, 0.5 0.2, 0.5 0.2, 0.6
텀블링 0.1, 0.5 0.2, 0.6 0.1, 0.6 0.1, 0.6
진탕 0.1, 0.5 <0.1, 0.9 <0.1, 1.0 <0.1, 2.2
동결건조 사이클에서 12시간 동안 2차 건조는 잔류 습기를 최소화하기 위해 충분하다.
Fc-TMP를 버퍼-교환하고, 권장 제제 내에 0.5 mg/ml로 희석하는 제2 규모확대 연구를 수행하였다. 동결건조는 -50℃에서 초기 동결 단계에 이어, -13℃에서 어닐링하는 것으로 이루어지는 사이클로 달성하였다. 이어서, 온도를 -50℃로 하고, 1시간 동안 유지하고, 100 mTorr의 진공 설정치에서 -50℃에서 1차 건조를 개시하였다. -50℃에서 잠깐 동안은 유지 기간 후, 온도를 2시간에 걸쳐 -25℃로 하고, -25℃에서 20시간 동안 유지한 후, 2차 건조의 시작을 위해 약 27시간 후 점차 25℃로 상승시켰다. 2차 건조는 25℃에서 최소 12시간 동안 계속하였다. 동결건조 사이클 동안, 안정성을 검토하고 잔류 습기 수준을 비교하기 위해 2차 건조의 12, 18 및 24시간 후 샘플을 취하였다. 결과는 검사된 모든 샘플에서 칼 피셔 (Karl Fisher) 적정에 의해 측정한 잔류 습기가 약 0.6％ 이하 (표 43)임을 보여준다. 버퍼 플라시보 (placebo) 케이크에서 습기는 유사하게 낮다. 상기 연구에 기초하여, 동결건조 사이클의 2차 건조 시간은 12 - 18시간의 범위로 단축될 수 있다.
Fc-TMP에서 잔류 습기: 12, 18 및 24시간에서 유지시킨 2차 건조 시간
2차 건조 시간 칼 피셔 ％ 습기
12시간 0.23
12 시간 0.38
버퍼 플라시보 0.43
18 시간 0.63
18 시간 0.28
버퍼 플라시보 0.3
24 시간 0.46
24 시간 0.37
버퍼 플라시보 0.31
샘플은 화학적 또는 물리적 안정성에 관한 차이가 없으므로 안정성 결과는 또한 상기 2차 건조 시간 범위에 걸쳐 동등하였다. 예를 들어, 응집의 양은 검사된 모든 샘플에 대해 <0.1％인 한편, ％ 이량체는 일관되게 0.1％이다. 상기 결과는 2차 건조 시간이 단백질의 초기 안정성에 영향을 미치지 않으면서 24시간 미만으로 단축될 수 있음을 확인한다.
변하는 부형제 농도에 관하여 제제의 견고성을 평가하기 위해 추가의 연구를 수행하였다. 선행 안정성 연구에서 예를 들어, 수크로스가 안정성에 영향을 미칠 수 있음을 보여주었으므로, 부형제 수준에서 근소한 변화시에 Fc-TMP의 견고성을 검사할 필요가 있다.
Fc-TMP의 통계학적 연구
제제의 견고성
초기 통계학적 연구는 E-칩 (chip) 소프트웨어 패키지를 사용하여 제제 변수, 예를 들어 제제 pH, 히스티딘 버퍼 농도 및 수크로스:만니톨 비에서 근소한 변화를 검사하기 위해 설계하였다. 상기 샘플을 동결건조시켰지만, 일반적으로 관찰되는 것보다 더 큰 응집을 일으키는 비-최적 동결-건조 사이클을 사용하였다. 상기 연구는 선형 반응 표면을 가정하는 스크리닝 연구이었다. 안정성 평가의 결과는 pH (4.7에서 5.3으로) 및 히스티딘 버퍼 농도 (5에서 15 mM로)가 Fc-TMP의 안정성에 거의 영향을 미치지 않았음을 보여주었다. Fc-TMP의 총 안정성에서 Tween-20 및 수크로스:만니톨 비의 기여도를 증명하기 위해, 보다 최적의 동결건조 사이클을 이용하여 추적 통계학적 디자인 연구를 개시하였다.
2차 (Quadratic) 통계학적 안정성 연구
제2 통계학적 디자인 연구에서는 Tween-20 (0.001％, 0.0045％ 및 0.008％), 수크로스:만니톨 비 (1.7:4.2, 2:4 및 2.3:3.8)에서 변동, 및 단백질 농도 (0.3, 0.65 및 1 mg/ml)에서 변동을 검사하였다. 제제의 pH는 또한 4.7, 5 및 5.3으로 조정하고, 히스티딘 버퍼 농도는 7, 10 및 13 mM로 변화시켰다. 샘플을 제조하고, 선행 안정성 연구에 사용된 최적화된 보존 사이클로 Virtis 동결건조기 (에스피 인더스트리즈, 인크. (SP Industries, Inc., 미국 뉴욕주 가르디너))를 사용하여 동결건조하였다. 안정성 결과는 E-칩 (통계학적 디자인 소프트웨어 패키지, 독일 호케신)을 사용하여 2가지 방식으로 해석하였다: 시간 0에서 관찰된 응집 및 이량체화의 양에 대한 제제 변수의 영향의 평가, 및 시간 0으로부터의 변화율에 의해 측정한 승온 (37℃) 저장 안정성에 영향을 미치는데 있어서 제제 변수의 효과.
2차 통계학적 연구로부터 시간 0 제제 결과
시간 0 평가로부터의 결과는 예상되는 바와 같이, Tween-20은 응집을 최소화하지만, 단백질 농도가 또한 동결-건조 시에 응집하는 경향을 감소시키는데 있어서 유의함을 보여주었다. E-칩 소프트웨어 프로그램은 상이한 입력 변수 (제제 조건)이 동결-건조 동안 Fc-TMP 응집 및 이량체화에 미치는 효과를 평가한다. 시간 0에서 Fc-TMP 이량체화에 관하여, 제제의 하나의 부형제는 (E-칩 결과에 기초하여) 유의한 효과를 갖는 것으로 고려되지 않는다. 몇몇 제제 변수가 Fc-TMP의 동결-건조 시에 관찰된 응집의 양에 영향을 미쳤다. E-칩에 의해 제공된 요약 결과에 기초하여, Fc-TMP 농도가 시간 0에서 관찰된 응집의 정도에 최대 효과를 가졌고, 그 다음은 Tween-20 수준이었다. 응집은 저농도 샘플에서 시간 0에서 최고인 것으로 관찰되었다. 이와 마찬가지로, 보다 많은 양의 Tween-20은 시간 0에서 응집을 최소화하는데 있어서 보다 큰 보호 효과를 갖지만, 상기 경향은 단백질 농도 효과만큼 유의하지는 않다. 선행 연구 결과에 비해 상기 연구에서 보다 많은 양의 응집이 관찰되었고, Tween-20과 함께 보다 낮은 단백질 농도에서 일부 샘플에서 약 0.5％ 응집이 관찰되었다.
응집의 변동성은 단백질 농도가 증가함에 따라 떨어지는 것으로 관찰되었다. 0.5 mg/ml 및 보다 높은 농도에서, Fc-TMP는 0.3 mg/ml 이하로 제제화된 샘플에서 평균적으로 더 적은 응집을 보였다.
Tween-20은 0.004％에서 승온 저장 시에 응집을 최소화하는데 효과적이다.
승온 저장 시에 변화를 평가하기 위해 통계학적 디자인 연구를 또한 사용하였다. 초기 (시간 0) 결과로부터 승온 결과를 제하고, 1개월 시간에 표준화함으로써, 37℃에서 16일 후 변화된 제제 조건에서 응집 속도를 비교하였다. 따라서, 음의 값인 속도는 시간이 지남에 따라 측정된 특성의 겉보기 손실을 나타낸다. 반응 변수 (분석으로부터의 결과에 상응하는)는 RP-HPLC (％ 주-피크 순도 및 전-피크 ％), 양이온-교환 HPLC (％ 주-피크 순도), 크기 배제 HPLC (응집 및 이량체 형성) 및 NIR-물 (적외선 분광법에 의한 잔류 습기, 이는 정확도를 입증하기 위해 일부 샘플에서 칼 피셔 적정 결과와 상호관련됨)을 통해 결정하였다.
각각의 분석 기술로부터 얻은 변화의 속도의 비교로부터의 결과는 응집 및 RP-HPLC 산화의 변화가 2개의 표준 편차 내에서 Fc-TMP 농도 및 Tween-20 제곱 (squared) 농도에 관하여 통계학적으로 유의하였음을 보여준다. Tween-20 제곱항은 아마 만곡된 반응 표면을 가정하는 연구의 2차 성질로부터 기인하는 것으로 보인다. 이 경우에, 제곱 Tween-20 항은 가능하게는 안정성에 영향을 미치는 자신과의 상호작용 효과가 존재하는 것을 제안하는 것에 추가로 모델에 보다 잘 맞는다. 다른 측정된 반응, 예를 들어 양이온-교환 HPLC 주-피크 순도 또는 변화된 pH 조건은 예를 들어 단백질 안정성에 영향을 미치는데 있어서 임의의 유의한 반응을 나타내지 않았다.
앞서 논의된 초기 규모확대 연구 (텀블링된, 비-텀블링된 및 진탕한 샘플)의 경우에서와 같이, 고온 저장 후 응집의 양은 더 적다. 상기 샘플에서 변화 속도는 Tween-20의 보호 효과를 예상하기 위해 통계학 모델 (2차 연구)에 기초하여 예측하기 위해 사용된다. 표 44는 Tween-20 농도를 0에서 0.008％로 상승시킬 때, 통계학적 디자인 모델에 기초하여 예상되는 응집의 양에 대한 예측을 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 37℃에서 1개월로 표준화시킨 응집 속도는 응집이 성장하는 것으로 예측된 0％ Tween-20의 경우를 제외하고는 음의 값이다 (상기 조건에서 응집물의 손실을 나타냄). 응집물의 손실 속도는 0.002％ 이상의 Tween-20 농도에서 평탄역 (plateau)을 보이고, 이는 Tween-20이 낮은 수준 (0.002-0.006％)에서 물리적 분해를 최소화하는데 충분한 것을 제안한다. 이량체의 성장 속도는 상기 조건 하에 상응하게 유사하고, 앞서 언급된 바와 같이 임의의 제제 부형제와 통계학적으로 상호관련되지 않았다.
통계학적 2차 모델 예측; 변화시킨 Tween-20 및 Fc-TMP 농도; 37℃에서 16일의 인큐베이션에 기초함 (1개월로 표준화시킴)
％ Tween 20 Fc-TMP
(mg/ml)		 ％ SEC
응집		 예측 한계 ％ RP-HPLC
산화		 예측 한계
0 0.5 0.09 (-0.32, 0.50) 0.47 (-2.59, 1.65)
0.002 0.5 -0.35 (-0.69, -0.0) -0.68 (-2.44, 1.08)
0.004 0.5 -0.53 (-0.87, -0.19) -0.58 (-2.32, 1.17)
0.006 0.5 -0.45 (-0.78, -0.12) -0.17 (-1.86, 1.52)
0.008 0.5 -0.12 (-0.46, 0.21) 0.54 (-1.18, 2.26)
0.004 0.3 -0.59 (-0.94, -0.25) 0.58 (-1.18, 2.34)
0.004 0.1 -0.63 (-1.10, -0.16) 2.69 (0.28, 5.09)
0.5 mg/ml에서 RP-HPLC 측정된 산화의 변화 속도 (이는 각각의 크로마토그램의 전-피크 구역의 변화에 상응하는 것으로 가정함)는 Tween-20 제곱항에 관하여 통계학적으로 유의하지 않다. 상기 경우에, 모델 (표 44에 나타낸)은 Tween-20 농도가 변화될 때, 산화의 속도가 예측 간격의 한계와 일치하는 것으로 예측한다. 단백질 농도가 0.3에서 0.1 mg/ml로 하강할 때 (Tween-20을 0.004％에서 일정하게 유지하면서) 성장 속도가 0.58에서 2.69로 증가하므로, 단백질 농도는 산화에 영향을 미친다.
상기 결과는 Tween-20 농도를 0.002 내지 0.006％로 유지하는 것이 안정성 관점에서 바람직한 것을 제안한다. 0.5 mg/ml 미만의 농도에서 안정성이 악화하므로, 단백질의 양이 또한 중요하다.
냉각 온도 안정성
상기 내용을 고려하여, 동결건조된 Fc-TMP의 냉각 온도 안정성을 평가하기 위해 다음 제제를 사용하였다: pH 5로 완충된 10 mM 히스티딘 중 0.5 mg/ml Fc-TMP, 2％ 수크로스, 4％ 만니톨, 및 0.004％ Tween-20.
제제를 1년 기간 동안 냉각 온도 안정성에 대해 모니터링하였다. 표 45는 상기 연구로부터의 안정성 결과를 보여주고, 시간 0, 3개월 및 1년으로부터의 결과를 나열한다. 나타낸 바와 같이, 역상 및 양이온-교환 HPLC에 의해 측정된 ％ 주 피크 순도는 시간에 따라 감소하는 것으로 보이지 않는다. 시간이 지남에 따른 주-피크 순도의 근소한 차이는 크로마토그래피 칼럼의 분리능에서 정상 변이를 대표하고, 동결된 표준품에서 또한 관찰된다. ％ 응집은 일관되고, 1년 후 성장하는 것으로 보이지 않는다.
역상 HPLC ％ 주 피크
시점
농도 0 3개월 1년
0.3 81.0 82.5 82.4
0.5 69.0 82.7 83.4
1.0 80.6 82.4 83.2
동결된 출발 물질 82.4 84.0 84.5
양이온-교환 HPLC ％ 주 피크
시점
농도 0 3개월 1년
0.3 67.0 71.8 81.8
0.5 73.5 83.1 80.0
1.0 74.2 79.7 80.5
동결된 출발 물질 75.3 77.0 83.6
크기-배제 HPLC ％ 응집
시점
농도 0 3개월 1년
0.3 <0.1 0.1 0.1
0.5 <0.1 <0.1 0.1
1.0 <0.1 <0.1 <0.1
동결된 출발 물질 0.1 0.1 <0.1
Fc-TMP는 2％ 수크로스, 4％ 만니톨 및 0.004％ Tween-20을 함유하는 pH 5.0으로 완충된 10 mM 히스티딘 내에 제제화된다. pH 5가 안정성을 위해 보다 최적이고, 수크로스:만니톨 비는 상기 단백질 시스템에 대해 승온에서 저장 시에 화학 분해를 최소화하는데 있어서 중대한 것으로 나타났다. Tween-20은 동결건조 과정의 결과로서 일어나는 응집의 양을 최소화하기 위해 낮은 농도로 필요하다. 규모확대 용도에 대한 안정성 연구가 상기 결론을 지지한다. 단백질 농도에 대한 필요치가 0.5 mg/ml인 것을 포함하여, 제제 내의 각각의 부형제의 수준을 확인하는 통계학적 연구를 또한 설계하였다. 권장 제제의 냉각 온도 안정성은 4℃에서 1년 동안 저장한 후 유의한 분해를 보이지 않는다.
실시예 8
동결건조된 Fc-Ang-2 결합 펩티드
동결건조된 Fc-Ang-2 결합 펩티드에 대한 최적 제제를 결정하기 위해, 다양한 pH 값, 부형제 농도, 및 단백질 농도에서 Fc-Ang-2 결합 펩티드 응집 및 안정성을 평가하는 분석을 수행하였다.
Fc-Ang-2 결합 펩티드는 IgG1 항체 분자의 Fc 부분의 C-말단에 연결된 2개의 제약학적 활성 폴리펩티드 분자로 이루어진다. 분자는 574개의 아미노산 잔기로 이루어지고, 총 분자량은 63,511 달톤이다. 분자의 pI는 5.45이다. 각각의 활성 폴리펩티드 상에 2개의 디술파이드 결합이 존재한다. 분자 전체에 총 20개의 시스테인 잔기가 존재하고, 그 대부분은 디술파이드 다리에서 산화된다. Fc-Ang-2 결합 펩티드의 서열은 다음과 같다:
Figure 112008080060499-pct00092
IgG1의 Fc 부분은 K228에서 종료한다. G229-G233은 링커 서열을 포함한다. 활성 폴리펩티드는 A234에서 시작하고, 나머지 서열로 연장한다.
동결건조된 Fc-Ang-2 결합 펩티드 pH 스크린
pH 스크린으로 pH 4.0, 7.0 및 8.0에서 Fc-Ang-2 결합 펩티드의 안정성을 시험하였다. pH 4.0에서, 스크리닝한 버퍼는 글루탐산, 시트르산나트륨 및 숙신산나트륨을 각각 10 mM의 농도로 포함하였다. pH 7.0에서, 스크리닝한 버퍼는 히스티딘 및 tris이고 둘 모두 10 mM 농도이었다. 히스티딘 및 Tris를 또한 pH 8.0에서 각각 10 mM에서 스크리닝하였다. 각각의 버퍼는 동결건조 케이킹제 (caking agent)로서 4％ 만니톨 및 부형제로서 2％ 수크로스를 함유하였다. 또한, pH 7.0에서 히스티딘 버퍼를 계면활성제, 0.01％ Tween 20 (w/w)의 존재 및 부재 하에 검사하였다. 단백질을 각각의 제제 버퍼로 5 mg/ml로 희석하였다. 이어서, 상기 용액을 10,000 Da 분자량 배제 한계를 갖는 투석관을 사용하여 각각의 제제 버퍼 내로 투석하였고, 여기서 교환 사이에 최소 4시간 평형화시키면서 총 6회의 교환을 수행하였다. 투석 후, 단백질을 1 ml 충전 부피의 3 cc 유리 바이알 내로 분취하였다. 이어서, 상기 바이알을 실험실-규모 동결-건조 기기를 사용하여 동결건조하였다. 동결건조 후, 바이알을 밀봉하고, 인큐베이션을 위해 4℃, 29℃ 및 37℃에서 저장하였고, 여기서 개별 바이알을 꺼내고, 동결건조 직후에 시작하여 24개월 기간까지 연장하여 시간이 지남에 따라 다양한 시점에 분석하였다. 샘플을 적절한 부피의 물로 재구성하고, 크기 배제 액체 크로마토그래피 및 겔 전기영동 (응집, 이량체화 및 단백질 분해 절단을 검출하는), 음이온 교환 액체 크로마토그래피 (산화를 검출하는)를 이용하여 단백질 안정성에 대해 분석하였다. 또한, 재구성 시간 및 습기와 같은 케이크의 특성 및 재구성된 액체 용액의 특성을 분석하였다 (예를 들어 pH).
동결건조된 Fc-Ang-2 결합 펩티드 부형제 연구
부형제 스크린은 단일 버퍼, 10 mM 히스티딘 (pH 7.0) 내에서 수행하였다. 상기 연구에서 비교한 2개의 부형제는 0.85％ 아르기닌 및 1％ 수크로스이었다. 아르기닌과 함께 사용되는 케이킹제는 4％ 만니톨이고, 수크로스와 함께 사용되는 케이킹제는 2％ 글라이신이다. 각각의 제제를 1 mg/ml, 30 mg/ml 및 60 mg/ml의 단백질 농도에서 시험하였다. 또한, 만니톨 수크로스 조합물을 함유하는 하나의 제제를 30 mg/ml에서 시험하였다. 각각의 제제는 0.01％ Tween 20을 함유하였다. 단백질을 먼저 70 mg/ml로 농축시키고, 실험실-규모 초미세여과/정용여과 장치를 사용하여 적절한 제제 내로 투석하였다. 이어서, 단백질을 적절한 제제 버퍼로 각각 3개의 농도로 희석하였다. 이어서, 단백질을 1 ml 충전 부피의 3 cc 유리 바이알 내로 분취하였다. 이어서, 바이알을 실험실-규모 동결-건조 기기를 사용하여 동결건조하였다. 동결건조 후, 바이알을 밀봉하고, 인큐베이션을 위해 4℃, 29℃, 37℃ 및 52℃에서 저장하였고, 여기서 개별 바이알을 꺼내고, 동결건조 직후에 시작하여 24개월 기간까지 연장하여 시간이 지남에 따라 다양한 시점에 분석하였다. 샘플을 크기 배제 크로마토그래피, 음이온 교환 크로마토그래피 및 SDS-PAGE를 사용하여 단백질 안정성에 대해 분석하였다. 동결건조된 케이크 및 재구성된 액체 용액의 특성을 또한 분석하였다.
동결건조된 Fc-Ang-2 결합 펩티드 농도 스크린
농도 스크린을 케이킹제로서 4％ 만니톨 및 부형제로서 2％ 수크로스를 사용하여 10 mM 히스티딘 (pH 7.2) 내에서 수행하였다. 단백질을 약 140 mg/ml로 농축시키고, 실험실-규모 초미세여과/정용여과 장치를 사용하여 제제 내로 투석하였다. 이어서, 투석한 단백질을 제제 버퍼 내에 30 mg/ml, 60 mg/ml 및 120 mg/ml로 희석하였다. 이어서, 용액을 1 ml 충전 부피의 3 cc 유리 바이알 내로 분취하였다. 바이알을 실험실-규모 동결-건조 기기를 사용하여 동결건조하였다. 동결건조 후, 바이알을 밀봉하고, 인큐베이션을 위해 4℃, 29℃, 37℃ 및 52℃에서 저장하였고, 여기서 개별 바이알을 꺼내고, 동결건조 직후에 시작하여 24개월 기간까지 연장하여 시간이 지남에 따라 다양한 시점에 분석하였다. 샘플을 크기 배제 크로마토그래피, 음이온 교환 크로마토그래피 및 SDS-PAGE를 사용하여 단백질 안정성에 대해 분석하였다. 동결건조된 케이크와 재구성된 액체 용액의 특성을 또한 분석하였다.
결론
상기 내용을 고려하여, 최적 제제(들)은 10 mM 히스티딘, 4％ 만니톨, 2％ 수크로스, 0.01％ Tween-20, pH 7.0을 포함한다.
실시예 9
동결건조된 Fc-Agp-3 결합 펩티드
동결건조된 Fc-Agp-3 결합 펩티드에 대한 최적 제제를 결정하기 위해, 다양한 pH 값, 부형제 농도, 및 단백질 농도에서 Fc-Agp-3 결합 펩티드 응집 및 안정성을 평가하는 분석을 수행하였다.
Fc-Agp-3 결합 펩티드는 B 세포-관련 질병을 목표로 하는 B 세포 활성화 인자 (BAFF)에 대한 N-연결된 펩티바디이다. 펩티바디는 2개의 비-글리코실화된 디술파이드-연결된 폴리펩티드로 구성되고, 총 질량은 ~63.6 kD이다. 상기 펩티바디에 대한 등전점은 pH 7.36인 것으로 추정되었다.
FC 서열 (서열 1696):
Figure 112008080060499-pct00093
Agp-3 결합 펩티드 펩티드 서열 (서열 1697):
Figure 112008080060499-pct00094
따라서, Fc-Agp-3 결합 펩티드 결합 펩티드의 서열은 다음과 같다:
Figure 112008080060499-pct00095
10 mg/ml에서 동결건조된 Fc-Agp-3 결합 펩티드의 넓은 pH 스크린
주로 승온에서 안정성을 표시하는 크기 배제 HPLC (SE-HPLC)에 의해 안정성을 평가하였다. 3.85-7.6의 pH 범위에 걸쳐 동결건조된 Fc-Agp-3 결합 펩티드의 안정성 및 재구성 특성을 평가하기 위해, 10 mg/mL Fc-Agp-3 결합 펩티드를 2.5％ 만니톨 및 2.0％ 수크로스의 존재 하에 다양한 10 mM 버퍼 내에 제제화하였다. 다음 버퍼를 약 0.5 pH 단위 증가량으로 시험하였다: 아세테이트, 숙시네이트, 히스티딘, 피로인산염, 인산염 및 Tris.
제제 개발 연구를 위해, 정제된 벌크 (bulk) 물질을 30 mg/mL 동결된 액체 제제 내에 얻었다. 물질을 적절한 제제 버퍼 내로 투석하고, 보존적 사이클을 사용하여 Virtis 동결건조기 내에서 동결전조하였다. 어닐링 단계는 -20℃에서 수행하고, 만니톨 결정화를 허용하기 위해 4시간 동안 지속하였다. 1차 건조는 -25℃의 저장 온도에서 20시간 동안 수행하였다. 저장 온도를 0℃로 상승시킬 때 진공에서 스파이크 (spike)가 관찰되지 않았으므로 1차 건조는 -25℃에서 완료에 도달하였다. 주요 붕괴 (collapse)가 관찰되지 않았고, 샘플은 먼저 0℃에서, 이어서 25℃에서 2차 건조를 통해 성공적으로 진행하였다. 재구성 시에, pH 7 이상의 제제는 약간 혼탁한 반면, 다른 모든 제제는 투명하였다. 이는 Fc-Agp-3 결합 펩티드의 등전점 (pI=7.36)에 대한 높은 pH 제제의 근접성에 의해 설명되었다. SE-HPLC 분석으로 주요 고분자량 물질종으로서 이량체를 밝혔다. 상대적인 ％ 이량체는 pH 5 이하에서 최저 축적으로 강하게 pH 의존적임이 관찰되었다. 가용성 응집물의 양이 또한 일부 pH 의존성을 보였다. 동결건조 전에 샘플 내에서 가용성 응집물은 관찰되지 않았다. 이와 대조적으로, 소량의 이량체는 동결건조 전에 모든 제제 내에 존재하고, 동결건조 후 재구성된 샘플 내에서 더욱 증가하였다. 모든 제제에서 유의한 클리핑 (clipping)이 관찰되지 않았다. 최고 양의 무손상 단량체는 pH 5 이하에서 아세테이트, 숙시네이트 및 히스티딘 제제의 경우에 존재하였다.
30 mg/ml에서 동결건조된 Fc-Agp-3 결합 펩티드의 넓은 pH 스크린: 수크로스 및 만니톨의 안정화 효과
주로 안정성을 표시하는 크기 배제 HPLC (SE-HPLC)에 의해 안정성을 평가하였다. 4.5-7.5의 pH 범위에 걸쳐 동결건조된 Fc-Agp-3 결합 펩티드의 안정성 및 재구성 특성에 대한 2.5％ 만니톨 및 3.5％ 수크로스의 존재의 효과를 평가하기 위해, Fc-Agp-3 결합 펩티드를 10 mM 숙시네이트, 히스티딘 및 인산염 버퍼 내에 30 mg/mL로 제제화하였다. 선행하는 넓은 pH 스크린에서 불량한 성능으로 인해 피로인산염 및 Tris 버퍼는 본 연구에서 배제하였다. 동결-건조 동안 아세테이트 승화의 결과로서 재구성된 샘플에서 pH 변화 가능성으로 인해 아세테이트 버퍼를 배제하였다.
제제 개발 연구를 위해, 정제된 벌크 물질을 30 mg/mL 동결된 액체 제제 내에 얻었다. 물질을 적절한 제제 버퍼 내로 투석하고, 보존적 사이클을 사용하여 Virtis 동결건조기 내에서 동결건조하였다. 어닐링 단계는 -20℃에서 수행하고, 보다 완전한 만니톨 결정화를 허용하도록 5시간 동안 지속하였다. 1차 건조는 -25℃의 저장 온도에서 20시간 동안 수행하였다. 1차 건조는 -25℃에서 완전히 완료에 도달하지는 않고, 저장 온도를 0℃로 상승시킬 때 진공에서 일부 스파이크가 관찰되었다. 주요 붕괴가 관찰되지 않았고, 샘플은 먼저 0℃에서, 이어서 25℃에서 2차 건조를 통해 성공적으로 진행하였다. 재구성 시에, pH 약 7의 제제는 약간 혼탁한 반면, 다른 모든 제제는 투명하였다. 앞서 언급된 바와 같이, 이는 Fc-Agp-3 결합 펩티드의 등전점에 대한 높은 pH 제제의 근접성에 의해 설명할 수 있다. SE-HPLC 분석으로 주요 고분자량 물질종으로서 이량체를 밝혔다. 다시, 상대적인 ％ 이량체는 pH 5 이하에서 최저 축적으로 강하게 pH 의존적임이 관찰되었다. 가용성 응집물의 양은 명백한 pH 의존성을 보이지 않았다. 가용성 응집물은 동결건조 전에 샘플 내에서 관찰되지 않았다. 제제화에 앞서 비-GMP 벌크 내에서 ~0.6％ 이량체가 관찰되었고, 버퍼 교환/농축의 결과로서 동결건조에 앞서 높은 pH 제제에 대해 3.0％까지 증가하였다.
이량체 축적의 pH 의존성은 또한 버퍼 종류와 무관하게 제시된 pH에서 이량체의 상대적인 양의 밀접한 대응성에 의해 확인하였다. ％ 이량체는 T=0 샘플에 의해 입증되는 바와 같이 동결건조 후에 유의하게 증가하지 않았다. 유일한 예외는 수크로스 및 만니톨을 둘 모두 함유하지 않는 샘플이었고, 이는 ％ 이량체의 눈에 띄는 ~0.25-0.5％ 증가를 보였다. 수크로스의 존재 하에, 주 피크 손실은 각각 pH 4.1 및 4.7의 숙시네이트 및 히스티딘 제제에 대해 버퍼 교환/동결건조 후에조차 최소였다. 이들에 비교하면, 모든 인산염 제제는 동결건조 전에 주 피크의 ~3％ 손실을 보였다. 케이크는 수크로스 및 만니톨 모두의 부재하에서도 형성하지만, 대응하는 주 피크는 당-함유 제제에 비해 0.5-0.7％ 하락하였다. 또한, 비-당 제제의 재구성은 훨씬 더 오랜 걸리고 (>2 min), 일부 교반을 필요로 하였다. 케이크의 견고성을 보장하기 위해, 수크로스 단독으로도 충분한 단백질 안정성을 부여하는 것으로 나타났음에도 불구하고 만니톨 또는 글라이신이 모든 후속 제제에서 증량제로서 포함되었다.
30 mg/ml에서 동결건조된 Fc-Agp-3 결합 펩티드 좁은 pH 스크린
주로 승온에서 안정성을 표시하는 크기 배제 HPLC (SE-HPLC) 및 역상 HPLC (RP-HPLC)에 의해 안정성을 평가하였다. 주 피크의 ％ 회수는 pH 5 이하에서 더 높으므로, 인산염 버퍼는 좁은 pH 스크린에서 생략하였다. 숙시네이트 및 히스티딘 버퍼 (이는 넓은 pH 스크린에서 잘 수행된다)에 추가로, 좁은 pH 스크린은 10 mM 글루타메이트, pH 4-6을 포함하였다. 제제는 0.2 pH 단위 증가량으로 시험하였다. 2.0％ 및 5.0％ 수크로스를 함유하는 pH 4.5의 2개의 숙시네이트 제제를 제외하고는 수크로스 및 만니톨 함량을 각각 3.5％ 및 2.5％로 일정하게 유지하였다. 또한, 예를 들어 다음과 같이 6개의 잠재적인 일반 (generic) 동결건조 제제를 모든 pH 단위 증가량에서 시험하였다:
1) 20 mM 히스티딘, 2.0％ 글라이신, 1.0％ 수크로스 (pH 5.0)
2) 20 mM 히스티딘, 2.0％ 글라이신, 1.0％ 수크로스 (pH 6.0)
3) 20 mM 히스티딘, 2.0％ 글라이신, 1.0％ 수크로스 (pH 7.0)
4) 20 mM 히스티딘, 4.0％ 만니톨, 2.0％ 수크로스 (pH 5.0)
5) 20 mM 히스티딘, 4.0％ 만니톨, 2.0％ 수크로스 (pH 6.0)
6) 20 mM 히스티딘, 4.0％ 만니톨, 2.0％ 수크로스 (pH 7.0)
제제 개발 연구를 위해, 정제된 벌크 물질을 30 mg/mL 동결된 액체 제제 내에 얻었다. 물질을 적절한 제제 버퍼 내로 투석하고, 보존적 사이클을 사용하여 Virtis 동결건조기 내에서 동결건조하였다. 동결건조 사이클은 더욱 변형하였다. 어닐링 단계는 글라이신 결정화를 허용하기 위해 -15℃에서 수행하고, 5시간 동안 지속하였다. 1차 건조는 초기에 -30℃에서 짧은 시간 (4 h) 동안 수행하였다. 이어서, 저장 온도를 -25℃로 상승시키고, 24시간 동안 일정하게 유지하였다. 그러나, 저장 온도를 0℃로 더욱 상승시킬 때 진공에서 작은 스파이크에 의해 입증되는 바와 같이 1차 건조는 -25℃에서 완전히 완료에 도달하지는 않았다. 그럼에도 불구하고, 주요 붕괴가 관찰되지 않았고, 샘플은 먼저 0℃에서, 이어서 25℃에서 2차 건조를 통해 성공적으로 진행하였다. Fc-Agp-3 결합 펩티드의 장기간 안정성을 평가하기 위해 6개월까지 동결건조된 상태 안정성 데이타를 37℃에서 생성하였다. pH를 증가시키면 모든 히스티딘 제제에 대해 주 피크의 손실을 일으켰다. 일반 제제만을 6개월까지 모니터링하였지만, 1개월 및 3개월 시점에 대해 5.0 부근의 pH의 잇점은 이미 명백하였다. 또한, 일반 제제에 대한 6개월 데이타는 만니톨+수크로스 제제가 특히 pH 6 이상에서 글라이신+수크로스보다 더 안정함을 제시한다.
글루타메이트 및 숙시네이트 제제의 경우에, 또한 pH가 덜 산성으로 될 때주요 분해 산물인 이량체의 양의 명백한 pH-의존적인 증가가 존재하였다. 응집물에 대해서 유사한 pH 의존성이 보였다. 주 피크의 최고 회수는 pH 5 이하에 대해 관찰되었다. T=0에 대한 주 피크의 초기 손실은 동결건조에 앞서 제제에 대한 유사한 손실에 의해 입증되는 바와 같이 버퍼 교환 및 농축 동안 단백질 분해에 의해 설명할 수 있다. 그러나, 3-개월 안정성 데이타는 글루타메이트 제제가 그들의 숙시네이트 대응물 (동일한 pH)보다 더 큰 물리적 안정성을 갖는 것을 제안한다. 본 연구에서, 또한 숙시네이트 제제의 안정성에 대한 증가된 수크로스 농도의 효과를 또한 시험하였음을 알아야 한다. 3.5％ 수크로스에 추가로, 2.0％ 및 5.0％ 수크로스 제제를 숙시네이트, pH 4.5 내에서 비교하였다. 수크로스를 증가시키면 고분자량 물질종을 어느 정도 감소시켰지만, 주 피크의 양에 유의하게 영향을 미치지 않았다. 따라서, 3.5％ 수크로스가 생리학적 등장성과 가장 밀접하게 일치하므로 최적인 것으로 간주되었다.
RP-HPLC에 의해 낮은 pH에서 성장하는 클립 (clip) 물질종의 하나가 관찰되었다. 동결건조된 제제에서 상당한 부분의 pH-의존 클리핑은 시간-소모적인 버퍼 교환 및 단백질 농축 단계의 결과로서 동결건조에 앞서 일어났다. 동결건조 후에, 37℃에서 3- 내지 6-개월 저장 후에도 클립의 양의 유의한 증가는 관찰되지 않았다. 일반적으로, 데이타는 pH 6 이상에서는 관찰가능하지 않으므로 클리핑을 완화시키기 위해 보다 높은 pH 제제를 사용할 것을 제안한다. 그러나, 이량체의 양은 보다 높은 pH에서 유의하고, pH 6 이상에서 2.5-4.5％ 정도로 높을 수 있다. 따라서, 이량체 형성이 여전히 충분하게 억제될 때 및 특히 글루타메이트 및 히스티딘 버퍼에서 클리핑이 중간 정도인 pH 5에서 Fc-Agp-3 결합 펩티드를 제제화하는데 있어서 타협점을 찾을 수 있다.
결론
2.5％ 만니톨 및 3.5％ 수크로스는 37℃에서 6-개월 저장 연구에 의해 확인되는 바와 같이 충분한 케이크 및 단백질 안정성을 제공한다. 따라서, 30 mg/mL Fc-Agp-3 결합 펩티드를 제제화하기 위해 10 mM 히스티딘, 2.5％ 만니톨, 3.5％ 수크로스 (pH 5.0) 및 10 mM 글루타메이트, 2.5％ 만니톨, 3.5％ 수크로스 (pH 5.0)가 사용될 수 있다. 또한, 상기 연구는 20 mM 히스티딘, 4.0％ 만니톨, 2.0％ 수크로스 (pH 5.0)이 또한 잘 수행하고, 펩티바디에 대한 가능한 일반 동결건조 제제로서 간주될 수 있음을 보여준다.
실시예 10
동결건조된 Fc-Myo 결합 펩티드
동결건조된 Fc-Myo 결합 펩티드에 대한 최적 제제를 결정하기 위해, 다양한 pH 값, 부형제 농도 및 단백질 농도에서 Fc-Myo 결합 펩티드 응집 및 안정성을 평가하는 분석을 수행하였다.
Fc-Myo 결합 펩티드는 근육 소모-관련 질병을 목표로 하는 미오스타틴 단백질에 대한 C-연결된 펩티바디이다. 펩티바디는 총 질량이 ~59.1 kD인 2개의 비-글리코실화된 디술파이드-연결된 폴리펩티드로 구성된다. 상기 펩티바디에 대한 등전점은 pH 6.88인 것으로 추정되었다.
FC 서열 (서열 1699):
Figure 112008080060499-pct00096
미오스타틴 결합 펩티드 서열 (서열 1700):
Figure 112008080060499-pct00097
따라서, Fc-Myo 결합 펩티드의 서열은 다음과 같다:
Figure 112008080060499-pct00098
동결건조된 Fc-Myo 결합 펩티드에 대한 pH 조건의 결정
주로 승온에서 안정성을 표시하는 크기 배제 HPLC (SE-HPLC)에 의해 안정성을 평가하였다. 동결건조에 앞서 액체 상태에서 최적 제제 pH를 결정하기 위해 pH 스크린 연구를 설계하고 수행하였다. 단백질을 아세테이트 및 히스티딘의 완충제 및 안정화제 (또는 동결건조보호제)로서 수크로스를 사용하여 pH 4.5, 4.75, 5.0, 5.5 및 6.0으로 제제화하였다. 제제화된 바이알을 29C에서 1년까지 저장하였다. 안정성은 SE-HPLC를 사용하여 모니터링하였다. 각각의 제제 조건에 대해 응집 속도 상수를 계산하였다. pH 4.5에서 응집 속도가 최소인 것으로 밝혀졌고, 따라서 pH 4.5를 바람직한 제제 pH 조건으로서 선택하였다.
30 mg/mL에서 동결건조된 Fc-Myo 결합 펩티드 완충제 연구.
주로 안정성을 표시하는 크기 배제 HPLC (SE-HPLC)에 의해 안정성을 평가하였다. 30 mg/mL 투여형을 3가지 상이한 완충제: 10 mM 글루타메이트, 10 mM 히스티딘 및 10 mM 숙시네이트 (pH 4.5)를 사용하여 조사하였다. 모든 제제는 0.004％ 폴리소르베이트 20을 함유한다.
제제 개발 연구를 위해, 정제된 벌크 물질을 30 mg/mL 동결된 액체 제제 내에 얻었다. 물질을 적절한 제제 버퍼 내로 투석하고, 보존적 사이클을 사용하여 Virtis 동결건조기 내에서 동결건조하였다. 동결건조된 단백질 제제는 허용되는 케이크 완성도를 나타냈다. 재구성 시에, 제제는 투명하였다. 동결건조된 Fc-Myo 결합 펩티드를 4, 29, 37 및 52℃에서 저장하였다. 실시간 안정성 연구를 4℃에서 수행하였고, 3개월까지 상기 제제들에 대해 동등한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 3개월 동안 52℃ 저장하면, 히스티딘 함유 제제는 글루타메이트 함유 제제보다 약간 더 우수하였다. 숙시네이트 함유 제제는 다른 2개의 제제보다 유의하게 덜 안정하였다. 상기 결과에 기초하여, 히스티딘 및 글루타메이트를 최종 Fc-Myo 결합 펩티드 제제에 바람직한 완충제로 간주하였다.
30 mg/ml에서 동결건조된 Fc-Myo 결합 펩티드 부형제 연구: 수크로스, 트레할로스 및 히드록시에틸 전분의 안정화 효과.
주로 안정성을 표시하는 크기 배제 HPLC (SE-HPLC)에 의해 안정성을 평가하였다. 동결건조된 Fc-Myo 결합 펩티드의 안정성에 대한 트레할로스, 히드록시에틸 전분 및 수크로스의 존재의 효과를 평가하기 위해, Fc-Myo 결합 펩티드를 4％ 만니톨을 함유하는 10 mM 글루타메이트 버퍼 내에 30 mg/mL로 제제화하였다. 사용된 트레할로스 및 수크로스의 농도는 2.0％이고, 1％ 히드록시에틸 전분을 수크로스 제제에 첨가하여 10 mM 글루타메이트, 4％ 만니톨, 2％ 수크로스, 1％ 히드록시에틸 전분의 최종 제제를 제조하였다. 모든 제제는 0.004％ 폴리소르베이트 20을 함유한다.
제제 개발 연구를 위해, 정제된 벌크 물질을 30 mg/mL 동결된 액체 제제 내에 얻었다. 물질을 적절한 제제 버퍼 내로 투석하고, 보존적 사이클을 사용하여 Virtis 동결건조기 내에서 동결건조하였다. 동결건조된 단백질 제제는 허용되는 케이크 완성도를 나타냈다. 재구성 시에, 제제는 투명하였다.
상기 제제의 안정성은 SE-HPLC를 사용하여 모니터링하였다.
동결건조된 Fc-Myo 결합 펩티드를 4, 29, 37 및 52℃에서 저장하였다. 실시간 저장 시간 조건 안정성 (4℃)은 3개월까지 상기 제제들 사이에 동등하였다. 그러나, 3개월 동안 52℃ 저장 조건 하에, 수크로스 함유 제제가 트레할로스 함유 제제보다 약간 더 우수하였다. 히드록시에틸 전분의 첨가는 안정성에 대해 임의의 부정적인 영향을 나타내지 않았다. 상기 결과에 기초하여, 수크로스를 최종 Fc-Myo 결합 펩티드 제제에 바람직한 안정화제로서 간주하였다.
30 mg/ml에서 동결건조된 Fc-Myo 결합 펩티드 부형제 연구: 수크로스 및 만니톨의 안정화 효과
주로 안정성을 표시하는 크기 배제 HPLC (SE-HPLC)에 의해 안정성을 평가하였다. 4.0 내지 8％의 만니톨 범위 및 1.0％ 내지 4.0％의 수크로스 범위에 걸쳐 동결건조된 Fc-Myo 결합 펩티드의 안정성 및 재구성 특성에 대한 가변 양의 만니톨 및 수크로스의 존재의 효과를 평가하기 위해, Fc-Myo 결합 펩티드를 10 mM 글루타메이트 버퍼 내에 30 mg/mL로 제제화하였다. 모든 제제는 0.004％ 폴리소르베이트 20을 함유한다.
제제 개발 연구를 위해, 정제된 벌크 물질을 30 mg/mL 동결된 액체 제제 내에 얻었다. 물질을 적절한 제제 버퍼 내로 투석하고, 보존적 사이클을 사용하여 Virtis 동결건조기 내에서 동결건조하였다. 동결건조된 단백질 제제는 허용되는 케이크 완성도를 나타냈다. 재구성 시에, 제제는 투명하였다.
상기 제제의 안정성은 SE-HPLC 방법을 이용하여 모니터링하였다. 동결건조된 Fc-Myo 결합 펩티드를 4, 29, 37 및 52℃에서 저장하였다. 실시간 저장 시간 조건 안정성 (4℃)은 3개월까지 상기 제제들 사이에 동등한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 52℃에서 3개월 동안 저장할 때, 증가하는 양의 수크로스는 응집에 대한 안정성의 증가에 기여하는 것으로 밝혀졌다. 이당체의 총량을 제한하는 최종 제제에 대한 등장 조건을 유지하고, 동결건조된 케이크 특성을 보존하기 위해 적합한 비의 만니톨 및 수크로스를 유지하기 위한 염려 때문에, 4.0％ 만니톨 및 2.0％ 수크로스가 최종 제제에 바람직한 부형제였다.
1, 30, 85 mg / mL 에서 동결건조된 Fc - Myo 결합 펩티드 부형제 연구
주로 안정성을 표시하는 크기 배제 HPLC (SE-HPLC)에 의해 안정성을 평가하였다. 동결건조된 Fc-Myo 결합 펩티드의 안정성 및 재구성 특성에 대한 단백질 농도의 영향을 평가하기 위해, Fc-Myo 결합 펩티드를 4％ 만니톨 및 2％ 수크로스를 함유하는 10 mM 글루타메이트 버퍼 내에 1, 30, 85 mg/mL로 제제화하였다. 모든 제제는 0.004％ 폴리소르베이트 20을 함유한다.
제제 개발 연구를 위해, 정제된 벌크 물질을 30 mg/mL 동결된 액체 제제 내에 얻었다. 물질을 UF/DF를 사용하여 적절한 제제 버퍼 내로 버퍼 교환하고, 보존적 사이클을 사용하여 Virtis 동결건조기 내에서 동결건조하였다. 동결건조된 단백질 제제는 허용되는 케이크 완성도를 나타냈다. 재구성 시에, 제제는 투명하였다.
상기 제제의 안정성을 SE-HPLC 방법을 이용하여 모니터링하였다. 동결건조된 Fc-Myo 결합 펩티드를 4, 29, 37℃에서 저장하였다. 실시간 저장 시간 조건 안정성 (4℃)은 6개월까지 상기 제제들 사이에 동등한 것으로 밝혀졌다. 안정성은 시판 제품 제제로서 연구된 모든 농도에 대해 허용되는 것으로 보인다.
결론
4.0％ 만니톨 및 2.0％ 수크로스는 4℃에서 12-개월 저장 연구로 확인되는 바와 같이 충분한 케이크 및 단백질 안정성을 제공하였다. 따라서, 10 mM 히스티딘, 4.0％ 만니톨, 2.0％ 수크로스 (pH 4.5) 및 10 mM 글루타메이트, 4.0％ 만니톨, 2.0％ 수크로스 (pH 4.5)가 1 내지 100 mg/mL Fc-Myo 결합 펩티드를 제제화하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명을 본 발명의 실시를 위해 바람직한 방식을 포함하는 것으로 발견되거나 제안된 특정 실시태양의 면에서 설명하였다. 당업자는 본 게시 내용에 비추어 본 발명의 의도된 범위로부터 벗어나지 않으면서 예시된 특정 실시태양에서 수많은 변형 및 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> AMGEN INC. <120> Lyophilized Therapeutic Peptibody Formulations <130> A-1122-WO-PCT <160> 1701 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys 225 <210> 2 <211> 287 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 2 Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 15 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 115 120 125 Val 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Trp or Phe <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa=Glu, Phe, Val, Trp or Tyr <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(5) <223> If residue 5 is not Pro, azetidine is between residues 4 and 5 <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=Pro or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa=Ser, Ala, Val or Leu <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa=Met, Phe, Val, Arg, Gln, Lys, Thr, Ser, Asp, Leu, Ile or Glu <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa=Glu, Leu, Trp, Val, His, Ile, Gly, Ala, Asp, Leu, Tyr, Asn, Gln or Pro <400> 3 Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(2) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(4) <223> If residue 4 is not Pro, azetidine is between residues 3 and 4 <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa=Pro or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=Ser, Ala, Val or Leu <220> <221> Misc_feature <222> (7)..(8) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 4 Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa=Tyr, Trp or Phe <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(4) <223> If residue 4 is not Pro, azetidine is between residues 3 and 4 <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa=Pro or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=Ser, Ala, Val or Leu <220> <221> misc_feature <222> (7)..(8) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 5 Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa=Tyr, Trp or Phe <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa=Glu, Phe, Val, Trp or Tyr <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(4) <223> If residue 4 is not Pro, azetidine is between residues 3 and 4 <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa=Pro or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=Ser, Ala, Val or Leu <220> <221> Misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa=Met, Phe, Val, Arg, Gln, Lys, Thr, Ser, Asp, Leu, Ile or Glu <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa=Glu, Leu, Trp, Val, His, Ile, Gly, Ala, Asp, Leu, Tyr, Asn, Gln or Pro <400> 6 Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa=Val, Leu, Ile, Glu, Pro, Gly, Tyr, Met, Thr or Asp <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa=Tyr, Trp or Phe <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa=Glu, Phe, Val, Trp or Tyr <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(5) <223> If residue 5 is not Pro, azetidine is between residues 4 and 5 <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=Pro or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa=Ser, Ala, Val or Leu <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa=Met, Phe, Val, Arg, Gln, Lys, Thr, Ser, Asp, Leu, Ile or Glu <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa=Glu, Leu, Trp, Val, His, Ile, Gly, Ala, Asp, Leu, Tyr, Asn, Gln or Pro <400> 7 Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 8 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa=Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, Lys, Gln, Ser, Thr or Tyr <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa=Ala, Asp, Gly, Ile, Asn, Pro, Ser, Thr, Val or Trp <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa=Ala, Asp, Gly, Leu, Asn, Pro, Ser, Thr, Trp or Tyr <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa=Ala, Asp, Glu, Phe, Leu, Asn, Arg, Val or Tyr <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=Ala, Asp, Glu, Gln, Arg, Ser or Thr <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=His, Ile, Leu, Pro, Ser, Thr or Trp <220> <221> Misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa=Ala, Glu, Phe, Lys, Asn, Gln, Arg, Ser or Tyr <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa=Asp, Glu, Phe, Gln, Arg, Thr or Trp <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa=Ala, Asp, Pro, Ser, Thr or Trp <220> <221> Misc_feature <222> (10)..(10) <223> Xaa=Ala, Asp, Gly, Lys, Asn, Gln, Ser or Thr <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa=Ala, Glu, Leu, Pro, Ser, Thr, Val or Tyr <220> <221> Misc_feature <222> (12)..(12) <223> Xaa=Val, Leu, Ile, Glu, Pro, Gly, Tyr, Met, Thr or Asp <220> <221> Misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa=Tyr, Trp or Phe <220> <221> Misc_feature <222> (14)..(14) <223> Xaa=Glu, Phe, Val, Trp or Tyr <220> <221> Misc_feature <222> (15)..(16) <223> If residue 16 is not Pro, azetidine is between residues 15 and 16 <220> <221> Misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa=Pro or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (18)..(18) <223> Xaa=Ser, Ala, Val or Leu <220> <221> Misc_feature <222> (19)..(19) <223> Xaa=Met, Phe, Val, Arg, Gln, Lys, Thr, Ser, Asp, Leu, Ile or Glu <220> <221> Misc_feature <222> (20)..(20) <223> Xaa=Glu, Leu, Trp, Val, His, Ile, Gly, Ala, Asp, Leu, Tyr, Asn, Gln or Pro <400> 8 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Xaa 1 5 10 15 Tyr Xaa Xaa Xaa Leu 20 <210> 9 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa=Asp or Tyr <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa=Asp, Ser or Thr <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa=Ser, Thr or Ala <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=Ser or Trp <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=Ser or Tyr <220> <221> Misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa=Asp, Gln, Glu or Val <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa=Asn, Ser, Lys, His or Trp <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa=Phe or Leu <220> <221> Misc_feature <222> (10)..(10) <223> Xaa=Asp, Asn, Ser or Leu <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa=Leu, Ile, Gln, Met or Ala <400> 9 Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 10 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 10 Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 11 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 11 Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser 1 5 10 15 Gly Leu <210> 12 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 12 Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 13 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 13 Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 14 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 14 Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 15 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 15 Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 16 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 16 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 17 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 17 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln His Tyr 1 5 10 <210> 18 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 18 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 19 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between positions 9 and 10 <400> 19 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 20 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Phosphorylation <222> (8)..(8) <223> Phosphorylated Tyr at position 8 <220> <221> Misc_feature <222> (10)..(11) <223> Azetidine is between residues 10 and 11 <400> 20 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 21 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 21 Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 22 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 22 Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 23 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 23 Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 24 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 24 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 25 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 25 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 26 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 26 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 27 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=Sarcosine <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 27 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 28 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 28 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 29 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 29 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 30 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 30 Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 31 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 31 Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 32 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(5) <223> Pipecolic acid is between residues 4 and 5 <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(9) <223> Azetidine is between residues 8 and 9 <400> 32 Phe Glu Trp Thr Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 <210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(6) <223> Aminoisobutyric acid is between residues 5 and 6 <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(9) <223> Azetidine is between residues 8 and 9 <400> 33 Phe Glu Trp Thr Pro Tyr Trp Gln Tyr 1 5 <210> 34 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=Sarcosine <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 34 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 35 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 35 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 36 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 36 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln His Tyr 1 5 10 <210> 37 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 37 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 38 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 38 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 39 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Phosphorylation <222> (8)..(8) <223> Phosphorylated Tyr at position 8 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 39 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 40 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 40 Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 41 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 41 Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 42 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 42 Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 43 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 43 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 44 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 44 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 45 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> D-Ala <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 45 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 46 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=Sarcosine <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 46 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 47 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 47 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 48 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 48 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 49 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 49 Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 50 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> D-Val <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 50 Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 51 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(5) <223> Pipecolic acid is between residues 4 and 5 <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(9) <223> Azetidine is between residues 8 and 9 <400> 51 Phe Glu Trp Thr Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 <210> 52 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(6) <223> Aminoisobutyric acid is between residues 5 and 6 <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(9) <223> Azetidine is between residues 8 and 9 <400> 52 Phe Glu Trp Thr Pro Tyr Trp Gln Tyr 1 5 <210> 53 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=Sarcosine <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 53 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 54 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 54 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 55 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> Ala modified to 1-naphthylalanine at position 1 <220> <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 55 Ala Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 56 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 56 Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 57 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 57 Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 58 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> D-Ser <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 58 Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 59 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> D-Asn <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 59 Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 60 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 60 Thr Lys Pro Arg 1 <210> 61 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 61 Arg Lys Ser Ser Lys 1 5 <210> 62 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 62 Arg Lys Gln Asp Lys 1 5 <210> 63 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 63 Asn Arg Lys Gln Asp Lys 1 5 <210> 64 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 64 Arg Lys Gln Asp Lys Arg 1 5 <210> 65 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 65 Glu Asn Arg Lys Gln Asp Lys Arg Phe 1 5 <210> 66 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 66 Val Thr Lys Phe Tyr Phe 1 5 <210> 67 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 67 Val Thr Lys Phe Tyr 1 5 <210> 68 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 68 Val Thr Asp Phe Tyr 1 5 <210> 69 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 69 Ser His Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln 1 5 10 <210> 70 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 70 Thr Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Thr 1 5 10 <210> 71 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 71 Arg Gly Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser 1 5 10 <210> 72 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 72 Val His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr 1 5 10 <210> 73 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 73 Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr 1 5 10 <210> 74 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 74 Ser Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Ser 1 5 10 <210> 75 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 75 Asn Met Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Thr 1 5 10 <210> 76 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 76 Ser Val Val Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr 1 5 10 <210> 77 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 77 Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 78 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 78 Thr Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Arg 1 5 10 <210> 79 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 79 Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 80 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 80 Ser Pro Val Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Ile 1 5 10 <210> 81 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 81 Trp Ile Glu Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser 1 5 10 <210> 82 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 82 Ser Leu Ile Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Met 1 5 10 <210> 83 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 83 Thr Arg Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 84 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 84 Arg Cys Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr 1 5 10 <210> 85 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 85 Met Arg Val Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Asn 1 5 10 <210> 86 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 86 Lys Ile Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr 1 5 10 <210> 87 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 87 Arg His Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 88 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 88 Ala Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Glu Gln Ile 1 5 10 <210> 89 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 89 Ser Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Ser 1 5 10 <210> 90 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 90 Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Glu 1 5 10 <210> 91 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 91 Gln Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 92 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 92 Asp Leu Arg Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Val 1 5 10 <210> 93 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 93 Glu Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Leu 1 5 10 <210> 94 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 94 Asp Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Trp 1 5 10 <210> 95 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 95 Asn Gly Asn Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Phe Gln Val 1 5 10 <210> 96 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 96 Glu Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Arg 1 5 10 <210> 97 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 97 Glu Leu Met Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Glu 1 5 10 <210> 98 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 98 Asn Leu Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Met Gln Asp 1 5 10 <210> 99 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 99 Gly Tyr Glu Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 100 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 100 Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 101 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 101 Leu Ser Glu Gln Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 102 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 102 Gly Gly Gly Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 103 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 103 Val Gly Arg Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 104 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 104 Val His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 105 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 105 Gln Ala Arg Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 106 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 106 Val His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr 1 5 10 <210> 107 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 107 Arg Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 108 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 108 Thr Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 109 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 109 Gly Arg Ile Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 110 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 110 Gly Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 111 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 111 Ala Arg Thr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 112 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 112 Ala Arg Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Met 1 5 10 <210> 113 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 113 Arg Leu Met Phe Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 114 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 114 Glu Ser Met Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 115 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 115 His Phe Gly Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val His Met 1 5 10 <210> 116 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 116 Ala Arg Phe Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 117 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> 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<220> <221> Misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 163 Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ser His Xaa Xaa Val Pro Xaa 1 5 10 15 Gly Phe Pro Leu 20 <210> 164 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 164 Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Tyr Gly Asn Pro Gln Trp Ala Ile 1 5 10 15 His Val Arg His 20 <210> 165 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 165 Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Val Leu Leu Glu Leu Pro Glu Gly 1 5 10 15 Ala Val Arg Ala 20 <210> 166 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 166 Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Val Asp Tyr Val Trp Pro Ile Pro 1 5 10 15 Ile Ala Gln Val 20 <210> 167 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 167 Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Val Asp Gly Trp Arg 1 5 10 <210> 168 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 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sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 276 Val Thr Pro Phe Thr Trp Glu Asp Ser Asn Val Phe Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 277 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 277 Gln Ile Pro Phe Thr Trp Glu Gln Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 278 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 278 Gln Ala Pro Leu Thr Trp Gln Glu Ser Ala Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 279 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 279 Glu Pro Thr Phe Thr Trp Glu Glu Ser Lys Ala Thr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 280 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 280 Thr Thr Thr Leu Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 281 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide 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sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (12)..(13) <223> Azetidine is between residues 12 and 13 <400> 301 Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Tyr Ala Leu Pro 1 5 10 15 Leu <210> 302 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 302 Ala Asp Val Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Pro Val Thr Leu Trp Val 1 5 10 15 <210> 303 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 303 Gly Asp Val Ala Glu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Thr Ser 1 5 10 15 Leu <210> 304 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 304 Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser 1 5 10 15 Gly Leu <210> 305 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 305 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 306 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> 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Tyr 1 5 10 <210> 322 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 322 Ala Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 323 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 323 Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 324 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 324 Phe Glu Ala Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 325 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 325 Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 326 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 326 Phe Glu Trp Thr Ala Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 327 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 327 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 328 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 328 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Ala Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 329 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 329 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Ala Gln Tyr 1 5 10 <210> 330 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 330 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Ala 1 5 10 <210> 331 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 331 Phe Glu Trp Thr Gly Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 332 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 332 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 333 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(5) <223> Azetidine is between residues 4 and 5 <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(9) <223> Azetidine is between residues 8 and 9 <400> 333 Phe Glu Trp Thr Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 <210> 334 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(5) <223> Pipecolic acid is between residues 4 and 5 <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(9) <223> Azetidine is between residues 8 and 9 <400> 334 Phe Glu Trp Thr Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 <210> 335 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(6) <223> Aminoisobutyric acid is between residues 5 and 6 <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(9) <223> Azetidine is between residues 8 and 9 <400> 335 Phe Glu Trp Thr Pro Tyr Trp Gln Tyr 1 5 <210> 336 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=Sarcosine <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 336 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 337 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=Sarcosine <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 337 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 338 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 338 Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 339 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 339 Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 340 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 340 Phe Glu Trp Thr Val Pro Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 341 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between 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<223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 345 Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 346 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 346 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 347 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 347 Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 348 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 348 Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 349 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Ala modified to 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Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> Ala modified to 1-naphthylalanine at position 5 <400> 354 Val Tyr Ala Gln Pro Tyr Ser Val Gln 1 5 <210> 355 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(7) <223> Azetidine is between residues 6 and 7 <400> 355 Thr Phe Val Tyr Trp Gln Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 356 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <220> <221> Misc_feature <222> (10)..(10) <223> Phe modified to p-benzoyl-L-phenylalanine at position 10 <400> 356 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Phe 1 5 10 <210> 357 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <220> <221> Misc_feature <222> (10)..(10) <223> Phe modified to p-benzoyl-L-phenylalanine at position 10 <400> 357 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Phe 1 5 10 <210> 358 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa=p-benzoyl-L-phenylalanine <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 358 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Xaa Gln Tyr 1 5 10 <210> 359 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Phe modified to p-benzoyl-L-phenylalanine at position 8 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between positions 9 and 10 <400> 359 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Phe Gln Tyr 1 5 10 <210> 360 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (7)..(7) <223> Phe modified to p-benzoyl-L-phenylalanine at position 7 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 360 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Phe Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 361 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (7)..(7) <223> Phe modified to p-benzoyl-L-phenylalanine at position 7 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 361 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Phe Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 362 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> Phe modified to p-benzoyl-L-phenylalanine at position 3 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 362 Phe Glu Phe Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 363 <211> 10 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<210> 378 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 378 Ser Pro Phe Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr 1 5 10 15 Tyr <210> 379 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 379 Glu Gln Ile Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Asp His Phe Leu Leu Ser 1 5 10 15 Tyr <210> 380 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 380 Thr Pro Phe Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr 1 5 10 15 Tyr <210> 381 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 381 Thr Tyr Thr Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Met Ser 1 5 10 15 Tyr <210> 382 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 382 Thr Met Thr Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser 1 5 10 15 Tyr <210> 383 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 383 Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Ala Asn Leu Val Gln Thr Tyr Pro 1 5 10 15 Gln <210> 384 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 384 Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Ala Gln Tyr Pro 1 5 10 15 Asp <210> 385 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 385 His Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr Tyr Thr 1 5 10 15 Pro <210> 386 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 386 Ser Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser Tyr Lys 1 5 10 15 Ala <210> 387 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 387 Gln Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Leu Gln Tyr Asn 1 5 10 15 Ala <210> 388 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 388 Asn Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Ser Phe Leu Leu Gln Tyr Asn 1 5 10 15 Thr <210> 389 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 389 Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Asn His Asn 1 5 10 15 Leu <210> 390 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 390 His Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Gln Gln Gly Trp 1 5 10 15 His <210> 391 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 391 Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 392 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 392 Tyr Ile Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 393 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 393 Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 394 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Phosphorylation <222> (1)..(1) <223> Phosphotyrosine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> Ala modified to 1-naphthylalanine at position 2 <220> <221> Phosphorylation <222> (3)..(3) <223> Phosphotyrosine at position 3 <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(5) <223> Azetidine is between residues 4 and 5 <400> 394 Tyr Ala Tyr Gln Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 <210> 395 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 395 Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 396 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 396 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 397 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 397 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Ser 1 5 10 15 Asp <210> 398 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 398 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 399 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 399 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 400 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 400 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 401 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 401 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Tyr 1 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<220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 405 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 406 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 406 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 407 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 407 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 408 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 408 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 409 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 409 Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 410 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 410 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 411 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 411 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 412 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 412 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 413 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> D-Ala <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 413 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Tyr 1 5 10 <210> 414 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> D-Ala <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 414 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 415 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Acetylation <222> (1)..(1) <223> Acetylated phenylalanine at position 1 <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> D-Ala <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(10) <223> Azetidine is between residues 9 and 10 <400> 415 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 416 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 416 Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 1 5 10 <210> 417 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 417 Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 1 5 10 <210> 418 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 418 Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 1 5 10 <210> 419 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 419 Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 1 5 10 <210> 420 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 420 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly 20 <210> 421 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 421 Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Leu Gly Gly 20 <210> 422 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 422 Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser 1 5 10 15 Pro Leu Gly Gly 20 <210> 423 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 423 Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg 1 5 10 15 Pro Gly Gly Gly 20 <210> 424 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 424 Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly 1 5 10 15 Tyr Lys Gly Gly 20 <210> 425 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 425 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr 20 25 30 Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly 35 40 <210> 426 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 426 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly 20 <210> 427 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 427 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys 20 <210> 428 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 428 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys 20 <210> 429 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 429 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys 20 <210> 430 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 430 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Ser Ser 20 <210> 431 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 431 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys 20 <210> 432 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa=Arg, His, Leu or Trp <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa=Met, Phe or Ile <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa=Asp, Glu, Ile, Leu or Val <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa=any amino acid <400> 432 Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys 1 5 10 <210> 433 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 433 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro 1 5 10 15 Gln Gly Gly <210> 434 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 434 Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg 1 5 10 15 Pro Gly Gly <210> 435 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 435 Gly Gly Pro His His Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp 1 5 10 15 Ile Cys <210> 436 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 436 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln <210> 437 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 437 Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gln 1 5 10 15 Pro Leu Arg Gly 20 <210> 438 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 438 Thr Ile Ala Gln Tyr Ile Cys Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cys 1 5 10 15 Arg Pro Ser Pro Lys Ala 20 <210> 439 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 439 Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 <210> 440 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 440 Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 1 5 10 <210> 441 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa=Cys, Ala, or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(2) <223> If residue 1 is not Cys or Ala, alpha-amino-gamma-bromobutyric acid or homocysteine (HOC) is before residue 2 <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa=Arg, His, Leu, or Trp <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa=Met, Phe, or Ile <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa=Asp, Glu, Ile, Leu, or Val <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> If residue 10 is not Cys or Ala, alpha-amino-gamma-bromobutyric acid or homocysteine (HOC) is after residue 9 <220> <221> Misc_feature <222> (10)..(10) <223> Xaa=Cys, Ala, or nothing <400> 441 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 442 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(3) <223> If residue 3 is not Cys or Ala, alpha-amino-gamma-bromobutyric acid or homocysteine (HOC) is between residues 2 and 3 <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa=Cys, Ala, or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa=Arg, His, Leu, or Trp <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=Met, Phe, or Ile <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=Met, Phe, or Ile <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa=Asp, Glu, Ile, Leu, or Val <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(11) <223> If residue 12 is not Cys or Ala, alpha-amino-gamma-bromobutyric acid or homocysteine (HOC) is after residue 11 <220> <221> Misc_feature <222> (12)..(12) <223> Xaa=Cys, Ala, or nothing <400> 442 Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 443 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(4) <223> If residue 4 is not Cys or Ala, alpha-amino-gamma-bromobutyric acid or homocysteine (HOC) is between residues 3 and 4 <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa=Cys, Ala, or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=Arg, His, Leu, or Trp <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=Met, Phe, or Ile <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (12)..(12) <223> Xaa=Asp, Glu, Ile, Leu, or Val <220> <221> Misc_feature <222> (12)..(13) <223> If residue 13 is not Cys or Ala, alpha-amino-gamma-bromobutyric acid or homocysteine (HOC) is between residues 12 and 13 <220> <221> Misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa=Cys, Ala, or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (14)..(14) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (15)..(15) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa=any amino acid <400> 443 Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 444 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=Arg, His, Leu or Trp <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=Met, Phe or Ile <220> <221> misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(12) <223> Xaa=Asp, Glu, Ile, Leu or Val <220> <221> misc_feature <222> (14)..(14) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> misc_feature <222> (15)..(15) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa=any amino acid <400> 444 Xaa Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 445 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 445 Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly 1 5 10 15 Tyr Lys Gly Gly 20 <210> 446 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 446 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly 20 <210> 447 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 447 Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Leu Gly Gly 20 <210> 448 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 448 Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg 1 5 10 15 Pro Gly Gly Gly 20 <210> 449 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 449 Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser 1 5 10 15 Pro Leu Gly Gly 20 <210> 450 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 450 Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg 1 5 10 15 Pro Gly Gly <210> 451 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 451 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln <210> 452 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 452 Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gln 1 5 10 15 Pro Leu Arg Gly 20 <210> 453 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 453 Thr Ile Ala Gln Tyr Ile Cys Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cys 1 5 10 15 Arg Pro Ser Pro Lys Ala 20 <210> 454 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 454 Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 <210> 455 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 455 Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 1 5 10 <210> 456 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 456 Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 <210> 457 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa=any amino acid except Tyrosine <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(2) <223> If residue 2 is not Cys or Ala, alpha-amino-gamma-bromobutyric acid or homocysteine (HOC)is between residues 1 and 2 <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa=Cys, Ala, or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa=Arg, His, Leu, or Trp <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=Met, Phe or Ile <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa=Asp, Gly, Ile, Leu, or Val <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(11) <223> If residue 12 is not Cys or Ala, alpha-amino-gamma-bromobutyric acid or homocysteine (HOC)is after residue 11 <220> <221> Misc_feature <222> (12)..(12) <223> Xaa=Cys, Ala, or nothing <400> 457 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 458 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xn=Glu, Gly, Asn, Ser, Asp, Gln, Leu, Tyr, Ala, or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xn=Phe, Val, Ala, Lys, Arg, Gly, Ser, Ile, Leu, or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xn=His, Gln, Glu, Gly, Asp, Ala, or Val <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xn=Glu, Gly, Val, Ala, Pro, Asp, Thr, or Met <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(12) <223> If residue 12 is not Cys or Ala, alpha-amino-gamma-bromobutyric acid or homocysteine (HOC)is between residues 11 and 12 <220> <221> Misc_feature <222> (12)..(12) <223> Xaa=Cys, Ala, or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (14)..(14) <223> Xaa=Arg, His, Leu, or Trp <220> <221> Misc_feature <222> (15)..(15) <223> Xaa=Met, Phe, or Ile <220> <221> Misc_feature <222> (17)..(17) <223> Xaa=Leu, Ile, Pro, Phe, Met, Gln, or Gly <400> 458 Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Gly Trp Val Gly Xaa Cys Xaa Xaa Trp 1 5 10 15 Xaa <210> 459 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 459 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 460 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 460 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Lys Ala 1 5 10 <210> 461 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 461 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 462 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 462 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 463 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 463 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Lys Ala 1 5 10 <210> 464 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 464 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 465 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 465 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 466 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 466 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 467 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 467 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala Ile Glu 1 5 10 15 Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 <210> 468 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 468 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Ile Glu 1 5 10 15 Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 <210> 469 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> misc_feature <222> (6)..(8) <223> Xaa=any amino acid <400> 469 Val Arg Asp Gln Ile Xaa Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 470 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 470 Thr Leu Arg Glu Trp Leu 1 5 <210> 471 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 471 Gly Arg Val Arg Asp Gln Val Ala Gly Trp 1 5 10 <210> 472 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 472 Gly Arg Val Lys Asp Gln Ile Ala Gln Leu 1 5 10 <210> 473 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 473 Gly Val Arg Asp Gln Val Ser Trp Ala Leu 1 5 10 <210> 474 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 474 Glu Ser Val Arg Glu Gln Val Met Lys Tyr 1 5 10 <210> 475 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 475 Ser Val Arg Ser Gln Ile Ser Ala Ser Leu 1 5 10 <210> 476 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 476 Gly Val Arg Glu Thr Val Tyr Arg His Met 1 5 10 <210> 477 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 477 Gly Val Arg Glu Val Ile Val Met His Met Leu 1 5 10 <210> 478 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 478 Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Trp Ala Ala Leu 1 5 10 <210> 479 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 479 Ala Gly Val Arg Asp Gln Ile Leu Ile Trp Leu 1 5 10 <210> 480 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 480 Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Met Leu Ser Leu 1 5 10 <210> 481 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(10) <223> Xaa=any amino acid <400> 481 Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Xaa Xaa Xaa Leu 1 5 10 <210> 482 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 482 Cys Thr Leu Arg Gln Trp Leu Gln Gly Cys 1 5 10 <210> 483 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 483 Cys Thr Leu Gln Glu Phe Leu Glu Gly Cys 1 5 10 <210> 484 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 484 Cys Thr Arg Thr Glu Trp Leu His Gly Cys 1 5 10 <210> 485 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 485 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys 1 5 10 <210> 486 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 486 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Val Phe Ala Gly Leu Cys 1 5 10 <210> 487 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 487 Cys Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ile Leu Leu Gly Met Cys 1 5 10 <210> 488 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 488 Cys Thr Leu Ala Glu Phe Leu Ala Ser Gly Val Glu Gln Cys 1 5 10 <210> 489 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 489 Cys Ser Leu Gln Glu Phe Leu Ser His Gly Gly Tyr Val Cys 1 5 10 <210> 490 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 490 Cys Thr Leu Arg Glu Phe Leu Asp Pro Thr Thr Ala Val Cys 1 5 10 <210> 491 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 491 Cys Thr Leu Lys Glu Trp Leu Val Ser His Glu Val Trp Cys 1 5 10 <210> 492 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(11) <223> Xaa=any amino acid or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (12)..(13) <223> Xaa=any amino acid <400> 492 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 10 <210> 493 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 493 Arg Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Met 1 5 10 <210> 494 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 494 Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 495 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 495 Glu Arg Gly Pro Phe Trp Ala Lys Ala Cys 1 5 10 <210> 496 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 496 Arg Glu Gly Pro Arg Cys Val Met Trp Met 1 5 10 <210> 497 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 497 Cys Gly Thr Glu Gly Pro Thr Leu Ser Thr Trp Leu Asp Cys 1 5 10 <210> 498 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 498 Cys Glu Gln Asp Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Lys Cys 1 5 10 <210> 499 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 499 Cys Glu Leu Val Gly Pro Ser Leu Met Ser Trp Leu Thr Cys 1 5 10 <210> 500 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 500 Cys Leu Thr Gly Pro Phe Val Thr Gln Trp Leu Tyr Glu Cys 1 5 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Ala His Val Arg Ile Ile Arg Val His Ile Ile 1 5 10 15 <210> 667 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 667 Arg Ile Tyr Val Lys Ile His Leu Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 <210> 668 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 668 Lys Ile Gly His Lys Ala Arg Val His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile 1 5 10 15 <210> 669 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 669 Arg Ile Tyr Val Lys Pro His Pro Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 <210> 670 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 670 Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile 1 5 10 15 <210> 671 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 671 Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg 1 5 10 15 Lys Ile Val <210> 672 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 672 Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 Ile Lys Lys <210> 673 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 673 Lys Ile Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Gly 1 5 10 15 Arg Leu Arg <210> 674 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 674 Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg 1 5 10 15 Lys Ile Val Lys Val Lys Arg Ile Arg 20 25 <210> 675 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 675 Arg Phe Ala Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 Ile Lys Lys Ile Arg Lys Arg Val Ile Lys 20 25 <210> 676 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 676 Lys Ala Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Gly 1 5 10 15 Arg Leu Arg Lys Ile Gly Trp Lys Lys Arg Val Arg Ile Lys 20 25 30 <210> 677 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 677 Arg Ile Tyr Val Lys Pro His Pro Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 <210> 678 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 678 Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile 1 5 10 15 <210> 679 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 679 Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg 1 5 10 15 Lys Ile Val <210> 680 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 680 Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 Ile Lys Lys <210> 681 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 681 Arg Ile Tyr Val Ser Lys Ile Ser Ile Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 <210> 682 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 682 Lys Ile Val Ile Phe Thr Arg Ile Arg Leu Thr Ser Ile Arg Ile Arg 1 5 10 15 Ser Ile Val <210> 683 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28 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 694 His Ser Asp Ala Val Phe Tyr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln 1 5 10 15 Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 20 25 <210> 695 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa=Norleucine <400> 695 Xaa His Ser Asp Ala Val Phe Tyr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys 1 5 10 15 Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 20 25 <210> 696 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa=Ala, Val, Lys, D-Lys, Orn, or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> If residue 1 is Ala, Xaa=Val or nothing; if residue 1 is Val, Xaa=Ala, Lys or nothing; if residue 1 not Ala or Val, Xaa=nothing <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> If residue 2 is Val or Ala, Xaa=Lys or nothing; if residue 2 is not Val or Ala, Xaa=nothing <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa=L-Lys, D-Lys, or Orn <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=L-Tyr, D-Tyr, Phe, Trp, or p-amino phenylalanine <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=Ala, D-Ala, Ile, D-Ile, Leu, D-Leu, Met, D-Met, Val, D-Val, Nva, D-Nva, Nle, or D-Nle <220> <221> Misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa=Asn, Ser, Ile, Tyr, Leu, D-Ala, Nle, or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> If residue 7 is Asn, Xaa=Ser or nothing; if residue 7 is not Asn, Xaa=nothing <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> If residue 8 is Ser, Xaa=Ile, Tyr, or nothing; if residue 8 is not Ser, Xaa=nothing <220> <221> Misc_feature <222> (10)..(10) <223> If residue 9 is Ile or Tyr, Xaa=Leu; if residue 9 is not Ile or Tyr, Xaa=nothing <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(11) <223> If residue 10 is Leu, Xaa=Asn; if residue 10 is not Leu, Xaa=nothing <400> 696 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 697 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(4) <223> Xaa=Asn, Ala, D-Ala, Ile, D-Ile, Leu, D-Leu, Met, D-Met, Val, D-Val, Nva, D-Nva, Nle, D-Nle, Tyr, Lys, or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=Asn, Ala, D-Ala, Ile, D-Ile, Leu, D-Leu, Met, D-Met, Val, D-Val, Nva, D-Nva, Nle, D-Nle, Tyr, or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=Ala, D-Ala, Ile, D-Ile, Leu, D-Leu, Met, D-Met, Val, D-Val, Nva, D-Nva, Nle, D-Nle, or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa=Asn or nothing <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa=Ile or Tyr <400> 697 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Leu Asn 1 5 10 <210> 698 <400> 698 000 <210> 699 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 699 Lys Lys Tyr Leu 1 <210> 700 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 700 Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 701 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> 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<223> Synthetic peptide <400> 715 Val Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 716 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 716 Leu Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 717 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 717 Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 718 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 718 Lys Lys Tyr Leu Asn 1 5 <210> 719 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 719 Lys Lys Tyr Leu Asn Ser 1 5 <210> 720 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 720 Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile 1 5 <210> 721 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 721 Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu 1 5 <210> 722 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 722 Lys Lys Tyr Leu 1 <210> 723 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 723 Lys Lys Tyr Asp Ala 1 5 <210> 724 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 724 Ala Val Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 725 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 725 Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 726 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 726 Lys Lys Tyr Val 1 <210> 727 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(3) <223> A lauroyl moiety is between residues 2 and 3 <400> 727 Ser Ile Asn 1 <210> 728 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 728 Asn Ser Tyr Leu Asn 1 5 <210> 729 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 729 Asn Ser Ile Tyr Asn 1 5 <210> 730 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa=Norleucine <400> 730 Lys Lys Tyr Leu Xaa 1 5 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(2)..(3) <223> Xaa=any amino acid <400> 857 Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Pro Pro 1 5 10 <210> 858 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(12) <223> Xaa=any amino acid <400> 858 Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Ile Pro Xaa Xaa 1 5 10 <210> 859 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(12) <223> Xaa=any amino acid <400> 859 Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Val Pro Xaa Xaa 1 5 10 <210> 860 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(3) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa=Ile, Val, Leu, Ala or Pro <400> 860 Leu Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Xaa Pro 1 5 10 <210> 861 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> 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amino acid <400> 863 Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Lys Pro Xaa Trp Leu 1 5 10 <210> 864 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa=Ile, Val, Leu, Ala, or Pro <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=Ile, Val, Leu, Ala, or Pro <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa=His, Lys, or Arg <220> <221> Misc_feature <222> (10)..(10) <223> Xaa=any amino acid <400> 864 Arg Pro Xaa Xaa Pro Xaa Arg Xaa Ser Xaa Pro 1 5 10 <210> 865 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(9) <223> Xaa=any amino acid <400> 865 Pro Pro Val Pro Pro Arg Pro Xaa Xaa Thr Leu 1 5 10 <210> 866 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa=Ile, Val, Leu, Ala, or Pro <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa=Ile, Val, Leu, Ala, or Pro <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=Ile, Val, Leu, Ala, or Pro <400> 866 Xaa Pro Xaa Leu Pro Xaa Lys 1 5 <210> 867 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa=His, Lys, or Arg <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa=Phe, Tyr, or Trp <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa=any amino acid <220> <221> Misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa=any amino acid <400> 867 Xaa Xaa Asp Xaa Pro Leu Pro Xaa Leu Pro 1 5 10 <210> 868 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa=Asp, Arg, Met, Pro, or Cys <220> <221> Misc_feature <222> (2)..(2) <223> If residue 1 is Asp, Xaa=Arg; if residue 1 is Arg, Xaa=Met; if residue 1 is Met, Xaa=Pro; if residue 1 is Pro, Xaa=Cys; if residue 1 is Cys, Xaa=nothing <220> <221> Misc_feature <222> (3)..(3) <223> If residue 1 is Asp, Xaa=Met; if residue 1 is Arg, Xaa=Pro; if residue 1 is Met, Xaa=Cys; if residue 1 is Pro or Cys, Xaa=nothing <220> <221> Misc_feature <222> (4)..(4) <223> If residue 1 is Asp, Xaa=Pro; if residue 1 is Arg, Xaa=Cys; if residue 1 is Met, Pro, or Cys, Xaa=nothing <220> <221> Misc_feature <222> (5)..(5) <223> If residue 1 is Asp, Xaa=Cys; if residue 1 is Arg, Met, Pro, or Cys, Xaa=nothing <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa=Arg or Lys <220> <221> Misc_feature <222> (14)..(14) <223> Xaa=Ser or Thr <220> <221> Misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa=Cys <220> <221> Misc_feature <222> (17)..(17) <223> Xaa=Lys or nothing <400> 868 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Xaa 1 5 10 15 Xaa <210> 869 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 869 Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 1 5 10 15 Lys <210> 870 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 870 Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp 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600 cagcaagctc aatgtgcaga agagcaactg ggaggcagga aatactttca cctgctctgt 660 gttacatgag ggcctgcaca accaccatac tgagaagagc ctctcccact ctccgggtaa 720 aggtggaggt ggtggtatcg aaggtccgac tctgcgtcag tggctggctg ctcgtgctgg 780 tggtggaggt ggcggcggag gtattgaggg cccaaccctt cgccaatggc ttgcagcacg 840 cgcataatct cgaggatccg cggaaagaag aagaagaaga agaaagcccg aaagg 895 <210> 1033 <211> 266 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1033 Met Val Asp Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser 1 5 10 15 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr 20 25 30 Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp 35 40 45 Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr 50 55 60 Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser 65 70 75 80 Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 85 90 95 Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys 100 105 110 Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro 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Gly Gly Ala Gln Leu Gln Glu Trp Cys Glu Gly Val Glu 1 5 10 15 Asp Pro Phe Thr Phe Gly Cys Glu Lys Gln Arg Leu Glu 20 25 <210> 1687 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1687 Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gln Met Leu Asp Tyr Cys Glu Gly Met Asp 1 5 10 15 Asp Pro Phe Thr Phe Gly Cys Asp Lys Gln Met Leu Glu 20 25 <210> 1688 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1688 Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gln His Gln Glu Tyr Cys Glu Gly Met Glu 1 5 10 15 Asp Pro Phe Thr Phe Gly Cys Glu Tyr Gln Gly Leu Glu 20 25 <210> 1689 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1689 Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gln Leu Gln Asp Tyr Cys Glu Gly Val Glu 1 5 10 15 Asp Pro Phe Thr Phe Gly Cys Glu Asn Gln Arg Leu Glu 20 25 <210> 1690 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1690 Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gln Leu Leu Asp Tyr Cys Glu Gly Val Gln 1 5 10 15 Asp Pro Phe Thr Phe 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sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1695 Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gln Phe Asp Tyr Cys Glu Gly Val Glu Asp 1 5 10 15 Pro Phe Thr Phe Gly Cys Asp Asn His Leu Glu 20 25 <210> 1696 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1696 Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 15 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 115 120 125 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 130 135 140 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 195 200 205 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 210 215 220 Ser Pro Gly Lys 225 <210> 1697 <211> 62 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1697 Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys Asp Pro Leu 1 5 10 15 Gly Ser Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly 20 25 30 Ser Gly Ser Ala Thr His Met Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu 35 40 45 Ile Lys Gln Trp Val Cys Asp Pro Leu Gly Gly Gly Gly Gly 50 55 60 <210> 1698 <211> 290 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1698 Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys Asp Pro Leu 1 5 10 15 Gly Ser Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly 20 25 30 Ser Gly Ser Ala Thr His Met Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu 35 40 45 Ile Lys Gln Trp Val Cys Asp Pro Leu Gly Gly Gly Gly Gly Val Asp 50 55 60 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 65 70 75 80 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 85 90 95 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 100 105 110 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 115 120 125 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 130 135 140 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 145 150 155 160 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 165 170 175 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 180 185 190 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 195 200 205 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 210 215 220 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 225 230 235 240 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 245 250 255 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 260 265 270 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 275 280 285 Gly Lys 290 <210> 1699 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1699 Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 15 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 115 120 125 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 130 135 140 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 195 200 205 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 210 215 220 Ser Pro Gly Lys 225 <210> 1700 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1700 Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gln Leu Ala Asp His Gly Gln Cys Ile Arg 1 5 10 15 Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro Glu Gly Trp Glu 20 25 <210> 1701 <211> 255 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1701 Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 15 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 115 120 125 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 130 135 140 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 195 200 205 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 210 215 220 Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gln Leu Ala Asp His Gly 225 230 235 240 Gln Cys Ile Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro Glu Gly Trp Glu 245 250 255

Claims (102)

  1. 버퍼, 증량제(bulking agent) 및 안정화제를 포함하고, 상기 버퍼는 5 mM 내지 20 mM 범위의 히스티딘을 포함하고, pH는 3.0 내지 8.0의 범위이고; 상기 증량제는 1.0％ 내지 4.5％ w/v의 농도의 만니톨이고; 상기 안정화제는 0.1％ 내지 20％ w/v의 농도의 수크로스이고; 치료 펩티바디는 하기 화학식 I의 구조를 포함하는 것인 동결건조된 치료 펩티바디 조성물:
    <화학식 I>
    [(X1)a-F1-(X2)b]-(L1)c-WSPd
    여기서,
    F1은 Fc 도메인이고;
    X1은 P1-(L2)e-, P2-(L3)f-P1-(L2)e-, P3-(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e-, 및 P4-(L5)h-P3-(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e-로부터 선택되고;
    X2는 -(L2)e-P1, -(L2)e-P1-(L3)f-P2, -(L2)e-P1-(L3)f-P2-(L4)g-P3- 및 -(L2)e-P1-(L3)f-P2-(L4)g-P3-(L5)h-P4로부터 선택되고;
    P1, P2, P3, 및 P4는 각각 독립적으로 약물학상 활성 펩티드의 서열이고;
    L1, L2, L3, L4, 및 L5는 각각 독립적으로 링커이고;
    a, b, c, e, f, g, 및 h는 각각 독립적으로 0 또는 1이되, a 및 b 중 적어도 하나는 1이고;
    d는 0, 1, 또는 1 초과이고;
    WSP는 F1 내의 반응성 모이어티(moiety)에서 부착이 이루어지는 수용성 중합체이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료 펩티바디가 하기 화학식 II의 구조를 포함하는 것인 조성물:
    <화학식 II>
    [X1-F1]-(L1)c-WSPd
    여기서, Fc 도메인은 X1의 C-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 직접 또는 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 치료 펩티바디가 하기 화학식 III의 구조를 포함하는 것인 조성물:
    <화학식 III>
    [F1-X2]-(L1)c-WSPd
    여기서, Fc 도메인은 X2의 N-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 직접 또는 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 치료 펩티바디가 하기 화학식 IV의 구조를 포함하는 것인 조성물:
    <화학식 IV>
    [F1-(L2)e-P1]-(L1)c-WSPd
    여기서, Fc 도메인은 -(L2)e-P1의 N-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 직접 또는 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 치료 펩티바디가 하기 화학식 V의 구조를 포함하는 것인 조성물:
    <화학식 V>
    [F1-(L2)e-P1-(L3)f-P2]-(L1)c-WSPd
    여기서, Fc 도메인은 -L2-P1-L3-P2의 N-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 직접 또는 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 펩티바디가 다량체인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 치료 펩티바디가 이량체인 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, P1, P2, P3 및 P4로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 서열 3 내지 서열 992, 서열 1036 내지 1695, 및 하기 서열들의 펩티드들로부터 독립적으로 선택되는 것인 조성물.
    Figure 112012069377919-pct00099
    Figure 112012069377919-pct00100
    Figure 112012069377919-pct00101
    Figure 112012069377919-pct00102
    Figure 112012069377919-pct00103
  9. 제8항에 있어서, P1, P2, P3 및 P4로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 동일한 아미노산 서열을 갖는 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 도메인이 서열 1에 제시된 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, WSP가 PEG인 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 도메인이 서열 1에 제시된 것이고, WSP가 PEG인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, PEG의 분자량이 2 kDa 내지 100 kDa인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, PEG의 분자량이 6 kDa 내지 25 kDa인 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 적어도 50％ PEG화된 치료 펩티바디를 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 적어도 75％ PEG화된 치료 펩티바디를 포함하는 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 적어도 85％ PEG화된 치료 펩티바디를 포함하는 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 적어도 90％ PEG화된 치료 펩티바디를 포함하는 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 적어도 95％ PEG화된 치료 펩티바디를 포함하는 조성물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 0.004％ 내지 0.4％ w/v의 농도로 추가로 포함하는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 계면활성제가 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 디옥틸 나트륨 술포네이트, 케노데옥시콜산, N-라우로일사르코신 나트륨염, 리튬 도데실 술페이트, 1-옥탄술폰산 나트륨염, 나트륨 콜레이트 수화물, 나트륨 데옥시콜레이트, 글리코데옥시콜산 나트륨염, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 일수화물, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드, 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트(CHAPS), 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-2-히드록시-1-프로판술포네이트(CHAPSO), SB3-10, SB3-12, 디기토닌, 트리톤(Triton) X-100, 트리톤 X-114, 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 40, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 40, 60, 65 및 80, 대두 레시틴, 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 디미리스토일-L-알파-포스파티딜글리세롤(DMPG), 디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 및 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG); 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  25. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 펩티바디 농도가 0.25 mg/mL 내지 250 mg/mL인 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 상기 pH 완충제가 10 mM 히스티딘이고, pH가 5.0이고; 상기 증량제가 4％ w/v 만니톨이고; 상기 안정화제가 2％ w/v 수크로스이고; 상기 계면활성제가 0.004％ w/v 폴리소르베이트-20인 조성물.
  27. 제26항에 있어서, P1이 서열 459 내지 서열 511로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 치료 펩티바디 농도가 0.5 mg/mL인 조성물.
  29. 제23항에 있어서, 상기 pH 완충제가 10 mM 히스티딘이고, pH가 7.0이고; 상기 증량제가 4％ w/v 만니톨이고; 상기 안정화제가 2％ w/v 수크로스이고; 상기 계면활성제가 0.01％ w/v 폴리소르베이트-20인 조성물.
  30. 제29항에 있어서, P1이 서열 1482 내지 서열 1525로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 치료 펩티바디 농도가 30 mg/mL인 조성물.
  32. 제23항에 있어서, 상기 pH 완충제가 20 mM 히스티딘이고, pH가 5.0이고; 상기 증량제가 3.3％ w/v 만니톨이고; 상기 안정화제가 2％ w/v 수크로스이고; 상기 계면활성제가 0.01％ w/v 폴리소르베이트-20인 조성물.
  33. 제32항에 있어서, P1이 서열 3 내지 서열 415로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 치료 펩티바디 농도가 100 mg/mL인 조성물.
  35. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH 완충제가 10 mM 히스티딘이고, pH가 5.0이고; 상기 증량제가 2.5％ w/v 만니톨이고, 상기 안정화제가 3.5％ w/v 수크로스인 조성물.
  36. 제35항에 있어서, P1이 서열 1468 내지 서열 1481로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 치료 펩티바디 농도가 30 mg/mL인 조성물.
  38. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    a1) 10 mM 히스티딘, pH 4.7, 4％ 만니톨, 및 2％ 수크로스; 및
    b1) 10 mM 히스티딘, pH 5, 4％ 만니톨, 및 2％ 수크로스
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  39. 제23항에 있어서,
    a2) 10 mM 히스티딘, pH 4.7, 4％ 만니톨, 2％ 수크로스, 및 0.004％ 폴리소르베이트-20; 및
    b2) 10 mM 히스티딘, pH 5, 4％ 만니톨, 2％ 수크로스, 및 0.004％ 폴리소르베이트-20
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  40. 제38항에 있어서, P1이 서열 1036 내지 서열 1342로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 조성물.
  41. 제39항에 있어서, P1이 서열 1036 내지 서열 1342로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 치료 펩티바디 농도가 1, 30, 85, 및 100 mg/mL로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  43. a) 치료 펩티바디, 버퍼, 증량제 및 안정화제의 용액을 제조하되, 이때 상기 버퍼는 5 mM 내지 20 mM 범위의 히스티딘을 포함하고, pH는 3.0 내지 8.0의 범위이고; 상기 증량제는 2.5％ 내지 4％ w/v의 만니톨이고; 상기 안정화제는 0.1％ 내지 5％ w/v의 수크로스인 단계, 및
    b) 단계 a)에서 제조된 용액에서 하기 화학식 I의 구조를 포함하는 치료 펩티바디를 동결건조시키는 단계
    를 포함하는, 동결건조된 치료 펩티바디 조성물의 제조 방법:
    <화학식 I>
    [(X1)a-F1-(X2)b]-(L1)c-WSPd
    여기서,
    F1은 Fc 도메인이고;
    X1은 P1-(L2)e-, P2-(L3)f-P1-(L2)e-, P3-(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e-, 및 P4-(L5)h-P3-(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e-로부터 선택되고;
    X2는 -(L2)e-P1, -(L2)e-P1-(L3)f-P2, -(L2)e-P1-(L3)f-P2-(L4)g-P3- 및 -(L2)e-P1-(L3)f-P2-(L4)g-P3-(L5)h-P4로부터 선택되고;
    P1, P2, P3, 및 P4는 각각 독립적으로 약물학상 활성 펩티드의 서열이고;
    L1, L2, L3, L4, 및 L5는 각각 독립적으로 링커이고;
    a, b, c, e, f, g, 및 h는 각각 독립적으로 0 또는 1이되, a 및 b 중 적어도 하나는 1이고;
    d는 0, 1, 또는 1 초과이고;
    WSP는 F1 내의 반응성 모이어티에서 부착이 이루어지는 수용성 중합체이다.
  44. 제43항에 있어서, 상기 치료 펩티바디가 하기 화학식 II의 구조를 포함하는 것인 방법:
    <화학식 II>
    [X1-F1]-(L1)c-WSPd
    여기서, Fc 도메인은 X1의 C-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 직접 또는 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
  45. 제43항에 있어서, 상기 치료 펩티바디가 하기 화학식 III의 구조를 포함하는 것인 방법:
    <화학식 III>
    [F1-X2]-(L1)c-WSPd
    여기서, Fc 도메인은 X2의 N-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 직접 또는 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
  46. 제43항에 있어서, 상기 치료 펩티바디가 하기 화학식 IV의 구조를 포함하는 것인 방법:
    <화학식 IV>
    [F1-(L2)e-P1]-(L1)c-WSPd
    여기서, Fc 도메인은 -(L2)e-P1의 N-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 직접 또는 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
  47. 제43항에 있어서, 상기 치료 펩티바디가 하기 화학식 V의 구조를 포함하는 것인 방법:
    <화학식 V>
    [F1-(L2)e-P1-(L3)f-P2]-(L1)c-WSPd
    여기서, Fc 도메인은 -L2-P1-L3-P2의 N-말단에 부착되고, 0개, 1개 또는 1개 초과의 WSP가 직접 또는 링커 L1을 통해 Fc 도메인에 부착된다.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 펩티바디가 다량체인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 치료 펩티바디가 이량체인 방법.
  50. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, P1, P2, P3 및 P4로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 서열 3 내지 서열 992, 서열 1036 내지 1695, 및 하기 서열들의 펩티드들로부터 독립적으로 선택되는 것인 방법.
    Figure 112012069377919-pct00104
    Figure 112012069377919-pct00105
    Figure 112012069377919-pct00106
    Figure 112012069377919-pct00107
    Figure 112012069377919-pct00108
  51. 제50항에 있어서, P1, P2, P3 및 P4로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 동일한 아미노산 서열을 갖는 것인 방법.
  52. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 도메인이 서열 1에 제시된 것인 방법.
  53. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, WSP가 PEG인 방법.
  54. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 도메인이 서열 1에 제시된 것이고, WSP가 PEG인 방법.
  55. 제54항에 있어서, PEG의 분자량이 2 kDa 내지 100 kDa인 방법.
  56. 제55항에 있어서, PEG의 분자량이 6 kDa 내지 25 kDa인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 50％ PEG화된 치료 펩티바디를 포함하는 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 75％ PEG화된 치료 펩티바디를 포함하는 것인 방법.
  59. 제57항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 85％ PEG화된 치료 펩티바디를 포함하는 것인 방법.
  60. 제57항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 90％ PEG화된 치료 펩티바디를 포함하는 것인 방법.
  61. 제57항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 95％ PEG화된 치료 펩티바디를 포함하는 것인 방법.
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 용액이 계면활성제를 0.004％ 내지 0.4％ w/v의 농도로 추가로 포함하는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 계면활성제가 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 디옥틸 나트륨 술포네이트, 케노데옥시콜산, N-라우로일사르코신 나트륨염, 리튬 도데실 술페이트, 1-옥탄술폰산 나트륨염, 나트륨 콜레이트 수화물, 나트륨 데옥시콜레이트, 글리코데옥시콜산 나트륨염, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 일수화물, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드, 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트(CHAPS), 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-2-히드록시-1-프로판술포네이트(CHAPSO), SB3-10, SB3-12, 디기토닌, 트리톤 X-100, 트리톤 X-114, 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 40, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 40, 60, 65 및 80, 대두 레시틴, 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 디미리스토일-L-알파-포스파티딜글리세롤(DMPG), 디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 및 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG); 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  67. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 펩티바디 농도가 0.25 mg/mL 내지 250 mg/mL인 방법.
  68. 제65항에 있어서, 상기 pH 완충제가 10 mM 히스티딘이고, pH가 5.0이고; 상기 증량제가 4％ w/v 만니톨이고; 상기 안정화제가 2％ w/v 수크로스이고; 상기 계면활성제가 0.004％ w/v 폴리소르베이트-20인 방법.
  69. 제68항에 있어서, P1이 서열 459 내지 서열 511로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 치료 펩티바디 농도가 0.5 mg/mL인 방법.
  71. 제65항에 있어서, 상기 pH 완충제가 10 mM 히스티딘이고, pH가 7.0이고; 상기 증량제가 4％ w/v 만니톨이고; 상기 안정화제가 2％ w/v 수크로스이고; 상기 계면활성제가 0.01％ w/v 폴리소르베이트-20인 방법.
  72. 제71항에 있어서, P1이 서열 1482 내지 서열 1525로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 치료 펩티바디 농도가 30 mg/mL인 방법.
  74. 제65항에 있어서, 상기 pH 완충제가 20 mM 히스티딘이고, pH가 5.0이고; 상기 증량제가 3.3％ w/v 만니톨이고; 상기 안정화제가 2％ w/v 수크로스이고; 상기 계면활성제가 0.01％ w/v 폴리소르베이트-20인 방법.
  75. 제74항에 있어서, P1이 서열 3 내지 서열 415로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 치료 펩티바디 농도가 100 mg/mL인 방법.
  77. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH 완충제가 10 mM 히스티딘이고, pH가 5.0이고; 상기 증량제가 2.5％ w/v 만니톨이고; 상기 안정화제가 3.5％ w/v 수크로스인 방법.
  78. 제77항에 있어서, P1이 서열 1468 내지 서열 1481로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 치료 펩티바디 농도가 30 mg/mL인 방법.
  80. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이
    a1) 10 mM 히스티딘, pH 4.7, 4％ 만니톨, 및 2％ 수크로스; 및
    b1) 10 mM 히스티딘, pH 5, 4％ 만니톨, 및 2％ 수크로스
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  81. 제65항에 있어서, 조성물이
    a2) 10 mM 히스티딘, pH 4.7, 4％ 만니톨, 2％ 수크로스, 및 0.004％ 폴리소르베이트-20; 및
    b2) 10 mM 히스티딘, pH 5, 4％ 만니톨, 2％ 수크로스, 및 0.004％ 폴리소르베이트-20
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  82. 제80항에 있어서, P1이 서열 1036 내지 서열 1342로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 방법.
  83. 제81항에 있어서, P1이 서열 1036 내지 서열 1342로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 방법.
  84. 제82항에 있어서, 치료 펩티바디 농도가 1, 30, 85, 및 100 mg/mL로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  85. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조 전에
    b) 용액의 pH를 4.0 내지 8.0의 pH로 조정하는 단계,
    c) 상기 치료 펩티바디를 함유하는 용액을 제조하는 단계,
    d) 단계 (c)의 용액을 단계 (b)의 용액으로 버퍼 교환하는 단계,
    e) 계면활성제를 첨가하는 단계, 및
    f) 단계 (e)로부터의 혼합물을 동결건조하는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 방법.
  86. a) 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항의 방법에 의해 동결건조된 치료 펩티바디 조성물을 제조하는 단계, 및
    b) 상기 동결건조된 치료 펩티바디 조성물을 재구성하는 단계
    를 포함하는, 재구성된 치료 펩티바디 조성물의 제조 방법.
  87. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 동결건조된 치료 펩티바디 조성물이 존재하는 제1 용기, 및 동결건조된 조성물을 위한 생리학상 허용되는 용매가 존재하는 제2 용기를 포함하는, 수성 제약 조성물을 제조하기 위한 키트.
  88. 제5항에 있어서, Fc 도메인은 서열 1에 제시된 것이고, L1은 (Gly)5 이고, P1 및 P2는 각각 서열 459이고, L2는 (Gly)8이고; e는 1이고, f는 1이고, c는 0이고, d는 0인 조성물.
  89. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 펩티바디는 인간 Fc-TMP(TPO-모방체 펩티드)를 포함하고, TMP는 서열 1017을 포함하고, 인간 Fc는 N-말단에서 개시인자 메티오닌을 갖는 서열 1인 조성물.
  90. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 펩티바디는 서열 1017의 아미노 말단에 부착된 서열 1의 카르복시 말단을 포함하고, 개시인자 메티오닌이 서열 1의 N-말단에 있는 것인 조성물.
  91. 버퍼, 증량제(bulking agent), 안정화제, 및 계면활성제를 포함하고;
    상기 버퍼는 pH가 5.0인 10 mM 히스티딘이고;
    상기 증량제는 4% w/v의 농도의 만니톨이고;
    상기 안정화제는 2％ w/v의 농도의 수크로스이고;
    상기 계면활성제는 0.004％ w/v의 농도의 폴리소르베이트-20이고;
    치료 펩티바디는 인간 Fc-TMP(TPO-모방체 펩티드)를 포함하고, TMP는 서열 1017을 포함하고, 인간 Fc는 N-말단에 개시인자 메티오닌을 갖는 서열 1이고;
    상기 농도 범위는 동결건조 전의 액체 제제의 농도 범위인
    안정한 동결건조된 치료 펩티바디 조성물.
  92. 버퍼, 증량제(bulking agent), 안정화제, 및 계면활성제를 포함하고;
    상기 버퍼는 pH가 5.0인 10 mM 히스티딘이고;
    상기 증량제는 4% w/v의 농도의 만니톨이고;
    상기 안정화제는 2％ w/v의 농도의 수크로스이고;
    상기 계면활성제는 0.004％ w/v의 농도의 폴리소르베이트-20이고;
    치료 펩티바디는 서열 1017의 아미노 말단에 부착된 서열 1의 카르복시 말단을 포함하고, 개시인자 메티오닌이 서열 1의 N-말단에 있고;
    상기 농도 범위는 동결건조 전의 액체 제제의 농도 범위인
    안정한 동결건조된 치료 펩티바디 조성물.
  93. 제47항에 있어서, Fc 도메인은 서열 1에 제시된 것이고, L1은 (Gly)5 이고, P1 및 P2는 각각 서열 459이고, L2는 (Gly)8이고; e는 1이고, f는 1이고, c는 0이고, d는 0인 방법.
  94. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 펩티바디는 인간 Fc-TMP(TPO-모방체 펩티드)이고, TMP는 서열 1017을 포함하고, 인간 Fc는 N-말단에서 개시인자 메티오닌을 갖는 서열 1인 방법.
  95. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 펩티바디는 서열 1017의 아미노 말단에 부착된 서열 1의 카르복시 말단을 포함하고, 개시인자 메티오닌이 서열 1의 N-말단에 있는 것인 방법.
  96. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 펩티바디는 서열 2를 포함하는 것인 조성물.
  97. 버퍼, 증량제(bulking agent), 안정화제, 및 계면활성제를 포함하고;
    상기 버퍼는 pH가 7.0인 10 mM 히스티딘이고;
    상기 증량제는 4％ w/v의 농도의 만니톨이고;
    상기 안정화제는 2% w/v의 농도의 수크로스이고;
    상기 계면활성제는 0.01％ w/v의 농도의 폴리소르베이트-20이고;
    치료 펩티바디는 서열 2를 포함하고;
    상기 농도 범위는 동결건조 전의 액체 제제의 농도 범위인
    안정한 동결건조된 치료 펩티바디 조성물.
  98. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 펩티바디는 서열 2를 포함하는 것인 방법.
  99. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 펩티바디는 서열 1698을 포함하는 것인 조성물.
  100. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 펩티바디는 서열 1698을 포함하는 것인 방법.
  101. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 펩티바디는 서열 1701을 포함하는 것인 조성물.
  102. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 펩티바디는 서열 1701을 포함하는 것인 방법.
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