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KR101166739B1 - 약학 조성물 - Google Patents

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KR101166739B1
KR101166739B1 KR1020097026736A KR20097026736A KR101166739B1 KR 101166739 B1 KR101166739 B1 KR 101166739B1 KR 1020097026736 A KR1020097026736 A KR 1020097026736A KR 20097026736 A KR20097026736 A KR 20097026736A KR 101166739 B1 KR101166739 B1 KR 101166739B1
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KR
South Korea
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pharmaceutical composition
compound
alkyl
hydroxy
compounds
Prior art date
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KR1020097026736A
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English (en)
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야스히로 하라다
준이치 가와사키
다다시 하야시
류지 우에노
Original Assignee
수캄포 아게
가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노
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Publication date
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Publication of KR20100065126A publication Critical patent/KR20100065126A/ko
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Abstract

하기를 함유하는 약학 조성물이 제공된다: a) 프로스타글란딘 화합물; (b) 당 알코올; (c) 폴리올; 및 (d) 약학적으로 허용가능한 담체. 본 발명의 조성물은 폴리에틸렌 용기에서도 안정하게 저장될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 단지 소량의 보존제를 함유하는 경우에도 장기간 안정하게 저장될 수 있다.

Description

약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 안정하게 저장될 수 있는 프로스타글란딘 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 폴리에틸렌 용기에서도 안정하게 저장될 수 있는 프로스타글란딘 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 장기간 안정하게 저장될 수 있는, 프로스타글란딘 화합물 및 소량의 보존제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
프로스타글란딘 (이하, PG(들) 이라 칭함) 은 인간 및 기타 포유류의 조직 또는 기관에 포함되는 유기 카르복실산류의 일원이며, 광범위 생리 활성을 나타낸다. 자연에서 발견되는 PG 는 (1차 PG) 는, 이의 일반적 구조 특성으로서, 하기 화학식 (A) 로 나타내어지는 프로스탄산 골격을 갖는다:
Figure 112009079242906-pct00001
.
한편, 일부 합성 PG 유사체는 변경된 골격을 갖는다. 1차 PG 는 5원 고리 부분의 구조적 특성을 근거로 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 로 분류되며, 탄소 사슬 부분 내 불포화 결합의 위치 및 수에 의해 하기의 세가지 유형으로 추가 분류된다.
유형 1 (아래첨자 1): 13,14-불포화-15-OH
유형 2 (아래첨자 2): 5,6- 및 13,14-2가불포화-15-OH
유형 3 (아래첨자 3): 5,6-, 13,14- 및 17,18-3가불포화-15-OH.
또한, PGF 는 9-위치에서의 히드록시기의 배열에 근거하여 히드록시기가 α-배열인 경우 α 유형으로 분류되고, 히드록시기가 β-배열인 경우 β 유형으로 분류된다.
일부 15-케토-PG (히드록시기 대신 위치 15 에 옥소기를 갖는 PG) 및 13,14-디히드로 (위치 13 및 14 사이에 단일 결합을 갖는 PG)-15-케토-PG 는 1차 PG 의 대사작용 동안 효소 작용에 의해 자연적으로 생성되는 물질로서 알려져 있으며, 얼마간의 치료 효과를 갖는다. 15-케토-PG 는 USP 제 5,073,569 호, 제 5,534,547 호, 제 5,225,439 호, 제 5,166,174 호, 제 5,428,062 호, 제 5,380,709 제 5,886,034 호, 제 6,265,440 호, 제 5,106,869 호, 제 5,221,763 호, 제 5,591,887 호, 제 5,770,759 호 및 제 5,739,161 호에 개시되어 있고, 이들 참조문헌의 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
일부 PG 화합물은 안과 분야에서 사용되는 약물로서, 예를 들어, 안구내압의 저하 또는 녹내장의 치료용으로 알려져 있다. 예를 들어, 13,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리놀-PGF2α 이소프로필 에스테르 (일반명: 라타노프라스트), 16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-17,18,19,20-트리놀-PGF2α 이소프로필 에스테르 (일 반명: 트라보프로스트) 및 17-페닐-18,19,20-트리놀-PGF2α N-에틸아미드 (일반명: 비마토프로스트) 가 각각 Xalatan®, Travatan® 및 Lumigan® 이라는 명칭 하에 녹내장 및/또는 고안압증 치료를 위한 안과용 액제로서 시판되고 있다.
더욱이, 15-케토-프로스타글란딘 화합물은 또한 안과 분야에서, 예를 들어, 안구내압의 저하 및 녹내장의 치료 (USP 제 5,001,153 호, 제 5,151,444 호, 제 5,166,178 호, 제 5,194,429 호 및 제 5,236,907 호 참조), 백내장의 치료 (USP 제 5,212,324 호 및 제 5,686,487 호 참조), 맥락막 혈류의 증가 (USP 제 5,221,690 호 참조), 시신경 장애의 치료 (USP 제 5,773,471 호 참조) 용으로 유용하다고 알려져 있는데, 이들 참조문헌의 내용이 본원에 참조로서 포함된다. 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF2α 이소프로필 에스테르 (일반명: 이소프로필 우노프로스톤) 를 함유하는 안과용 액제는 Rescula® 라는 명칭 하에 녹내장 및 고안압증의 치료용 약제품으로서 시판되고 있다.
녹내장 및/또는 고안압증의 치료용으로 사용되고 있는 일부 프로스타글란딘 화합물은 폴리에틸렌 용기 내 저장시 안정하지 않아서, 폴리프로필렌 용기에서 저장되어 왔다. 또한, 예를 들어, WO00/03736 및 US 공개 제 20020058049 호에 개시된 작업예에서 사용된 모든 약학 조성물은 당 알코올, 만니톨로 보조된다.
본 발명의 목적은 폴리에틸렌 용기에서 안정하게 저장될 수 있는 프로스타글란딘 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 충분한 안정성으로 저장될 수 있는, 프로스타글란딘 화합물 및 비교적 저함량의 보존제를 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자는 PG 화합물, 당 알코올 및 폴리올을 함유하는 조성물이 폴리에틸렌 용기에서도 안정하게 저장될 수 있고, PG 화합물의 양호한 특성을 나타낼 수 있음을 알아내었다.
본 출원은 하기를 제공한다:
(1) 하기를 함유하는 약학 조성물:
(a) 프로스타글란딘 화합물, (b) 당 알코올, (c) 폴리올 및 (d) 약학적으로 허용가능한 담체.
(2) 상기 (1) 에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 하기 하기 화학식 (I) 의 화합물인 조성물:
Figure 112009079242906-pct00002
[식 중, W1, W2 및 W3 은 탄소 또는 산소 원자이고; L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 여기서, L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, W1, W2 또는 W3 이 산소 원자인 경우, 산소 원자에 부착되는 L, M 또는 N 이 존재하지 않고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
Figure 112009079242906-pct00003
이고, 여기서, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 단, R4 및 R5 가 동시에 히드록시 또는 저급 알콕시는 아니고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 이는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환 또는 비치환되고, 지방족 탄화수소 내 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환되고;
Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 2가 지방족 탄화수소 잔기 (이는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환 또는 비치환됨); 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이고, 지방족 탄화수소 내 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환됨].
(3) 상기 (1) 에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 화학식 (II) 의 화합물인 약학 조성물:
Figure 112009079242906-pct00004
[식 중, L 및 M 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 여기서, L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
Figure 112009079242906-pct00005
이고, 여기서, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 단, R4 및 R5 가 동시에 히드록시 또는 저급 알콕시는 아니고;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 이는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환 또는 비치환되고, 지방족 탄화수소 내 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환되고;
R2 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;
R3 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기임].
(4) 상기 (1) 에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 이소프로필 우노프로스톤인 약학 조성물.
(5) 상기 (1) 에 있어서, 비이온성 표면 활성제를 추가로 함유하는 약학 조성물.
(6) 상기 (1) 에 있어서, 녹내장 및/또는 고안압증 또는 색소성 망막염의 치료에 사용되는 약학 조성물.
(7) 상기 (1) 에 있어서, 당 알코올이 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 옥수수 전분 유래의 당 알코올 용액 또는 수소화 말토오스 전분 시럽인 약학 조성물.
(8) 상기 (7) 에 있어서, 당 알코올이 만니톨인 약학 조성물.
(9) 상기 (1) 에 있어서, 폴리올이 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜인 약학 조성물.
(10) 상기 (9) 에 있어서, 폴리올이 글리세린인 약학 조성물.
(11) 상기 (1) 에 있어서, 안구 국소 투여에 적절한 투약 형태인 약학 조성물.
(12) 상기 (1) 에 있어서, 점안제로서 제형화된 약학 조성물.
(13) 상기 (1) 에 있어서, 폴리에틸렌 용기에 저장된 약학 조성물.
(14) 상기 (13) 에 있어서, 폴리에틸렌 용기가 저밀도 폴리에틸렌으로 만들어진 약학 조성물.
(15) 상기 (1) 에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 물인 약학 조성물.
본원에 사용된 PG 화합물의 명명법은 상기 화학식 (A) 로 나타내어지는 프로스탄산의 번호화 시스템을 근거로 한다.
화학식 (A) 는 C-20 PG 화합물의 기본 골격을 보이지만, 본 발명은 이와 동일한 수의 탄소 원자를 갖는 것들에 제한되지 않는다. 화학식 (A) 에서, PG 화합물의 기본 골격을 구성하는 탄소 원자의 번호화는 카르복실산 (1 로 번호 매겨짐) 에서 시작하여, α-사슬 내 탄소 원자가 5-원 고리 방향을 향하여 2 부터 7 로 번호 매겨지고, 고리 내의 것들은 8 로부터 12 로, ω-사슬 내의 것들은 13 으로부터 20 으로 번호 매겨진다. α-사슬 내 탄소 원자의 수가 감소되는 경우, 번호는 위치 2 로부터 출발하는 순서로 빠지고; α-사슬 내 탄소 원자의 수가 증가되는 경우, 화합물은 위치 2 에 카르복시기 (C-1) 대신 각각의 치환체를 갖는 치환 화합물로서 명명된다. 유사하게, ω-사슬 내 탄소 원자의 수가 감소되는 경우, 번호는 위치 20 으로부터 출발하는 순서로 빠지고; ω-사슬 내 탄소 원자의 수가 증가되는 경우, 위치 21 또는 그 후 위치의 탄소 원자가 위치 20 에서의 치환체로서 명명된다. 화합물의 입체화학은 달리 명시되지 않는 한 상기 화학식 (A) 의 것과 동일하다.
일반적으로, PGD, PGE 및 PGF 의 각각은 위치 9 및/또는 11 에 히드록시기를 갖는 PG 화합물을 나타내지만, 본 상세한 설명에서 이들은 또한 위치 9 및/또는 11 에 히드록시기 이외의 치환체를 갖는 것을 포함한다. 이러한 화합물은 9-데옥시-9-치환-PG 화합물 또는 11-데옥시-11-치환-PG 화합물로서 지칭된다. 히드록시기 대신 수소를 갖는 PG 화합물은 9- 또는 11-데옥시 화합물로서 유사하게 명명된다.
앞서 언급된 바와 같이, PG 화합물의 명명법은 프로스탄산 골격을 근거로 한다. 화합물이 1차 프로스타글란딘 화합물과 유사한 부분적 구조를 갖는 경우, 약어 "PG" 가 사용될 수 있다. 따라서, α-사슬이 2 개의 탄소 원자만큼 연장된 PG 화합물, 즉, α-사슬 내에 9 개의 탄소 원자를 갖는 것은 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-PG 화합물로서 명명된다. 유사하게, α-사슬 내에 11 개의 탄소 원자를 갖는 PG 화합물 2-데카르복시-2-(4-카르복시부틸)-PG 화합물로서 명명된다. 또한, ω-사슬이 2 개의 탄소 원자만큼 연장된 PG 화합물, 즉, ω-사슬 내에 10 개의 탄소 원자를 갖는 것은 20-에틸-PG 화합물로서 명명된다. 그러나, 이러한 화합물은 또한 IUPAC 명명법에 따라 명명될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 PG 화합물은 PG 의 임의의 치환 화합물 또는 유도체일 수 있다. PG 화합물은, 위치 13 및 14 사이에 하나의 이중 결합을 갖고 위치 15 에 히드록시기를 갖는 PG1 화합물; 위치 5 및 6 사이에 하나의 추가적 이중 결합을 갖는 PG2 화합물; 및 위치 17 및 18 사이에 추가적 이중 결합을 갖는 PG3 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 위치 15 에 히드록시기 대신 옥소기를 갖는 15-케토-PG 화합물; 위치 15 에 히드록시기 대신 수소를 갖는 15-데옥시 PG 화합물; 및 위치 15 에 히드록시기 대신 불소를 갖는 15-플루오로 PG 화합물이 또한 포함될 수 있다. 또한, 위치 13 및 14 사이의 이중 결합이 단일 결합인 13,14-디히드로 화합물, 위치 13 및 14 사이의 이중 결합이 삼중 결합인 13,14-디데히드로-PG 화합물이 또한 포함될 수 있다. 또한, PG 화합물의 치환 화합물 또는 유도체를 포함하는 유사체의 예로서, α 사슬의 말단에서의 카르복시기가 에스테르화 또는 아미드화된 PG 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염; α 또는 ω 사슬이 1차 PG 보다 짧아지거나 또는 길어진 PG 화합물; 이의 α 또는 ω 사슬 상에, 예를 들어, 탄소수 1 ~ 3 의 곁사슬을 갖는 PG 화합물; 이의 5원 고리 상에 치환체, 예컨대 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소, 또는 이중 결합을 갖는 PG 화합물; 이의 α 사슬 상에 치환체, 예컨대 할로겐, 옥소, 아릴 및 헤테로시클릭기를 갖는 PG 화합물; 이의 ω 사슬 상에 치환체, 예컨대 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-옥시를 갖는 PG 화합물; 및 노말 프로스탄산의 것보다 더 짧은 ω 사슬을 갖고, ω 사슬의 말단에 치환체, 예컨대 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-옥시기를 갖는 PG 화합물이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 프로스타글란딘 화합물은 화학식 (I) 에 의해 나타내어진다:
Figure 112009079242906-pct00006
[식 중, W1, W2 및 W3 은 탄소 또는 산소 원자이고; L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 여기서, L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, W1, W2 또는 W3 이 산소 원자인 경우, 산소 원자에 부착되는 L, M 또는 N 이 존재하지 않고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
Figure 112009079242906-pct00007
이고, 여기서, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 단, R4 및 R5 가 동시에 히드록시 또는 저급 알콕시는 아니고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 이는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환 또는 비치환되고, 지방족 탄화수소 내 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환되고;
Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 2가 지방족 탄화수소 잔기 (이는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환 또는 비치환됨); 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 또는 헤테로시클릭-옥시기이고, 지방족 탄화수소 내 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환됨].
본 발명에서 사용되는 더욱 바람직한 프로스타글란딘 화합물은 화학식 (II) 로 나타내어진다:
Figure 112009079242906-pct00008
[식 중, L 및 M 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 여기서, L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
Figure 112009079242906-pct00009
이고, 여기서, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 단, R4 및 R5 가 동시에 히드록시 또는 저급 알콕시는 아니고;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 이는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환 또는 비치환되고, 지방족 탄화수소 내 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환되고;
R2 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;
R3 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기임].
발명의 수행을 위한 바람직한 구현예
상기 화학식 (I) 에서, R1 및 Ra 에 대한 정의에서의 용어 "불포화" 는 주사슬 및/또는 곁사슬의 탄소 원자들 사이에서 고립적으로, 별도로 또는 일련으로 존재하는 적어도 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것으로 의도된다. 통상적 명명법에 따라, 일련의 두 위치 사이의 불포화 결합은 두 위치 중 더 낮은 번호를 지칭하여 나타내고, 떨어진 두 위치 사이의 불포화 결합은 두 위치 모두를 지칭하여 나타낸다.
용어 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 는 탄소수 1 내지 14 의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기 (곁사슬에 대하여 탄소수 1 내지 3 이 바람직함) 로서, 바람직하게는 R1 에 대하여 탄소수 1 내지 10, 특히 6 내지 10 이고, Ra 에 대하여 탄소수 1 내지 10, 특히 1 내지 8 인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "저급" 은 달리 명시되지 않는 한 탄소수 1 내지 6 의 기를 포함한다.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "저급 알콕시" 는 저급 알킬-O- 의 기를 지칭하고, 여기서, 저급 알킬은 앞서 정의된 바와 같다.
용어 "히드록시(저급)알킬" 은 하나 이상의 히드록시기, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬을 지칭한다.
용어 "저급 알카노일옥시" 는 화학식 RCO-O- 로 나타내어지는 기를 지칭하는데, 여기서, RCO- 는 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 산화에 의해 형성된 아실기, 예컨대 아세틸이다.
용어 "시클로(저급)알킬" 은 앞서 정의된 바와 같은, 단 셋 이상의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기의 환형화에 의해 형성된 시클릭기를 지칭하며, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로(저급)알킬옥시" 는 시클로(저급)알킬-O- 의 기를 지칭하며, 여기서, 시클로(저급)알킬은 앞서 정의된 바와 같다.
용어 "아릴" 은 비치환 또는 치환 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 모노시클릭기), 예를 들어, 페닐, 톨릴, 자일릴을 포함할 수 있다.
치환체의 예는 할로겐, 및 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬이고, 여기서, 할로겐 및 저급 알킬은 앞서 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시" 는 화학식 ArO- 로 나타내어지는 기를 지칭하는데, 여기서, Ar 은 앞서 정의된 바와 같은 아릴이다.
용어 "헤테로시클릭기" 는 임의 치환된 탄소 원자, 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 가지 유형의 헤테로 원자 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 3 개를 갖는, 5 내지 14, 바람직하게는 5 내지 10 원 고리인 모노- 내지 트리-시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릭기를 포함할 수 있다. 헤테로시클릭기의 예로서 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조티아졸릴 및 페노티아지닐이 포함된다. 이 경우 치환체의 예로서 할로겐, 및 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬이 포함되고, 여기서, 할로겐 및 저급 알킬은 앞서 기술된 바와 같다.
용어 "헤테로시클릭-옥시기" 는 화학식 HcO- 로 나타내어지는 기를 의미하는데, 여기서, Hc 는 앞서 기술된 바와 같은 헤테로시클릭기이다.
A 의 "관능성 유도체" 라는 용어는 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염, 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
적절한 "약학적으로 허용가능한 염" 은 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 비독성 염기로 형성된 염, 예를 들어, 무기 염기와의 염, 예컨대 알칼리 금속염 (예컨대, 나트륨염 및 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예컨대, 칼슘염 및 마그네슘염 등), 암모늄염; 유기 염기와의 염, 예를 들어 아민 염 (예컨대, 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸-모노에탄올아민염, 프로카인염, 카페인염 등 포함), 염기성 아미노산염 (예컨대, 아르기닌염, 리신염 등), 테트라알킬 암모늄염 등을 포함한다. 이들 염은 통상적 공정에 의해, 예를 들어, 상응하는 산 및 염기로부터, 또는 염 교환에 의해 제조될 수 있다.
에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들어, 저급 알킬 에테르, 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, sec-부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르; 및 중급 또는 고급 알킬 에테르, 예컨대 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르; 불포화 에테르, 예컨대 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르; 저급 알케닐 에테르, 예컨대 비닐 에테르, 알릴 에테르; 저급 알키닐 에테르, 예컨대 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르; 히드록시(저급)알킬 에테르, 예컨대 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르, 예컨대 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르; 임의 치환된 아릴 에테르, 예컨대 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르; 및 아릴(저급)알킬 에테르, 예컨대 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르를 포함한다.
에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, sec-부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르, 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르, 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르; 히드록시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 히드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시 (저급) 알킬 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르; 및 임의 치환된 아릴 에스테르, 예를 들어, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴(저급)알킬 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르를 포함한다.
A 의 아미드는 화학식 -CONR'R" 로 나타내어지는 기를 의미하는데, 여기서, R' 및 R" 의 각각은 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이고, 예를 들어, 저급 알킬 아미드, 예컨대 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드; 아릴아미드, 예컨대 아닐리드 및 톨루이디드; 및 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드, 예컨대 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐-아미드 및 톨릴술포닐아미드를 포함한다.
L 및 M 의 바람직한 예는 히드록시 및 옥소이고, 이는 소위 PGE 유형 및 PGF 유형의 5-원 고리 구조를 제공한다.
A 의 바람직한 예는 -COOH 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드이다.
B 의 바람직한 예는 -CH2-CH2- 이고, 이는 13,14-디히드로 유형 프로스타글란딘으로서 지칭되는 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
X1 및 X2 의 바람직한 예는 수소이고, 이들 중 하나 이상은 할로겐이고, 더욱 바람직하게는, 이들 둘 다가 할로겐이고, 특히, 소위 16,16-디플루오로 유형 프로스타글란딘의 구조를 제공하는 불소이다.
바람직한 Z 는 =O, 또는
Figure 112009079242906-pct00010
이고, 여기서, R4 및 R5 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시이고, 더욱 바람직하게는, Z 가 =O 로서, 소위 15-케토 유형 프로스타글란딘을 제공한다.
바람직한 R1 은 불포화 또는 포화, 비치환 2가 저급 내지 중급 지방족 탄화수소이다. 바람직하게는, R1 의 탄소수가 1 내지 10 이고, 가장 바람직하게는 탄소수가 6 내지 8 이다. 또한, 지방족 탄화수소 내 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환된다.
R1 의 예는, 예를 들어, 하기를 포함한다:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH2)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, 및
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2.
바람직한 Ra 는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는, 탄소수 1 내지 8, 가장 바람직하게는, 탄소수 5 내지 7 의 탄화수소이다. Ra 는 각각 하나의 탄소 원자를 갖는 하나 또는 두 개의 곁사슬을 가질 수 있다.
바람직한 R2 는 단일 결합이다.
바람직한 R3 은 저급 알킬, 특히 탄소수 4 내지 6 의 저급 알킬이다. R3 은 각각 하나의 탄소 원자를 갖는 하나 또는 두 개의 곁사슬을 가질 수 있다.
상기 화학식 (I) 및 (II) 에서 고리 및 α- 및/또는 ω 사슬의 배열은 1차 PG 의 배열과 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명은 또한 1차 유형 배열을 갖는 화합물 및 비-1차 유형 배열을 갖는 화합물의 혼합물을 포함한다.
본 출원에서 사용되는 화합물의 전형적 예는 하기를 포함한다: 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF 화합물, 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE 화합물, 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE 화합물 및 18,19,20-트리놀-17-페닐-PGF 화합물, 및 이의 유도체 및 유사체.
본 발명에서, 15-케토-PG 화합물은 위치 11 에서의 히드록시 및 위치 15 에서의 옥소 사이에서의 헤미아세탈의 형성에 의해 케토-헤미아세탈 평형일 수 있다.
예를 들어, X1 및 X2 의 둘 다가 할로겐 원자, 특히, 불소 원자인 경우, 화합물이 바이시클릭 화합물을 호변 이성질체로서 포함함이 밝혀졌다.
상기와 같은 이러한 호변 이성질체가 존재하는 경우, 두 호변 이성질체의 비율은 존재하는 치환체의 종류 또는 분자의 나머지의 구조에 따라 변한다. 때때로, 하나의 이성질체가 다른 하나에 비해 현저히 존재할 수 있다. 본 발명의 15-케토-PG 화합물은 두 이성질체 모두를 포함한다.
또한, 본 발명에 사용되는 15-케토-PG 화합물은 바이시클릭 화합물 및 이의 유사체 또는 유도체를 포함한다. 바이시클릭 화합물은 하기 화학식 (III) 으로 나타내어진다:
Figure 112009079242906-pct00011
.
식 중, A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이고;
X1' 및 X2' 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
Y 는
Figure 112009079242906-pct00012
이고, 여기서, R4'및 R5' 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서, R4'및 R5' 가 동시에 히드록시 또는 저급 알콕시는 아니다.
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 이는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환 또는 비치환되고, 지방족 탄화수소 내 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환되고;
R2' 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환 또는 비치환된다.
R3' 은 수소, 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기이다.
또한, 본 발명에서 사용되는 화합물은 이성질체의 존재 또는 부재와 상관없이 케토-유형 화합물에 기초한 명칭 또는 화학식에 의해 나타내어질 수 있는데, 이러한 구조 또는 명칭은 헤미아세탈 유형 화합물을 배제하는 것을 의도하지 않음을 주의해야 한다.
본 발명에서는, 임의의 이성질체, 예컨대 개별 호변 이성질체, 이의 혼합물, 또는 광학 이성질체, 이의 혼합물, 라세믹 혼합물, 및 기타 입체 이성질체가 동일한 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물 중 일부는 USP 제 5,073,569 호, 제 5,166,174 호, 제 5,221,763 호, 제 5,212,324 호, 제 5,739,161 호 및 제 6,242,485 호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이러한 참조문헌의 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
하기와 같이 나타내어지는 화학식을 갖는 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물 (호변체 I) 은 이의 호변 이성질체 (호변체 II) 와 평형 상태일 수 있다고 알려져 왔다 (USP 제 5,166,174 호, USP 제 5,225,439 호, USP 제 5,284,858 호, USP 제 5,380,709 호, USP 제 5,428,062 호 및 USP 제 5,886,034 호 참조, 이러한 참조문헌의 내용은 본원에 참조로서 포함됨).
Figure 112009079242906-pct00013
앞서 기술된 바와 같은 PG 화합물은 다양한 용도를 위한 약학 생성물의 제조에 유용하며, 특히 안과 분야에서의 증상, 예컨대 녹내장 및/또는 고안압증 및 망막 변성의 치료에 유용하다.
본원에 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료함" 은 예방, 치유, 병태의 해소, 병태의 경감 및 진행의 정지를 포함하는 병태 제어의 임의의 방법을 지칭한다.
본 발명의 약학 조성물에서, PG 화합물, 활성 성분은 앞서 기술된 화합물 중 임의의 것일 수 있다.
수성 조성물 내 15-케토-PG 화합물의 농도는 사용되는 특정 화합물, 치료받을 대상체의 종, 연령 및 체중, 치료될 병태, 소기의 치료 효과, 투여량 및 치료 기간에 따라 가변적일 수 있고, 당업자는 적절한 농도를 결정할 수 있다. 전형적으로, 지효성 조건 하에 또는 1 일 당 1 내지 4 회로의 분할 투여에 따른 전신 투여에 의해 충분한 효과를 제공하는 PG 화합물의 투여량은 1일 당 0.00001 ~ 100 mg/kg 일 수 있다.
본 발명에 따르면, "약학 조성물" 은 PG 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 투약 형태를 지칭하며, 점안제, 점비제, 점이제, 흡입제, 스프레이, 경구 투여가능한 생성물 또는 주사용 (정맥내, 동맥속, 피하, 근육내, 복막내 및 안내) 생성물로서 사용될 수 있다. 수성 조성물 내 PG 화합물의 농도는 조성물의 총 부피를 기준으로 일반적으로 약 0.0001 내지 10 w/v%, 바람직하게는, 약 0.0001 내지 5 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 1 w/v% 일 수 있다.
본 출원에서 사용되는 당 알코올은 사카라이드의 알데히드기의 수소 환원에 의해 수득되는 알코올이다. 예로서 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 팔라티닛, 자일리톨 및 에리트리톨; 및 옥수수 전분 유래의 당 알코올 용액, 즉, 소르비톨, 소르비탄, 만니톨 및 수소화 전분 가수분해물의 혼합물, 수소화 말토오스 전분 시럽, 즉, 말티톨, 소르비톨 및 올리고사카라이드 알코올의 혼합물이 포함될 수 있다. 만니톨이 가장 바람직하다. 본 출원의 약학 조성물에 첨가되는 당 알코올의 양은 일반적으로 약 0.1 ~ 5 w/v% 일 수 있다.
본 발명에 사용되는 폴리올은 다가 알코올이며, 바람직하게는, 2 또는 3 개의 히드록시기를 갖는 것이다. 폴리올의 바람직한 예는 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜을 포함할 수 있다. 글리세린이 가장 바람직하다. 본 출원의 약학 조성물에 첨가되는 폴리올의 양은 일반적으로 약 0.1 ~ 5 w/v% 일 수 있다.
본 발명의 목적을 만족시키기 위하여, 즉, 조성물 내에 함유된 PG 화합물이 심지어 폴리에틸렌 용기에 저장되는 경우에도 안정한, 안정한 약학 조성물을 제공하기 위하여, 조성물은 PG 화합물 이외에 당 알코올 및 폴리올을 포함해야 한다. 당 알코올 대 폴리올의 비율은 약 1:10 ~ 10:1, 바람직하게는, 약 1:5 ~ 5:1 의 범위일 수 있다.
본 출원에 따르면, 약학적으로 허용가능한 담체는 그 내부에 PG 화합물을 용해 또는 분산시킬 수 있는 임의의 매질일 수 있다. 담체의 비제한적 예에는 증류수, 식염수, 식용유, 광유 및 액체 파라핀, 및 이의 혼합물이 포함될 수 있다.
조성물이 안과용 제형물로서 제공되는 경우, 약학적으로 허용가능한 담체는 바람직하게는 증류수 또는 식염수일 수 있다.
약학 조성물에 비이온성 표면 활성제를 추가로 첨가하여 PG 화합물의 가용성을 향상시킬 수 있다. 비이온성 표면 활성제는 쉽게 이온화되는 기를 갖지 않는 표면 활성제를 나타낸다. 바람직한 비이온성 표면 활성제의 예로서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방신 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20, 60 및 80; 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예컨대 폴리옥시에틸렌 피마자유 35, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 40 및 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60; 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜; 및 폴리옥실 스테아레이트가 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 첨가제, 예를 들어, 산화방지제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충제, 예컨대 붕산, 붕사(borax) 및 시트르산; 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 클로르헥시딘 글루코네이트를 추가로 포함할 수 있다. 벤즈알코늄 클로라이드가 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물 내 보존제의 양은 조성물의 총 부피를 기준으로 약 0.001 ~ 0.05 w/v%, 바람직하게는, 약 0.002 ~ 0.02 w/v% 일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 단독의 활성 성분 또는 둘 이상의 활성 성분의 조합을 함유할 수 있다. 둘 이상의 활성 성분이 함께 사용되는 경우, 각 활성 성분의 양은 이의 치료 효과 및 안정성 면에서 증가 또는 감소될 수 있다.
본 발명의 조성물은 기타 활성 성분을 추가로 함유할 수 있는데, 단 이는 본 발명의 목적에 불리하게 작용해서는 안된다.
본 발명에 따르면, PG 화합물을 당 알코올 및 폴리올과 배합함으로써, 고도로 안정한 약학 조성물을 제공할 수 있었다. 상기 조성물은 폴리에틸렌 용기에서도 안정하게 저장될 수 있지만, PG 화합물 및 당 알코올을 함유하는 통상의 조성물은 불량한 안정성 때문에 폴리에틸렌 용기에 저장될 수 없었다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은, 심지어 조성물이 더 적은 양의 보존제를 함유하는 경우에도, 양호한 보존 특성을 갖는다.
본 발명이 하기 실시예를 통해 더욱 상세히 설명되는데, 이는 단지 예로서 예시되는 것으로서, 본 발명의 범주를 결코 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
하기에 나타낸 양 (w/v%) 의 성분을 정제수에 용해시키고, 여과멸균에 의해 멸균하여 시험 용액 1 을 수득했다.
화합물 A: 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF2α 이소프로필 에스테르를 사용했다.
0.12% 화합물 A
1.0% 폴리소르베이트 80
1.0% 만니톨
1.9% 글리세린
0.05% 에덴테이트 디나트륨
0.003% 벤즈알코늄 클로라이드
이렇게 수득된 시험 용액 1 을 멸균된 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 용기 내에 멸균 조건 하에서 채웠다. 용기를 25 ℃ 에서 12 개월 동안 또는 40 ℃ 에서 6 개월 동안 유지했다. 이후, 시험 용액 내 화합물 A 의 농도를 액체 크로마토그래피로 측정했다. 결과를 표 1 및 2 에 나타냈다.
[표 1]
화합물 A 의 안정성: 40 ℃/25% RH 이하에서 6 개월 동안 저장
농도 (0 일째에 대한 %)
0 일째 6 개월
시험 용액 1 100 99.3
[표 2]
화합물 A 의 안정성: 25 ℃/40% RH 에서 6/12 개월 동안 저장
농도 (0 일째에 대한 %)
0 일째 6 개월 12 개월
시험 용액 1 100 99.0 99.3
앞서 보여지는 바와 같이, 시험 용액 1 내 화합물 A 는, 용액이 저밀도 폴리에틸렌 용기에 저장되는 경우 안정하고, 따라서, 조성물이 매우 안정하고 장기간 실온에서 저장될 수 있다.
비교예 1
하기 성분을 이용하여 실시예 1 에서와 동일한 방식에 의해 시험 용액 2 를 제조했다:
0.12% 화합물 A
1.0% 폴리소르베이트 80
4.86% 만니톨
0.1% 에덴테이트 디나트륨
0.01% 벤즈알코늄 클로라이드.
비교예 2
하기 성분을 이용하여 실시예 1 에서와 동일한 방식에 의해 시험 용액 3 을 제조했다:
0.12% 화합물 A
1.0% 폴리소르베이트 80
2.43% 만니톨
0.43% 염화 나트륨
0.1% 에덴테이트 디나트륨
0.01% 벤즈알코늄 클로라이드.
이와 같이 수득된 시험 용액 2 및 3 을 멸균된 LDPE 용기에 채우고, 55 ℃ 에서 1 개월 동안 저장했다. 이후, 시험 용액 내 화합물 A 의 농도를 액체 크로마토그래프로 측정했다. 결과를 표 3 에 나타냈다.
[표 3]
화합물 A 의 안정성: 55 ℃에서 저장
농도 (0 일째에 대한 %)
0 일째 1 개월
시험 용액 2 100 91.6
시험 용액 3 100 90.8
비교예 1 및 2 의 결과에 따르면, 글리세린을 함유하지 않는 시험 용액 2 및 3 는 만족스러운 안정성을 달성할 수 없었다.
실시예 2
하기 성분을 이용하여 실시예 1 에서와 동일한 방식에 의해 시험 용액 4 를 제조했다:
0.12% 화합물 A
1.0% 폴리소르베이트 80
2.0% 만니톨
1.49% 글리세린
0.05% 에덴테이트 디나트륨
0.005% 벤즈알코늄 클로라이드.
비교예 3
하기 성분을 이용하여 실시예 1 에서와 동일한 방식에 의해 시험 용액 5 를 제조했다:
0.12% 화합물 A
1.0% 폴리소르베이트 80
2.0% 만니톨
0.52% 염화 나트륨
0.05% 나트륨 에데테이트
0.01% 벤즈알코늄 클로라이드.
수득된 시험 용액 4 및 5 를 멸균된 용기에 멸균 조건 하에 채우고, 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 을 용기에 접종하고, 균일하게 혼합했다. 용기를 20~25 ℃ 에서 유지하고, 접종 14 일 및 28 일째에 생세포수 (viable cell count) 를 측정했다. 생세포수 측정은 한천판 확산 시험 (agar plate diffusion test) 을 통해 수행했다. 접종된 세포수로부터의 세포수의, 시간에 따른 대수 감소값을 계산했다. 결과를 표 4 에 나타냈다.
[표 4]
세포수의 대수 감소

BAC (%)
 세포수의 대수(log) 감소
14 일째 28 일째
시험 용액 4 0.005 ND ND
시험 용액 5 0.01 -1.2 log -0.51 log
상기 결과에 따르면, 만니톨 및 글리세린을 함유하는 시험 용액 4 는, 저농도의 벤즈알코늄 클로라이드일지라도 양호한 항균 작용을 유지할 수 있다.

Claims (15)

  1. 폴리에틸렌 용기에 저장되는, 하기를 함유하는 약학 조성물:
    (a) 이소프로필 우노프로스톤,
    (b) 만니톨,
    (c) 글리세린, 및
    (d) 약학적으로 허용가능한 담체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 비이온성 표면 활성제를 추가로 함유하는 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 녹내장, 고안압증 및 색소성 망막염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료에 사용되는 약학 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서, 안구 국소 투여에 적절한 투약 형태인 약학 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 점안제로서 제형화된 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서, 폴리에틸렌 용기가 저밀도 폴리에틸렌으로 만들어진 약학 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 물인 약학 조성물.
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