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KR101059669B1 - 아실아미노티아졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의베타-아밀로이드 펩티드 생성 저해제로서의 용도 - Google Patents

아실아미노티아졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의베타-아밀로이드 펩티드 생성 저해제로서의 용도 Download PDF

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KR101059669B1
KR101059669B1 KR1020057013441A KR20057013441A KR101059669B1 KR 101059669 B1 KR101059669 B1 KR 101059669B1 KR 1020057013441 A KR1020057013441 A KR 1020057013441A KR 20057013441 A KR20057013441 A KR 20057013441A KR 101059669 B1 KR101059669 B1 KR 101059669B1
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alkyl
methyl
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피에르 데스뻬이유
다니엘 프레헬
브루노 샹뜨제
비비안 반 도르젤라어
Original Assignee
사노피
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 감마 프로테아제를 저해함으로써 β-아밀로이드(β-A4) 펩티드 생성 저해제로서 사용될 수 있다.
베타-아밀로이드, 감마 프로테아제, 아실아미노티아졸 유도체, 치매

Description

아실아미노티아졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 베타-아밀로이드 펩티드 생성 저해제로서의 용도{ACYLAMINOTHIAZOLE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF AND USE OF SAME AS BETA-AMYLOID PEPTIDE PRODUCTION INHIBITORS}
본 발명의 요지는 아실아미노티아졸 유도체, 그의 제조 및 그의 치료적 용도이다.
본 발명의 제1 요지는 하기 화학식 I에 대응하는 화합물이다:
Figure 112005039549076-pct00001
상기 식에서,
X는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, 페닐, 티에닐로 임의로 치환될 수 있는 C1-10 알킬 기를 나타내거나, 또는 R1은 C3-7 시클로알킬, 티에닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 기를 나타내고; 이때 티에닐 기는 1 내지 3개의 C1-3 알킬 기로 임의로 치환될 수 있고, 페 닐 기는 1 내지 5개의 할로겐 원자 또는 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 플루오로알킬 또는 C1-3 플루오로알콕시 기로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 C3-7 시클로알킬, 페닐, C1-3 알콕시, 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기를 나타내거나, 또는 R2는 C3-7 시클로알킬, 피페리디닐, 페닐 또는 피리디닐 기를 나타내고; 이때 C3-7 시클로알킬 및 피페리디닐 기는 1개 이상의 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 히드록실, C1-3 플루오로알킬 또는 C1-3 플루오로알콕시 기로 임의로 치환될 수 있고, 페닐 및 피리디닐 기는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 히드록실, C1-3 플루오로알킬 또는 C1-3 플루오로알콕시 기로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 수소 원자, 또는 C3 -7 시클로알킬 기로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬 기를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기를 나타내고;
R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실 또는 C1-3 알킬 기를 나타내거나; 또는 R5와 R5'은 함께
Figure 112005039549076-pct00002
와 같이 옥소 또는 옥심 기를 형성하고, 이때 R7은 수소 원자 또는 C1 -3 알킬을 나타내고;
n은 정수 0 내지 3을 나타내고;
R6은 n이 2 또는 3일 때 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 플루오로알킬 또는 C1 -3 플루오로알콕시 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물중에서, 바람직한 화합물의 하위군은
X가 산소 또는 황 원자를 나타내고(나타내거나);
R1이 페닐, 티에닐로 임의로 치환될 수 있는 C1 -5 알킬 기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필을 나타내거나; 또는 R1이 C3-7 시클로알킬 기, 바람직하게는 시클로헥실, 티에닐 또는 피리디닐 기를 나타내고(나타내거나)(이때, 티에닐 기는 1 또는 2개의 C1-3 알킬 기, 바람직하게는 메틸로 임의로 치환될 수 있고, 페닐 기는 1 또는 2개의 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 불소로 임의로 치환될 수 있음);
R2가 C1 -6 알킬 기, 바람직하게는 에틸, 1-메틸에틸을 나타내거나; 또는 R2가 C3-7 시클로알킬 기, 바람직하게는 시클로헥실, 페닐 또는 피리디닐을 나타내고(나타내거나)(이때, 페닐 기는 1 내지 3개의 CN 기, C1-3 알킬 기(바람직하게는 메틸 또는 에틸), C1-3 알콕시 기(바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 히드록실), 플루오로알콕시 기(바람직하게는 트리플루오로메톡시), 또는 할로겐 원자(바람직하게는 염소 또는 불소)로 임의로 치환될 수 있음);
R3이 C1 -6 알킬 기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필 기를 나타내고(나타내거나);
R4가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬 기, 바람직하게는 메틸 또는 4-메틸펜틸을 나타내고(나타내거나);
R5 및 R5'이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실을 나타내거나; 또는 R5와 R5'이 함께 옥소 기를 형성하고(형성하거나);
R6이 수소 또는 할로겐 원자(바람직하게는 염소 또는 불소), C1 -3 알킬(바람직하게는 메틸), C1-3 알콕시(바람직하게는 메톡시 또는 에톡시)를 나타내고(나타내거나);
n이 0 또는 1인 화합물로 이루어진다.
X, R1, R2, R3, R4, R5, R5', R6 및 n이 모두 상기 바람직한 화합물의 하위군에서 정의된 바와 같은 화합물이 특히 바람직하고, 보다 구체적으로는 X가 산소 원자를 나타내고(나타내거나); C1-4 알킬렌 기가 메틸렌이고(이거나); R3 기를 함유하는 탄소가 (S) 배위로 된 화합물이 바람직하다.
바람직한 화합물의 예로서, 하기 화합물들을 들 수 있다:
1. (2S)-2-{[(2R)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸]아미노}-N-(5-{2-[(시클로헥실옥시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)펜탄아미드
2. (2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸]아미노}-N-(5-{2-[(시클로 헥실옥시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)펜탄아미드
3. (2S)-N-(5-{2-[(시클로헥실옥시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[2-(3-피리디닐)아세틸]아미노}펜탄아미드
4. N-((1S)-1-{[(5-{2-[(시클로헥실옥시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)아미노]카르보닐}부틸)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드
5. (2S)-N-{5-[2-(이소프로폭시메틸)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}-2-{[2-(3-티에닐)아세틸]아미노}펜탄아미드
6. (2S)-N-{5-[2-(이소프로폭시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{[2-(3-티에닐)아세틸]아미노}펜탄아미드
7. (2S)-N-{5-[2-(이소프로폭시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{[3-(3-티에닐)프로파노일]아미노}펜탄아미드
8. (2S)-N-{5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{[2-(3-티에닐)아세틸]아미노}펜탄아미드
9. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메톡시부타노일]아미노}-N-{5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
10. (2S)-N-{5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{[2-(2-티에닐)아세틸]아미노}부탄아미드
11. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-{5-[2-(이소프로폭시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
12. (2S)-N-{5-[2-(이소프로폭시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{[2-(2-티에 닐)아세틸]아미노}펜탄아미드
13. (2S)-2-[(3,3-디메틸부타노일)아미노]-N-{5-[2-(이소프로폭시메틸) 페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
14. N-{(1S)-1-[({5-[2-(이소프로폭시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아미노)카르보닐]부틸}-3-메틸-2-옥소펜탄아미드
15. (2S)-N-{5-[2-(에톡시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{[(2S)-2-히드록시 -3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
16. (2S)-2-{[2-(2,5-디메틸-3-티에닐)아세틸]아미노}-N-{5-[2-에톡시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
17. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-[5-(2-{[트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}페닐)-1,3-티아졸-2-일]펜탄아미드
18. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-{5-[4-메톡시-2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
19. (2S)-N-[5-{2-[(2-플루오로페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
20. (2S)-N-(5-{2-[(2-에틸페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
21. (2S)-2-{[3-(2,4-디클로로페닐)프로파노일]아미노}-N-{5-[2-페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
22. (2S)-2-{[2-(5-메틸-2-티에닐)아세틸]아미노}-N-{5-[(2-페녹시메틸)페 닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
23. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-디메톡시페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
24. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-[5-(2-{[2-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}페닐)-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
25. (2S)-N-[5-{2-[(3,5-디메톡시페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
26. (2S)-N-[5-{2-[(2,3-디메틸페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
27. (2S)-N-(5-{2-[(3,4-디메틸페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
28. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-디메틸페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
29. (2S)-N-(5-{2-[(3-클로로페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
30. (2S)-N-[5-{2-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
31. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-디메톡시페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
32. (2S)-N-(5-{2-[(2,4-디메틸페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2- {[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
33. (2S)-N-(5-{2-[(2,5-디메틸페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
34. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-{4-메틸-5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일)펜탄아미드
35. (2R)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-{5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일)펜탄아미드
36. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-(5-{2-[(2-메틸페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
37. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3-메틸부타노일]아미노}-N-{5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
38. (2S)-2-[(2-히드록시-3,3-디메틸부타노일)아미노]-N-(5-{2-[(2-메톡시페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
39. (2S)-N-(5-{2-[(2-에톡시페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-[(2-히드록시-3,3-디메틸부타노일)아미노]펜탄아미드
40. (2S)-2-[(2-히드록시-3-페닐프로파노일)아미노]-N-{5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
41. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-디클로로페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일}-2-[(2-히드록시-3,3-디메틸부타노일)아미노]펜탄아미드
42. (2R)-3-에틸-2-히드록시-N-{(1S)-1-[({5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아 졸-2-일}아미노)카르보닐]부틸}펜탄아미드
43. (2S)-3-에틸-2-히드록시-N-{(1S)-1-[({5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아미노)카르보닐]부틸}펜탄아미드
44. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-{5-[2-(이소프로폭시메틸)-4-메톡시페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
45. (2S)-N-(5-{2-[(2-(클로로-6-메틸페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
46. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-디플루오로페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
47. (2S)-N-{5-[4-클로로-2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
48. (2S)-N-(5-{4-플루오로-2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
49. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3-메틸부타노일]아미노}-N-{5-[4-메톡시-2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일)펜탄아미드
50. (2S)-N-(5-{2-(3,4-디클로로페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
51. (2S)-N-((1S)-1-{[(5-{2-[(시클로헥실옥시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)아미노]카르보닐}부틸)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드
52. (2S)-N-{5-[4-에톡시-2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{[(2S)- 2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
53. (2S)-N-{5-[4-에톡시-2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{[(2S)-2-히드록시-3-메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
54. (2S)-N-{5-[5-플루오로-2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
55. (2S)-N-{5-[5-클로로-2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
56. (2S)-N-{5-[5-플루오로-2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{[(2S)-2-히드록시-3-메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
57. (2S)-N-(5-{2-[(시클로헥실옥시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
58. (2S)-2-히드록시-3,3-디메틸-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-({5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아미노)에틸]부탄아미드
59. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-{5-[4-메틸-2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
60. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3-메틸부타노일]아미노}-N-{5-[5-메틸-2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
61. (2S)-N-(5-{2-(3-시아노페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
62. (2S)-N-(5-{2-[(3-플루오로페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2- {[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
63. (2S)-N-(5-{2-[(3-플루오로페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3-메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
64. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-{5-[5-메틸-2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
65. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3-메틸부타노일]아미노}-N-{5-[4-메틸-2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
66. (2S)-N-{(1S)-2-[(5-[2-[(시클로헥실옥시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}-2-히드록시-3,3-디메틸부탄아미드
67. (2S)-N-(5-{2-[(2-클로로-5-메틸페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
68. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-(5-{2-[(3-메틸페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
69. (2S)-N-(5-{2-[(2-시아노페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
70. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-(5-{2-[(4-피리디닐옥시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
71. (2S)-N-(5-{2-[(2-클로로-4,5-디메틸페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
72. (2S)-N-(5-{2-[(4-클로로-3-메틸페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2- {[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
73. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-디클로로페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
74. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-디플루오로페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드
75. (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-{4-(4-메틸펜틸)-5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일)펜탄아미드.
본 발명의 요지는 또한 화학식 I의 화합물중에서 하기 화학식 I'에 대응하는 화합물이다:
Figure 112005039549076-pct00003
상기 식에서,
X는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, 페닐, 티에닐로 임의로 치환될 수 있는 C1-10 알킬 기를 나타내거나, 또는 R1은 C3-7 시클로알킬, 티에닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 기를 나타내고; 이때 티에닐 기는 1 내지 3개의 C1-3 알킬 기로 임의로 치환될 수 있고, 페닐 기는 1 내지 5개의 할로겐 원자 또는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알킬 또는 C1-3 플루오로알콕시 기로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 C3-7 시클로알킬, 페닐, C1-3 알콕시, 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기를 나타내거나, 또는 R2는 C3-7 시클로알킬, 피페리디닐, 페닐 또는 피리디닐 기를 나타내고; 이때 C3-7 시클로알킬 및 피페리디닐 기는 1개 이상의 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 히드록실, C1-3 플루오로알킬 또는 C1-3 플루오로알콕시 기로 임의로 치환될 수 있고, 페닐 및 피리디닐 기는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 히드록실, C1-3 플루오로알킬 또는 C1-3 플루오로알콕시 기로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 수소 원자, 또는 C3-7 시클로알킬 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 C1 -4 알킬 기를 나타내고;
R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실 또는 C1-3 알킬 기를 나타내거나; 또는 R5와 R5'은 함께
Figure 112005039549076-pct00004
와 같이 옥소 또는 옥심 기를 형성하고, 이때 R7은 수소 원자 또는 C1 -3 알킬을 나타내고;
n은 정수 0 내지 3을 나타내고;
R6은 n이 2 또는 3일 때 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알킬 또는 C1-3 플루오로알콕시 기를 나타낸다.
화학식 I'의 화합물중에서, 바람직한 화합물의 하위군은
X가 산소 또는 황 원자를 나타내고(나타내거나);
R1이 페닐, 티에닐로 임의로 치환될 수 있는 C1 -5 알킬 기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필을 나타내거나; 또는 R1이 C3-7 시클로알킬 기, 바람직하게는 시클로헥실, 티에닐 또는 피리디닐 기를 나타내고(나타내거나)(이때, 티에닐 기는 1 또는 2개의 C1-3 알킬 기, 바람직하게는 메틸로 임의로 치환될 수 있고, 페닐 기는 1 또는 2개의 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 불소로 임의로 치환될 수 있음);
R2가 C1 -6 알킬 기, 바람직하게는 에틸, 1-메틸에틸을 나타내거나; 또는 R2가 C3-7 시클로알킬 기, 바람직하게는 시클로헥실 또는 페닐을 나타내고(나타내거나)(이때, 페닐 기는 1 또는 2개의 C1-3 알킬 기(바람직하게는 메틸 또는 에틸), C1-3 알콕시 기(바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 히드록실), 플루오로알콕시 기(바람직하게는 트리플루오로메톡시), 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자(바람직하게는 염소 또는 불소)로 임의로 치환될 수 있음);
R3이 C1 -6 알킬 기, 바람직하게는 에틸 또는 프로필을 나타내고(나타내거나);
R4가 수소 원자 또는 C1 -4 알킬 기, 바람직하게는 메틸을 나타내고(나타내거나);
R5 및 R5'이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실을 나타내거나; 또는 R5와 R5'이 함께 옥소 기를 형성하고(형성하거나);
R6이 수소 또는 할로겐 원자(바람직하게는 염소 또는 불소), C1 -3 알콕시(바람직하게는 메톡시)를 나타내고(나타내거나);
n이 0 또는 1인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 본문에서, t 및 z가 1 내지 10일 수 있는 Ct-z란 표현은 t 내지 z개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소쇄, 예를 들어 1 내지 3개의 탄소 원자를 가질 수 있는 C1-3 탄소쇄, 3 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있는 C3-6 탄소쇄 등을 뜻하는 것으로 이해되고; 알킬이란 선형 또는 분지형 포화 지방족 기를 뜻하는 것으로 이해되며, 예를 들어 C1 -6 알킬 기는 탄소 원자 1 내지 6개의 선형 또는 분지형 탄소쇄, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸 등, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 1-메틸에틸을 나타내고; 알킬렌은 2가 알킬 기를 뜻하는 것으로 이해되고; 시클로알킬은 환상 알킬 기를 뜻하는 것으로 이해되며, 예를 들어 C3 -7 시클로알킬 기는 탄소 원 자 3 내지 7개의 탄소환, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내고; 알콕시는 알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬 기를 뜻하는 것으로 이해되고; 플루오로알킬은 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬 기를 뜻하는 것으로 이해되고; 플루오로알콕시는 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알콕시 기를 뜻하는 것으로 이해되고; 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 뜻하는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 라세미 혼합물을 비롯한 이들 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 이룬다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 산 부가염은 본 발명의 일부를 이룬다. 이들 염은 유리하게는 약학적으로 허용가능한 산으로 제조되지만, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리를 위한 다른 유용한 산의 염도 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
화학식 I의 화합물은 수화물 또는 용매화물 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합물 또는 배합물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물도 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
이하 본문에서, 이탈기란 표현은 불균일 결합의 파괴에 의해 전자쌍이 이탈하면서 분자로부터 쉽게 절단될 수 있는 기를 뜻하는 것으로 이해된다. 따라서, 이 기는 예를 들어 치환 반응 동안 다른 기에 의해 쉽게 치환될 수 있다. 이러한 이탈기는, 예를 들어 할로겐이나 또는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 아세틸 등과 같은 활성화된 히드록실 기이다. 이탈기의 예 및 그의 제조에 대한 참조문헌은 문헌["Advanced Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Intersciecnce, p. 310-316]에 제공되어 있다.
보호기란 표현은 보호가 이루어질 수 있는 화학 반응 동안 관능기 또는 위치의 반응성을 보호할 수 있게 하고, 당업자에게 공지된 방법에 따른 절단 후에 분자를 방출하는 기를 뜻한다. 보호기의 예, 및 보호 및 탈보호의 방법은 특히 그린(Greene) 등의 문헌[Protective groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. (John Wiley ＆ Sons, Inc., New York)]에 제공되어 있다.
본 발명의 제2 요지는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.
따라서, 이들 화합물은 이하 반응식에서 설명된 방법에 의해 제조될 수 있는데, 작용 조건은 당업자에게 통상적이다.
Figure 112005039549076-pct00005
반응식 1에 따르면, 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라, 예를 들어 0℃ 내지 실온일 수 있는 온도에서 불활성 용매(예: 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄) 중 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 및 N-에틸모르폴린 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에, 화학식 XI의 아민과 화학식 XII의 산을 펩티드 커플링시킴으로써 얻을 수 있다.
화학식 XI의 아민은 화학식 VIII의 아민과 화학식 IX의 아미노산을 전술된 바와 같은 조건하에 펩티드 커플링시켜 화학식 X의 화합물을 제공함으로써 얻어지는데, 이때 Pg는 보호기를 나타낸다. 화학식 IX의 아미노산은, 예를 들어 N-3급-부틸옥시카르보닐(Boc)에 의해 보호된다. 그 다음, 화학식 X의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 탈보호되어 화학식 XI의 아민을 제공한다. 예를 들어, 사용된 보호기가 Boc이면, 상기 화합물은 무수 기상 염산의 존재하에 산 가수분해에 의해 탈보호될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005039549076-pct00006
이 반응식에 따르면, 화학식 II의 아르알킬(이때, Y는 이탈기, 바람직하게는 브롬과 같은 할로겐 원자를 나타내고, Z는 브롬과 같은 할로겐 원자를 나타냄)은, 예를 들어 화학식 R2X-Na+(식중, X는 산소 또는 황 원자를 나타냄)의 알칼리 금속 티올레이트 또는 알콜레이트와 축합된다. 이 반응은 0℃ 내지 50℃일 수 있는 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 수행되어 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화학식 III의 아릴은 쇼에바아르스(Schoevaars)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 9550-9561]에 기술된 방법의 변법에 따라 화학식 IV의 보론산으로 변환된다. 변환은, 예를 들어 -50℃ 내지 -80℃일 수 있는 온도에서, 예를 들어 에테르성 용매(예: 테트라히드로푸란) 중에서 강염기(예: 부틸리튬)의 작용에 의해 그 화합물의 음이온을 먼저 형성함으로써 수행할 수 있다.
화학식 IV의 보론산과 화학식 VI의 5-브로모티아졸(이때, Pg는 이미노, 예를 들어 디페닐 케톤 이민과 같은 보호기를 나타냄)의 커플링은 울프(Wolfe)의 문헌[J. Org. Chem., 1997, 62, 4943-4948]에 기술된 방법의 변법에 의해, 스즈키 반응(Suzuki reaction)에 따라 수행되어 화학식 VII의 5-페닐티아졸을 얻을 수 있다. 커플링은, 예를 들어 실온 내지 용매의 환류 온도일 수 있는 온도에서 트리칼륨 포스페이트 삼수화물 및 촉매(예: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재하에 에테르성 용매(예: 디옥산) 중에서 수행된다. 이렇게 제조된 화학식 VII의 5-페닐티아졸을 당업자에게 공지된 방법에 따라 탈보호시켜 화학식 VIII의 5-페닐-2-아미노-티아졸을 생성한다.
화학식 VI의 5-브로모티아졸은 화학식 V의 대응하는 화합물의 아미노 관능기를 보호함으로써 얻어진다. 바람직하게는, 당업자에게 공지된 조건하에 디페닐 케 톤 이민 형태로 보호한다.
출발 화합물, 특히 화학식 II, 화학식 V, 화학식 IX 및 화학식 XII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기술되어 있거나, 또는 그안에 기술되어 있거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 5-브로모-2-아미노티아졸(화학식 V)은 카예(Kaye)의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin I, 1981, 2335-2339]에 기술된 방법의 변법에 따라 대응하는 2-아미노-티아졸의 브롬화에 의해 얻어질 수 있다.
예를 들어, 화학식 XII의 화합물은 미들톤(Middleton) 등의 문헌[J. Org. Chem., 45, 14, 1980, 2883-2887] 및 미야모토(Miyamoto) 등의 문헌[J. Amer. Chem., Soc., 114, 15, 1992, 6256-6257]에 기술된 방법의 변법에 의해 얻어질 수 있다.
화학식 II 내지 화학식 XII의 화합물에서 X, R1, R2, R3, R4, R5, R5', R6 및 n의 뜻은 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 제조를 기술한다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 설명할 뿐이다. 예시된 화합물 번호는 하기 표에 주어진 것을 참조한다. 원소 미량분석 및 NMR, IR 또는 질량 스펙트럼에 의해, 얻어진 화합물의 구조를 확인한다.
실시예 1(화합물 9)
(2S)-2-{(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-{5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
1.1 1-브로모-2-(페녹시메틸)벤젠
디메틸포름아미드 150㎖ 중 페놀 20.2g의 용액에 수소화 나트륨 1.2g(오일 중 50％ 현탁액)을 5℃에서 나누어 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 교반하고, 디메틸포름아미드 15㎖ 중 2-브로모벤질 브로마이드 37.2g의 용액을 5℃에서 혼입한다. 20℃에서 2시간 후, 반응 매질을 빙냉수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 오일 36g을 얻는다.
1H NMR: δppm(DMSO d6): 5.22(s, 2H); 7.09-7.67(분해되지 않은 복합선, 9H).
1.2 2-(페녹시메틸)페닐보론산
테트라히드로푸란 150㎖ 중, 1.1 단계에서 얻어진 1-브로모-2-(페녹시메틸)벤젠 36g의 용액에 헥산 중 n-부틸리듐(1.6M) 90㎖의 용액을 -70℃에서 적가한다. -70℃에서 2시간 후, 트리메틸 보레이트 16㎖를 적가하여 혼입한다. 반응 매질의 온도를 -30℃로 상승시킨다. 매질을 포화 염화 암모늄 용액으로 가수분해한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 황산 나트륨로 건조시킨다. 증발시킨 후, 백색 고체 33g을 얻는다.
1H NMR: δppm(DMSO d6): 5.25(s, 2H); 6.85-7.67(분해되지 않은 복합선, 11H).
1.3 5-브로모-N-(디페닐메틸렌)-1,3-티아졸-2-아민
1,2-디클로로에탄 300㎖ 중 5-브로모-1,3-티아졸-2-아민 히드로브로마이드 34g의 현탁액에 벤조페논 이민 26g을 첨가한다. 이 혼합물을 18시간동안 환류하에 유지시킨다. 형성된 침전물을 여과시키고, 여액을 농축시켜 고체 37.2g을 얻는다.
융점=109℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 7.34(m, 2H); 7.50-7.76(분해되지 않은 복합선, 9H).
1.4 5-{2-[(페녹시)메틸]페닐}-N-(디페닐메틸렌)-1,3-티아졸-2-아민
1,4-디옥산 250㎖ 중, 1.2 단계에서 얻어진 2-(페녹시메틸)페닐보론산 14.8g의 용액에, 트리칼륨 포스페이트 이수화물 15g, 1.3 단계에서 얻어진 5-브로모-N-(디페닐메틸렌)-1,3-티아졸-2-아민 10.5g, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.5g을 연속적으로 혼입하고, 이 혼합물을 1시간동안 환류하에 유지시킨다. 반응 매질을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 물로 세척한다. 유기 상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매화물을 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 황색 오일 35g을 얻는다.
1H NMR: δppm: 4.81(s, 2H); 7.17-7.83(분해되지 않은 복합선, 20H).
1.5 5-{2-[(페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-아민
메탄올 250㎖ 중, 1.4 단계에서 얻어진 5-{2-[(페녹시)메틸]페닐}-N-(디페닐-메틸렌)-1,3-티아졸-2-아민 35g의 용액에 수성 염산 용액(1M) 150㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 18시간동안 교반한다. 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고 수산화 나트륨 수용액(0.5M)으로 세척한다. 유기 상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄/메탄올 98/2(v/v) 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 베이지색 고체 15g을 얻는다.
융점=154℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 5.07(s, 2H); 6.98-7.65(분해되지 않은 복합선, 10H).
1.6 3급부틸 (1S)-1-[({5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아미노)카르보닐]부틸카르바메이트
디메틸포름아미드 35㎖ 중 (2S)-2-[(3급부틸옥시카르보닐)아미노]펜탄산 3.35g의 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 7.1g을 0℃에서 첨가한 후, N-메틸모르폴린 2.1㎖를 적가한다. 0℃에서 15분 후, 1.5 단계에서 얻어진 5-{2-[(페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-아민 4g을 혼입하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 매질을 에틸 아세테이트에 녹이고 물로 2회 세척한다. 유기 상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄/메탄올 98/2(v/v) 혼합물로 용출시키면서 실 리카겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 무색 오일 5.2g을 얻는다.
1H NMR: δppm(DMSO d6): 0.88(t, 3H); 1.22-1.65(분해되지 않은 복합선, 13H); 4.24(q, 1H); 5.09(s, 2H); 6.94-7.67(분해되지 않은 복합선, 10H); 12.23(s, 1H).
1.7 (2S)-2-아미노-N-(5-{2-[(페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)펜탄아미드 염산염
에틸 아세테이트 60㎖ 중, 1.6 단계에서 얻어진 3급부틸 (1S)-2-[(5-{2-(페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)아미노-1-프로필-2-옥소에틸카르바메이트 5g의 용액에 에틸 아세테이트내 기상 염산(4.5M)의 용액 25㎖를 0℃에서 적가한다. 이 혼합물을 20℃에서 18시간동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 2회 헹구고, 건조시켜, 백색 고체 3g을 얻는다.
융점=148℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 0.90(t, 3H); 1.39(m, 2H); 1.85(m, 2H); 4.18(q, 1H); 5.08(s, 2H); 6.94-7.68(분해되지 않은 복합선, 10H); 8.65(s, 3H).
1.8 (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-{5-[2-페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
디메틸포름아미드 25㎖ 중 (2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부탄산 0.32g의 용액에, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트 1.36g 및 N-에틸모르폴린 0.7㎖를 0℃에서 연속적으로 첨가한다. 0℃에서 20분후, 1.7 단계에서 얻어진 (2S)-2-아미노-N-(5-{2-[(페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)펜탄아미드 염산염 0.88g을 혼입하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 반응 매질을 에틸 아세테이트에 녹이고 물로 세척한다. 유기 상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄/메탄올 99/1(v/v) 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 백색 고체 0.83g을 얻는다.
융점=84℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 0.89(t, 3H); 0.93(s, 9H); 1.33(m, 2H); 1.71(q, 21H); 3.57(d, 1H); 4.61(q, 1H); 5.09(s, 2H); 5.61(d, 1H); 6.97-7.02(분해되지 않은 복합선, 3H); 7.28-7.67(분해되지 않은 복합선, 7H); 7.81(d, 1H); 12.28(s, 1H).
[α] D 20 =-81.8(c=1/CH3OH).
실시예 2(화합물 16)
(2S)-2-{[2-(2,5-디메틸-3-티에닐)아세틸]아미노}-N-{5-[2-(에톡시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
2.1 2-(2,5-디메틸-3-티에닐)-1-(4-모르폴리닐)-1-에탄티온
2,5-디메틸-3-아세틸티오펜 5g에 황 1.68g 및 모르폴린 6.5㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 10시간동안 가열한다. 혼합물을 20℃로 만들고 염산 수용액(1N)위에 붓는다. 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을, 시클로헥산/에틸 아세테이트 8/2(v/v) 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 오일 6.8g을 얻는다.
1H NMR: δppm(DMSO d6): 2.30(s, 3H); 2.34(s, 3H); 3.47(t, 2H); 3.65(m, 4H); 4.07(s, 2H); 4.20(t, 2H); 6.56(s, 1H).
2.2 2-(2,5-디메틸-3-티에닐)아세트산
2-(2,5-디메틸-3-티에닐)아세트산을 문헌[Hetercycl. Chem; EN; 25; 1988; 1571-1581]에 기술된 방법에 따라 제조한다.
메탄올 70㎖ 중, 2.1 단계에서 얻어진 2-(2,5-디메틸-3-티에닐)-1-(4-모르폴리닐)-1-에탄티온 6.7g에 수산화 나트륨 수용액(50질량％) 2.1㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 6시간동안 가열한다. 메탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 물로 희석하고 염산 수용액(6N)으로 산성화한다. 형성된 침전물을 여과시킨 다음, 디클로로메탄으로 용출시키면서 실라카겔 칼럼에서 크로마토그래피하여, 베이지색 결정 3.6g을 얻는다.
융점=65℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 2.26(s, 3H); 2.34(s, 3H); 3.39(s, 2H); 6.56(s, 1H).
2.3 (2S)-2-{[(2,5-디메틸-3-티에닐)아세틸]아미노}-N-{5-[2-(에톡시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
실시예 1의 1.8 단계에서와 동일한 방식으로 과정을 수행하는데, (2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부탄산을 2.2 단계에서 얻어진 2-(2,5-디메틸-3-티에닐)아세트산으로 대체한다. 백색 결정 0.67g이 얻어진다.
융점=84℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 0.89(t, 3H); 1.16(t, 3H); 1.29(m, 2H); 1.65(m, 2H); 2.25(s, 3H); 2.30(s, 3H); 3.33(m, 2H); 3.47(q, 2H); 4.44(s, 2H); 4.49(q, 1H); 4.55(s, 1H); 7.35-7.55(분해되지 않은 복합선, 5H); 8.32(d, 1H); 12.28(s, 1H).
[α] D 20 =-103(c=1/CH3OH).
실시예 3(화합물 22)
(2S)-2-{[2-(5-메틸-2-티에닐)아세틸]아미노}-N-{5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
3.1 2-(5-메틸-2-티에닐)-1-(4-모르폴리닐)-1-에탄티온
2-(5-메틸-2-티에닐)-1-(4-모르폴리닐)-4-에탄티온을 실시예 2.1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 제조한다.
1H NMR: δppm(DMSO d6): 2.40(s, 3H); 3.49(t, 2H); 3.64(t, 2H); 3.81(t, 2H); 4.19(t, 2H); 4.40(s, 2H); 6.49(d, 1H); 6.77(d, 1H).
3.2 2-(5-메틸-2-티에닐)아세트산
2-(5-메틸-2-티에닐)아세트산을 실시예 2.2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 제조한다.
융점=54℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 2.38(s, 3H); 3.72(s, 3H); 6.61(d, 1H); 6.69(d, 1H).
3.3 (2S)-2-{[2-(5-메틸-2-티에닐)아세틸]아미노}-N-{5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
실시예 1의 1.8 단계에서와 동일한 방식으로 과정을 수행하는데, (2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부탄산을 3.2 단계에서 얻어진 2-(5-메틸-2-티에닐)아세트산으로 대체한다. 베이지색 결정 0.73g이 얻어진다.
융점=81℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 0.87(t, 3H); 1.32(m, 2H); 1.64(m, 2H); 2.36(s, 3H); 3.62(q, 2H); 4.48(q, 1H); 5.07(s, 2H); 6.59(d, 1H); 6.67(d, 1H); 6.95-7(분해되지 않은 복합선, 3H); 7.27-7.73(분해되지 않은 복합선, 7H); 8.41(d, 1H); 12.30(s, 1H).
[α] D 20 =-91.7(c=1/CH3OH).
실시예 4(화합물 7)
(2S)-N-{5-[2-(이소프로폭시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{[3-(3-티에닐)프로파노일]아미노}펜탄아미드
4.1 (E)-3-(3-티에닐)-2-프로펜산
피리딘 100㎖ 중 3-티엔알데히드 25g의 용액에 말론산 46g 및 피페리딘 2㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 4시간동안 100℃로 가열한다. 반응 매질을 30℃로 냉각시키고, 이를 염산 수용액(2N)에 붓는다. 형성된 침전물을 여과시키고, 이소프로필 에테르로 헹구고, 건조 시킨 후, 백색 고체 30g을 얻는다.
융점=152℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 6.36(d, 1H); 7.51-7.62(분해되지 않은 복합선, 3H); 7.93(d, 1H); 12.27(s, 1H).
4.2 에틸 (E)-3-(3-티에닐)-2-프로페노에이트
디메틸포름아미드 50㎖ 중, 4.1 단계에서 얻어진 (E)-3-(3-티에닐)-2-프로펜산 11g의 용액에 탄산 칼륨 11.5g 및 요오도에탄 6.8㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 48시간동안 교반한다. 매질을 에틸 아세테이트에 녹이고, 이를 물로 세척한다. 유기 상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 이를 농축시켜 오일 12.5g을 얻는다.
1H NMR: δppm(DMSO d6): 1.26(t, 3H); 4.17(q, 2H); 6.47(d, 1H); 7.57-7.71(분해되지 않은 복합선, 3H); 8.01(d, 1H).
4.3 에틸 3-(3-티에닐)-2-프로파노에이트
에탄올 100㎖ 중, 4.2 단계에서 얻어진 에틸 (E)-3-(3-티에닐)-2-프로페노에이트 12.5g의 용액에 10％ 탄소상 팔라듐 4g을 첨가하고, 이 혼합물을 수소 5바(bar), 60℃에서 24시간동안 교반한다. 촉매를 여과시키고, 여액을 농축시켜 오일 11g을 얻는다.
1H NMR: δppm(DMSO d6): 1.20(t, 3H); 2.62(t, 2H); 2.88(t, 2H); 4.07(q, 2H); 7.02(d, 1H); 7.18(m, 1H); 7.45(m, 1H).
4.4 3-(3-티에닐)프로판산
에탄올 100㎖ 중, 4.3 단계에서 얻어진 3-(3-티에닐)-2-프로파노에이트 11g의 용액에 수산화 나트륨 수용액(2N) 75㎖를 첨가한다. 이 혼합물을 20℃에서 18시간동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 산성화한다. 형성된 침전물을 여과시키고 진공하에 건조시켜, 베이지색 고체 6.3g을 얻는다.
융점=59℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 2.56(t, 2H); 2.85(t, 2H); 7.02(t, 1H); 7.18(s, 1H); 7.45(m, 1H); 12.14(s, 1H).
4.5 (2H)-N-{5-[2-이소프로폭시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{[3-(3-티에 닐)프로파노일]아미노}펜탄아미드
실시예 1의 1.8 단계에서와 동일한 방식으로 과정을 수행하는데, (2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부탄산을 4.4 단계에서 얻어진 3-(3-티에닐)프로판산으로 대체한다. 베이지색 결정 0.75g이 얻어진다.
융점=101℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 0.87(t, 3H); 1.13(d, 6H); 1.33(m, 2H); 1.62(m, 2H); 2.48(t, 2H); 2.82(t, 2H), 3.67(m, 1H); 4.45(s, 2H); 4.54(q, 1H); 6.98(d, 1H); 7.12(d, 1H); 7.35-7.57(분해되지 않은 복합선, 6H); 8.21(d, 1H); 12.26(s, 1H).
[α] D 20 =-71(c=1/CH3OH).
실시예 5
(2R)-3-에틸-2-히드록시-N-{(1S)-1-[({5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아미노)카르보닐]부틸}펜탄아미드(화합물 42) 및 (2S)-3-에틸-2-히드록시-N-{(1S)-1-[({5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아미노)카르보닐]부틸}펜탄아미드(화합물 43)
5.1 3-에틸-2-히드록시펜탄산
무수 디클로로메탄 18㎖ 중 2-에틸-부티르알데히드 1.24㎖의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 1.5㎖를 조심스럽게 첨가한 후, 촉매작용량의 요오드화 아연을 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 2시간동안 교반한 다음, 60℃에서 3.5시간동안 교반한다. 반응 매질을 0℃로 냉각시킨 다음, 진한 염산 3.5㎖를 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 18시간동안 교반한 다음, 환류하에 1시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 50㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 합하여 4℃에서 수산화 나트륨(7.5N) 100㎖로 추출한다. 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 세척한다. 수성 상을 염산(12N) 70㎖로 산성화하고 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 추출한다. 유기 상을 모아 건조시키고, 용매를 증발시킨다.
융점=84℃
5.2 (2R)-3-에틸-2-히드록시-N-{(1S)-1-[({5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아미노)카르보닐]부틸}펜탄아미드 및 (2S)-3-에틸-2-히드록시-N-{(1S)-1-[({5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아미노)카르보닐]부틸}펜탄아미드
실시예 1의 1.8 단계에서와 동일한 방식으로 과정을 수행하는데, (2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부탄산을 5.1 단계에서 얻어진 3-에틸-2-히드록시펜탄산으로 대체한다. 백색 고체 0.78g이 얻어진다.
화합물 42(SR):
융점=67.4℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 0.74(t, 3H); 0.84-0.90(분해되지 않은 복합선, 6H); 1.26-1.71(분해되지 않은 복합선, 9H); 3.94(m, 1H); 4.57(q, 1H); 5.07(s, 2H); 5.40(s, 1H); 6.94-6.99(분해되지 않은 복합선, 3H); 7.26-7.93(분해되지 않은 복합선, 7H); 7.91(d, 1H); 12.27(s, 1H).
[α] D 20 =-41.5(c=1/CH3OH).
화합물 43(SS):
융점=122.5℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 0.78-0.89(분해되지 않은 복합선, 9H); 1.18-1.38(분해되지 않은 복합선, 6H); 1.55(m, 1H); 1.68(q, 2H); 3.92(m, 1H); 4.60(q, 1H); 5.07(s, 2H); 5.49(d, 1H); 6.95-7(분해되지 않은 복합선, 3H); 7.26-7.62(분해되지 않은 복합선, 7H); 7.87(d, 1H); 12.27(s, 1H).
[α] D 20 =-72.6(c=1/CH3OH).
실시예 6(화합물 40)
(2R)-2-[(2-히드록시-3-페닐프로파노일)아미노]-N-{5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
6.1 3-페닐-2-히드록시프로판산
황산(2.5N) 5.3㎖ 중 페닐알라닌 1.6g의 현탁액에 물 4.2㎖ 중 나트륨 니트라이트 0.829g의 용액을 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한 다음, 실온에서 17시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 모아 포화 염화 나트륨 수용액 100㎖로 세척한다. 건조 후 황색 결정 1.2g이 얻어진다.
융점=97℃
6.2 2-[(2-히드록시-3-페닐프로파노일)아미노]-N-{5-[2-(페녹시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}펜탄아미드
실시예 1의 1.8 단계에서와 동일한 방식으로 과정을 수행하는데, (2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부탄산을 6.1 단계에서 얻어진 3-페닐-2-히드록시프로피온산으로 대체한다. 백색 고체 0.8g이 얻어진다.
융점=86℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 0.85(t, 3H); 1.24(m, 2H); 1.63(m, 2H); 2.70(m, 1H); 2.57(m, 1H); 4.17(m, 1H); 4.56(q, 1H); 5.08(s, 2H); 6.94-7.63(분해되지 않은 복합선, 15H); 8.02(m, 1H); 12.25(s, 1H).
[α] D 20 =-28(c=1/CH3OH).
실시예 7(화합물 70)
(2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-(5-{2-[(4-피리디닐옥시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)펜탄아미드
7.1 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)페닐메탄올
메탄올 140㎖ 중, 실시예 1의 1.1 내지 1.4 단계에서 기술된 것과 유사한 방법에 따라 제조된 5-[2-(3급부톡시메틸)페닐]-N-디페닐메틸렌-1,3-티아졸-2-아민 29.86g의 용액에 3M 염산 수용액 70㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 18시간동안 실온에서 유지시킨 다음, 4시간동안 환류하에 가열한다. 메탄올을 증발시킨다. 잔류물을 6M 염산 수용액에 녹이고, 디에틸 에테르로 추출한다. 수성 상을 냉각시킨면서 염기성 pH로 만들로, 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 농축시켜 베이지색 고체 6g을 얻는다.
융점=145℃
7.2 3급부틸 5-[2-(히드록시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일카르바메이트
1,4-디옥산 80㎖ 중, 7.1 단계에서 얻어진 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)페닐메탄올 6g에 산화 마그네슘 1.17g 및 2M 수산화 나트륨 수용액 29㎖를 연속적으로 첨가한 후, 0℃에서 디-3급부틸 디카르보네이트(BOC2O) 7.6g을 나누어 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 48시간동안 놔둔 후, 매질을 농축시키고, 이를 물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 5％ 황산 수소 칼륨 용액으로 세척하고, 이를 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄/메탄올 99/1(v/v) 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피하여, 오일 2.3g을 얻고, 이를 디이소프로필 에테르로 응결시킨다.
융점=180.7℃
7.3 3급부틸 5-{2-[(4-피리디닐옥시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일카르바메이트
테트라히드로푸란 60㎖ 중 트리페닐포스핀 5.24g의 용액에 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD) 4.15g을 나누어 첨가한다. 약 10℃에서 30분 후, 4-히드록시-피리딘 1.96g을 나누어 첨가하고, 이 혼합물을 약 10℃에서 30분동안 놔두고, 7.2 단계에서 얻어진 3급부틸 5-[2-(히드록시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일카르바메이트 4.2g을 혼입한다. 이 혼합물을 실온에서 4일동안 놔둔다. 매질을 농축시키고, 이를 포화 탄산 나트륨 용액에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄/메탄올 99/1(v/v)에서 디클로로메탄/메탄올 90/10(v/v) (극성이 증가함)으로의 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피하여, 오일 1g을 얻는다.
1H NMR: δppm(DMSO d6): 1.52(s, 9H); 5.27(s, 2H); 6.10(q, 2H); 7.05(m, 1H); 7.41-7.54(분해되지 않은 복합선, 6H); 11.60(s, 1H).
7.4 5-{2-[(4-피리디닐옥시)메틸]페닐}-1,3-티아졸아민
디클로로메탄 20㎖ 중, 7.3 단계에서 얻어진 3급부틸 5-{2-[(4-피리디닐옥시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일카르바메이트 1g에 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 4시간동안 놔둔다. 반응 매질을 농축시키고, 5％ 황산 수소 나트륨 용액으로 염기성 pH로 만든다. 형성된 침전물을 여과시키고, 디클로로메탄/메탄올 95/5(v/v) 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피하여, 베이지색 발포체 0.58g을 얻는다.
1H NMR: δppm(DMSO d6): 5.25(s, 2H); 6.10(d, 2H); 6.98-7.55(분해되지 않은 복합선, 9H).
7.5 (2S)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}-N-(5-{2-[(4-피리디닐옥시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)펜탄아미드
실시예 1의 1.6 내지 1.8 단계에서와 동일한 방식으로 과정을 수행하는데, 5-{2-[(페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-아민을, 7.4 단계에서 얻어진 5-{2-[(4-피리디닐옥시)메틸]페닐}-1,3-티아졸아민으로 대체한다. 결정 형태로 0.4g이 얻어진다.
융점=112.7℃
1H NMR: δppm(DMSO d6): 0.89(t, 3H); 0.92(s, 9H); 1.34(m, 2H); 1.68(q, 2H); 3.58(d, 1H); 4.61(q, 1H); 5.24(s, 2H); 5.61(d, 1H); 6.09(d, 2H); 7.04(m, 1H); 7.41-7.53(분해되지 않은 복합선, 6H); 7.80(d, 1H); 12.36(s, 1H).
화합물 61((2S)-N-(5-{2-[(3-시아노페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드) 및 화합물 69((2S)-N-(5-{2-[(2-시아노페녹시)메틸]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-{[(2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부타노일]아미노}펜탄아미드)는 실시예 7에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있는데, 4-히드록시피리딘을 각각 3-시아노페놀 또는 2-시아노페놀로 대체한다.
하기 표는 본 발명의 몇몇 화합물의 화학 구조 및 물성을 설명한다.
이 표에서, m.p.(℃)는 화합물의 융점을 섭씨온도로 나타내고; [αD](c=1, CH3OH)는 메탄올 중 1g/ℓ 농도의 화합물의 선광도를 나타내고; "R3" 및 "R5, R5'" 칸에서 (S) 또는 (R)은 각각 화학식 I에서 R3 또는 R5를 갖고 있는 비대칭 탄소의 입체화학을 나타낸다. R5를 갖고 있는 탄소의 경우, (S) 또는 (R) 표시는 R5와 R5'이 함께 옥소 또는 아민 기를 형성하는 경우와 관계가 없다.
하기 표에 기술된 화합물은 전술된 방법에 따라 제조하였다.
<표>
Figure 112005039549076-pct00007
Figure 112005039549076-pct00008
Figure 112005039549076-pct00009
Figure 112005039549076-pct00010
Figure 112005039549076-pct00011
Figure 112005039549076-pct00012
Figure 112005039549076-pct00013
Figure 112005039549076-pct00014
Figure 112005039549076-pct00015
본 발명의 화합물은 치료의 활성 물질로서 가치가 있었던 약리학적 시도의 요지였다.
이들은 특히 β-아밀로이드 펩티드(β-A4) 생성 저해 효과에 대하여 시험되었다.
β-아밀로이드 펩티드(β-A4)는 APP(아밀로이드 전구 단백질)라고 불리는 더 큰 전구 단백질의 단편이다. APP는 동물 또는 인간 조직의 다양한 세포에서 생성되고 존재한다. 대뇌 수준에서, 프로테아제형 효소에 의한 그의 절단에 의해 아밀로이드반의 형태로 축적되는 β-A4 펩티드의 형성이 일어난다. 아밀로이드 펩티드의 생성을 담당하는 2가지 프로테아제는 베타- 및 감마-세크레타제라는 이름으로 알려져 있다(울프의 문헌[Secretase targets for Alzheimer's disease: identification and therapeutic potential, J. Med. Chem., 2001 June 21; 44(13), 2039-60]).
그러나, β-A4 펩티드의 이러한 점진적인 침적은 신경독성이어서 알츠하이머병에서 중요한 역할을 할 수 있었던 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명의 화합물을, 감마-프로테아제의 저해에 의한 β-아밀로이드 펩티드(β-A4) 생성의 저해제로서, 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 아밀로이드 혈관병증, 뇌혈관 장애, 전측두엽 치매 및 픽병(Pick's disease), 외상후 치매, 신경염증성 과정에 관련된 병변, 헌팅톤병(Huntington's disease) 및 코르사코프 증후군(Korsakov's syndrome)과 같은 병변의 치료에 사용될 수 있다.
이하 기술되는 프로토콜에 따라 시험을 수행하였다.
β-아밀로이드 세포 시험에 있어서, APP의 CT100 및 PS1 M146L 클론 30-12를 동시발현하는 CHO-K1 세포주를 사용한다. 이 세포주는 감마-세크레테아제의 저해를 목표로 한다. 프레세닐린(presenilin)은 감마-세크레타제 활성과 관련있고(울프, 하스(Haass C.)의 문헌[The Role of presenilins in gamma-secretase activity, J. Biol. Chem., 2001 Feb. 23, 276(8), 5413-6]), 아밀로이드 단백질 또는 그의 N-말단 단편과의 동시발현은 A1-42 펩티드(β-A4)의 분비를 증가시키므로, β-A4 펩티드 생성의 화학식 I의 화합물에 의한 저해를 평가할 수 있게 하는 약리학적 도구가 생성된다. 96-웰 배양 평판의 접종은 접종 배지 150㎕ 중 1×105 세포의 비율로 수행한다. 최소 비율(최종 1.3％)의 혈청의 존재는, 5％ CO2의 존재 하에 37℃에서 배양 2 내지 3시간 후 플라스틱에 대한 세포 부착을 허용한다. 생성물(15㎕)을 10μM DMSO(최종 1％)에서 시험하고, 5％ CO2 및 습도 100％의 존재하에 37℃에서 24 내지 25시간동안 배양한다. 이렇게 24 내지 25시간 배양한 후, 세포 상청액(100㎕)을 포획 항체 6E10(6E10, 에피토프: aa1-17, INTERCHIM/SENETEK 320-10)으로 처리된 ELISA 평판에 옮겨, 본 발명에 따른 화합물의 존재하에 세포에 의해 분비된 아밀로이드 펩티드의 양을 결정한다. 5 및 10ng/㎖ 농도의 합성 조절 펩티드 시리즈 "펩티드 1-40"을 동시에 처리한다. ELISA 평판을 4℃에서 밤새 배양한다.
결합된 펩티드의 양은 비오틴에 커플링된 펩티드 1-28인 절단 펩티드에 대응하는 경합체(competitor)의 존재하에 간접적인 방식으로 검출된 다음, 알칼리성 포스파타제에 커플링된 스트렙타비딘으로 검출된다. 기질인 p-니트로페닐 포스페이트(pNPP FAST p-니트로페닐 포스페이트, 시그마(Sigma) N2770)는 405㎚에서 판독될 수 있는 황색의 가용성 반응 생성물을 제공한다. 반응은 0.1M EDTA 용액으로 중지시킨다. 이를 위하여, ELISA 평판에서 아밀로이드 펩티드 부착 후, 비오티닐화 펩티드 1-28 50㎕를 세포 상청액 100㎕에 첨가하고, 실온에서 30분동안 배양한다. 그 다음, ELISA 평판을 3회 세척한다. 흡수 종이에 뒤엎어 건조시킨 후, 1개 웰당 스트렙타비딘-알칼리성 포스파타제(인터침/잭슨 이뮤노리써치 래버러토리즈(Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084) 100㎕를 첨가하고, 실온에서 1시간동안 배양한다. 평판을 다시 세척한 다음, 알칼리성 포스파타제 기 질(pNPP 1㎎/㎖)을 1개 웰당 100㎕의 양으로 첨가한다. 실온에서 30분동안 배양한 후, 0.1M EDTA를 1개 웰당 100㎕씩 첨가하여 반응을 중지시키고, 405㎚에서 판독을 수행한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 500nM 미만의 EC50(50％ 유효 농도)을 나타내었다. 특히, 표에서 화합물 50은 295nM의 EC50을 나타내었다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 보다 구체적으로는 100nM 미만의 EC50을 나타내었다.
생물학적 시험의 결과는 이 화합물이 β-아밀로이드 펩티드(β-A4) 형성의 저해제임을 나타낸다.
따라서, 이들 화합물은 β-아밀로이드 펩티드(β-A4) 형성의 저해제가 치료 이점을 제공하는 병변의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 이러한 병변은 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 아밀로이드 혈관병증, 뇌혈관 장애, 전측두엽 치매 및 픽병, 외상후 치매, 신경염증성 과정에 관련된 병변, 헌팅톤병 및 코르사코프 증후군이다.
상기 언급한 병변의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 염기, 염, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물 형태의, 본 발명에 따른 화합물의 용도는 본 발명의 없어서는 안될 부분을 이룬다.
본 발명의 요지는 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산과의 부가염, 또는 선택적으로 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제이다. 이들 약제는 치료, 특히 상기 언급된 병변의 치료에 유용하다.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이들 약학 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한다.
상기 부형제는, 약학 투여형 및 원하는 투여 방식에 따라, 당업자에게 공지된 통상의 부형제중에서 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 약학 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 임의의 염, 용매화물 또는 수화물은, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위하여 동물 및 인간에게 통상적인 약학 부형제와의 혼합물로서 투여될 수 있다.
투여를 위한 적당한 단위 형태는 경구 투여를 위한 형태(예: 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 과립, 츄잉 검 및 경구 용액 또는 현탁액), 설하, 구강, 기관내, 안구내 또는 비강내 투여, 또는 흡입에 의한 투여를 위한 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 형태 및 직장 또는 질 투여를 위한 형태를 포함한다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 정제 형태의 단위 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0㎎
만니톨 223.75㎎
나트륨 크로스카르멜로즈 6.0㎎
옥수수 전분 15.0㎎
히드록시프로필메틸셀룰로즈 2.25㎎
마그네슘 스테아레이트 3.0㎎
바람직한 예방 또는 치료 효과를 얻기 위하여, 활성 성분의 투여량은 1일 체중 1㎏당 0.1㎎ 내지 200㎎로 변할 수 있다. 이러한 투여량은 평균 상황의 예이지만, 더 높거나 더 낮은 투여량이 적당한 특별한 경우가 있을 수 있고, 이러한 투여량도 또한 본 발명에 속한다. 보통의 관행에 따르면, 각각의 환자에 적당한 투여량은 투여 방식, 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
각각의 단위 투여량은 하나 이상의 약학 부형제와 함께 활성 성분을 0.1 내지 1000㎎, 바람직하게는 0.1 내지 500㎎ 함유할 수 있다. 이러한 단위 투여량은 0.5 내지 5000㎎, 바람직하게는 0.5 내지 2500㎎의 1일 투여량을 투여하기 위하여 1일 1 내지 5회 투여될 수 있다.
다른 양상에 따른 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물의 용매화물 또는 수화물의 투여를 포함하는, 상기 나타낸 병변을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Claims (8)

  1. 염기 형태, 산과의 부가염 형태, 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 대응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112011003253234-pct00016
    상기 식에서,
    X는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
    R1은 C3-7 시클로알킬, 페닐, 또는 티에닐로 임의로 치환될 수 있는 C1-10 알킬 기를 나타내거나, 또는 R1은 C3-7 시클로알킬, 티에닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 기를 나타내고; 이때 티에닐 기는 1 내지 3개의 C1-3 알킬 기로 임의로 치환될 수 있고, 페닐 기는 1 내지 5개의 할로겐 원자 또는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알킬 또는 C1-3 플루오로알콕시 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 C3-7 시클로알킬, 페닐, C1-3 알콕시, 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기를 나타내거나, 또는 R2는 C3-7 시클로알킬, 피페리디닐, 페닐 또는 피리디닐 기를 나타내고; 이때 C3-7 시클로알킬 및 피페리디닐 기는 1개 이상의 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 히드록실, C1-3 플루오로알킬 또는 C1-3 플루오로알콕시 기로 임의로 치환될 수 있고, 페닐 및 피리디닐 기는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 히드록실, C1-3 플루오로알킬 또는 C1-3 플루오로알콕시 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 수소 원자, 또는 C3-7 시클로알킬 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기를 나타내고;
    R4는 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기를 나타내고;
    R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실 또는 C1-3 알킬 기를 나타내거나; 또는 R5와 R5'은 함께
    Figure 112011003253234-pct00017
    와 같은 옥소 또는 옥심 기를 형성하고, 이때 R7은 수소 원자 또는 C1-3 알킬을 나타내고;
    n은 정수 0 내지 3을 나타내고;
    R6은 n이 2 또는 3일 때 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알킬 또는 C1-3 플루오로알콕시 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 산소 또는 황 원자를 나타내고;
    R1이 페닐 또는 티에닐로 임의로 치환될 수 있는 C1-5 알킬 기를 나타내거나, 또는 R1이 C3-7 시클로알킬 기, 티에닐 또는 피리디닐 기를 나타내고(이때, 티에닐 기는 1 또는 2개의 C1-3 알킬 기로 임의로 치환될 수 있고, 페닐 기는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있음);
    R2가 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 피리디닐 기를 나타내고(이때, 페닐 기는 1 내지 3개의 CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 히드록실 또는 플루오로알콕시 기, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있음);
    R3이 C1-6 알킬 기를 나타내고;
    R4가 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기를 나타내고;
    R5 및 R5'이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실을 나타내거나; 또는 R5와 R5'이 함께 옥소 기를 형성하고;
    R6이 수소 또는 할로겐 원자, C1-3 알킬, C1-3 알콕시를 나타내고;
    n이 0 또는 1임
    을 특징으로 하는, 염기 형태, 산과의 부가염 형태, 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 산소 원자를 나타내고;
    R1이 페닐 또는 티에닐로 임의로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1-에틸프로필을 나타내거나; 또는 R1이 시클로헥실, 티에닐 또는 피리디닐 기를 나타내고(이때, 티에닐 기는 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환될 수 있고, 페닐 기는 1 또는 2개의 염소 또는 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음);
    R2가 에틸, 1-메틸에틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리디닐 기를 나타내고(이때, 페닐 기는 1 내지 3개의 CN, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록실 또는 트리플루오로메톡시 기, 또는 염소 또는 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음);
    R3이 메틸, 에틸 또는 프로필 기를 나타내고;
    R4가 수소 원자 또는 메틸 또는 4-메틸펜틸 기를 나타내고;
    R5 및 R5'이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실을 나타내거나; 또는 R5와 R5'이 함께 옥소 기를 형성하고;
    R6이 수소, 염소 또는 불소 원자, 메틸, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고;
    n이 0 또는 1이고;
    C1-4 알킬렌 기가 메틸렌임
    을 특징으로 하는, 염기 형태, 산과의 부가염 형태, 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 하기 화학식 XI의 아민을 하기 화학식 XII의 산과 펩티드 커플링시킴으로써, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 XI>
    Figure 112008086720779-pct00018
    <화학식 XII>
    Figure 112008086720779-pct00019
    상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R5', R6 및 n은 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 약학적으로 허용가능한 염기, 염, 수화물 또는 용매화물 형태의 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 아밀로이드 혈관병증, 뇌혈관 장애, 전측두엽 치매 및 픽병(Pick's disease), 외상후 치매, 신경염증성 과정에 관련된 병변, 헌팅톤병(Huntington's disease) 및(또는) 코르사코프 증후군(Korsakov's syndrome)의 치료를 위한 약제.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7759382B2 (en) * 2003-06-05 2010-07-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds
MY149143A (en) * 2006-01-18 2013-07-15 Amgen Inc Thiazole compounds as protien kinase b (pkb) inhibitors
EP2173728A2 (en) 2007-07-17 2010-04-14 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
CA2693473A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
US8668863B2 (en) 2008-02-26 2014-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating
EP2371421A1 (en) * 2010-03-04 2011-10-05 Université de Lille 2 Droit et Santé Ligands of insulin degrading enzyme and their uses
EP2508511A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
CN103145692B (zh) * 2013-03-12 2014-07-16 盐城工学院 一种4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE296797T1 (de) * 1996-11-22 2005-06-15 Elan Pharm Inc N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino saüre amide,pharmazeutische zusammensetzungen damit, und methodenzur inhibierung beta-amyloid peptid freisetzung oder synthese
CN1616432A (zh) * 1996-12-23 2005-05-18 伊兰药品公司 化合物、其用途以及含有所述化合物的药物组合物
DE69923681T2 (de) * 1998-06-18 2006-01-12 Bristol-Myers Squibb Co. Kohlenstoff substituierte aminothiazole als inhibitoren von cyclin-abhängigen kinasen
WO2000024392A1 (fr) * 1998-10-26 2000-05-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteur de la formation de beta-amyloide
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
AR039059A1 (es) * 2001-08-06 2005-02-09 Sanofi Aventis Compuesto derivado de acilaminotiazol, su utilizacion, procedimientos para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, y compuestos intermediarios

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