KR101152032B1

KR101152032B1 - 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제

Info

Publication number: KR101152032B1
Application number: KR1020117001909A
Authority: KR
Inventors: 드라망 아이. 랭; 마이클 알. 팔로비치; 브렌트 더블유. 맥클랜드; 크리스토퍼 이. 네이프; 소니아 엠. 토마스
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2004-04-27
Filing date: 2005-04-27
Publication date: 2012-06-11
Also published as: US20160002220A1; US8853404B2; UA95768C2; PL2570128T3; NO20065417L; CN1976701A; EA021994B1; HUE031304T2; AU2005237576A1; PL1740177T3; BRPI0510170B8; US9144571B2; WO2005104745A2; ECSP066940A; TWI363759B; US8575347B2; EP1740177A4; WO2005104745A3; ES2392848T3; CA2755954A1

Abstract

본 발명은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 및 이들의 사용 방법을 제공한다.

Description

무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 {MUSCARINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 신규한 퀴누클리딘 유도체, 제약 조성물, 및 호흡기계의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개 질환 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

말초 및 중추 신경계에서 콜린성 뉴런으로부터 방출된 아세틸콜린은 2종의 주요 아세틸콜린 수용체, 즉 니코틴성 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체와의 상호작용을 통해 다양한 생물학적 과정에 영향을 미친다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)는 7개의 막횡단 도메인을 갖는, G-단백질이 결합된 수용체들의 상과에 속한다. mAChR에는 M₁ 내지 M₅로 지칭되는 다섯 가지의 아형이 존재하며, 이들 각각은 개별 유전자의 생성물이다. 상기 다섯 가지 아형 각각은 독특한 약리학적 특성을 나타낸다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체는 척추동물의 기관에 광범위하게 분포되어 많은 생명기능을 매개한다. 무스카린성 수용체는 억제 및 흥분 작용 모두를 매개할 수 있다. 예를 들면, 기도에 존재하는 평활근에서, M₃ mAChR은 수축 반응을 매개한다. 검토를 위해, 문헌 [Caulfield (1993 Pharmac. Ther. 58:319-79)]을 참고하기 바란다.

폐에서, mAChR은 기관 및 기관지, 점막하선, 및 부교감신경 신경절 (ganglia) 내의 평활근에 국한되어 있다. 무스카린성 수용체의 밀도는 부교감신경 신경절에서 최대이며, 이어서 점막하선으로부터 기관, 그 다음 기관지 평활근으로 밀도가 감소한다. 무스카린성 수용체는 폐포에는 거의 존재하지 않는다. 폐에서의 mAChR 발현 및 기능을 검토하기 위해, 문헌 [Fryer and Jacoby (1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5, pt 3) S 154-60)]을 참고하기 바란다.

mAChR의 세 가지 아형 M₁, M₂ 및 M₃ mAChR은 폐에서 중요한 것으로 확인되었다. 기도 평활근에 위치하는 M₃ mAChR은 근육 수축을 매개한다. M₃ mAChR의 자극은 자극성 G 단백질 Gq/11 (Gs)의 결합을 통해 효소 포스포리파제 C를 활성화시켜, 포스파티딜 이노시톨-4,5-비스포스페이트의 유리를 유도하여, 수축성 단백질의 인산화를 야기한다. 또한, M₃ mAChR은 폐 점막하선에서 발견된다. 이러한 M₃ mAChR 집단의 자극은 점액 분비를 야기한다.

M₂ mAChR은 기도 평활근 상에서 콜린성 수용체 집단의 약 50-80％를 구성한다. 정확한 기능은 아직 알려지지 않았지만, 이들은 cAMP 생성의 억제를 통해 기도 평활근의 카테콜아민성 이완을 억제한다. 뉴런 M₂ mAChR은 후신경절 부교감신경 상에 위치한다. 정상적인 생리적 조건하에서, 뉴런 M₂ mAChR은 부교감신경으로부터의 아세틸콜린 방출을 엄격하게 조절한다. 또한, 억제성 M₂ mAChR은 일부 종의 폐에서 교감신경 상에 나타났다. 이들 수용체는 노르아드레날린의 방출을 억제하여 폐로의 교감신경 유입을 감소시킨다.

M₁ mAChR은 폐 부교감신경 신경절에 존재하여 신경전달을 증진시키는 기능을 한다. 또한, 이들 수용체는 말초 폐 실질에 국한되나, 실질에서의 그의 기능은 알려지지 않았다.

폐에서의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능장애는 각종 상이한 병태생리학적 상태에서 주목되었다. 특히, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)에서, 염증 상태는 폐평활근을 공급하는 부교감신경 상에서 억제성 M₂ 무스카린성 아세틸콜린 자가수용체 기능의 상실을 유도하여, 미주신경 자극에 이어 아세틸콜린 방출을 증가시킨다 (문헌 [Fryer et al. 1990 Life Sci 64(6-7) 449-55] 참조). 이러한 mAChR 기능장애는 M₃ mAChR의 증가된 자극에 의하여 매개되는 기도 반응항진 및 과민반응을 야기한다. 따라서, 강력한 mAChR 길항제를 확인하는 것이 이들 mAChR 매개 질환 상태에서의 치료제로서 유용할 것이다.

COPD는 만성 기관지염, 만성 세기관지염 및 폐기종을 비롯한 각종 진행성 건강 문제를 포함하는 포괄적인 용어이며, 이것은 세계적으로 사망율 및 질병율의 주요 원인이다. 흡연은 COPD의 발병에 대한 주된 위험 요소로, 미국에서만 거의 5000만의 사람들이 담배를 피우고 추정상 3000명은 매일의 습관이 되었다. 그 결과, COPD는 2020년까지 전세계적인 건강 문제로서 상위 5위 중에 랭크될 것으로 예상된다. 흡입 항콜린성 치료법이 현재 COPD에 대한 가장 우수한 치료법으로서 "최상의 기준 (gold standard)"으로 간주된다 (문헌 [Pauwels et al. 2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163:1256-1276] 참조).

기도 반응항진 질환의 치료를 위한 항콜린성 치료법의 사용을 지지하는 다수의 증거에도 불구하고, 비교적 소수의 항콜린성 화합물이 폐 적응증을 위한 임상에 사용하기 위해 이용될 수 있다. 더욱 구체적으로, 미국에서는 이프라트로피움 브로마이드 (아트로벤트 (Atrovent^?) 및 콤비벤트 (Combivent^?), 알부테롤과 배합)가 현재 기도 반응항진 질환의 치료를 위해 시판되고 있는 유일한 흡입 항콜린제이다. 이 화합물은 강력한 항무스카린제인 반면 단시간 작용하므로, 매일 4회 정도로 많이 투여되어야만 COPD 환자를 완화시킨다. 유럽과 아시아에서는, 장시간 작용하는 항콜린성 티오트로피움 브로마이드 (스피리바 (Spiriva^?))가 최근에 승인되었으나, 이 제품은 현재 미국에서 이용할 수 없다. 따라서, 천식 및 COPD와 같은 기도 반응항진 질환의 치료를 위해서 1일 1회 투여될 수 있고, 장시간 작용하며, mAChR에서의 차단을 일으킬 수 있는 신규한 화합물이 여전히 필요하다.

mAChR은 전 신체에 걸쳐 광범위하게 분포되어 있기 때문에, 호흡기계에 국부적으로 및/또는 국소적으로 항콜린제를 적용할 수 있는 능력은 특히 유익하며, 이는 보다 소량의 약물을 이용할 수 있게 할 것이다. 또한, 긴 작용 지속기간을 갖고, 특히 수용체에서 또는 폐에 의해 보유되는 국소적으로 활성인 약물을 설계하는 능력은 전신적인 항콜린제의 사용으로 나타날 수 있는 원치 않는 부작용을 피할 수 있게 할 것이다.

발명의 개요

본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 아세틸콜린이 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)에 결합하는 mAChR 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을, 아세틸콜린이 그의 수용체에 결합하는 것을 억제할 필요가 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 아세틸콜린의 그의 수용체로의 결합을 억제하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물 및 제약 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명에 유용한 화학식 I의 화합물은 하기 구조로 표시된다.

<화학식 I>

상기 식 중,

R1은 C_1-15 알킬, 할로치환된 C_1-15 알킬, C_1-15 알킬 시클로알킬, 시클로알킬, C_2-15 알케닐, 히드록시 치환된 C_1-15 알킬, C_1-15 알킬 아릴, C_1-15 알킬 헤테로아릴, (CR7R7)qNRaRa, (CR7R7)qNC(O)Ra, (CR7R7)qC(O)NRaRa, (CR7R7)qC(O)Ra, (CR7R7)qOC(O)Ra, (CR7R7)qNRaC(O)NRaRa, (CR7R7)qORc 및 (CR7R7)qNS(O)₂Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R1은

로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R1은

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R2 및 R3은 독립적으로 아릴, C_1-4 알킬 아릴, 헤테로아릴, C_1-4 알킬 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 C_1-4 알킬 헤테로시클릭 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 잔기 모두는 임의로 치환될 수 있고;

Ra는 수소, C_1-15 알킬, C_1-15 알콕시, 아릴, C_1-15 알킬 아릴, 헤테로아릴, C_1-15 알킬 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 C_1-15 알킬 헤테로시클릭 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 잔기 모두는 임의로 치환될 수 있고;

Rc는 수소, C_1-15 알킬, C_1-15 알콕시, 헤테로시클릭 및 C_1-15 알킬 헤테로시클릭 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 잔기 모두는 임의로 치환될 수 있고;

R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-4 알킬, 아릴, C_1-4 알킬 아릴, 시아노, 니트로, (CR7R7)pORb, (CR7R7)pNRbRb로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 R4 및 R5는 함께 5 내지 6 원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭알킬 기는 임의로 치환될 수 있고;

R6은 수소, C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

q는 0 또는 1 내지 15의 정수이고;

n은 1 내지 14의 정수이고;

m은 1 내지 15의 정수이고;

l은 1 내지 4의 정수이고;

t는 0 또는 1 내지 5의 정수이고;

p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;

X, Y, Z 및 W는 독립적으로 수소, C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V는 CH₂, O, S 및 NRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;

M은 O 또는 CH₂이고;

Rb는 수소, C_1-4 알킬, 아릴 및 C_1-4 알킬 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R7은 수소, C_1-4 알킬, 할로치환된 C_1-4 알킬, 및 히드록시 치환된 C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X^-는 생리학상 허용가능한 음이온, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 히드록사이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트이다.

본 발명은 신규한 비-아릴 8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 화합물, 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 mAChR 매개 질환 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화합물은 본원 하기의 화학식 I의 것이다.

<화학식 I>

상기 식 중,

R1은 C_1-10 알킬, 할로치환된 C_1-10 알킬, C_1-10 알킬 아릴, C_1-10 알킬 시클로알킬, 시클로알킬, 히드록시 치환된 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, (CR7R7)qORc, (CR7R7)qOC(O)Ra 및 (CR7R7)qNS(O)₂Ra로 이루어진 군으로부터 선택되거나,

또는 R1은

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R2 및 R3은 독립적으로,

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

F, G, H, K 및 L은 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-4 알킬, 할로치환된 C_1-4 알킬, 히드록시치환된 C_1-4 알킬, 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Ra는 수소, C_1-10 알킬, C_1-10 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 잔기 모두는 임의로 치환될 수 있고;

Rc는 수소, C_1-5 알킬, C_1-5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 잔기 모두는 임의로 치환될 수 있고;

R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-4 알킬, 아릴, C_1-4 알킬 아릴, 시아노, 니트로, (CR7R7)pORb, (CR7R7)pNRbRb로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 R4 및 R5는 함께 5 내지 6 원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;

q는 0 또는 1 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이고;

m은 1 내지 5의 정수이고;

l은 1 또는 2이고;

t는 0, 1 또는 2이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

V는 O 또는 CH₂이고;

R6은 수소, C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

M은 O 또는 CH₂이고;

Rb는 수소, C_1-4 알킬 및 아릴 C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R7은 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기들은 본원 하기에서 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기"란 고리 및 알킬 모두를 지칭하거나, 또는 포함된다면 아릴, 아릴알킬 및 아릴 알케닐 고리와 같은 알케닐 고리를 지칭한다. 용어 "잔기" 및 "고리"는 본원 전체에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 "임의로 치환된"이란 구체적으로 정의하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 C_1-10 알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C_1-10 알콕시; 메틸 티오, 메틸 술피닐 또는 메틸 술포닐과 같은 m'가 0, 1 또는 2인 S(O)m'C_1-10 알킬; NR10R11 기에서와 같은 아미노, 모노 ＆ 디- 치환된 아미노; NHC(O)R9; C(O)NR10Rll; C(O)OH; S(O)₂NRl0R11; NHS(O)₂R9; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸과 같은 C_1-10 알킬; CF₃와 같은 할로치환된 C_1-10 알킬; 페닐과 같은 임의로 치환된 아릴, 또는 벤질 또는 페네틸과 같은 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 (여기서 이들 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기는 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 알킬; C_1-10 알콕시; S(O)m'C_1-10 알킬; NR10R11기에서와 같은 아미노, 모노 ＆ 디-치환된 알킬 아미노; C_1-10 알킬, 또는 CF₃와 같은 할로치환된 C_1-10 알킬로 1 내지 2회 치환될 수 있음)과 같은 기를 의미할 것이다.

본원에서 사용되는 하기 용어는 다음을 참고한다.

· "할로"란 모든 할로겐, 즉 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도이다.

· "C_1-10 알킬" 또는 "알킬"이란 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 n-펜틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 쇄 길이가 달리 제한되지 않는 한 탄소 원자 1 내지 10개의 직쇄 및 분지쇄 잔기 모두이다.

· "시클로알킬"이란 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 바람직하게는 탄소 3 내지 8개의 환식 잔기를 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.

· "알케닐"이란 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 쇄 길이가 제한되지 않는 한 탄소 원자 2 내지 10개의 직쇄 또는 분지쇄 잔기를 의미하는 것으로 본원의 모든 경우에서 사용된다.

· "아릴"이란 페닐 및 나프틸이다.

· "헤테로아릴" (그 자체 또는 임의의 조합, 예를 들면, "헤테로아릴옥시" 또는 "헤테로아릴알킬")이란 예를 들면, 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 테트라졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸, 인돌 또는 벤즈이미다졸이나 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 원 방향족 고리계이다.

· "헤테로시클릭" (그 자체 또는 임의의 조합, 예를 들면, "헤테로시클릭알킬")이란 예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란, 티오모르폴린 또는 이미다졸리딘이나 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4 내지 10 원 고리계이다. 또한, 황은 술폰 또는 술폭시드로 임의로 산화될 수 있다.

· "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"이란 달리 지시되지 않는 한 본원에서 정의한 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기에 부착되는, 상기에서 또한 정의한 C_1-10 알킬을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.

· "술피닐"이란 해당 황화물의 산화물 S(O)이고, 용어 "티오"는 황화물을 지칭하며, 용어 "술포닐"이란 완전히 산화된 S(O)₂ 잔기를 지칭한다.

· "여기서, 두 Rl 잔기 (또는 두 Y 잔기)는 함께 5 또는 6 원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다"란 나프탈렌과 같은 방향족 고리계의 형성을 의미하는 것으로 본원에서 사용되거나, 또는 페닐 잔기가 C₆ 시클로알케닐, 즉 헥센 또는 C₅ 시클로알케닐 잔기, 예를 들면, 시클로펜텐과 같은 6 원의 부분적으로 포화된 또는 불포화된 고리에 부착되는 것을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.

화학식 I의 예시 화합물에는 다음 화합물이 포함된다:

1-(2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-(2-{[(4-브로모페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-(2-{([(4-클로로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[비스(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-{히드록시[비스(3-메틸페닐)]메틸}-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-(2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐카르보닐)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-{3-[(3-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-{히드록시[비스(4-메틸페닐)]메틸}-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(메틸술포닐)아미노]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[비스(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-{3-[(3-클로로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-(2-{[(4-시아노페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-{3-[(4-브로모페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[비스(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-{3-[(4-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(1-메틸-1-페닐에틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(2-나프탈레닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디-3-티에닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(페닐옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-{히드록시[비스(3-메틸페닐)]메틸}-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-{히드록시[비스(4-메틸페닐)]메틸}-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(3-{[4-(메틸옥시)페닐]옥시}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-(2-나프탈레닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-나프탈레닐메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[비스(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-[2-(페닐옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-(히드록시{비스[3-(메틸옥시)페닐]}메틸)-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(4-니트로페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-{3-[(2-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(3-니트로페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-({3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[(5-니트로-2-푸라닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[3-(4-비페닐일옥시)프로필]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(2-메틸페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(페닐메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(페닐메틸)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[4-(페닐옥시)부틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(2-히드록시페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-헥실-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디-3-티에닐)메틸]-1-[2-(페닐옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-({4-[(페닐메틸)옥시]페닐}옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[(3-브로모페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디-2-나프탈레닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(메틸옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-(히드록시{비스[4-(메틸옥시)페닐]}메틸)-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-{3-[(4-시아노페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[2-(1-벤조푸란-2-일)-2-옥소에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[2-({[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸}옥시)에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-노닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디-2-나프탈레닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[(4-브로모페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[(2-플루오로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-(5-헥센-1-일)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-(3-시클로헥실프로필)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-에틸-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[(4-메틸페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-부틸-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-(히드록시{비스[4-(메틸옥시)페닐]}메틸)-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[3-(3-비페닐일옥시)프로필]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-(페닐아미노)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-프로필-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-{3-[(2-브로모페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{4-[(페닐메틸)옥시]부틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[(4-시아노페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-(히드록시{비스[3-(메틸옥시)페닐]}메틸)-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-(3-{[3-(디에틸아미노)페닐]옥시}프로필)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-프로펜-1-일)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-{[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(3-페닐프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-({[2-(페닐옥시)-3-피리디닐]카르보닐}아미노)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-(2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-(3-브로모프로필)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-히드록시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[(3-시아노페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[2-({[(2,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(4-펜텐-1-일)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-{2-[(2,4-디브로모페닐)옥시]에틸}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-({2-[(페닐메틸)옥시]페닐}옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

[1-(2-아미노에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-4-일](디페닐)메탄올레이트 트리플루오로아세테이트,

4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-(3-페닐프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[2-(4-비페닐일)-2-옥소에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-옥소-2-(4-펜틸페닐)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-(2-{[(2,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(3-{[2-(메틸옥시)페닐]옥시}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[(1-{[(페닐메틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(2-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[(4-니트로페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-부틸-4-[히드록시(디-3-티에닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및

1-(시클로프로필메틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.

본 발명에 유용한 바람직한 화합물에는 다음 화합물이 포함된다:

1-(2-{[(4-클로로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(4-니트로페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및

1-{3-[(2-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.

본 발명에 유용한 보다 바람직한 화합물에는 다음이 포함된다:

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(페닐옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및

4-{히드록시[비스(3-메틸페닐)]메틸}-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.

본 발명에 유용한 가장 바람직한 화합물에는 다음이 포함된다:

1-(2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐카르보닐)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.

제조 방법

화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 그의 일부가 도시된 합성 절차를 적용함으로써 수득할 수 있다. 이 반응식에 제공된 합성법은 반응하는 각종 상이한 Rl, R2 및 R3 기를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성하고, 적합하게 보호되는 치환기를 사용하여 본원에 약술한 반응과 적합하게 하는데 적용할 수 있다. 이어서, 상기 경우에 있어 이후의 탈보호는 일반적으로 개시된 천연 화합물을 제공한다. 반응식에 화학식 I의 화합물만이 나타나는 경우, 이는 단지 예시의 목적을 위한 것이다.

반응식 1에 나타난 바와 같이, 목적하는 화학식 I의 화합물은 시판되는 에틸 4-피페리딘카르복실레이트 전구체 (1)로부터 네 단계의 합성 단계로 제조할 수 있다. 화합물 (1)은 아세톤 중의 탄산칼륨과 같은 당업계에 공지된 표준 알킬화 절차에 따라서 1-브로모-2-클로로에탄과 반응하고, 그 다음 중간체가 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중의 리튬 디이소프로필아미드와 반응하여 퀴누클리딘 중간체 (2)를 제공한다. 화합물 (2)와 유기금속 시약, 예를 들면, 그리그나드 (Grignard) 시약 또는 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중의 유기리튬 유도체의 축합은 화학식 I의 3차 알콜 (3) (R1=없음)의 형성을 야기한다. 또한, 화합물 (3)을 클로로포름 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중의 적합한 알킬 할라이드로 N-알킬화하여 화학식 I의 화합물 (4) (R1은 없는 것은 아님)을 제공한다.

<반응식 1>

합성 실시예

지금부터 본 발명의 범위에 대한 제한으로서 해석되지 않고 단지 예시일 뿐인 하기 실시예를 참고로 하여 본 발명을 기술할 것이다. 모든 온도는 ℃로 주어졌다. 박층 크로마토그래피 (t.l.c)는 실리카 상에서 수행되고, 컬럼 크로마토그래피는 실리카 상 (달리 언급되지 않는 한, 머크 (Merck) 9385를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피)에서 수행된다.

다음은 LC-MS에 대한 실험 조건이다.

LC-MS 실험 조건:

액체 크로마토그래프:

시스템: SCL-10A 제어기 및 이중 UV 감지기가 장착된 쉬마드주 (Shimadzu) LC 시스템

오토샘플러: 발코 (Valco) 6 포트 주입기가 장착된 립 (Leap) CTC

컬럼: 아쿠아실 (Aquasil)/아쿠아실 (C18 40 x 1 mm)

주입량 (㎕): 2.0

용매 A: H₂O, 0.02％ TFA

용매 B: MeCN, 0.018％ TFA

구배: 선형

채널 A: UV 214 nm

채널 B: ELS

단계 시간 (분) 지속시간 (분) 유속 (㎕/분) 용매 A 용매 B

0 0.00 0.00 300.00 95.00 5.00

1 0.00 0.01 300.00 95.00 5.00

2 0.01 3.20 300.00 10.00 90.00

3 3.21 1.00 300.00 10.00 90.00

4 4.21 0.10 300.00 95.00 5.00

5 4.31 0.40 300.00 95.00 5.00

질량 스펙트로미터: PE 시엑스 싱글 쿼드루폴 (Sciex Single Quadrupole) LC/MS API-150

극성: 양성

획득 모드: 프로파일 (profile)

분취 HPLC를 다음 조건하에서 길손 (Gilson) HPLC를 사용하여 수행하였다:

· 컬럼: 75 x 33 mm I.D., S-5 ㎛, 12 nm

· 유속: 30 mL/분

· 주입량: 0.800 mL

· 실온

· 용매 A: 물

· 용매 B: 아세토니트릴

달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 용매는 이용할 수 있는 가장 높은 순도이고, 모든 반응은 대기하에서 무수 조건하에서 수행된다.

실시예 1: 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올의 제조.

에틸 1-(2-클로로에틸)-4-피페리딘카르복실레이트

아세톤 (180 mL) 중 에틸 니페코테이트 (20.0 mL, 130 mmol)의 용액에 1-브로모-2-클로로에탄 (21.6 mL, 260 mmol)에 이어 무수 K₂CO₃ (27.12 g, 196 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O (75 mL)로 처리하고, Et₂O로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (50％ Et₂O/50％ 헥산)로 정제하여 표제 화합물 (10.99 g, 38.6％)을 수득하였다. EI-MS m/z 220(M+H⁺) Rt (1.20분).

에틸 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실레이트

THF (600 mL) 중 에틸 1-(2-클로로에틸)-4-피페리딘카르복실레이트 (20.42 g, 92.9 mmol)의 용액을 아르곤하에서 -50℃로 냉각시켰다. LDA (헵탄/THF/에틸 벤젠 중 2.0 M, 70 mL, 140 mmol)를 -50℃에서 25분에 걸쳐 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 K₂CO₃ (포화 수용액) (500 mL)로 켄칭하고, Et₂O (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 주황색 오일을 DCM으로 3회 동시 증발시켜 과잉의 에틸 벤젠을 제거하여, 표제 화합물 (16.29 g, 95.7％)을 수득하였다. EI-MS m/z 184(M+H⁺) Rt (1.08분).

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올

페닐리튬 용액 (70 시클로헥산/30 에테르 중 1.5-1.7 M, 20.0 mL, 32 mmol)을 아르곤하에서 -30℃로 냉각시켰다. THF (20 mL) 중의 에틸 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실레이트 (1.51 g, 8.23 mmol)를 -30℃에서 25분에 걸쳐 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 H₂O로 켄칭한 다음 진공하에서 증발시켜 건조시켰다. H₂O 및 EtOAc를 첨가하여 요란한 소리를 내는 백색 고체가 생성되었다. 상기 고체를 여과하여 표제 화합물 (0.79 g)을 수득하였다. 수성상을 EtOAc로 더 추출하고, 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc 및 헥산으로 처리하고, 여과하여 표제 화합물 (0.67 g)을 더 수득하였다. 총 수율 (1.46 g, 60.7％). EI-MS m/z 294(M+H⁺) Rt (1.37분).

실시예 2: 4-[히드록시(디페닐)메틸)-1-(2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

CH₃CN/DCM/MeOH (2 mL/2 mL/1 mL) 중 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0775 g, 0.264 mmol)의 용액에 (2-브로모에틸)벤젠 (0.38 mL, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 4일 동안 교반한 다음 진공하에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.0612 g, 48.6％)을 수득하였다. EI-MS m/z 398(M⁺) Rt (2.06분).

실시예 3: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(페닐옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

HPLC 정제 없이 염을 형성하기 위한 일반 절차

2 CH₃CN/3 CHCl₃ (2.5 mL) 중 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0550 g, 0.187 mmol)의 용액에 2-브로모에틸 페닐 에테르 (0.060 g, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 및 헥산으로 희석하여 용액이 요란한 소리를 내는 고체가 생성되었다. 상기 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하여 표제 화합물 (0.063 g, 67.6％)을 수득하였다. EI-MS m/z 414(M⁺) Rt (1.94분).

실시예 4: 1-(시클로프로필메틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

HPLC 정제로 염을 형성하기 위한 일반 절차

2 CH₃CN/3 CHCl₃ (2.5 mL) 중 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0552 g, 0.188 mmol)의 용액에 (브로모메틸)시클로프로판 (0.025 mL, 0.257 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DMSO 2.5 mL 중에 용해시키고, 분취 HPLC (TFA 무함유)로 정제하여 표제 화합물 (0.0319 g, 39.9％)을 수득하였다. EI-MS m/z 348(M⁺) Rt (1.69분).

실시예 5: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (2.5 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0567 g, 0.193 mmol) 및 2-브로모-1-페닐에탄온 (0.0487 g, 0.245 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0410 g, 43.0％)을 수득하였다. EI-MS m/z 412(M⁺) Rt (1.90분).

실시예 6: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (3.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.045 g, 0.153 mmol) 및 3-브로모프로필 페닐 에테르 (0.035 mL, 0.222 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0662 g, 86.0％)을 수득하였다. EI-MS m/z 428(M⁺) Rt (1.97분).

실시예 7: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[4-(페닐옥시)부틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (5.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0604 g, 0.206 mmol) 및 4-브로모부틸 페닐 에테르 (0.106 g, 0.463 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0649 g, 64.9％)을 수득하였다. EI-MS m/z 442(M⁺) Rt (2.13분).

실시예 8: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (5.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0696 g, 0.237 mmol) 및 2-[(2-브로모에틸)옥시]테트라히드로-2H-피란 (0.080 mL, 0.529 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0348 g, 31.6％)을 수득하였다. EI-MS m/z 422(M⁺) Rt (1.85분).

실시예 9: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{4-[(페닐메틸)옥시]부틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (5.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0646 g, 0.220 mmol) 및 4-브로모부틸 페닐메틸 에테르 (0.090 mL, 0.472 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0531 g, 48.3％)을 수득하였다. EI-MS m/z 456(M⁺) Rt (2.09분).

실시예 10: 4-[히드록시(디페닐)메틸)-1-{3-[(페닐메틸)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0677 g, 0.231 mmol) 및 3-브로모프로필 페닐메틸 에테르 (0.070 mL, 0.396 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0663 g, 55.2％)을 수득하였다. EI-MS m/z 442(M⁺) Rt (2.23분).

실시예 11: 1-{2-[(2,4-디브르모페닐)옥시]에틸}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0557 g, 0.190 mmol) 및 2-브로모에틸 2,4-디브르모페닐 에테르 (0.110 g, 0.306 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0525 g, 43.8％)을 수득하였다. EI-MS m/z 572(M⁺) Rt (2.26분).

실시예 12: 1-(3-브로모프로필)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (15.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0979 g, 0.334 mmol) 및 1,3-디브르모프로판 (0.35 mL, 3.448 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0712 g, 43.1％)을 수득하였다. EI-MS m/z 415(M⁺) Rt (1.79분).

실시예 13: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0677 g, 0.231 mmol) 및 3-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (0.050 mL, 0.390 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0508 g, 50.8％)을 수득하였다. EI-MS m/z 392(M⁺) Rt (1.84분).

실시예 14: 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0574 g, 0.196 mmol) 및 2-(브로모메틸)-1,3-디옥솔란 (0.040 mL, 0.386 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0112 g, 12.4％)을 수득하였다. EI-MS m/z 380(M⁺) Rt (1.64분).

실시예 15: 1-에틸-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0581 g, 0.198 mmol) 및 브로모에탄 (0.030 mL, 0.402 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0434 g, 54.9％)을 수득하였다. EI-MS m/z 322(M⁺) Rt (1.56분).

실시예 16: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-노닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0561 g, 0.191 mmol) 및 1-브로모노난 (0.055 mL, 0.288 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0435 g, 45.8％)을 수득하였다. EI-MS m/z 420(M⁺) Rt (2.34분).

실시예 17: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(4-펜텐-1-일)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0608 g, 0.207 mmol) 및 5-브로모-1-펜텐 (0.045 mL, 0.380 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0806 g, 88.6％)을 수득하였다. EI-MS m/z 362(M⁺) Rt (1.88분).

실시예 18: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-히드록시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0638 g, 0.217 mmol) 및 2-브로모에탄올 (0.035 mL, 0.494 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0541 g, 60.1％)을 수득하였다. EI-MS m/z 338(M⁺) Rt (1.42분).

실시예 19: 1-(5-헥센-1-일)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (5.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0637 g, 0.217 mmol) 및 6-브로모-1-헥센 (0.050 mL, 0.373 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0664 g, 67.1％)을 수득하였다. EI-MS m/z 376(M⁺) Rt (1.90분).

실시예 20: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0638 g, 0.217 mmol) 및 브로모메탄 (t-부틸메틸 에테르 중 2.0 M, 0.250 mL, 0.500 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0739 g, 88.0％)을 수득하였다. EI-MS m/z 308(M⁺) Rt (1.58분).

실시예 21: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(메틸옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0597 g, 0.203 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.030 mL, 0.319 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0372 g, 42.8％)을 수득하였다. EI-MS m/z 352(M⁺) (1.69분).

실시예 22: 1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0916 g, 0.312 mmol) 및 2-(2-브로모에틸)-IH-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.130 g, 0.512 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0881 g, 51.8％)을 수득하였다. EI-MS m/z 467(M⁺) Rt (1.91분).

실시예 23: 1-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (5.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0861 g, 0.293 mmol) 및 2-(3-브로모프로필)-lH-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.118 g, 0.440 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.1319 g, 82.4％)을 수득하였다. EI-MS m/z 481(M⁺) (1.90분).

실시예 24: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(3-페닐프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (5.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0625 g, 0.213 mmol) 및 (3-브로모프로필)벤젠 (0.050 mL, 0.329 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0722 g, 72.2％)을 수득하였다. EI-MS m/z 412(M⁺) Rt (2.01분).

실시예 25: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0665 g, 0.227 mmol) 및 1-브로모-2-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}에탄 (0.055 mL, 0.405 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0843 g, 78.8％)을 수득하였다. EI-MS m/z 396(M⁺) Rt(1.64분).

실시예 26: 1-[4-(에틸옥시)-4-옥소부틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0679 g, 0.231 mmol) 및 에틸 4-브로모부타노에이트 (0.055 mL, 0.524 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0637 g, 57.9％)을 수득하였다. EI-MS m/z 408(M⁺) Rt (1.80분).

실시예 27: 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디-2-티에닐)메탄올의 제조.

2-티에닐리튬 용액 (THF 중 1.0 M, 9.10 mL, 9.10 mmol)을 아르곤하에서 -30℃로 냉각시켰다. THF (8 mL) 중의 에틸 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실레이트 (0.4196 g, 2.289 mmol)를 20분에 걸쳐 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물로 켄칭한 다음 증발시켜 건조시켰다. H₂O 및 DCM을 첨가하여 요란한 소리를 내는 연갈색 고체가 생성되었다. 상기 고체를 여과하여 표제 화합물 (0.4161 g, 59.5％)을 수득하였다. EI-MS m/z 306(M+H⁺) Rt (1.35분).

실시예 28: 4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-[2-(페닐옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 1 MeOH/1 CHCl₃ (3.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디-2-티에닐)메탄올 (0.0693 g, 0.227 mmol) 및 2-브로모에틸 페닐 에테르 (0.056 g, 0.279 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0822 g, 74.7％)을 수득하였다. EI-MS m/z 426(M⁺) Rt (2.00분).

실시예 29: 4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 1 MeOH/1 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디-2-티에닐)메탄올 (0.0578 g, 0.189 mmol) 및 3-브로모프로필 페닐 에테르 (0.033 mL, 0.209 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0448 g, 45.4％)을 수득하였다. EI-MS m/z 440(M⁺) Rt (1.94분).

실시예 30: 4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-(2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 1 MeOH/1 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디-2-티에닐)메탄올 (0.0658 g, 0.215 mmol) 및 (2-브로모에틸)벤젠 (0.050 mL, 0.366 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0514 g, 48.9％)을 수득하였다. EI-MS m/z 410(M⁺) Rt (1.83분).

실시예 31: 4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-(3-페닐프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 1 MeOH/1 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디-2-티에닐)메탄올 (0.0688 g, 0.225 mmol) 및 (3-브로모프로필)벤젠 (0.070 mL, 0.460 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0685 g, 62.3％)을 수득하였다. EI-MS m/z 424(M⁺) Rt (1.97분).

실시예 32: 1-부틸-4-[히드록시(디-3-티에닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

n-부틸 리튬 용액 (헥산 중 2.5 M, 5.0 mL, 12.5 mmol)을 아르곤하에서 -78℃로 냉각시켰다. 에틸 에테르 (4.0 mL) 중에 용해된 3-브로모티오펜 (1.15 mL, 12.3 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음 THF/Et₂O (4 mL/4 mL) 중의 에틸 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실레이트 (0.7640 g, 4.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간에 걸쳐 -78℃에서 실온으로 가온시킨 다음 물로 천천히 켄칭하였다. 반응물을 농축시키고, 생성된 갈색 고체를 물 및 DCM 중에 용해시켰다. 유기상을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 DMSO 중에 용해시키고, 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.1736 g, 9.4％)을 수득하였다. EI-MS m/z 362(M⁺) Rt (1.73분).

실시예 33: 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디-3-티에닐)메탄올의 제조.

t-부틸 리튬 용액 (펜탄 중 1.7 M, 5.8 mL, 9.86 mmol)을 아르곤하에서 -78℃로 냉각시켰다. THF (4.0 mL) 중에 용해된 3-브로모티오펜 (0.46 mL, 4.90 mmol)을 6분에 걸쳐 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음 THF (4 mL) 중의 에틸 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실레이트 (0.3132 g, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간에 걸쳐 -78℃에서 실온으로 가온시켰다. 14시간 후, 반응물을 물로 천천히 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하여 요란한 소리를 내는 회색 고체가 생성되었다. 고체를 여과하여 표제 화합물 (0.3375 g, 64.6％)을 수득하였다. EI-MS m/z 306(M+H)⁺ (1.27분).

실시예 34: 4-[히드록시(디-3-티에닐)메틸]-1-[2-(페닐옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 MeOH/3 CHCl₃/2 CH₃CN (5.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디-3-티에닐)메탄올 (0.0787 g, 0.258 mmol) 및 2-브로모에틸 페닐 에테르 (0.0839 g, 0.417 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0709 g, 54.5％)을 수득하였다. EI-MS m/z 426(M⁺) Rt (1.85분).

실시예 35: 4-[히드록시(디-3-티에닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 MeOH/3 CHCl₃/2 CH₃CN (5.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디-3-티에닐)메탄올 (0.0808 g, 0.264 mmol) 및 3-브로모프로필 페닐 에테르 (0.070 mL, 0.444 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0613 g, 44.7％)을 수득하였다. EI-MS m/z 440(M⁺) Rt (2.05분).

실시예 36: 1-부틸-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0496 g, 0.169 mmol) 및 1-브로모부탄 (0.030 mL, 0.279 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0509 g, 70.7％)을 수득하였다. EI-MS m/z 350(M⁺) Rt (1.83분).

실시예 37: 1-헥실-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0498 g, 0.170 mmol) 및 1-브로모헥산 (0.040 mL, 0.285 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0562 g, 73.0％)을 수득하였다. EI-MS m/z 378(M⁺) Rt (2.09분).

실시예 38: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-프로필-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0518 g, 0.176 mmol) 및 1-브로모프로판 (0.030 mL, 0.330 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0548 g, 75.1％)을 수득하였다. EI-MS m/z 336(M⁺) Rt (1.97분).

실시예 39: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(3-{[2-(메틸옥시)페닐]옥시}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0467 g, 0.159 mmol) 및 1-[(3-브로모프로필)옥시]-2-(메틸옥시)벤젠 (0.0541 g, 0.221 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0625 g, 73.5％)을 수득하였다. EI-MS m/z 458(M⁺) Rt (1.96분).

실시예 40: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(2-히드록시페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0505 g, 0.172 mmol) 및 2-[(3-브로모프로필)옥시]페놀 (0.0547 g, 0.236 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0675 g, 75.0％)을 수득하였다. EI-MS m/z 444(M⁺) Rt (1.91분).

실시예 41: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-(2-나프탈레닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0472 g, 0.160 mmol) 및 3-브로모프로필 2-나프탈레닐 에테르 (0.0618 g, 0.233 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0567 g, 63.7％)을 수득하였다. EI-MS m/z 478(M⁺) Rt (2.22분).

실시예 42: 1-{3-[(3-클로로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0479 g, 0.163 mmol) 및 3-브로모프로필 3-클로로페닐 에테르 (0.0552 g, 0.221 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0655 g, 74.4％)을 수득하였다. EI-MS m/z 462(M⁺) Rt (2.17분).

실시예 43: 1-{3-[(4-브로모페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0486 g, 0.165 mmol) 및 4-브로모페닐 3-브로모프로필 에테르 (0.0630 g, 0.214 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0731 g, 75.4％)을 수득하였다. EI-MS m/z 506(M⁺) Rt (2.18분).

실시예 44: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(4-니트로페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0468 g, 0.159 mmol) 및 3-브로모프로필 4-니트로페닐 에테르 (0.0550 g, 0.211 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0590 g, 67.0％)을 수득하였다. EI-MS m/z 473(M⁺) Rt (2.06분).

실시예 45: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-({2-[(페닐메틸)옥시]페닐}옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0492 g, 0.168 mmol) 및 1-[(3-브로모프로필)옥시]-2-[(페닐메틸)옥시]벤젠 (0.0706 g, 0.220 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0735 g, 71.4％)을 수득하였다. EI-MS m/z 533(M⁺) Rt (2.25분).

실시예 46: 1-{3-[(2-브로모페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0472 g, 0.161 mmol) 및 2-브로모페닐 3-브로모프로필 에테르 (0.0648 g, 0.220 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0703 g, 74.8％)을 수득하였다. EI-MS m/z 507(M⁺) Rt (2.18분).

실시예 47: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-({4-[(페닐메틸)옥시]페닐}옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0479 g, 0.163 mmol) 및 1-[(3-브로모프로필)옥시]-4-[(페닐메틸)옥시]벤젠 (0.0730 g, 0.227 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0833 g, 83.3％)을 수득하였다. EI-MS m/z 534(M⁺) Rt (2.31분).

실시예 48: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0632 g, 0.215 mmol) 및 3-브로모프로필 메틸 에테르 (0.0461 g, 0.301 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0826 g, 86.0％)을 수득하였다. EI-MS m/z 366(M⁺) Rt (1.55분).

실시예 49: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-프로펜-1-일)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0577 g, 0.197 mmol) 및 3-브로모-1-프로펜 (0.025 mL, 0.289 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0646 g, 79.8％)을 수득하였다. EI-MS m/z 334(M⁺) Rt (1.54분).

실시예 50: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(3-{[4-(메틸옥시)페닐]옥시}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0483 g, 0.164 mmol) 및 1-[(3-브로모프로필)옥시]-4-(메틸옥시)벤젠 (0.052 g, 0.21 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0687 g, 77.5％)을 수득하였다. EI-MS m/z 458(M⁺) Rt (2.03분).

실시예 51: [1-(2-아미노에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-4-일](디페닐)메탄올레이트 트리플루오로아세테이트의 제조.

EtOH (4.0 mL) 중 1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (0.078 g, 0.142 mmol)의 용액에 히드라진 (0.25 mL, 7.96 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 농축시키고, DMSO 2.5 mL 중에 용해시키고, 분취 HPLC (TFA 함유)로 정제하여 표제 화합물 (0.0200 g, 31.2％)을 수득하였다. EI-MS m/z 338(M⁺) Rt (1.28분).

실시예 52: 4-[비스(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일[비스(4-플루오로페닐)메탄올

4-플루오로페닐마그네슘브로마이드 용액 (THF 중 1.0 M, 4.4 mL, 4.4 mmol)을 아르곤하에서 0℃로 냉각시켰다. THF (4 mL) 중의 에틸 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실레이트 (0.1973 g, 1.08 mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 NH₄Cl로 켄칭하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (0.3152 g, 88.9％)을 수득하였다. EI-MS m/z 330(M+H⁺) Rt (1.65분).

4-[비스(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일[비스(4-플루오로페닐)]메탄올 (0.0538 g, 0.163 mmol) 및 3-브로모프로필 페닐 에테르 (0.0386 mL, 0.245 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.058 g, 65.2％)을 수득하였다. EI-MS m/z 464(M⁺) Rt (2.16분).

실시예 53: 4-[비스(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일[비스(4-플루오로페닐)]메탄올 (0.0489 g, 0.148 mmol) 및 2-브로모에틸 페닐메틸 에테르 (0.0352 mL, 0.222 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0534 g, 66.1％)을 수득하였다. EI-MS m/z 464(M⁺) Rt (1.99분).

실시예 54: 4-(히드록시{비스[3-(메틸옥시)페닐]}메틸)-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일{비스[3-(메틸옥시)페닐]}메탄올

3-(메틸옥시)페닐마그네슘브로마이드 용액 (THF 중 1.0 M, 3.3 mL, 3.3 mmol)을 아르곤하에서 0℃로 냉각시켰다. THF (4 mL) 중의 에틸 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실레이트 (0.1608 g, 0.877 mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 NH₄Cl로 켄칭하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (0.2881 g, 92.9％)을 수득하였다. EI-MS m/z 354(M+H⁺) Rt (1.46분).

4-(히드록시{비스[3-(메틸옥시)페닐]}메틸)-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일{비스[3-(메틸옥시)페닐]}메탄올 (0.0506 g, 0.143 mmol) 및 3-브로모프로필 페닐 에테르 (0.0338 mL, 0.214 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.027 g, 33.2％)을 수득하였다. EI-MS m/z 488(M⁺) Rt (2.02분).

실시예 55: 4-(히드록시{비스[3-(메틸옥시)페닐]}메틸)-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일{비스[3-(메틸옥시)페닐]}메탄올 (0.0538 g, 0.152 mmol) 및 2-브로모에틸 페닐메틸 에테르 (0.0361 mL, 0.228 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0292 g, 33.8％)을 수득하였다. EI-MS m/z 488(M⁺) Rt (2.03분).

실시예 56: 4-(히드록시{비스[4-(메틸옥시)페닐]}메틸)-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일{비스[4-(메틸옥시)페닐]}메탄올

4-(메틸옥시)페닐마그네슘브로마이드 용액 (THF 중 0.5 M, 6.5 mL, 3.25 mmol)을 아르곤하에서 0℃로 냉각시켰다. THF (4 mL) 중의 에틸 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실레이트 (0.1587 g, 0.866 mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 NH₄Cl로 켄칭하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (0.273 g, 89.0％)를 수득하였다. EI-MS m/z 354(M+H⁺) Rt (1.74분).

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일{비스[4-(메틸옥시)페닐]}메탄올 (0.0525 g, 0.148 mmol) 및 3-브로모프로필 페닐 에테르 (0.0351 mL, 0.222 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0515 g, 61.0％)을 수득하였다. EI-MS m/z 488(M⁺) Rt (2.04분).

실시예 57: 4-(히드록시{비스[4-(메틸옥시)페닐]}메틸)-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일{비스[4-(메틸옥시)페닐]}메탄올 (0.0498 g, 0.141 mmol) 및 2-브로모에틸 페닐메틸 에테르 (0.0334 mL, 0.211 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0374 g, 46.7％)을 수득하였다. EI-MS m/z 488(M⁺) Rt (1.94분).

실시예 58: 4-[비스(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일[비스(3-플루오로페닐)]메탄올

3-플루오로페닐마그네슘브로마이드 용액 (THF 중 1.0 M, 3.3 mL, 3.3 mmol)을 아르곤하에서 0℃로 냉각시켰다. THF (4 mL) 중의 에틸 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실레이트 (0.1756 g, 0.958 mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 NH₄Cl로 켄칭하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (0.242 g, 76.7％)을 수득하였다. EI-MS m/z 330(M+H⁺) Rt (1.45분).

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일[비스(3-플루오로페닐)]메탄올 (0.0515 g, 0.156 mmol) 및 3-브로모프로필 페닐 에테르 (0.0370 mL, 0.234 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0381 g, 44.8％)을 수득하였다. EI-MS m/z 464(M⁺) Rt (2.01분).

실시예 59: 4-[비스(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일[비스(3-플루오로페닐)]메탄올 (0.0507 g, 0.154 mmol) 및 2-브로모에틸 페닐메틸 에테르 (0.0365 mL, 0.230 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0362g, 43.2％)을 수득하였다. EI-MS m/z 464(M⁺) Rt (2.02분).

실시예 60: 4-{히드록시[비스(3-메틸페닐)]메틸}-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일[비스(3-메틸페닐)]메탄올

3-메틸페닐마그네슘브로마이드 용액 (THF 중 1.0 M, 3.3 mL, 3.3 mmol)을 아르곤하에서 0℃로 냉각시켰다. THF (4 mL) 중의 에틸 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실레이트 (0.1484 g, 0.810 mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 NH₄Cl로 켄칭하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (0.1806 g, 69.4％)을 수득하였다. EI-MS m/z 322(M+H⁺) Rt (1.54분).

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일[비스(3-메틸페닐)]메탄올 (0.0487 g, 0.151 mmol) 및 3-브로모프로필 페닐 에테르 (0.0358 mL, 0.227 mmol)를 반응시켜 목적하는 생 성물 (0.0284 g, 34.9％)을 수득하였다. EI-MS m/z 456(M⁺) Rt (2.14분).

실시예 61: 4-{히드록시[비스(3-메틸페닐)]메틸}-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 4에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일[비스(3-메틸페닐)]메탄올 (0.0496 g, 0.154 mmol) 및 2-브로모에틸 페닐메틸 에테르 (0.0364 mL, 0.230 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0091 g, 11.0％)을 수득하였다. EI-MS m/z 456(M⁺) Rt (2.20분).

실시예 62: 4-{히드록시[비스(4-메틸페닐)]메틸}-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일[비스(4-메틸페닐)]메탄올

4-메틸페닐마그네슘브로마이드 용액 (THF 중 1.0 M, 3.3 mL, 3.3 mmol)을 아르곤하에서 0℃로 냉각시켰다. THF (4 mL) 중의 에틸 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실레이트 (0.1509 g, 0.823 mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 NH₄Cl로 켄칭하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (0.2291 g, 86.6％)을 수득하였다. EI-MS m/z 322(M+H⁺) Rt (1.57분).

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일[비스(4-메틸페닐)]메탄올 (0.0618 g, 0.192 mmol) 및 3-브로모프로필 페닐 에테르 (0.0454 mL, 0.288 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0427 g, 41.5％)을 수득하였다. EI-MS m/z 456(M⁺) Rt (1.99분).

실시예 63: 4-{히드록시[비스(4-메틸페닐)]메틸}-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일[비스(4-메틸페닐)]메탄올 (0.0525 g, 0.163 mmol) 및 2-브로모에틸 페닐메틸 에테르 (0.0387 mL, 0.245 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0465 g, 53.1 ％)을 수득하였다. EI-MS m/z 456(M⁺) Rt (2.09분).

실시예 64: 4-[히드록시(디-2-나프탈레닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디-2-나프탈레닐)메탄올

(2-나프탈레닐)마그네슘브로마이드 용액 (THF 중 0.5 M, 6.5 mL, 3.25 mmol)을 아르곤하에서 0℃에서 냉각시켰다. THF (4 mL) 중의 에틸 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실레이트 (0.1597 g, 0.871 mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 NH₄Cl로 켄칭하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (0.265 g, 77.3％)을 수득하였다. EI-MS m/z 394(M+H⁺) Rt (1.90분).

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디-2-나프탈레닐)메탄올 (0.0547 g, 0.139 mmol) 및 3-브로모프로필 페닐 에테르 (0.0329 mL, 0.209 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0268 g, 31.7％)을 수득하였다. EI-MS m/z 528(M⁺) Rt (2.88분).

실시예 65: 4-[히드록시(디-2-나프탈레닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디-2-나프탈레닐)메탄올 (0.0637 g, 0.162 mmol) 및 2-브로모에틸 페닐메틸 에테르 (0.0384 mL, 0.243 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0246 g, 25.0％)을 수득하였다. EI-MS m/z 528(M⁺) Rt (2.36분).

실시예 66: 1-{3-[(2-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

3-브로모프로필 2-플루오로페닐 에테르

아세토니트릴 (4 mL) 중 2-플루오로페놀 (0.040 mL, 0.448 mmol)의 용액에 1,3-디브르모프로판 (0.450 mL, 4.43 mmol)에 이어 Cs₂CO₃ (0.232 g, 0.713 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O (4 mL)로 처리하고, DCM (8 mL)으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 분취 HPLC (TFA 무함유)로 정제하여 표제 화합물 (0.0274 g, 26.2％)을 수득하였다. EI-MS Rt (2.24분).

1-{3-[(2-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0282 g, 0.0960 mmol) 및 3-브로모프로필 2-플루오로페닐 에테르 (0.0274 g, 0.118 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0345 g, 68.3％)을 수득하였다. EI-MS m/z 446(M⁺) Rt (1.96분).

실시예 67: 1-{3-[(3-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

3-브로모프로필 3-플루오로페닐 에테르

아세토니트릴 (4 mL) 중 3-플루오로페놀 (0.040 mL, 0.448 mmol)의 용액에 1,3-디브르모프로판 (0.450 mL, 4.43 mmol)에 이어 Cs₂CO₃ (0.246 g, 0.756 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O (4 mL)로 처리하고, DCM (8 mL)으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 분취 HPLC (TFA 무함유)로 정제하여 표제 화합물 (0.0137 g, 13.2％)을 수득하였다. EI-MS Rt (2.28분).

1-{3-[(3-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0137 g, 0.0467 mmol) 및 3-브로모프로필 3-플루오로페닐 에테르 (0.0137 g, 0.0588 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0130 g, 53.1％)을 수득하였다. EI-MS m/z 446(M⁺) Rt (2.03분).

실시예 68: 1-{3-[(4-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

3-브로모프로필 4-플루오로페닐 에테르

아세토니트릴 (4 mL) 중 4-플루오로페놀 (0.0567 g, 0.506 mmol)의 용액에 1,3-디브르모프로판 (0.520 mL, 5.12 mmol)에 이어 Cs₂CO₃ (0.252 g, 0.774 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O (4 mL)로 처리하고, DCM (8 mL)으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 분취 HPLC (TFA 무함유)로 정제하여 표제 화합물 (0.0173 g, 14.7％)을 수득하였다. EI-MS Rt (2.25분).

1-{3-[(4-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0182 g, 0.0621 mmol) 및 3-브로모프로필 4-플루오로페닐 에테르 (0.0173 g, 0.0742 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0143 g, 43.7％)을 수득하였다. EI-MS m/z 446(M⁺) Rt (1.96분).

실시예 69: 1-[3-(3-비페닐일옥시)프로필]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

3-비페닐일 3-브로모프로필 에테르

아세토니트릴 (4 mL) 중 3-비페닐올 (0.0574 g, 0.337 mmol)의 용액에 1,3-디브르모프로판 (0.340 mL, 3.35 mmol)에 이어 Cs₂CO₃ (0.172 g, 0.529 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O (4 mL)로 처리하고, DCM (8 mL)으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 분취 HPLC (TFA 무함유)로 정제하여 표제 화합물 (0.0568 g, 57.8％)을 수득하였다. EI-MS Rt (2.59분).

1-[3-(3-비페닐일옥시)프로필]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0433 g, 0.148 mmol) 및 3-비페닐일 3-브로모프로필 에테르 (0.0568 g, 0.196 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0610 g, 70.6％)을 수득하였다. EI-MS m/z 504(M⁺) Rt (2.37분).

실시예 70: 1-[3-(4-비페닐일옥시)프로필]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

4-비페닐일 3-브로모프로필 에테르

아세토니트릴 (4 mL) 중 4-비페닐올 (0.0514 g, 0.302 mmol)의 용액에 1,3-디브르모프로판 (0.310 mL, 3.05 mmol)에 이어 Cs₂CO₃ (0.154 g, 0.472 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O (4 mL)로 처리하고, DCM (8 mL)으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 분취 HPLC (TFA 무함유)로 정제하여 표제 화합물 (0.0562 g, 64.0％)을 수득하였다. EI-MS Rt (2.62분).

1-[3-(4-비페닐일옥시)프로필]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0437 g, 0.144 mmol) 및 4-비페닐일 3-브로모프로필 에테르 (0.0562 g, 0.194 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0655 g, 75.2％)을 수득하였다. EI-MS m/z 504(M⁺) Rt (2.24분).

실시예 71: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(3-니트로페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

3-브로모프로필 3-니트로페닐 에테르

아세토니트릴 (4 mL) 중의 3-니트로페놀 (0.0689 g, 0.495 mmol)의 용액에 1,3-디브르모프로판 (0.500 mL, 3.05 mmol)에 이어 Cs₂CO₃ (0.244 g, 0.748 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O (4 mL)로 처리하고, DCM (8 mL)으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 분취 HPLC (TFA 무함유)로 정제하여 표제 화합물 (0.0730 g, 56.6％)을 수득하였다. EI-MS Rt (2.20분).

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(3-니트로페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0608 g, 0.207 mmol) 및 3-브로모프로필 3-니트로페닐 에테르 (0.0730 g, 0.281 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0942 g, 82.2％)을 수득하였다. EI-MS m/z 474(M⁺) Rt (2.04분).

실시예 72: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(2-메틸페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

3-브로모프로필 2-메틸페닐 에테르

아세토니트릴 (4 mL) 중 2-메틸페놀 (0.0954 g, 0.924 mmol)의 용액에 1,3-디브르모프로판 (1.00 mL, 9.85 mmol)에 이어 Cs₂CO₃ (0.469 g, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O (4 mL)로 처리하고, DCM (8 mL)으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 분취 HPLC (TFA 무함유)로 정제하여 표제 화합물 (0.0934 g, 44.1％)을 수득하였다. EI-MS Rt (2.45분).

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(2-메틸페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0447 g, 0.152 mmol) 및 3-브로모프로필 2-메틸페닐 에테르 (0.0934 g, 0.407 mmol)를 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0586 g, 76.5％)을 수득하였다. EI-MS m/z 442(M⁺) Rt (2.17분).

실시예 73: 1-(3-{[3-(디에틸아미노)페닐]옥시}프로필)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

3-[(3-브로모프로필)옥시]-N,N-디에틸아닐린

아세토니트릴 (4 mL) 중 3-(디에틸아미노)페놀 (0.0104 g, 0.631 mmol)의 용액에 1,3-디브르모프로판 (0.640 mL, 6.30 mmol)에 이어 Cs₂CO₃ (0.313 g, 0.961 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O (4 mL)로 처리하고, DCM (8 mL)으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 분취 HPLC (TFA 무함유)로 정제하여 표제 화합물 (0.0314 g, 17.4％)을 수득하였다. EI-MS m/z 286(M+H⁺) Rt (1.59분).

1-(3-{[3-(디에틸아미노)페닐]옥시}프로필)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0257 g, 0.0876 mmol) 및 3-[(3-브로모프로필)옥시]-N,N-디에틸아닐린 (0.0314 g, 0.110 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0320 g, 63.0％)을 수득하였다. EI-MS m/z 500(M⁺) Rt (1.58분).

실시예 74: 1-{3-[(4-시아노페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

4-[(3-브로모프로필)옥시]벤조니트릴

아세토니트릴 (4 mL) 중 4-히드록시벤조니트릴 (0.109 g, 0.913 mmol)의 용액에 1,3-디브르모프로판 (0.930 mL, 9.16 mmol)에 이어 Cs₂CO₃ (0.439 g, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O (4 mL)로 처리하고, DCM (8 mL)으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 분취 HPLC (TFA 무함유)로 정제하여 표제 화합물 (0.156 g, 71.4％)을 수득하였다. EI-MS Rt (2.10분).

1-{3-[(4-시아노페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

실시예 3에 약술한 일반 절차에 따라서, 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (4.0 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.0520 g, 0.177 mmol) 및 4-[(3-브로모프로필)옥시]벤조니트릴 (0.156 g, 0.652 mmol)을 반응시켜 목적하는 생성물 (0.0726 g, 76.8％)을 수득하였다. EI-MS m/z 453(M⁺) Rt (1.86분).

실시예 75: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)에탄올

에틸렌 글리콜 (0.084 mL, 1.5 mmol)을 THF (3 mL) 중의 NaH (38 mg, 1.52 mmol, 오일 중 95％)에 첨가하였다 (주의: 발열성). m-메톡시벤질 클로라이드 (0.21 mL, 1.5 mmol)를 반응물에 첨가하고, 잔류 m-메톡시벤질 클로라이드를 추가 THF (1 mL)로 반응 튜브에 옮겼다. 이어서, (Bu)₄NI (55 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열한 다음 4시간 동안 실온으로 냉각시켰다. H₂O (2 mL) 및 EtOAc (2 mL)를 첨가하고, 피펫을 통해 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (1 x 1 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 농축시켰다. 조 생성물을 30％ EtOAc/헥산으로 분당 5 mL 용출되는 바이오티지 (Biotage) 12+M 카트리지 (실리카 8 g) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (114 mg, 42％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

1-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}-3-(메틸옥시)벤젠

DCM (2.5 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (272 mg, 1.53 mmol)의 용액을 DCM (2.5 mL) 중의 수지 결합된 트리페닐포스핀 (510 mg, 1.53 당량, 플루카 (Fluka))에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DCM (1.5 mL) 중 2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)에탄올 (114 mg, 0.626 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 잔류 알콜을 추가 DCM (1.5 mL)으로 옮겼다. 반응 용기를 알루미늄 호일로 감싸고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 DCM (분획 1), 30％ EtOAc/헥산 (분획 2), 및 50％ EtOAc/헥산 (분획 3)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g)를 통해 여과하여, 표제 화합물 (160 mg)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (30 mg, 0.102 mmol)을 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (3 mL) 중 1-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}-3-(메틸옥시)벤젠 (35 mg, 0.143 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 96시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 EtOAc (3 x 1 mL)에 이어 MeOH (1 x 1 mL)로 세척하였다. 생성물을 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (7.7 mg, 14％)을 수득하였다. LC/MS ESI R_T 1.97분 M⁺ 458

실시예 76: 1-[2-({[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸}옥시)에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

2-({[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸}옥시)에탄올

에틸렌 글리콜 (0.084 mL, 1.5 mmol)을 THF (3 mL) 중의 NaH (38 mg, 1.52 mmol, 오일 중 95％)에 첨가하였다. 1-(브로모메틸)-4-(1,1-디메틸에틸)벤젠 (0.28 mL, 1.5 mmol)을 반응물에 첨가하고, 잔류 1-(브로모메틸)-4-(1,1-디메틸에틸)벤젠을 추가 THF (1 mL)로 반응 튜브에 옮겼다. 이어서, (Bu)₄NI (55 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18시간 동안에 이어 실온에서 4시간 동안 가열하였다. H₂O (2 mL) 및 EtOAc (2 mL)를 첨가하고, 피펫을 통해 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (1 x 1 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 농축시켰다. 조 생성물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 10％ EtOAc/헥산 (분획 1, 2), 30％ EtOAc/헥산 (분획 3, 4), 및 50％ EtOAc/헥산 (분획 5, 6)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (312 mg, 51％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

1-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}-4-(l,1-디메틸에틸)벤젠

DCM (2.5 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (272 mg, 1.53 mmol)의 용액을 DCM (2.5 mL) 중의 수지 결합된 트리페닐포스핀 (510 mg, 1.53 당량, 플루카)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DCM (1.5 mL) 중 2-({[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸}옥시)에탄올 (160 mg, 0.768 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 잔류 알콜을 추가 DCM (1.5 mL)으로 옮겼다. 반응 바이알을 캡핑하고, 알루미늄 호일로 감싸고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 DCM (분획 1), 30％ EtOAc/헥산 (분획 2), 및 50％ EtOAc/헥산 (분획 3)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g)를 통해 여과하여, 표제 화합물 (25 mg, 12％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

1-[2-({[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸}옥시)에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (30 mg, 0.102 mmol)을 2:3의 CH₃CN/CHCl₃ (3 mL) 중 1-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}-4-(1,1-디메틸에틸)벤젠 (25 mg, 0.143 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 96시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 EtOAc (3 x 1 mL)로 세척하였다. 생성물을 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (9 mg, 16％)을 수득하였다. LC/MS ESI R_T 2.28분 M⁺ 484.

실시예 77: 1-(2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}에탄올

에틸렌 글리콜 (0.084 mL, 1.5 mmol)을 THF (3 mL) 중의 NaH (38 mg, 1.52 mmol, 오일 중 95％)에 첨가하였다. 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (0.19 mL, 1.5 mmol)을 반응물에 첨가하고, 잔류 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 추가 THF (1 mL)로 반응 튜브에 옮겼다. (Bu)₄NI (55 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18시간 동안에 이어 실온에서 4시간 동안 가열하였다. H₂O (2 mL) 및 EtOAc (2 mL)를 첨가하고, 피펫을 통해 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (1 x 1 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 농축시켰다. 조 생성물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 30％ EtOAc/헥산 (분획 1, 2), 50％ EtOAc/헥산 (분획 3), 및 75％ EtOAc/헥산 (분획 4)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (122 mg, 48％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

1-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}-4-플루오로벤젠

DCM (2.5 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (272 mg, 1.53 mmol)의 용액을 DCM (2.5 mL) 중의 수지 결합된 트리페닐포스핀 (510 mg, 1.53 당량, 플루카)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DCM (1.5 mL) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}에탄올 (122 mg, 0.717 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 잔류 알콜을 추가 DCM (1.5 mL)으로 옮겼다. 반응 바이알을 캡핑하고, 알루미늄 호일로 감싸고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 DCM (분획 1), 30％ EtOAc/헥산 (분획 2), 및 50％ EtOAc/헥산 (분획 3)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g)를 통해 여과하여, 표제 화합물 (80 mg, 48％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

1-(2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (30 mg, 0.102 mmol)을 2:3의 CH₃CN/CHCl₃ (3 mL) 중 1-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}-4-플루오로벤젠 (33 mg, 0.143 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 96시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 EtOAc (3 x 1 mL)로 세척하였다. 생성물을 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (9 mg, 16％)을 수득하였다. LC/MS ESI R_T 1.89분 M⁺ 446.

실시예 78: 1-(2-{[(4-클로로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

2-{[(4-클로로페닐)메틸]옥시}에탄올

에틸렌 글리콜 (0.084 mL, 1.5 mmol)을 THF (3 mL) 중의 NaH (38 mg, 1.52 mmol, 오일 중 95％)에 첨가하였다. 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (310 mg, 1.5 mmol)을 반응물에 첨가하고, 잔류 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 추가 THF (1 mL)로 반응 튜브에 옮겼다. 이어서, (Bu)₄NI (55 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18시간 동안에 이어 실온에서 4시간 동안 가열하였다. H₂O (2 mL) 및 EtOAc (2 mL)를 첨가하고, 피펫을 통해 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (1 x 1 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 농축시켰다. 조 생성물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 30％ EtOAc/헥산 (분획 1, 2), 50％ EtOAc/헥산 (분획 3), 및 75％ EtOAc/헥산 (분획 4)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (129 mg, 46％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

1-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}-4-클로로벤젠

DCM (2.5 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (272 mg, 1.53 mmol)의 용액을 DCM (2.5 mL) 중의 수지 결합된 트리페닐포스핀 (510 mg, 1.53 당량, 플루카)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DCM (1.5 mL) 중 2-{[(4-클로로페닐)메틸]옥시}에탄올 (129 mg, 0.691 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 잔류 알콜을 추가 DCM (1.5 mL)으로 옮겼다. 반응 바이알을 캡핑하고, 알루미늄 호일로 감싸고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 DCM (분획 1), 30％ EtOAc/헥산 (분획 2), 및 50％ EtOAc/헥산 (분획 3)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g)를 통해 여과하여, 표제 화합물 (98 mg, 57％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

1-(2-{[(4-클로로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (30 mg, 0.102 mmol)을 2:3의 CH₃CN/CHCl₃ (3 mL) 중 1-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸)-4-클로로벤젠 (36 mg, 0.143 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 96시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 EtOAc (3 x 1 mL)로 세척하였다. 생성물을 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (17.4 mg, 32％)을 수득하였다. LC/MS ESI R_T 2.09분 M⁺ 462.

실시예 79: 1-(2-{[(4-브로모페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

2-{[(4-브로모페닐)메틸]옥시}에탄올

에틸렌 글리콜 (0.084 mL, 1.5 mmol)을 THF (3 mL) 중의 NaH (38 mg, 1.52 mmol, 오일 중 95％)에 첨가하였다. 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (370 mg, 1.5 mmol)을 반응물에 첨가하고, 잔류 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠을 추가 THF (1 mL)로 반응 튜브에 옮겼다. 이어서, (Bu)₄NI (55 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18시간 동안에 이어 실온에서 4시간 동안 가열하였다. H₂O (2 mL) 및 EtOAc (2 mL)를 첨가하고, 피펫을 통해 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (1 x 1 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 농축시켰다. 조 생성물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 30％ EtOAc/헥산 (분획 1, 2), 50％ EtOAc/헥산 (분획 3), 및 75％ EtOAc/헥산 (분획 4)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (139 mg, 40％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

1-브로모-4-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}벤젠

DCM (2.5 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (272 mg, 1.53 mmol)의 용액을 DCM (2.5 mL) 중의 수지 결합된 트리페닐포스핀 (510 mg, 1.53 당량, 플루카)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DCM (1.5 mL) 중 2-{[(4-브로모페닐)메틸]옥시}에탄올 (139 mg, 0.601 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 잔류 알콜을 추가 DCM (1.5 mL)으로 옮겼다. 반응 바이알을 캡핑하고, 알루미늄 호일로 감싸고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 DCM (분획 1), 30％ EtOAc/헥산 (분획 2), 및 50％ EtOAc/헥산 (분획 3)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g)를 통해 여과하여, 표제 화합물 (98 mg, 57％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

1-(2-{[(4-브로모페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (30 mg, 0.102 mmol)을 2:3의 CH₃CN/CHCl₃ (3 mL) 중 1-브로모-4-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}벤젠 (42 mg, 0.143 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 96시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 EtOAc (3 x 1 mL)로 세척하였다. 생성물을 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (19.4 mg, 32％)을 수득하였다. LC/MS ESI R_T 2.07분 M⁺ 506.

실시예 80: 1-(2-{[(4-시아노페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

4-{[(2-히드록시에틸)옥시]메틸}벤조니트릴

에틸렌 글리콜 (0.084 mL, 1.5 mmol)을 THF (3 mL) 중의 NaH (38 mg, 1.52 mmol, 오일 중 95％)에 첨가하였다. 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (290 mg, 1.5 mmol)을 반응물에 첨가하고, 잔류 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 추가 THF (1 mL)로 반응 튜브에 옮겼다. 이어서, (Bu)₄NI (55 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18시간 동안에 이어 실온에서 4시간 동안 가열하였다. H₂O (2 mL) 및 EtOAc (2 mL)를 첨가하고, 피펫을 통해 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (1 x 1 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 농축시켰다. 조 생성물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 10％ EtOAc/헥산 (분획 1, 2), 30％ EtOAc/헥산 (분획 3, 4), 50％ EtOAc/헥산 (분획 5-7), 및 75％ EtOAc/헥산 (분획 8)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (95 mg, 36％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

4-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}벤조니트릴

DCM (2.5 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (272 mg, 1.53 mmol)의 용액을 DCM (2.5 mL) 중의 수지 결합된 트리페닐포스핀 (510 mg, 1.53 당량, 플루카)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DCM (1.5 mL) 중 4-{[(2-히드록시에틸)옥시]메틸}벤조니트릴 (95 mg, 0.536 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 잔류 알콜을 추가 DCM (1.5 mL)으로 옮겼다. 반응 바이알을 캡핑하고, 알루미늄 호일로 감싸고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 DCM (분획 1), 30％ EtOAc/헥산 (분획 2), 및 50％ EtOAc/헥산 (분획 3)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g)를 통해 여과하여, 표제 화합물 (60 mg, 47％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

1-(2-{[(4-시아노페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (30 mg, 0.102 mmol)을 2:3의 CH₃CN/CHCl₃ (3 mL) 중 4-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}벤조니트릴 (34 mg, 0.143 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 96시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 EtOAc (3 x 1 mL)로 세척하였다. 생성물을 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (40 mg, 74％)을 수득하였다. LC/MS ESI R_T 1.82분 M⁺ 453.

실시예 81: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(2-나프탈레닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

2-[(2-나프탈레닐메틸)옥시]에탄올

에틸렌 글리콜 (0.084 mL, 1.5 mmol)을 THF (3 mL) 중의 NaH (38 mg, 1.52 mmol, 오일 중 95％)에 첨가하였다. 2-(브로모메틸)나프탈렌 (330 mg, 1.5 mmol)을 반응물에 첨가하고, 잔류 2-(브로모메틸)나프탈렌을 추가 THF (1 mL)로 반응 튜브에 옮겼다. 이어서, (Bu)₄NI (55 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18시간 동안에 이어 실온에서 4시간 동안 가열하였다. H₂O (2 mL) 및 EtOAc (2 mL)를 첨가하고, 피펫을 통해 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (1 x 1 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 농축시켰다. 조 생성물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 30％ EtOAc/헥산 (분획 1, 2), 50％ EtOAc/헥산 (분획 3), 및 75％ EtOAc/헥산 (분획 4)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (101 mg, 33％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

2-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}나프탈렌

DCM (2.5 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (272 mg, 1.53 mmol)의 용액을 DCM (2.5 mL) 중의 수지 결합된 트리페닐포스핀 (510 mg, 1.53 당량, 플루카)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DCM (1.5 mL) 중 2-[(2-나프탈레닐메틸)옥시]에탄올 (101 mg, 0.499 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 잔류 알콜을 추가 DCM (1.5 mL)으로 옮겼다. 반응 바이알을 캡핑하고, 알루미늄 호일로 감싸고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 DCM (분획 1), 30％ EtOAc/헥산 (분획 2), 및 50％ EtOAc/헥산 (분획 3)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g)를 통해 여과하여, 표제 화합물 (57 mg, 43％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(2-나프탈레닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (30 mg, 0.102 mmol)을 2:3의 CH₃CN/CHCl₃ (3 mL) 중 2-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}나프탈렌 (38 mg, 0.143 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 96시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 EtOAc (3 x 1 mL)로 세척하였다. 생성물을 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (48.1 mg, 84％)을 수득하였다. LC/MS ESI R_T 2.04분 M⁺ 478.

실시예 82: 1-(2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}에탄올

에틸렌 글리콜 (0.1 mL, 1.79 mmol)을 THF (5 mL) 중의 NaH (46 mg, 1.81 mmol, 오일 중 95％)에 첨가하였다. 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (0.22 mL, 1.79 mmol)을 반응물에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 5일 동안 가열하였다. H₂O (2 mL) 및 EtOAc (2 mL)를 첨가하고, 피펫을 통해 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 1 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 포화 NaCl (1 x 2 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂S0₄), 농축시켰다. 조 생성물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 30％ EtOAc/헥산 (분획 1, 2), 50％ EtOAc/헥산 (분획 3), 및 75％ EtOAc/헥산 (분획 4)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (76.2 mg, 25％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

1-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}-3-플루오로벤젠

N-브로모숙신이미드 (146 mg, 0.820 mmol)를 DCM (4 mL) 중의 수지 결합된 트리페닐포스핀 (274 mg, 0.822 당량, 플루카) 및 2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}에탄올 (70 mg, 0.411 mmol)에 첨가하였다. 반응 바이알을 테프론 (Teflon) 댄 캡으로 밀봉하고, 알루미늄 호일로 감싸고, 실온에서 17시간 동안 쉐이킹하였다. 반응물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 DCM (분획 1), 30％ EtOAc/헥산 (분획 2), 및 50％ EtOAc/헥산 (분획 3)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g)를 통해 여과하여, 표제 화합물 (75 mg, 78％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

1-(2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (94 mg, 0.321 mmol)을 2:3의 CH₃CN/CHCl₃ (4 mL) 중 1-{[(2-브로모에틸)옥시]메틸}-3-플루오로벤젠 (75 mg, 0.321 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응물을 감압하에서 농축시키고, 조 생성물을 EtOAc (3 x 2 mL)로 세척하였다. 생성물을 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (50 mg, 30％)을 수득하였다. LC/MS ESI R_T 1.95분 M⁺ 446.

실시예 83: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(1-메틸-1-페닐에틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

2-[(1-메틸-1-페닐에틸)옥시]에탄올

촉매량의 p-톨루엔 술폰산·H₂O 또는 바이오-래드 (Bio-Rad) SCX 수지 (분석용, 5.1 meq/g, AG 50W-X8)를 □-메틸스티렌 (0.5 mL, 3.85 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (0.21 mL, 3.85 mmol)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 SPE 카트리지 (실리카 10 g) 상에 로딩하고, 다음 10 mL의 분획들, 즉 10％ EtOAc/헥산 (분획 1, 2), 30％ EtOAc/헥산 (분획 3, 4), 및 50％ EtOAc/헥산 (분획 5, 6)으로 용출시켜, 두 가지 조건을 위한 표제 화합물 (30.5 mg, 4％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

{1-[(2-브로모에틸)옥시]-1-메틸에틸}벤젠

N-브로모숙신이미드 (119 mg, 0.666 mmol)를 DCM (4 mL) 중의 수지 결합된 트리페닐포스핀 (222 mg, 0.666 당량, 플루카) 및 2-[(1-메틸-1-페닐에틸)옥시]에탄올 (60 mg, 0.333 mmol)에 첨가하였다. 반응 바이알을 테프론 댄 캡으로 밀봉하고, 알루미늄 호일로 감싸고, 실온에서 17시간 동안 쉐이킹하였다. 반응물을 다음 10 mL의 분획들, 즉 DCM (분획 1), 30％ EtOAc/헥산 (분획 2), 및 50％ EtOAc/헥산 (분획 3)으로 용출되는 SPE 카트리지 (실리카 5 g)를 통해 여과하여, 표제 화합물 (34 mg, 42％)을 수득하였다. 생성물을 CDCl₃ 중에서 ¹H-NMR (400 MHz)에 의해 특정화하였다.

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(1-메틸-1-페닐에틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (41 mg, 0.14 mmol)을 2:3의 CH₃CN/CHCl₃ (3 mL) 중 {1-[(2-브로모에틸)옥시]-1-메틸에틸}벤젠 (34 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응물을 감압하에서 농축시키고, 조 생성물을 EtOAc (3 x 1 mL)로 세척하였다. 잔류물을 DMSO 2.5 mL 중에 용해시키고, 분취 HPLC (TFA 무함유)로 정제하여, 표제 화합물 (18 mg, 24％)을 수득하였다. LC/MS ESI R_T 2.09분 M⁺ 456.

실시예 84: 4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-(페닐메틸)옥시]에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

방법 A: 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.020 g, 0.068 mmol)을 CHCl₃ (1.8 mL) 중에 희석시키고, 2-브로모에틸 페닐메틸 에테르 (0.022 g, 0.102 mmol)를 함유하는 1 드램 (dram) 바이알에 직접 분배하였다. CH₃CN (1.2 mL)을 첨가하고, 바이알을 교반 막대에 장착시키고, 캡핑하였다. 반응물을 교반하고, 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 바이알의 내용물을 (교반 막대 제거 후) 폴리프로필렌 튜브에 옮기고, 질소하에서 농축시켰다. 조 생성물을 폴리프로필렌 튜브 프릿 (frit) 상에서 수집하였다. 조 생성물을 EtOAc (5 x 2 mL) 및 헥산 (5 x 2 mL)으로 세척함으로써 과잉의 브로마이드를 제거하였다. 이어서, 생성물을 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (0.008 g, 23.8％)을 수득하였다.

방법 B: 2 CH₃CN/3 CHCl₃ (200 mL) 중 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (3.30 g, 11.2 mmol)의 용액에 2-브로모에틸 페닐메틸 에테르 (2.31 mL, 14.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. EtOAc (200 mL)를 고체에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 생성된 고체를 MeOH (125 mL) 중에 용해시키고, 60℃로 가열하였다. 용액을 여과하고, 가열하고, 이어서 실온으로 다시 냉각시켰다. 반응물을 소량의 MeOH (~20 mL)로 농축시키고, 여과하였다. 이어서, 물 (75 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40분 동안 활발히 교반하면서 55℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 45℃의 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 (2.47 g, 43.3％)을 수득하였다.

하기 표 1의 실시예들을 실시예 84의 방법 A에 약술한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 112: 1-[2-(1-벤조푸란-2-일)-2-옥소에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조.

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(디페닐)메탄올 (0.022 g, 0.075 mmol)을 CHCl₃ (1.8 mL) 중에 희석시키고, 1-(1-벤조푸란-2-일)-2-브로모에탄온 (0.027 g, 0.112 mmol)을 함유하는 1 드램 바이알에 직접 분배하였다. CH₃CN (1.2 mL)을 첨가하고, 바이알을 교반 막대에 장착시키고, 캡핑하였다. 반응물을 교반하고, 60℃에서 24시간 동안 가열한 다음 진공하에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 분취 HPLC (TFA 무함유)로 정제하여, 표제 화합물 (0.022 g, 57.4％)을 수득하였다. LC/MS ESI R_T 1.98분, M⁺ 452.

하기 표 2의 실시예들을 실시예 112에 약술한 절차에 따라 제조하였다.

약어

Ar 아르곤

DCM 디클로로메탄

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

EI/ESI 전자분무 이온화

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

LC 액체 크로마토그래피

LDA 리튬 디이소프로필 아미드

MS 질량 분석법

NMR 핵 자기 공명

Rt 체류 시간

rt 실온

SPE 고체 상 추출

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

생물학적 실시예

본 발명의 M₃ mAChR에서의 화합물 억제효과를 하기 시험관내 (in vitro) 및 생체내 (in vivo) 기능 분석으로 결정하였다.

칼슘 이동에 의한 수용체 활성화의 억제 분석:

CHO 세포 상에서 발현된 mAChR의 자극을 문헌 [H.M. Sarau et al., 1999. Mol. Pharmacol. 56, 657-663]에 이미 기술된 바와 같이 수용체 활성화된 칼슘 이동을 모니터함으로써 분석하였다. M₃ mAChR을 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 96 웰의 검은 벽/투명 바닥 플레이트에 도말하였다. 18 내지 24시간 후에, 배지를 흡인하고, 100 ㎕의 로드 배지 (load media) (얼스염 (Earl's salts), 0.1％ RIA-등급 BSA (시그마 (Sigma), 미주리주 세인트 루이스 소재), 및 4 ㎛ 플루오 (Fluo)-3-아세톡시메틸 에스테르 형광 지시염료 (플루오-3 AM, 몰레큘러 프로브즈 (Molecular Probes), 오레건주 유진 소재)를 함유하는 EMEM)로 대체하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 염료 함유 배지를 흡인하고, 신선한 배지 (플루오-3 AM 비함유)로 대체하고, 세포를 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 3회 세척하고, 100 ㎕의 분석 완충액 (0.1％ 젤라틴 (시그마), 120 mM NaCl, 4.6 mM KCl, 1 mM KH₂PO₄, 25 mM NaHCO₃, 1.0 mM CaCl₂, 1.1 mM MgCl₂, 11 mM 글루코스, 20 mM HEPES (pH 7.4)) 중에서 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 50 ㎕의 화합물 (분석에서 최종 1×10^-11내지 1×10^-5 M)을 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 형광성 광 강도 플레이트 판독기 (FLIPR, 몰레큘러 프로브즈)에 놓고, 여기에서 염료 로딩된 세포를 6 와트 아르곤 레이저로부터의 여기 광선 (488 ㎚)에 노출시켰다. 0.1％ BSA를 함유하는 완충액에서 제조된 50 ㎕의 아세틸콜린 (최종 0.1 내지 10 nM)을 50 ㎕/초의 속도로 첨가함으로써 세포를 활성화시켰다. 세포질 칼슘 농도에서의 변화로 모니터된 칼슘 이동을 566 ㎚ 방출 강도에서의 변화로 측정하였다. 방출 강도에서의 변화는 세포질 칼슘 양과 직접적으로 관련되어 있었다. 모든 96 웰로부터 방출된 형광을 냉각된 CCD 카메라를 사용하여 동시에 측정하였다. 데이타 포인트를 매 초마다 수집하였다. 이어서, 상기 데이타를 도시하고 그래프패드 프리즘 (GraphPad PRISM) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.

메타콜린 유도된 기관지수축 - 효능 및 작용 지속시간

깨어있고 감금되지 않은 Balb C 마우스 (각 군 당 n=6)에서 메타콜린에 대한 기도 반응성을 측정하였다. 기압성 혈량측정법 (barometric plethysmography)을 사용하여, 메타콜린(2)에 의한 기관지 공격 동안 일어나는 기도 저항에서의 변화와 상관관계가 있는 것으로 나타난 무단위 측정치인 증가된 멈춤현상 (펜 (Penh))을 측정하였다. 마우스를 50 ㎕의 비히클 (10％ DMSO) 중의 50 ㎕의 화합물 (0.003-10 ㎍/마우스)로 비강내 (i.n.) 전처리하고, 이어서 약물 투여 후 소정의 시간 (15분 내지 96시간) 동안 혈량측정 챔버 내에 넣었다. 효능 결정을 위해서, 소정의 약물에 대한 용량 반응을 실시하고, 비강내 약물 투여 후 15분에 모든 측정을 실시하였다. 작용 지속시간을 결정하기 위해서, 비강내 약물 투여 후 15분 내지 96시간 어느 지점에서라도 측정을 실시하였다.

일단 챔버 내에서, 5분 동안 기준 펜 측정을 실시하기 전에, 10분 동안 마우스를 평형화시켰다. 이어서, 2분 동안 메타콜린의 에어로졸 (10 mg/ml)로 마우스를 공격하였다. 펜을 메타콜린 에어로졸의 시작부터 7분 동안 연속적으로 기록하고, 그 후 5분 동안 계속하였다. 각각의 마우스에 대한 데이타를 분석하고 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 도시하였다. 본 실험으로 투여된 화합물의 활성 지속시간을 결정하게 되었다.

본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡폐쇄, 폐섬유증, 폐기종 및 알레르기성 비염과 같은 호흡기계 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는 각종 적응증을 치료하는데 유용하다.

무스카린성 수용체 방사성리간드 결합 분석

SPA 형식으로 0.5 nM [³H]-N-메틸 스코폴아민 (NMS)을 사용하는 방사성리간드 결합 분석을 이용하여, M₁, M₂, M₃, M₄ 및 M₅ 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 대한 무스카린성 길항제의 결합을 평가하였다. 96-웰 플레이트에서, SPA 비드를 4℃에서 30분 동안 수용체 함유 막과 함께 미리 인큐베이션하였다. 이어서, 50 mM HEPES 및 시험 화합물을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 (쉐이킹하면서) 인큐베이션하였다. 이어서, 비드를 스핀다운하고, 섬광 계수기를 사용하여 계수하였다.

분리된 기니피그 (guinea pig) 기관 (trachea)에서의 효능 및 작용 지속시간 평가

기관을 성체 수컷 하틀리 (Hartely) 기니피그 (찰스 리버, 롤리 (Raleigh), NC; 400-600 그램)로부터 제거하고, 개질된 크렙스-헨셀라이트 (Krebs-Henseleit) 용액에 넣었다. 용액의 조성은 NaCl 113.0, KCl 4.8, CaCl₂ 2.5, KH₂PO₄ 1.2, MgSO₄ 1.2, NaHCO₃ 25.0 및 덱스트로스 11.0 (mM)이었다. 이를 95％ O₂ : 5％ CO₂로 가스처리하고, 37℃에서 유지시켰다. 각 기관에 부착된 조직을 제거하고, 세로로 개방하였다. 내강 표면을 면봉으로 서서히 문질러 상피를 제거하였다. 각 스트립을 약 2 연골 고리의 폭으로 절단하며, 크렙스-헨셀라이트 용액을 함유하고 그래스 (Grass) FT03C 힘-변위 변환기에 연결된 10 mL 물-쟈켓식 기관 조 내에서 실크 봉합사를 통해 매달았다. 기계적 반응을 애플 G4 컴퓨터 상에서 구동되는 MP100WS/애크날리지 데이타 획득 시스템 (바이오팩 시스템즈 (BIOPAC Systems), 캘리포니아주 골레타 소재, www.biopac.com)에 의해서 등적으로 기록하였다. 조직을 길이-장력 평가에 의해 최적인 것으로 결정된 1.5 g의 정지 장력 (resting tension)하에서 평형화시키고, 1시간 동안 매 15분 마다 크렙스-헨셀라이트 용액으로 세척하였다. 평형화 기간 후, 폐조직을 안정기에 도달할 때까지 10 μM 카바콜로 수축시켰으며, 이것을 데이타 분석을 위한 기준 수축으로 사용하였다. 이어서, 조직을 기준 색조에 도달할 때까지 1시간에 걸쳐서 매 15분 마다 헹구었다. 이어서, 표본을 실험 시작 전 30분 이상 동안 놓아두었다.

1 nM에서 시작하여 하프-로그 증가량 (half-log increment)으로 카바콜을 누적 첨가함으로써 농도-반응 곡선을 획득하였다 [문헌 (Van Rossum, 1963, Arch. Int. Pharmacodyn., 143:299) 참조]. 이후 농도의 카바콜 첨가 전에 반응이 안정될 때까지, 각 농도를 표본과 접촉하도록 놓았다. 카바콜 누적 농도-반응 곡선이 생성되기 전에 쌍을 이룬 조직을 30분 동안 mAChR 길항제 화합물 또는 비히클에 노출시켰다. 모든 데이타는 평균±평균의 표준오차 (s.e.m.)로 주어지고, n은 상이한 동물의 수이다.

과융해 (Superfusion) (작용의 지속기간) 연구를 위해서, 조직을 실험의 지속기간 동안 분당 2 ml의 크렙스-헨셀라이트 용액으로 연속하여 과융해시켰다. 작용제 및 길항제의 저장용액을 과융해 관 내에 삽입된 22-게이지 바늘을 통해 주입하였다 (0.02 ml/분). 기계적 반응을 매킨토시 G4 컴퓨터 (애플, 캘리포니아주 쿠퍼티노 소재, www.apple.com)와 접속된 시판용 데이타 획득 시스템 (MP100WS/애크날리지; 바이오팩 시스템즈, 캘리포니아주 골레타 소재, www.biopac.com)을 사용하여 등적으로 기록하였다. 조직을 1.5 g의 최적 정지 장력하에서 매달았다. 60분의 평형화 기간 후에, 조직을 실험 지속기간 동안 카바콜 (1 μM)로 수축시켰다. 지속적인 수축에 도달하였을 때, 이소프로테레놀 (10 μM)을 투여하여 조직을 최대로 이완시켰으며, 이 변화를 기준으로 사용하였다. 이소프로테레놀 노출을 중단하고, 카바콜-유도된 장력을 회복시켰다. 지속적인 억제 수준이 얻어질 때까지, 조직마다 단일한 농도로 무스카린성 수용체 길항제를 주입하였다. 이어서, 화합물을 제거하고, 다시 한번 카바콜-유도된 장력을 회복시켰다.

이하의 파라미터를 길항제의 각각의 농도에 대해서 결정하고, n마리의 개개 동물에 대한 평균±S.E.M.으로 표현하였다. 카바콜-유도된 수축의 억제를 기준 반응 (이소프로테레놀)의 백분율로서 표현하고, 이러한 이완의 1/2에 도달하는데 필요한 시간을 측정하였다 (반응의 온셋). 화합물을 제거한 후의 장력 회복을 최대 장력 회복의 1/2에 도달하는데 필요한 시간으로서 결정하였다 (반응의 오프셋). 길항제를 제거한 후 60 및 180분에, 남아있는 억제 수준을 결정하고, 이소프로테레놀 기준의 백분율로서 표현하였다.

길항제 중지 후 0, 60 및 180분에서의 최대 이완 데이타를 도시함으로써 길항제 농도-반응 곡선을 획득하였다. 쉬프트 (shift)로 지칭되는 회복을 0분 억제 곡선 IC₅₀과 60 및 180분에서 유사한 장력 회복을 나타내는 화합물 농도의 비로부터 계산하였다.

반응의 온셋 및 오프셋에 대한 하프타임 (halftime)을 대응하는 농도에 대비하여 도시하였으며, 데이타는 비-선형 회귀와 일치하였다. 이들 값을 IC₅₀ (억제 농도-반응 곡선으로부터 결정됨)에서 외삽하고, Ot₅₀ (IC₅₀ 농도에서 온셋 반응의 절반에 도달하는데 필요한 시간) 및 Rt₅₀ (IC₅₀ 농도에서 회복 반응의 절반에 도달하는데 필요한 시간)으로 지정하였다.

제제 - 투여

따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체 (예를 들면, 염 및 에스테르), 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제, 및 임의로는 하나 이상의 기타 치료 성분을 포함하는 제약 제제를 제공한다.

이하에서, 용어 "활성 성분"은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체를 의미한다.

화학식 I의 화합물은 입 또는 코를 통한 흡입으로 투여될 수 있다.

흡입에 의해 폐로 국소 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 예를 들면, 흡입기 (inhaler) 또는 취입기 (insufflator)에서 사용하기 위해, 예를 들어 젤라틴으로 만든 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어 적층된 알루미늄 호일로 만든 블리스터 (blister) 내에 제공될 수 있다. 분말 블렌드 제제는 일반적으로, 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 기제 (담체/희석제/부형제 물질), 예를 들면, 모노-, 디- 또는 폴리-사카라이드 (예를 들면, 락토오스 또는 전분), 유기 또는 무기 염류 (예를 들면, 염화칼슘, 인산칼슘 또는 염화나트륨), 폴리알콜 (예를 들면, 만니톨), 또는 이들의 혼합물의 흡입용 분말 혼합물을, 대안으로 하나 이상의 추가 물질, 예를 들면, 하기한 바와 같이 제제의 화학적 및/또는 물리적 안정성 또는 성능을 개선시키기 위해 블렌드 제제에 포함되는 첨가제 또는 이들의 혼합물과 함께 함유한다. 락토오스를 사용하는 것이 바람직하다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로, 임의로는 또 다른 치료적 활성 성분과 함께 화학식 I의 화합물 20 ㎍ 내지 10 mg을 함유할 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물은 부형제 없이 제공될 수 있거나, 또는 예를 들면, 공침전 (co-precipitation) 또는 코팅에 의해 본 발명의 화합물, 임의로는 그 밖의 치료적 활성 물질, 및 부형제 물질을 포함하는 입자로 형성될 수 있다.

적합하게는, 약물 분배기 (dispenser)는 저장소 건조 분말 흡입기 (RDPI), 수회 용량 건조 분말 흡입기 (MDPI), 및 정량 흡입기 (MDI)로 이루어진 군으로부터 선택되는 유형의 것이다.

저장소 건조 분말 흡입기 (RDPI)는 건조 분말 형태의 다수 (비-정량)의 약물을 포함하는데 적합한 저장소 형태의 팩 (pack)을 갖고, 저장소로부터 전달위치에 약물 용량을 계량하는 수단을 포함하는 흡입기를 의미한다. 계량 수단에는 예를 들면, 계량컵 또는 천공판이 포함될 수 있으며, 이는 컵이 저장소로부터의 약물로 채워질 수 있는 제 1 위치로부터, 계량된 약물 용량이 흡입을 위해 환자에게 이용될 수 있는 제 2 위치로 이동가능하다.

수회 용량 건조 분말 흡입기 (MDPI)는 건조 분말 형태의 약물을 분배하기에 적합한 흡입기를 의미하며, 여기서 약물은 다수의 규정 용량 (또는 그의 일부)의 약물을 함유하는 (또는 그렇지 않을 경우 운반하는) 수회 용량 팩 내에 포함된다. 바람직한 면에서, 담체는 블리스터 팩 형태를 갖지만, 또한 예를 들면, 캡슐 기재의 팩 형태, 또는 인쇄, 페인팅 및 진공 폐색을 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해서 약물이 그 위에 적용되는 담체를 포함할 수도 있다.

제제는 미리 계량될 수 있거나 (예를 들면, 디스커스 (Diskus) (GB 2242134 참조) 또는 디스크할러 (Diskhaler) (GB 2178965, 2129691 및 2169265 참조)) 또는 사용시에 계량될 수 있다 (예를 들면, 터부할러 (Turbuhaler) (EP 69715 참조)). 단위 용량 장치의 예로는 로타할러 (Rotahaler)가 있다 (GB 2064336 참조). 디스커스 흡입 장치는 그의 길이를 따라 간격을 둔 다수의 오목부를 갖는 기본 시트 및 여기에 기밀하지만 박리가능하도록 밀봉된, 다수의 용기 (각각의 용기는 그 내부에 바람직하게는 락토오스와 배합된 화학식 I의 화합물을 함유하는 흡입가능한 제제를 갖음)를 한정하는 리드 시트 (lid sheet)로부터 형성된 길쭉한 스트립을 포함한다. 바람직하게는, 스트립은 롤로 권취되기에 충분히 유연하다. 리드 시트와 기본 시트는 바람직하게는 서로 밀봉되지 않은 선단부를 가질 수 있으며, 상기 선단부 중 하나 이상은 권취 수단에 부착되도록 제작된다. 또한, 바람직하게는 기본 및 리드 시트 사이의 기밀 밀봉은 그들의 전체 폭에 걸쳐서 연장된다. 리드 시트는 바람직하게는 기본 시트의 제 1 말단에서 세로 방향으로 기본 시트로부터 박리될 수 있다.

한 면에서, 수회 용량 팩은 건조 분말 형태의 약물을 함유하기 위한 다수의 블리스터를 포함하는 블리스터 팩이다. 블리스터는 전형적으로 그들로부터 약물의 방출을 용이하게 하도록 규칙적인 방식으로 배열된다.

한 면에서, 수회 용량 블리스터 팩은 일반적으로 디스크 형태의 블리스터 팩 상에 원형 방식으로 배열된 다수의 블리스터를 포함한다. 또 다른 면에서, 수회 용량 블리스터 팩은 예를 들면, 스트립 또는 테이프를 포함하는 길쭉한 형태이다.

바람직하게는, 수회 용량 블리스터 팩은 서로 박리가능하게 고착된 두 개의 부재 사이에 한정된다. 미국 특허 제5,860,419호, 동 제5,873,360호 및 동 제5,590,645호에는 이러한 일반적인 유형의 약물 팩이 기술되어 있다. 이러한 면에서, 장치에는 통상적으로 각각의 약물 용량을 이용하기 위해 부재들을 박리시키기 위한 박리 수단을 포함하는 개방구역이 제공된다. 적합하게는, 박리가능한 부재가 그의 길이를 따라서 간격을 둔 다수의 약물 용기를 한정하는 길쭉한 시트이고, 각각의 용기들을 순서대로 표시하기 위한 표시 수단이 제공된 장치가 사용하기에 적합하다. 더욱 바람직하게는, 시트 중 하나가 그 내부에 다수의 포켓을 갖는 기본 시트이고, 다른 시트는 리드 시트이며, 각각의 포켓과 리드 시트의 인접부가 용기 각각을 한정하고, 개방구역에서 리드 시트와 기본 시트가 분리되도록 당기는 조종 수단을 포함하는 장치가 사용하기에 적합하다.

정량 흡입기 (MDI)는 에어로졸 형태의 약물을 분배하는데 적합한 약물 분배기를 의미하며, 여기서 약물은 추진제 기재의 에어로졸 약물 제제를 함유하는데 적합한 에어로졸 용기 내에 포함된다. 에어로졸 용기에는 전형적으로 에어로졸 형태의 약물 제제를 환자에게 방출시키기 위한 계량 밸브, 예를 들면, 슬라이드 밸브가 제공된다. 에어로졸 용기는 일반적으로 용기를 정지상태로 유지시키면서 밸브를 누르거나 또는 밸브를 정지상태로 유지시키면서 용기를 눌러 개방시킬 수 있는 밸브를 이용하여 각각을 작동시킬 경우 예정된 용량의 약물이 전달되도록 설계된다.

흡입에 의해 폐로 국소 전달하기 위한 분무 조성물은 예를 들면, 수용액이나 현탁액으로서, 또는 적합한 액화 추진제를 사용하여 정량 흡입기와 같은 가압 팩으로부터 전달되는 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액이거나 용액일 수 있고, 일반적으로는 임의로 다른 치료적 활성 성분과 배합된 화학식 I의 화합물 및 적합한 추진제, 예를 들면, 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 또한, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스도 추진제로 사용될 수 있다. 에어로졸 조성물은 부형제를 함유하지 않거나, 또는 임의로 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 레시틴, 및 공용매, 예를 들어 에탄올과 같은 당업계에 널리 공지된 추가 제제 부형제를 함유할 수 있다. 가압된 제제는 일반적으로 밸브 (예를 들어 계량 밸브)에 의해서 밀폐되고 마우스피스가 제공된 작동기에 장착된 캐니스터 (canister) (예를 들어 알루미늄 캐니스터) 내에 보유될 수 있다.

흡입으로 투여하기 위한 약물은 바람직하게는 조절된 입자 크기를 갖는다. 폐로의 국한된 전달을 위해서 기관지계 내로 흡입시키기 위한 최적의 공기역학적 입자 크기는 통상적으로 1-10 ㎛, 바람직하게는 2-5 ㎛이다. 폐로의 전신 전달을 달성하기 위해서 폐포 영역 내로 흡입시키기 위한 최적의 공기역학적 입자 크기는 약 0.5-3 ㎛, 바람직하게는 1-3 ㎛이다. 20 ㎛ 초과의 공기역학적 크기를 갖는 입자는 일반적으로 작은 기도에 도달하도록 흡입하는 경우 너무 크다. 제제의 평균 공기역학적 입자 크기는 예를 들면, 단계적 충돌 (cascade impaction)에 의해서 측정될 수 있다. 평균 기하학적 입자 크기는 예를 들면, 레이저 회절, 광학 수단에 의해서 측정될 수 있다.

목적하는 입자 크기를 수득하기 위해서, 생성된 활성 성분의 입자는 전형적인 수단으로, 예를 들어 조절된 결정화, 미분화 또는 나노분쇄로 크기가 감소될 수 있다. 목적하는 분획은 공기 분급에 의해서 분리될 수 있다. 별법으로, 목적하는 크기의 입자는 예를 들면, 목적하는 크기 범위의 입자를 생성하도록 분무 건조 파라미터를 조절하는 분무 건조에 의해서 직접 생성될 수 있다. 바람직하게, 입자는 결정일 수 있지만, 무정형 물질도 또한 바람직한 것으로서 사용될 수 있다. 락토오스와 같은 부형제가 사용되는 경우, 일반적으로 부형제의 입자 크기는 "조질의 (coarse)" 담체가 비호흡성일 정도로 본 발명에서 흡입되는 약물보다 훨씬 더 클 것이다. 부형제가 락토오스인 경우, 전형적으로는 분쇄된 락토오스로서 존재할 것이고, 여기서 락토오스 입자의 85％ 이하는 60-90 ㎛의 MMD를 갖고 15％ 이상은 15 ㎛ 미만의 MMD를 가질 것이다. 담체 이외에 건조 분말 블렌드 내에 존재하는 첨가제 물질은 호흡이 가능하거나, 즉 공기역학적으로 10 미크론 미만이거나, 또는 비호흡성, 즉 공기역학적으로 10 미크론 초과일 수 있다.

사용될 수 있는 적합한 첨가제 물질에는 루이신과 같은 아미노산; 레시틴 (예를 들면, 대두 레시틴) 및 고체상 지방산 (예를 들면, 라우르산, 팔미트산 및 스테아르산) 및 그의 유도체 (예를 들면, 염 및 에스테르)와 같은 수용성 또는 수불용성의 천연 또는 합성 계면활성제; 포스파티딜콜린; 당 에스테르가 포함된다. 또한, 첨가제 물질에는 착색제, 미각차폐제 (예를 들면, 사카린), 대전방지제, 윤활제 (예를 들면, 그 교시가 본원에 참고로 인용된 공개 PCT 특허출원 제WO 87/905213호 참조), 화학적 안정화제, 완충제, 보존제, 흡수증진제, 및 통상적인 전문가에게 공지되어 있는 기타 물질이 포함될 수 있다.

또한, 서방성 코팅물질 (예를 들면, 스테아르산 또는 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리락트산)이 활성 물질 또는 활성 물질 함유 입자 상에서 사용될 수 있다 (예를 들면, 그 교시가 본원에 참고로 인용된 특허 US 3,634,582, GB 1,230,087, GB 1,381,872 참조).

비강내 분무는 증점제, pH를 조절하는 완충제 염 또는 산 또는 알칼리, 등장성 조정제 또는 항산화제와 같은 성분을 첨가하고 수성 또는 비수성 비히클을 사용하여 제제화될 수 있다.

네불레이션 (nebulation)으로 흡입시키기 위한 용액은 산 또는 알칼리, 완충제 염, 등장성 조정제 또는 항균제와 같은 성분을 첨가하고 수성 비히클을 사용하여 제제화될 수 있다. 이들은 여과 또는 오토클레이브에서의 가열로 멸균될 수 있거나 또는 비멸균 제품으로 제공될 수 있다.

바람직한 단위 투약 제제는 본원에서 전술한 바와 같이, 활성 성분의 유효 용량 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.

명세서 및 하기 특허청구범위 전체에 걸쳐서, 문맥을 달리 나타내지 않는 한, 용어 '포함하다 (comprise)' 및 그의 변형, 예를 들면, '포함하다 (comprises)' 및 '포함하는 (comprising)'은 언급된 완전체 (integer) 또는 단계 또는 완전체의 군을 포함하는 것을 의미하지만, 어떤 다른 완전체 또는 단계, 또는 완전체 또는 단계의 군을 배제하는 것을 의미하지는 않는 것으로 해석될 것이다.

본 명세서에 언급된 특허 및 특허출원을 포함하나 이에 제한되지 않는 모든 문헌들은, 각각의 개별적인 문헌들이 마치 완전히 기술된 것처럼 본원에 참고로 인용되기 위해 구체적이고 개별적으로 나타난 것과 같이, 본원에 참고로 인용된다.

상기한 설명은 본 발명을 그의 바람직한 실시양태를 포함하여 상세히 개시한다. 본원에 구체적으로 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 특허청구범위의 범위 내에 있다. 더 상세히 설명하지 않더라도, 당업자는 전술한 설명을 사용하여 본 발명을 그의 최대 범위까지 이용할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 배타적인 소유 또는 권리가 청구되는 본 발명의 실시양태는 하기와 같이 한정된다.

Claims

1-(2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(4-브로모페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{([(4-클로로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[비스(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-{히드록시[비스(3-메틸페닐)]메틸}-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐카르보닐)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(3-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-{히드록시[비스(4-메틸페닐)]메틸}-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(메틸술포닐)아미노]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[비스(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(3-클로로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(4-시아노페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(4-브로모페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[비스(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(4-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(1-메틸-1-페닐에틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(2-나프탈레닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디-3-티에닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(페닐옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-{히드록시[비스(3-메틸페닐)]메틸}-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-{히드록시[비스(4-메틸페닐)]메틸}-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(3-{[4-(메틸옥시)페닐]옥시}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-(2-나프탈레닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-나프탈레닐메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[비스(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-[2-(페닐옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-(히드록시{비스[3-(메틸옥시)페닐]}메틸)-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(4-니트로페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(2-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(3-니트로페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-({3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[(5-니트로-2-푸라닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[3-(4-비페닐일옥시)프로필]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(2-메틸페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(페닐메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(페닐메틸)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[4-(페닐옥시)부틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(2-히드록시페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-헥실-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디-3-티에닐)메틸]-1-[2-(페닐옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-({4-[(페닐메틸)옥시]페닐}옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[(3-브로모페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디-2-나프탈레닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(메틸옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-(히드록시{비스[4-(메틸옥시)페닐]}메틸)-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(4-시아노페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[2-(1-벤조푸란-2-일)-2-옥소에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[2-({[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸}옥시)에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-노닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디-2-나프탈레닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[(4-브로모페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(5-헥센-1-일)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(3-시클로헥실프로필)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-에틸-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[(4-메틸페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-부틸-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-(히드록시{비스[4-(메틸옥시)페닐]}메틸)-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[3-(3-비페닐일옥시)프로필]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-(페닐아미노)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-프로필-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(2-브로모페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{4-[(페닐메틸)옥시]부틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[(4-시아노페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-(히드록시{비스[3-(메틸옥시)페닐]}메틸)-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(3-{[3-(디에틸아미노)페닐]옥시}프로필)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-프로펜-1-일)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(3-페닐프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-({[2-(페닐옥시)-3-피리디닐]카르보닐}아미노)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-(2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(3-브로모프로필)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-히드록시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[(3-시아노페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[2-({[(2,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(4-펜텐-1-일)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{2-[(2,4-디브로모페닐)옥시]에틸}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-({2-[(페닐메틸)옥시]페닐}옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
[1-(2-아미노에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-4-일](디페닐)메탄올레이트 트리플루오로아세테이트;
4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-(3-페닐프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[2-(4-비페닐일)-2-옥소에틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-옥소-2-(4-펜틸페닐)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(2,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(3-{[2-(메틸옥시)페닐]옥시}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[(1-{[(페닐메틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(2-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[(4-니트로페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-부틸-4-[히드록시(디-3-티에닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드; 및
1-(시클로프로필메틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.

제1항에 있어서,
1-(2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(4-브로모페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(4-클로로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[비스(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-{히드록시[비스(3-메틸페닐)]메틸}-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐카르보닐)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(3-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-{히드록시[비스(4-메틸페닐)]메틸}-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(메틸술포닐)아미노]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[비스(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(3-클로로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(4-시아노페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(4-브로모페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[비스(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(4-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(1-메틸-1-페닐에틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(2-나프탈레닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디-3-티에닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(페닐옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-{히드록시[비스(3-메틸페닐)]메틸}-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-{히드록시[비스(4-메틸페닐)]메틸}-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(3-{[4-(메틸옥시)페닐]옥시}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-(2-나프탈레닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-(2-나프탈레닐메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[비스(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-[2-(페닐옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-(히드록시{비스[3-(메틸옥시)페닐]}메틸)-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(4-니트로페닐)옥시]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드; 및
1-{3-[(2-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.

1-(2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(4-브로모페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(4-클로로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[비스(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-{히드록시[비스(3-메틸페닐)]메틸}-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐카르보닐)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(3-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-{히드록시[비스(4-메틸페닐)]메틸}-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{3-[(메틸술포닐)아미노]프로필}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[비스(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(3-클로로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디-2-티에닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(4-시아노페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(4-브로모페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[비스(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-{3-[(4-플루오로페닐)옥시]프로필}-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(1-메틸-1-페닐에틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(2-나프탈레닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디-3-티에닐)메틸]-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-[2-(페닐옥시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드; 및
4-{히드록시[비스(3-메틸페닐)]메틸}-1-[3-(페닐옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.

1-(2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(4-브로모페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(4-클로로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-[비스(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
4-{히드록시[비스(3-메틸페닐)]메틸}-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드;
1-(2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}에틸)-4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드; 및
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐카르보닐)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.

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