KR100978498B1

KR100978498B1 - 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법

Info

Publication number: KR100978498B1
Application number: KR1020060100787A
Authority: KR
Inventors: 최중헌; 박석순
Original assignee: 최중헌; (주) 성운파마코피아; 세일약품(주)
Priority date: 2006-10-17
Filing date: 2006-10-17
Publication date: 2010-08-30
Also published as: KR20080034611A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 로 표현되는 (+)-(S)-α(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 황산수소염, 즉 클로피도그렐 황산수소염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

(화학식 1)

클로피도그렐, 황산수소염, 포스포니움, 트리페닐포스핀, 우선성 광학활성

Description

클로피도그렐 황산수소염의 제조방법{Method for preparing clopidogrel hydrogensulfate}

본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 우선성 광학활성을 가진 클로피도그렐 황산수소염을 고순도, 고효율로 제조하는 신규한 제조방법에 관한 것이다.

상기 화학식 1의 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 황산수소염(클로피도그렐 황산수소염)은 유럽특허 EP 0099802호 및 EP 0281459호 등에 기재되어 있고, 혈소판 응집저해효과 및 항혈전 효과가 있는 유용한 약물로 알려져 있다.

본 발명에서 참고하고 있는 유럽특허 EP 0281459호에서는 상기의 화학식 1의 우선성 광학 이성질체만이 혈소판 응집저해효과를 나타내며 좌선성 광학이성질체는 항혈전제로써 작용하지 않는 것으로 기술되어 있다. 이러한 이유로 우선성 광학이성질체만을 선택적으로 제조하는 방법에 대해서 유럽특허 EP 0281459, EP 0465358호, 한국특허 KR 0198503호, KR 7017632호 및 미국특허 US 6573381호 등 많은 자료에서 언급되어 있다.

유럽특허 EP 0281459호 및 EP 0465358호 에서는 하기의 반응식 I과 반응식 II와 같이 화학식 a의 라세미체를 제조한 후 적절한 용매중에서 광학적으로 활성인 산과 반응하여 클로피도그렐 라세미체의 염을 형성하고 일정한 광학적 회전력을 갖는 생성물이 얻어질 때까지 그 염의 재결정화를 반복한 후 적절한 염기에 의해 클로피도그렐 라세미체의 염으로부터 우선성 광학이성질체를 유리시키는 것을 기술하고 있다. 이때 활성인 산으로는 화학식 b의 좌선성 캄퍼-10-설폰산을 명시하고 있다. 또한 적절한 용매로는 아세톤을 명시하고 있다.

(반응식 I)

(반응식 II)

상기의 반응식 I과 반응식 II에 의해서 우선성 광학이성질체의 클로피도그렐을 제조하는 방법은 라세미체의 광학적분할에 의해서 얻어지므로 수율이 많이 저하되어 공업적으로 타당한 방법이 아니다. 반응식 II에서는 화학식 c의 화합물 2-(2-티에닐)에틸아민으로부터 화학식 d의 화합물 4,5,6,7-테트라히드로-[3,2,c]-테에노피리딘을 제조하는 방법을 제시하고 있으나 이에 대한 신규한 제조방법이 많이 알려지고 있을 뿐만 아니라 상업적으로 구매 가능하다.

이와 같은 문제점을 극복하기 위하여 한국특허 KR 7017632호 및 미국특허 US 6573381호에서는 하기의 반응식 III와 반응식 IV와 같이 광학적 분할의 과정을 거치지 않고 바로 우선성 광학이성질체의 클로피도그렐을 제조하는 방법을 기술하고 있다. 한국특허 KR 7017632호에서는 반응식 III과 같이 화학식 g의 화합물 N,N'-비스-4,5,6,7-테트라히드로-[3,2,c]-테에노피리딜 메탄과 화학식 h의 화합물 (R)-클로로페닐아세트산 유도체를 반응하여 상기의 화학식 1의 화합물을 얻는 방법에 대해 기술하고 있다. 화학식 h의 화합물에서 X는 할로겐원소, OSO₂R 그룹, 에스테르 기, 포스파이트기 및 포스페이트기 등을 기술하고 있다. 하지만 이 경우 N,N'-비스-4,5,6,7-테트라히드로-[3,2,c]-테에노피리딜 메탄을 얻기 위하여 화학식 c의 화합물 2-(2-티에닐)에틸아민과 포름알데히드를 반응시켜야 하는 문제점이 있으며, 제조수율도 낮은 것으로 알려져 있다. 또한 수득한 N,N'-비스-4,5,6,7-테트라히드로-[3,2,c]-테에노피리딜 메탄과 (R)-클로로페닐아세트산 유도체의 반응에서도 화학식 1의 목적화합물이 낮은 수율로 얻어져 공업적으로 적용하기에는 타당하지 않은 것으로 알려져 있다.

(반응식 III)

미국특허 US 6573381호에서는 상기의 화학식 1의 화합물을 얻기 위하여 반응식 IV와 같이 화학식 d의 화합물 4,5,6,7-테트라히드로 티에노 피리딘과 화학식 h의 화합물 (R)-2-클로로 만델산 술포닉 에스테르를 반응하는 것이 기술되어 있다. 화학식 hI의 화합물에서 X는 OSO₂R의 술포닐기를 의미한다. 미국특허 US 6573381호에서 언급하고 있는 우선성 광학이성질체의 클로피도그렐을 제조하는 방법은 광학적인 순도측면에서 참고할 만한 제조방법이라 할 수 있다. 하지만 중간체로 사용하 는 (R)-2-클로로 만델산 술포닉 에스테르를 유리하여야 하는 등의 제조상의 어려움으로 공업적으로 적용하기가 쉽지 않다.

반응식 IV

한국특허 KR 0198503호 및 미국특허 US 6573381호에서는 반응식 V과 같이 화학식 h의 화합물 2-클로로 만델산 술포닉 에스테르 또는 화학식 f의 화합물 2-클로로페닐아세트산 유도체를 화학식 c의 화합물 2-(티엔-2-일)에틸아민과 반응하여 화학식 i의 화합물 α(2(티엔-2-일)에틸아미노)-α-(2-클로로페닐)아세테이트를 제조한 후 산 매질에서 포름알데히드로 고리화 반응하여 화학식 a의 라세믹체의 클로피도그렐 또는 화학식 1의 우선성 광학이성질체의 클로피도그렐을을 제조하는 방법에 대해서 기술하고 있다. 하지만 상기의 제조방법들은 제조공정이 길고 고리화반응등을 진행해야 하는 문제점으로 공업화 하기에는 적절하지 않은 것으로 알려져 있다.

반응식 V

이와 같이 광학적으로 순도가 높은 화학식 1의 클로피도그렐을 제조하기 위하여 여러가지 방법이 제안되고 있으나 광학적 분할 또는 난이한 제조공정 등으로 공업화 제법으로 적용하기에는 여러가지 문제점들이 있다.

본 발명은 우선성 광회전성을 가진 클로피도그렐 황산수소염을 고순도, 고효율 및 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 일실시예에 따른 제조방법은, 화학식 d의 화합물 4,5,6,7-테트라히드로 티에노[3.2-c] 피리딘과 화학식 2의 (R)-2-클로로 만델산 포스포니움 에스테르 유도체의 반응에 의해 고순도의 화학식 1의 클로피도그렐을 제조하는 것이다.

(화학식 1)

(상기 화학식 2에서,

R은 수소원자 또는 C₁-C₄의 알킬기이며,

X는 OP(R₁)₃이며, R₁은 C₁-C₄의 알킬기, 페닐과 같은 방향족 고리화합물, 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐기과 같은 치환된 방향족 고리화합물이다.)

(상기의 화학식 3에서,

R은 C₁-C₄의 알킬기, 페닐과 같은 방향족 고리화합물 또는 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐기과 같은 치환된 방향족 고리화합물이다.)

(반응식 VI)

(반응식 VII)

(반응식 VIII)

본 발명을 좀 더 상세하게 설명하면 다음과 같다.

상기의 반응식 VI에 기술한 바와 같이 트리페닐포스핀 또는 트리알킬포스틴류와 반응하여 화학식 3의 클로로포스포니움이온을 생성할수 있는 물질로는 사염화 탄소, 헥사클로로아세톤 및 헥사클로로에탄 등이 있으며, 공업적으로 가장 바람직한 것은 헥사클로로에탄이다. 사용하는 포스핀 유도체는 염소 제공 물질에 대해서 0.9~1당량이 적절하며, 바람직하게로는 1당량을 사용하는 것이다. 반응은 -20~20℃ 사이에서 진행할 수 있으나 0 ℃ 이하 에서 진행하는 것이 바람직하며, 반응시간은 1~5시간정도가 가능하나 포스핀 유도체에 따라 1~3시간정도가 바람직하다. 화학식 3의 클로로포스포니움이온은 분리나 정제 및 더 이상의 처리없이 바로 다음공정으로 진행한다. 반응식 VII에 기술한 바와 같이 화학식 j의 화합물 (R)-2-히드록시-2(2-클로로페닐)아세테이트를 투입하여 화학식 II의 포스포니움 에스테르를 제조할 수 있다.

화학식 2를 제조하는 방법은 상기의 반응식 VI 및 반응식 VII에 따라 양성자성 또는 비양성자성 유기용매의 존재 하에서 유기 또는 무기염기성 시약의 존재하에서 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소 부틸 케톤, 이소프로필 아세테이트 및 에틸 아세테이트 등이며, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드 및 아세토니트릴 이다. 화학식 2를 제조하는 반응은 상기의 유기용매하에서 -10 ~ 5 ℃ 사이에서 진행할 수 있으나 0 ℃ 에서 진행하는 것이 더 바람직하며, 약 0.5 ~ 5 시간의 반응시간이 요구되나 2시간 정도 진행하는 것이 더 바람직하다. 상기 반응 온도가 -10℃ 미만이면 반응에 많은 시간이 요구되며, 5℃를 초과하면 반응 부산물이 많이 생성되어 반응수율이 저하되는 효과가 발생한다. 화학식 2의 화합물은 바람직하게는 (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리페닐포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드, (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리메틸포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드, (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리에틸포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드 또는 (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리-t-부틸포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드 이다.

화학식 2의 화합물을 분리나 정제 없이 바로 화학식 1의 화합물을 제조하는 것이 본 발명의 특징이나 중간체들의 물성 및 광학적인 순도를 측정하기 위하여 분리 및 결정화 작업을 진행하였는데 이때 사용할 수 있는 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 적절한 혼합용매의 사용이 가능하다. 대부분의 화학식 2의 화합물들은 점도가 높은 무색의 액상으로 얻어졌으나 이들을 상기에 언급한 적절한 용매를 이용할 경우 결정화 과정을 진행할 수 있었으며, 메탄올이 가장 바람직하다.

화학식 2를 제조하기 위하여 사용되는 메틸-(R)-2-클로로 만델레이트는 상업적으로 구매가능한 (R)-2-클로로 만델릭에시드를 황산과 같은 강산조건하에서 메탄올을 이용하여 제조할 수 있다.

화학식 2의 화합물과 화학식 d의 화합물 4,5,6,7-테트라히드로 티에노[3,2-c] 피리딘의 반응은 양성자성 또는 비양성자성 유기용매 하에서 진행할 수 있는데 예를 들면, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드; 방향족 탄화수소, 바람직하게는 벤 젠, 톨루엔, 크실렌; 염소화 용매, 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄; 케톤류, 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 이소부틸 케톤; 에스테르류, 바람직하게는 이소프로필 아세테이트, 에틸아세테이트; 및 알코올류, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택가능하다. 본 발명에서 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 아세톤 및 아세토니트릴이다.

상기의 반응은 또한 적절한 유기 또는 무기 염기성 시약의 존재하에서 진행할 수 있는데 유기 염기성 시약으로는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린 및 테트라메틸구아니딘 등을 사용할 수 있으며, 무기 염기성 시약으로는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 카보네이트류를 사용할 수 있는데 바람직하게는 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 소듐바이카보네이트 및 포타슘바이카보네이트 등이다. 4,5,6,7-테트라히드로 티에노 피리딘은 상기의 화학식 2의 화합물에 대해서 화학양론적 비율로 사용할 수 있으나 바람직하게는 0.4~1 몰비를 사용하는 것이다.

상기의 반응은 적절한 온도범위에서 진행될 수 있는데 바람직하게는 20~90℃의 온도범위에서 진행한다. 이것은 용매의 비점에 따른 광학적인 순도와의 상관관계 때문이다. 구체적으로, 반응에 사용하는 용매의 종류에 따라 반응시간에 많은 차이가 발생하는데 특히 85℃이상의 온도에서 반응을 진행할 수 있는 톨루엔, 메틸 이소 부틸 케톤 등의 용매에서는 광학적인 순도가 78~85%로 비점이 85℃ 이하로 낮은 용매를 사용할 때보다 조금 떨어지는 결과를 얻었다. 비점이 낮은 메틸렌클로라이드 및 아세토니트릴 같은 용매에서는 광학적인 순도가 95% 이상 되는 화학식 1을 제조할 수 있다. 반응 온도가 20℃ 미만인 경우에는 반응성이 떨어진다. 반응시간은 1 내지 5시간인 것이 바람직하다. 이 반응시간의 범위는 용매의 선택에 의한 비점차이로 인해 결정된 것이다. 비점이 높은 경우는 반응시간이 단축되나 광학순도가 떨어지며, 비점이 낮은 경우는 반대의 효과를 나타낸다.

다음의 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하고자 한다.

실시예

메틸-(R)-2-클로로 만델레이트는 미국특허 US 6573381호에 개시된 방법을 참조하여 제조하였다.

실시예 1. (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리페닐포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드의 제조

트리페닐포스핀 99g(0.38mol)과 헥사클로로에탄 88g(0.38mol)을 메틸렌클로라이드 1000ml에 투입하고 0℃에서 2시간 반응한 후 반응액의 온도를 -10~-5℃로 냉각한 후 메틸-(R)-2-클로로 만델레이트 62.2g(0.31mol)을 메틸렌클로라이드 200ml에 투입하였다. 트리에틸아민 80g을 투입한 후 0℃이하에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료되면 증류수 500ml를 가하여 30분간 교반한 후 층분리하여 물층을 폐기하였다. 유기층을 진공하에서 농축을 진행하여 점도가 높은 맑은 액을 얻었다. 농축된 여과액에 메탄올 200ml를 가하여 상온에서 5시간 교반하여 결정을 석출시킨 후 5~10℃로 냉각하여 2시간 교반한 후 여과하였다. 10℃로 냉각된 IPA 30ml로 세척하고 건조하여 목적화합물 178.8g을 수득하였다.

수율 : 98 %

광학순도 : 99.5%

실시예 2. (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리메틸포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드의 제조

트리메틸포스핀 28.9g(0.38mol)과 헥사클로로에탄 88g(0.38mol)을 메틸렌클로라이드 1000ml에 투입하고 0℃에서 5시간 반응한 후 반응액의 온도를 -10~-5℃로 냉각한 후 메틸-(R)-2-클로로 만델레이트 62.2g(0.31mol)을 메틸렌클로라이드 200ml에 투입하였다. 트리에틸아민 80g을 투입한 후 0℃이하에서 3시간 교반하였다. 반응이 완료되면 증류수 500ml를 가하여 30분간 교반한 후 층분리하여 물층을 폐기하였다. 유기층을 진공하에서 농축을 진행하면 점도가 높은 맑은 액을 얻었다. 농축된 여과액에 메탄올 200ml를 가하여 상온에서 5시간 교반하여 결정을 석출시킨 후 5~10℃로 냉각하여 2시간 교반한 후 여과하였다. 10℃로 냉각된 IPA 30ml로 세척하고 건조하여 목적화합물 102.7g을 수득하였다.

수율 : 92 %

광학순도 : 98.1%

실시예 3. (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리에틸포스포니움)아세트산 메틸 에스 테르 클로라이드의 제조

트리에틸포스핀 44.9g(0.38mol)과 헥사클로로에탄 88g(0.38mol)을 메틸렌클로라이드 1000ml에 투입하고 0℃에서 3시간 반응한 후 반응액의 온도를 -10~-5℃로 냉각한 후 메틸-(R)-2-클로로 만델레이트 62.2g(0.31mol)을 메틸렌클로라이드 200ml를 투입한다. 트리에틸아민 80g을 투입한 후 0℃이하에서 3시간 교반한다. 반응이 완료되면 증류수 500ml를 가하여 30분간 교반한 후 층분리하여 물층을 폐기한다. 유기층을 진공하에서 농축을 진행하면 점도가 높은 맑은 액을 얻는다. 농축된 여과액에 메탄올 200ml를 가하여 상온에서 5시간 교반하여 결정을 석출시킨 후 5~10℃로 냉각하여 2시간 교반한 후 여과한다. 10℃로 냉각된 IPA 30ml로 세척하고 건조하여 목적화합물 120g을 수득하였다.

수율 : 94 %

광학순도 : 98.8%

실시예 4. (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리-t-부틸포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드의 제조

트리-t-부틸포스핀 76.9g(0.38mol)과 헥사클로로에탄 88g(0.38mol)을 메틸렌클로라이드 1000ml에 투입하고 0℃에서 2시간 반응한 후 반응액의 온도를 -10~-5℃로 냉각한 후 메틸-(R)-2-클로로 만델레이트 62.2g(0.31mol)을 메틸렌클로라이드 200ml를 투입하였다. 트리에틸아민 80g을 투입한 후 0℃이하에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료되면 증류수 500ml를 가하여 30분간 교반한 후 층분리하여 물층을 폐기하였다. 유기층을 진공하에서 농축을 진행하여 점도가 높은 맑은 액을 얻었다. 농축된 여과액에 메탄올 200ml를 가하여 상온에서 5시간 교반하여 결정을 석출시킨 후 5~10℃로 냉각하여 2시간 교반한 후 여과하였다. 10℃로 냉각된 IPA 30ml로 세척하고 건조하여 목적화합물 159.7g을 수득하였다.

수율 : 94 %

광학순도 : 99.1%

실시예 5. (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리페닐포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드의 제조

트리페닐포스핀 99g(0.38mol)과 사염화탄소 58.5g(0.38mol)을 메틸렌클로라이드 1000ml에 투입하고 0℃에서 3시간 반응한 후 반응액의 온도를 -10~-5℃로 냉각한 후 메틸-(R)-2-클로로 만델레이트 62.2g(0.31mol)을 메틸렌클로라이드 200ml에 투입하였다. 트리에틸아민 80g을 투입한 후 0℃이하에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료되었을 때 증류수 500ml를 가하여 30분간 교반한 후 층분리하여 물층을 폐기하였다. 유기층을 진공하에서 농축을 진행하여 점도가 높은 맑은 액을 얻었다. 농축된 여과액에 메탄올 200ml를 가하여 상온에서 5시간 교반하여 결정을 석출시킨 후 5~10℃로 냉각하여 2시간 교반한 후 여과하였다. 10℃로 냉각된 IPA 30ml로 세척하고 건조하여 목적화합물 169.7g을 수득하였다.

수율 : 93 %

광학순도 : 99.2%

실시예 6. (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리메틸포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드의 제조

트리메틸포스핀 28.9g(0.38mol)과 사염화탄소 58.5g(0.38mol)을 메틸렌클로라이드 1000ml에 투입하고 0℃에서 5시간 반응한 후 반응액의 온도를 -10~-5℃로 냉각한 후 메틸-(R)-2-클로로 만델레이트 62.2g(0.31mol)을 메틸렌클로라이드 200ml에 투입하였다. 트리에틸아민 80g을 투입한 후 0℃이하에서 5시간 교반하였다. 반응이 완료되었을 때 증류수 500ml를 가하여 30분간 교반한 후 층분리하여 물층을 폐기하였다. 유기층을 진공하에서 농축을 진행하여 점도가 높은 맑은 액을 얻었다. 농축된 여과액에 메탄올 200ml를 가하여 상온에서 5시간 교반하여 결정을 석출시킨 후 5~10℃로 냉각하여 2시간 교반한 후 여과하였다. 10℃로 냉각된 IPA 30ml로 세척하고 건조하여 목적화합물 98.2g을 수득하였다.

수율 : 88 %

광학순도 : 96.5%

실시예 7. (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리에틸포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드의 제조

트리에틸포스핀 44.9g(0.38mol)과 사염화탄소 58.5g(0.38mol)을 메틸렌클로 라이드 1000ml에 투입하고 0℃에서 5시간 반응한 후 반응액의 온도를 -10~-5℃로 냉각한 후 메틸-(R)-2-클로로 만델레이트 62.2g(0.31mol)을 메틸렌클로라이드 200ml에 투입하였다. 트리에틸아민 80g을 투입한 후 0℃이하에서 3시간 교반하였다. 반응이 완료되었을 때 증류수 500ml를 가하여 30분간 교반한 후 층분리하여 물층을 폐기하였다. 유기층을 진공하에서 농축을 진행하여 점도가 높은 맑은 액을 얻었다. 농축된 여과액에 메탄올 200ml를 가하여 상온에서 5시간 교반하여 결정을 석출시킨 후 5~10℃로 냉각하여 2시간 교반한 후 여과하였다. 10℃로 냉각된 IPA 30ml로 세척하고 건조하여 목적화합물 116.2g을 수득하였다.

수율 : 91 %

광학순도 : 98.3%

실시예 8. (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리-t-부틸포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드의 제조

트리-t-부틸포스핀 76.9g(0.38mol)과 사염화탄소 58.5g(0.38mol)을 메틸렌클로라이드 1000ml에 투입하고 0℃에서 3시간 반응한 후 반응액의 온도를 -10~-5℃로 냉각한 후 메틸-(R)-2-클로로 만델레이트 62.2g(0.31mol)을 메틸렌클로라이드 200ml에 투입하였다. 트리에틸아민 80g을 투입한 후 0℃이하에서 3시간 교반하였다. 반응이 완료되었을 때 증류수 500ml를 가하여 30분간 교반한 후 층분리하여 물층을 폐기하였다. 유기층을 진공하에서 농축을 진행하여 점도가 높은 맑은 액을 얻 었다. 농축된 여과액에 메탄올 200ml를 가하여 상온에서 5시간 교반하여 결정을 석출시킨 후 5~10℃로 냉각하여 2시간 교반한 후 여과하였다. 10℃로 냉각된 IPA 30ml로 세척하고 건조하여 목적화합물 148.5g을 수득하였다.

수율 : 94 %

광학순도 : 99.2%

실시예 9. (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 황산수소염(클로피도그렐 황산수소염)의 제조

4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 56.6 g ( 0.407 mol)을 아세토니트릴 500ml에 가하여 희석한 후 포타슘 카보네이트 102. 3g(2eq, 0.74 mol)을 투입하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온한 후 아세토니트릴 200ml에 용해한 (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리페닐포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드 178g(0.37 mol)을 천천히 가하였다. 투입이 완료된 후 1시간 더 같은 온도에서 반응한 후 20도로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 농축된 여액에 에틸아세테이트 1500 ml를 투입한 후 진한황산 39ml를 천천히 가하였다. 진한황산의 투입이 완료되면 가온하여 1시간 동안 환류반응을 진행하였다. 반응액을 20도로 냉각하고 1시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 목적화합물 142.6 g을 얻었다.

수율 : 92 %

광학순도 : 99.4 %

실시예 10. (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 황산수소염(클로피도그렐 황산수소염)의 제조

4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 53.4g (0.384 mol)에 아세토니트릴 450ml를 가하여 희석한 후 포타슘 카보네이트 96.7g(2eq, 0.7 mol)을 투입하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온한 후 아세토니트릴 150ml에 용해한 (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리메틸포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드 102.7 g(0.35 mol)을 천천히 가하였다. 투입이 완료된 후 3시간 더 같은 온도에서 반응한 후 20도로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 농축된 여액에 에틸아세테이트 1200 ml를 투입한 후 진한황산 37ml를 천천히 가하였다. 진한황산의 투입이 완료되면 가온하여 1시간 동안 환류반응을 진행하였다. 반응액을 20도로 냉각하고 1시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 목적화합물 124.7g을 얻었다.

수율 : 85 %

광학순도 : 98.8 %

실시예 11. (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 황산수소염(클로피도그렐 황산수소염)의 제조

4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 54.6g (0.392 mol)에 아세토니트 릴 500ml를 가하여 희석한 후 포타슘 카보네이트 98.7g(2eq, 0.714mol)을 투입하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온한 후 아세토니트릴 150 ml에 용해한 (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리에틸포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드 120g(0.357 mol)을 천천히 가하였다. 투입이 완료된 후 3시간 더 같은 온도에서 반응한 후 20도로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 농축된 여액에 에틸아세테이트 1200ml를 투입한 후 진한황산 37.4ml를 천천히 가하였다. 진한황산의 투입이 완료되면 가온하여 1시간 동안 환류반응을 진행하였다. 반응액을 20도로 냉각하고 1시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 목적화합물 131.6g을 얻었다.

수율 : 88 %

광학순도 : 99.2 %

실시예 12. (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 황산수소염(클로피도그렐 황산수소염)의 제조

4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 57.9g (0.416 mol)에 아세토니트릴 550ml를 가하여 희석한 후 포타슘 카보네이트 104.4g(2eq, 0.756mol)을 투입하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온한 후 아세토니트릴 200ml에 용해한 (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리-t-부틸포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드 159g(0.378 mol)을 천천히 가하였다. 투입이 완료된 후 2시간 더 같은 온도에서 반응한 후 20도로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 농축된 여액 에 에틸아세테이트 1500ml를 투입한 후 진한황산 39.6ml를 천천히 가하였다. 진한황산의 투입이 완료되면 가온하여 1시간 동안 환류반응을 진행하였다. 반응액을 20도로 냉각하고 1시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 목적화합물 144.2g을 얻었다.

수율 : 91 %

광학순도 : 99.5 %

실시예 13. (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 황산수소염(클로피도그렐 황산수소염)의 제조

실시예 1에서 얻어진 농축액에 아세토니트릴 200ml를 가하여 맑은 액을 얻었다. 얻어진 액을, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 56.6 g ( 0.407 mol)과 포타슘 카보네이트 102. 3g(2eq, 0.74 mol)을 아세토니트릴 500ml를 가하여 희석한 후 반응 혼합물을 80℃로 가온한 반응물에 천천히 투입하였다. 투입이 완료된 후 1시간 더 같은 온도에서 반응한 후 20도로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 농축된 여액에 에틸아세테이트 1500ml를 투입한 후 진한황산 39ml를 천천히 가하였다. 진한황산의 투입이 완료되면 가온하여 1시간 동안 환류반응을 진행하였다. 반응액을 20도로 냉각하고 1시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 목적화합물 149.2g을 얻었다.

수율 : 95 %

광학순도 : 99.8 %

실시예 14. (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 황산수소염(클로피도그렐 황산수소염)의 제조

실시예 2에서 얻어진 농축액에 아세토니트릴 150ml를 가하여 맑은 액을 얻었다. 얻어진 액을, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 53.4 g ( 0.384 mol)과 포타슘 카보네이트 96.7g(2eq, 0.7mol)을 아세토니트릴 500ml에 가하여 희석한 후 반응 혼합물을 80℃로 가온한 반응물에 천천히 투입하였다. 투입이 완료된 후 3시간 더 같은 온도에서 반응한 후 20도로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 농축된 여액에 에틸아세테이트 1200ml를 투입한 후 진한황산 37ml를 천천히 가하였다. 진한황산의 투입이 완료되면 가온하여 1시간 동안 환류반응을 진행하였다. 반응액을 20도로 냉각하고 1시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 목적화합물 130.4g을 얻었다.

수율 : 89 %

광학순도 : 99.2 %

실시예 15. (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 황산수소염(클로피도그렐 황산수소염)의 제조

실시예 3에서 얻어진 농축액에 아세토니트릴 150ml를 가하여 맑은 액을 얻었다. 얻어진 액을, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 54.6 g ( 0.392 mol)과 포타슘 카보네이트 98.7g(2eq, 0.714mol)을 아세토니트릴 500ml에 가하여 희석 한 후 반응 혼합물을 80℃로 가온한 반응물에 천천히 투입하였다. 투입이 완료된 후 3시간 더 같은 온도에서 반응한 후 20도로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 농축된 여액에 에틸아세테이트 1200ml를 투입한 후 진한황산 37.4ml를 천천히 가하였다. 진한황산의 투입이 완료되면 가온하여 1시간 동안 환류반응을 진행하였다. 반응액을 20도로 냉각하고 1시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 목적화합물 137.6g을 얻었다.

수율 : 92 %

광학순도 : 99.4 %

실시예 16. (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 황산수소염(클로피도그렐 황산수소염)의 제조

실시예 4에서 얻어진 농축액에 아세토니트릴 150ml를 가하여 맑은 액을 얻었다. 얻어진 액을, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 57.9 g ( 0.416 mol)과 포타슘 카보네이트 104.4g(2eq, 0.756mol)을 아세토니트릴 500ml에 가하여 희석한 후 반응 혼합물을 80℃로 가온한 반응물에 천천히 투입하였다. 투입이 완료된 후 2시간 더 같은 온도에서 반응한 후 20도로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 농축된 여액에 에틸아세테이트 1500ml를 투입한 후 진한황산 39.7ml를 천천히 가하였다. 진한황산의 투입이 완료되면 가온하여 1시간 동안 환류반응을 진행하였다. 반응액을 20도로 냉각하고 1시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 목적화합물 150.5g을 얻었다.

수율 : 95 %

광학순도 : 99.8 %

본 발명은 신규한 중간체인 화학식 2의 화합물을 이용하여 고순도로 우선성 클로피도그렐 황산수소염을 제조할 수 있는 신규한 방법으로 산업적 효용가치가 매우 우수하다.

Claims

4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘과 하기 화학식 2의 (R)-2-클로로 만델산 포스포니움 에스테르 유도체를 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법.

(화학식 2)

(상기 화학식 2에서,

R은 수소원자 또는 C₁-C₄의 알킬기이며,

X는 OP(R₁)₃이며, R₁은 C₁-C₄의 알킬기, 방향족 고리화합물, 또는 치환된 방향족 고리화합물이다.)

(화학식 1)
제1항에 있어서,

상기 R₁에서 방향족 고리화합물은 페닐이고, 치환된 방향족 고리화합물은 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐 및 4-클로로페닐기로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법.
제1항 또는 제 2항에 있어서,

상기 화학식 2의 (R)-2-클로로 만델산 포스포니움 에스테르 유도체 화합물은, (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리페닐포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드, (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리메틸포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드, (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리에틸포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드 및 (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(트리-t-부틸포스포니움)아세트산 메틸 에스테르 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,

(R)-2-히드록시-2-(2-클로로페닐)아세테이트와 하기 화학식 3의 클로로포스포니움 이온을 반응시켜 상기 화학식 2의 (R)-2-클로로 만델산 포스포니움 에스테르 유도체를 제조하는 제1단계; 및

(화학식 3)

(상기의 화학식 3에서,

R은 C₁-C₄의 알킬기, 방향족 고리화합물, 또는 치환된 방향족 고리화합물이다.)

상기 제조된 상기 화학식 2의 (R)-2-클로로 만델산 포스포니움 에스테르 유도체와 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘을 반응시켜 상기 화학식 1의 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트을 제조하는 제2단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법.
제4항에 있어서,

상기 R에서 방향족 고리화합물은 페닐이고, 치환된 방향족 고리화합물은 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐 및 4-클로로페닐기로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법.
제4항에 있어서,

상기 제1단계의 클로로포스포니움 이온은 트리페닐포스핀, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀 및 트리-t-부틸포스핀으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상과 사염화탄소, 헥사클로로에탄 및 헥사클로로아세톤으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 반응시켜 제조된 것을 특징으로 하는 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법.
제4항에 있어서,

상기 제1단계는 -10 내지 5℃에서 진행하는 것을 특징으로 하는 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법.
제4항에 있어서,

상기 제1단계에서 제조된 화학식 2의 (R)-2-클로로 만델산 포스포니움 에스테르 유도체는 분리 또는 정제의 과정을 거치지 않고 바로 상기 제2단계에 사용되는 것을 특징으로 하는 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법.
제4항에 있어서,

상기 제2단계는 20 내지 90℃에서 진행하는 것을 특징으로 하는 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법.
제4항에 있어서,

상기 제2단계는 1 내지 5시간동안 진행하는 것을 특징으로 하는 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법.