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KR101204213B1 - 오렉신 수용체 길항제로서의 헤테로아릴 유도체 - Google Patents

오렉신 수용체 길항제로서의 헤테로아릴 유도체 Download PDF

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KR101204213B1
KR101204213B1 KR1020107013324A KR20107013324A KR101204213B1 KR 101204213 B1 KR101204213 B1 KR 101204213B1 KR 1020107013324 A KR1020107013324 A KR 1020107013324A KR 20107013324 A KR20107013324 A KR 20107013324A KR 101204213 B1 KR101204213 B1 KR 101204213B1
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pyrrolidin
methanone
ylamino
chloro
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마티아스 네테코벤
엠마누엘 피나드
올리비어 로슈
마크 로저스-에반스
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물이 오렉신 수용체 길항제이고, 관련 화합물이 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 또는 신경학적 장애와 관련된 수면 장애의 치료에 유용할 수 있음이 밝혀졌다:
화학식 I
Figure 112010038881283-pct00161

상기 식에서,
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 기이되, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 하나 이상의 치환기 R2로 치환될 수 있고;
R2는 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, C(O)-저급 알킬, 나이트로, NR'R", 사이아노, S-저급 알킬, SO2-저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐, NH-페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 저급 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
Het는 R3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기이고;
R3은 하이드록시, 할로겐, =O, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 나이트로, 사이아노, SO2-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
n은 1 또는 2이다.

Description

오렉신 수용체 길항제로서의 헤테로아릴 유도체{HETEROARYL DERIVATIVES AS OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010038881283-pct00001
상기 식에서,
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 기이되, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 하나 이상의 치환기 R2로 치환될 수 있고;
R2는 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, C(O)-저급 알킬, 나이트로, NR'R", 사이아노, S-저급 알킬, SO2-저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐, NH-페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 저급 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
Het는 R3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기이고;
R3은 하이드록시, 할로겐, =O, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 나이트로, 사이아노, SO2-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
n은 1 또는 2이다.
시상하부 신경펩티드 계열인 오렉신(하이포크레틴)은 급식 거동, 에너지 항상성 및 수면-각성 사이클을 조절하는데 중요한 역할을 담당한다(문헌[Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004]). 오렉신-A/하이포크레틴1(OX-A, 33 아미노산) 및 오렉신-B/하이포크레틴2(OX-B, 28 아미노산)는 130 아미노산 프레프로(prepro)-오렉신의 단백질 가수분해성 처리에 의해 동일한 전구체로부터 유도된다(문헌[de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998]). 오렉신 수준은 활동성 사이클 동안 가장 높은 주간 편차를 나타낸다. 오렉신-1 수용체(OX1R) 및 오렉신-2 수용체(OX2R)로 지칭되는 2종의 수용체 아형(subtype)이 동정되었다. 결합 및 작용성 분석으로 두 수용체의 특징을 조사한 결과 OX2R은 OX-A 및 -B 둘다에 대한 비선택성 수용체인 반면, OX1R은 OX-A에 대해 선택성이고, 역으로 OX-A는 비선택성 신경펩티드이고 OX1R 및 OX2R에 대해 유사한 친화성으로 결합되지만, OX-B는 선택성이고 OX2R에 대해 더 높은 친화성을 갖는다(문헌[Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998]). 두 수용체 모두 G-단백질-커플링된 수용체(GPCR)의 클래스 A 계열에 속하고, Gq/11을 통해 커플링되어 포스포리파제 C를 활성화하여 포스포이노시티드(PI) 가수분해 및 세포간 Ca2+ 수준의 상승을 초래한다. 그러나, OX2R이 또한 Gi/o를 통해 cAMP 경로에 커플링될 수 있음이 알려졌다(문헌[Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005]). 성년 래트의 조직의 노턴 블롯(northern blot) 분석은 프레프로-오렉신 mRNA가 오직 뇌에서만 검출되고(고환에서의 소량은 제외) OX1R 및 OX2R 전사도 오직 뇌에서만 검출된다는 것을 보여주었다(문헌[Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998]). 유사한 결과가 인간의 여러 조직에 대한 노턴 블롯을 통해 얻어졌다. 동일 반응계 혼성화 및 면역조직화학적 검사를 이용한 래트 뇌에서의 분포 연구로, 오렉신 뉴론들이 전체 CNS에 대한 그들의 투영을 갖는 시상하부 외측야에서만 발견된다는 것이 밝혀졌다(문헌[Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999]). 또한, OX1 및 OX2 수용체 둘다 수면/각성 조절에 중요한 뇌 영역에 존재한다.
하기 증거에 근거하여, 방해된 오렉신 시스템이 기면증의 원인인 것이 시사되었다: (a) 프레프로-오렉신 녹아웃 마우스는 기면증과 현저하게 유사한 특징을 갖는 표현형을 가졌다(문헌[Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999]), (b) OX2R 코딩 유전자를 방해하는 돌연변이(카나크(canarc)-1)가, 개의 기면증의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999]), (c) 인간 기면증 환자에게서 OX-A 및 OX-B의 결여가 관찰되었다(문헌[Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000]), (d) 작용 기전이 밝혀지지 않은 항기면증약인 모다피닐(Modafinil)은 오렉신 뉴론을 활성화시킨다(문헌[Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999]). OX-A의 뇌실내(icv) 투여는 투여량-의존적으로 래트의 각성량을 증가시키며 또한 전체 REM 수면을 84% 감소시킨다(문헌[Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000]). 통틀어 생각하면, 상기 관찰들은 수면/각성 사이클의 조절에서의 오렉신 시스템의 중요한 역할과 일치한다.
오렉신은 시상하부에서 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF)와의 상호작용을 통하여 스트레스 및 불안에서 중요한 역할을 한다(문헌[Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004]). OX-A의 icv 주사는 그루밍(스트레스-응답)을 유도하며 이 그루밍은 부분적으로는 CRF 길항제에 의해 차단된다(문헌[Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000]). OX2R은 부신수질에서 고도로 발현되는 반면, OX1R은 부신피질에서 높다. OX-A 및 OX-B 둘다 혈장중에서 코르티코스테론 방출을 자극하며 시상하부에서 뇌실곁핵(PVN)내의 c-Fos를 유도한다(문헌[Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000]). 또한, CRF 뉴론으로 투영되는 오렉신 뉴론은 OX2R을 주로 발현한다(문헌[Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004]). 따라서, OX2R 자극은 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 활성화시킨다. 흥미롭게도, 이러한 맥락에서, 혈장 ACTH의 오렉신 A-유도된 증가는 OX-2R(N-{(1S)-1-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-2(1H)-이소퀴놀린일)카보닐}-2,2-다이메틸프로필)-N-{4-피리딘일메틸}아민)에 대해 선택적인 길항제에 의해 감쇠된다고 보고되었다(문헌[Chang et al., Neurosci Res., 21 Dec 2006]). 최근의 임상 전 보고(문헌[Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005])에서는 OX-A의 불안유발 효과가 시사되었다. OX-A의 icv 주사는 마우스에서 불안-유사 거동을 초래하였다. 효과는 비교를 위해 동시에 시험된 부신피질 자극 호르몬-방출 인자(CRF)와 유사했다. 또한, 최근의 연구로 인간 지방 조직중의 기능적 OX1 및 OX2 수용체의 존재 및 그들의 지방 조직 대사 및 지방 생성에서의 역할이 입증되었다(문헌[Digby et al., J. Endocrinol, 191, 129-36, 2006]).
요약하면, 각성, 수면/각성, 식욕 조절 및 이들의 불안 및 스트레스 반응 등에서의 역할에서 오렉신 시스템이 수행하는 매우 다양한 기능을 감안할 때, 오렉신 시스템을 표적으로 하는 약물(또는 화합물)이 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 또는 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 또는 정신 지체를 비롯한 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 또는 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 약물 중독; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕 부진 또는 거식증을 비롯한 섭식 장애; 천식; 편두통; 통증; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 신경성 통증; 통각과민, 작열통 또는 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 또는 II; 관절염 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 또는 과민성 대장 증후군뿐만 아니라, 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병과 같은 질병의 치료에 유리한 치료적 효과를 가질 것이 기대된다. 오렉신 경로에 관한 현재의 지식을 기술하는 여러 문헌, 예를 들어 문헌[Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646], 문헌[Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559], 문헌[J. Neurosci (2000), 20(20), 7760 - 7765] 및 문헌[Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258]이 있다.
화학식 I의 화합물이 오렉신 수용체 길항제이고, 관련 화합물은 오렉신 경로가 수반되는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌고, 상기 장애는 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신 지체를 비롯한 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 및 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 약물 중독; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕 부진 및 거식증을 비롯한 섭식 장애; 천식; 편두통; 통증; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 신경성 통증; 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 또는 과민성 대장 증후군뿐만 아니라, 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병이다.
본원에 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합되어 나타나든지 상관 없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
용어 "저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기가 산소 원자를 통하여 부착되어 있는 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 1가 탄소환형 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다. 사이클로알킬 기는 하기 명세서 및 특허청구범위에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유할 수 있는, 탄소수 3 내지 6의 환형 알킬 기, 예컨대 테트라하이드로푸란, 피롤리딘 또는 모폴린을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 본래 방향족인 하나 이상의 융합 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 아릴 라디칼의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인단일, 안트라퀴놀릴 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대 N, S 또는 O로 대체된 비-방향족 탄소환형 기, 예를 들어 피롤리딘일, 모폴린일, 피페라진일 또는 피페리딘일을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리를 갖는 1가 방향족 탄소환형 기로서, 고리내에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하는 탄소환형 기를 의미한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 비제한적으로 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 1,3-벤조다이옥솔, [1,2,4]트라이아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸란일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 피롤릴, 퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피란일, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리딘일 등을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기 산과의 염을 포괄한다.
바람직한 화합물은 Het가 벤조옥사졸릴인 화합물, 예를 들어 다음과 같은 화합물이다:
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-피롤-1-일-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이클로로-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-클로로-6-메틸-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-에틸-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-에톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸설판일-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-다이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-푸란-2-일-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐]-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-피리딘-3-일-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-티오펜-2-일-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이에톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(3'-메틸-바이페닐-2-일)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-4-페닐-티아졸-5-일)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-티오펜-3-일-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-푸란-3-일)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-플루오로-6-피롤리딘-1-일-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6,7-다이플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
(2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(6-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
[(R)-3-(7-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
(2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(4-메틸-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
[(R)-3-(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
[(R)-3-(6,7-다이플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6,7-다이플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
[(R)-3-(6,7-다이플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6,7-다이플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온;
[(R)-3-(6,7-다이플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온;
[(R)-3-(6-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
[(R)-3-(6-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온; 또는
[(R)-3-(6-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온.
본 발명의 추가의 양태는 Het가 벤조옥사졸이고, Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 화합물이다.
본 발명의 추가의 양태는 Het가 벤조옥사졸이고, Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물이다.
바람직한 화합물은 추가로 Het가 퀴녹살린일인 화합물, 예를 들어 다음과 같은 화합물이다:
(2,6-다이메톡시-페닐)-[3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
(2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
(2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(6-플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
[(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
[(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온;
[(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온;
(2-클로로-5-메틸-페닐)-[(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
[(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온;
(2-클로로-5-메틸-페닐)-[(R)-3-(6-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온;
[(R)-3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-[(R)-3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-[(R)-3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
[(R)-3-(7-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
(R)-3-(6-tert-부틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
(R)-3-(6-플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
(R)-3-(7-클로로-6-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온; 또는
(R)-3-(6-클로로-7-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온.
본 발명의 추가의 양태는 Het가 퀴녹살린이고, Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 화합물이다.
본 발명의 추가의 양태는 Het가 퀴녹살린이고, Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물이다.
바람직한 화합물은 추가로 Het가 벤조티아졸릴인 화합물, 예를 들어 다음과 같은 화합물이다:
[3-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(4-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
(2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
(2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
(2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(7-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
[(R)-3-(5,7-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
[(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온;
[(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온;
(2-클로로-5-메틸-페닐)-[(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
[(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온;
[(R)-3-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
[(R)-3-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
[(R)-3-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온;
[(R)-3-(5,7-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
[(R)-3-(5,7-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온;
[(R)-3-(5,7-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온;
[(R)-3-(5,6-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온; 또는
(R)-3-(4-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온.
본 발명의 추가의 양태는 Het가 벤조티아졸이고, Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 화합물이다.
본 발명의 추가의 양태는 Het가 벤조티아졸이고, Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물이다.
바람직한 화합물은 추가로 Het가 피리미딘일인 화합물, 예를 들어 (5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-[(R)-3-(2-페닐-피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온이다.
본 발명의 추가의 양태는 Het가 피리미딘이고, Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 화합물이다.
본 발명의 추가의 양태는 Het가 피리미딘이고, Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 산 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및 필요에 따라, 제조된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure 112010038881283-pct00002
[화학식 III]
Figure 112010038881283-pct00003
화학식 I
Figure 112010038881283-pct00004
상기 식에서,
치환기는 상기 정의된 바와 같다.
일반적인 실험 과정
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 도시되어 있다. 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 방법에 대한 하기 설명에 사용된 치환기 및 표시는 달리 지시되지 않은 한 본원에서 주어진 의미를 갖는다.
더욱 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법, 실시예에 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 1에 도시된 것으로 한정되지 않으며, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 하기 제공된 방법과 유사한 방법, 명세서 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기술된 방법, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010038881283-pct00005
단계 a)
방향족 헤테로환형 화합물(Het-Cl) V는 시판중이거나, 예를 들어 이의 개별적인 Het-OH 유도체로부터 문헌에 기술된 과정에 따라 합성될 수 있다(상기 반응에 영향을 주는 문헌에 기술된 반응 조건에 대해서는, 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참고). 보호된 아미노 피페리딘 또는 피롤리딘(IV, R1=H)은 시판중이거나, 문헌에 기술된 과정에 따라 합성될 수 있다. 보호된 아미노 피페리딘 또는 피롤리딘(IV, R1=H)은 적합한 알데하이드에 의한 환원적인 아민화에 의해 보호된 아미노 피페리딘 또는 피롤리딘(IV, R1=저급 알킬)으로 편리하게 전환될 수 있고, 이는 용매의 존재 또는 부재하에, 그리고 염기의 존재 또는 부재하에 Het-Cl V와 반응할 수 있다. 사용되는 용매의 성질에는 특별한 제한이 없지만, 관여된 반응 또는 시약에 대한 불리한 효과가 없고, 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매에 대한 예는 다이클로로메탄(DCM), 다이메틸폼아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 등을 포함한다. 본 단계에서 사용된 염기의 성질에 대한 특별한 제한이 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 NEt3, DIPEA 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 별로 중요하지 않다. 상온부터 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일의 기간이 통상적으로 용매의 존재하에 보호기의 산성 분열을 거칠 수 있는 보호된 중간체(적절한 PG = Boc)를 수득하는데 충분할 것이다. 사용되는 용매의 성질에는 특별한 제한이 없지만, 관련된 반응 또는 시약에 대한 불리한 효과가 없어야 하고, 적어도 일정한 정도로 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메탄(DCM), 다이옥산, 테트라하이드로푸란(THF) 등을 포함한다. 본 단계에서 사용된 산의 성질에 대한 특별한 제한이 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산이 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 산의 예는 HCl 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 별로 중요하지 않다. 상온부터 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일의 기간이 통상적으로 아미노 피페리딘 또는 피롤리딘 IV를 수득하는데 충분할 것이다.
단계 b)
산(커플링제를 사용하는 커플링 조건하에서) 또는 산 클로라이드에 의한 중간체 아미노 피페리딘 또는 피롤리딘 유도체 II의 성분 치환은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 문헌에서의 유사한 예에 대해서는 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참고한다. 그러나, 본 발명자들은 중간체 아미노 피페리딘 또는 피롤리딘 유도체 II를 염기의 존재 또는 부재하에, 그리고 용매의 존재 또는 부재하에 산 클로라이드와 반응시키는 것이 편리함을 발견하였다. 사용되는 용매의 성질에는 특별한 제한이 없지만, 관여된 반응 또는 시약에 대한 불리한 효과가 없고, 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매에 대한 예는 다이클로로메탄(DCM), 다이메틸폼아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 등을 포함한다. 본 단계에서 사용된 염기의 성질에 대한 특별한 제한이 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 피리딘, NEt3, DIPEA 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 별로 중요하지 않다. 상온부터 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일의 기간이 통상적으로 아미노 피페리딘 또는 피롤리딘 유도체 I을 수득하는데 충분할 것이다.
화합물을 하기 제공되는 시험에 따라 검사하였다.
세포간 Ca 2+ 이동 분석
인간 오렉신-1(hOX1) 또는 인간 오렉신-2(hOX2) 수용체를 안정적으로 발현하는 차이니스 햄스터 난소(dHFr-) 돌연변이 세포주를, 글루타맥스(GlutaMax; 상표) 1, 4,500mg/ℓ D-글루코스 및 나트륨 피루베이트(카탈로그 번호 31966-021; 미국 캘리포니아주 칼스버드 소재 인비트로겐(Invitrogen), 5% 투석된 소 태아 혈청(카탈로그 번호. 26400-044), 100μg/㎖ 페니실린 및 100μg/㎖ 스트렙토마이신을 갖는 둘베코 개질된 이글 매질(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(IX)에 유지하였다. 세포를 폴리-D-리신 처리된, 96-웰, 흑색/투명-바닥 플레이트(카탈로그 번호 BD356640, 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences))에 5×104세포/웰로 시딩하였다. 24시간 후, 세포를 1시간 동안 37℃에서 FLIPR 완충액(1xHBSS, 20mM HEPES, 2.5mM 프로베네시드(Probenecid))중의 4μM 플로우(Flou)-4 아세톡시메틸 에스터(카탈로그 번호 F-14202, 미국 오리건주 유진 소재 몰리큘러 프로브스(Molecular Probes))로 적재하였다. 행크스 밸런스드 솔트 솔루션(Hanks' Balanced Salt Solution; HBSS)(10X)(카탈로그 번호 14065-049) 및 HEPES(1M)(카탈로그 번호 15630-056)를 미국 캘리포니아주 칼스버드 소재의 인비트로겐으로부터 구입하였다. 프로베네시드(250mM)(카탈로그 번호 P8761)는 스위스 부흐스 소재 시그마에서 입수하였다. 세포를 FLIPR 완충액으로 5회 세척하여 과량의 염료를 제거하고 세포간 칼슘 이동 [Ca2+]i를, 전술한 대로 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate Reader; FLIPR-96, 미국 캘리포니아주 멘로 파크 소재 몰리큘러 디바이시스(Molecular Devices))로 측정하였다(문헌[Malherbe et al., Mol. Pharmacol, 64, 823-832, 2003]). 오렉신 A(카탈로그 번호 1455, 영국 브리스톨 소재 토리스 쿡손 리미티드(Toris Cookson Ltd))를 작용제로서 사용하였다. 오렉신 A(DMSO중의 50mM 저장 용액)를 FLIPR 완충액+0.1% BSA에 희석시켰다. 오렉신 A의 EC50 및 EC80 값을 CHO(dHFr-)-OX1R 및 -OX2R 세포주에서의 표준 작용제 농도-응답 곡선으로부터 매일 측정하였다. 모든 화합물을 100% DMSO에 용해시켰다. 11개 농도(0.0001 내지 10μM)의 억제성 화합물의 첨가 및 작용제로서 오렉신-A의 EC80 값(매일 측정된, 최대 작용제 응답의 80%를 나타내는 농도)을 이용하여 억제 곡선을 결정하였다. 작용제를 적용하기 전에 길항제를 25분 적용하였다(37℃에서 배양). 응답은 오렉신-A 또는 오렉신-B의 EC80 값에 의해 유도된 최대 자극 효과로 정규화된 기초 마이너스 형광에서의 피크 증가로서 측정된다. 억제 곡선을 힐(Hill) 등식: y = 100/(1+(x/IC50)nH)(이때, nH는 엑셀 피트(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 사용한 경사 인자이다)에 따라 맞추었다.
Kb 값은 다음 등식: Kb = IC50/(1+[A]/EC50)에 따라 계산하였고, 이때 A는 첨가된 작용제의 농도로서 작용제 EC80 값에 매우 가깝고, IC50 및 EC50 값은 길항제 억제 및 오렉신-A 또는 B 길항제 곡선으로부터 각각 유도되었다.
상기 화합물은 오렉신 수용체에 대한 인간의 1.0 미만의 Kb 값(μM)을 나타낸다. 바람직한 화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같이 0.5 미만의 Kb 값(μM)을 나타낸다.
Figure 112010038881283-pct00006
Figure 112010038881283-pct00007
Figure 112010038881283-pct00008
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌제 형태로 직장 투여되거나, 예컨대 주사 용액 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 처리될 수 있다. 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐에서는 활성 성분의 성질에 따라 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 치료학적으로 가치있는 성분을 추가로 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 대상이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 성분을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 대상이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신 지체를 포함하는 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 및 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 약물 중독; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕부진 및 거식증과 같은 섭식 장애; 천식; 편두통; 두통; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 신경성 통증; 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 및 과민성 대장 증후군뿐만 아니라, 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병을 포함하는 것이다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 물론, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구에 맞추어져야 한다. 경구 투여의 경우 성인 투여량은 1일 당 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 1,000mg 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 대응하는 양으로 변할 수 있다. 1일 투여량은 단일 복용량으로서 또는 나누어진 복용량으로 투여될 수 있고, 또한, 지시된 것으로 밝혀지면 상한을 초과할 수도 있다.
정제 제형(습윤 제형)
Figure 112010038881283-pct00009
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적당한 프레스에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure 112010038881283-pct00010
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전한다.
실시예 1
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00011
a) 단계 1: (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일-아민; 하이드로클로라이드
Figure 112010038881283-pct00012
8㎖ DCM중 470mg(2.5mmol) 2,6-다이클로로-벤조옥사졸(시판중), 511mg(2.75mmol) 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중) 및 328mg(3.25mmol) NEt3의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 KHSO4(1N)를 첨가하고, 유기 층을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 다이옥산(4N)중 10㎖ HCl에 용해시키고, 감압하에 농축하여 연속적인 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 조질 표제 화합물을 수득하였다. (MH+) 238.0.
b) 단계 2: [3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온
1.6㎖ 피리딘중 110mg (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일-아민; 하이드로클로라이드(조질) 및 120mg(0.6mmol) 2,6-다이메톡시벤조일 클로라이드의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 아세토나이트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상 제조용 HPLC로 정제하였다. 분획을 함유하는 합한 생성물을 증발시켜 1.6mg의 표제 화합물을 수득하였다. (MH+) 402.2.
실시예 2
[3-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00013
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-클로로-벤조옥사졸(시판중), 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중) 및 2,6-다이메톡시벤조일 클로라이드(시판중)로부터 제조하였다. (MH+) 368.2.
실시예 3
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00014
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,6-다이클로로-벤조옥사졸(시판중), 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중) 및 5-클로로-2-메톡시-벤조일 클로라이드(시판중)로부터 제조하였다. (MH+) 406.1.
실시예 4
[3-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00015
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-클로로-벤조옥사졸(시판중), 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중) 및 5-클로로-2-메톡시-벤조일 클로라이드(시판중)로부터 제조하였다. (MH+) 372.2.
실시예 5
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00016
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,6-다이클로로-벤조옥사졸(시판중), 3-(R)-아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중) 및 2,6-다이메톡시벤조일 클로라이드(시판중)로부터 제조하였다. (MH+) 402.2.
실시예 6
(2,6-다이메톡시-페닐)-[3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온
Figure 112010038881283-pct00017
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-클로로-퀴녹살린(시판중), 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중)(승온에서 커플링) 및 2,6-다이메톡시벤조일 클로라이드(시판중)로부터 제조하였다. (MH+) 379.2.
실시예 7
[3-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00018
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,6-다이클로로-벤조티아졸(시판중), 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중) 및 2,6-다이메톡시벤조일 클로라이드(시판중)로부터 제조하였다. (MH+) 418.2.
실시예 8
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00019
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,6-다이클로로-벤조옥사졸(시판중), 3-아미노-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중) 및 2,6-다이메톡시벤조일 클로라이드(시판중)로부터 제조하였다. (MH+) 416.2.
실시예 9
[3-(6-클로로-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00020
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,6-다이클로로-퀴놀린(시판중), 3-아미노-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중) 및 2,6-다이메톡시벤조일 클로라이드(시판중)로부터 제조하였다. (MH+) 426.2.
실시예 10
(5-클로로-2-메톡시-페닐)-[3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온
Figure 112010038881283-pct00021
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-클로로-퀴녹살린(시판중), 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중) 및 5-클로로-2-메톡시-벤조일 클로라이드(시판중)로부터 제조하였다. (MH+) 383.2.
실시예 11
[3-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00022
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,6-다이클로로-벤조티아졸(시판중), 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중) 및 5-클로로-2-메톡시-벤조일 클로라이드(시판중)로부터 제조하였다. (MH+) 422.1.
실시예 12
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00023
[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,6-다이클로로-벤조옥사졸(시판중), 3-아미노-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중) 및 5-클로로-2-메톡시-벤조일 클로라이드(시판중)로부터 제조하였다. (MH+) 420.1.
실시예 13
[(R)-3-(6- 클로로 - 벤조옥사졸 -2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]-(2,6- 다이메톡시 -페닐)- 메탄온
Figure 112010038881283-pct00024
a) 단계 1: ((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00025
9.2㎖ DMF중 0.143g(0.786mmol) 2,6-다이메톡시벤조산(시판중), 0.15g(0.749mmol) (R)-피페리딘-3-일-카밤산 tert-부틸 에스터(시판중), 0.264g(0.824mmol) TBTU 및 0.145g(1.123mmol) DIPEA의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 증발시키고, 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터의 구배로 용리하는 역상 제조용 HPLC로 잔사를 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시키고, 잔사를 다이옥산중 4N HCl로 처리하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발건조시키고, 수성 NaHCO3 및 DCM으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켜 무색 오일로서 22mg(11%)의 표제 화합물을 수득하였다. (MH+) 265.1.
b) 단계 2:
3㎖ DCM중 22mg(0.083mmol) ((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온, 15.6mg(0.083mmol) 2,6-다이클로로벤조옥사졸 및 12.6mg(0.125mmol) NEt3의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발건조시키고, 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상 제조용 HPLC로 잔사를 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 무색 오일로서 12mg(35%)의 표제 화합물을 수득하였다. (MH+) 416.2.
실시예 14
[(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-o-톨릴-메탄온
Figure 112010038881283-pct00026
2㎖ DMF중 32.9mg(0.12mmol) (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일-아민; 하이드로클로라이드, 19.6mg(0.144mmol) 2-메틸-벤조산, 53.9mg(0.168mmol) TBTU 및 77.5mg(0.6mmol) DIPEA의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 메탄올 및 폼산에 용해시키고, 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상 제조용 HPLC로 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 26.2mg(61%)의 표제 화합물을 수득하였다. (MH+) 356.1.
실시예 15
{(R)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00027
0.5㎖ DMF중 20mg(0.05mmol) [3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(실시예 1), 353mg(2.48mmol) 메틸요오다이드 및 10mg(0.075mmol) K2CO3의 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물 및 메탄올을 첨가하고, 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상 제조용 HPLC로 혼합물을 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 담황색 고체로서 9.6mg(461%)의 표제 화합물을 수득하였다. (MH+) 418.1.
실시예 16
{(R)-3-[(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00028
{(R)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(실시예 15)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 [3-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(실시예 7) 및 메틸요오다이드로부터 제조하였다. (MH+) 432.1.
중간체 1
(7-클로로-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-3-일-아민
Figure 112010038881283-pct00029
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일-아민; 하이드로클로라이드(실시예 1, 단계 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,7-다이클로로-퀴나졸린(문헌[Synthesis 1978, 5, 379-82]) 및 3-아미노-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중)로부터, 산성 조건하의 tert-부틸 옥시 카보닐 보호기의 후속 분열에 의해 제조하였다. (MH+) 263.1.
중간체 2
(7-클로로-퀴나졸린-2-일)-피롤리딘-3-일-아민
Figure 112010038881283-pct00030
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일-아민; 하이드로클로라이드(실시예 1, 단계 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,7-다이클로로-퀴나졸린(문헌[Synthesis 1978, 5, 379-82]) 및 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중)로부터, 산성 조건하의 tert-부틸 옥시 카보닐 보호기의 후속 분열에 의해 제조하였다. (MH+) 249.1.
중간체 3
7-클로로-2-(피롤리딘-3-일아미노)-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112010038881283-pct00031
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일-아민; 하이드로클로라이드(실시예 1, 단계 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,7-다이클로로-4(3H)-퀴나졸린온(문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003, 11, 2439-2444]) 및 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중)로부터, 산성 조건하의 tert-부틸 옥시 카보닐 보호기의 후속 분열에 의해 제조하였다. (MH+) 265.1.
중간체 4
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-(R)-피롤리딘-3-일-아민, 하이드로클로라이드
Figure 112010038881283-pct00032
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일-아민; 하이드로클로라이드(실시예 1, 단계 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,6-다이클로로-벤조옥사졸(시판중) 및 R-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(시판중)로부터, 산성 조건하의 tert-부틸 옥시 카보닐 보호기의 후속 분열에 의해 제조하였다. (MH+) 238.0.
중간체 5
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00033
a) 단계 1: [(R)-1-(2,6-다이메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure 112010038881283-pct00034
15㎖ DCM중 2.94g(15.8mmol) (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 tert-부틸 에스터(시판중), 2,6-다이메톡시벤조일 클로라이드(시판중) 및 2.08g(2.05mmol) NEt3의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 이소루트 SPE에 흡수시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 포말로서 3.78g(68%)의 표제 화합물을 수득하였다. (MH+) 351.2.
b) 단계 2:
다이옥산중 3.78g(10.8mmol) [(R)-1-(2,6-다이메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 13.5㎖ 4N HCl의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발시켜 추가 정제 없이 사용되는 2.6g의 표제 화합물을 수득하였다. (MH+) 251.1.
중간체 6
2-클로로-6,7-다이플루오로-벤조옥사졸
Figure 112010038881283-pct00035
시판중
중간체 7
2-클로로-4-플루오로-벤조옥사졸
Figure 112010038881283-pct00036
a) 단계 1: 4-플루오로-벤조옥사졸-2-티올
Figure 112010038881283-pct00037
28㎖ 메탄올중 1g(7.867mmol) 2-아미노-3-플루오로페놀 및 1.42g(8.654mmol) 칼륨 에틸잔토젠에이트의 혼합물을 70℃ 오일 욕에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공중에 제거하였다. 잔사를 50㎖ 물에 용해시켰다. 수성 층을 HCl 2N으로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 담회색 고체로서 568mg(42.7%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 168.0 (M-H+).
b) 단계 2: 2-클로로-4-플루오로-벤조옥사졸
60.3ℓ 무수 N,N-다이메틸폼아미드를 실온에서 3.6㎖(49.65mmol) 티오닐 클로라이드중 560mg(3.31mmol) 4-플루오로-벤조옥사졸-2-티올의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하였다. 조질 화합물을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 434mg(76.4%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 171 (M+H+).
중간체 8
벤조옥사졸-2-일-메틸-(R)-피롤리딘-3-일-아민
Figure 112010038881283-pct00038
a) 단계 1: ((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-메틸-아민
Figure 112010038881283-pct00039
12㎖ DCM중 0.5g(2.6mmol) 2,6-다이클로로 벤조옥사졸, 0.68g(3.58mmol) ((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-메틸-아민 및 0.4g(4mmol) NEt3의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발 건조시켜 추가 정제 없이 연속 단계에 사용되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. (MH+) 342.1.
b) 단계 2:
5㎖ 에탄올 및 0.4㎖ 아세트산중 0.99g ((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-메틸-아민의 용액을 Pd/C 10% 상에서 수소화하고, 여과하고, 증발시켜 추가 정제 없이 연속적인 단계에서 사용되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. (MH+) 218.0.
중간체 9
2,6,7-트라이클로로-벤조티아졸
Figure 112010038881283-pct00040
a) 단계 1: 6,7-다이클로로-벤조티아졸-2-티올
Figure 112010038881283-pct00041
8㎖ 무수 N,N-다이메틸폼아미드중 1.5g(8.33mmol) 3.4-다이클로로-2-플루오로아닐린 및 1.64g(10.00mmol) 칼륨 에틸잔토젠에이트의 혼합물을 95℃ 오일 욕에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(25㎖)로 희석하였다. 혼합물을 수성 HCl 2N으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체로서 1.8g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 233.8 (M-H+).
b) 단계 2: 2,6,7-트라이클로로-벤조티아졸
32.3ℓ 무수 N,N-다이메틸폼아미드를 실온에서 1.4㎖(19.05mmol) 티오닐 클로라이드중 300mg(1.270mmol) 6,7-다이클로로-벤조티아졸-2-티올의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하였다. 잔사를 n-헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 127mg(41.9%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 239 (M+H+).
중간체 10
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00042
8㎖ DMF중 0.363g(1.95mmol) (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 tert-부틸 에스터(시판중), 0.38g(2mmol) 2-트라이플루오로메틸-벤조산(시판중), 0.69g(2.15mmol) TBTU 및 0.378g(2.92mmol) DIPEA의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수성 KHSO4를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발시키고, 잔사를 다이옥산중 4.87㎖ 4N HCl로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 메탄올 및 물을 첨가하고, 메탄올로 용리하는 염기성 고체 상 추출 카트리지상으로 혼합물을 통과시켰다. 증발 후에 표제 화합물을 수득하고, 연속적인 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. (MH+) 259.1.
중간체 11
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00043
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 10)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 tert-부틸 에스터(시판중), 2-트라이플루오로메톡시-벤조산(시판중)으로부터, 산성 조건하의 tert-부틸 옥시 카보닐 보호기의 후속 분열에 의해 제조하였다. (MH+) 275.1.
중간체 12
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온
Figure 112010038881283-pct00044
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 10)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 tert-부틸 에스터(시판중), 2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤조산(시판중)으로부터, 산성 조건하의 tert-부틸 옥시 카보닐 보호기의 후속 분열에 의해 제조하였다. (MH+) 307.1.
중간체 13
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 10)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 tert-부틸 에스터(시판중), 5-메틸-2-트라이플루오로메틸-벤조산(시판중)으로부터, 산성 조건하의 tert-부틸 옥시 카보닐 보호기의 후속 분열에 의해 제조하였다. (MH+) 273.1.
중간체 14
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00046
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 10)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 tert-부틸 에스터(시판중), 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카복실산(시판중)으로부터, 산성 조건하의 tert-부틸 옥시 카보닐 보호기의 후속 분열에 의해 제조하였다. (MH+) 272.1.
중간체 15
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온
Figure 112010038881283-pct00047
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 10)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 tert-부틸 에스터(시판중), 2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조산(시판중)으로부터, 산성 조건하의 tert-부틸 옥시 카보닐 보호기의 후속 분열에 의해 제조하였다. (MH+) 273.1.
중간체 16
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2-클로로-5-메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00048
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 10)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 tert-부틸 에스터(시판중), 2-클로로-5-메틸-벤조산(시판중)으로부터, 산성 조건하의 tert-부틸 옥시 카보닐 보호기의 후속 분열에 의해 제조하였다. (MH+) 239.0.
중간체 17
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00049
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 10)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 tert-부틸 에스터(시판중), 2-메톡시-5-메틸-벤조산(시판중)으로부터, 산성 조건하의 tert-부틸 옥시 카보닐 보호기의 후속 분열에 의해 제조하였다.
중간체 18
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00050
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 10)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 tert-부틸 에스터(시판중), 2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카복실산(시판중)으로부터, 산성 조건하의 tert-부틸 옥시 카보닐 보호기의 후속 분열에 의해 제조하였다. (MH+) 288.1.
중간체 19
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00051
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 10)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 tert-부틸 에스터(시판중), 5-페닐-4-이속사졸카복실산(시판중)으로부터, 산성 조건하의 tert-부틸 옥시 카보닐 보호기의 후속 분열에 의해 제조하였다. (MH+) 258.3.
실시예 1, 13 및 14에 기술된 과정과 유사하게, 추가의 화합물을 표 1에 열거된 출발 물질로부터 합성하였다. 표 1은 실시예 17 내지 199를 포함한다.
Figure 112010038881283-pct00052
Figure 112010038881283-pct00053
Figure 112010038881283-pct00054
Figure 112010038881283-pct00055
Figure 112010038881283-pct00056
Figure 112010038881283-pct00057
Figure 112010038881283-pct00058
Figure 112010038881283-pct00059
Figure 112010038881283-pct00060
Figure 112010038881283-pct00061
Figure 112010038881283-pct00062
Figure 112010038881283-pct00063
Figure 112010038881283-pct00064
Figure 112010038881283-pct00065
Figure 112010038881283-pct00066
Figure 112010038881283-pct00067
Figure 112010038881283-pct00068
Figure 112010038881283-pct00069
Figure 112010038881283-pct00070
Figure 112010038881283-pct00071
Figure 112010038881283-pct00072
Figure 112010038881283-pct00073
Figure 112010038881283-pct00074
Figure 112010038881283-pct00075
Figure 112010038881283-pct00076
Figure 112010038881283-pct00077
Figure 112010038881283-pct00078
Figure 112010038881283-pct00079
Figure 112010038881283-pct00080
Figure 112010038881283-pct00081
Figure 112010038881283-pct00082
Figure 112010038881283-pct00083
Figure 112010038881283-pct00084
Figure 112010038881283-pct00085
Figure 112010038881283-pct00086
Figure 112010038881283-pct00087
Figure 112010038881283-pct00088
Figure 112010038881283-pct00089
Figure 112010038881283-pct00090
Figure 112010038881283-pct00091
Figure 112010038881283-pct00092
Figure 112010038881283-pct00093
Figure 112010038881283-pct00094
Figure 112010038881283-pct00095
Figure 112010038881283-pct00096
Figure 112010038881283-pct00097
Figure 112010038881283-pct00098
Figure 112010038881283-pct00099
Figure 112010038881283-pct00100
Figure 112010038881283-pct00101
Figure 112010038881283-pct00102
Figure 112010038881283-pct00103
Figure 112010038881283-pct00104
Figure 112010038881283-pct00105
Figure 112010038881283-pct00106
Figure 112010038881283-pct00107
실시예 200
(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-[(R)-3-(2-페닐-피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온
Figure 112010038881283-pct00108
1㎖ N,N-다이메틸 아세트아미드중 30mg(0.16mmol) 4-클로로-2-페닐-피리미딘(CAS: 14790-42-2), 42.8mg(0.16mmol) ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13), 54.3mg(0.39mmol) K2CO3 및 6.5mg(0.039mmol) KI의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 및 100℃에서 23시간 동안 가열하였다. 용매를 진공중에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 혼합물을 농축하고, n-헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 31mg(46%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 427.2 (M+H+).
실시예 201
(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-[(R)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리다진-3-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온
Figure 112010038881283-pct00109
실시예 200에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13) 및 3-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리다진(시판중)으로부터 제조하였다. (MH+) 419.3.
실시예 202
[(R)-3-(5,6-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00110
a) 단계 1: 5,6-다이플루오로-벤조티아졸-2-티올
Figure 112010038881283-pct00111
5㎖ 무수 N,N-다이메틸폼아미드중 1g(6.80mmol) 2,4,5-트라이플루오로아닐린 및 1.33g(8.16mmol) 칼륨 에틸잔토젠에이트의 혼합물을 95℃ 오일 욕에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(15㎖)로 희석하였다. 혼합물을 수성 HCl 2N으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 담황색 고체로서 0.55g(40%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 201.9 (M-H+).
b) 단계 2: 5,6-다이플루오로-2-메틸설판일-벤조티아졸
Figure 112010038881283-pct00112
110.5ℓ(1.77mmol) 요오도메탄을 6㎖ N,N-다이메틸폼아미드중 300mg(1.476mmol) 5,6-다이플루오로-벤조티아졸-2-티올 및 306mg(2.214mmol) 칼륨 카본에이트의 현탁액(0℃)에 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하여 고체로서 294mg(91.7%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 218.3 (M+H+).
c) 단계 3: rac-5,6-다이플루오로-2-메탄설핀일-벤조티아졸
Figure 112010038881283-pct00113
4㎖ 물중 1.019g(1.658mmol) 옥손의 용액을 질소하에 0 내지 5℃에서 8㎖ 메탄올중 240mg(1.1mmol) 5,6-다이플루오로-2-메틸설판일-벤조티아졸의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 물(10㎖)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 다이클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하고, n-헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 130mg(50.6%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 234.1 (M+H+).
d) 단계 4: [(R)-3-(5,6-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
540㎕ 다이메틸 설폭사이드중 30mg(0.129mmol) rac-5,6-다이플루오로-2-메탄설핀일-벤조티아졸 및 70.3mg(0.258mmol) ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)의 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 다이클로로메탄으로 용해시켰다. 용액을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 화합물을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 27mg(47.6%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 442.2 (M+H+).
실시예 203
(R)-3-(4-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00114
단계 1: rac-4-클로로-2-메탄설핀일-벤조티아졸
Figure 112010038881283-pct00115
실시예 202의 단계 1 내지 3에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-아미노-3-클로로-벤젠티올로부터 제조하였다. (M+H+) 232.1.
단계 2: (R)-3-(4-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
실시예 202의 단계 4에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 rac-4-클로로-2-메탄설핀일-벤조티아졸 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다. (M+H+) 440.2.
실시예 204
(R)-3-(6-tert-부틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00116
단계 1: 6-tert-부틸-퀴녹살린-2-올
Figure 112010038881283-pct00117
3.139㎖(15.83mmol) 에틸 글리옥살레이트(톨루엔중 50%)를 아르곤하에 실온에서 20㎖ 에탄올중 2g(12.18mmol) 4-tert-부틸-1,2-다이아미노벤젠의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 분말을 건조하여 백색 고체로서 257mg(10.4%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 201.0 (M-H).
단계 2: 6-tert-부틸-2-클로로-퀴녹살린
Figure 112010038881283-pct00118
1.07㎖(11.43mmol) 인 옥시클로라이드중 250mg(1.236mmol) 6-tert-부틸-퀴녹살린-2-올의 용액을 질소하에 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물(10 내지 15℃)에 적가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 조질 화합물을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 녹색 고체로서 219mg(80.3%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 220 (M+H+).
단계 3: (R)-3-(6-tert-부틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
실시예 200에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13) 및 6-tert-부틸-2-클로로-퀴녹살린으로부터 제조하였다. (MH+) 457.3.
실시예 205
(R)-3-(8-클로로-6-트라이플루오로메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00119
단계 1: 2,8-다이클로로-6-트라이플루오로메틸-퀴녹살린
Figure 112010038881283-pct00120
실시예 204의 단계 1 및 2에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤젠-1,2-다이아민으로부터 제조하였다. (M+) 266.
단계 2: (R)-3-(8-클로로-6-트라이플루오로메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
실시예 200에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,8-다이클로로-6-트라이플루오로메틸-퀴녹살린 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온으로부터 제조하였다. (M-H+) 501.1.
실시예 206
(R)-3-(7-메톡시-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00121
단계 1: 2-클로로-7-메톡시-퀴녹살린
Figure 112010038881283-pct00122
실시예 204의 단계 1 및 2에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 4-메톡시-벤젠-1,2-다이아민으로부터 제조하였다. (M+H+) 195.2.
단계 2: (R)-3-(7-메톡시-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
실시예 200에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-클로로-7-메톡시-퀴녹살린 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다. (M-H+) 431.3.
실시예 207
(R)-3-(6-플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00123
단계 1: 2-클로로-6-플루오로-퀴녹살린
Figure 112010038881283-pct00124
실시예 204의 단계 1 및 2에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 4-플루오로-벤젠-1,2-다이아민으로부터 제조하였다. (M+H+) 182.0.
단계 2: (R)-3-(6-플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
실시예 200에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-클로로-6-플루오로-퀴녹살린 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다, (M-H+) 419.3.
실시예 208
(R)-3-(5-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00125
단계 1: rac-5-플루오로-2-메탄설핀일-6-트라이플루오로메틸-벤조티아졸
Figure 112010038881283-pct00126
실시예 202의 단계 1 내지 3에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-아미노-4-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠티올로부터 제조하였다. (M+H+) 284.0.
단계 2: (R)-3-(5-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
실시예 202의 단계 4에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 rac-5-플루오로-2-메탄설핀일-6-트라이플루오로메틸-벤조티아졸 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다. (M+H+) 492.2.
실시예 209
(R)-3-(6,7-다이클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00127
단계 1: 2,6,7-트라이클로로-퀴녹살린
Figure 112010038881283-pct00128
실시예 204의 단계 1 및 2에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 4,5-다이클로로-벤젠-1,2-다이아민으로부터 제조하였다. (M+H+) 182.0.
단계 2: (R)-3-(6,7-다이클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
실시예 200에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,6,7-트라이클로로-퀴녹살린 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다. (M-H+) 469.2.
실시예 210
(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-(R)-3-(6-트라이플루오로메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온
Figure 112010038881283-pct00129
단계 1: 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-퀴녹살린
Figure 112010038881283-pct00130
실시예 204의 단계 1 및 2에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 4-트라이플루오로메틸-벤젠-1,2-다이아민으로부터 제조하였다. (M+H+) 232.
단계 2: (5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-[(R)-3-(6-트라이플루오로메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온
실시예 200에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-퀴녹살린 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다. (M+H+) 469.2.
실시예 211
(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-(R)-3-(7-트라이플루오로메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온
Figure 112010038881283-pct00131
단계 1: 2-클로로-7-트라이플루오로메틸-퀴녹살린
Figure 112010038881283-pct00132
실시예 204의 단계 1 및 2에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 4-트라이플루오로메틸-벤젠-1,2-다이아민으로부터 제조하였다. (M+H+) 232.
단계 2: (5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-[(R)-3-(7-트라이플루오로메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온
실시예 200에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-클로로-7-트라이플루오로메틸-퀴녹살린 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다. (M+H+) 469.2.
실시예 212
(R)-3-(7-클로로-6-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00133
단계 1: 2,7-다이클로로-6-메틸-퀴녹살린
Figure 112010038881283-pct00134
실시예 204의 단계 1 및 2에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 4-클로로-5-메틸-벤젠-1,2-다이아민으로부터 제조하였다. (M-H+) 212.
단계 2: (R)-3-(7-클로로-6-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
실시예 200에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,7-다이클로로-6-메틸-퀴녹살린 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다. (M+H+) 449.2.
실시예 213
(R)-3-(6-클로로-7-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00135
단계 1: 2,6-다이클로로-7-메틸-퀴녹살린
Figure 112010038881283-pct00136
실시예 204의 단계 1 및 2에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 4-클로로-5-메틸-벤젠-1,2-다이아민으로부터 제조하였다. (M-H+) 212.
단계 2: (R)-3-(6-클로로-7-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
실시예 200에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2,6-다이클로로-7-메틸-퀴녹살린 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다. (M+H+) 449.2.
실시예 214
(R)-3-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00137
단계 1: rac-6-클로로-2-메탄설핀일-벤조티아졸
Figure 112010038881283-pct00138
실시예 202의 단계 1 내지 3에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-아미노-5-클로로-벤젠티올로부터 제조하였다. (M+H+) 232.1.
단계 2: (R)-3-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
실시예 202의 단계 4에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 rac-6-클로로-2-메탄설핀일-벤조티아졸 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다. (M+H+) 440.2.
실시예 215
(R)-3-(5,6-다이메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00139
단계 1: 2-클로로-5,6-다이메틸-퀴녹살린
Figure 112010038881283-pct00140
실시예 204의 단계 1 및 2에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 3,4-다이메틸-벤젠-1,2-다이아민으로부터 제조하였다. (M+H+) 193.
단계 2: (R)-3-(5,6- 다이메틸 - 퀴녹살린 -2- 일아미노 )- 피롤리딘 -1-일]-(5- 메틸 -2-트 라이플루오로메 틸- 페닐 )- 메탄온
실시예 200에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-클로로-5,6-다이메틸-퀴녹살린 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다. (M+H+) 429.3.
실시예 216
(R)-3-(7,8-다이메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00141
단계 1: 2-클로로-7,8-다이메틸-퀴녹살린
Figure 112010038881283-pct00142
실시예 204의 단계 1 및 2에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 3,4-다이메틸-벤젠-1,2-다이아민으로부터 제조하였다. (M+H+) 193.
단계 2: (R)-3-(7,8-다이메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
실시예 200에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-클로로-7,8-다이메틸-퀴녹살린 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다. (M+H+) 429.3.
실시예 217
(2,6-다이메톡시-페닐)-(R)-3-(5-트라이플루오로메틸-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온
Figure 112010038881283-pct00143
단계 1: 2-메틸설판일-5-트라이플루오로메틸-벤조티아졸
Figure 112010038881283-pct00144
실시예 202의 단계 1 및 2에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-아미노-4-트라이플루오로메틸-벤젠티올로부터 제조하였다, (M+H+) 250.1.
단계 2: 2-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조티아졸
Figure 112010038881283-pct00145
실시예 202의 단계 3에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-메틸설판일-5-트라이플루오로메틸-벤조티아졸로부터 제조하였다. (M+H+) 282.0.
단계 3: (2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(5-트라이플루오로메틸-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온
실시예 202의 단계 4에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조티아졸 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(중간체 5)으로부터 제조하였다. (M+H+) 452.2.
실시예 218
(R)-3-(5,7-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00146
단계 1: 5,7-다이플루오로-벤조티아졸-2-티올
Figure 112010038881283-pct00147
실시예 202의 단계 1에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-아미노-4,6-다이플루오로-벤젠티올로부터 제조하였다. (M-H+) 201.9.
단계 2: 2-클로로-5,7-다이플루오로-벤조티아졸
Figure 112010038881283-pct00148
215ℓ N,N-다이메틸폼아미드를 실온에서 10.7㎖(147.6mmol) 티오닐 클로라이드중 2g(9.841mmol) 5,7-다이플루오로-벤조티아졸-2-티올의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하였다. 조질 화합물을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 659mg(32.6%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 205 (M+H+).
단계 3: (R)-3-(5,7-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온
50㎕(0.292mmol) N-에틸다이이소프로필아민을 0.5㎖ DMF중 30mg(0.146mmol) 2-클로로-5,7-다이플루오로-벤조티아졸 및 45mg(0.175mmol) ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온(중간체 19)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 오일 욕에서 20분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 검을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 13.2mg(21%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 427.1 (M+H+).
실시예 219
(R)-3-(5-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00149
단계 1: rac-5-클로로-2-메탄설핀일-벤조티아졸
Figure 112010038881283-pct00150
실시예 202의 단계 1 내지 3에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-아미노-4-클로로-벤젠티올로부터 제조하였다. (M+H+) 232.1.
단계 2: (R)-3-(5-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
실시예 202의 단계 4에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 rac-5-클로로-2-메탄설핀일-벤조티아졸 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온(중간체 5)으로부터 제조하였다. (M+H+) 418.3.
실시예 220
(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00151
단계 1: 2-클로로-6,7-다이플루오로-퀴녹살린
Figure 112010038881283-pct00152
실시예 204의 단계 1 및 2에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 4,5-다이플루오로-벤젠-1,2-다이아민으로부터 제조하였다. (M+H+) 200.
단계 2: (R)-3-(5,6-다이메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
실시예 200에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-클로로-6,7-다이플루오로-퀴녹살린 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다. (M+H+) 437.3.
실시예 221
(R)-3-(7-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00153
단계 1: rac-7-클로로-2-메탄설핀일-벤조티아졸
Figure 112010038881283-pct00154
실시예 202의 단계 1 내지 3에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-아미노-6-클로로-벤젠티올로부터 제조하였다. (M+H+) 232.1.
단계 2: (R)-3-(7-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
실시예 202의 단계 4에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 rac-7-클로로-2-메탄설핀일-벤조티아졸 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다. (M-H+) 438.1.
실시예 222
(R)-3-(4,6-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00155
실시예 217의 단계 3에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 2-클로로-4,6-다이플루오로-벤조티아졸(시판중) 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온(중간체 19)으로부터 제조하였다, (M-H+) 427.1.
실시예 223
(R)-3-(5-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure 112010038881283-pct00156
실시예 202의 단계 4에 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-2-메탄설핀일-벤조티아졸(실시예 219, 단계 1) 및 ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온(중간체 13)으로부터 제조하였다. (M+H+) 440.2.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물:
    화학식 I
    Figure 712012004103449-pct00157

    상기 식에서,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 기이되, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 하나 이상의 치환기 R2로 치환될 수 있고, 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인단일 또는 안트라퀴놀릴이고, 상기 헤테로아릴은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, [1,2,4]트라이아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸란일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피롤릴이고;
    R2는 하이드록시, 할로겐, C1-4 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-4 알콕시, C(O)-C1-4 알킬, 나이트로, NR'R", 사이아노, S-C1-4 알킬, SO2-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐, NH-페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 C1-4 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유할 수 있는, 탄소수 3 내지 6의 환형 알킬 기이고, 상기 헤테로아릴은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 1,3-벤조다이옥솔, [1,2,4]트라이아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸란일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 피롤릴, 퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피란일, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 나프티리딘일이고;
    R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R1은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    Het는 R3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 1,3-벤조다이옥솔, [1,2,4]트라이아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸란일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 피롤릴, 퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피란일, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 나프티리딘일이고;
    R3은 하이드록시, 할로겐, =O, C1-4 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐, 할로겐으로 치환된 C1-4 알콕시, 나이트로, 사이아노, SO2-C1-4 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Het가 R3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, 이때 아릴이 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인단일 또는 안트라퀴놀릴인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴이 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, [1,2,4]트라이아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸란일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피롤릴인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    [3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-피롤-1-일-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이클로로-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-클로로-6-메틸-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-에틸-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-에톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸설판일-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-다이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-푸란-2-일-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐]-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-피리딘-3-일-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-티오펜-2-일-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이에톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(3'-메틸-바이페닐-2-일)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-4-페닐-티아졸-5-일)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-티오펜-3-일-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-푸란-3-일)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-플루오로-6-피롤리딘-1-일-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6,7-다이플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
    (2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(6-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    [(R)-3-(7-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
    (2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(4-메틸-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    [(R)-3-(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
    [(R)-3-(6,7-다이플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6,7-다이플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
    [(R)-3-(6,7-다이플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6,7-다이플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온;
    [(R)-3-(6,7-다이플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온;
    [(R)-3-(6-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
    [(R)-3-(6-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온; 또는
    [(R)-3-(6-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온
    인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Het가 R3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살린일인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, 이때 아릴이 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인단일 또는 안트라퀴놀릴인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴이 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, [1,2,4]트라이아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸란일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피롤릴인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    (2,6-다이메톡시-페닐)-[3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    (2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
    (2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(6-플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    [(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
    [(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온;
    [(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온;
    (2-클로로-5-메틸-페닐)-[(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    [(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6,7-다이플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온;
    (2-클로로-5-메틸-페닐)-[(R)-3-(6-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온;
    [(R)-3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
    (5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-[(R)-3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    (2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-[(R)-3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    [(R)-3-(7-클로로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
    (R)-3-(6-tert-부틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    (R)-3-(6-플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    (R)-3-(7-클로로-6-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온; 또는
    (R)-3-(6-클로로-7-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
    인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    Het가 R3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, 이때 아릴이 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인단일 또는 안트라퀴놀릴인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴이 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, [1,2,4]트라이아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸란일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피롤릴인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    [3-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(4-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
    (2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    (2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    (2,6-다이메톡시-페닐)-[(R)-3-(7-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    [(R)-3-(5,7-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
    [(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온;
    [(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온;
    (2-클로로-5-메틸-페닐)-[(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    [(R)-3-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온;
    [(R)-3-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
    [(R)-3-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    [(R)-3-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온;
    [(R)-3-(5,7-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
    [(R)-3-(5,7-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온;
    [(R)-3-(5,7-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온;
    [(R)-3-(5,6-다이플루오로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온; 또는
    (R)-3-(4-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
    인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    Het가 R3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리미딘일인 화학식 I의 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    Ar이 R2로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, 이때 아릴이 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인단일 또는 안트라퀴놀릴인 화학식 I의 화합물.
  16. 삭제
  17. 제 14 항에 있어서,
    (5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-[(R)-3-(2-페닐-피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메탄온인 화학식 I의 화합물.
  18. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 산 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및
    필요에 따라, 제조된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112010038881283-pct00158

    화학식 III
    Figure 112010038881283-pct00159

    화학식 I
    Figure 112010038881283-pct00160

    상기 식에서,
    R1, Ar, Het 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  19. 제 1 항에 있어서,
    제 18 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  20. 수면 장애, 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애, 운동이상증, 약물 중독, 약물 남용과 관련된 갈망, 발작 장애, 간질, 대사 질환, 당뇨병, 섭식 장애, 천식, 편두통, 통증, 신경성 통증, 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성, 급성 통증, 화상통, 등 통증, 복합 국소 동통 증후군 I 또는 II, 관절염 통증, 중풍 후 통증, 수술 후 통증, 신경통, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염과 관련된 통증, 화학요법 후 통증 또는 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한, 제 1 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제.
  21. 삭제
  22. 제 20 항에 있어서,
    수면 장애가 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 하지 불안 증후군, 또는 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애이고; 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애가 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 또는 정신 지체이고; 운동이상증이 헌팅턴병 또는 튜렛 증후군이고; 대사 질환이 비만이고; 섭식 장애가 식욕 부진 또는 거식증이고; 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성이 통각과민, 작열통 또는 무해자극 통증인 약제.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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