KR101142757B1

KR101142757B1 - 메로페넴 삼수화물의 제조방법

Info

Publication number: KR101142757B1
Application number: KR1020090119263A
Authority: KR
Inventors: 문한서; 김영훈; 구영삼; 김정수
Original assignee: (주)하이텍팜
Priority date: 2009-12-03
Filing date: 2009-12-03
Publication date: 2012-05-08
Also published as: KR20110062515A

Abstract

본 발명은 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 저극성 유기용매와 N-메틸피롤리딘온, N,N-디메틸포름아마이드 및 N,N-디메틸아세트아마이드로 구성된 군으로부터 선택된 고극성 유기용매의 혼합용매를 사용하여 간단하고 효율적으로 메로페넴 삼수화물을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 따르면, 중간체 화합물의 분리과정 뿐만 아니라 추출이나 농축과 같은 후처리 과정의 필요 없이 메로페넴 삼수화물을 상업적인 규모로 용이하게 경제적으로 제조할 수 있다.

메로페넴, 메로페넴 삼수화물, 제조방법, 혼합용매, 카르바페넴

Description

메로페넴 삼수화물의 제조방법 {Process for preparing meropenem trihydrate}

본 발명은 메로페넴 삼수화물의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 저극성 유기용매와 N-메틸피롤리딘온, N,N-디메틸포름아마이드 및 N,N-디메틸아세트아마이드로 구성된 군으로부터 선택된 고극성 유기용매의 혼합용매를 사용하여 간단하고 효율적으로 메로페넴 삼수화물을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 (I)로 표시되는 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비씨클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 삼수화물은 1984년 일본의 스미또모사 (Sumitomo Chemical)에 의해서 개발되었고, 1994년 영국의 제네카사 (Zeneka)에 의해서 판매되기 시작한 카르바페넴계 항생제로서, 일반명은 메로페넴 (meropenem) 삼수화물이다. 메로페넴 삼수화물은 카르바페넴계 항생제 중에서 활성이 높고 화학적으로도 안정할 뿐만 아니라 뇌경련 유발 효과도 낮은 매우 우수한 주사용 항생 제이다.

[화학식 1]

스미또모사에 의해서 처음 개발된 초기의 메로페넴 삼수화물의 제조방법은 대한민국 특허공고 제1995-0010594호에 개시된 바와 같이, 최종의 과정에서 실리카겔 칼럼크로마토그래피의 정제방법을 사용하였다. 이는 산업적으로 경쟁력이 낮은 제조공정을 포함하고 높은 제조원가를 요구한다. 따라서 이러한 칼럼 정제방법을 개선하여 결정화법 및 중간체의 분리과정 없이 최종의 화합물을 얻는 방법들이 개발되었다.

특히, 국제공개 WO 2006/035300호 및 대한민국 특허출원 제10-2008-7026369호에는 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 하기 화학식 (II)의 화합물과 하기 화학식 (III)의 화합물로부터 하기 화학식 (IV)의 중간체 화합물의 분리과정 없이 하기 화학식 (I)의 목적 화합물을 얻는 제조방법들이 보고되어 있으며, 이는 산업적인 제조과정에서 매우 유용하다.

[반응식 1]

그러나, 상기 제조방법들은 수율 및 순도 증가 등을 위해 상기 화학식 (IV)의 중간체 화합물을 합성한 다음 추출하는 후처리 과정이 필요하고, 수소화 반응을 수상과 유기상의 2 상으로 수행한 다음 층 분리 및 수용액을 농축하는 후처리 과정이 필요하여, 공정이 복잡하고 후처리 과정에 긴 시간이 소요되며 비용이 증가되는 문제점이 있었다.

본 발명자들은 메로페넴 삼수화물의 보다 개선된 제조방법을 개발하고자 예의 연구 검토한 결과, 놀랍게도 특정의 혼합용매를 사용하면 상기 화학식 (IV)의 중간체 화합물의 분리과정 뿐만 아니라 추출이나 농축과 같은 후처리 과정의 필요 없이 메로페넴 삼수화물을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명은 간단하고 효율적으로 메로페넴 삼수화물을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 메로페넴 삼수화물의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 제조방법은

(i) 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 저극성 유기용매와 N-메틸피롤리딘온, N,N-디메틸포름아마이드 및 N,N-디메틸아세트아마이드로 구성된 군으로부터 선택된 고극성 유기용매의 혼합용매에서 염기 존재하에 치환 반응시켜 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;

(ii) 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 상기 혼합용매에서 그대로(in situ) 탈보호화 반응시켜 β-락탐 고리 부분에 결합된 p-니트로벤질기와 피롤리딘 고리 부분에 결합된 p-니트로벤질옥시카보닐기를 제거하여 메로페넴을 수득하는 단계; 및

(iii) 상기 혼합용매에 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 에탄올 및 프로판올로 구성된 군으로부터 선택된 유기용매를 첨가하여 하기 화학식 (I)로 표시되는 메로페넴 삼수화물을 결정화하는 단계를 포함한다.

상기 단계 (i)에서 혼합용매는 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 저극성 유기용매와 N-메틸피롤리딘온, N,N-디메틸포 름아마이드 및 N,N-디메틸아세트아마이드로 구성된 군으로부터 선택된 고극성 유기용매를 100:1 내지 1:1의 부피비로 혼합하는 것이 바람직하며, 30:1 내지 1:1의 부피비로 혼합하는 것이 보다 바람직하다.

상기 혼합용매의 사용량은 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 대해 2 내지 10 중량비가 바람직하며, 5 내지 6 중량비가 보다 바람직하다.

상기 단계 (i)에서 염기로는 디아이소프로필아민, 디아이소프로필에틸아민, 디에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 2차 또는 3차 아민 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 단계 (i)에서 반응온도는 0 내지 30 ℃가 바람직하며, 반응시간은 3 내지 24 시간이 바람직하다.

상기 단계 (i)에서 수득한 상기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물은 상기 혼합용매에 용해되어 있는 상태 그대로 별도의 후처리 과정 없이 상기 단계 (ii)의 탈보호화 반응에 사용한다.

상기 탈보호화 반응은 백금 카본, 팔라듐 카본 등의 촉매 존재하에 수소화 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다. 이때, 상기 혼합용매에 물 또는 pH 6 내지 7의 아세트산 완충용액을 추가하는 것이 바람직하며, N-메틸몰폴린과 아세트산을 포함하는 완충용액을 추가하는 것이 보다 바람직하다. 상기 혼합용매는 수용액과 잘 혼합되어 수소화 반응이 단일 상으로 진행되며, 수소화 반응 후에 층 분리나 수용액의 농축과 같은 후처리 과정 없이 그대로 상기 단계 (iii)의 결정화 공정을 수행할 수 있다.

반응온도는 10 내지 40 ℃가 바람직하며, 반응시간은 2 내지 10 시간이 바람직하다.

상기 단계 (ii) 다음에 탈보호화 반응에 사용된 촉매를 여과하여 제거하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.

상기 단계 (iii)에서 결정화 온도는 -10 내지 10 ℃가 바람직하며, 결정화 시간은 1 내지 12 시간이 바람직하다. 결정화 용매는 상기 단계 (ii)에서 사용한 완충용액에 대해 2 내지 30 배 정도의 양이 바람직하다.

본 발명의 제조방법에 따르면, 상기 단계 (i)의 치환 반응과 단계 (ii)의 탈보호화 반응이 하나의 반응용기에서 균질한(homogeneous) 단일 상으로 온화한 조건에서 신속하게 진행되고, 탈보호화 반응 후에 별도의 층 분리나 수용액의 농축 과정 없이 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 에탄올 및 프로판올로 구성된 군으로부터 선택된 유기용매를 첨가하여 용이하게 메로페넴 삼수화물을 고수율 및 고순도로 결정화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법에 따르면 중간체 화합물의 분리과정 뿐만 아니라 추출이나 농축과 같은 후처리 과정의 필요 없이 메로페넴 삼수화물을 상업적인 규모로 효율적이고 용이하게 제조할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

실시예 1:

p-니트로벤질(4R,5S,6S)-3-디페닐옥시포스포릴옥시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (II) 80 g을 아세토니트릴 500 mL와 N-메틸피롤리딘온 50 mL의 혼합용매에 용해시켰다. 반응용액의 온도를 0 ℃로 냉각하고 (2S,4S)-2-디메틸아미노카르보닐-4-메르캅토-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 (III) 52 g을 첨가하였다. 반응용액을 0 ℃로 유지하고 디아이소프로필에틸아민 22.6 g을 30분 동안 천천히 적가하였다. 같은 반응온도에서 5 시간 동안 교반하여 반응을 완결시키고 온도를 20～25 ℃로 유지하였다. 반응용액에 N-메틸몰폴린과 아세트산을 포함하는 완충용액 (pH = 7.0) 400 mL를 넣어주고 팔라듐 카본 80 g을 첨가하였다. 수소 압력을 80 psi로 유지하며 3 시간 동안 교반하여 수소화 반응을 완결하였다. 팔라듐 카본을 여과하고 활성탄 4.0 g을 넣어 15분 동안교반한 다음 활성탄을 여과하였다. 여과된 반응용액을 더 이상의 정제나 분리 과정 없이 0 ℃로 냉각하였다. 반응용액에 아세톤 3 L을 첨가하고 0 ℃에서 6 시간 동안 교반하여 결정화를 완결하였다. 얻어진 결정을 여과하고 아세톤 100 mL로 씻어준 후 상온에서 진공펌프 조건으로 3 시간 동안 건조하여 목적화합물 (I)을 42.9 g 수득하였다 (수율: 73%).

¹H NMR (D₂O): δ 1.01 (d, 3H, J = 7.32 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.36 Hz), 1.77 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.61 (m, 2H)

순도 (HPLC 분석): 99.1%

실시예 2:

p-니트로벤질(4R,5S,6S)-3-디페닐옥시포스포릴옥시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (II) 40 g을 아세토니트릴 300 mL과 N,N-디메틸아세트아마이드 25 mL의 혼합용매에 용해시켰다. 반응용액의 온도를 0 ℃로 냉각하고 (2S,4S)-2-디메틸아미노카르보닐-4-메르캅토-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 (III) 24 g을 첨가하였다. 반응용액을 0 ℃로 유지하고 디아아이소프로필에틸아민 11.3 g을 20분 동안 천천히 적가하였다. 같은 반응온도에서 5 시간 동안 교반하여 반응시키고 온도를 20～25 ℃로 유지하였다. 반응용액에 N-메틸몰폴린과 아세트산을 포함하는 완충용액 (pH = 7.0) 200 mL를 넣어주고 팔라듐 카본 40 g을 첨가하였다. 수소 압력을 80 psi로 유지하며 3 시간 동안 교반하여 수소화 반응을 완결하였다. 팔라듐 카본을 여과하고 활성탄 2.0 g을 넣어 15분 동안 교반한 다음 활성탄을 여과하였다. 여과된 반응용액을 더 이상의 정제나 분리 과정 없이 0 ℃로 냉각하였다. 반응용액에 아세톤 2 L를 넣고 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하여 결정화를 완결하였다. 얻어진 결정을 여과하고 아세톤 100 mL로 씻어준 후 상온에서 진공펌프 조건으로 3 시간 동안 건조하여 목적화합물 (I)을 20.9 g 수득하였다 (수율:71%).

순도 (HPLC 분석): 99.0%

실시예 3:

p-니트로벤질(4R,5S,6S)-3-디페닐옥시포스포릴옥시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (II) 50 g을 테트라하이드로퓨란 240 mL과 N-메틸피롤리딘온 60 mL의 혼합용매에 용해시켰다. 반응용액의 온도를 0 ℃로 냉각하고 (2S,4S)-2-디메틸아미노카르보닐-4-메르캅토-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 (III) 33 g을 첨가하였다. 반응용액을 0 ℃로 유지하고 디아이소프로필에틸아민 14 g을 30분 동안 천천히 적가하였다. 상온에서 24 시간 동안 교반하고 반응용액에 N-메틸몰폴린과 아세트산을 포함하는 완충용액 (pH = 6.0) 250 mL를 넣어주고 팔라듐 카본 50 g을 첨가하였다. 수소 압력을 80 psi로 유지하며 3 시간 동안 교반하여 수소화 반응을 완결하였다. 팔라듐 카본을 여과하고 활성탄 3 g을 넣어 15분 동안 교반한 다음 활성탄을 여과하였다. 여과된 반응용액을 더 이상의 정제나 분리 과정 없이 0 ℃로 냉각하였다. 반응용액에 아세톤 2.4 L을 첨가하고 0 ℃에서 5 시간 동안 교반하여 결정화를 완결하였다. 얻어진 결정을 여과하고 아세톤 100 mL로 씻어준 후 상온에서 진공펌프 조건으로 3 시간 동안 건조하여 목적화합물 (I)을 25.8 g 수득하였다 (수율:70%).

순도 (HPLC 분석): 99.2%

실시예 4:

p-니트로벤질(4R,5S,6S)-3-디페닐옥시포스포릴옥시-6-[(1R)-1-히드록시에틸] -4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (II) 40 g을 아세톤 300 mL과 N,N-디메틸포름아마이드 25 mL의 혼합용매에 용해시켰다. 반응용액의 온도를 0 ℃로 냉각하고 (2S,4S)-2-디메틸아미노카르보닐-4-메르캅토-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 (III) 26.1 g을 첨가하였다. 반응용액을 0 ℃로 유지하고 디아이소프로필에틸아민 11.3 g을 30분 동안 천천히 적가한 다음, 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 N-메틸몰폴린과 아세트산을 포함하는 완충용액 (pH = 7.0) 200 mL를 넣어주고 팔라듐 카본 40 g을 첨가하였다. 수소 압력을 80 psi로 유지하며 3 시간 동안 교반하여 수소화 반응을 완결하였다. 팔라듐 카본을 여과하고 활성탄 2.0 g을 넣어 15분 동안 교반한 다음 활성탄을 여과하였다. 반응용액을 0 ℃로 냉각하고 아세톤 2 L를 첨가하여 5 시간 정도 교반하였다. 결정을 여과하고 아세톤 100 mL로 씻어준 후 상온에서 진공펌프 조건으로 3 시간 동안 건조하여 목적화합물 (I)을 20.0g 수득하였다 (수율: 68%).

순도 (HPLC 분석): 99.1%

비교예 1:

p-니트로벤질(4R,5S,6S)-3-디페닐옥시포스포릴옥시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (II) 40 g을 아세토니트릴 400 mL에 넣었다. 반응용액의 온도를 0 ℃로 냉각하고 (2S,4S)-2-디메틸아미노카르보닐-4-메르캅토-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 (III) 24 g을 첨가하였다. 반응용액을 0 ℃로 유지하고 디아이소프로필에틸아민 11.3 g을 20 분 동안 천천히 적가하였다. 같은 반응온도에서 6 시간 동안 교반하여 반응시키고 온도를 20～25 ℃로 유지하였다. 반응용액에 N-메틸몰폴린과 아세트산을 포함하는 완충용액 (pH = 7.0) 200 mL를 넣어주고 팔라듐 카본 40 g을 첨가하였다. 수소 압력을 80 psi로 유지하며 3 시간 동안 교반하여 수소화 반응을 완결하였다. 팔라듐 카본을 여과하고 활성탄 2.0 g을 넣어 15분 동안 교반한 다음 활성탄을 여과하였다. 여과된 반응용액을 더 이상의 정제나 분리 과정 없이 0 ℃로 냉각하였다. 반응용액에 아세톤 2.5 L를 넣고 0 ℃에서 11 시간 동안 교반하여 결정화를 완결하였다. 얻어진 결정을 여과하고 아세톤 100 mL로 씻어준 후 상온에서 진공펌프 조건으로 3 시간 동안 건조하여 목적화합물 (I)을 12.3 g 수득하였다 (수율: 42%).

순도 (HPLC 분석): 96.2%

비교예 2:

p-니트로벤질(4R,5S,6S)-3-디페닐옥시포스포릴옥시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (II) 40 g을 테트라하이드로퓨란 400 mL에 넣었다. 반응용액의 온도를 0 ℃로 냉각하고 (2S,4S)-2-디메틸아미노카르보닐-4-메르캅토-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 (III) 24 g을 첨가하였다. 반응용액을 0 ℃로 유지하고 디아이소프로필에틸아민 11.3 g을 20분 동안 천천히 적가하였다. 같은 반응온도에서 20 시간 동안 교반하여 반응시키고 온도를 20～25 ℃로 유지하였다. 반응용액에 N-메틸몰폴린과 아세트산을 포함하는 완충용액 (pH = 7.0) 200 mL를 넣어주고 팔라듐 카본 40 g을 첨가하였다. 수소 압력을 80 psi로 유지하며 3 시간 동안 교반하여 수소화 반응을 완결하였다. 팔라듐 카본을 여과하고 활성탄 2.0 g을 넣어 15분 동안 교반한 다음 활성탄을 여과하였다. 여과된 반응용액을 더 이상의 정제나 분리 과정 없이 0 ℃로 냉각하였다. 반응용액에 아세톤 2.0 L를 넣고 0 ℃에서 10 시간 동안 교반하여 결정화를 완결하였다. 얻어진 결정을 여과하고 아세톤 100 mL로 씻어준 후 상온에서 진공펌프 조건으로 3 시간 동안 건조하여 목적화합물 (I)을 9.1 g 수득하였다 (수율: 31%).

순도 (HPLC 분석): 89.4%

비교예 3:

p-니트로벤질(4R,5S,6S)-3-디페닐옥시포스포릴옥시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (II) 40 g을 N,N-디메틸포름아마이드 400 mL에 넣었다. 반응용액의 온도를 -50 ℃로 냉각하고 (2S,4S)-2-디메틸아미노카르보닐-4-메르캅토-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 (III) 24 g을 첨가하였다. 반응용액을 -50 ℃로 유지하고 디아이소프로필에틸아민 11.3 g을 20분 동안 천천히 적가하였다. 같은 반응온도에서 3 시간 동안 교반하여 반응시키고 온도를 20～25 ℃로 유지하였다. 반응용액에 N-메틸몰폴린과 아세트산을 포함하는 완충용액 (pH = 7.0) 200 mL를 넣어주고 팔라듐 카본 40 g을 첨가하였다. 수소 압력을 80 psi로 유지하며 3 시간 동안 교반하여 수소화 반응을 완결하였다. 팔라듐 카본을 여과하고 활성탄 2.0 g을 넣어 15분 동안 교반한 다음 활성탄을 여과하였다. 여과된 반응용액을 더 이상의 정제나 분리 과정 없이 0 ℃로 냉각하였다. 반응용액에 아세톤 2.0 L를 넣고 0 ℃에서 10 시간 동안 교반하였으나 결정이 생성되지 않았다.

Claims

(i) 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 저극성 유기용매와 N-메틸피롤리딘온, N,N-디메틸포름아마이드 및 N,N-디메틸아세트아마이드로 구성된 군으로부터 선택된 고극성 유기용매의 혼합용매에서 염기 존재하에 치환 반응시켜 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;

(ii) 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 상기 혼합용매에서 그대로(in situ) 탈보호화 반응시켜 β-락탐 고리 부분에 결합된 p-니트로벤질기와 피롤리딘 고리 부분에 결합된 p-니트로벤질옥시카보닐기를 제거하여 메로페넴을 수득하는 단계; 및

(iii) 상기 혼합용매에 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 에탄올 및 프로판올로 구성된 군으로부터 선택된 유기용매를 첨가하여 하기 화학식 (I)로 표시되는 메로페넴 삼수화물을 결정화하는 단계를 포함하는 메로페넴 삼수화물의 제조방법:
제1항에 있어서, 단계 (i)에서 혼합용매가 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 저극성 유기용매와 N-메틸피롤리딘온, N,N-디메틸포름아마이드 및 N,N-디메틸아세트아마이드로 구성된 군으로부터 선택된 고극성 유기용매를 100:1 내지 1:1의 부피비로 혼합한 것임을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서, 단계 (i)에서 혼합용매가 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 저극성 유기용매와 N-메틸피롤리딘온, N,N-디메틸포름아마이드 및 N,N-디메틸아세트아마이드로 구성된 군으로부터 선택된 고극성 유기용매를 30:1 내지 1:1의 부피비로 혼합한 것임을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 (i)에서 혼합용매의 사용량이 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 대해 5 내지 6 중량비임을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 (i)에서 염기가 2차 또는 3차 아민임을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 단계 (i)에서 염기가 디아이소프로필아민, 디아이소프로필에틸아민, 디에틸아민 또는 트리에틸아민임을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 (i)에서 반응온도가 0 내지 30 ℃임을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 탈보호화 반응이 백금 카본 또는 팔라듐 카본 촉매 존재하에 수소화 반응시켜 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
제8항에 있어서, 혼합용매에 물 또는 pH 6 내지 7의 아세트산 완충용액을 추가하여 수소화 반응을 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서, 아세트산 완충용액이 N-메틸몰폴린과 아세트산을 포함하는 완충용액임을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 반응온도가 10 내지 40 ℃임을 특징으로 하는 제조방법.
제8항에 있어서, 단계 (ii) 다음에 탈보호화 반응에 사용된 촉매를 여과하여 제거하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 (iii)에서 결정화 온도가 -10 내지 10 ℃임을 특징으로 하는 제조방법.