KR101025758B1

KR101025758B1 - 신규한 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 에스테르의 입체선택적인 합성방법

Info

Publication number: KR101025758B1
Application number: KR1020090050500A
Authority: KR
Inventors: 류도현
Original assignee: 성균관대학교산학협력단
Priority date: 2009-06-08
Filing date: 2009-06-08
Publication date: 2011-04-04
Also published as: KR20100131757A

Abstract

본 발명은 신규한 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 에스테르의 입체선택적인 합성방법에 관한 것으로, 키랄성 옥사자보로리디니움 촉매를 사용하여 α,β-아세틸렌계 에스테르, 알데히드 및 아이오다이드 소스의 커플링 반응을 통해 비대칭이면서 입체선택적인 방법으로 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 에스테르를 합성하는 방법에 관한 것이다.

옥사자보로리디니움, 모리타-베일리스-힐만 에스테르

Description

신규한 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 에스테르의 입체선택적인 합성방법{Method for synthesizing enantioselectively novel beta substituted Morita-Baylis-Hillman ester}

광학적으로 활성이 있는 α-메틸렌-β-하이드록시 카본 유도체들은 비대칭적인 모리타-베일리스-힐만(Morita-Baylis-Hillman) 반응을 통해 제조한다. 이들 유도체들은 다양한 기능을 갖는 구조로 인해 생물학적 활성 물질 및 천연물을 위한 유용한 키랄성 빌딩 블록이다. 최근 이 영역에서의 발전에도 불구하고, 베타 위치에서 분지된 모리타-베일리스-힐만 케톤 또는 에스테르 등의 베타 치환된 모리타- 베일리스-힐만 합성체들의 비대칭 합성이 이 방법으로는 성공하지 못하였다. 다양한 베타 위치에서 분지된 모리타-베일리스-힐만 합성체에 대한 효과적인 방법으로 키랄성 베타-할로 MBH 합성체의 교차-커플링 반응이 있다(반응식 1).

[반응식 1]

베타 위치에서 할로겐 원자의 존재는 상기 합성체 상에서 수많은 추가적인 변형을 이루기에 유리하며, 복잡한 유기 분자들의 빠른 합성에 사용할 수 있다. 결론적으로, 입체선택적이고, (E)/(Z)-선택적 합성을 위한 효과적인 방법을 개발함으로써 다양하고, 광학적으로 활성이 있는 베타 치환된 MBH 합성체를 위한 주요 진입로를 제공할 수 있다. 비록 베타-할로 MBH 에스테르 또는 케톤에 대한 라세믹 (E)- 또는 (Z)-선택적 합성 접근이 보고된 바 있으나, 현재 비대칭적 전환에는 한계가 있다. Li 등은 N-헵타플루오로부티릴 옥사자보로리딘을 촉매로 하여 미리 제조한 실릴 알레놀레이트 및 알데히드 간의 알돌 반응을 이용하여 베타-아이오도 MBH 케톤의 비대칭 합성을 보고한 바 있다. 이들은 또한 유기 합성 시 케톤 쪽 보다는 훨씬 유용한 베타-아이오도 MBH 에스테르에 대한 촉매적 비대칭 합성법을 보고한 바 있다. 그러나, 광학적으로 활성이 있는 베타-할로 MBH 에스테르에 대한 고도의 입체선택적이고, E/Z-선택적 합성법은 보고된 바 없다.

따라서, 본 발명의 목적은 β-아이오도 모리타-베일리스-힐만 에스테르 제조에 있어서 옥사자보로리디니움 촉매를 이용하고, 이를 기본 골격으로 하는 베타 위치에서 분지된 모리타-베일리스-힐만 에스테르 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

(a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 4의 촉매 및 용매의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및

(b) 하기 화학식 5의 화합물의 아이오딘을 치환하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 1]

상기 식에서,

R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,

여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자와 이중결합을 형성할 수 있으며,

X₁은 OR₄, 또는 NR_5aR_5b를 나타내고,

여기서 R₄는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 규소를 나타내며,

R_5a및 R_5b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타내고,

X₂는 산소, 황 또는 NR₆를 나타내며,

여기서 R₆은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 나타내고,

R₂는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,

R₃는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,

X_3a및 X_3b는 각각 독립적으로 아릴을 나타내고,

X^-는 TfO^-, Tf₂N^-, CF₃COO^-, SbF₆ ^-, Tf₃C^-, 또는 BF₄ ^-을 나타내고,

R₇은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타낸다.

본 발명은 베타-아이오도-모리타-베일리스-힐만 에스테르 제조 시 키랄성 양이온계 옥사자보로리디니움 촉매를 이용하고, 아이오다이드로 트리메틸실릴 아이오다이드를 사용하고, 이를 기본 골격으로 하고 비닐 위치에 있는 아이오다이드를 다양한 치환체로 치환하여 신규한 베타 치환된 MBH(모리타-베일리스-힐만) 에스테르 유도체를 합성하는 효과가 있다.

이하, 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.

본 발명은

(b) 하기 화학식 5의 화합물의 아이오딘을 치환하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 1]

상기 식에서,

X₁은 OR₄, 또는 NR_5aR_5b를 나타내고,

여기서 R₄는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 알킬로 치환되거나 비 치환된 규소를 나타내며,

X₂는 산소, 황 또는 NR₆를 나타내며,

X_3a및 X_3b는 각각 독립적으로 아릴을 나타내고,

본 발명의 화학식 1의 화합물의 치환체의 정의에 사용된 용어는 하기와 같다.

"할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.

"알킬"은 다른 기재가 없는 한, 탄소수 1 내지 24의 직쇄 또는 분지쇄의 포 화 탄화수소를 가리킨다. C_1-24 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 이소헵틸, 이소옥틸, 이소노닐 및 이소데실이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.

"시클로알킬"은 다른 기재가 없는 한, 탄소수 3 내지 12의 비방향족, 포화 탄화 수소환으로서 단일환 및 융합환을 포함한다. C_3-12 시클로알킬의 대표적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.

"알케닐"은 다른 기재가 없는 한, 1 이상 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 24의 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소를 가리킨다. C_2-24 알케닐기의 예는 에틸렌, 프로필렌, 1-부틸렌, 2-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1-펜텐, 2-펜텐, 이소펜텐, 1-헥센, 2-헥센, 3-헥센, 이소헥센, 1-헵텐, 2-헵텐, 3-헵텐, 1-옥텐, 2-옥텐, 3-옥텐, 4- 옥텐, 1-노넨, 2-노넨, 3-노넨, 4-노넨, 1-데센, 2-데센, 3-데센, 4-데센 및 5-데센이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.

"알키닐"은 다른 기재가 없는 한, 1 이상의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 24의 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소를 가리킨다. C_2-24 알키닐기의 예는 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 이소부틴, sec-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 이소펜틴, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신, 이소헥신, 1-헵틴, 2-헵틴, 3-헵틴, 1-옥틴, 2-옥틴, 3-옥틴, 4-옥틴, 1-노닌, 2-노닌, 3-노닌, 4-노닌, 1-데신, 2-데신, 3-데신, 4-데 신 및 5-데신이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.

"알콕시"는 다른 기재가 없는 한, 탄소수 1 내지 24의 알킬기가 산소원자와 결합한 것을 나타낸다. C_1-24 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시가 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에 있어서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시의 바람직한 탄소수는 1 내지 18이고, 보다 바람직하게는 1 내지 14이다. 또한 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시가 다른 치환체의 치환기로 사용될 경우 바람직한 탄소수는 1 내지 6이고, 보다 바람직하게는 1 내지 4이다.

아릴은 다른 기재가 없는 한, 6 내지 12-원의 방향족 고리화합물을 가리킨다. 아릴기의 예로는 페닐, 비페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다.

아실은 다른 기재가 없는 한, -C(O)R을 나타내고, 상기에서 R은 상기 알킬 또는 아릴을 나타낸다. 아실기의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다.

상기 알킬, 알콕시 및 아릴은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 알킬 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 상기 치환체 중 알킬 및 알콕시는 또한 할로, 히드록시, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 "치환된"은 유기 화합물의 허용되는 모든 치환기를 포 함하는 것으로 간주된다. 광범위한 일면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비시클릭 및 시클릭, 분지 및 비분지, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적 치환기로는, 예를 들어 상기 기술된 것들이 포함된다. 허용되는 치환기는 적합한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이하며 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 목적상, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기 및/또는 수소 치환기를 가질 수 있다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 치환체의 보다 바람직한 정의는 하기와 같다.

R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 수소, C_1-14 알킬, C_3-12 시클로알킬, C_2-14 알케닐, C_2-14 알키닐, C_1-14 알콕시, 또는 C_6-12 아릴을 나타내고,

여기서 상기 C_1-14 알킬, C_3-12 시클로알킬, C_2-14 알케닐, C_2-14 알키닐, 또는 C_1-14 알콕시의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자와 이중결합을 형성할 수 있으며,

상기 C_6-12 아릴은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C_1-6 알콕시 및 C_6-12 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의하여 치환될 수 있는 것이 바람직하고,

R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 수소, 아세틸, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, 또는 C_{6- 12} 아릴을 나타내고,

여기서 상기 C_6-12 아릴은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-4 알킬, 할로겐, 시아노, C_1-4 알콕시, 및 C_6-12 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의하여 치환될 수 있는 것이 보다 바람직하다.

X₁은 OR₄, 또는 NR_5aR_5b를 나타내고,

여기서 R₄는 수소, C_1-14 알킬, C_2-14 알케닐, C_2-14 알키닐, C_6-12 아릴, 또는 C_1-6 알킬로 치환되거나 비치환된 규소를 나타내며,

R_5a및 R_5b는 각각 독립적으로 수소, C_1-14 알킬, C_2-14 알케닐, C_2-14 알키닐, C_6-12 아릴, C_1-14 아실, C_1-14 알킬술포닐 또는 C_6-12 아릴술포닐을 나타내는 것이 바람직하고,

X₁은 하이드록시, C_1-8 알콕시, C_6-12 아릴옥시, C_1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 실록시, 또는 토실아미노를 나타내는 것이 보다 바람직하다.

X₂는 산소 또는 NR₆를 나타내며,

여기서 R₆은 수소, C_1-14 알킬, C_2-14 알케닐, C_2-14 알키닐, 또는 C_6-12 아릴을 나타내는 것이 바람직하고,

X₂는 산소를 나타내는 것이 보다 바람직하다.

R₂는 수소, 할로, 히드록시, C_1-14 알킬, C_3-12 시클로알킬, C_2-14 알케닐, C_2-14 알키닐, C_1-14 알콕시, 또는 C_6-12 아릴을 나타내는 것이 바람직하고,

R₂는 C_1-8 알킬, 또는 C_1-8 알콕시를 나타내는 것이 보다 바람직하다.

R₃는 수소, 할로, 히드록시, C_1-18 알킬, C_3-12 시클로알킬, C_2-18 알케닐, C_2-18 알키닐, C_1-18 알콕시, 또는 C_6-12 아릴을 나타내는 것이 바람직하고,

R₃는 수소, 또는 C_1-14 알킬을 나타내는 것이 보다 바람직하다.

상기 화학식 1의 화합물 중 가장 바람직한 화합물은

(Z)-에틸-2-(하이드록시(페닐)메틸)-3-페닐아크릴레이트;

(Z)-에틸-2-(하이드록시(페닐)메틸)-5-페닐펜트-2-엔-4-이노에이트;

(Z)-에틸-2-(하이드록시(페닐)메틸)옥트-2-에노에이트; 및

(Z)-에틸-2-(하이드록시(페닐)메틸)-4-메틸펜트-2-에노에이트 로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

상기 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화 물의 형태로 제조하여 사용할 수 있으며, 이때 염 또는 용매화물의 제조에는 이 분야에서 통상적으로 사용되는 무기 또는 유기산이나 용매를 사용할 수 있다.

본 발명의 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 있어서는 사용할 수 있는 무기 또는 유기산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 또는 질산과 같은 무기산; 또는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레산, 글루콘산, 숙신산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 푸마르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산 또는 캠퍼술폰산과 같은 유기산을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 용매화물의 제조에 있어서도, 이 분야에서 통상적으로 사용되고, 약제학적으로 허용될 수 있는 용매를 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 용매의 예로는, 물 또는 에테르 등을 들 수 있다.

또한, 상기 화학식 4의 촉매의 치환체의 보다 바람직한 정의는 하기와 같다.

상기 X_3a및 X_3b는 각각 독립적으로 C_6-12 아릴을 나타내고,

상기 C_6-12 은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C_1-6 알콕시 및 C_6-12 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의하여 치환될 수 있는 것이 바람직하고,

보다 구체적으로, 상기 C_6-12 아릴은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-4 알 킬, 할로겐, 시아노, C_1-4 알콕시, 및 C_6-12 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의하여 치환될 수 있는 것이 보다 바람직하다.

가장 구체적으로, X_3a및 X_3b는 각각 독립적으로 페닐, 또는 3,5-디메틸페닐(메틸)일 수 있다.

X^-는 TfO^-(trifluoromethanesulfate), Tf₂N^-(bis(trifluoromethanesulfonyl)imide), CF₃COO^-, SbF₆ ^-, Tf₃C^-, 또는 BF₄ ^- 을 나타낼 수 있다.

R₇은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타낼 수 있다. 보다 구체적으로, 수소 또는 C_1-14 알킬일 수 있다. 가장 바람직하게는 수소일 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 5의 치환체의 보다 바람직한 정의는 하기와 같다.

R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 수소, 아세틸, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, 또는 C_6-12 아릴을 나타내고,

X₁은 OR₄, 또는 NR_5aR_5b를 나타내고,

R_5a및 R_5b는 각각 독립적으로 수소, C_1-14 알킬, C_2-14 알케닐, C_2-14 알키닐, 또는 C_6-12 아릴, C_1-14 아실, C_1-14 알킬술포닐 또는 C_6-12 아릴술포닐을 나타내는 것이 바람직하고,

X₁은 할로겐, 하이드록시, C_1-8 알콕시, C_6-12 아릴옥시, C_1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 실록시, 또는 토실아미노를 나타내는 것이 보다 바람직하다.

X₂는 산소 또는 NR₆를 나타내며,

X₂는 산소를 나타내는 것이 보다 바람직하다.

상기 화학식 5의 화합물은

(Z)-에틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;

(Z)-에틸 2-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;

(Z)-에틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)(하이드록실)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;

(Z)-에틸 2-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;

(Z)-에틸 2-((2-브로모페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;

(Z)-에틸 2-((4-브로모페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;

(Z)-에틸 2-((4-시아노페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;

(Z)-에틸 2-((4-니트로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;

(Z)-에틸 2-(하이드록시(p-톨릴)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;

(Z)-에틸 2-(하이드록시(4-바이페닐)메틸) -3-아이오도아크릴레이트;

(Z)-에틸 2-(하이드록시(나프탈렌-2-일)메틸) -3-아이오도아크릴레이트;

(Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)헥사노에이트;

(Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)노나노에이트; 또는

(Z)-에틸 2-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-3-아이오도아크릴레이트로부터 선택된 화합물로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법의 각 단계를 보다 구체적으로 설명한다.

본 발명에 따른 제조방법의 단계 (a)는 화학식 2의 화합물을 화학식 4의 촉매 및 용매의 존재하에 상기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계이다.

상기 단계 (a)에 사용되는 촉매의 종류에 따라 (E) 또는 (Z) 선택성을 가지는 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있는 것을 특징으로 한다.

일 예를 들어, 본 발명에 따른 상기 화학식 5로 표시되는 (Z) 선택성을 가지 는 베타-아이오도 모리타-베일리스-힐만 에스테르는 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 에틸 프로피올레이트 및 알데히드(또는 케톤)를 옥사자보로리디니움 촉매의 존재 하에 디클로로메탄 용매에서 반응시켜 제조할 수 있다.

[반응식 2]

상기 반응에 사용되는 용매는 특별히 제한되지 않으며, 디클로로메탄, 톨루엔, THF, 또는 아세톤니트릴과 같은 통상적인 유기용매를 사용할 수 있으나, 수율 및 (E) 또는 (Z) 선택성을 고려할 때, 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 단계 (a)는 -90 ~ -20℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 보다 구체적으로 - 80 ~ - 50℃인 것이 수율과 (Z) 선택성에서 바람직하다.

또한 단계 (a)에서 첨가되는 촉매의 함량은 화학식 1의 화합물의 0.1 내지 1 당량인 것이 바람직하다. 상기 당량이 0.1 미만이면 수율이 떨어지고, 1 당량을 초과하면 (Z) 선택성이 떨어질 우려가 있다. 또한 단계 (a)에서 첨가되는 TMSI의 함량은 화학식 1의 화합물의 0.1 ~ 4 당량인 것이 바람직하다. 상기 당량이 0.1 미만이거나, 4 당량을 초과하는 경우 수율이 떨어질 우려가 있다. .

본 발명에 따른 제조방법의 단계 (b)는 상기 화학식 5의 화합물의 아이오딘을 치환하여 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 화학식 5의 화합 물의 β-아이오도를 다른 치환체로 치환하는 방법 역시 유기합성 분야에서 공지된 방법을 제한 없이 사용할 수 있다.

일 예로, Pd(OAc)₂ 하에서 페닐 보론산과 화학식 5의 화합물의 Suzuki 커플링을 통해, β-아이오도를 아릴 치환체로 치환할 수 있다.

다른 예로, PdCl₂(PPh₃)₂ 및 페닐 아세틸렌의 소노가시라 커플링을 통해 β-아이오도를 아릴 치환체로 치환할 수 있다.

또 다른 예로, β-아이오도를 알킬 치환체로 치환하기 위해서 그리냐드 시약을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로 THF용매 존재 하에 알킬 마그네슘 브롬과 LiCuBr₂를 이용해 화학식 5의 화합물을 반응시키면 알킬이 치환된 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.

상기와 같은 본 발명에 따른 제조방법의 일 예를 도시하면 하기 반응식 3과 같다.

[반응식 3]

요오드 치환된 모리타-베일리스-힐만 에스테르(I)는 메타아크롤레인을 출발 물질로 하여 옥사자보로리디니움 촉매 존재 하에 에틸 프로피올레이트와 TMSI를 디클로로메탄 용매 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 방법에 의해 합성된 모리타-베일리스-힐만 에스테르(I)는 Suzuki 커플링, 또는 소노가시라 커플링을 통해 아이오딘을 아릴 사슬로, 또는 그리냐르 시약에 의해서 아이오딘을 트리데칸 알킬 사슬로 치환하여 아릴 또는 트리데칸이 치환된 모리타-베일리스-힐만 에스테르(II)를 제조할 수 있다.

㎛이하, 본 발명에 따르는 실시예 및 본 발명에 따르지 않는 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

하기 실시예에서, 모든 반응들은 드라이 아르곤 가스(dry argon atmosphere) 하에서 진공-프레임 건식 유리초자기구에서 실시하였다. Thin-layer chromatography (TLC)는 Merck silica gel 60 F254 상에서 실시하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 E. Merck silica gel (40-60 ㎛ partical size)를 이용하여 실시하였다. ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 300 및 75 MHz에서 Varian에서 기록하였다. 내부 표준물질로서 용매 공명을 갖는 테트라메틸실란(CHCl₃: δ7.26 ppm)으로부터의 화학물질의 이동은 ppm으로 기록하였다. 적외선 스펙트럼은 Bruker Vertex 70에서 기록 하였다. HRMS는 EI resource가 구비된 JEOL JMS-SX102A mass spectrometer에서 기록하였다. high performance liquid chromatography (HPLC)는 지시된 키랄성 컬럼을 이용하여 FUTECS NS 4000 또는 Varian 210에서 실시하였다. 구입한 제제 및 용매는 하기에서 지적한 것을 제외하고는 추가적인 정제 없이 사용하였다. Trifluoromethanesulfonic (triflic) acid는 phosphorus pentoxide으로부터 증류하였다. Dichloromethane, benzaldehyde, heptaldehyde, n-butyraldehyde 및 isobutyraldehyde는 calcium hydride로부터 증류하였다. 톨루엔은 소듐으로부터 증류하였다. 키랄성 α,α-diaryl-2-pyrrolidinemethanol 리간드는 문헌상에 기재된 공정에 따라 제조하였다.

I. 옥사자보로리디니움 촉매의 합성: Oxazaborolidinium Catalyst (S)-1a

환류 콘덴서(reflux condenser) 및 질소 유입 어뎁터가 있는 탑에 장착된, 스터링 바가 포함된 100-mL 투 넥 라운드 바텀드 플라스크(two-necked, round-bottomed flask), 글라스 스토퍼 및 50-mL 균압 적하 깔대기(코튼 플러그와 4A 분자 체 10g을 포함하며, Soxhlet extractor로 작용함)에 (S)-(-)-α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol (84 mg, 0.332 mmol, Aldrich), tri-O-tolylboroxine(38 mg, 0.108 mmol) 및 30 mL 톨루엔을 충전하였다. 최종 혼합물을 환류하기 위해 가열하였다(수조 온도는 145℃ 이하). 3시간 후, 반응 혼합물을 약 60℃에서 냉각시키고, 적하 깔대기와 컨덴서 대신 숏-패쓰 증류 헤드를 재빨리 대체하였다. 상기 혼합물은 증류(공냉식)하여 약 10mL의 부피로 농축하였다. 상기 증류 프로토콜을 3×20 mL 톨루엔을 재충전하여 3회 반복하였다. 다음으로, 상기 용액을 실온으로 냉각하고, 증류 헤드 대신 진공 어뎁터를 재빨리 대체하였다. 진공 농축(약 0.1 mmHg, 1시간) 하여 비대칭 텐덤 Michael/Aldol 반응에서 사용할 수 있는 투명한 오일의 옥사자보로리딘을 수득하였다.

또한, (S)-(-)-α,α-bis(3,5-dimethylphenyl)-2-pyrrolidinemethanol 리간드로부터 옥사자보로리딘을 유사한 방식으로 제조하였다.

II. ( Z ) 선택성을 가지는 베타-아이오도 모리타-베일리스-힐만 에스테르의 합성

하기 실시예에서 베타-아이오도 모리타-베일리스-힐만 에스테르 합성에 사용된 촉매, 알데히드, 반응시간, 수율, Z/E 선택성, ee는 표 1에 나타내었다.

(A) 방향족 알데히드:

-40℃에서 질소 가스 하에서 옥사자보로리딘 전구체(0.166 mmol, 약 ~ 20 mol%)를 첨가한 1.5 mL CH₂Cl₂ 용액에 트리플르산(트리플르산을 첨가한 0.2M CH₂Cl₂용액; 0.690 ㎕, 0.138 mmol) 을 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 동안, 촉매 용액은 오렌지색으로 바뀌지만, 즉시 투명해졌다. 반응 말쯤, 소량의 오렌지색 침전물이 관찰되었다. -40℃에서 15 내지 20분 후, 오렌지색 침전물을 버리고, 무색의 균질의 촉매 용액을 얻었다. 촉매 용액은 -78℃에서 냉각시키고(아세톤/드라이아이스), 알데히드(0.691 mmol, 1 당량: 알데히드를 첨가한 0.5 mL CH₂Cl₂ 용액)를 상기 혼합물에 한 방울씩 첨가하였다. -78℃에서 20분간 교반한 후, 에틸 프로피올레이트(1.383 mmol, 2.0 당량) 및 TMSI(1.04 mmol, 1.5 당량) 를 차례로 재빨리 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응은 TLC(MERCK SILICA GEL 60 F254 )로 모니터하였다. 표 2에 표시된 반응 시간 후, 물 2mL을 첨가하여 반응을 종료시키고, 물층은 CH₂Cl₂으로 추출하였다. 혼합된 유기 상은 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 용매를 제거하여 미정제 산물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(E. Merck silica gel (40-60 ㎛ partical size), 에틸아세테이트/헥산, v/v, 1/10) 로 정제하여 순수한 산물을 수득하였다.

(B) 지방족 알데히드:

-40℃에서 질소 가스 하에서 옥사자보로리딘 전구체(0.166 mmol, 약 ~ 20 mol%)에 trifluoromethanesulfonimide (0.2M CH₂Cl₂ 용액, 0.690 ㎕, 0.138 mmol) 을 한 방울씩 첨가하였다. -40℃에서 20분 후, 무색의 균질의 촉매 용액을 얻었다. 촉매 용액은 -60℃에서 냉각시키고(CHCl₃/드라이아이스), 알데히드(0.691 mmol, 1 당량)를 상기 혼합물에 한 방울씩 첨가하였다. -60℃에서 20분간 교반한 후, 에틸 프로피올레이트(1.729 mmol, 2.5 당량) 및 TMSI(1.38 mmol, 2 당량)를 차례로 재빨리 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응은 TLC로 모니터하였다. 표 2에 표시된 반응 시간 후 물 2mL을 첨가하여 반응을 종료시키고 물층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 혼합된 유기 상은 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 용매를 제거하여 미정제 산물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(E. Merck silica gel (40-60 ㎛ partical size), 에틸아세테이트/핵산, v/v, 1/10)로 정제하여 순수한 산물을 수득하였다.

<실시예 1> (Z)-에틸 2-[하이드록시(페닐)메틸)]-3-아이오도아크릴레이트(표 1의 1):

물리적 및 스펙트럼 데이터는 상기 화합물에 대해 이미 보고된 것과 동일하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정제를 통해 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 95%, 94% ee, [α]D²⁰ -12.8 (c 1.02, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralcel OJ-H column, n-hexane/2-propanol = 9:1, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 22.28 min (major) and tR = 28.45 min (minor).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.27-7.37 (m, 5H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H) 5.54 (d, J = 5.7, 1H), 4.20 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.2Hz, 3H).

HRMS (EI): Exact mass calcd for C₁₂H₁₃IO₃ [M]⁺: 331.9909; found: 331.9926.

<실시예 2> (Z)-에틸 2-[(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸]-3-아이오도아크릴레이트(표 1의 2):

물리적 및 스펙트럼 데이터는 상기 화합물에 대해 이미 보고된 것과 동일하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정제를 통해 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 92%, 92% ee, [α]D²⁰ -7.4 (c 1.0, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralcel OD-H column, n-hexane/2-propanol = 97:3, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 18.58 min (major) and tR = 17.05 min (minor).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.27-7.37 (m, 3H), 7.01-7.07 (m, 2H), 5.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

<실시예 3> (Z)-에틸 2-[(4-(트리플루오로메틸)페닐)(하이드록시)메틸]-3-아이오도아크릴레이트(표 1의 3):

물리적 및 스펙트럼 데이터는 상기 화합물에 대해 이미 보고된 것과 동일하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정제를 통해 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 73%, 91% ee, [α]D²⁰ -1.1 (c 1.0, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralpak AD-H column, n-hexane/(n-hexane/2-propanol = 1:9) = 88:12, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 43.36 min (major) and tR = 39.44 min (minor).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H),5.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

<실시예 4> (Z)-에틸 2-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]-3-아이오도아크릴레이트(표 1의 4):

물리적 및 스펙트럼 데이터는 상기 화합물에 대해 이미 보고된 것과 동일하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정제를 통해 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 99%, 96% ee, [α]D²⁰ -3.2 (c 1.0, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralpak AD-H column, n-hexane/2-propanol = 96:4, 1.0 mL/min, tR = 19.82 min (major) and tR = 26.27 min (minor).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.25-7.35 (m, 5H), 5.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (bs, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

<실시예 5> (Z)-에틸 2-[(2-브로모페닐)(하이드록시)메틸]-3-아이오도아크릴레이트(표 1의 5):

물리적 및 스펙트럼 데이터는 상기 화합물에 대해 이미 보고된 것과 동일하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정제를 통해 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 95%, 90% ee. [α]D²⁰-42.34 (c 1.0., CHCl₃).

HPLC condition: Chiralcel OJ-H column, n-hexane/2-propanol = 90:10, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 15.86 min (minor) and tR = 23.68 min (major).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.57-7.53 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 5.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 6 Hz, 3H).

<실시예 6> (Z)-에틸 2-[(4-브로모페닐)(하이드록시)메틸]-3-아이오도아크릴레이트(표 1의 6):

물리적 및 스펙트럼 데이터는 상기 화합물에 대해 이미 보고된 것과 동일하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정제를 통해 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 90%, 93% ee. [α]D²⁰ -4.1 (c 0.4, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralcel OJ-H column, n-hexane/(n-hexane/2-propanol = 1:9) = 90:10, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 45.66 min (major) and tR = 49.63 min (minor).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.45-7.50 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (bs, 1H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

<실시예 7> (Z)-에틸 2-[(4-시아노페닐)(하이드록시)메틸]-3-아이오도아크릴레이트(표 1의 7):

물리적 및 스펙트럼 데이터는 상기 화합물에 대해 이미 보고된 것과 동일하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정제를 통해 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 91%, 95% ee, [α]D²⁰ =+ 8.28 (c 1.04, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralcel OD-H column, n-hexane/2-propanol = 97:3, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 42.68 min (major) and tR = 40.93 min (minor).

IR (neat): υmax = 3453, 2983, 2230, 1720, 1608, 1503, 1391, 1191, 1038, 861, 841.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.63-7.68 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (bs, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ165.5, 145.6, 143.8, 132.5, 127.2, 118.6, 111.9, 88.8, 75.7, 61.8, 14.0.

<실시예 8> (Z)-에틸 2-[(4-니트로페닐)(하이드록시)메틸]-3-아이오도아크릴레이트(표 1의 8):

플래쉬 크로마토그래피 정제를 통해 노란색 오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 66%, 90% ee, [α]D²⁰+8.1 (c 1.0, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralcel OD-H column, n-hexane/2-propanol = 90:10, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 15.16 min (major) and tR = 14.26 min (minor).

IR (neat): υmax = 3483, 2984, 2903, 1709, 1602, 1521, 1368, 1346, 1192, 1095, 1015, 855, 820, 751.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.15-8.23 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 5.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ165.5, 147.7, 147.5, 143.8, 127.3, 126.1, 123.8, 89.1, 75.6, 61.9, 14.0;

HRMS (EI): Exact mass calcd for C₁₂H₁₂INO₅ [M]⁺: 376.9760; found: 376.9752.

<실시예 9> (Z)-에틸 2-[하이드록시(p-톨릴)메틸]-3-아이오도아크릴레이트(표 1의 9):

물리적 및 스펙트럼 데이터는 상기 화합물에 대해 이미 보고된 것과 동일하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정체를 통해 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 92%, 62% ee, [α]D²⁰ -7.3 (1.0, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralcel OD-H column, n-hexane/2-propanol = 95:5, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 12.68 min (major) and tR = 11.65 min (minor).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.19-7.25 (m, 3H), 7.12-7.20 (m, 2H), 5.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

<실시예 10> (Z)-에틸 2-[하이드록시(4-바이페닐)메틸]-3-아이오도아크릴레이트(표 1의 10):

물리적 및 스펙트럼 데이터는 상기 화합물에 대해 이미 보고된 것과 동일하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정체를 통해 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 95%, 90% ee, [α]D²⁰ -3.5 (c 1.0, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralcel OD-H column, n-hexane/2-propanol = 90:10, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 15.06 min (major) and tR = 18.36 min (minor).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.55-7.60 (m, 4H), 7.30-7.47 (m, 6H), 5.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

<실시예 11> (Z)-에틸 2-(하이드록시(나프탈렌-2-일)메틸)-3-아이오도아크릴레이트(표 1의 11):

물리적 및 스펙트럼 데이터는 상기 화합물에 대해 이미 보고된 것과 동일하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정체를 통해 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 65%, 91% ee, [α]D²⁰ -6.4 (c 1.0, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralcel OJ-H column, n-hexane/2-propanol = 90:10, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 35.21 min (major) and tR = 33.14 min (minor).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.80-7.86 (m, 4H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

<실시예 12> (Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)헥사노에이트(표 1의 12):

플래쉬 크로마토그래피 정체를 통해 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 72%, 93% ee, [α]D²⁰ -4.9 (c 1.0, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralpak AD-H column, n-hexane/(n-hexane/2-propanol = 1:9) = 92:8, 256 nm UV detector, 1.0 mL/min, tR = 32.71 min (major) and tR = 39.48 min (minor).

IR (neat, cm^-1): υmax = 2960, 1720, 1611, 1464, 1369, 1305, 1189, 1094, 1016, 860, 749.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.28-4.15 (m, 3H), 2.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.34-1.65 (m, 7H),0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ166.6, 146.9, 84.4, 74.9, 61.6, 38.3, 18.8, 14.2, 13.9.

HRMS (EI): Exact mass calcd for C₉H₁₅IO₃ [M]⁺: 298.0066; found: 298.0076.

<실시예 13> (Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)노나노에이트(표 1의 13):

플래쉬 크로마토그래피 정체를 통해 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 56%, 94% ee, [α]D²⁰ -6.7 (c 1.0, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralpak AD-H column, n-hexane/(n-hexane/2-propanol = 1:9) = 94:6, 256 nm UV detector, 1.0 mL/min, tR = 42.03 min (major) and tR = 49.46 min (minor).

IR (neat, cm^-1): υmax = 3443, 2956, 2929, 2858, 1719, 1601, 1465, 1369, 1305, 1100, 1064, 857, 806.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.27-4.38 (m, 3H), 2.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.25, -1.61 (m, 13H), 0.85-0.89 (m, 3H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ166.7, 147.0, 84.5, 75.4, 61.7, 36.3, 31.9, 29.2, 25.6, 22.8, 14.4,14.3.

HRMS (EI): Exact mass calcd for C₁₂H₂₁IO₃ [M]⁺: 340.0535; found: 340.0533.

<실시예 14> (Z)-에틸 2-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-3-아이오도아크릴레이트(표 1의 14):

물리적 및 스펙트럼 데이터는 상기 화합물에 대해 이미 보고된 것과 동일하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정체를 통해 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 38%, 90% ee, [α]D²⁰ -29.6 (c 1.0, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralpak AD-H column, n-hexane/(n-hexane/2-propanol = 1:9) = 88:12, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 16.31 min (major) and tR = 20.45 min (minor).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 6.6.Hz, 1H), 1.84 (o, J = 7.0 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

III. 화학식 5의 화합물의 전체 배열 측정

화학식 5의 화합물은 상기 반응식과 같이 문헌에 공지된 제조 과정에 따라 2-methoxy-2-phenylacetic acid(8)로 변형된다. 화합물 8의 ¹H NMR 및 고유광회전은 (R)- 2-methoxy-2-phenylacetic acid의 보고된 수치와 일치하였다.

또한, 화학식 5의 화합물의 전체 배열은 (R) 인 것으로 추정되었다.

상기 표 1에 나타난 세 가지 성분의 커플링 반응의 Z-배열 및 입체화학적 과정은 하기 반응식에 도시된 바와 같이, 5배위 촉매 1의 고리 형태의 전이 상태(cyclic transition)에 의한 트리메틸실릴 베타-아이오도 알레노에이트 및 알데히드 간의 비대칭 알돌 반응으로 설명할 수 있다(반응식 4). I 및 R 간의 심각한 입체적 상호반응이 전이 상태 (b)에서 명백하기 때문에, Z-이성질체를 우세하게 허용하도록 전이 상태 (a)가 선호된다. (R) 키랄성에 의하여, 알데히드의 착물화의 양식은 알데히드와 트리메틸실릴 사아나이드로부터 입체선택적인 (R)-시아노히드린 형성에서 이미 보고된 바와 같이, 포밀 카본 원자는 가까이에 있는 벌키 아릴 그룹 위에 위치해있어, 베타-아이오도 알레노에이트 중간산물에 의한 공격으로부터 re face(뒷면)를 효과적으로 보호한다. 그리하여, 포밀 카본 원자의 si face(앞면)로부터 알레노에이트 탄소 원자의 친핵성 공격을 용이하게 하며, R 입체선택성을 유도한다. 메틸 그룹의 보다 큰 보호능 때문에, 촉매 1c는 촉매 1a 보다 1-7% 더 큰 ee값을 제공하였다.

[반응식 4]

IV. 키랄성 베타 위치에서 분지된 MBH 에스테르의 합성

상기 베타-아이오도 MBH 부가물의 적용을 확대하기 위해, 다양한 교차-커플링 반응을 수행하여 키랄성 알코올을 보호할 필요가 없는 키랄성 (Z)-베타 위치에서 분지된 MBH 부가물을 합성하였다

[반응식 5]

<실시예 15> (Z)-에틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)-3-페닐아크릴레이트:

(Z)-ethyl 2-[hydroxy(phenyl)methyl)]-3-iodoacrylate (0.1 g, 0.30 mmol)를 DME (2 mL)에 첨가한 교반 혼합물에 Na₂CO₃ (0.096 g, 0.9 mmol) 및 물 (2 mL)을 실온에서 아르곤 가스 하에서 첨가하였다. 다음으로, 페닐 보론산 (0.04 g, 0.33 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (0.0007 g, 0.01 mmol)를 고형분 상태로 첨가하였다. 12시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 다음으로, Pd-black을 여과하여 버렸다. 여과물은 물(50 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 상은 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 용매를 제거하여 미정제 산물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/핵산, v/v, 1/10)로 정제하여 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 91%, 93% ee, [α]D²⁰ -11.90 (c 0.18, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralpak OD-H column, n-hexane//2-propanol = 90:10, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 9.48 min (minor) and tR = 11.58 min (major).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.47-7.43 (m, 2H), 7.41-7.27 (m, 8H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J= 6.Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 6 Hz, 1H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

<실시예 16> (Z)-에틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)-5-페닐펜트-2-엔-4-이노에이트:

Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.001 g, 1 mol%, 0.001 mmol), CuI (0.004 g, 1.5 mol%, 0.002 mmol), (Z)-ethyl 2-[hydroxy(phenyl)methyl)]-3-iodoacrylate (0.046 g, 0.138 mmol), 페닐 아세틸렌 (36 ㎕, 0.276 mmol) 및 Et₃N (0.5 mL)의 혼합물을 DMSO (0.5 mL)에 첨가하여 질소 가스 하에서 40-45℃에서 2시간 이상 가열하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 물 3mL을 첨가하여 반응을 종료하였다. 유기층을 분리하고, 수층은 디에틸에테르(3×10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층은 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하였다. 증발 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산, v/v, 1/5) 를 통해 갈색을 띤 오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 95, 93% ee, [α]D²⁰ -9.41 (c 0.53, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralpak OD-H column, n-hexane//2-propanol = 85:15, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 7.56 min (minor) and tR = 11.01 min (major).

IR (neat, cm^-1): υmax = 3061, 2982, 2197, 1701, 1613, 1490, 1443, 1212, 1025, 756.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.49-7.45 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 8H), 6.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.8.Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 4.8 Hz, 3H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ166.0, 142.7, 141.4, 132.0, 129.3, 128.8, 128.7, 128.3, 127.0, 123.2, 118.7, 100.9, 86.6, 74.3, 61.3, 14.4.

HRMS (EI): Exact mass calcd for C₂₀H₁₈O₃[M]⁺: 306.1256; found: 306.1266.

<실시예 17> (Z)-에틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)옥트-2-에노에이트:

THF 0.5 mL 에 (Z)-ethyl 2-[hydroxy(phenyl)methyl)]-3-iodoacrylate (0.0303g, 0.093 mmol) 및 LiCuBr₂ (0.5 M in THF, 37 ㎕, 0.0185 mmol)를 첨가한 용액에 펜틸 마그네슘브로마이드 (0.14 mL, 0.278 mmol)를 첨가한 2.0M THF 용액을 30분 동안 한 방울씩 천천히 첨가하였다. 최종 용액에 1.0 mL NH₄Cl 및 1.0 mL 물을 첨가하여 반응을 종료시키고, 상기 층을 교반하여 물층이 푸른색이 되도록 하였다. 물층은 디클로로메탄(3×5 mL) 으로 추출하고, 혼합된 유기층은 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 산물은 플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂) 로 정제하여 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(수율 95%, 94% ee, [α]D²⁰ + 17.08 (c 1.0, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralpak OD-H column, n-hexane//2-propanol = 90:10, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 8.40 min (minor) and tR = 9.40 min (major).

IR (neat, cm^-1): υmax = 2958, 2928, 1716, 1653, 1494, 1465, 1455, 1377, 1218, 1194, 1077, 1035, 700.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.38-7.21 (m, 5H), 6.22 (dt, J1 = 0.6 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.18-4.0 (m, 2H), 3.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.54-2.45 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.36-1.22 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ167.5, 144.9, 142.4, 133.5, 128.5, 127.6, 126.4, 75.8, 60.7, 31.8, 29.6, 29.0, 22.6, 14.3, 14.2.

LRMS (EI): m/e (relative intensity) = 276 (M⁺, 1.6), 275 (6), 259 (100), 187 (32), 131 (29), 107 (42).

HRMS (EI): Exact mass calcd for C₁₇H₂₄O₃ [M]⁺: 276.1725; found: 276.1717.

<실시예 18> (Z)-에틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)-4-메틸펜트-2-에노에이트:

0.5 mL THF에 (Z)-ethyl 2-[hydroxy(phenyl)methyl)]-3-iodoacrylate (0.0163g, 0.05 mmol) 및 LiCuBr₂ (0.5 M in THF, 20 ㎕, 0.010 mmol)를 첨가한 용액에 이소프로필 마그네슘브로마이드 (0.20 mL, 0.20 mmol)를 첨가한 1.0M THF 용액을 한 방울씩 천천히 30분 동안 첨가하였다. 최종 용액에 1.0 mL NH₄Cl 및 1.0 mL 물을 첨가하여 반응을 종료시키고, 물층이 푸른색이 되도록 교반하였다. 물층은 디클로로메탄(3×5 mL) 으로 추출하고, 혼합된 유기층은 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 산물은 플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂) 로 정제하여 무색오일의 표제 화합물을 수득하였다(정량적 수율, 94% ee, [α]D²⁰ + 17.60 (c 1.0, CHCl₃).

HPLC condition: Chiralpak OD-H column, n-hexane//2-propanol = 90:10, 1.0 mL/min, 256 nm UV detector, tR = 4.80 min (minor) and tR = 5.0 min (major).

IR (neat, cm^-1): υmax = 2963, 2869, 1715, 1493, 1453, 1219, 1155, 1026, 701.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.37-7.30 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.01 (dd, J1 = 0.9 Hz, J2 = 9.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 6.3 Hz, 6H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ167.5, 150.7, 142.4, 131.4, 128.5, 127.6, 126.4, 75.9, 60.7, 28.6, 22.7, 14.2.

LRMS (EI): m/e (relative intensity) = 248 (M⁺, 4.8), 231 (88), 206 (100), 187 (6), 161 (17), 130 (9), 106 (10).

HRMS (EI): Exact mass calcd for C₁₅H₂₀O₃ [M]⁺: 248.1412; found: 248.1414.

Claims

(a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 4의 촉매 및 용매의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및

(b) 하기 화학식 5의 화합물의 아이오딘을 치환하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 1]

상기 식에서,

R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,

여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자와 이중결합을 형성할 수 있으며,

X₁은 OR₄, 또는 NR_5aR_5b를 나타내고,

여기서 R₄는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 규소를 나타내며,

R_5a및 R_5b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타내고,

X₂는 산소, 황 또는 NR₆를 나타내며,

여기서 R₆은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 나타내고,

R₂는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,

R₃는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,

X_3a및 X_3b는 각각 독립적으로 아릴을 나타내고,

X^-는 TfO^-, Tf₂N^-, CF₃COO^-, SbF₆ ^-, Tf₃C^-, 또는 BF₄ ^-을 나타내고,

R₇은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타낸다.
제1항에 있어서,

단계 (a)에서 용매는 디클로메탄인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

단계 (a)는 -90 ~ -20℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

X_3a및 X_3b는 각각 독립적으로 페닐, 또는 3,5-디메틸페닐(메틸)인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

R₇은 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

단계 (a)에서 첨가되는 촉매의 함량은 화학식 1의 화합물의 0.1 ~ 1 당량인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

단계 (b)는 Pd(OAc)₂ 하에서 페닐 보론산과 상기 화학식 5의 화합물의 스즈끼 커플링 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

단계 (b)는 페닐 아세틸렌 및 PdCl₂(PPh₃)₂ 의 소노가시라 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

단계 (b)는 그리냐드 시약의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학 식 1의 화합물의 제조방법.