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KR101087631B1 - 스핀고신의 제조방법 - Google Patents

스핀고신의 제조방법 Download PDF

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KR101087631B1
KR101087631B1 KR1020090002486A KR20090002486A KR101087631B1 KR 101087631 B1 KR101087631 B1 KR 101087631B1 KR 1020090002486 A KR1020090002486 A KR 1020090002486A KR 20090002486 A KR20090002486 A KR 20090002486A KR 101087631 B1 KR101087631 B1 KR 101087631B1
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하현준
이원구
윤두하
홍명찬
강래성
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한국외국어대학교 연구산학협력단
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

본 발명은 피토스핀고신으로부터 광학활성을 갖는 스핀고신을 제조하는 방법으로서, 피토스핀고신의 2번 위치 아민과 3번 위치의 히드록시기를 카보닐기를 매개로 옥사졸리딘-2-온을 형성시킨 후, 이로부터 스핀고신을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 저렴한 시약을 사용하여 간단한 방법으로 99% 이상의 입체 선택성을 갖는 스핀고신을 합성할 수 있다.
피토스핀고신, 스핀고신, 옥사졸리딘-2-온

Description

스핀고신의 제조방법{Process for the preparation of sphingosine}
본 발명은 광학적으로 활성인 스핀고신의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 피토스핀고신으로부터 옥사졸리딘-2-온 모이어티를 함유하는 중간체를 경유하여, 광학적으로 활성인 스핀고신을 제조하는 방법에 관한 것이다.
스핀고지질(Sphingolipid)은 다양한 종류가 알려져 있으며, 이들은 세포의 구성 물질로서 뿐만 아니라 세포 간의 신호전달물질로서 중요한 역할을 한다. 스핀고지질의 핵심 골격을 구성하는 스핀고신을 합성하기 위한 다양한 방법들이 알려져 있으나, 이들 대부분은 반응과정이 길고, 수율이 낮으며, 특히 입체화학을 제대로 조절해서 제조하기가 매우 곤란하다(Org. Lett. 2006, 8, 5569-5572, J. Org. Chem. 2006, 71, 4685-4688, Org. Lett. 2007, 9, 2293-2295).
한편, 세포배양으로 대량 분리 추출해서 얻어지는 피토스핀고신으로부터 스핀고신을 합성하는 방법이 개발된 바 있다(J. Org. Chem. 2004, 69, 5699-5704, J. Org. Chem. 2006, 71 8661-8664, 대한민국 특허등록 제10-0809927호).
피토스핀고신
Figure 112009001916235-pat00001
스핀고신
Figure 112009001916235-pat00002
그러나, 상기한 종래의 제조방법들은 반응과정이 아주 길거나, 반응 중 고가의 시약을 사용해야 하는 문제가 있어, 간단하고 저렴하게 스핀고신을 제조하는 방법을 개발하는 것이 당업계에 요구되고 있다.
본 발명자들은 피토스핀고신으로부터 광학적으로 활성인 스핀고신을 간단한 방법으로 저렴하게 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 피토스핀고신의 2번 위치 아민과 3번 위치의 히드록시기를 카보닐기를 매개로 옥사졸리딘-2-온을 형성시킨 후, 이로부터 스핀고신을 제조할 경우, 매우 간단하게 광학적으로 활성인 스핀고신을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 피토스핀고신으로부터 옥사졸리딘-2-온 모이어티를 함유하는 중간체를 경유하여, 광학적으로 활성인 스핀고신을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 화학식 1의 화합물과 NaH를 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 화학식 2의 화합물을 피리딘 중에서 POCl3와 반응시킨 다음, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane) 및 포타슘 t-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 화학식 3의 화합물의 개환 및 탈보호화 반응을 수행하는 단계를 포함하는 스핀고신의 제조방법이 제공된다:
Figure 112009001916235-pat00003
Figure 112009001916235-pat00004
Figure 112009001916235-pat00005
식 중, R1은 히드록시 보호기(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디페닐실릴, 벤질, p-메톡시벤질, p-톨루엔술포닐옥시, 또는 아세틸)이고, R2는 C1∼C6 알킬이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(c)의 상기 개환 및 탈보호화 반응은 화학식 3의 화합물에 LiAlH4를 반응시킴으로써 수행되거나, 혹은 화학식 3의 화합물과 LiOH를 반응시킨 후, 얻어진 반응생성물과 C1∼C6 알킬 암모늄 플루오라이드를 반응 시킴으로써 수행될 수 있다. 또한, 상기 화학식 1의 화합물은 피토스핀고신과 디-C1∼C6 알킬-옥시카보닐을 반응시킨 다음, 히드록시 보호기 도입 반응을 수행하여 얻어질 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 스핀고신 제조에 유용한 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물이 제공된다:
<화학식 2>
Figure 112009001916235-pat00006
<화학식 3>
Figure 112009001916235-pat00007
식 중, R1은 히드록시 보호기이다.
본 발명에 의해, 피토스핀고신의 2번 위치 아민과 3번 위치의 히드록시기를 카보닐기를 매개로 옥사졸리딘-2-온을 형성시킨 후, 이로부터 스핀고신을 제조할 경우, 매우 간단하게 스핀고신을 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 제조방법은 저렴한 시약을 사용하여 간단한 방법으로 99% 이상의 입체 선택성을 갖는 스핀고신을 합성할 수 있다.
본 발명은 (a) 화학식 1의 화합물과 NaH를 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 화학식 2의 화합물을 피리딘 중에서 POCl3와 반응시킨 다음, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane) 및 포타슘 t-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 화학식 3의 화합물의 개환 및 탈보호화 반응을 수행하는 단계를 포함하는 스핀고신의 제조방법을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112009001916235-pat00008
<화학식 2>
Figure 112009001916235-pat00009
<화학식 3>
Figure 112009001916235-pat00010
식 중, R1은 히드록시 보호기이고, R2는 C1∼C6 알킬이다.
상기 화학식 1의 화합물은 피토스핀고신과 디-C1∼C6 알킬-옥시카보닐을 반응시켜 2번 위치 아민에 C1∼C6 알킬-옥시카보닐기를 도입한 다음, 1번 위치의 히드록시에 보호기를 도입함으로써 제조할 수 있다. 상기 디-C1∼C6 알킬-옥시카보닐의 사용량은 피토스핀고신 1 당량에 대하여 1 ∼ 1.5 몰당량의 범위, 더욱 바람직하게는 약 1.1 몰당량일 수 있다. 또한, 상기 2번 위치 아민에 C1∼C6 알킬-옥시카보닐기의 도입은 t-BuOH 등의 용매 중에서 약 4 시간 동안 반응시킴으로써 수행할 수 있으며, 얻어진 생성물은 에테르 등으로 재결정하여 분리할 수 있다.
상기 히드록시 보호기는 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 히드록시 보호기일 수 있으며, 예를 들어, t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디페닐실릴, 벤질, p-메톡시벤질, p-톨루엔술포닐옥시, 또는 아세틸 기일 수 있다. 히드록시 보호기 도입은 예를 들어, t-부틸디메틸실릴 할라이드, 트리이소프로필실릴 할라이드, t-부틸디페닐실릴 할라이드, 벤질 할라이드, p-메톡시벤질 할라이드, p-톨루엔술포닐옥시 할라이드, 또는 아세틸 할라이드 등을 사용할 수 있다. 또한, 필요할 경우, NaH 등의 염기 존재하에서 히드록시 보호기 도입 반응을 수행할 수 있다. 상기 히드록시 보호기 도입 반응은 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 반응시킴으로써 수행할 수 있으며, NaHCO3 수용액 등을 사용하여 반응을 종료시킬 수 있다. 얻어진 생성물은 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 등으로 추출하여 분리할 수 있으며, 필요할 경우 컬럼크로마토그래피로 정제할 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물과 NaH를 반응시켜 옥사졸리딘-2-온 링을 형성하는 단계[즉, 단계 (a)]를 포함한다. 상기 NaH의 사용량은 화학식 1의 화합물 1 당량에 대하여 1.5 ∼ 2.5 몰당량의 범위일 수 있다. 상기 옥사졸리딘-2-온 링 형성 반응은 테트라히드로퓨란 등의 유기용매 중에서 약 4 시간 동안 반응시킴으로써 수행할 수 있으며, NaHCO3 수용액 등을 사용하여 반응을 종료시킬 수 있다. 얻어진 생성물 즉, 화학식 2의 화합물은 에틸 아세테이트 등으로 추출하여 분리할 수 있으며, 필요할 경우 컬럼크로마토그래피로 정제할 수 있다. 또한, 상기한 히드록시 보호기 도입 반응과 단계(a)의 반응은 동일 반응 용기 중에서 단일-용기 반응(one-pot reaction)으로 수행될 수도 있다. 즉, 피토스핀고신의 2번 위치 아민에 C1∼C6 알킬-옥시카보닐기가 도입된 중간체를 동일한 반응 용기 중에서 보호기 도입 반응을 수행한 후, 별도로 분리하지 않고, 1.5 ∼ 2.5 몰당량의 NaH를 가함으로써 반응을 수행할 수도 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 2의 화합물을 피리딘 중에서 POCl3와 반응시킨 다음, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, DABCO) 및 포타슘 t-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계[즉, 단계(b)]를 포함한다. 단계(b)에서 상기 피리딘은 용매로서 작용함과 동시에 POCl3와의 반응으로부터 생성되는 염소 이온을 포집하는 역할을 한다. 또한, 상기 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 포타슘 t-부톡시드 등의 염기는 탈수반응에 의해 생성되는 수소를 포집하게 된다. 상기 염기 중 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)가 더욱 바람직하게 사용될 수 있으며, 상기 염기의 사용량은 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 2 ∼ 3 몰당량의 범위일 수 있다.
상기에서 얻어진 화학식 3의 화합물은 옥사졸리딘-2-온 링을 개환시키고, 보호기를 제거함으로써 스핀고신으로 전환시킬 수 있다. 특히, 화학식 3의 화합물에 LiAlH4를 반응시킬 경우, 옥사졸리딘-2-온 링의 개환 및 히드록시 보호기 제거반응이 동시에 일어남으로써 간단하게 스핀고신을 얻을 수 있다. 상기 LiAlH4의 사용량은 화학식 3의 화합물 1 당량에 대하여 2 ∼ 6 몰당량의 범위일 수 있다.
또한, 옥사졸리딘-2-온 링의 개환 및 히드록시 보호기 제거반응을 단계적으로 수행할 수도 있으며, 예를 들어 화학식 3의 화합물에 LiOH를 반응시켜 개환시킨 후, 얻어진 반응생성물의 탈보호화 반응을 수행함으로써 스핀고신을 제조할 수도 있다. 상기 탈보호화 반응은 화학식 3의 화합물에 LiOH를 반응시켜 얻어진 반응생성물에 C1∼C6 알킬 암모늄 플루오라이드(예를 들어, n-Bu4NF 등)를 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 LiOH 및 C1∼C6 알킬 암모늄 플루오라이드의 사용량은 화학식 3의 화합물 1 당량에 대하여 각각 1.5 ∼ 3 몰당량 및 1.5 ∼ 3 몰당량의 범위일 수 있다.
본 발명은 또한, 스핀고신 제조에 유용한 중간체 즉, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 제공한다:
<화학식 2>
Figure 112009001916235-pat00011
<화학식 3>
Figure 112009001916235-pat00012
식 중, R1은 히드록시 보호기(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디페닐실릴, 벤질, p-메톡시벤질, p-톨루엔술포닐옥시, 또는 아세틸)이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. (2S,3S,4S)-2-t-부톡시카바모일-1,3,4-트리히드록시옥타데칸의 제 조
둥근바닥 플라스크에 피토스핀고신 2g을 넣고 t-BuOH 10ml을 가하여 용해시켰다. 상기 용액을 교반하면서 디-tert-부틸 디카보네이트 2.268g을 가하였다. TLC상 출발물질의 스팟이 사라졌을 때(반응시간: 약 6시간), n-헥산 100 ml을 사용하여 더 큰 둥근바닥 플라스크로 셀라이트 필터를 이용하여 반응혼합물을 옮겼다. 반응혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거한 후, n-헥산 50 ml로 3회 세척하였다. 반응 혼합물을 다시 감압 농축하여 n-헥산을 모두 제거한 다음, 에테르 250 ml로 재결정하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율: 99%. mp 72-75℃. 1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz); δ 0.06-0.70 (3H, t, J=6.6Hz), 1.11 (17H, m), 1.30-1.39 (8H, m) 3.31-3.77 (7H, m), 5.21 (1H, s). MS (m/z) m/z 418 (M++1, 11%)
실시예 2. (2S,3S,4S)-2-t-부톡시카바모일-3,4-디히드록시-1-t-부틸디메틸실릴옥시옥타데칸의 제조
둥근바닥 플라스크에 실시예 1에서 제조한 (2S,3S,4S)-2-t-부톡시카바모일-1,3,4-트리히드록시옥타데칸 2.98 g을 넣고 테트라히드로퓨란 5 ml을 가하여 용해시켰다. 질소 대기하 0℃에서, 상기 용액을 교반하면서 NaH 0.43 g를 가하였다. 30분 후, 반응혼합물에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.18 g를 가하였다. TLC상 출발물질의 스팟이 사라졌을 때(반응시간: 약 30분), NaHCO3 수용액 1.5 ml을 첨가 하여 반응을 중지시켰다. 반응혼합물을 감압농축하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ml에 녹이고, 증류수 70 ml로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 용매를 완전히 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 :7, v/v)로 정제하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 93%. [α]D = +7.0 (c=0.63, 에틸 아세테이트). 1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz); δ 0.08 (5H, m), 0.89 (10H, m), 1.10 (19H, m), 1.42 (10H, m), 2.87 (1H, s), 3.21 (1H, s), 3.58 (2H, s), 3.76-3.87 (3H, m), 5.20 (1H, s). MS (m/z) m/z 532 (M++1, 12%)
실시예 3. (2S,3S,4S)-2-t-부톡시카바모일-3,4-디히드록시옥타데칸-1-트리이소프로필실릴옥시옥타데칸의 제조
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 대신 트리이소프로필실릴 클로라이드 1.7 ml을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 제조하였다.
수율: 82%. 1H NMR(200MHz; CDCl3; J/Hz); δ 0.82 (3H, m), 0.05-1.07 (18H, m), 1.24 (19H, m), 1.42 (10H, m), 3.10 (1H, m), 3.42-3.60 (3H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 4.02-4.06 (1H, m), 5.30-5.34 (2H, d). MS(ES+) m/z 596.25 (M+Na, 100)
실시예 4. (2S,3S,4S)-2-t-부톡시카바모일-3,4-디히드록시옥타데칸-1-t-부틸디페닐실릴옥시옥타데칸의 제조
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 대신 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 2.0 ml을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 제조하였다.
수율: 80%. 1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz); δ 0.88 (3H, t), 1.10 (10H, s), 1.30 (24H, s), 1.44 (14H, s), 2.97 (1H, s), 3.37 (1H, s), 3.83-4.03 (3H, m), 5.27 (1H, s), 7.40-7.70 (10H, m). MS(ES+) m/z 674.88 (M+Na, 100)
실시예 5. (2S,3S,4S)-2-t-부톡시카바모일-3,4-디히드록시-1-벤질옥시옥타데칸의 제조
둥근바닥 플라스크에 실시예 1에서 제조한 (2S,3S,4S)-2-t-부톡시카바모일-1,3,4-트리히드록시옥타데칸 0.53 g을 넣고 디메틸포름아미드 3 ml을 가하여 용해시켰다. 질소 대기하에서, 상기 용액을 교반하면서 NaH 0.03 g를 가하였다. 30분 후, 반응혼합물에 벤질 브로마이드 0.18 ml를 적가하였다. TLC상 출발물질의 스팟이 사라졌을 때(반응시간: 약 하루), NaHCO3 수용액 1 ml을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응혼합물을 감압농축하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 250 ml에 녹이고, 증류수 60 ml로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 용매를 완전히 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 3, v/v)로 정제하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 65%. Mp 64-65℃. [α]D = +5.3 (c=1.56, 에틸 아세테이트). 1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz); δ 0.76-1.56 (29H, m), 2.48 (1H, s), 2.98 (1H, s), 3.52 (2H, m), 3.71 (1H, s), 3.90 (1H, s), 5.19 (1H, s), 7.24 (5H, m). MS (m/z) m/z 508 (M++1, 4%)
실시예 6. (2S,3S,4S)-1-p-메톡시벤질옥시-2-t-부톡시카바모일-3,4-디히드록시옥타데칸의 제조
둥근바닥 플라스크에 실시예 1에서 제조한 (2S,3S,4S)-2-t-부톡시카바모일-1,3,4-트리히드록시옥타데칸 1.33 g을 넣고 디메틸포름아미드 3 ml을 가하여 용해시켰다. 질소 대기하에서, 상기 용액을 교반하면서 NaH 0.077 g를 가하였다. 30분 후, 반응혼합물에 p-메톡시벤질 클로라이드 0.65 ml를 적가하였다. TLC상 출발물질의 스팟이 사라졌을 때(반응시간: 약 하루), NaHCO3 수용액 1 ml을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응혼합물을 감압농축하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄 300 ml에 녹이고, 증류수 100 ml로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 용매를 완전히 제 거한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 5, v/v)로 정제하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 51%. Mp.: 51-53℃. [α]D = +6.8 (c=1.27, 에틸 아세테이트). 1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz); δ 0.82-1.70 (38H, m), 2.62 (1H, s), 3.07 (1H, s), 3.50 (3H, m), 3.75 (4H, m), 3.91 (1H, s), 4.40 (2H, s), 5.20 (1H, s), 6.80-7.26 (4H, m). MS (m/z) m/z 538 (M++1, 5%)
실시예 7. (4S,5S,1'S)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-(1'-히드록시펜타데실)-옥사졸리딘-2-온의 제조
둥근바닥 플라스크에 실시예 2에서 제조한 (2S,3S,4S)-2-t-부톡시카바모일-3,4-디히드록시-1-t-부틸디메틸실릴옥시옥타데칸 4.0748 g을 넣고 테트라히드로퓨란 10 ml을 가하여 용해시켰다. 질소 대기하 0℃에서, 상기 용액을 교반하면서 NaH 0.3677 g를 가하였다. TLC상 출발물질의 스팟이 사라졌을 때(반응시간: 약 4 시간), NaHCO3 수용액 4 ml을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응혼합물을 감압농축하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 350 ml에 녹이고, 증류수 70 ml로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 용매를 완전히 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 3, v/v)로 정제하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 73%. [α]D = +0.6 (c=4.47, DCM). 1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz) δ 0.07 (5H, m), 0.56-1.75 (31H, m), 3.42 (1H, s), 3.53 (1H, d, J=9.8Hz), 3.86 (2H, m), 4.38 (1H, m), 5.92 (1H, s). MS (m/z) m/z 458 (M++1, 100%)
실시예 8. (4S,5S,1'S)-4-(트리이소프로필실릴옥시메틸)-5-(1'-히드록시펜타데실)-옥사졸리딘-2-온의 제조
(2S,3S,4S)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-2-t-부톡시카바모일-3,4-디히드록시옥타데칸 대신 실시예 3에서 얻어진 (2S,3S,4S)-2-t-부톡시카바모일-3,4-디히드록시옥타데칸-1-트리이소프로필실릴옥시옥타데칸 0.3801 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 제조하였다.
수율: 93%. 1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz ) δ 0.86 (3H, t), 1.07 (18H, s), 1.24 (24H, m), 1.42 (2H, m), 1.93-1.39 (3H, m), 3.29-3.94 (4H, m), 4.35-4.42 (1H, dd). MS(ES+) m/z 522.23 (M+Na, 100)
실시예 9. (4S,5S,1'S)-4-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-5-(1'-히드록시펜타데실)-옥사졸리딘-2-온의 제조
(2S,3S,4S)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-2-t-부톡시카바모일-3,4-디히드록시옥타데칸 대신 실시예 4에서 얻어진 (2S,3S,4S)-2-t-부톡시카바모일-3,4-디히드록시옥 타데칸-1-t-부틸디페닐실릴옥시옥타데칸 0.5279 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 제조하였다.
수율: 85%. 1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz) δ 0.83-0.93 (3H, t), 1.09 (14H, s), 1.29 (13H, s), 2.50 (1H, s), 3.53-3.56 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.68 (1H, m). 7.43-7.72 (10H, m) MS(ES+) m/z 604.28 (M+Na, 100)
실시예 10. (4S,5S,1'S)-4-(벤질옥시메틸)-5-(1'-히드록시펜타데실메틸)-옥사졸리딘-2-온의 제조
(2S,3S,4S)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-2-t-부톡시카바모일-3,4-디히드록시옥타데칸 대신 실시예 5에서 얻어진 (2S,3S,4S)-2-t-부톡시카바모일-3,4-디히드록시-1-벤질옥시옥타데칸 0.33 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 제조하였다.
수율: 81%. [α]D = -45.9 (c=0.42, 에틸 아세테이트). 1H NMR (200MHz ; CDCl3; J/Hz ) δ 0.76-1.95 (27H, m), 3.31 (1H, m), 3.51 (1H, m), 4.44 (4H, s), 5.10 (1H, t, J=7.6Hz), 5.65 (1H, s), 7.24 (5H, m). MS (m/z) m/z 446 (M++1, 2%).
실시예 11. (4S,5S,1'S)-4-(p-메톡시벤질옥시메틸)-5-(1'-히드록시펜타데 실)-옥사졸리딘-2-온의 제조
(2S,3S,4S)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-2-t-부톡시카바모일-3,4-디히드록시옥타데칸 대신 실시예 6에서 얻어진 (2S,3S,4S)-2-t-부톡시카바모일-3,4-디히드록시-1-p-메톡시벤질옥시옥타데칸 0.76 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 제조하였다.
수율: 88%. Mp 45-48℃. [α]D = -23.5 (c=0.85, 에틸 아세테이트). 1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz) δ 0.83-2.00 (27H, m), 3.34 (1H, d, J=8.0Hz), 3.55 (1H, m), 3.77 (3H, d, J=7.8Hz), 4.43 (3H, m), 4.86 (1H, s), 5.15-5.18 (1H, dd, J=6.2Hz, 8.8Hz), 5.74 (1H, s), 6.86 (2H, t, J=6.4Hz), 7.22 (2H, t, J=8.2Hz). MS (m/z) m/z 446 (M++1, 2%).
실시예 12. (4S,5S,1'S)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-(펜타데칸-1-엔일)-옥사졸리딘-2-온의 제조
둥근바닥 플라스크에 실시예 7에서 제조한 (4S,5S,1'S)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-(1'-히드록시펜타데실)-옥사졸리딘-2-온(0.1972 g, 0.4308 mmol)을 넣고 피리딘 3 ml을 가하여 용해시켰다. 플라스크 주위를 0 ℃로 냉각한 후, POCl3 (0.06ml, 0.6462 mmol)를 반응혼합물에 천천히 적가하였다. TLC상 출발물질의 스팟이 사라졌을 때(약 1시간), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.13ml, 0.8616 mmol)를 가한 후, 90∼110 ℃ 정도로 플라스크 주위에 온도를 가온하였다. TLC상 생성물의 스팟이 뚜렸해졌을 때(약 25분), 상온으로 냉각한 후, 증류수 50 ml과 에틸 아세테이트 300 ml를 천천히 적가하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 용매를 완전히 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 3, v/v)로 정제하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 35% [α]D = -39.9 (c=1.06, 에틸 아세테이트). 1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz) δ 0.01 (5H, m), 0.56-1.75 (31H, m), 3.42 (1H, s), 3.52-3.57 (1H, d, J=9.8Hz), 3.76-3.91 (2H, m), 4.33-4.42 (1H, m), 5.92 (1H, s). MS (m/z) m/z 440 (M++1, 100%)
실시예 13. (4S,5S,1'S)-4-(트리이소프로필실릴옥시메틸)-5-(펜타데칸-1-엔일)-옥사졸리딘-2-온의 제조.
(4S,5S,1'S)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-(1'-히드록시펜타데실)-옥사졸리딘-2-온 대신 실시예 8에서 얻어진 (4S,5S,1'S)-4-(트리이소프로필실릴옥시메틸)-5-(1'-히드록시펜타데실)-옥사졸리딘-2-온 0.252 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 제조하였다.
수율: 58% [α]D = -53.9 (c=0.102, 클로로포름). 1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz) δ 0.82-0.85 (3H, m), 1.03-1.05 (13H, m), 1.20-1.23 (13H, m), 3.36-3.49 (1H, m), 3.70-4.03 (3H, m), 5.97-6.14 (2H, m).
실시예 14. 스핀고신의 제조
실시예 12에서 제조한 (4S,5S,1'S)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-(펜타데칸-1-엔일)-옥사졸리딘-2-온(263 mg)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 15 mL 테트라히드로퓨란을 가하여 용해시켰다. 플라스크 주위를 얼음과 물로 10℃로 유지한 후, LiALH4 (110 mg)를 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, TLC상 출발물질의 스팟이 사라졌을 때, 포화된 KHSO4 수용액 3 ml을 천천히 적가하여 반응을 종결시켰다. 반응혼합물에 증류수 50 ml과 에틸 아세테이트 300 ml를 천천히 적가하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 용매를 완전히 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1, v/v)로 정제하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 64%. 1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz) δ 0.88 (3H, t), 1.26 (22H, s), 2.07 (2H, dd), 2.47 (4H, t), 2.83 (1H, dd), 3.67 (2H, d, J=4.8Hz), 5.41-5.52 (1H, dd, J=6.8Hz, J=15.4Hz), 5.68-5.82 (1H, dt, J=15.4Hz). 생성물의 트라이아세테이트 유도체 [α]D = -13.8 (c=0.5, 클로로포름)
실시예 15. 스핀고신의 제조
실시예 12에서 제조한 (4S,5S,1'S)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-(펜타데칸-1-엔일)-옥사졸리딘-2-온(198 mg)을 20 mL의 에탄올에 용해시킨 후, 4N LiOH 용액(3.6 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 20 mL의 물과 50 mL의 CHCl3를 가하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 용매를 완전히 제거한 후, 이를 10 mL 테트라히드로퓨란에 녹이고 여기에 n-Bu4NF (1.0 M 용액 0.09 mL)를 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3 수용액 10 ml을 가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 30 mL 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 용매를 완전히 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1, v/v)로 정제하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 71%. 1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz) δ 1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz) δ 0.88 (3H, t), 1.26 (22H, s), 2.07 (2H, dd), 2.47 (4H, t), 2.83 (1H, dd), 3.67 (2H, d, J=4.8Hz), 5.41-5.52 (1H, dd, J=6.8Hz, J=15.4Hz), 5.68-5.82 (1H, dt, J=15.4Hz). 생성물의 트라이아세테이트 유도체 [α]D = -13.8 (c=0.5, 클로로포름)

Claims (7)

  1. (a) 화학식 1의 화합물과 NaH를 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 화학식 2의 화합물을 피리딘 중에서 POCl3와 반응시킨 다음, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane) 및 포타슘 t-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 화학식 3의 화합물의 개환 및 탈보호화 반응을 수행하는 단계를 포함하는 스핀고신의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112011018211874-pat00013
    <화학식 2>
    Figure 112011018211874-pat00014
    <화학식 3>
    Figure 112011018211874-pat00015
    식 중, R1은 히드록시 보호기이고, R2는 C1∼C6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계(c)의 상기 개환 및 탈보호화 반응이 화학식 3의 화합물에 LiAlH4를 반응시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계(c)의 상기 개환 및 탈보호화 반응이 화학식 3의 화합물과 LiOH를 반응시킨 후, 얻어진 반응생성물과 C1∼C6 알킬 암모늄 플루오라이드를 반응시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 피토스핀고신과 디-C1∼C6 알킬-옥시카보닐을 반응시킨 다음, 히드록시 보호기 도입 반응을 수행하여 얻어진 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 히드록시 보호기가 t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디페닐실릴, 벤질, p-메톡시벤질, p-톨루엔술포닐옥시, 또는 아세틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
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