KR100953170B1 - 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체, 이의 이성복합체를 이용한 거대분자 약물전달용 하이드로젤, 그의 제조방법 - Google Patents
폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체, 이의 이성복합체를 이용한 거대분자 약물전달용 하이드로젤, 그의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체, 상기 다중합체의 이성복합체를 이용하여 약물을 봉입한 거대분자 약물 전달용 하이드로젤, 그의 제조방법 및 상기 하이드로젤을 거대분자 약물의 서방형 전달체로 사용하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 의한 하이드로젤은 장기간 지속적 전달이 필요한 약물의 서방형 방출 시스템에 유용하게 활용될 수 있다.
하이드로젤, 온도민감성, 생분해성, 이성복합체, 거대분자 약물, 주사형, 서방형 전달
Description
본 발명은 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체, 이의 이성복합체를 이용한 거대분자 약물 전달용 하이드로젤, 그의 제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체, 상기 다중합체의 이성복합체를 이용하여 약물을 봉입한 거대분자 약물 전달용 하이드로젤, 그의 제조방법 및 상기 하이드로젤을 거대분자 약물의 서방형 전달체로 사용하는 방법에 관한 것이다.
현재 단백질 등의 약물 치료에 사용되는 의료용 주사용 제제는 약물의 구조적 불안정성으로 인해 단회 투여로 장기간 혈중 농도를 유지하면서 효과를 나타내 기 어려운 것으로 알려져 있다.
따라서, 약물의 서방형 방출을 위한 주사형 제제로 생체적합한 고분자를 이용하여 생분해성 미립구나 환경민감성 하이드로젤이 많이 연구되고 있는데, 이들 제제는 외과적인 수술 과정 없이 주사에 의한 단회 투여로 장기간 높은 치료 효과를 볼 수 있는 장점을 지닌다.
폴리(D,L-락트산-co-글리콜산)(poly(D,L-lactide-co-glycolide) ; PLGA) 등을 소재로 한 생분해성 미립구가 주로 유화법(emulsion method)에 의한 제조 과정에서 수용액-유기 용매 사이의 계면 형성, 분해 과정에서 산성을 띠는 부산물의 생성으로 단백질 등 약물의 변성(denaturation), 분해(degradation), 또는 결집(aggregation)을 일으키는 난관에 봉착하자, 최근에는 온도민감성- 상온에서는 흐르는 졸(sol) 상태로 있다가 주사 후 생체내에서는 단단한 젤(gel)로 전이되는 성질- 을 지니는 하이드로젤에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다.
온도민감성 하이드로젤에 쓰이는 합성 고분자 재료로는 폴리(N-아이소프로필아크릴아마이드)(poly(N-isopropylacrylamide)), 폴리포스파진(polyphosphazene), 폴리에틸렌옥사이드/폴리프로필렌옥사이드(PEO/PPO) 삼중합체, 폴리에틸렌옥사이드/폴리(D,L-락트산-co-글리콜산)(PEO/PLGA) 삼중합체 등이 있다.
이들 고분자는 양친매성(amphiphilicity), 즉 친수성을 띠는 부분과 소수성을 띠는 부분이 있어 수용액상에서 스스로 마이셀(micelle) 구조를 이루고 일정 농도 이상에서 특정 온도 환경에서 마이셀간의 집합(packing)으로 젤화(gelation) 현상이 일어난다.
상기의 하이드로젤은 화학적 가교(chemical crosslinking)가 아닌 물리적 가교(physical crosslinking)에 의해 형성되므로 대부분 졸-젤 상전이 현상이 가역적으로 일어나며, 단백질 등 약물의 구조적 안정성을 유지하는 조건에서 봉입이 가능한 장점을 지닌다. 하지만, 이들 고분자 재료는 단백질 약물 방출 속도가 일정하지 않고, 생체적합성이나 기계적 강도(mechanical strength) 등이 떨어지는 한계점을 지닌다.
폴리에틸렌옥사이드/폴리(D,L-락트산-co-글리콜산)으로 제조된 하이드로젤은 높은 기계적 강도를 지니나, 단백질 약물의 방출 속도가 너무 느리거나 총 방출량이 떨어지고, 폴리에틸렌옥사이드/폴리프로필렌옥사이드 삼중합체는 온도 변화에 따라 우수한 졸-젤 상전이 현상을 띠는 하이드로젤을 형성하나, 수중 환경에서 용해에 대한 내성(resistance to rapid dissolution)이 부족하여 장기간 거대분자 약물의 서방형 방출에는 부적합한 단점을 지닌다.
그러므로 이러한 고분자의 단점을 보완하고자 여러 가지 방법 및 물질로 상기의 고분자를 개질하여 하이드로젤을 제조하는 시도가 이루어지고 있다. 그 대표적인 예로 덱스트란에 두 가지 상반되는 이성질체의 락트산인 D-락트산과 L-락트산 저중합체(oligomer)를 도입하여 이들간의 이성복합체 형성을 유도하여 하이드로젤 구조에 결정성 부위를 부여함으로써 젤의 안정성을 높이는 결과가 나타났고, 모델 단백질 약물을 초기 과다 방출이 있었지만, 1주일 정도 지속적으로 방출할 수 있었다[S.J. de Jong et al. Macromolecules 33 (2000) 3680-3686; W.E. Hennink et al. Int . J. Pharm . 277 (2004) 99-104].
다른 연구에서는 선형 또는 성형의 폴리에틸렌글리콜-폴리락트산(PEG-PLA) 공중합체의 락트산 사슬간의 이성복합체 형성을 통해 젤의 기계적 강도를 높이는 경우가 있었다[C. Hiemstra et al. Macromol. Symp . 224 (2005) 119-132; S. Li et al. Macromolecules 36 (2003) 8008-8014].
또 다른 연구에서는 플루로닉 고분자 측쇄에 여러 개의 락타이드 사슬을 도입하여 하이드로젤의 결정성을 높이거나[Y. Lee et al. Macromol . Symp . 249250 (2007) 130136], 플루로닉 고분자를 여러 개 연결한 다중합체를 합성하여 하이드로젤내 고분자간의 가교를 늘려 보다 높은 기계적 강도를 지니는 하이드로젤을 제조하였다[D. Cohn et al. Biomaterials 27 (2006) 1718-27].
그러나, 상기의 연구 사례에서 단백질 약물을 장기간 일정한 속도로 서방형 방출시킨 경우는 없었으므로, 수중 환경에서 충분히 오랜 시간 내성을 가지는 하이드로젤의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
본 발명은 상기한 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 착안된 것으로, 본 발명의 목적은 생분해성 및 온도민감성을 가지며, 양친매성 고분자인 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 생체적합성, 생분해성, 높은 기계적 강도와 수중용해에 대한 내성 및 온도민감성을 지니는 서방형 거대분자 약물 전달용 하이드로젤을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 서방형 거대분자 약물 전달용 하이드로젤의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 하이드로젤을 거대분자 약물의 서방형 전달체로 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체를 제공한다.
화학식 (Ⅲ)
상기 식에서, x는 10~1,000, y는 10~1,700 이고, n은 2~100이며, m은 2~10의 정수이다.
본 발명은 (a) 하기 화학식(Ⅰ)로 표시되는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 고분자의 양 말단에 상호 이성질체 관계인 D-락트산 또는 L-락트산 저중합체를 중합하여 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 고분자 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 고분자 화합물을 중합하여 하기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 고분자 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 제조방법을 제공한다.
화학식 (Ⅰ)
화학식 (Ⅱ)
화학식 (Ⅲ)
상기 식에서, x는 10~1,000, y는 10~1,700 이고, n은 2~100이며, m은 2~10의 정수이다.
본 발명은 상기 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 이성복합체를 이용하여 약물을 봉입한 거대분자 약물 전달용 하이드로젤을 제공한다.
본 발명은 (a) 상기 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 제조방법에 따라 제조된 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체 내에 포함된 락트산 저중합체 사슬간의 이성복합체를 형성하는 단계; (b) 상기에서 형성된 이성복합체를 완충 용액에 용해시키는 단계; 및 (c) 상기 완충 용액으로 약물을 봉입하는 단계; 를 포함하는 거대분자 약물 전달용 하이드로젤의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 하이드로젤을 거대분자 약물의 서방형 전달체로 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명에 의한 하이드로젤은 온도민감성 및 생분해성을 지니고 있어, 주사기로 생체내에 주입이 가능하고, 기계적 강도가 높을 뿐만 아니라, 상기 하이드로젤은 단백질 약물을 봉입하는 과정에서 단백질의 구조가 안정적으로 유지되고, 생체내 주입시 수중 환경에서 용해에 대한 내성이 높기 때문에, 장기간 지속적 전달이 필요한 약물의 서방형 방출 시스템에 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 제 1측면은, 하기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체에 관한 것이다.
화학식 (Ⅲ)
상기 식에서, x는 10~1,000, y는 10~1,700 이고, n은 2~100이며, m은 2~10의 정수이다.
상기 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 (Polyethyleneoxide-polypropyleneoxide-polyethyleneoxide; PEO-PPO-PEO) 고분자는 수용성이며, 특정 농도에서 졸-젤 상전이 현상을 지니는 온도민감성 고분자인 것을 특징을 지는데, 상기 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 고분자는 양친매성 고분자로서, 수용액상에서 일정 농도 이상일 경우 온도 변화에 따라 졸-젤 상전이가 일어나는 특징을 지닌다.
상기 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 고분자는 소수성을 띠는 폴리프로필렌옥사이드 부분을 사이에 두고, 양 말단에 친수성을 띠는 폴리에틸렌옥사이드 부분과 연결된 삼중합체(tri-block copolymer)로 수용액상에서 폴리프로필렌옥사이드 부분간의 소수성 작용(hydrophobic interaction)에 의해 스스로 마이셀 구조를 이루고, 온도가 증가하면 물 분자를 배제하고 소수성 작용에 의한 힘이 증가한다.
상기 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 고분자의 수용액은 특정 농도 범위에서 온도를 상승시켰을 때, 폴리프로필렌옥사이드 부분간 상호 작용의 증가로 고분자 마이셀 구조들이 서로 규칙적인 배열로 집합하여 고체의 젤을 형성한다.
상기 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 고분자는 지난 10년 가까이 널리 연구되어 왔으며, 상품명 플루로닉(Pluronic) 또는 폴록사머(Poloxamer)로 여러 가지 분자량 및 수용성/지용성 균형값(hydrophilic/lypophilic balance, HLB)에 따라 제공되고 있다.
상기 고분자는 다양한 용도를 지녀 특히 계면활성제, 그리고 의료용 재료로 약물이나 유전자 전달용 마이셀 또는 나노젤(nanogel), 그리고 단백질이나 세포 전달용 하이드로젤의 제조에 널리 이용되고 있다.
상기 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 고분자는 무게평균 분자량이 3,000~100,000이고, 수용성/지용성 균형값이 1~30인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 상기 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체에 포함되는 락트산 저중합체는 D-형 및 L-형으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종인 것을 특징으로 한다.
상기에서 D- 및 L-락트산 사슬은 일정 길이 이상일 경우 서로 이성복합체를 이루고 높은 결정성을 띠는 특징을 가진다. 락트산 저중합체 또는 락트산 고분 자(polylactide)는 생체내에서 가수분해 되어 생체내 흡수, 배출되는 락트산 부산물을 생성한다는 점에서 생체적합성과 생분해성을 지닌다.
본 발명에 의한 상기에서 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체는 이를 연결하는 하기 화학식(Ⅳ)로 표시되는 락트산 저중합체 사슬에 따라 두 종류가 있으며, 한 종류는 사슬을 이루는 락트산이 D-형이고, 다른 한 종류는 L-형으로서, 상기 D-락트산 및 L-락트산은 서로 이성질체의 관계에 있다.
화학식 (Ⅳ)
상기 화학식 (Ⅳ)의 사슬내 락트산 단량체 수(n)는 2~100, 바람직하게는 2~50, 보다 바람직하게는 4~20인 것이 선호된다.
본 발명에 의한 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체에서 D-락트산 및 L-락트산 사슬로 연결된 다중합체 한 분자내 하기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 단일 고분자의 개수(m)는 1~10, 바람직하게는 2~8, 보다 바람직하게는 3~5인 것이 선호된다.
화학식 (Ⅰ)
본 발명의 제 2측면은, (a) 하기 화학식(Ⅰ)로 표시되는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 고분자의 양 말단에 상호 이성질체 관계인 D-락트산 또는 L-락트산 저중합체를 중합하여 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 고분자 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 고분자 화합물을 중합하여 하기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 고분자 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 (Ⅰ)
화학식 (Ⅱ)
화학식 (Ⅲ)
상기 식에서, x는 10~1,000, y는 10~1,700 이고, n은 2~100이며, m은 2~10의 정수이다.
상기 (a)단계의 D-락트산 또는 L-락트산 저중합체의 합성시 지방족 폴리에스 테르계 고분자의 개환중합(ring-opening polymerization) 반응에 사용되는 점에서, 스태노스 옥테이트(Sn(Oct)2)를 촉매를 사용하는 것이 바람직하나, 락트산의 개환중합 반응을 일으키는 특성을 지니는 촉매라면 제한없이 사용될 수 있다.
상기 (a) 단계의 중합반응은 120~140°C, 바람직하게는 125~135°C 에서 5~15시간, 바람직하게는 6~12시간 동안 수행하여 상기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 고분자 화합물을 제조할 수 있다.
상기 (b) 단계에서 다중합체의 가교제로는 락트산 저중합체의 하이드록시기(-OH)와 반응한다는 점에서, 양 쪽에 이소시아네이트기(isocyanate, -NCO)를 가지는 1,6-헥사메틸렌 다이이소시아네이트(1,6-hexamethylene diisocyanate)를 사용하는 것이 바람직하나, 상기 다중합체의 합성시 가교제의 특성을 지니는 것이라면, 제한없이 사용될 수 있다.
상기 (b) 단계의 중합반응은 80~100°C, 바람직하게는 85~95°C에서 20~30시간 동안 수행하여 본 발명에 의한 상기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 고분자 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제 3측면은, 상기 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 이성복합체를 이용하여 약물을 봉입한 거대분자 약물 전달용 하이드로젤에 관한 것이다.
본 발명에서 이성복합체(Stereocomplex)라 함은 두 가지 상호보완적인 이성질체 고분자가 맞물려 특이적인 상호작용에 의해 형성된 새로운 복합 물질로, 모체 고분자와 다른 물리적인 성질을 띠는 경우를 의미한다.
본 발명에 의한 상기 하이드로젤은 그 수용액에 용해되어 있는 상기 이성복합체의 농도가 0.01~99.99 중량%일 때 온도 변화에 따라 졸-젤 상전이 현상을 지니는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 상기 하이드로젤의 수용액은 상온 또는 저온에서는 졸 형태이고, 체온에서는 젤 형태를 띠게 되는데, 상기 하이드로젤의 수용액이 체온에서 젤 형성시의 탄성계수는 1,000~1,000,000인 특징을 갖는다.
상기 거대분자 약물로는 인체 내에 주사시 장기간 지속적 전달이 요구되는 성장호르몬(growth hormone), 인슐린(insulin), 글루카곤(glucagon), LH-RH(luteineizing hormone-releasing hormone), 인터페론(interferon), G-CSF(granulocyte-colony stimulating factor), VEGF(vascular endothelial growth factor), EPO(erythropoietin), GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), VEGF(vascular endothelial growth factor), PDGF(Platelet-derived growth factor), EPO(erythropoietin), 백신, 항체, 디엔에이 (DNA), 소간섭 알엔에이(siRNA), 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)등을 예로 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의한 상기 하이드로젤은 주사형인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제 4측면은, (a) 상기 본 발명의 제 2측면에 따른 방법에 의해 제조된 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체 내에 포함된 락트산 저중합체 사슬간의 이성복합체를 형성하는 단계; (b) 상기에서 형성된 이성복합체를 완충 용액에 용해시키는 단계; 및 (c) 상기 완충 용액으로 약물을 봉입하는 단계; 를 포함하는 거대분자 약물 전달용 하이드로젤의 제조방법에 관한 것이다.
상기 (a) 단계는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 고분자 양 말단에 D-락트산 및 L-락트산 사슬을 각각 중합한 후 이들을 여러 개 연결한 다중합체를 합성하고, D-락트산 및 L-락트산 사슬간 이성복합체의 형성을 유도하는 단계로서, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리틸렌옥사이드 다중합체 내에 포함된 D-락트산 저중합체 사슬과 L-락트산 저중합체 사슬을 0:100~100:0의 중량비로 수용액 또는 유기용매 상에 각각 용해시킨 후, 혼합하여 이성복합체를 형성시킨다.
상기 유기용매로는 톨루엔, 헥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세토나이트릴, 에탄올, 메탄올 등을 예로 들 수 있으나, 상기 다중합체 고분자를 용해시킬 수 있는 특성을 지니는 용매라면 제한 없이 사용될 수 있다.
상기 (a) 단계에 의해 이성복합체를 형성시킨 두 종류의 다중합체 고분자 중, D-락트산 사슬을 가진 것과 L-락트산 사슬을 가진 것의 무게비는 50 : 50 (w/w)이다.
상기에서 이성복합체 형성 다중합체 고분자의 결정성 융해 온도(crystalline melting temperature, Tm)는 중합도, 즉 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 고분자 양 말단에 중합된 D- 및 L-락트산 사슬의 단량체 수(n)가 6인 경우 나타나지 않으며, 12인 경우 163°C, 18인 경우 165°C와 171°C이다.
다음으로, 상기 (a) 단계에서 형성된 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 이성복합체를 농도에 따라 완충 용액에 용해시키는데, 상기 완충 용액으로는 수용성 약물이 용해되어 있는 생리 식염수 완충 용액이 바람직하다.
상기의 방법으로 제조한 본 발명에 의한 하이드로젤은 락트산 사슬의 단량체 수가 6, 12, 18인 경우 이성복합체 형성 다중합체의 농도 범위가 각각 22.50 중량% 이상, 12.50~15.00 중량%, 8.75~11.25 중량%일 때 졸-젤 상전이성을 보인다.
또한, 상기의 방법으로 제조한 하이드로젤은 락트산 사슬의 단량체 수가 18인 경우 37 °C에서 고분자 수용액의 농도가 17.5 중량%일 때 이성복합체 형성 다중합체, 다중합체, 그리고 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 단일 고분자의 탄성계수는 각각 26,100, 16,400, 2,980이다.
본 발명의 제 5측면은, 상기 하이드로젤을 거대분자 약물의 서방형 전달체로 사용하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 이성복합체를 이용하여 제조한 하이드로젤의 분자적 구조를 나타낸 모식도로서, 본 발명에 의한 하이드로젤은 온도민감성 및 생분해성을 가져 주사기로 생체 내 주입 가능하고, 기계적 강도가 높고, 또한 상기 하이드로젤은 단백질 약물을 봉입하는 과정에서 단백질의 구조가 안정적으로 유지되고, 생체내 주입시 수중 환경에서 용해에 대한 내성이 크므로, 장기간 지속적 전달이 필요한 약물의 서방형 방출 시스템으로 사용될 수 있다.
상기에서 하이드로젤에 사용되는 약물로는 현재 약물 치료에 있어서 장기간 지속적 전달이 요구되는 호르몬 제제나 기타 친수성 약물이 될 수 있다. 그 예로 성장호르몬(growth hormone), 인슐린(insulin), 글루카곤(glucagon), LH-RH(luteineizing hormone-releasing hormone), 인터페론(interferon), G-CSF(granulocyte-colony stimulating factor), GM-CSF(Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), VEGF(vascular endothelial growth factor), PDGF(Platelet-derived growth factor), EPO(erythropoietin), 백신, 항체, 디엔에이 (DNA), 소간섭 알엔에이(siRNA), 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기에서 하이드로젤의 단백질 약물 방출 거동은 일정한 속도로 13일 동안 지속되었으며, 대조군인 이성복합체를 형성하지 않은 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체와 단일 고분자 하이드로젤의 경우 각각 6~8일, 1일 동안 지속된 것에 비해 훨씬 오랫동안 지속 방출되었다.
이하, 실시예에서 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 서 자명할 것이다.
실시예 1 (다중합체 고분자의 합성과 이성복합체의 형성)
도 1에서 보는 바와 같이, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 고분자 양 말단의 하이드록시기에 락트산 사슬을 중합하기 위해, 무게 평균 분자량이 12,600이고, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드의 단량체 단위수가 99-69-99인 플루로닉(Pluronic F127) 3 g을 무수 톨루엔(toluene) 80 ml에 녹인 후 D-락트산 또는 L-락트산을 각각 무수 톨루엔에 플루로닉의 하이드록시기:락트산 몰비 1:6, 1:12, 1:18로 녹인 용액 20 ml을 첨가하였다.
상기 혼합 용액을 130°C로 가열한 후, 촉매로 0.05 무게%의 스태노스 옥테이트(stannous octoate)을 첨가함으로써 중합반응을 시작하였다. 12시간 동안 반응시킨 후, -20°C로 냉각된 디에틸 에테르(diethyl ether)에 침전시킨 후 진공 건조시켰다.
상기 합성한 락트산 사슬로 연결된 플루로닉 다중합체를 합성하기 위해, 락트산 사슬이 중합된 플루로닉 5 g을 톨루엔 120 ml에 녹이고 90°C로 가열한 후, 플루로닉과 같은 몰비의 1,6-헥사메틸렌 다이이소시아네이트(1,6-hexamethylene diisocyanate)를 첨가하였다.
30시간 반응 후 -20°C로 냉각된 디에틸 에테르에 침전 반응에 의해 정제하여 진공 건조시켜 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체를 제조하였다.
상기에서 제조한 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 D- 및 L-락트산 사슬간 이성복합체를 형성하기 위해, 상기 합성한 D- 및 L-락트산 사슬로 연결된 플루로닉 다중합체 1 g을 같은 몰비로 클로로포름 20 ml에 함께 녹인 후 12시간동안 교반하고, 클로로포름을 증발시킨 후 진공 건조시켰다.
표 1. 락트산 사슬의 길이 및 연결된 단일 고분자 수에 따른 다중합체 고분자의 합성
| 합성 고분자 | 화학식 | 분자량 |
| M-D6 | [(LA)6.5-PL-(LA)6.5]4.18 | 56,580 |
| M-L6 | [(LA)6.2-PL-(LA)6.2]4.03 | 54,373 |
| M-D12 | [(LA)13.0-PL-(LA)13.0]4.11 | 59,480 |
| M-L12 | [(LA)12.5-PL-(LA)12.5]3.98 | 57,312 |
| M-D18 | [(LA)18.0-PL-(LA)18.0]4.06 | 61,680 |
| M-L18 | [(LA)17.6-PL-(LA)17.6]3.93 | 59,477 |
상기 표 1에서 보듯이, 다중합체내 락트산 사슬의 단량체 수는 6, 12, 18개, 그리고 연결된 단일 고분자의 수는 4로 나타났다.
도 3에서 보듯이, 합성된 다중합체를 겔 투과 크로마토그래피(gel permeation chromatography)로 분석한 결과, 다중합체내 단일 고분자가 4개인 것으로 나타났다.
도 4를 참조하여 고온에서 락트산 저중합체가 결정성 융해 온도를 나타내는 지의 여부를 보면, 락트산 사슬의 길이가 12 이상인 경우 이성복합체가 형성됨을 알 수 있다.
실시예 2 (온도민감성 하이드로젤의 제조)
상기 실시예 1에서와 같이 준비한 이성복합체 형성 다중합체 물질을 여러 가지 농도로 생리 식염수 완충 용액에 4°C에서 12시간 동안 흔들어 주면서 용해시켰다. 졸-젤 상전이가 일어나는 농도 범위에서 하이드로젤 용액의 젤화를 위해, 37°C에서 30분 동안 배양하였다.
도 5a, 5b, 5c에서 나타나듯이, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 단일 고분자보다 다중합체, 그리고 이보다 이성복합체 형성 다중합체 고분자로 제조한 온도민감성 하이로젤의 경우 더 저농도에서 졸-젤 상전이 온도를 보였다.
도 6의 결과로 보아, 락트산 사슬의 길이가 18개인 경우 폴리에틸렌옥사이드- 폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 단일 고분자보다 다중합체, 그리고 이보다 이성복합체 형성 다중합체 고분자로 제조한 하이로젤(17.5 중량%)이 온도 37°C에서 더 높은 탄성계수가 나타나 기계적 강도가 향상됨을 알 수 있었다.
실시예 3 (하이드로젤의 거대분자 약물 봉입 및 방출)
거대분자 약물을 봉입한 하이드로젤을 제조하기 위하여, 인간성장호르몬(Human growth hormone)을 녹인 생리 식염수 완충 용액에 이성복합체 형성 다중 합체 고분자를 특정 농도로 녹인 후 젤화를 위해 37 °C에서 30분동안 배양하였다.
인간성장호르몬이 봉입된 하이드로젤로부터의 단백질 방출 거동을 관찰하기 위해 하이드로젤과 같은 부피의 생리식염수 완충 용액을 첨가하여 37°C에서 배양하면서 정해진 시점에서 상층의 생리식염수 완충 용액을 회수하고, 새로운 생리 식염수를 첨가하였다.
회수한 약물 방출 생리식염수 용액은 Micro-BCA kit를 사용하여 단백질 양을 정량한다.
도 7a 및 7b에서 보듯이, 락트산 사슬의 길이가 12, 18인 경우 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 단일 고분자보다 다중합체, 그리고 이보다 이성복합체 형성 다중합체 고분자로 제조한 하이로젤이 인간성장호르몬을 더 장기간 서방형 방출시킴으로써, 단백질 약물 전달체로서의 높은 효용성을 확인할 수 있었다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명에 의한 하이드로젤은 온도민감성 및 생분해성을 지니고 있어, 주사 기로 생체내에 주입이 가능하고, 기계적 강도가 높을 뿐만 아니라, 상기 하이드로젤은 단백질 약물을 봉입하는 과정에서 단백질의 구조가 안정적으로 유지되고, 생체내 주입시 수중 환경에서 용해에 대한 내성이 높기 때문에, 의료용으로 여러 가지 수용성 거대분자 약물의 주사형 재료로 널리 사용될 수 있다.
도 1은 온도민감성 및 생분해성 하이드로젤 제조를 위한 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 합성 과정,
도 2는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 이성복합체를 이용하여 제조한 하이드로젤의 분자적 구조를 나타낸 모식도,
도 3은 합성된 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 분자량을 겔 투과 크로마토그래피(gel permeation chromatography)로 측정한 결과,
도 4는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 이성복합체 형성, 그리고 그때의 결정성 융해점(crystalline melting temperature)을 시차주사열계량법(differential scanning calorimetry)에 의해 측정한 결과(A, B, C: 각각 6, 12, 18개의 L-락트산 단량체의 사슬로 연결된 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드- 폴리에틸렌옥사이드 다중합체; D, E, F: 각각 6, 12, 18개의 D-락트산 및 L-락트산 단량체의 사슬로 연결된 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 이성복합체 형성 물질),
도 5a, 5b 및 5c는 각각 6, 12, 18개의 락트산 단량체의 사슬로 연결된 이성복합체 형성 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체(ST-6, ST-12, ST-18)의 온도 변화에 따른 졸-젤 상전이를 상응하는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 고분자(PL), 그와 L-락트산 사슬 공중합체(PL-L6, PL-L12, PL-L18), 그리고 그의 다중합체(M-L6, M-L12, M-L18) 와 비교하여 관찰한 결과,
도 6은 온도 37°C에서 18개의 락트산 단량체의 사슬로 연결된 이성복합체 형성 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체(ST-18) 수용액(17.5 무게%)의 진동수에 따른 탄성계수 및 점성계수를 상응하는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 고분자(PL) 및 그의 다중합체(M-L18)와 비교하여 측정한 결과,
도 7a 및 7b는 각각 12, 18개의 락트산 단량체의 사슬로 연결된 이성복합체 형성 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체(ST-12, ST-18), 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체(M-L12, M-L18), 그리고 단일 고분자(PL)로 인간성장호르몬을 봉입한 하이드로젤을 제조하여 방출 태세를 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
Claims (22)
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- (a). 하기 화학식(Ⅰ)로 표시되는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 고분자의 양 말단에 상호 이성질체 관계인 D-락트산 또는 L-락트산 저중합체를 중합하여 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 고분자 화합물을 제조하는 단계;(b). 상기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 고분자 화합물을 중합하여 하기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 고분자 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 제조방법 :화학식 (Ⅰ)화학식 (Ⅱ)화학식 (Ⅲ)상기 식에서, x는 10~1,000, y는 10~1,700 이고, n은 2~100이며, m은 2~10의 정수이다.
- 제 5항에 있어서, 상기 (a)단계의 D-락트산 또는 L-락트산 저중합체의 중합시 스태노스 옥테이트(Sn(Oct)2)를 촉매로 사용하는 것을 특징으로 하는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 제조방법.
- 제 5항에 있어서, 상기 (a) 단계의 중합반응이 120~140°C 에서 5~15시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 제조방법.
- 제 5항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 다중합체의 가교제로 1,6-헥사메틸렌 다이이소시아네이트(1,6-hexamethylene diisocyanate)를 사용하는 것을 특징으로 하는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 제조방법.
- 제 5항에 있어서, 상기 (b) 단계의 중합반응이 80~100°C 에서 20~30시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체의 제조방법.
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- (a). 제 5항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체 내에 포함된 락트산 저중합체 사슬간의 이성복합체를 형성하는 단계;(b). 상기에서 형성된 이성복합체를 완충 용액에 용해시키는 단계; 및(c). 상기 완충 용액으로 약물을 봉입하는 단계; 를 포함하는 거대분자 약물 전달용 하이드로젤의 제조방법.
- 제 17항에 있어서, 상기 (a) 단계가 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리틸렌옥사이드 다중합체 내에 포함된 D-락트산 저중합체 사슬과 L-락트산 저중합체 사슬을 0:100~100:0의 중량비로 수용액 또는 유기용매 상에 각각 용해시킨 후, 혼합하여 이성복합체를 형성시킨 것을 특징으로 하는 거대분자 약물 전달용 하이드로젤의 제조방법.
- 제 17항에 있어서, 상기 (b) 단계의 완충 용액이 수용성 약물이 용해되어 있는 생리 식염수 완충 용액인 것을 특징으로 하는 거대분자 약물 전달용 하이드로젤의 제조방법.
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| KR20070042159A (ko) * | 2004-08-02 | 2007-04-20 | 주식회사 삼양사 | 졸-젤 전이가 가능한 생분해성 다중블록 고분자 조성물 및이를 함유하는 약학적 조성물 |
| KR100665672B1 (ko) | 2005-04-13 | 2007-01-09 | 성균관대학교산학협력단 | 새로운 온도 및 ｐＨ 민감성 블록 공중합체 및 이를 이용한고분자 하이드로겔 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Macromol. Symp. 2007 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20090057674A (ko) | 2009-06-08 |
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