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KR101137466B1 - 염산 알푸조신 함유 서방성 정제 - Google Patents

염산 알푸조신 함유 서방성 정제 Download PDF

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KR101137466B1
KR101137466B1 KR1020090052458A KR20090052458A KR101137466B1 KR 101137466 B1 KR101137466 B1 KR 101137466B1 KR 1020090052458 A KR1020090052458 A KR 1020090052458A KR 20090052458 A KR20090052458 A KR 20090052458A KR 101137466 B1 KR101137466 B1 KR 101137466B1
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Abstract

본 발명은 염산 알푸조신 함유 서방성 정제에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면, 활성물질인 알푸조신 염산염과 친수성 고분자물질인 폴리에칠렌옥시드 및 히드록시프로필 메칠셀룰로오스와, 지용성 왁스인 스테아릴알코올을 포함하여 이루어지며, 상기 활성물질의 2중량%를 포함하는 상층부과 98중량%를 포함하는 하층부의 2층 구조로 형성된 것을 특징으로 하는 염산 알푸조신 함유 서방성 정제에 관한 것이다.
알푸조신, 서방성, 스테아릴알코올

Description

염산 알푸조신 함유 서방성 정제{Sustained-release tablet containing alfuzosine HCl}
본 발명은 염산 알푸조신 함유 서방성 정제에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면, 활성물질인 알푸조신 염산염과 친수성 고분자물질인 폴리에칠렌옥시드 및 히드록시프로필 메칠셀룰로오스와, 지용성 왁스인 스테아릴알코올을 포함하여 이루어지며, 상기 활성물질의 2중량%를 포함하는 상층부과 98중량%를 포함하는 하층부의 2층 구조로 형성된 것을 특징으로 하는 염산 알푸조신 함유 서방성 정제에 관한 것이다.
알푸조신 염산염(Alfuzosine HCl)은 알파-아드레날린 수용체의 강력한 차단제로서, 양성 전립선 비대증의 치료 물질로 널리 사용되고 있다. 그런데 알푸조신 염산염은 생체 내에서 반감기가 매우 짧고, 십이지장 및 공장 단계에서 보다 강력한 흡수율을 갖기 때문에 초기에 개발된 제제들은 하루에 2~3회 연속 투여해야 하는 불편함이 있었다.
그래서 1일 1회 투여만으로도 원하는 치료 목적을 달성하기 위하여 근위상부, 즉 십이지장 및 공장에서 활성물질의 방출이 제어되는 제어 방출형 제제들이 개발되어 있다. 예컨대, 국내 특허공개 제2000-35929호(공개일자 2000.06.26.)에는 수성 체액과 접촉하면 빠르게 팽창하는 제1층과, 활성물질인 알푸조신 염산염을 수송하는 제2층, 상기 활성물질의 방출을 막는 제3층으로 이루어진 알푸조신 염산염의 제어 방출형 정제가 소개되어 있다.
상기 특허공개 제2000-35929호에 소개된 제어 방출형 정제의 경우, 상기 제2층에만 활성성분이 포함되어 있고, 제1층과 제3층이 상하로 상기 제2층을 차단하고 있기 때문에 활성성분의 초기 방출을 지연시킬 수 있는 효과가 있다. 그러나, 층간 팽창율이 서로 다르기 때문에 상기 제1층이나 제3층이 팽창하면서 제2층과 분리되는 층간 분리 (Capping) 현상이 일어날 가능성이 있고, 이렇게 되면 원하는 방출제어 효과를 전혀 기대할 수 없는 문제점이 발생한다.
또한, 국내 특허공개 제2007-110068호(공개일자 2007.11.15.)에는 알푸조신 염산염과, 친수성 중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 락토스를 포함하는 정제 형태의 제어 방출형 약제학적 조성물이 소개되어 있다.
그러나 상기 제제는 위장관에 약물을 오랫동안 머무르게 하는 기능이 부족하고 초기 약물방출을 불용성 중합체로 조절함으로써 약물방출의 재연성이 부족함과 동시에 래그타임(lag-time)이 존재하는 방출패턴을 나타내는 문제점이 있다.
이에 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상층부와 하층부의 2층 구조로 이루어지고, 친수성 서방기제 및 지용성 왁스를 동시에 포함하고 있어서, 체내에서 층간 분리현상으로 인해 활성물질이 과도하게 방출될 가능성이 없고, 제조공정이 간편하며, 종래의 서방형 정제 보다 우수한 용출패턴을 보여주는 새로운 구조의 염산 알푸조신 함유 서방성 정제를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 염산 알푸조신 함유 서방성 정제는 염산 알푸조신 0.2 중량부와, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 90 중량부와, 폴리에틸렌옥시드 29.6 중량부와, 스테아릴알코올 1 중량부와, 경질무수규산 0.4 중량부 및 에틸셀룰로오스 1 중량부를 포함하는 상층부와; 염산 알푸조신 9.8 중량부와, 미결정셀룰로오스 36~62 중량부와, 폴리에틸렌옥시드 24~60 중량부와, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 중량부와, 스테아릴알코올 1~6 중량부 및 히드록시프로필셀룰로오스 99 중량부를 포함하는 하층부로 구성된 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 서방성 정제는 염산 알푸조신 0.2 중량부와, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 90 중량부와, 폴리에틸렌옥시드 29.6 중량부와, 스테아릴알코올 1 중량부와, 경질무수규산 0.4 중량부와, 에틸셀룰로오스 1 중량부와, 스테아르산 마그네슘 1 중량부와, 수소화피마자유 6.55 중량부 및 산화제이철 0.25 중량부로 이루어진 상층부와; 염산 알푸조신 9.8 중량부와, 미결정셀룰로오스 55.95 중량부와, 폴리에틸렌옥시드 30 중량부와, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 20 중량부와, 스테아릴알코올 3 중량부와, 히드록시프로필셀룰로오스 99 중량부와, 스테아르산 마그네슘 2 중량부 및 산화제이철 0.25중량부로 이루어진 하층부를 구성된 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 상기 하층부는 착색제인 산화제이철이 포함된 유색층과, 산화제이철이 포함되지 않은 무색층으로 구성될 수도 있다.
본 발명에 따른 염산 알푸조신 함유 서방성 정제는 상층부와 하층부가 모두 친수성 서방기제 및 지용성 왁스를 포함하고 있어서 층간 팽창력이 유사한 동시에 층간 접착력이 우수하여 용출과정에서 층간 분리현상이 발생할 가능성이 없고, 나아가 2층 구조이기 때문에 제조공정이 간편하면서도 종래의 서방형 정제에 비해 우수한 용출패턴을 보여주는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 염산 알푸조신 함유 서방성 정제는 활성물질, 즉 염산 알푸조신 전체량의 2중량%를 함유하는 상층부와 98중량%를 함유하는 하층부로 이루어진다.
상기 상층부는 활성물질인 염산 알푸조신 0.2 중량부와, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 90 중량부와, 폴리에틸렌옥시드 29.6 중량부와, 스테아릴알코올 1 중량 부와, 경질무수규산 0.4 중량부 및 에틸셀룰로오스 1 중량부를 포함하여 이루어진다.
그리고, 상기 하층부는 활성물질인 염산 알푸조신 9.8 중량부와, 미결정셀룰로오스 36~62 중량부와, 폴리에틸렌옥시드 24~60 중량부와, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 중량부와, 스테아릴알코올 1~6 중량부 및 히드록시프로필셀룰로오스 99 중량부를 포함하여 이루어진다.
본 발명에서 상기 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필셀룰로오스는 친수성 서방성 기제로서 수성 체액과 접촉하면 그 부피가 크게 팽윤(Swelling)하여 약물이 위장관 내에 오랫동안 머무르게 하며, 서서히 붕해(Erosion) 하면서 제로오더 패턴(Zero order pattern)으로 약물을 방출하게 하는 기능을 한다.
그리고 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 결합 또는 붕해제 역할을 하고, 스테아릴알코올은 지용성 왁스로서 약물의 초기 방출을 제어하는 기능을 하며, 경질 무수규산은 부형제로서, 에틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스는 결합제로 사용된다.
한편, 본 발명에 따른 서방성 정제는 상술한 필수적 구성성분들 이외에 통상적인 활택제와 착색제를 포함할 수 있다. 상기 활택제로는 예컨대 스테아르산 마그네슘 및 수소화피마자유 중 어느 하나 이상을 사용할 수 있고, 상기 착색제로는 산화제이철을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 정제의 바람직한 처방예는 염산 알푸조신 0.2 중량부와, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 90 중량부와, 폴리에틸렌옥시드 29.6 중량부와, 스테아릴알코올 1 중량부와, 경질무수규산 0.4 중량부와, 에틸셀룰로오스 1 중량부와, 스테아르산 마그네슘 1 중량부와, 수소화피마자유 6.55 중량부 및 산화제이철 0.25 중량부로 이루어진 상층부를 구성하고, 염산 알푸조신 9.8 중량부와, 미결정셀룰로오스 55.95 중량부와, 폴리에틸렌옥시드 30 중량부와, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 중량부와, 스테아릴알코올 3 중량부와, 히드록시프로필셀룰로오스 99 중량부와, 스테아르산 마그네슘 2 중량부 및 산화제이철 0.25중량부로 이루어진 하층부를 구성하는 것이다.
본 발명에서는 상기와 같은 구성성분 및 조성비율로 이루어진 상층부 조성물과 하층부 조성물을 각각 준비한 다음, 통상적인 타정기로 성형한다. 상기 서방성 정제 하나의 중량은 350mg인 것이 바람직하다. 이때, 활성물질의 총 함량은 10mg이 된다.
한편 상기 하층부는 필요에 따라 착색제인 산화제이철이 포함된 유색층과 착색제가 포함되지 않은 무색층으로 구분하여 형성할 수도 있다. 이때, 상기 유색층과 착색층은 착색제의 유무 이외에는 그 구성이나 작용효과에 있어서 아무런 차이가 없다. 그리고, 상기 상층부와 하층부의 표면에 코팅층을 도포할 수도 있다.
이하, 본 발명에 대한 실시예를 들어 보면 다음과 같다.
실시예 1 ~ 5
< 표 1 >
구 분 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
상층부 염산알푸조신 0.2 실시예1과 동일
HPMC 2208 90.0
폴리에칠렌옥시드 29.6
스테아릴알코올 1.0
경질무수규산 0.4
에칠셀룰로오스 1.0
스테아르산마그네슘 1.0
수소화피마자유 6.55
산화제이철 0.25
합계(mg) 130
하층부 염산알푸조신 9.8 9.8 9.8 9.8 9.8
미결정셀룰로오스 55.95 57.95 52.95 61.95 35.95
폴리에칠렌옥시드 30.0 30.0 30.0 24 50.0
저치환도 HPC 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
스테아릴알코올 3.0 1.0 6.0 3.0 3.0
HPC-H 99.0 99.0 99.0 99.0 99.0
스테아르산마그네슘 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
산화제이철 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
합계(mg) 220 220 220 220 220
상기 표 1에 기재된 상층부의 조성비율에 따라 염산알푸조신, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 2208(HPMC; Methocel K100M CR Premium), 수소화피마자유(Lubri-wax), 산화제이철을 혼합하고, 여기에 스테아릴알코올과 에칠셀룰로오스(Ethocel 100cp STD. PREM.)로 이루어진 결합액을 첨가하여 습식 과립공정을 실시한다. 이어 상기 과립물을 건조한 후 정립하고, 여기에 폴리에칠렌옥시드, 스테아르산마그네슘 및 경질무수규산을 혼합하여 상층부 조성물을 제조한다.
이어, 상기 표 1에 기재된 하층부의 조성비율에 따라 염산알푸조신, 미결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-H) 및 산화제이철을 혼합한 후, 여기에 스테아릴알코올을 첨가하여 습식 과립공정을 실시한다. 이어 상기 과립물을 건조한 후 정립하고, 여기에 폴리에칠렌옥시드, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 스테아르산마그네슘을 혼합하여 하층부 조성물을 제조한다.
마지막으로 통상적인 타정기를 사용하여 상기의 상층부 조성물과 하층부 조성물을 정제로 성형한 다음, 그 위에 통상의 필름코팅 기제를 코팅하여 염산 알푸조신의 함량이 10 mg이고, 중량이 350 mg인 서방성 정제를 제조하였다.
비교예 1
상기 실시예 1의 상층부에서 스테아릴알코올을 사용하지 않고, 그 대신 수소화피마자유의 함량을 5.81g으로 증량하는 것 이외에는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 염산 알푸조신의 함량이 10 mg이고, 중량이 350 mg인 정제를 제조하였다.
실시예 6 ~ 10
< 표 2 >
구 분 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
상층부 염산알푸조신 0.2 실시예6과 동일
HPMC 2208 90.0
폴리에칠렌옥시드 29.6
스테아릴알코올 1.0
경질무수규산 0.4
에칠셀룰로오스 1.0
스테아르산마그네슘 1.0
수소화피마자유 6.55
산화제이철 0.25
합계(mg) 130
하층부
(무색층)		 염산알푸조신 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8
미결정셀룰로오스 28.2 29.2 26.7 31.2 18.2
폴리에칠렌옥시드 15.0 15.0 15.0 12.0 25.0
저치환도 HPC 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
스테아릴알코올 1.5 0.5 3.0 1.5 1.5
HPC-H 49.5 49.5 49.5 49.5 49.5
스테아르산마그네슘 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
합계(mg) 110 110 110 110 110
하층부
(유색층)		 염산알푸조신 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
미결정셀룰로오스 27.75 28.75 26.25 30.75 17.75
폴리에칠렌옥시드 15.0 15.0 15.0 12.0 25.0
저치환도 HPC 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
스테아릴알코올 1.5 0.5 3.0 1.5 1.5
HPC-H 49.5 49.5 49.5 49.5 49.5
스테아르산마그네슘 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
산화제이철 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
합계(mg) 110 110 110 110 110
상기 표 2에 기재된 상층부의 조성비율에 따라 염산알푸조신, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 2208(HPMC; Methocel K100M CR Premium), 수소화피마자유(Lubri-wax), 산화제이철을 혼합하고, 여기에 스테아릴알코올과 에칠셀룰로오스(Ethocel 100cp STD. PREM.)로 이루어진 결합액을 첨가하여 습식 과립공정을 실시한다. 이어 상기 과립물을 건조 한 후 정립하고, 여기에 폴리에칠렌옥시드, 스테아르산마그네슘 및 경질무수규산을 혼합하여 상층부 조성물을 제조한다.
이어, 상기 표 2에 기재된 하층부 무색층의 조성비율에 따라 염산알푸조신, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-H)을 혼합한 후, 여기에 스테아릴알코올을 첨가하여 습식 과립공정을 실시한다. 이어 상기 과립물을 건조한 후 정립하고, 여기에 폴리에칠렌옥시드, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘을 혼합하여 하층부 무색층 조성물을 제조한다.
또한, 상기 표 2에 기재된 하층부 유색층의 조성비율에 따라 염산알푸조신, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-H) 및 산화제이철을 혼합한 후, 여기에 스테아릴알코올을 첨가하여 습식 과립공정을 실시한다. 이어 상기 과립물을 건조한 후 정립하고, 여기에 폴리에칠렌옥시드, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘을 혼합하여 하층부 유색층 조성물을 제조한다.
마지막으로 통상적인 타정기를 사용하여 상기의 상층부 조성물과 하층부 무색층 조성물 및 유색층 조성물을 정제로 성형한 다음, 그 위에 통상의 필름코팅기제를 코팅하여 염산 알푸조신의 함량이 10 mg이고, 중량이 350 mg인 서방성 정제를 제조하였다.
용출 시험
가. 스테아릴알코올의 유무에 대한 시험; 먼저 상기 실시예 1 및 비교예 1에 따라 제조된 정제에 대하여 증류수 중에서 용출시험을 실시하고 그 결과를 비교하여 도 1의 그래프로 나타내었다. 상기 도 1에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 서방성 정제는 스테아릴알코올을 사용하지 않은 비교예 1의 정제에 비하여 초기, 즉 1 ~ 10시간 사이의 용출율이 현저하게 억제된 결과를 보여준다.
나. 시판제품과의 용출패턴 비교; 현재 시판중인 염산 알푸조신 서방성 제품(회사명; 사노피-아벤티스, 상품명; 자트랄 XL)과 상기 실시예 1에 따라 제조된 서방성 정제에 대하여 각각 각각 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 증류수에서 용출시험을 실시하고 그 결과를 각각 도 2 내지 도 5에 그래프로 나타내었다.
상기 도 2 내지 도 5로부터 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 서방성 정제 는 상기 시판제품과 비교할 때 거의 동등하거나 약간 우수한 용출패턴을 보여준다.
다. 팽윤 및 붕해 과정 비교; 도 6은 본 발명에 따라 제조된 서방성 정제의 팽윤(Swelling) 및 붕해(Erosion) 모습을 상기 시판제품(회사명; 사노피-아벤티스, 상품명; 자트랄 XL)과 비교하여 나타낸 사진이다. 즉, A는 시판제품, B는 실시예 1의 정제, 그리고 C는 실시예 6의 정제에 대하여 각각 정상적인 정제의 모습과, 증류수에 투입한 후 1, 6, 12, 20시간 경과시의 모습을 촬영한 다음, 위에서부터 차례로 나열하였다.
상기 도 6의 사진에서 확인되는 바와 같이, 시판제품(A)은 6시간 경과 이후부터 제1층은 팽윤(Swelling)하지만 제2층과 제3층은 급속히 붕해(Erosion) 되는 모습을 보여 주는 반면, 본 발명에 따른 서방성 정제(B 및 C)는 20시간 경과시점까지도 상층부와 하층부가 거의 동일한 형상으로 팽윤된 상태를 유지하고 있다. 이러 한 지속적인 팽윤상태는 약물이 위장관 내에 오랫동안 머무르게 하며, 따라서 본 발명의 서방성 정제는 시간 경과에 따라 매우 안정적인 방출패턴을 나타낸다.
도 1은 스테아릴알코올의 유무에 따른 용출 프로파일을 나타낸 그래프,
도 2는 pH 1.2에서의 용출 프로파일을 나타낸 그래프,
도 3은 pH 4.0에서의 용출 프로파일을 나타낸 그래프,
도 4는 pH 6.8에서의 용출 프로파일을 나타낸 그래프,
도 5는 증류수에서의 용출 프로파일을 나타낸 그래프,
도 6은 본 발명에 따른 정제의 팽윤 및 붕해 모습을 촬영한 사진이다.

Claims (3)

  1. 삭제
  2. 염산 알푸조신 0.2 중량부와, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 90 중량부와, 폴리에틸렌옥시드 29.6 중량부와, 스테아릴알코올 1 중량부와, 경질무수규산 0.4 중량부와, 에틸셀룰로오스 1 중량부와, 스테아르산 마그네슘 1 중량부와, 수소화피마자유 6.55 중량부 및 산화제이철 0.25 중량부로 이루어진 상층부와;
    염산 알푸조신 9.8 중량부와, 미결정셀룰로오스 55.95 중량부와, 폴리에틸렌옥시드 30 중량부와, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 중량부와, 스테아릴알코올 3 중량부와, 히드록시프로필셀룰로오스 99 중량부와, 스테아르산 마그네슘 2 중량부 및 산화제이철 0.25중량부로 이루어진 하층부로 구성된 것을 특징으로 하는 염산 알푸조신 함유 서방성 정제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 하층부는 착색제인 산화제이철이 포함된 유색층과, 산화제이철이 포함되지 않은 무색층으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 염산 알푸조신 함유 서방성 정제.
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