KR101125531B1 - 신규한 인돌리진 유도체와 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌리진(indolizine) 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 팔라듐 촉매 존재 하 유기인듐 시약과 피리딘 유도체의 교차짝지움 반응 및 분자내 고리화 반응을 통해 상기 신규한 인돌리진(indolizine) 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[상기 화학식 1에서 R 및 R1 내지 R5는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.]
에틸 4-브로모-2-펜틴오에이트, 에틸 4-브로모-2-펜틴오에이트 유도체, 팔라듐, 인듐, 교차짝지움 반응, 유기인듐 시약, 분자내 고리화반응, 2-아이오도피리딘, 2-아이오도피리딘 유도체, 2-피리딜트리플루오로메탄설포네이트, 2-피리딜트리플루오로메탄설포네이트 유도체, 인돌리진 유도체
Description
본 발명은 새로운 인돌리진 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 팔라듐 촉매 존재 하 유기인듐 시약과 피리딘 유도체의 교차짝지움 반응 및 분자내 고리화 반응을 통해 상기 신규한 인돌리진(indolizine) 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
인돌리진(indolizine) 유도체는 질소를 함유하는 이중고리 화합물로 다양한 생물학적 활성을 가지기 때문에 심장혈관 치료제 등 다양한 의약품의 합성에 사용되며, 천연물의 합성에 기본골격으로 많이 이용된다. 또한 광학적 특성을 가지고 있어 정밀과학이나 소재과학분야에도 사용된다. 이러한 인돌리진(indolizine) 유도체의 합성법은 주로 전이금속 촉매를 이용한 분자내고리화 반응이 많이 알려져 있으며 분자간 반응을 통한 인돌리진(indolizine) 유도체의 합성법은 그리 많이 알려져 있지 않다(J. Am . Chem . Soc . 2001, 123, 2074; Org . Lett . 2005, 7, 4305; J. Am . Chem . Soc . 2006, 128, 12050; J. Am . Chem . Soc . 2007, 129, 7742; Org . Lett . 2007, 9, 409; J. Org . Chem . 2007, 72, 7783; Org . Lett . 2007, 9, 3433; Org . Lett. 2007, 9, 4323; Org . Lett . 2007, 9, 4463; Org . Lett . 2008, 10, 2307; Org . Lett . 2009, 11, 1187).
그러나, 인듐과 알킬 4-브로모-2-펜틴오에이트 유도체와의 반응으로부터 인-시츄로 얻어지는 유기인듐 시약을 팔라듐 촉매 존재 하에 피리딘 유도체와의 교차짝지움 반응과 연이은 분자내 고리화 반응을 통해 인돌리진(indolizine) 유도체를 제조한 예는 현재까지 어느 문헌에도 보고된 바 없다.
본 발명의 목적은 생리학적 활성을 가지는 의약품 및 천연물의 합성에 기본골격으로 많이 사용되는 신규한 인돌리진(indolizine) 유도체를 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명은 팔라듐 촉매 존재 하 유기인듐 시약과 피리딘 유도체의 교차짝지움 반응 및 분자내 고리화 반응을 통해 상기 신규한 인돌리진(indolizine) 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌리진(indolizine) 유도체 및이의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진(indolizine) 유도체의 제조방법은 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 존재 하에서 하기 화학식 3으로 표시되는 유기인듐 시약과 하기 화학식 4로 표시되는 피리딘 유도체의 교차짝지움 반응과 분자내 고리화 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체를 제조하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 3]
[화학식 4]
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌리진(indolizine) 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
[상기 화학식 1에서 R은 (C1~C7)알킬이고; R1은 (C1~C7)알킬 또는 (C6~C20)아릴(C1~C7)알킬이고; R2는 수소 또는 (C1~C7)알킬이고; R3는 수소, (C1~C7)알킬, 니트로 또는 할로겐이고; R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1~C7)알킬이며; 상기 R2 내지 R5는 각각 독립적으로 서로 인접한 치환체와 융합고리를 포함하거나 포함하지 않는 알케닐렌 또는 알케닐렌으로 연결되어 지환족 고리 또는 방향족 고리를 형성할 수 있다.]
상기 '알킬'은 직쇄상 또는 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함한다.
상기 R은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 펜에틸이고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3는 수소, 메틸, 니트로 또는 클로로이고; R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 상기 R2 내지 R5는 각각 독립적으로 서로 인접한 치환체와 
으로 연결되어 벤젠고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 인돌리진(indolizine) 유도체는 하기 구조의 화합물로부터 선택되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1,3-부타다이엔-2-일 메틸 아민 유도체의 제조방법을 권리범위로 포함하는 바, 본 발명에 따른 인돌리진 유도체 의 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 인돌리진(indolizine) 유도체의 제조방법은 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 존재 하에서 하기 화학식 3으로 표시되는 유기인듐 시약과 하기 화학식 4로 표시되는 피리딘 유도체의 교차짝지움 반응과 분자내 고리화 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체를 제조하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
[화학식 3]
[화학식 4]
[상기 화학식 1, 3 및 4에서, R은 (C1~C7)알킬이고; R1은 (C1~C7)알킬 또는 (C6~C20)아릴(C1~C7)알킬이고; R2는 수소 또는 (C1~C7)알킬이고; R3는 수소, (C1~C7)알킬, 니트로 또는 할로겐이고; R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1~C7)알킬이고; 상기 R2 내지 R5는 각각 독립적으로 서로 인접한 치환체와 융합고리를 포함하거나 포함하지 않는 알케닐렌 또는 알케닐렌으로 연결되어 지환족 고리 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고; X는 할로겐이고; Z는 할로겐 또는 -OS(=O)2CF3이다.]
또한, 상기 화학식 3으로 표시되는 유기인듐 시약은 할라이드 금속염(MX : M=1가 알칼리금속, X = 할로겐) 존재 하에서 하기 화학식 2로 표시되는 알킬 4-브로모-2-펜틴오에이트 유도체와 인듐(Indium; In)을 반응시켜 제조되는 것을 특징으 로 한다.
[화학식 2]
[상기 화학식 2에서, R은 (C1~C7)알킬이고; R1은 (C1~C7)알킬 또는 (C6~C20)아릴(C1~C7)알킬이고; X는 할로겐이다.]
본 발명에 따른 화학식 1의 인돌리진 유도체의 제조방법에서 알킬 4-브로모-2-펜틴오에이트 유도체(화학식 2)를 인듐과 반응시켜 유기인듐 시약(화학식 3)을 별도의 분리 정제과정 없이 인-시츄로 반응을 수행한다. 인-시츄라 함은 할라이드 금속염의 존재 하에서 알킬 4-브로모-2-펜틴오에이트 유도체(화학식 2)를 인듐과 반응시켜 얻어지는 유기인듐 시약(화학식 3)을 별도로 분리 정제하지 않은 상태에서 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포네이트가 치환된 피리딘 유도체 (화학식 4)와 반응을 수행하는 제조방법을 의미한다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 반응용기는 둥근바닥 플라스크, 테스트 튜브(test tube) 및 V-바이알로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하며, V-바이알을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. V-바이알을 사용하는 이유는 열에너지를 효과적으로 전달하기 위함이고 테스트 튜브에서도 반응이 진행한다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 팔라듐 촉매는 Pd2dba3CHCl3, Pd(OAc)2 및 Pd(dppf)2로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것이 바람직하며 Pd(OAc)2를 촉매로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 리간드는 포스핀 리간드를 사용하며 트리페닐포스핀 (PPh3), (트리스(p-트리플루오로메틸)페닐)포스핀(P(4-CF3-C6H4)3), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(Xantphos), 비스(2-다이페닐포스피노페닐)에터(DPEphos) 및 트리(2-퓨릴)포스핀(P(2-furyl)3)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것이 바람직하며 Xantphos를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 팔라듐 촉매는 상기 화학식 4로 표시되는 피리딘 유도체에 대하여 2 내지 10 mol%를 사용하는 것이 바람직하며, 8 mol%를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 포스핀 리간드는 사용하는 팔라듐 촉매에 대하여 8 내지 40 mol%를 사용하는 것이 바람직하며, 16 mol%를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 인듐은 상기 화학식 2로 표시되는 알킬 4-브로모-2-펜틴오에이트 유도체에 대하여 1내지 2 당량을 사용하는 것이 바람직하며, 1 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 알킬 4-브로모-2-펜틴오에이트 유도체는 인듐에 대하여 1 내지 4 당량을 사용하는 것이 바람직하며, 3 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 용매는 통상의 유기용매이며 다이메틸포름아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하며, 테트라하이드로퓨란(THF)을 용매로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 제조방법에서 사용되는 할라이드 금속염은 LiX, NaX 및 KX으로 이루어진 군으로부터 1종 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 이 때 X는 F, Cl, Br, I이고, NaI를 사용하는 것이 더욱 바람직하고, 인듐에 대하여 2 내지 5 당량을 사용하는 것이 바람직하며, 3 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
반응온도는 70 내지 110 ℃에서 상기 반응을 수행하며, 90 ℃에서 수행하는 것이 더욱 바람직하다.
반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 등을 통하여 출발물질인 상기 화학식 4로 표시되는 피리딘 유도체가 완전히 소모됨을 확인한 후 반응을 완결시킨다. 반응이 완결되면 추출과정 후 감압 하에서 용매를 증류시킨 후 관 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 인돌리진(indolizine) 유도체들은 의약품이나 천연물의 합성에 매우 중요한 중간체로 사용될 수 있어 새로운 신약개발을 비롯한 생리활성이 뛰어난 화합물의 창출 및 개발에 도움을 줄 수 있다. 또한 본 발명에 따른 인돌리진(indolizine) 유도체의 제조방법은 인듐과 알킬 4-브로모-2-펜틴오에이트 유도체 의 반응으로부터 인-시츄로 얻어지는 유기인듐 시약을 피리딘 유도체와 팔라듐 촉매 존재 하에 교차짝지움 반응과 연이은 분자내 고리화반응을 통해 높은 수율로 인돌리진 유도체를 제조할 수 있는 장점을 가진다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
[실시예 1] 1-에톡시카보닐-3-메틸인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-methylindolizine)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-2-펜틴오에이트 (185 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 2-피리딜트리플루오로메탄설포네이트 (46 ㎕, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 1.5 시간 교반시킨 후 반응 을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-3-메틸인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-methyl-indolizine) (45 mg, 75%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 2] 1-에톡시카보닐-3-에틸인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-ethylindolizine)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-2-헥신오에이트 (197 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 2-피리딜트리플 루오로메탄설포네이트 (46 ㎕, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-3-에틸인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-ethyl-indolizine) (49 mg, 75%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (dt, J = 9.0, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.75 (td, J = 7.0, 1.1, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 6H)
[실시예 3] 1-에톡시카보닐-3-프로필인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-propylindolizine)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-2-헵틴오에이트 (210 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 2-아이오도피리딘 (32 ㎕, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 1.5 시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-3-프로필인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-propylindolizine) (56 mg, 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dt, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.73 (td, J = 6.7, 1.3 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
[실시예 4] 1-에톡시카보닐-3-펜에틸인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-phenethylindolizine)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-6-페닐-2-헥신오에이트 (266 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 2-피리딜트리플루오로메탄설포네이트 (46 ㎕, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 4 시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-3-펜에틸인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-phenethylindolizine) (71 mg, 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 4H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 5] 1-에톡시카보닐-3,5-다이메틸인돌리진 (1-ethoxy-carbonyl-3,5-dimethylindolizine)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-2-펜틴오에이트 (185 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 6-메틸-2-피리딜트리플루오로메탄설포네이트 (72 mg, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 4 시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-3,5-다이메틸인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3,5-dimethylindolizine) (54 mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 6] 1-에톡시카보닐-3,6-다이메틸인돌리진 (1-ethoxy-carbonyl-3,6-dimethylindolizine)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-2-펜틴오에이트 (185 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 5-메틸-2-피리딜트리플루오로메탄설포네이트 (72 mg, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 3 시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-3,6-다이메틸인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3,6-dimethylindolizine) (48 mg, 74%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 7] 1-에톡시카보닐-3,7-다이메틸인돌리진 (1-ethoxy-carbonyl-3,7-dimethylindolizine)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-2-펜틴오에이트 (185 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 4-메틸-2-아이오도피리딘 (66 mg, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-3,7-다이메틸인돌리진 (1-ethoxy-carbonyl-3,7-dimethylindolizine) (53 mg, 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 8] 1-에톡시카보닐-3-에틸-5-메틸인돌리진 (1-ethoxy-carbonyl-3-ethyl-5-methylindolizine) 의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-2-헥신오에이트 (197 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 6-메틸-2-피리딜트리플루오로메탄설포네이트 (72 mg, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 4 시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그 래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-3-에틸-5-메틸인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-ethyl-5-methylindolizine) (54 mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H ), 6.39 (d, J = 6.7 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.42-1.25 (m, 6H)
[실시예 9] 1-에톡시카보닐-5-메틸-3-프로필인돌리진 (1-ethoxy-carbonyl-5-methyl-3-propylindolizine)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-2-헵틴오에이트 (210 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 5-메틸-2-피리딜트리플루오로메탄설포네이트 (72 mg, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 1.5 시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추 출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-5-메틸-3-프로필인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-5-methyl-3-propylindolizine) (56 mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
[실시예 10] 1-에톡시카보닐-7-메틸-3-프로필인돌리진 (1-ethoxy-carbonyl-7-methyl-3-propyl-indolizine)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-2-헵틴오에이트 (210 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 4-메틸-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 (72 mg, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-7-메틸-3-프로필인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-7-methyl-3-propyl-indolizine) (61 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
[실시예 11] 1-에톡시카보닐-3-펜에틸-7-메틸인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-phenethyl-7-methylindolizine)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에 틸 4-브로모-6-페닐-2-헥신오에이트 (266 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 4-메틸-2-아이오도피리딘 (66 mg, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 상기반응 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거 한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-3-펜에틸-7-메틸인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-phenethyl-7-methylindolizine) (65 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 4.36 (s, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09-3.05 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 12] 1-에톡시카보닐-6-클로로-3-메틸인돌리진 (1-ethoxy-carbonyl-6-chloro-3-methyl-indolizine)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-2-펜틴오에이트 (185 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 5-클로로-2-아이오도피리딘 (72 mg, 0.3 mmol)에 THF (0.4mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 7 시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-6-클로로-3-메틸인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-6-chloro-3-methyl-indolizine) (56 mg, 79%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 13] 1-에톡시카보닐-6-클로로-3-에틸인돌리진 (1-ethoxy-carbonyl- 6-chloro-3-ethylindolizine)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-2-헥신오에이트 (197 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 5-클로로-2-피리딜트리플루오로메탄설포네이트 (79 mg, 0.3 mmol) 에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-6-클로로-3-에틸인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-6-chloro-3-ethylindolizine) (61 mg, 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 6H)
[실시예 14] 1-에톡시카보닐-3-메틸-6-나이트로인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-methyl-6-nitroindolizine)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-2-펜틴오에이트 (185 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048mmol)과 5-나이트로-2-피리딜트리플루오로메탄설포네이트 (82 mg, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 14 시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거 한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-3-메틸-6-나이트로인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-methyl-6-nitroindolizine) (45 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 15] 1-에톡시카보닐-3-펜에틸-6-나이트로인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-phenethyl-6-nitroindolizine)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-6-페닐-2-헥신오에이트 (266 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 5-나이트로-2-피리딜트리플루오로메탄설포네이트 (82 mg, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 16 시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1-에톡시카보닐-3-펜에틸-6-나이트로인돌리진 (1-ethoxycarbonyl-3-phenethyl-6-nitroindolizine) (58 mg, 57%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 6H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22-3.10 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 16] 1,5-다이메틸피롤로[1,2-a]퀴놀린-3-카복실릭 엑시드 에틸 에스터 (1,5-Dimethylpyrrolo[1,2-a]quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-2-펜틴오에이트 (185 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 4-메틸-2-퀴놀리닐트리플루오로메탄설포네이트 (87 mg, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 상기반응 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거 한 후 관 크 로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 1,5-다이메틸피롤로[1,2-a]퀴놀린-3-카복실릭엑시드 에틸 에스터 (1,5-Dimethylpyrrolo[1,2-a]quinol-ine-3-carboxylic acid ethyl ester) (56 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 17] 5-메틸-1-펜에틸피롤로[1,2-a]퀴놀린-3-카복실릭 엑시스 에틸 에스터 (5-Methyl-1-phenethylpyrrolo[1,2-a]quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)의 제조
V-바이알에 인듐 (69 mg, 0.6 mmol), 요오드화소듐 (135 mg, 0.9 mmol)과 에틸 4-브로모-6-페닐-2-헥신오에이트 (266 mg, 0.9 mmol)를 넣고 여기에 용매인 THF (0.8 mL)를 넣어 실온에서 교반시켜 유기인듐 시약을 제조하고, 다른 반응용기에 Pd(OAc)2 (5.4 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol)과 4-메틸-2-퀴놀리 닐트리플루오로메탄설포네이트 (87 mg, 0.3 mmol)에 THF (0.4 mL)를 넣어 교반시킨 후 이 용액을 제조된 유기인듐 시약에 첨가하였다. 90℃에서 4시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하고 포화 NaHCO3수용액 (20 mL)과 포화 NaCl수용액 (20 mL)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 표제화합물인 5-메틸-1-펜에틸피롤로[1,2-a]퀴놀린-3-카복실릭 엑시스 에틸 에스터 (5-Methyl-1-phenethyl-yrrolo[1,2-a]quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester) (54 mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): δ = 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz,2H), 3.57 (t, J = 8.5, 8.0 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 8.5, 8.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
Claims (14)
- 하기 화학식 1로 표시되는 인돌리진(indolizine) 유도체:[화학식 1][상기 화학식 1에서 R은 (C1~C7)알킬이고; R1은 (C1~C7)알킬 또는 (C6~C20)아릴(C1~C7)알킬이고; R2는 수소 또는 (C1~C7)알킬이고; R3는 수소, (C1~C7)알킬, 니트로 또는 할로겐이고; R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1~C7)알킬이며; 상기 R2 내지 R5는 각각 독립적으로 서로 인접한 치환체와으로 연결되어 벤젠 고리를 형성할 수 있다.]
- 제 1항에 있어서,상기 R은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 펜에틸이고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3는 수소, 메틸, 니트로 또는 클로로이고; R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 상기 R2 내지 R5는 각각 독립적으로 서로 인접한 치환체와으로 연결되어 벤젠고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 인돌리진(indolizine) 유도체.
- 제 2항에 있어서,상기 인돌리진(indolizine) 유도체는 하기 구조의 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인돌리진(indolizine) 유도체:
- 할라이드 금속염(MX : M=1가 알칼리금속, X = 할로겐) 존재 하에서 하기 화학식 2로 표시되는 알킬 4-브로모-2-펜틴오에이트 유도체와 인듐(Indium; In)을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 유기인듐 시약을 제조하고,팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 존재 하에서 하기 화학식 3으로 표시되는 유기인듐 시약과 하기 화학식 4로 표시되는 피리딘 유도체를 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 인돌리진(indolizine) 유도체 의 제조방법.[화학식 1][화학식 2][화학식 3][화학식 4][상기 화학식 1, 2, 3 및 4에서, R은 (C1~C7)알킬이고; R1은 (C1~C7)알킬 또는 (C6~C20)아릴(C1~C7)알킬이고; R2는 수소 또는 (C1~C7)알킬이고; R3는 수소, (C1~C7)알킬, 니트로 또는 할로겐이고; R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1~C7)알킬이고; 상기 R2 내지 R5는 각각 독립적으로 서로 인접한 치환체와으로 연결되어 벤젠 고리를 형성할 수 있고; X는 할로겐이고; Z는 할로겐 또는 -OS(=O)2CF3이다.]
- 삭제
- 제 4항에 있어서,상기 팔라듐 촉매는 Pd2dba3CHCl3, Pd(OAc)2 및 Pd(dppf)2로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 4항에 있어서,상기 포스핀 리간드는 PPh3, P(4-CF3-C6H4)3, Xantphos, DPEphos 및 P(2-furyl)3 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 4항에 있어서,알킬 4-브로모-2-펜틴오에이트 유도체는 인듐에 대하여 1 내지 4 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 4항에 있어서,상기 M은 Li, Na 또는 K인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 6항에 있어서,상기 팔라듐 촉매의 사용량은 상기 화학식 4로 표시되는 피리딘 유도체에 대하여 2 내지 10 mol%를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 7항에 있어서,상기 포스핀 리간드의 사용량은 팔라듐 촉매에 대하여 8 내지 40 mol%를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 4항에 있어서,상기 할라이드 금속염은 인듐에 대하여 2 내지 5 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 4항에 있어서,상기 유기인듐 시약과 피리딘 유도체의 반응은 다이메틸포름아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 이들의 혼합용매 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 13항에 있어서,상기 반응은 70 내지 110℃에서 테트라하이드로퓨란(THF)을 용매로 하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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| KR1020090126281A KR101125531B1 (ko) | 2009-12-17 | 2009-12-17 | 신규한 인돌리진 유도체와 이의 제조방법 |
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2009
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| Doklady Chemistry 2007, 413, pp. 59-63. |
| Journal of Organic Chemistry 1999, 64, pp. 7618-7621. |
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