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KR100924610B1 - 3,6-비시클롤리드 - Google Patents

3,6-비시클롤리드 Download PDF

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KR100924610B1
KR100924610B1 KR1020077015539A KR20077015539A KR100924610B1 KR 100924610 B1 KR100924610 B1 KR 100924610B1 KR 1020077015539 A KR1020077015539 A KR 1020077015539A KR 20077015539 A KR20077015539 A KR 20077015539A KR 100924610 B1 KR100924610 B1 KR 100924610B1
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구오유 주
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이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 항균활성을 나타내는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항생제 치료를 필요로 하는 피검체에 투여하기 위한 상술된 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 투여하므로써 피검체의 박테리아 감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:

Description

3,6-비시클롤리드 {3,6-BICYCLOLIDES}
본 발명은 박테리아 감염증(bacterial infection)의 치료 및 예방에 유용한 항박테리아 활성을 갖는 신규한 반합성 마크롤리드(macrolide)에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 3,6-비시클롤리드 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 이를 이용하기 위한 방법, 및 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
에리트로마이신을 포함하는 마크롤리드 활성의 스펙트럼은 상부 및 하부 호흡기 계통 감염증의 원인이 되는 가장 관련된 박테리아 종을 포함한다. 14원 고리 마크롤리드는 이들의 전반적인 효능, 안정성 및 심각한 부작용의 결여에 대해 널리 공지되어 있다. 그러나, 에리트로마이신은 위의 산성 매질에서 비활성 산물로 빠르게 붕괴되어 낮은 생체적합성 및 위장내의 부작용을 초래한다. 에르트로마이신 약물 동력학의 향상은 더욱 산성-안정성인 유도체, 예를 들어 록시트로마이신, 클라리트로마이신 및 15원 고리 마크롤리드 아지트로마이신의 합성을 통해 달성되었다. 그러나, 16원 고리 마클롤리드를 포함하는 이러한 모든 약물은 여러 개의 단점이 존재한다. 이들은 MLSB-내성 스트렙토코키(MLSB=마크롤리드-린코사미드-타입 B 스트렙토그라민)에 대해 비활성이며, 이지트로마이신을 제외하고 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)에 대해 약하게 활성적이다. 더욱이, 에리트로마이신에 대한 스트렙토코쿠스 뉴모니애의 내성은 최근에 현저하게 증가하였다(5% 내지 40% 이상). 이들 분리물 중 페니실린에 대한 교차-내성은 높은 퍼센트를 갖으며, 전세계적인 전염은 일부 구역에서 10 내지 40%로 확산되고 있다.
그러므로, 뉴모코칼 내성의 문제점를 해결하고, H. 인플루엔자에 대해 계속적으로 활성이면서 양호한 약물 동력학 성질 및 산 안정성을 갖는 신규한 마크롤리드가 명확하게 필요로 하고 있다. 이들 신규한 마크롤리드는 상부 호흡기 계통 감염증("URTI") 및 하부 호흡기 계통 감염증("LRTI")의 제 1 라인 치료법에서 약물 개발을 위한 이상적인 후보물질일 것이다.
카시무라 등(Kashimura et al.)은 유럽특허출원 559896(1991년 11월 11일에 공개됨)에서 트리시클릭 염기성 핵 구조를 갖는 6-O-메틸에리트로마이신 유도체를 기재하였다. 또한, 아사카 등(Asaka et al.)은 PCT 출원 WO 93/21200(1992년 4월 22일에 공개됨)에서 트리시클릭 카르바메이트 구조를 함유하는 5-O-데소아미닐에리트로놀리드 유도체를 기재하였다.
최근 6-O 위치에 다양한 치환기를 함유한 에리트로마이신 유도체는 미국특허번호 제5,866,549호 및 제6,075,011호 및 PCT 출원 WO 00/78773호에 기재되어 있다. 더욱이, 마 등(Ma et al.)은 문헌[J. Med Chem., 44, pp 4137-4156(2001)]에서 C-6 위치에 구속된 아릴 기를 갖는 에리트로마이신 유도체를 기술하였다. PCT 출원 WO 97/10251(1997년 3월 20일에 공개됨)에는 6-O-메틸 3-데스클라디노즈 에리트로마이신 유도체의 제조를 위해 유용한 중간체가 기재되어 있다. 미국특허 제 5,866,549호 및 제6,075,011호 및 PCT 출원 WO 00/78773호(2000년 12월 28일에 공개됨)에는 특정의 6-O-치환된 에리트로마이신 유도체가 기재되어 있다.
PCT 출원 WO 03/095466 A1호(2003년 11월 20일에 공개됨) 및 PCT 출원 WO 03/097659 A1호(2003년 11월 27일에 공개됨)에는 일련의 비시클릭 에리트로마이신 유도체가 기재되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 항박테리아 활성을 갖는 신규한 부류의 C3-C6 브릿지된 에리트로마이신 화합물을 제공한다.
본 발명의 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그를 제공한다.
Figure 112007049403720-pct00001
상기 식에서, R1은
a) 수소; 중수소;
b) 메틸;
c) 아릴;
d) -CH2OH;
e) 아릴; 치환된 아릴;
f) 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴;
g) 치환된 헤테로아릴; 및
h) 0, 1, 2, 또는 3개의 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐 또는 -C2-C6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는
a) 수소;
b) 히드록시;
c) 활성화된 히드록시로 구성된 군으로부터 선택되며;
R1이 H인 경우, R2는
a) 수소;
b) 히드록시;
c) 활성화된 히드록시;
d) N3;
e) NH2;
f) CN;
g) 보호된 히드록시;
h) 보호된 아미노;
i) -A-R3
(여기서, A는 O, S, S(O), SO2, NH, NCH3, NH(CO), NH(CO)NH 또는 NHSO2이며, R3는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 아릴; 치환된 아릴; 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴; (iii) 0, 1, 2, 또는 3개의 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐 또는 -C2-C6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며; 단 A가 S(O) 또는 SO2인 경우, R3는 수소일 수 없다.); 및
(j)
Figure 112007049403720-pct00002
(여기서, E는 부재이거나, O, S, S(O), S(O)2, NR3, N(CO)R3, NSO2R3 또는 CHR3이며; n은 1, 2 또는 3이며; m은 2 또는 3이며, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.)로 구성된 군으로부터 선택되거나,
대안적으로는 R1 및 R2는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께
a) C=O;
b) C(OR4)(OR5) (여기서, R4 및 R5는 C1-C12 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나 함께 -(CH2)m-을 형성하며, 여기서 m은 2 또는 3이다.);
c) C(SR4)(SR5) (여기서, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.);
d) C=CHR3 (여기서, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.);
e) C=CNH(아미노 보호기); 또는
f) C=N-Z-R3 (여기서, Z는 부재이거나, O, NH, NH(CO), NH(CO)NH 또는 NHSO2이며, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.)이며;
X 및 Y는
a) X와 Y 중 하나가 수소인 경우, 다른 하나는
(i) 수소;
(ii) 중수소;
(iii) 히드록시;
(iv) 보호된 히드록시;
(v) 아미노;
(vi) 보호된 아미노; 또는
(vii)
Figure 112007049403720-pct00003
(여기서, E는 부재이거나, O, S, S(O), S(O)2, NR3, N(CO)R3, NSO2R3 또는 CHR3이며; n은 1, 2 또는 3이며; m은 2 또는 3이며, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.)로부터 선택되며;
b) X 및 Y는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께
(i) C=O;
(ii) C=N-OR6 (여기서, R6는
1. 수소;
2. -CH2O(CH2)2OCH3;
3. -CH2O(CH2O)nCH3 (여기서, n은 상기에서 정의한 바와 같다.)
4. 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1-C12 알킬;
5. C3-C12 시클로알킬;
6. C(O)-C1-C12 알킬;
7. C(O)-(C3-C12 시클로알킬);
8. C(O)-R3 (여기서, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.); 및
9. -Si(Ra)(Rb)(Rc) (여기서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.)로 구성된 군으로부터 선택된다.); 또는
(iii) C=N-O-C(R7)(R8)-O-R9 (여기서, R7 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C3 내지 C12 시클로알킬기를 형성하거나 각각 독립적으로 수소 및 C1-C12 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; R9는
1. 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1-C12 알킬;
2. -C3-C12 시클로알킬; 및
3. -Si(Ra)(Rb)(Rc) (여기서, Ra, Rb 및 Rc는 상기에서 정의한 바와 같다.)로 구성된 군으로부터 선택된다.)이며;
W는
a) 수소;
b) 메틸;
c) 알릴; 및
d) -OCH2SCH3로 구성된 군으로부터 선택되며;
G는
a) 히드록시;
b) -O-아릴; -O-치환된 아릴; -O-헤테로아릴; -O-치환된 헤테로아릴; 및
c) 0, 1, 2, 또는 3개의 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, 또는 -OC2-C6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
U는 수소이며;
U 및 G가 함께 결합을 형성하는 경우, W는
a) 수소; 및
b) -C(O)LGp (여기서, LGp는 이탈기, 예를 들어 Cl, 이미다졸, 트리아졸, 시아노, p-니트로벤젠 등이나 이에 제한되지 않는다.)로 구성된 군으로부터 선택되거나;
대안적으로, 화학식 (I)에서 구조
Figure 112007049403720-pct00004
가 함께
a)
Figure 112007049403720-pct00005
; 또는
b)
Figure 112007049403720-pct00006
(여기서, M은 O 또는 N-J-R20이며, 여기서 J는 부재이거나, O, NH, NH(CO), 또는 N=CH이고; R20은
i. 수소;
ii. 아릴; 치환된 아릴; 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴; 및
iii. 0, 1, 2, 또는 3개의 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된,-C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 또는 -C2-C6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택된다.)이며;
B는 NR30R40 (여기서, R30 및 R40은 독립적으로 수소, 아실, 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 지방족기, 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 지환족기, 치환되거나 비치환된 방향족기, 치환되거나 비치환된 헤테로방향족기, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로 구성된 군으로부터 선택되거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성한다.)이며, 바람직하게는 B는 N(CH3)2이며;
V는 수소, 아지도, 시아노, 니트로, 알데히드, 카르복실산, 아미드, 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 지방족기로 구성된 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 V는 CH3이며;
Q는
(a) 수소;
(b) 보호된 히드록시; 및
(c) OR21 (여기서, R21은
(i) 수소;
(ii) 아릴; 치환된 아릴; 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴;
(iii) 0, 1, 2, 또는 3개의 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 또는 -C2-C6 알키닐; 및
(iv) 0, 1, 2, 또는 3개의 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C3-C12 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.)로 구성된 군으로부터 선택되며;
L은
(a) -CH2CH3;
(b) -CH(OH)CH3; 및
(c) 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 또는 -C2-C6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
Rx는 수소, 히드록시 보호기 또는 히드록시 프로드러그 기이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 기재한다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 상기 약제 조성물로 치료를 필요로 하는 피검체에서 항박테리아 감염증을 치료하는 방법을 기재한다. 본 발명의 적절한 담체 및 화합물의 제형을 기재한다.
발명의 상세한 설명
제 1 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다.
제 2 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112007049403720-pct00007
상기 식에서, W, R1, R2, R6 및 Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
제 3 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112007049403720-pct00008
상기 식에서, W, R1, R2, 및 Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
제 4 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (IV)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112007049403720-pct00009
상기 식에서, R1, R2 및 Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
제 5 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112007049403720-pct00010
상기 식에서, R1, R2 및 Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
제 6 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112007049403720-pct00011
상기 식에서, W, R1, R2 및 Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
제 7 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112007049403720-pct00012
상기 식에서, R1, R2, R20 및 Rx은 상기에서 정의된 바와 같다.
제 8 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112007049403720-pct00013
상기 식에서, R1, R2, R20 및 Rx은 상기에서 정의된 바와 같다.
제 9 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112007049403720-pct00014
상기 식에서, R1, R2, Rx 및 R20은 상기에서 정의된 바와 같다.
제 10 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (X)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
Figure 112007049403720-pct00015
상기 식에서, R1, R2, X, Y, R20 및 Rx은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 하기 화학식 (A)의 화합물 (1) 내지 (10)으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다:
Figure 112007049403720-pct00016
상기 식에서, X 및 Y는 이들이 결합되는 탄소와 함께 (CXY)이고, Rx는 표 1에서 각 예에 대해 기술된 바와 같다:
표 1
Figure 112007049403720-pct00017
Figure 112007049403720-pct00018
(11) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이며, Rx가 Ac인 화학식 (V)의 화합물.
(12) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, Rx가 H인 화학식 (V)의 화합물.
(13) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, W가 C(O)-(이미다졸-1-일)이고, Rx가 H인 화학식 (VI)의 화합물.
본 발명의 또다른 대표적인 종은 하기 화학식 (VII)의 화합물 (14) 내지 (300)이다:
Figure 112007049403720-pct00019
상기 식에서, R1 및 R2는 이들이 결합되는 탄소와 함께 (CR1R2)이며, R20 및 Rx는 표 2의 각 예에 대해 기술된 바와 같다.
표 2
Figure 112007049403720-pct00020
Figure 112007049403720-pct00021
Figure 112007049403720-pct00022
Figure 112007049403720-pct00023
Figure 112007049403720-pct00024
Figure 112007049403720-pct00025
Figure 112007049403720-pct00026
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]
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Figure 112007049403720-pct00043
본 발명의 또다른 대표적인 종은 화학식 (VII)의 화합물 (301) 내지 (425)이다:
Figure 112007049403720-pct00044
상기 식에서, R1, R2, R20 및 Rx은 표 3의 각 예에 대해 기술된 바와 같다.
표 3
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(426) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, R20이 H이고, Rx가 Ac인 화학식 (VIII)의 화합물.
(427) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, R20이 H이고, Rx가 H인 화학식 (VIII)의 화합물.
(428) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, R20이 (페닐프로필)이고, Rx가 Ac인 화학식 (VIII)의 화합물.
(429) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, R20이 H이고, Rx가 Ac인 화학식 (IX)의 화합물.
(430) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, R20이 H이고, Rx가 H인 화학식 (IX)의 화합물.
(431) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, R20이 (페닐프로필)이고, Rx가 Ac인 화학식 (IX)의 화합물.
(432) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C(OH)CH2OH이고, W 및 R20이 H이고, R6 및 Rx가 Bz인 화학식 (II)의 화합물.
(433) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C(OH)CH2OH이고, W, R20, R6 및 Rx가 H인 화학식 (II)의 화합물.
(434) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=O이고, Rx가 Ac인 화학식 (V)의 화합물.
(435) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=O이고, Rx가 H인 화학식 (V)의 화합물.
(436) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6'-아미노-[2,2']비피리디닐-4-일메틸]이고, Rx가 Ac인 화학식 (V)의 화합물.
(437) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6'-아미노-[2,2']비피리디닐-4-일메틸]이고, Rx가 H인 화학식 (V)의 화합물.
(438) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOH이고, R20이 H이고, Rx가 Ac인 화학식 (X)의 화합물.
(439) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOH이고, R20 및 Rx가 H인 화학식 (X)의 화합물.
(440) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOCH3이고,R20이 H이고, Rx가 Ac인 화학식 (X)의 화합물.
(441) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOCH3이고, R20 및 Rx가 H인 화학식 (X)의 화합물.
(442) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOCH2CH3이고,R20이 H이고, Rx가 Ac인 화학식 (X)의 화합물.
(443) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOCH2CH3이고,R20 및 Rx가 H인 화학식 (X)의 화합물.
(444) R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[퀴놀록살린-6-일메틸]이고, X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOH이고, R20 및 Rx가 H인 화학식 (X)의 화합물.
본 발명의 또다른 대표적인 종류는 화학식 (B)의 화합물 (445) 내지 (606)이다:
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상기 식에서 R3는 표 4에서 각 예에 대해 기술된 바와 같다.
표 4
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본 발명의 또다른 구체예는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 본원에 기술된 임의의 단일 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 프로드러그를 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 본원에 기술된 두개 이상의 화합물의 조합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 프로드러그를 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 하나 이상의 당업계에 공지된 항생제와 조합하여 본원에 기술된 임의의 단일 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 프로드러그를 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 합성 방법에 의해 본원에 기재된 임의의 화합물을 제조하는 방법을 고려한다.
정의
이하에서는, 본 발명을 설명하는데 사용된 다양한 용어들을 정의하였다. 특정의 경우에 한하여 특별한 언급이 없는 한, 하기 용어의 정의가 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐서, 개별적인 용어로서 또는 보다 큰 집합의 일부분으로서 적용된다.
"아릴"이라는 용어는 1 또는 2개의 방향족 고리를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄소환 계를 말하는 것으로서, 그 예로서는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 5개 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족 라디칼을 말하는 것으로서, 고리 원자중 하나는 S, O 및 N중에서 선택되고; 고리 원자중 0, 1 또는 2개는 S, O 및 N중에서 독립적으로 선택된 추가의 헤테로 원자이며; 나머지 고리 원자는 탄소이고, 고리내에 함유된 N 또는 S는 산화되거나 산화되지 않은 것일 수도 있다. 헤테로아릴의 예로서는, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라, 본원에 기술된 임의의 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 임의의 방향족 기일 수 있다. 방향족 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"C1-C6알킬" 또는 "C1-C12알킬"이라는 용어는 각각 탄소 원자 수가 1개 내지 6개, 및 1개 내지 12개인 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. C1-C6알킬 라디칼의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실 라디칼을; 그리고 C1-C12알킬 라디칼의 예로서는 에틸, 프로필, 이소프로필, N-헥실, 옥틸, 데실, 도데실 라디칼 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"C2-C6알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소간 이중 결합을 가지며 탄소 원자 수가 2개 내지 6개인 탄화수소 부분으로부터 하나의 수소 원자가 제거됨으로써 유도되는 1가의 기를 의미한다. 알케닐기의 예로서는, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"C2-C6알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소간 삼중 결합을 가지며 탄소 원자 수가 2개 내지 6개인 탄화수소 부분으로부터 하나의 수소 원자가 제거됨으로써 유도되는 1가의 기를 의미한다. 알키닐기의 예로서는, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"C3-C12시클로알킬"이라는 용어는 모노시클릭 또는 바이시클릭 포화 탄소환 화합물로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1가의 기를 의미한다. 그 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜닐, 시클로헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸 및 바이시클로[2.2.2]옥틸을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
본원에 기술된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 부분은 또한 지방족기, 지환족기 또는 헤테로시클릭기일 수 있다. "지방족기"는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 기타 원자의 임의의 조합을 함유하고, 임의적으로 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어 이중결합 및/또는 삼중결합을 함유할 수 있는 비방향족 부분이다. 지방족기는 직쇄, 분지쇄 또는 환형일 수 있으며, 바람직하게는 약 1개 내지 약 24개의 탄소 원자, 더욱 통상적으로 약 1개 내지 약 12개의 탄소원자를 함유한다. 지방족 탄화수소기 이외에, 지방족기로는 예를 들어 폴리알콕시알킬, 예를 들어 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민 및 폴리이민을 포함한다. 이러한 지방족기는 추가로 치환될 수 있다.
"지환족"이라는 용어는 모노시클릭 또는 바이시클릭 포화 카르보시클릭 고리 화합물로부터 단일 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 기를 의미한다. 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 및 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 지환족기는 추가로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릭"이라는 용어는 비방향족 5원, 6원 또는 7원 고리, 또는 바이시클릭 또는 트리시클릭기 융합 시스템을 의미하며, 이때 (i) 각각의 고리는 산소, 황 및 질소중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하고, (ii) 각각의 5원 고리는 0개 내지 1개의 이중 결합을, 그리고 각각의 6원 고리는 0개 내지 2개의 이중 결합을 가지며, (iii) 질소 및 황 헤테로 원자는 산화된 것일 수도 있으며, (iv) 질소 원자는 경우에 따라 4차화된 형태로 존재할 수도 있고, (v) 임의의 상기 고리는 벤젠 고리에 융합될 수 있고, (vi) 나머지 고리 원자는 임의적으로 옥소-치환될 수 있는 탄소 원자이다. 대표적인 헤테로시클로알킬기의 예로서는 [1,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐 및 테트라히드로푸릴을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 이러한 헤테로시클릭기는 추가로 치환될 수 있다.
"치환된 아릴", "치환된 헤테로아릴", "치환된 C1-C6 알킬", 또는 "치환된 C1-C12 알킬", "치환된 C2-C6 알케닐", "치환된 C2-C6 알키닐", "치환된 C1-C8 알킬렌", "치환된 C2-C8 알케닐렌", "치환된 C2-C8 알키닐렌", "치환된 지방족"이라는 용어는 하나, 두개 또는 세개 이상의 수소 원자가 치환기로 독립적으로 교체하므로써 치환된 상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C1-C12 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C8 알킬렌, C2-C8 알케닐렌, C2-C8 알키닐렌, 지방족기를 말하며, 이때 치환기로서는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 -C1-C12알킬, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알케닐, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알키닐, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12알킬, -O-C2-C12알케닐, -O-C2-C12알키닐, -O-C3-C12시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12알킬, -C(O)-C2-C12알케닐, -C(O)-C2-C12알키닐, -C(O)-C3-C12시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12알킬, -CONH-C2-C12알케닐, -CONH-C2-C12알키닐, -CONH-C3-C12시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12알킬, -OCO2-C2-C12알케닐, -OCO2-C2-C12알키닐, -OCO2-C3-C12시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12알킬, -OCONH-C2-C12알케닐, -OCONH-C2-C12알키닐, -OCONH-C3-C12시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12알킬, -NHC(O)-C2-C12알케닐, -NHC(O)-C2-C12알키닐, -NHC(O)-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12알킬, -NHCO2-C2-C12알케닐, -NHCO2-C2-C12알키닐, -NHCO2-C3-C12시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12알킬, -NHC(O)NH-C2-C12알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12알킬, -NHC(S)NH-C2-C12알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12알킬, -NHC(NH)-C2-C12알케닐, -NHC(NH)-C2-C12알키닐, -NHC(NH)-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12알킬, -C(NH)NH-C2-C12알케닐, -C(NH)NH-C2-C12알키닐, -C(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12알킬, -S(O)-C2-C12알케닐, -S(O)-C2-C12알키닐, -S(O)-C3-C12시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12알킬, -SO2NH-C2-C12알케닐, -SO2NH-C2-C12알키닐, -SO2NH-C3-C12시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12알킬, -NHSO2-C2-C12알케닐, -NHSO2-C2-C12알키닐, -NHSO2-C3-C12시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12시클로알킬, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12알킬, -S-C2-C12알케닐, -S-C2-C12알키닐, -S-C3-C2시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등은 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
"할로겐"이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 원자로부터 선택된 원자를 의미한다.
"히드록시 활성기"라는 용어는 치환 또는 제거 반응과 같은 합성 과정 동안 제거되도록 히드록실기를 활성화시키기 위해 당업계에 공지된 분해 가능한 화학적 부분을 의미한다. 히드록실 활성기의 예로는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"활성화된 히드록시"라는 용어는 상기에서 정의된 바와 같이, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트기를 포함하는 히드록실 활성기로 활성화된 히드록시기를 의미한다.
"히드록시 보호기"라는 용어는 합성 과정에서 히드록시기를 원하지 않는 반응에 대하여 보호하는 것으로 당해 기술 분야에 알려진 분해 가능한 화학적 부분을 말한다. 당해 합성 과정이 종료된 후에는, 전술한 바와 같은 히드록시 보호기를 선택적으로 제거할 수 있다. 일반적으로 알려진 히드록시 보호기들이 문헌 [T.H. 그린 및 P.G.M. 우츠, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, 뉴욕 (1999)]에 기재되어 있다. 히드록시 보호기의 예로서는 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 2-푸르푸릴옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질, 파라-메톡시벤질디페닐메틸, 트리페닐메틸 (트리틸), 테트라히드로푸릴, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 메탄술포닐, 파라-톨루엔술포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함한다. 본 발명에 대해 바람직한 히드록실 보호기는 아세틸 (Ac 또는 -C(O)CH3), 벤조일 (Bz 또는 -C(O)C6H5) 및 트리메틸실릴 (TMS 또는 Si(CH3)3)이다.
"보호된 히드록시"라는 용어는, 전술한 바와 같은 히드록시 보호기, 예컨대 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸기에 의해 보호된 히드록시기를 의미한다.
"히드록시 프로드러그 기"라는 용어는 히드록시 기를 커버링하거나 차단하므로써 일시적 방식으로 모 약물의 물리화학적 성질을 변화시키고 이에 따라 생물학적 성질을 변화시키는 당업계에 공지된 사전부분(promoiety)을 의미한다. 상기 합성 과정 후에, 본원에 기술된 히드록시 프로드러그기는 생체내에서 히드록시기로 다시 돌아갈 수 있어야만 한다. 당업계에 공지된 히드록시 프로드러그기는 일반적으로 문헌[Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)]에 기재되어 있다.
"아미노 보호기"라는 용어는 합성 과정에서 아미노기를 원하지 않는 반응에 대하여 보호하는 것으로 당해 기술 분야에 알려진 분해 가능한 화학적 부분을 말한다. 당해 합성 과정이 종료된 후에는, 전술한 바와 같은 아미노 보호기를 선택적으로 제거할 수 있다. 일반적으로 알려진 아미노 보호기들이 문헌 [T.H. 그린 및 P.G.M. 우츠, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, 뉴욕 (1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호기의 예로서는 t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"보호된 아미노"라는 용어는 전술한 바와 같은 보호기에 의해서 보호된 아미노기를 의미한다.
"비양성자성 용매"라는 용어는, 양성자 활성에 대하여 비교적 불활성인 용매, 즉, 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 의미한다. 그 예로서는 헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 예를 들면 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 헤테로시클릭 화합물(예: 테트라히드로푸란 및 N-메틸피롤리돈), 및 에테르(예: 디에틸 에테르, 비스메톡시메틸 에테르)를 들 수 있다. 이와 같은 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 반응 시약의 용해도, 반응 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 대해서 단일의 용매 또는 용매 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다는 사실은 당업자에게 자명한 사실이다. 비양성자성 용매에 대해서는 유기 화학 교과서 또는 전공 논문에 심층적으로 고찰되어 있는데, 그러한 문헌의 예로는 [Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 제4판, 존 A. 리딕 등 편집, 제II권, Techniques of Chemistry Series에 수록, John Wiley & Sons, 뉴욕, 1986]이 있다.
"양성자성 유기 용매"라는 용어는 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매, 예를 들면 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 의미한다. 이와 같은 용매는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 반응 시약의 용해도, 반응 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 대해서 단일의 용매 또는 용매 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다는 사실은 당업자에게 자명한 사실이다. 비양성자성 용매에 대해서는 유기 화학 교과서 또는 전공 논문에 심층적으로 고찰되어 있는데, 그러한 문헌의 예로는 [Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 제4판, 존 A. 리딕 등 편집, 제II권, Techniques of Chemistry Series에 수록, John Wiley & Sons, 뉴욕, 1986]이 있다.
본 발명에서 고찰된 치환기들과 가변부들의 조합은 안정한 화합물을 형성할 수 있는 것들에 제한된다. "안정한"이라는 용어는 화합물의 제조가 가능할 정도로 충분한 안정성을 보유하고 본 명세서에 상세히 설명된 용도(예를 들면, 피검체에게 치료 또는 예방을 목적으로 투여하는 것)에 유용하도록 화합물이 충분한 시간동안 보전성을 유지하는 경우를 언급한 것이다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리시킨 후에, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법에 의해서 더 정제할 수 있다. 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 앞에서 언급한 화학식들로 표시되는 화합물들을 합성하는 방법들은 당업자에게 자명한 것이다. 또한, 목적 화합물을 제조하기 위해서 다른 순서에 따라 다양한 합성 단계들을 수행할 수도 있다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학적 변형법 및 보호기 방법론(보호 및 보호기 제거)은 당해 기술 분야에 공지된 것으로서, 예를 들면 문헌 [R. 라록, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)], [T.W. 그린 및 P.G.M. 우츠, Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, John Wiley and Sons (1991)], [L. 파이저 및 M. 파이저, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)] 및 [L. 파퀘트 편집, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이들의 후속판들에 기술되어 있다.
"피검체"라는 용어는 동물을 의미하는 것이다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 더욱 바람직하게는 포유동물은 인간이다. 피검체는 또한, 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니아 피그, 어류, 조류 등을 의미한다.
본 발명의 화합물은 적절한 작용기에 의해서 선택적인 생물학적 특성을 증진시키도록 개질시킬 수 있다. 이러한 개질 방법은 당분야에 잘 알려져 있으며, 그 예로서는 소정의 생물학적 계(예: 혈액, 림프계, 중추신경계)로의 생물학적 침투도를 증가시키는 방법, 경구 이용율을 증가시키는 방법, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키는 방법, 신진 대사를 변경시키는 방법 및 배설 속도를 변경시키는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가지므로, (R)- 또는 (S)- 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-와 같이 절대적인 입체 화학적 용어로 정의될 수 있는, 에난티오머, 부분 입체 이성질체 및 기타 입체 이성질체 형태를 유발할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 가능한 이성질체 및 이들의 라세미체 형태와 광학으로 순수한 형태들도 모두 포함한다. 광학 이성질체는 각각의 광학 활성 전구물질로부터 전술한 바와 같은 절차에 의해서 제조하거나, 라세미 혼합물을 분해시킴으로써 제조할 수 있다. 분해 방법은 분해제의 존재하에, 크로마토그래피에 의해, 반복 재결정화에 의해, 또는 당업자에게 알려진 이러한 기법들을 조합한 방법에 의해 수행할 수 있다. 분해 방법에 관한 보다 세부적인 사항에 관해서는 문헌 [Enantiomers, Racemates and Resolutions (john Wiley & Sons, 1981)]을 참조할 수 있다. 본 발명의 화합물이 올레핀계 이중 결합, 기타 불포화 결합 또는 기하학적 비대칭 중심을 가질 경우에는, 특별한 언급이 없는한, 그러한 화합물들이 E 및 Z 기하 이성질체 또는 시스 또는 트랜스 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형태의 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 명세서에서 발견되는 임의의 탄소간 이중 결합의 형태는 편의상 채택된 것에 불과하며, 특별한 언급이 없는한 특정한 입체 형태를 지정하는 의미는 아니다. 따라서, 본 명세서에 임의로 도시된 탄소간 이중결합 또는 탄소와 헤테로원자간의 이중 결합은 시스, 트랜스 또는 이들 양자가 임의의 분율로 혼합된 형태일 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 신뢰할만한 의학적 판단 범주내에서 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응등이 없이 인체 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율로 균형이 잡힌 염들을 언급한 것이다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 문헌 [S.M. 버지 등, J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에는 약제학적으로 허용되는 염이 기술되어 있다. 이러한 염들은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일계상에서 제조하거나, 유리 염기 작용기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로서는, 비독성 산 부가염을 들 수 있으며, 이들은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산에 의해 형성된 아미노기의 염, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레인산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산에 의해 형성된 아미노기의 염, 또는 이온 교환 등의 당분야에 사용되는 다른 방법에 의해 형성된 염이다. 그밖의 약제학적으로 허용되는 염으로서는, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글로코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 들 수 있다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속 염으로서는, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘염 등을 들 수 있다. 또 다른 약제학적으로 허용되는 염으로서는, 적절한 경우에, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 히드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1-C6알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트 음이온과 같은 상대 이온을 사용하여 형성한 아민 양이온을 들 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 에스테르"라는 용어는 생체내에서 가수분해되는 에스테를 의미하며 인체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염이 되게 하는 에스테르를 의미한다. 적절한 에스테르기로는 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히, 알칸산, 알켄산 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도된 것을 포함하며, 각각의 알킬 또는 알케닐 부분은 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 구체적인 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 프로드러그"라는 용어는 신뢰할만한 의학적 판단 범주내에서 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응등이 없이 인체 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율로 균형이 잡힌 프로드러그들을 언급한 것이다. "프로드러그"는 대사 수단에 의해 (예를 들어, 가수분해에 의해) 생체내에서 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미하는 것이다. 다양한 형태의 프로드러그는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-491 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드러그를 함유하는 약제 조성물, 및 이를 투여하므로써 세균 감염증을 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실기를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 프로드러그로 전환될 수 있다. 프로드러그는 아미노산 잔부, 또는 두개 이상(예를 들어, 두개, 세개 또는 네개)의 아미노산 잔부 중 폴리펩티드 사슬이 화학식 (I)의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산기에 결합된 아미드 또는 에스테르를 통해 공유적으로 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔부는 세개의 문자 심볼로 통상적으로 표시되는 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 부가적인 타입의 프로드러그가 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 유리 히드록시 기는 기를 사용하여 유도체화될 수 있으며, 이러한 기는 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다[Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115에 개략됨]. 히드록시 및 아미노기의 카르바메이트 프로드러그는 또한 히드록시기의 카르보네이트 프로드러그, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르로서 포함된다. 아실기가 에테르, 아민 및 카르복시란 작용성을 포함하나 이에 제한되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나 아실기가 상술된 바와 같은 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 히드록시기의 유도체화는 또한 포함된다. 이러한 타입의 프로드러그는 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기술되어 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이러한 모든 프로드러그 부분은 에테르, 아민 및 카르복실산 작용성을 포함하나 이에 제한되지 않는 기를 도입할 수 있다.
특별한 언급이 없는한, "세균 감염증(bacterial infection)" 또는 "원충 감염증(protozoal infection)"이라는 용어는 포유류, 어류 및 조류에서 발생하는 세균 감염증과 원충 감염증, 및 본 발명의 화합물과 같은 항생제를 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 세균 감염증 및 원충 감염증과 관련된 질병을 의미한다. 이와 같은 세균 감염증과 원충 감염증 및 상기 감염증과 관련된 질병의 예로서는, 스트렙토코터스 뉴모니아, 헤모필러스 인플루엔자, 모락셀라 카타르할리스, 스타필로코커스 아우레우스 또는 펩토스트렙토코커스 spp. 슈도모나스 spp.에 의한 감염증과 관련된 폐렴, 중이염, 부비동염, 기관지염, 편도염, 낭성 섬유증 및 유양돌기염; 스트렙토코커스 파이오게네스, 그룹 C 및 G 스트렙토코키, 클로스트리디움 디프테리아 또는 악티노바실루스 헤모리티컴에 의한 감염증과 관련된 인후염, 류마티스열 및 사구체신염; 마이코플라스마 뉴모니아, 레지오넬라 뉴모니아, 스트렙토코커스 뉴모니아, 헤모필러스 인플루엔자 또는 칼미디아 뉴모니아에 의한 감염증과 관련된 호흡기관 감염증; 스타필로코커스 아우레우스, 혈장응고효소(coagulase)-양성 스타필로코키 (즉, S. 에피더미디스, S, 헤모리티커스 등), S. 파이오게네스, S. 아갈락티아, 스트렙토코커스 그룹 C-F(미소군집 스트렙토코키), 비리단스 스트렙토코키, 코리네박테리움 spp., 클로스트리디움 spp., 또는 바르토넬라 헨셀라에 의한 감염증과 관련된 단순 피부 및 연질 조직 감염증, 농양 및 골수염; S. 사프로피티커스 또는 엔테로코커스 spp.에 의한 감염증과 관련된 단순 급성 뇨관 감염증; 요도염 및 자궁경부염; 및 클라미디아 트라코마티스, 헤모필러스 듀크레이, 트레포네마 팔리듐, 우레아플라스마 우레아리티컴 또는 네세리아 고노레아에 의한 감염증과 관련된 성병; S. 아우레우스 (식중독 또는 독성 쇼크 증후군) 또는 그룹 A, S 및 C 스트렙토코키에 의한 감염증과 관련된 독소 질환; 헬리코박터 파이로리에 의한 감염증과 관련된 궤양; 보렐리아 레커런티스에 의한 감염증과 관련된 전신 열병 증후군; 보렐리아 부르크도르페리에 의한 감염증과 관련된 라임 관절염(Lyme disease); C. 트라코마티스, N. 고노레아, S. 아우레우스, S. 뉴모니아, S. 파이오게네스, H. 인플루엔자 또는 리스테리아 spp.에 의한 감염증과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 마이코박테리움 아비윰 또는 마이크로박테리움 인트라셀룰라레에 의한 감염증과 관련된 파종성 마이코박테리움 아비윰 컴플렉스(MAC) 질병; 캄필로박터 제쥬니에 의한 감염증과 관련된 위장염; 크립토스포리디움 spp.에 의한 감염증과 관련된 장내 원충; 비리단스 스트렙토코키에 의한 감염증과 관련된 치원성 감염증; 보르데델라 페르투시스에 의한 감염증과 관련된 지속성 기침; 클로스트리디움 페르프링겐스 또는 박테로이드 spp.에 의한 감염증과 관련된 가스괴저; S. 아우레우스에 의한 피부 감염증, 프로피오니칵테리움 좌창; 헬리코박터 파이로리 또는 클라미디아 뉴모니아에 의한 감염증과 관련된 아테롬성 경화증 등을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
동물에서 치료 또는 예방될 수 있는 세균 감염증과 원충 감염증 및 그와 같은 감염증과 관련된 질병의 예로서는, P. 헤몰리티카, P. 멀토시다, 마이코플라스마 보비스 또는 보르데텔라 spp.에 의한 감염증과 관련된 소의 호흡기 질환; 이. 콜라이 또는 원충(즉, 콕시디아, 크립토스포리디아 등)에 의한 감염증과 관련된 소의 장 질환, S. 아우레우스, S. 우베리어스, S. 아갈락티아, S. 디스갈락티아, 클렙시엘라 spp., 코리네박테리움 또는 엔테로코커스 spp.에 의한 감염증과 관련된 젖소의 유선염; A.플레로뉴모니아, P. 멀토시다 또는 마이코플라스마 spp.에 의한 감염증과 관련된 돼지의 호흡기 질환; 이. 콜라이, 로우소니아 인트라셀룰라리스, 살모넬라 spp. 또는 세르풀리나 하이오디스인테리아에 의한 감염증과 관련된 돼지의 장 질환; 푸소박테리움 Spp.에 의한 감염증과 관련된 소의 부제증; 이. 콜라이에 의한 감염증과 관련된 소의 자궁염; 푸소박테리움 네크로포럼 또는 박테로이드 노도서스에 의한 감염증과 관련된 소의 털사마귀; 모락셀라 보비스에 의한 감염증과 관련된 소의 결막염, 원충(즉, 네오스포리움)에 의한 감염증과 관련된 소의 조기 유산; E.콜리에 의한 감염증과 관련된 개와 고양이의 요관 감염증; S.에피더미디스, S, 인터메디우스, 혈장응고효소-음성 스타필로코커스 또는 P. 멀토시다에 의한 감염증과 관련된 개와 고양이에 있어서의 피부 및 연질 조직 감염증; 및 알칼리게네스 spp., 박테로이데스 spp., 클로스트리디움 spp., 엔테로박터 spp., 유박테리움 spp., 펩토스트렙토코커스 spp., 포르피로모나스 spp., 캄필로박터 spp., 악티노마이세스 spp., 에리시펠로트릭스 spp., 로도코커스 spp., 트립파노소마 spp., 플라스모디움 spp., 바베시아 spp., 톡소플라스마 spp., 뉴모시스티스 spp., 레이시마니아 spp. 및 트리코모나스 spp. 또는 프레보텔라 spp.에 의한 감염증과 관련된 개와 고양이의 치아 또는 구강 감염증을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따라서 치료 또는 예방할 수 있는 그밖의 세균 감염증과 원충 감염증 및 그와 같은 감염증과 관련된 질병에 관해서는 문헌 [J. P. 샌포드 등, "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 제26판 (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)]을 참조할 수 있다.
항균 활성
감수성(susceptibility) 시험을 사용하여 주어진 세균 분리물에 대한 시험관내 항미생물 활성을 정량적으로 측정할 수 있다. 화합물을 미소 희석법에 의해 시험관내 항균 활성에 대해 시험하였다. 최소 억제 농도(MIC)는 관찰된 세균 분리물에 대해 적절한 뮐러 힌튼 배지(CAMHB)를 사용하여 96웰 미소역가 평판에서 측정하였다. 항미생물제를 순차적으로 (2배) DMSO에 희석시켜서 농도 범위가 약 64 ㎍/ml 내지 약 0.03 ㎍/ml가 되도록 하였다. 이어서, 희석된 화합물(2 ㎍/웰)을 96 고정팁 피펫 스테이션을 사용하여 멸균되고 비접종된 CAMHB(0.2 mL)에 옮겼다. 0.5 맥팔란드 혼탁도 표준물질과 광학적으로 비교하는 방법을 사용하여 각각의 세균 균주에 대한 접종물을 5×105 CFU/mL로 표준화시켰다. 평판을 조정된 세균 접종물 10 ㎕/웰로 접종하였다. 96웰 평판을 포장해서 주위 대기 환경하에 35±2℃에서 24 시간동안 항온 배양시켰다. 배양후에, 평판의 웰들을 광학 밀도 측정법에 의해 성장 여부(혼탁도)에 대하여 시각적으로 조사하였다. 성장이 확인되지 않은 경우의 항미생물제의 최저 농도를 MIC로 정의하였다. 본 발명의 화합물의 MIC 범위는 일반적으로 약 64 ㎍/ml 내지 약 0.03 ㎍/ml 범위인 것으로 입증되었다.
모든 시험관내 시험은 국립 임상 실험 표준 위원회(NCCLS)에 의해 발행된 Approved Standards M7-A4 프로토콜에 기재된 지침을 따라서 수행하였다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 (I) 내지 (IX), (A) 또는 (B) 중 적어도 하나의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여 염증 질환에 걸린 환자를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 치료가능한 염증 질환의 특이적 예로는 공막염; 상공막염; 알레르기성 결막염; 다발성 염증 질환, 특히 CF, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 알레르기성 기관지폐 아스페르질루스증(ABPA), 및 유육종증; 직장에스상결장염; 알레르기성 비염; 관절염; 건염; 아프타성 구내염; 및 염증성 장 질환을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 i) CF와 관련된 폐 감염증 및 염증을 포함하는 증상 CF에 걸리기 쉬운 환자의 예방적 치료, ii) CF와 관련된 폐 감염증 및 염증 증상의 초기 개시에서의 치료, 및 iii) CF와 관련된 감염증 및 염증의 진행 또는 재발의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 화학식 (I) 내지 (IX), (A) 또는 (B) 중 임의의 하나에 따른 화합물은 만성 폐 염증 및 감염증을 포함하는 CD의 증상을 예방하거나, 경감시키거나, 근절하기에 충분한 양으로 CF 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
약제 조성물
본 발명의 약제 조성물은 치료에 유효한 양의 본 발명의 화합물과 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
"약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"라는 용어는 임의의 유형의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 피복 물질 또는 제제화 보조제를 말한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 사용할 수 있는 물질의 몇가지 예로서는, 당류, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약용 왁스; 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무피로겐 수; 등장 염수; 링거 용액; 에틸 알코올 및 인산염 완충 용액, 그리고 기타 비독성 혼환성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 들 수 있으며, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 방향제, 향료, 방부제 및 항산화제도 처방인의 판단에 따라서 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내로, 또는 임플란트형 저장소를 통해서 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여되거나 주사 투여된다. 본 발명의 약학 조성물은 통상적인 비독성 약학적 허용 담체, 보조제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 경우에 따라서는, 제제의 pH를 약학적 허용 산, 염기 또는 완충제로 조정함으로써 제제화된 화합물 또는 그것의 전달 형태의 안정성을 증가시킬 수 있다. "비경구"라는 용어는, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 체낭내, 병소내, 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함하는 의미를 갖는다.
경구 투여에 적합한 액체 투여 제형으로서는, 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 이러한 액체 투여 제형은, 활성 화합물 이외에, 당분야에 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(구체적으로 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 뿐만 아니라, 경구 투여용 조성물은 보조제, 예를 들면 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료를 더 함유할 수도 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면 멸균 주사 수용액 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당분야에 공지된 기술에 따라 제제화할 수 있다. 멸균 주사 용액은 비독성의 비경구 투여에 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있으며, 예를 들면 1,3-부탄디올 용액으로 존재할 수 있다. 허용되는 부형제와 용매중에서, 구체적인 예로는 물, 링거 용액 (미국 약전) 및 등장 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레인산과 같은 지방산도 주사 가능한 제제를 제조하는데 사용할 수 있다.
주사 제제는 예를 들면 세균 포집 필터를 통해 여과하는 방법에 의해서, 또는 멸균수 또는 기타 멸균 주사 매질에 사용전에 용해 또는 분사될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제를 혼입시키는 방법에 의해서, 멸균시킬 수 있다.
약물의 효능을 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 때가 많다. 수용성이 낮은 결정질 또는 비정질 물질의 현탁액을 사용하여 그와 같은 목적을 달성할 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 그것의 용해 속도, 따라서 결정 크기와 결정질 형태에 좌우되는 것이다. 다른 방법으로, 약물을 유성 부형제에 용해 또는 현탁시킴으로써, 비경구 투여용 약물 제형의 흡수를 지연시킬 수도 있다. 주사가능한 데폿(depot) 제형은 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체중에서 약물의 마이크로캡슐 기질을 형성시킴으로써 제조된다. 약물과 중합체간의 비율 및 사용된 특정 중합체의 속성에 따라서, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로서는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언하이드라이드)를 들 수 있다. 데폿 주사 제제는 약물을 체조직과 적합성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼내에 봉입시키는 방법으로 제조할 수도 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 좌약인 것이 바람직하며, 이러한 좌약은 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체로 존재함으로써 직장 또는 질강내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌약용 왁스와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합한 고체 투여 제형으로서는, 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 들 수 있다. 이와 같은 고체 투여 제형에 있어서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성인 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합되는데, 구체적인 예로는 시트르산나트륨, 인산 이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예를 들면 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에, 투여 제형은 완충제를 더 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물을 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐내에 충전 물질로서 사용할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립과 같은 고체 투여 제형은 장용피(enteric coating) 및 기타 약제 분야에 잘 잘려진 코팅과 같은 코팅 및 외피를 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 경우에 따라서, 이러한 고체 투여 제형은 조영제를 함유할 수도 있고, 경우에 따라서는 지연된 방식으로, 바람직하게는 장관내 특정 부위에서만 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용 가능한 봉입용 조성물의 예로서는 중합체 물질과 왁스를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여에 적합한 투여 제형으로서는 연고, 페이스트, 크림, 로숀, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패취를 들 수 있다. 활성 성분을 멸균 조건하에서 약학적 허용 담체 및 필요에 따라서 방부제 또는 완충제와 혼합시킨다. 안과용 제제, 안 점적액, 안 연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범위에 포함된다.
이와 같은 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물 이외에도, 부형제, 예를 들면 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말과 스프레이는, 본 발명의 화합물 이외에도, 부형제, 예를 들면 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로카본과 같은 통상의 추진제를 더 함유할 수 있다.
경피 패취는 체내로의 화합물의 서방 효과를 제공할 수 있는 장점을 갖는다. 이와 같은 투여 제형은 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 흡수 촉진제를 사용하여 피부를 가로지르는 화합물의 유량을 증가시킬 수도 있다. 그 속도는, 속도 조절막을 제공하거나, 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써, 조절할 수 있다.
폐 전달을 위해, 본 발명의 치료학적 조성물은 호흡계통으로 직접 투여, 예를 들어 흡입에 의해 고체 또는 액체 미립자 형태로 제형되거나 환자에게 투여된다. 본 발명을 실행하기 위해 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 흡입가능한 크기, 즉 흡입시에 입 및 후두를 통하여 폐의 기관지 및 폐포로 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제, 특히 에어로졸화된 항생제의 전달은 당업계에 공지되어 있다[참조, 미국특허번호 제5,767,068호 (VanDevanter et al.), 미국특허번호 제5,508,269호(Smith et al.) 및 WO 98/43,650(Montgomery), 이들 모두는 참고문헌으로 본원에 포함됨]. 항생제의 폐 전달의 대한 논의는 본원에 참고문헌으로 포함된 미국특허번호 제6,014,969호에서 발견된다.
본 발명의 치료 방법에 의하면, 인간 또는 기타 동물과 같은 환자에게 치료에 유효한 양의 본 발명의 화합물을 목적하는 결과를 얻는데 필요한 양과 시간으로 투여함으로써, 상기 환자의 세균 감염증, 낭종 섬유증 및 염증성 질환을 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 화합물의 "치료에 유효한 양"이라는 용어는 의학적 치료 방법에 적용되는 합리적인 이익/위험 비율로서 치료될 피검체에 대한 치료학적 효과를 제공하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다.
치료학적 효과는 객관적이거나(즉, 몇몇 시험 또는 마커에 의해 측정될 수 있음), 주관적(즉, 피검체는 효과의 표시를 제공하거나 이를 감지한다)일 수 있다. 상술된 화합물의 유효량은 체중 1kg당 약 0.1 내지 500 mg, 더욱 일반적으로는 체중 1kg당 1 내지 50 mg에 이를 수 있다. 단일 투여 조성물은 상기 범위의 양 또는 그 분수에 해당하는 함량을 함유하여 1일 용량을 채울 수 있다. 효과적인 용량은 또한 투여 경로, 및 다른 제제와의 동시 아용 가능성에 따르 변경될 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물과 조성물의 총 1일 사용량은 신뢰할 만한 의학적 판단하에 전문의에 의해서 결정될 것이다. 특정 환자의 특정 치료 유효 용량 수준은 여러 가지 인자, 예를 들면 치료하고자 하는 질병; 질병의 정도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별 및 식이요법; 투여 기간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료 지속 기간; 사용된 특정 화합물과 병용되거나 임시로 사용되는 약물; 및 기타 의료 기술 분야에 잘 알려진 인자들에 좌우된다.
인간 또는 다른 동물에게 1회로 또는 분할된 용량으로 투여되는, 본 발명의 화합물의 총 1일 사용량의 범위는, 예컨대 체중 1kg당 0.01 내지 50 mg, 더욱 일반적으로는 체중 1kg당 0.1 내지 25 mg에 이를 수 있다. 단일 투여 조성물은 상기 범위의 양 또는 그 분수에 해당하는 함량을 함유하여 1일 용량을 채울 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 방법은, 치료를 필요로 하는 환자에게 매일 단일 또는 복수회 투여하는 방식으로, 본 발명의 화합물을 약 10 mg 내지 약 1000mg 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 예컨대 주사, 정맥내, 동맥내, 피내, 복강내, 근육내, 또는 피하 투여; 또는 경구, 협측, 비내, 점막경유, 국소, 안과용 제제 또는 흡입 투여 방식으로, 체중 1kg당 약 0.5 내지 약 100 mg의 용량 범위로, 달리 말해서 1회 투여당 1 mg 내지 1000 mg의 용량 범위로 매 4 내지 120 시간마다, 또는 특정 약물의 요건에 따라서 투여할 수 있다. 이와 같은 방법은 목적하는 또는 정해진 효과를 달성하는데 유효한 양의 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법으로 사료된다. 통상적으로, 본 발명의 약제 조성물은 1일당 약 1 내지 약 6회 투여하거나, 연속적인 주입 방식으로 투여한다. 이러한 투여 방법은 만성 또는 급성 치료 방법으로서 사용될 수 있다. 담체 물질과 배합되어 단일의 투여 제형을 만드는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 대표적인 제제는 약 5% 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물을 함유한다. 다른 예로서, 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유할 수도 있다.
앞에서 설명한 것보다 더 낮거나 높은 용량이 필요할 수도 있다. 특정 환자에 대한 구체적인 용량과 치료 섭생은 여러 가지 인자, 예를 들면 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별, 식이요법, 투영 기간, 배설 속도, 약물 배합, 질병의 정도와 경과, 증상 또는 징후, 질병에 대한 환자의 자세, 및 전문의의 판단에 따라서 달라질 것이다.
환자의 증상이 호전될때, 지속적으로 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물을 투여할 수 있다. 그 후에는, 투여 용량 또는 빈도 또는 이들 양자를 징후에 대한 함수로서, 증상이 목적하는 정도로 감소될 경우에 호전된 상태를 유지하는 정도까지 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 질병의 징후가 재발했을 때에는 장기적으로 간헐적인 치료가 필요할 수도 있다.
본 발명의 조성물이 상기 화학식들로 표시되는 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와의 배합물을 포함하는 경우에, 본 발명의 화합물과 추가의 약제는 용량 비율 약 1 내지 100%로 존재하여야 하며, 단일요법의 경우에는 정규적으로 투여되는 용량의 약 5 내지 95%인 것이 더욱 바람직하다. 추가의 약제는 본 발명의 화합물과 별도로, 복수 투여 섭생의 일부로서 투여될 수 있다. 다른 예로서, 추가의 약제는 1회 투여 제형의 일부분으로 존재하여, 단일의 조성물내에 본 발명의 화합물과 혼합될 수도 있다.
본 발명의 약제 조성물은 어류 먹이에 혼합시킴으로써 어류에게 경구 투여하거나, 또는 감염된 어류가 살고 있는 물에 상기 약제 조성물을 용해시킬 수도 있는데, 후자의 방법은 통상 투약욕으로서 언급된다. 어류의 치료 용량은 투여 목적(질병의 예방 또는 치료) 및 투여 유형, 치료하고자 하는 어류의 크기와 감염 정도에 좌우된다. 일반적으로, 어류 체중 1 Kg당 5 내지 1000 mg, 바람직하게는 20 내지 100 mg을 매일 1회 또는 여러 차례로 나누어 투여할 수 있다. 상기 특정된 범위는 일반적인 범위에 불과하며, 어류의 연령, 체중, 질병 상태 등에 따라 감소되거나 증가될 수 있음을 알아야 한다.
특별한 언급이 없는한, 본 명세에서 사용된 기술 용어 및 과학 용어는 당해 기술 분야에 있어서 통상적인 의미와 일치한다. 본 명세서에 언급된 간행물, 특허, 특허 출원 공개 및 기타 참고 문헌들의 내용은 본 명세서에 참고로 인용하였다.
약어의 설명
하기 반응 도식 및 실시예의 설명에 사용된 약어의 의미는 다음과 같다:
Ac: 아세틸
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
Bu3SnH: 트리부틸틴 하이드라이드
CDI: 카르보닐디이미다졸
dba: 디벤질리덴 아세톤
dppb: 디페닐포스피노부탄
DBU: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트
DMAP: 디메틸아미노피리딘
DMF: 디메틸 포름아미드
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
EtOAc: 에틸 아세테이트
MeOH: 메탄올
Ms: 메실레이트 또는 O-SO2-CF3
NaN(TMS)2: 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드
NMMO: N-메틸모르폴린 N-옥사이드
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
TPP 또는 PPh3: 트리페닐포스핀
MOM: 메톡시메틸
Boc: t-부톡시카르보닐
Bz: 벤조일
Bn: 벤질
Ph: 페닐
POPd: 디하이드로겐 디클로로비스(디-t-부틸포스피노-κP)팔라데이트(II)
TBS: t-부틸디메틸실릴
TMS: 트리메틸실릴
합성 방법
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 기술하는 하기 합성 반응식과 관련하여 더욱 잘 이해될 것이다.
Figure 112007049403720-pct00071
반응식 1에 기술된 바와 같이, 본 발명의 방법은 화학식 (1-3)의 화합물을 적절한 알킬화제와 반응시키므로써 화학식 (1-5)의 화합물을 제조함을 포함한다.
반응식 1에 따르면, 에리트로마이신의 9-케토기는 먼저 미국특허 제4,990,602호에 기술된 방법에 의해 옥심으로 전화된 후 온화한 산 가수분해에 의해 또는 효소적 가수분해에 의해 화학식 (1-1)의 마크롤리드의 클라디노즈 부분을 제거하여 화학식 (1-2)의 화합물을 수득할 수 있다. 대표적인 산으로는 묽은 염산, 황산, 퍼클로릭산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 반응을 위한 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 물 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 반응 시간은 통상적으로 0.5 내지 24 시간이다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 80℃이다.
2'-히드록실 및 옥심기는 적절한 히드록실 보호기와 반응하므로써 보호된다. 통상적인 히드록실 보호제는 아세틸화제, 실릴화제, 산 무수물 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 히드록실기를 보호하기 위한 용매 및 조건의 더욱 총분한 논의는 문헌[T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Son, Inc, 1999]에서 확인될 수 있다. 히드록실기의 아세틸화는 통상적으로 화합물(1-2)을 아세트산 무수물과 같은 아세틸화제로 처리하여 화학식 (1-3)의 화합물 수득하므로써 수행된다.
이후 화학식 (1-3)의 에리트로마이신 유도체는 하기 화학식의 알킬화제와 반응된다:
Figure 112007049403720-pct00072
상기 식에서, R3는 상기에서 정의된 바와 같으며, R10은 할로겐, 아릴, 치환된 아릴 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 -C1-C12 알킬, -C1-C12 알케닐, 또는 -C1-C12 알키닐; -C3-C12 시클로알킬이다.
대부분의 팔라듐(0) 촉매는 이러한 공정에서 사용될 것으로 예상된다. 포스핀의 작용에 의해 동일계에서 팔라듐(0) 종으로 전환되는 일부 팔라듐(II) 촉매, 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트가 또한 사용될 것이다[참조, Beller et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34 (17), 1848]. 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라디벤질리덴아세톤)디팔레듐 등으로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 탄소상 팔라듐 및 팔라듐(II) 할라이드 촉매는 이러한 공정을 위한 다른 팔라듐 촉매 보다 덜 바람직하다.
적절한 포스핀은 트리페닐포스핀, 비스(디페닐포스피노)메탄, 비스(디페닐포스피노)에탄, 비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 비스(디페닐포스피노)펜탄, 및 트리-o-톨릴-포스핀 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 반응은 비양성자성 용매에서 바람직하게는 상승된 온도, 바람직하게는 50℃ 이상에서 수행된다. 적절한 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸-2-피롤리돈, 톨루엔, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 1,2-디메톡시에탄, 메틸-3차-부틸 에테르, 헵탄, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트 및 에틸 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일반적으로, 알킬화제는 상술된 바와 같이, 화학식 (1-4)를 갖는다. 바람직한 알킬화제는 R10이 3차-부틸, 이소프로필 또는 이소부틸인 화합물이다. 알킬화제는 디-카르보네이트 부분을 도입하기 위한 다양한 화합물과 디올을 반응시키므로써 제조된다. 이러한 화합물은 3차-부틸 클로로포르메이트, 디-3차-부틸 디카르보네이트 및 1-(3차-부톡시카르보닐)이미다졸을 포함하나, 이에 제한되지 않음, 반응은 유기염기 또는 무기염기의 존재하에서 수행된다. 반응 온도는 약 -30℃ 내지 대략 30℃로 변한다.
알코올을 카르보네이트로 전환하기 위한 대안적인 방법은 알코올을 포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하여 디올의 클로로포르메이트 유도체를 제조함을 포함한다. 이후 디-클로로포르메이트 유도체는 문헌[Cotarca, L., Delogu, P., Nardelli, A., Sunijic, V, Synthesis, 1996, 553]에 기술된 방법에 의해 디-카르보네이트로 전환된다. 반응은 염기 존재하에서 다양한 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 및 클로로포름에서 수행될 수 있다. 적절한 염기의 예로는 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 암모늄 히드록시드, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 암모늄 카르보네이트, DMAP, 피리딘, 트리에틸아민 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 온도는 0℃ 내지 대략 60℃로 변경할 수 있다. 반응은 3 내지 5 시간에 완전하게 수행된다.
Figure 112007049403720-pct00073
반응식 2는 중간체(2-3)의 합성을 개략한 것이다. 옥심의 선택적 탈보호는 양성자성 용매에서 알칼리 가수분해에 의해 통상적으로 수행된다. 대표적인 알칼리는 리튬 히드록시, 나트륨 히드록시, 칼륨 히드록시 등을 포함한다. 적용가능한 용매는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 이소프로판올, 에탄올, 부탄올, 물 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 35℃이며, 반응 시간은 바람직하게는 0.5 내지 24 시간이다.
유사한 방식으로, 옥심과 2'-히드록실 모두의 동시 탈보호는 다양한 조건하에서 수행될 수 있다. 탈보호를 위한 조건은 알코올성 용매로 실온 내지 환류하에서 처리하거나, 1차 아민, 예를 들어 부틸아민으로 처리함을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 탈보호를 위해 바람직한 알코올성 용매는 메탄올 및 에탄올이 있다. 보호기를 제거하기 위한 과정, 시약 및 조건의 보다 명확한 논의는 문헌[T.W.Greene and P.G.M.Wuts In "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed., John Wiley & Son, Inc, 1999, 상기에서 언급됨]에 기술되어 있다.
환원 조건하에서 화학식 (2-1)의 화합물의 탈산소화는 얻어진 이민을 제공하고 상승된 온도에서 수성 알코올에 의해 가수분해되어 화학식 (2-2)의 화합물을 제공한다. 리튬 알루미늄 히드리드, 티탄 트리클로라이드, 나트륨 니트리트, 나트륨 티오술페이트, 나트륨 시아노보로히드리드, 보란, 및 다양한 술피드, 예를 들어 나트륨 수소 술피드, 나트륨 에톡시드를 포함하나, 이에 제한되지 않는 많은 환원제가 사용되어 이러한 변형에 영향을 미칠 수 있다. 옥시 환원과 관련한 더욱 상세한 설명은 문헌에 기재되어 있다[J. March In "Advanced Organic Chemistry" 4th ed., Wiley & Son, Inc, 1992, 본원에 참고문헌으로 포함됨].
옥심의 상응하는 이민으로의 환원을 위한 구체적으로 유용한 방법은 나트륨 니트리트, 낱륨 수소술피트 또는 티탄 트리클로라이드와 같은 술피트 환원제를 통상적으로 양성자성 용매 중 산성 조건하에서 사용한다. 대표적인 산으로는 아세트산, 포름산, 묽은 염산, 묽은 인산, 묽은 황산 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 양성자성 용매는 물과 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 반응은 토앙적으로 25℃ 내지 110℃에서 바람직하게는 1 내지 10 시간 동안 수행된다.
환형 카르바메이트(2-3)는 단계별 또는 원-스폿 과정으로 제조될 수 있다. 금속화 및 CDI와의 반응은 이미다졸로카르보닐 유도체를 제공하며, 이는 NaHMDS, NaH 등과 같은 염기의 존재하, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등과 같은 적절한 용매에서 암모니아와 실온 내지 약간 상승된 온도에서 반응된다.
Figure 112007049403720-pct00074
대안적으로는, 케톤(2-2)은 또한 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 단계별 공정에 의해 제조될 수 있다. 초기 단계는 반응식 1에서 기술된 바와 같이 Pd(0)의 존재하에, 중간체(3-1)의 6-히드록시 부분을 화학식 (3-2)의 알킬화제(여기서, R10은 상기에서 정의된 바와 같으며, Rp는 히드록실 보호기임)와 알킬화된 후 화학식 (3-1) 클라디노즈 부분(E가 클라디노즈인 경우)을 온화한 산 가수분해 또는 촉매적 가수분해에 의해 제거하여 화학식 (3-3)의 화합물을 수득한다. 대표적인 산으로는 묽은 염산, 황산, 퍼클로릭산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 반응을 위한 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 반응 시간은 통상적으로 0.5 내지 24 시간이다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 80℃이다. 화학식 (3-3)의 화합물은 Rp를 C(O)OR10(여기서, Rp 및 R10은 상기에서 정의한 바와 같음)으로 조작하고 반응식 1에서 기술된 바와 같이 Pd(0)의 존재하에서 분자내 환형화에 의해 환형화된 생성물(1-5)로 전환될 수 있다. 마지막으로, 화학식 (1-5)의 화합물의 케톤(2-2)으로의 전환은 반응식 2에서 개략된 바와 같다.
Figure 112007049403720-pct00075
반응식 4는 화학식 (4-3)의 환형 카르보네이트의 제조의 개략을 제공한다. 2'-히드록실은 반응식 1에서 기술된 바와 같이, 적절한 보호기로 보호되어 화학식 (4-1)의 화합물을 초래한다. C11 및 C12-OH는 염기 조건하에서 CDI 또는 임의의 포스겐 균등물로 환형화되어 유도체(4-2)를 형성시킬 수 있다. 이후, 2'-히드록실 보호기는 반응식 2에서 기술된 조건으로 제거되어 타겟 화합물로서 요망되는 환형 카르보네이트(4-3)를 제공한다.
Figure 112007049403720-pct00076
화학식 (5-3)의 C11-C12 환형 카르바메이트의 제조를 위한 반응식은 반응식 5에 나타내었다. 금속화 및 이후 CDI와의 반응은 이미다졸로카르보닐 유도체(5-1)을 제공하고, 이는 아세토니트릴, 상승된 온도에서 암모니아 또는 R20NH2(여기서, R20은 상기에서 정의한 바와 같다)와 반응된다. 생성물은 N-치환된 옥사졸리디논(5-2)이다. 타겟 화합물은 반응식 2에서 기술된 조건에 의해 당 부분에 2'-히드록실 보호기의 제거에 의해 이용될 수 있다.
대안적으로는, 화학식 (5-1)의 화합물은 화학식 (4-1)의 화합물을 디옥솔란-2-온 및 트리에틸 아민으로 상승된 온도에서 처리한 후 C12-히드록실 부분을 CDI 또는 임의의 포스겐 균등물로 활성화시키므로써 단계별로 수득될 수 있다.
Figure 112007049403720-pct00077
카르바제이트 유사체, 또는 N11-아미노 유도체는 히드라진 또는 치환된 히드라진을 중간체 12'O-이미다졸로카르보닐 유도체와 반응시키므로써 제조될 수 있다. 반응식 6은 화학식 (5-1)의 이미다졸로카르보닐 유도체와 화학식 (6-1)의 3-아미노옥사졸리디논 유도체를 제공하는 과량의 히드라진 수화물 간의 반응을 나타낸 것이다. 나트륨 시아노보레이트와 함께 아미노기와 헤테로시클릭 무수물 간의 환원성 알킬화는 구조물(6-2)와 같은 알킬화된 생성물을 제공한다. 당 부분에서 2'-히드록실 보호는 반응식 2에서 개략된 바와 같은 조건에 의해 제거되어 화학식 (6-3)의 타겟 화합물을 제공한다.
Figure 112007049403720-pct00078
반응식 7은 본 발명의 화합물을 제조하는 본 발며의 다른 방법을 기술한 것이다. 알켄(7-1)을 케톤(7-2)으로의 전환은 오존분해 후 적절한 환원제와 오조니드의 분해에 의해 수행될 수 있다. 반응은 통상적으로 불활성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 빙초산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 헥산 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 메탄올에서 바람직하게는 -78℃ 내지 -20℃에서 수행된다. 대표적인 환원제는 예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리메틸포스피트, 티오우레아, 및 디메틸 술피드, 바람직하게는 트리페닐포스핀이다. 오존 분해 및 이를 위한 조건의 더욱 명확한 논의는 문헌[J.March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., Wiley & Son, Inc, 1992]에서 확인될 수 있다. 대안적으로는, 화학식(7-1)의 화합물은 화학식 (7-2)의 화합물로부터 OsO4와 탈히드록시화시킨 후 NaIO4 분열에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007049403720-pct00079
본 발명에 따른 화학식 (7-2)의 화합물은 다양한 방법으로 또한 작용화될 수 있다. 반응식 8은 화학식 (7-2)의 케톤을 화학식 (8-1)의 옥심으로 전환하기 위한 과정을 설명한 것이다. 옥심 형성은 다양한 용매 중에서 산성 또는 염기성 조건하에서 적절한 치환된 히드록실아민을 사용하여 수행될 수 있다. 대표적인 산은 염산, 인산, 황산, p-톨루엔술폰산, 및 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 마찬가지로, 대표적인 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸 아민, 2,6-루티딘 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 및 에틸 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 반응은 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 에탄올 중에서 수행된다. 반응 온도는 일반적으로 25℃이며, 반응 시간은 1 내지 12 시간이다.
화학식 (7-2)의 케톤이 염기의존재하에 적절한 포스포늄 염과 위티히 반응(Wittig reaction)에 의해 화학식 (8-2) 및 (8-7)의 알켄으로 변형될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다[(a) Burke, Tetrahedron Lett., 1987, 4143-4146, (b) Rathke and Nowak, J. Org. Chem., 1985, 2624-2626, (c) maryanoff and Reitz, Chem. Rev., 1989, 863-927]. 더욱이, 화학식 (8-7)의 비닐 할라이드는 팔라듐 촉매, 구리 할라이드 및 아민 염기의 존재하에 알킨과 소노가시라 커플링(Sonogashira coupling)에 의해 작용되어 화학식 (8-8)의 화합물을 제공할 수 있다[(a) Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Volume 3, Chapters 2,4; (b) Sonogashira, Synthesis 1977, 777]. 유사한 방식으로, 화학식 (8-2)의 알켄은 비닐 할라이드(8-7)로부터 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 유기붕소 시약과 스즈끼 가교 커플링에 의해, 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 유기주석과의 스틸 가교 커플링에 의해 수득될 수 있다[(a) Suzuki, J.Organomet. Chem. 1999, 576, 147-167, (b) Stille, Angew, Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 508-524, (c) Farina, J. Am. Chem. Soc., 1991, 9585-9595].
더욱이, 타입(8-3)의 알코올은 다양한 조건하에서 화학식 (7-2)의 상응하는 케톤의 환원에 의해 제조될 수 있다[Hudlicky, M.Reductions in Organic Chemistry, Ellis Horwood Limited: Chichester, 1984]. 이렇게 유도된 알코올은 추가로 개질되어 화학식 (8-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (8-4)의 화합물을 생성시키기 위한 방법은 알코올을 친전자체와 알킬화시키거나, 알코올을 이탈기, 예를 들어 트리플레이트, 토실레이트, 포스포네이트, 할라이드 등으로 전환시킨 후, 헤테로원자 친핵체(예를 들어, 아민, 알콕시드, 술피드 등)으로 대체시킴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
화학식 (7-2)의 케톤을 작용화시키기 위한 또다른 방식은 그리그나드 시약을 첨가하여 화학식 (8-5)의 알코올을 형성시키는 것이다. 필요한 그리그나드 시약은 표준 조건하에서 다양한 알킬 또는 아릴 할라이드를 마그네슘과 반응시키므로써 용이하게 수득될 수 있다[B.S.Furniss, A.J. Hannaford, P.W.G.Smith, A.R.Tatchell, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th ed., Longman, 1989]. 부가는 불활성 용매, 일반적으로 저온에서 수행된다. 적절한 용매는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 및 헥산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 용매는 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르이다. 바람직하게는 반응은 -78℃ 내지 0℃에서 수행된다.
유사한 방식으로, 다른 유기금속 시약과의 반응은 화학식 (8-5)의 알코올을 생성시킨다. 유용한 유기금속 시약의 예로는 유기-알루니늄, 유기-리튬, 유기-세륨, 유기-아연, 유기-탈륨 및 유기-붕소 시약을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 유기금속 시약의 보다 명확한 논의는 문헌[B.S.Furniss, A.J. Hannaford, P.W.G.Smith, A.R.Tatchell, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th ed., Longman, 1989]에서 확인될 수 있다.
화학식 (7-2)의 케톤은 환원성 아민화에 의해 화학식 (8-6)의 아민의 전환에 의해 추가로 이용될 수 있다. 환원성 아민화는 환원제의 존재하에서 케톤을 아민으로 처리하여 생성물 아민(8-6)을 수득하므로써 달성된다. 반응은 산 첨가 또는 이의 부재와 함께 수행될 수 있다. 통상적으로 사용되는 산의 예로는 염산, 인산, 황산, 아세트산 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 환원성 아민화에 영향을 미치는 환원제는 수소 및 촉매, 아연 및 염산, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 보로히드리드, 철 펜타카르보닐, 및 알코올성 칼륨 히드록시드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로 알코올성 용매가 사용된다. 바람직한 조건은 아세트산울 첨가하면서 메탄올 중에 나트륨 시아노보로히드리드를 사용한다.
화학식 (8-2) 및 (8-8)로 표시되는 불포화 화합물이 환원되어 상응하는 포화 화합물을 형성하는 것은 당업자에 의해 자명할 것이다[Hudlicky, M., Reductions in Organic Chemistry, Ellis Horwood Limited: Chichester, 1984].
Figure 112007049403720-pct00080
본 발명에 따른 화학식 (9-1)의 화합물은 또한 추가로 작용화되어 본 발명의 화합물을 생성시킬 수 있다. 알켄(9-1)은 팔라듐 촉매[Pd(0) 또는 Pd(II)]의 존재하에 아릴 할라이드 또는 아릴 트리플레이트로 처리되어 화합물(9-3)을 제공할 수 있다[(a) Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press: New York, 1985, Chapter 1; (b) Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Volume 3, Chapter 2,4; (c) Sonogashira, Synthesis 1977, 777]. 헤크 커플링 조건 하에서, 이중 결합의 위치이성질체 및 입체이성질체가 가능하다. 대안적으로는, 화합물 (9-1)은 루테늄 촉매를 사용하여 비닐방향족 유도체와의 가교 복분해 반응을 수행하여 화학식 (9-2)의 화합물을 제공할 수 있다[(a) J. Org. Chem. 2000, 65, 2204-2207; (b) Reviews: Synlett. 1999, 2, 267; (c) Reviews: Ivin, K.J.; Mol, J.C., Olefin Metathesis and Metathesis Polymerization, 2nd ed., Academic Press: New York, 1997; (d) J. Org. Chem. 1999, 64, 4798-4816; (e) Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2036-2056; (f) Tetrahedron 1998, 54, 4413-4450].
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이하에서는, 실시예에 의거하여 본 발명의 화합물과 방법을 상세히 설명하고자 하나, 후술하는 실시예는 예시적인 것일 뿐, 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것은 아니다. 당업자라면 후술하는 실시예의 다양한 개조예와 변경예를 명백히 파악할 수 있을 것이며, 첨부된 청구의 범위에 의하여 정하여지는 본 발명의 기술 사상으로부터 벗어나지 않는 한도내에서, 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 제제화 및/또는 방법에 관한 다양한 개조예와 변경예를 실시할 수 있을 것이다.
실시예 1. 화학식 (II)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, G=OH이고, R 6 =R x =Ac임
단계 1a.
MeOH 중 상업적으로 입수가능한 Ery A 옥심 (1 당량)의 용액을 함유한 플라스크에 무수 HCl 가스(3.1 당량)으로 20 내지 30℃에서 2 시간 동안 서서히 버블링시켰다. HCl 가스 버블리을 멈춘 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 약 절반의 부피로 농축시키고, 묽은 HCl 용액으로 켄칭하였다. 얻어진 용액을 디클로로메탄으로 4회 세척하였다. 수용액을 이후 칼륨 카르보네이트 수용액으로 pH 9.5 내지 10이 될때까지 염기화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 4회 세척하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 1회 세척하고, 건조상태로 증발시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 수행하였다.
MS (ESI): m/z = 591 [M+H].
단계 1b.
THF(12 ℓ) 중 단계 (1a)로부터의 화합물의 용액을 아세틸 반응 전에 물질을 공비 혼합물 건조물로 약 9 ℓ의 잔류 부피로 농축하였다. 이러한 맑은 THF 용액 에 트리에틸아민 (3.0 당량)을 첨가하고, 이후 Ac2O(2.3 당량)을 20 내지 30℃에서 약 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 25℃에서 추가 3 시간 동안 흔들어 주었다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 이후 포화 NaHCO3 수용액으로 4회 세척하고, 물로 4회 세척하였다. 유기 용액을 건조상태로 증발시켜 요망되는 미정제 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산으로 결정화하여 정제하였다.
MS(ESI): m/z = 675 [M+H].
단계 1c.
톨루엔 중 단계 (1b)로부터의 흐린 용액에 카르본산 2-3차-부톡시칼보닐옥시메틸-알릴 에스테르 3차-부틸 에스테르(1.6 당량(특허 WO 03/097659 A1에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을, Pd2(dba)3(4 몰%) 및 dppb (8 몰%)를 첨가하기 전에 33℃에서 3차례 탈기시키고, 얻어진 혼합물을 환류하에서 5 시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응물을 다시 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 100% EtOAc 내지 95:5 (EtOAc:아세톤)으로 용리하면서 짧은 실리카겔 컬럼을 통과시켜 생성물을 수득하고, 용리된 생성물을 농축하고 EtOAc로 결정화시켜 요망되는 타겟을 제공하였다.
MS (ESI): m/z 627.37 [M+H].
13C NMR (CDC13, ppm) δ: 176.8, 171.3, 170.2, 168.0, 143.0, 118.9, 102.3, 81.0, 80.0, 77.6, 75.0, 74.4, 72.3, 71.9, 70.6, 69.2, 63.55, 63.47, 60.6, 43.6, 42.7, 40.9, 37.9, 34.9, 31.0, 28.5, 22.9, 22.1, 21.6, 21.3, 21.2, 20.0, 18.9, 16.9, 15.1, 14.4, 12.2, 10.6, 10.5.
실시예 2. 화학식 (II)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, G=OH이고, R 6 =R x =Bz임
단계 2a.
THF 중 실시예 1의 단계 (1a)로부터의 화합물과 트리에틸아민(3.0 당량)의 혼합물에 Bz2O(2.3 당량)를 20 내지 30℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 이후 포화 NaHCO3 수용액으로 3회 세척하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 용액을 건조상태로 증발시켜 요망되는 미정제 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산으로 결정화하여 정제하였다.
단계 2b.
톨루엔 중 단계 (2a)로부터의 용액에 카르본산 2-3차-부톡시칼보닐옥시메틸-알릴 에스테르 3차-부틸 에스테르(1.6 당량(특허 WO 03/097659 A1에 따라 제조됨))를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을, Pd2(dba)3(4 몰%) 및 dppb (8 몰%)를 첨가하기 전에 33℃에서 3차례 탈기시키고, 얻어진 혼합물을 환류하에서 5 시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응물을 다시 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔 류물을 100% EtOAc 내지 95:5 (EtOAc:아세톤)으로 용리하면서 짧은 실리카겔 컬럼을 통과시켜 생성물을 수득하고, 용리된 생성물을 농축하고 EtOAc로 결정화시켜 요망되는 타겟을 제공하였다.
실시예 3. 화학식 (II)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, G=OH이고, R 6 =R x =SiEt 3 임
단계 3a.
THF 중 실시예 1의 단계 (1a)로부터의 화합물과 트리에틸아민(3.0 당량)의 혼합물에 Et3SiCl(2.3 당량)을 20 내지 30℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 이후 포화 NaHCO3 수용액으로 3회 세척하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 용액을 건조상태로 증발시켜 요망되는 미정제 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산으로 결정화하여 정제하였다.
단계 3b.
톨루엔 중 단계 (3a)로부터의 용액에 카르본산 2-3차-부톡시칼보닐옥시메틸-알릴 에스테르 3차-부틸 에스테르(1.6 당량(특허 WO 03/097659 A1에 따라 제조됨))를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을, Pd2(dba)3(4 몰%) 및 dppb (8 몰%)를 첨가하기 전에 33℃에서 3차례 탈기시키고, 얻어진 혼합물을 환류하에서 5 시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응물을 다시 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔 류물을 100% EtOAc 내지 95:5 (EtOAc:아세톤)으로 용리하면서 짧은 실리카겔 컬럼을 통과시켜 생성물을 수득하고, 용리된 생성물을 농축하고 EtOAc로 결정화시켜 요망되는 타겟을 제공하였다.
실시예 4. 화학식 (II)의 화합물: R 6 =(1-이소프로폭시시클로헥실)이고, R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, G=OH이고, R x =Ac임
단계 4a.
1N 수성 HCl 중 실시예 1의 단계 (1b)로부터의 화합물의 용액을 60℃에서 시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 4b.
아세토니트릴 중 단계 (4a)로부터의 화합물의 용액에 1,1-디이소프로폭시-시클로헥산(3 당량) 및 포름산(5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 이후 포화 NaHCO3로 pH 9로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
실시예 5. 화학식 (II)의 화합물: R 6 =(2-이소프로폭시-2-프로필)이고, R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, G=OH이고, R x =Ac임
표제 화합물을, 1,1-디이소프로폭시-시클로헥산 대신에 2,2-디이소프로폭시-프로판을 사용하고, 실시예 4의 단계 (4b)에 기술된 것과 유사한 조건으로 실시예 4의 단계 (4a)로부터의 화합물로 제조하였다.
실시예 6. 화학식 (II)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, G=OH이고, R 6 =R x =H임
메탄올 중 실시예 1의 단계 (1c)의 화합물의 현탁액을 환류하에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 이후 냉각시키고, 건조상태로 증발시켰다. 백색 고형 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 수행하였다.
MS (ESI): m/z 643.33 [M+H].
13C NMR (CDC13, ppm) δ: 177.3, 170.2, 144.7, 116.9, 104.5, 81.2, 81.0, 75.6, 75.0, 72.6, 71.2, 70.9, 69.6, 66.0, 64.2, 43.8, 42.8, 40.5, 38.3, 33.8, 28.8, 25.8, 22.7, 22.0, 21.4, 19.2, 16.6, 15.0, 12.1, 10.9, 10.8.
실시예 7. 화학식 (I)의 화합물: X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소와 함께 C=NH이고, R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, L=CH 2 CH 3 이고, W=U=Q=R x =H이고, G=OH임
에탄올 중 실시예 1의 단계 (1c)로부터의 화합물의 용액에 TiCl3를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 혼합물을 포화 나트륨 비카르보네이트로 pH 9로 염기성화시키고, 유 기층을 분리하고, (Na2SO4)로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 95:5 (CH2Cl2:MeOH)로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물의 요망되는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 627.30 [M+H], 314.27 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 193.9, 177.2, 144.6, 115.7, 104.7, 81.01, 80.96, 76.6, 74.8, 72.8, 71.1, 70.8, 69.7, 66.0, 63.6, 45.7, 44.2, 43.1, 40.5, 38.1, 35.0, 28.7, 22.2, 22.0, 21.4, 20.2, 16.3, 14.3, 11.8, 11.3, 11.0.
실시예 8. 화학식 (I)의 화합물: X=NH 2 이고, R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C= CH 2 이고, L= CH 2 CH 3 이고, Y=W=U=Q= R x =H이고, G=OH임
메탄올 중 실시예 6으로부터의 화합물, 암모늄 아세테이트(15 당량) 및 나트륨 시아노보로히드리드(3.8 당량)의 맑은 혼합물에 TiCl3(3% 수성 HCl 중 20%)를 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이후 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 수층을 포화 NaHCO3로 pH 9로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 백색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 분쇄하고, 이후 5%의 MeOH/CH2Cl2 중 2M NH3로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 백색 고형물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 629.18 [M+H], 315.22 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 177.4, 146.1, 113.3, 105.0, 81.0, 80.51, 80.48, 76.7, 75.2, 73.7, 71.4, 70.7, 69.8, 66.0, 64.1, 62.4, 53.7, 44.0, 43.4, 40.5, 36.4, 35.3, 31.8, 28.6, 22.5, 22.3, 22.0, 21.5, 16.9, 16.8, 12.2, 11.6, 10.9.
실시예 9. 화학식 (III)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, G=OH이고, R x =H임
에탄올 중 실시예 6으로부터의 화합물(22 mmol)의 교반된 용액에 물(75 ml)을 서서히 첨가하였다. 이러한 혼합물에 NaNO2(5 당량)를 한번에 첨가하고, 1N 수성 HCl(110 ml)로 천천히 처리하였다. 반응 온도를 70℃로 20 분에 걸쳐 가온시키고, 이러한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 다시 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3로 pH 9-10으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 5회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1회 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 결정화로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 628.09 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 220.6, 177.0, 143.9, 118.3, 104.5, 81.4, 80.7, 75.3, 75.1, 72.6, 70.8, 69.70, 69.66, 66.0, 63.7, 45.2, 43.7, 42.7, 40.5, 38.8, 38.5, 28.6, 22.7, 22.2, 21.4, 18.8, 16.6, 12.3, 12.1, 10.9, 10.6.
실시예 10. 화학식 (III)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C= CH 2 이고, G=OH이고, R x =Ac임
CH2Cl2 중 실시예 9의 화합물의 용액에 Ac2O(1.2 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석시키고, 포화된 NaHCO3로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공하에서 농축하여 백색 고형물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 670.10 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 220.6, 176.9, 170.1, 143.8, 118.3, 102.4, 80.8, 80.5, 75.3, 75.1, 72.6, 72.0, 69.7, 69.3, 63.8, 63.5, 45.0, 43.6, 42.7, 40.9, 38.7, 38.4, 30.9, 22.8, 22.2, 21.6, 21.2, 18.7, 16.9, 12.2, 12.1, 10.7, 10.6.
실시예 10a. 화학식 (I)의 화합물: X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소와 함께 C=NAc이고, R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C= CH 2 이고, L= CH 2 CH 3 이고, W=U=Q=H이고, G=OH이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 10에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 7로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 711.39 [M+H].
실시예 10b. 화학식 (I)의 화합물: X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소와 함께 C=NAc이고, R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, L=CH 2 CH 3 이고, W=U=Q=R x =H이고, G=OH임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 10a로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 669.40 [M+H].
실시예 11. 화학식 (V)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C= CH 2 이고, R x =Ac임
THF-DMF 중 실시예 10으로부터의 화합물, CDI(2.5 당량)의 용액에 NaH(2.5 당량)를 -40℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 추가로 -40℃에서 추가 30 분 동안 교반하고, 수성 NaHCO3로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 NaHCO3로 2회 이상 세척하고, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 696 [M+H].
실시예 12. 화학식 (V)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R x =H임
MeOH 중 실시예 11로부터의 화합물의 용액을 실온에서 28 시간 동안 교반하 고, 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 2 내지 5% 디클로로메탄 중 2N NH3/MeOH로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS (ESI): m/z 654 [M+H].
실시예 13. 화학식 (VI)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, W=C(O)-(이미다졸-1-일)이고, R x =Ac임
THF-DMF 중 실시예 10으로부터의 화합물, CDI(4 당량)의 용액에 NaH(3 당량)를 -40℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 2 시간에 걸쳐 가온시키고, 실온에서 추가 15 시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 수성 NaH2PO4로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 NaH2PO4로 2회 이상 세척하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaHCO3로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 746 [M+H].
실시예 14. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
THF(25 ml) 및 DMF(5 ml) 중 실시예 10으로부터의 화합물(1.54 mmol), CDI(4 당량)의 혼합물에 NaHMDS(1.5 당량)를 실온, 질소하에서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 추가로 교반하였다. 황색 현탁액을 5 ml의 액체 암모니 아를 함유한 용기에 캐뉼라 처리하였다. 얻어진 혼합물을 밀봉하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 EtOAc(200 ml) 및 5% NaH2PO4(150 ml)의 혼합물에 부었다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기츠을 5% NaH2PO4로 2회 세척하고, 포화 NaHCO3로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 오프-화이트 폼을 수득하였다(92% 수율).
MS (ESI): m/z 695.25 [M+H].
13C NMR (CDC13, ppm) δ: 218.1, 177.1, 170.1, 158.5, 144.0, 119.3, 102.2, 85.0, 80.7, 80.1, 74.3, 72.6, 71.9, 69.3, 63.4, 63.3, 60.6, 58.2, 45.2, 43.5, 42.5, 40.8, 38.7, 38.2, 30.9, 23.5, 22.2, 21.6, 21.3, 21.2, 18.9, 14.4, 14.1, 14.0, 11.8, 10.8, 10.2ppm.
실시예 15. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 14의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 653 [M+H].
실시예 16. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=O이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
아세톤 중 실시예 14로부터의 화합물의 용액에 NaIO4(s)(2.2 당량)를 첨가한 후 물을 첨가하였다. 이러한 혼합물에 수중 4 중량%의 OsO4 용액(12 몰%)을 실온에서 적가하였다. 반응으로서 형성된 백색 침전물이 증가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 오프-화이트 폼을 수득하였다(92% 수율).
MS (ESI): m/z 697.28 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 209.8, 177.5, 170.2, 157.6, 151.7, 103.2, 84.2, 81.7, 81.5, 79.9, 76.4, 71.8, 69.6, 67.9, 63.5, 58.5, 44.7, 44.0, 43.2, 40.8, 39.4, 36.3, 30.7, 22.6, 21.6, 21.2, 20.2, 14.4, 14.1, 13.3, 12.2, 11.0, 10.8.
실시예 17. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=O이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 655.20 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 210.0, 177.7, 157.7, 110.0, 105.1, 84.2, 82.0, 81.5, 80.3, 76.2, 70.5, 69.8, 67.9, 66.2, 58.6, 44.6, 44.0, 43.2, 40.5, 39.5, 36.5, 28.8, 22.5, 21.4, 21.1, 20.4, 13.9, 13.4, 12.3, 11.0, 10.9.
실시예 18. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(페닐부틸)이고, R x =Ac임
DMF 중 실시예 13의 화합물의 용액을 페닐부틸아민(6 당량)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하여 과량의 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 827.37 [M+H].
실시예 19. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(페닐부틸)이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 18의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 785.22 [M+H].
실시예 20. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(페닐프로필)이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 18에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 13의 표제 화합물 및 페닐프로필아민으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 813.18 [M+H].
실시예 21. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(페닐프로필)이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 20의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 771.19 [M+H].
실시예 22. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(페닐펜틸)이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 18에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 13의 표제 화합물 및 페닐펜틸아민으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 841 [M+H].
실시예 23. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(페닐펜틸)이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 22의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 799 [M+H].
실시예 24. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(4-피리딘-3-일-1H-이미다졸-1-일부틸)이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 18에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 13의 표 제 화합물 및 4-피리딘-3-일-1H-이미다졸-1-일부틸아민(특허 EP 0680967에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 894.26 [M+H].
실시예 25. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(4-피리딘-3-일-1H-이미다졸-1-일부틸)이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 24의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 851.97 [M+H].
실시예 26. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(4-피리딘-3-일-1H-트리아졸-1-일부틸)이고, R x =Ac임
단계 26a.
DMF(7 ml) 중 상업적으로 입수가능한 2-(4-브로모-부틸)-이소인돌-1,3-디온(7.1 mmol)의 용액에 나트륨 아지드(5 당량)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 3차례 세척하고, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 정량 수율의 요망되는 아지드 생성물을 수득하였다.
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 168.4, 134.0, 132.1, 123.3, 50.9, 37.3, 26.3, 26.3, 25.9.
단계 26b.
단계 26a로부터의 화합물(4.1 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 3-에티닐-피리딘을 BuOH(10 ml) 및 물(10 ml)에 용해시켰다. 이러한 혼합물에 구리(II) 아세테이트(20 몰%) 및 나트륨 아스코르베이트(40 몰%)를 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 정량 수율의 요망되는 트리아졸을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 348.04 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 168.4, 149.2, 147.1, 144.8, 134.1, 132.9, 131.9, 123.3, 120.0, 49.7, 36.8, 27.5, 25.5.
단계 26c.
2N NH3/MeOH(100 ml) 중 단계 26b로부터의 화합물(2 mmol)의 용액에 NH2NH2(130 ml)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 환류하에서 하룻밤 동안 가열하였다. 이후 과량의 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 MeOH 및 CH2Cl2로 재결정하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 218.06 [M+H].
단계 26d.
표제 화합물을 실시예 18에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 13의 표 제 화합물 및 단계 (26c)로부터의 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 895.07 [M+H].
실시예 27. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(4-피리딘-3-일-1H-트리아졸-1-일부틸)이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 26의 단계 (26d)로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 853.23 [M+H].
실시예 28. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(5-피리딘-3-일-2H-테트라졸-2-일부틸)이고, R x =Ac임
단계 28a.
DMF 중 상업적으로 입수가능한 3-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘 및 2-(4-브로모-부틸)-이소인돌-1,3-디온(1.0 당량)의 용액에 CsCO3를 50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 14 시간 동안 교반한 후, 실온으로 다시 냉각시키고, 물로 켄칭한 후 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 2차례 세척하고, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 결정화시켜 정제하여 요망도는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 349.04 [M+H].
단계 28b.
에탄올 중 단계 28a로부터의 화합물(1.95 mmol)의 현탁액에 NH2NH2·H2O(2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 6.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 다시 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 10 ml의 2N NaOH를 첨가하고, 얻어진 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 층을 2N NaOH, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 타겟을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 219.09 [M+H].
단계 28c.
표제 화합물을 실시예 18에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 13의 표제 화합물 및 단계 (28b)로부터의 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 896.08 [M+H].
실시예 29. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(5-피리딘-3-일-2H-테트라졸-2-일부틸)이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 28의 단계 (28c)로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 854.20 [M+H].
실시예 30. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=O이고, R 20 =(페닐부틸)이고, R x =Ac임
아세톤(3 ml) 중 실시예 18로부터의 화합물(0.16 mmol)의 용액에 NaIO4(2.5 당량) 및 물(3 ml)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4 %의 수성 OsO4(8 몰%)로 처리하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 2번 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 829.24 [M+H].
실시예 31. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=O이고, R 20 =( 페닐부틸 )이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 30으로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 787.19 [M+H].
실시예 32. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHCH 3 이고, R 20 =(페닐부틸)이고, R x =H임
EtOAc(2 ml) 중 실시예 19로부터의 화합물(10 mg)의 용액에 5 mg의 10% Pd-C를 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선하에서 10 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 98% 내지 97% EtOAc/2N NH3-MeOH로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 787.22 [M+H].
실시예 33. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(4-퀴놀린-4-일부틸)이고, R x =Ac임
단계 33a.
톨루엔 중 상업적으로 입수가능한 2-(4-브로모-부틸)-이소인돌-1,3-디온(37 mmol) 및 트리페닐 포스핀(37 mmol)의 혼합물을 환류하에서 3 일 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과를 통해 수집하였다. 고형의 잔류물을 톨루엔 및 헥산으로 세척하고, 70℃, 진공 중에서 건조하여 15 g의 요망되는 생성물을 수득하였다(75%).
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 168.1, 135.1, 135.1, 134.2, 133.7, 133.6, 131.8, 130.6, 130.5, 123.3, 118.3, 117.7, 38.1, 38.0, 21.9, 21.9, 21.0, 20.5.
단계 33b.
50 ml의 THF 중 단계 (33a)로부터의 화합물(10 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 퀴놀린-4-카르브알데히드(10 mmol)를 -78℃에서 탈기시켰다. 이러한 용액에 10 ml의 THF 중 1N KOtBu를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5 분 동안 교반하고, 0℃로 가온시켰다. 0℃에서 추가 10 분 동안 교반한 후에, 용액을 30 ml의 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH로 결정화시켜 90%의 E- 이성질체인 요망되는 타겟을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 329.02 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 168.1, 149.9, 148.2, 142.5, 133.9, 132.1, 131.8, 129.8, 129.2, 127.7, 126.8, 126.3, 124.4, 123.1, 120.7, 37.2, 27.7.
단계 33c.
MeOH 중 단계 (33b)로부터의 화합물(2 mmol) 및 10% Pd/C(70 mg)의 용액을 수소 풍선하에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 Pd/C를 제거하고, 이러한 여과된 용액에 히드라진(128 ㎕)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 환류하에서 하룻밤 동안 가열하였다. 과량의 메탄올을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 5 ml의 1% HCl로 처리하고, 여과하여 고형의 잔류물을 제거하였다. 여과물을 1N NaOH로 pH 12로 염기화시키고, NaCl(s)로 포화시켰다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다(95%).
MS (ESI): m/z 201.08 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 150.4, 148.6, 148.5, 130.5, 129.2, 127.8, 126.5, 123.8, 121.0, 42.3, 34.0, 32.2, 27.6.
단계 33d.
표제 화합물을 실시예 14에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 13의 표 제 화합물 및 단계 (33c)로부터의 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 878.07 [M+H], 439.70 [M+2H]
실시예 34. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(4-퀴놀린-4-일부틸)이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 33의 단계 (33d)로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 836.21 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 215.1, 176.8, 156.9, 150.3, 150.2, 148.3, 148.3, 146.2, 130.3, 130.2, 129.0, 128.9, 127.5, 126.3, 126.3, 123.7, 123.5, 120.9, 120.8, 114.9, 104.6, 82.5, 80.9, 80.9, 80.5, 76.8, 74.8, 70.5, 69.6, 65.9, 65.0, 59.9, 43.4, 43.2, 42.9, 42.6, 41.9, 40.3, 32.0, 31.7, 28.2, 27.4, 27.1, 24.2, 22.2, 21.2, 18.9, 14.3, 12.9, 11.8, 11.1, 10.8.
실시예 35. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(CH 2 Ph)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
EtOH 중 O-벤질-히드록실아민(1.9 당량) 및 1M HCl(2.2 당량)의 용액에 아세토니트릴 중 실시예 16으로부터의 화합물(0.14 mmol)을 실온에서 적가하였다. 용액은 약간의 침전물과 함께 엷은 갈색으로 변하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 갈색 폼을 수득하였다. 잔류물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 수행하였다.
MS (ESI): m/z 802.15 [M+H].
실시예 36. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(CH 2 Ph)이고, R 20 =R x =H임
메탄올 중 실시예 35로부터의 화합물의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 HPLC 분석은 E:Z 비율이 2:1인 것으로 나타났다. 백색 침전물을 여과하여 요망되는 E-이성질체를 수득하였다. 모액을 농축하여 과량의 메탄올을 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 E 및 Z 이성질체 모두를 수득하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 760.10 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.6, 158.0, 157.8, 137.9, 128.6, 128.2, 128.1, 104.8, 84.5, 80.8, 80.5, 79.2, 76.8, 76.5, 70.6, 69.6, 66.3, 66.1, 61.0, 58.3, 44.4, 44.2, 43.0, 40.6, 39.0, 37.4, 23.0, 21.5, 21.4, 19.9, 13.9, 13.5, 11.6, 11.4, 11.0.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 760.10 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.3, 158.5, 157.7, 137.7, 128.6, 128.5, 128.1, 103.4, 84.4, 82.3, 81.0, 80.9, 76.6, 76.3, 73.1, 70.0, 68.2, 67.2, 58.6, 44.4, 44.1, 43.3, 41.4, 40.5, 39.5, 37.3, 32.0, 22.6, 21.7, 21.0, 20.1, 14.1, 13.4, 12.3, 11.3, 11.1.
실시예 37. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(CH 2 CH 2 Ph)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 37a.
CH2Cl2 중 상업적으로 입수가능한 페닐에틸 브로마이드 및 N-BOC 보호된 히드록실아민의 맑은 용액에 DBU를 실온에서 적가하고, 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 1% HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1% HCl로 2회 세척하고, 포화 NaHCO3로 1회 세척하고, Na2CO3로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 맑고 엷은 황색 오일을 수득하였다.
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 157.3, 138.3, 129.1, 128.7, 126.6, 82.0, 60.7, 34.8, 28.5.
단계 37b.
단계 37a로부터의 화합물을 디옥산 중 4M HCl에 용해시켰다. 맑은 용액은 2 분 내에 백색 현탁액으로 변하였다. 백색 침전물을 여과하여 요망되는 타겟을 수득하였다. 이러한 화합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 37c.
표제 화합물을 실시예 35에 개략된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 단계 (37b)로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 816.28 [M+H].
실시예 38. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(CH 2 CH 2 Ph)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 37의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.7:1이었다.
MS (ESI): m/z 774.23 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 774.23 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0,, 177.6, 157.8, 157.5, 138.7, 129.2, 128.6, 126.4, 84.5, 80.8, 80.6, 79.2, 76.9, 75.2, 70.5, 66.5, 66.0, 61.0, 58.3, 44.3, 44.2, 40.6, 39.1, 37.4, 35.8, 23.0, 21.5, 21.3, 19.9, 14.0, 13.5, 11.6, 11.4, 11.1.
실시예 39. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(CH 2 CH 2 CH 2 Ph)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(3-페닐-프로필)-히드록실아민(상업적으로 입수가능한 페닐프로필 브로마이드로 실시예 37의 단계 37a 및 37b와 유사하게 제조됨)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 830.30 [M+H].
실시예 40. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(CH 2 CH 2 CH 2 Ph)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 39의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 788.30 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 788.30 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.6, 157.8, 157.1, 142.0,128.8, 128.6, 126.0, 104.7, 84.5, 80.8, 80.5, 79.1, 76.9, 73.9, 70.6, 69.5, 66.3, 65.8, 61.0, 58.3, 44.3, 44.2, 43.0, 40.6, 39.0, 37.5, 32.3, 30.8, 23.0, 21.5, 21.4, 19.8, 13.9, 13.5, 11.6, 11.4, 11.1.
실시예 41. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[(CH 2 ) 4 Ph)]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(3-페닐-부틸)-히드록실아민(상업적으로 입수가능한 페닐부틸 브로마이드로 실시예 37의 단계 37a 및 37b와 유사하게 제조됨)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 843.98 [M+H].
실시예 42. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[(CH 2 ) 4 Ph)]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 41의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 4:1이었다.
MS (ESI): m/z 802.04 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 802.04 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.5, 157.8, 156.8, 142.6, 128.7, 128.5, 125.9, 104.0, 84.6, 80.7, 80.6, 78.9, 74.6, 70.3, 66.7, 65.8, 61.0, 58.2, 44.22, 44.16, 42.9, 40.7, 39.0, 37.5, 35.8, 28.8, 27.8, 23.0, 21.6, 21.2, 19.8, 14.0, 13.5, 11.5, 11.4, 11.2.
실시예 43. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[Ph]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 O-페닐히드록실아민 히드로클로라이드 염으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 788.00 [M+H].
실시예 44. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[Ph]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 43의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 746.05 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 746.05 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.6, 161.1, 159.1, 157.6, 129.5, 122.8, 114.9, 104.5, 84.3, 81.0, 80.6, 79.5, 70.4, 69.3, 66.6, 66.2, 61.0, 58.4, 44.5, 44.1, 43.1, 40.7, 39.2, 37.2, 22.9, 21.4, 21.3, 20.1, 14.0, 13.5, 11.8, 11.3, 11.0.
실시예 45. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[(CH 2 ) 5 Ph]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(3-페닐-부틸)-히드록실아민(상업적으로 입수가능한 페닐펜틸 브로마이드로 실시예 37의 단계 37a 및 37b와 유사하게 제조됨)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 858.15 [M+H].
실시예 46. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[(CH 2 ) 5 Ph]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 45의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3.8:1이었다.
MS (ESI): m/z 816.12 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 816.12 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.5, 157.8, 156.9, 143.0, 128.7, 128.5, 125.8, 104.4, 84.6, 80.7, 80.6, 79.0, 74.7, 70.5, 69.3, 66.5, 65.8, 61.0, 58.2, 44.2, 42.9, 40.6, 39.0, 37.5, 36.1, 31.5, 29.1, 25.8, 23.1, 21.5, 21.3, 19.8, 14.0, 13.5, 11.5, 11.4, 11.1.
실시예 47. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-피라졸-1-일-피리딘-3-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일메틸)-히드록실아민(WO 03/097659 A1에 따라 제조됨)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 869.16 [M+H].
실시예 48. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-피라졸-1-일-피리딘-3-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 47의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 827.21 [M+H], 414.26 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 827.21 [M+H], 414.26 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.7, 177.9, 159.0, 158.0, 147.6, 142.2, 138.8, 131.4, 127.5, 112.4, 108.0, 104.7, 84.4, 80.8, 80.6, 79.2, 76.7, 73.3, 70.5, 66.4, 65.9, 58.4, 44.4, 44.1, 43.1, 40.6, 39.2, 37.3, 22.8, 21.4, 21.3, 20.0, 14.0, 13.6, 11.8, 11.3, 11.0.
실시예 49. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[4-이소부틸-페닐]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 49a.
디클로로에탄(5 ml) 중 상업적으로 입수가능한 히드록실 프탈이미드(1 mmol), 4-이소부틸-페닐 보론산(2 당량), 구리 아세테이트(1 당량) 및 4Å 분자체(265 mg)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 녹색 현탁액을 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 헥산/CH2Cl2(1:1)로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고형물(81%)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 295.98 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 163.3, 157.3, 138.4, 135.1, 130.4, 129.1, 124.2, 114.8, 44.8, 30.5, 22.5.
단계 49b.
단계 49a로부터의 화합물을 1N NH3/MeOH에 용해시키고, 얻어진 용액을 밀봉하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 과량의 NH3/MeOH를 제거하여 백색 고형물을 수득하였다. 이러한 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 49c.
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 단계 (49b)로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 844.11 [M+H].
실시예 50. 화학식 (IV)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[4-이소부틸- 페닐 ]이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 49의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 802.13 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 802.13 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.9, 117.6, 160.7, 157.6, 157.3, 136.1, 130.0, 114.7, 104.3, 84.3, 80.9, 80.7, 79.5, 76.9, 70.3, 69.0, 66.2, 61.1, 58.4, 44.9, 44.4, 44.0, 43.1, 40.7, 39.2, 37.2, 30.6, 22.9, 22.5, 21.4, 20.1, 14.0, 13.5, 11.8, 11.3, 11.1.
실시예 51. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[비페닐-4-일]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-비페닐-4-일-히드록실아민(단계 49a 및 49b와 유사하게 제조됨)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 864.08 [M+H].
실시예 52. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[비페닐-4-일]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 51의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 822.09 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 822.09 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.6, 161.3, 158.7, 157.6, 141.1, 135.9, 128.9, 128.2, 127.2, 127.0, 115.2, 104.2, 84.3, 81.0, 80.7, 79.6, 76.9, 70.3, 69.0, 66.8, 66.2, 61.0, 58.4, 44.4, 44.1, 43.1, 40.7, 39.2, 37.2, 22.9, 21.4, 21.2, 20.1, 14.0, 13.5, 11.9, 11.3, 11.1.
실시예 53. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[나프탈렌-2-일]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-나프탈렌-2-일-히드록실아민(단계 49a 및 49b와 유사하게 제조됨)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 838.09 [M+H].
실시예 54. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[나프탈렌-2-일]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 53의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 1.6:1이었다.
MS (ESI): m/z 796.10 [M+H].
실시예 55. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[피리딘-3-일]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 O-피리딘-3-일-히드록실아민(단계 49a 및 49b와 유사하게 제조됨)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 788.00 [M+H].
실시예 56. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[피리딘-3-일]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 55의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 788.96 [M+H], 395.11 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 747.01 [M+H], 374.11 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.7, 162.6, 157.6, 155.4, 144.2, 137.8, 124.1, 122.1, 103.9, 84.3, 81.1, 80.7, 79.6, 76.9, 70.1, 68.5, 67.2, 66.0, 60.9, 58.4, 44.4, 44.0, 43.1, 40.9, 39.2, 37.1, 22.9, 21.4, 21.1, 20.1, 14.0, 13.5, 11.9, 11.2, 11.1.
실시예 57. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NNH[Ph]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표 제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 페닐히드라진 히드로클로라이드 염으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 787.10 [M+H].
실시예 58. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NNH[ Ph ]이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 57의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 1.5:1이었다. 이성질체를 HPLC로 분리하였다.
MS (ESI): m/z 745.00 [M+H].
실시예 59. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH[CH=CHPh]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
아세토니트릴(3 ml) 중 실시예 16으로부터의 화합물(0.15 mmol), (2-브로모-비닐)-벤젠(1.6 당량), 칼륨 카르보네이트(2.6 당량) 및 POPd(14 몰%)의 혼합물을 탈기시키고, 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여과물을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 1:3 (아세톤/헥산)으로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피로 정재하여 오프-화이트 폼을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 797.06 [M+H].
실시예 60. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =H이고, R 2 =( CH 2 ) 3 Ph 이고, R 20 = R x =H임
MeOH (4 ml) 중 실시예 59로부터의 화합물(0.1 mmol)의 용액에 10% Pd/C(95 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 60 psi하 수소로 하룻밤 동안 처리하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 2% MeOH/CH2Cl2로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, EtOH 및 물로 결정화시켜 추가 정제하여 백색 결정의 요망되는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 759.11 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.5, 177.3, 158.2, 142.3, 128.7, 128.6, 126.1, 103.7, 84.8, 82.1, 80.6, 80.2, 70.5, 68.9, 66.6, 66.0, 58.4, 44.8, 44.0, 42.7, 41.6, 40.8, 38.9, 38.6, 36.2, 29.8, 29.4, 23.3, 21.3, 21.2, 19.2, 14.0, 13.8, 11.44, 11.37, 10.4.
실시예 61. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =H이고, R 2 =CH 3 이고, R 20 = R x = 임
표제 화합물을 실시예 60에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 14의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 655.16 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.7, 177.4, 158.3, 104.1, 84.9, 82.4, 80.4, 80.3, 78.2, 76.8, 70.7, 69.4, 68.2, 66.3, 58.4, 45.0, 44.0, 42.6, 40.6, 39.2, 38.5, 37.0, 23.4, 21.4, 21.1, 19.0, 14.8, 13.9, 13.8, 11.6, 11.3, 11.2.
실시예 62. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =H이고, R 2 =OH이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
THF 중 실시예 16으로부터의 화합물(21 mg)의 용액에 LiAl(OtBu)3H(1.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응은 5분에 완료되었다. 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2CO3로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 생성물 (17 mg)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 699.15 [M+H].
실시예 63. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =H이고, R 2 =OH이고, R 20 =R x = 임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 62의 표제 화합물로 제조하였다. 2% MeOH/CH2Cl2로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS (ESI): m/z 657.09 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 218.5, 177.2, 158.1, 103.2, 84.9, 81.7, 80.2, 78.0, 76.7, 74.2, 71.1, 70.3, 68.2, 67.0, 62.6, 57.9, 44.7, 44.0, 42.5, 39.1, 38.8, 32.2, 23.2, 21.8, 21.0, 19.4, 14.1, 13.8, 11.6, 11.4, 11.1.
실시예 64. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-벤질옥시-페닐]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표 제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 O-(3-벤질옥시-페닐)-히드록실아민(단계 49a 및 49b와 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 893.93 [M+H].
실시예 65. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-벤질옥시-페닐]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 64의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 852.24 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 852.24 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.7, 161.4, 160.3, 160.0, 157.6, 137.3, 130.0, 128.8, 128.1, 127.8, 109.5, 107.4, 105.1, 101.7, 84.2, 81.1, 80.5, 79.8, 76.7, 70.6, 70.3, 69.8, 66.3, 66.2, 61.0, 58.4, 44.6, 44.1, 43.2, 40.5, 39.3, 37.1, 28.8, 22.8, 21.4, 21.3, 20.2, 13.9, 13.5, 12.0, 11.2, 10.9.
실시예 66. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[p-클로로-페닐]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 O-(p-클로로-페닐)-히드록실아민(단계 49a 및 49b와 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 822.15 [M+H].
실시예 67. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[p-클로로-페닐]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 66의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 780.12 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 780.12 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.8, 161.9, 157.71, 157.66, 129.4, 127.5, 116.2, 105.1, 84.3, 81.2, 80.4, 79.7, 76.7, 70.6, 69.9, 66.1, 60.9, 58.4, 44.6, 44.1, 43.1, 40.5, 39.2, 37.1, 28.7, 22.8, 21.4, 21.3, 20.2, 13.9, 13.5, 11.9, 11.2, 10.9.
실시예 68. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[m-클로로-페닐]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 O-(m-클로로-페닐)-히드록실아민(단계 55a 및 55b와 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 822.18 [M+H].
실시예 69. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[m-클로로-페닐]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 68의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 780.10 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 780.10 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.7, 162.1, 159.7, 157.6, 134.9, 130.3, 122.8, 115.3, 113.1, 105.0, 84.2, 81.2, 80.5, 79.7, 76.7, 70.6, 69.8, 66.2, 66.1, 60.9, 58.4, 44.6, 44.1, 43.2, 40.5, 39.2, 37.1, 28.9, 22.8, 21.4, 21.3, 20.2, 13.9, 13.5, 11.9, 11.2, 10.9.
실시예 70. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[o-클로로-페닐]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 O-(o-클로로-페닐)-히드록실아민(단계 55a 및 55b와 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 822.09 [M+H].
실시예 71. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[o-클로로-페닐]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 70의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 780.12 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 780.12 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.5, 163.1, 157.7, 154.5, 130.2, 128.0, 123.4, 120.8, 116.3, 104.0, 84.3, 82.6, 81.5, 80.7, 76.4, 72.5, 70.2,68.8, 58.8, 58.7, 44.5, 44.2, 43.4, 40.8, 39.5, 37.3, 22.6, 21.6, 21.1, 20.1, 14.0, 13.4, 12.4, 11.13, 11.07.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 780.12 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.5, 163.0, 157.7, 154.5, 130.2, 127.9, 123.5, 121.4, 116.6, 104.7, 84.3, 81.1, 80.5, 79.7, 76.7, 70.5, 69.4, 66.5, 66.3, 60.9, 58.4, 44.5, 44.0, 43.2, 40.6, 39.2, 37.1, 22.8, 21.3, 20.2, 14.0, 13.5, 12.0, 11.2, 11.0.
실시예 72. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[비페닐-3-일]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 O-비페닐-3-일-히드록실아민(단계 49a 및 49b와 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 864.15 [M+H].
실시예 73. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[비페닐-3-일]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 72의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 822.18 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 822.18 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.7, 161.5, 159.5, 157.6, 142.7, 129.8, 128.9, 127.5, 121.6, 113.7, 105.0, 84.2, 81.1, 80.5, 79.8, 76.7, 70.6, 69.8, 66.3, 66.2, 61.0, 58.4, 44.6, 44.1, 43.2, 40.5, 39.3, 37.1, 28.8, 22.8, 21.4, 21.3, 20.3, 13.9, 13.5, 12.0, 11.2, 10.9.
실시예 74. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[2-아미노-벤조옥사졸-5-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 O-(2-아미노-벤조옥사졸-5-일메틸)-히드록실아민(문헌과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 858.16 [M+H], 429.71 [M+2H].
실시예 75. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[2-아미노-벤조옥사졸-5-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 74의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 816.12 [M+H], 408.68 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 816.12 [M+H], 408.68 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 215.5, 178.2, 162.8, 159.7, 158.7, 147.8, 143.0, 135.7, 118.3, 113.7, 108.6, 105.1, 84.9, 81.0, 79.6, 75.5, 70.6, 69.7, 66.6, 66.2, 60.6, 58.7, 45.1, 44.0, 43.6, 40.5, 39.7, 28.9, 22.2, 21.4, 21.1, 20.5, 13.7, 13.6, 12.5, 10.9, 10.8.
실시예 76. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6'-아미노-[2,2']비피리디닐-4-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표 제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 O-(6'-아미노-[2,2']비피리디닐-4-일메틸)-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 895.09 [M+H], 448.20 [M+2H].
실시예 77. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6'-아미노-[2,2']비피리디닐-4-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 74의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 853.13 [M+H], 427.22 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 853.13 [M+H], 427.22 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.2, 178.0, 159.2, 158.6, 158.5, 148.9, 138.8, 136.4, 133.4, 120.8, 111.7, 109.4, 105.0, 84.3, 80.7, 80.5, 79.2, 76.5, 73.4, 70.6, 69.8, 66.10, 66.07, 60.5, 58.9, 44.6, 43.6, 43.3, 40.5, 39.4, 37.1, 28.7, 22.8, 21.4, 21.3, 20.2, 14.0, 13.6, 12.0, 11.1, 10.8.
실시예 78. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[페닐]이고, R 20 =(페닐부틸)이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 30의 표제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 O-페닐-히드록실아민으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 920.14 [M+H].
실시예 79. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[페닐]이고, R 20 =(페닐부틸)이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 78의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 4:1이었다.
MS (ESI): m/z 878.03 [M+H].
실시예 80. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C= CH 2 이고, R 20 =(3- 페닐술파닐 -프로필)이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 18 및 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 13의 표제 화합물 및 3-페닐술파닐-프로필아민으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 803.08 [M+H].
실시예 81. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C= CH 2 이고, R 20 =( 벤질술파닐 -에틸)이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 18 및 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 13의 표제 화합물 및 2-벤질술파닐-에틸아민 히드로클로라이드 염으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 803.10 [M+H].
실시예 82. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[프로프-2-이닐]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-프로프-2-이닐-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 750.10 [M+H].
실시예 83. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[프로프-2-이닐]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 82의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 708.12 [M+H].
실시예 84. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[2-티아졸-2-일-벤질]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(2-티아졸-2-일-벤질)-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 885.08 [M+H], 443.20 [M+2H].
실시예 85. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[2-티아졸-2-일-벤질]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 84의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.5:1이었다.
MS (ESI): m/z 843.01 [M+H], 422.13 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 843.01 [M+H], 422.13 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.6, 158.2, 157.8, 143.5, 136.5, 132.3, 130.3, 129.8, 129.0, 128.0, 120.0, 104.5, 84.4, 80.8, 80.6, 79.4, 76.7, 74.5, 70.5, 69.3, 66.6, 66.2, 61.1, 58.3, 44.4, 44.0, 43.1, 40.7, 39.1, 37.3, 29.9, 22.9, 21.4, 21.3, 20.0, 14.0, 13.4, 11.8, 11.3, 11.0.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 843.01 [M+H], 422.13 [M+2H].
실시예 86. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-티아졸-2-일-벤질]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(3-티아졸-2-일-벤질)-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 885.07 [M+H], 443.18 [M+2H].
실시예 87. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[3-티아졸-2-일-벤질]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 86의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.5:1이었다.
MS (ESI): m/z 842.93 [M+H], 422.09 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 842.93 [M+H], 422.09 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.6, 168.6, 158.4, 157.8, 143.9, 138.9, 133.9, 129.9, 129.3, 126.4, 126.3, 119.1, 104.9, 84.5, 80.9, 80.5, 79.3, 76.8, 76.1, 70.6, 69.7, 66.3, 66.1, 61.0, 58.3, 44.4, 44.1, 43.1, 40.5, 39.1, 37.4, 29.9, 28.9, 23.0, 21.42, 21.37, 19.9, 14.0, 13.5, 11.7, 11.3, 11.0.
Z-이성질체:
MS (ES): m/z 842.93 [M+H], 422.09 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.5, 168.4, 159.2, 157.7, 144.0, 138.8, 134.0, 130.0, 129.3, 126.6, 126.4, 119.2, 104.7, 84.3, 82.5, 81.2, 80.6, 76.2, 73.0, 70.5, 69.5, 66.4, 58.62, 58.58, 44.6, 44.2, 43.4, 40.6, 39.5, 37.3, 29.9, 22.6, 21.6, 21.3, 20.1, 14.0, 13.4, 12.3, 11.1, 11.0.
실시예 88. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[4-티아졸-2-일-벤질]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(4-티아졸-2-일-벤질)-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 884.99 [M+H], 443.14 [M+2H].
실시예 89. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[4-티아졸-2-일-벤질]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 88의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.5:1이었다.
MS (ESI): m/z 842.95 [M+H], 422.11 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 842.95 [M+H], 422.11 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.9, 177.8, 168.5, 158.7, 158.0, 148.8, 144.2, 144.0, 140.1, 129.1, 128.5, 127.9, 127.1, 126.94, 126.86, 119.5, 119.1, 118.9, 105.0, 84.4, 80.4, 80.5, 79.3, 76.9, 76.2, 75.8, 70.6, 69.8, 66.1, 60.8, 58.4, 44.5, 44.0, 43.2, 40.5, 39.2, 37.3, 28.8, 22.9, 21.4, 20.0, 14.0, 13.5, 11.8, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ES): m/z 842.95 [M+H], 422.11 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.5, 168.3, 159.3,157.7, 144.0, 139.8, 133.5, 128.9, 126.9, 119.0, 105.1, 84.3, 82.5, 81.3, 80.4, 76.2, 76.0, 73.0, 70.7, 70.0, 66.0, 58.6, 58.5, 44.7, 44.3, 43.4, 40.5, 39.4, 37.3, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.1, 13.9, 13.4,. 12.3, 11.0.
실시예 90. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[벤조트리아졸-1-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-벤조트리아졸-1-일메틸-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 843.02 [M+H], 422.17 [M+2H].
실시예 91. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[벤조트리아졸-1-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 90의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 801.06 [M+H], 401.19 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 801.06 [M+H], 401.19 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.7, 161.6, 157.8, 146.4, 133.4, 128.1, 124.4, 120.1, 110.8, 104.9, 84.4, 81.1, 80.3, 79.6, 78.9, 76.5, 70.5, 69.7, 66.3, 65.8, 60.9, 58.3, 44.5, 44.0, 43.1, 40.5, 39.2, 37.1, 22.8, 21.33, 21.26, 20.2, 13.9, 13.4, 11.9, 11.2, 10.8.
Z-이성질체:
MS (ES): m/z 801.06 [M+H], 401.19 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.5, 161.8, 157.7, 146.5, 133.5, 128.3, 124.5, 120.1, 111.0, 104.8, 84.2, 82.9, 81.3, 80.5, 78.8, 76.2, 72.6, 70.5, 69.5, 66.4, 58.6, 58.3, 44.7, 44.1, 43.3, 40.6, 39.4, 37.1, 22.5, 21.5, 21.4, 20.2, 13.9, 13.4, 12.3, 11.03, 11.00.
실시예 92. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일메틸)-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 857.04 [M+H], 429.18 [M+2H].
실시예 93. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 92의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3.6:1이었다.
MS (ESI): m/z 814.98 [M+H], 408.15 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 814.98 [M+H], 408.15 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.7, 158.6, 157.9, 146.3, 134.4, 133.5, 127.7, 118.9, 109.4, 105.0, 84.5, 80.93, 80.92, 80.5, 79.2, 76.7, 76.0, 70.7, 69.8, 66.2, 66.0, 60.9, 58.3, 44.4, 44.2, 43.0, 40.5, 39.1, 37.4, 34.5, 28.7, 22.9, 21.44, 21.40, 19.9, 13.9, 13.5, 11.6, 11.3, 11.0.
Z-이성질체:
MS (ES): m/z 814.98 [M+H], 408.15 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.5, 159.2, 157.7, 134.1, 133.5, 128.2, 119.4, 109.4, 104.5, 84.3, 82.4, 81.2, 80.7, 76.24, 76.19, 72.9, 70.5, 69.3, 66.5, 58.6, 58.4, 44.6, 44.2, 43.3, 40.7, 39.4, 37.3, 34.5, 29.9, 22.6, 21.6, 21.3, 20.1, 14.0, 13.4, 12.3, 11.1, 11.0.
실시예 94. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[비페닐-4-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-비페닐-4-일메틸-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 877.92 [M+H].
실시예 95. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[비페닐-4-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 94의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3:1이었다.
MS (ESI): m/z 835.92 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 835.92 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.7, 158.6, 157.9, 146.3, 134.4, 133.5, 127.7, 118.9, 109.4, 105.0, 84.5, 80.93, 80.92, 80.5, 79.2, 76.7, 76.0, 70.7, 69.8, 66.2, 66.0, 60.9, 58.3, 44.4, 44.2, 43.0, 40.5, 39.1, 37.4, 34.5, 28.7, 22.9, 21.44, 21.40, 19.9, 13.9, 13.5, 11.6, 11.3, 11.0.
실시예 96. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[나프탈렌-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표 제 화합물 및 O-나프탈렌-2-일메틸-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 851.92 [M+H].
실시예 97. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[나프탈렌-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 96의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3:1이었다.
MS (ESI): m/z 809.91 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 809.91 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.6, 158.2, 157.8, 135.4, 133.5, 133.3, 128.30, 128.25, 127.9, 127.2, 126.23, 126.19, 126.1, 105.0, 84.5, 80.9, 80.5, 79.3, 76.9, 76.7, 70.7, 69.8, 66.14, 66.08, 61.0, 58.3, 44.4, 44.2, 43.1, 40.5, 39.1, 37.4, 29.9, 28.6, 23.0, 21.43, 21.40, 19.9, 13.9, 13.5, 11.7, 11.3, 11.0.
실시예 98. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[퀴놀린-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표 제 화합물 및 O-퀴놀린-2-일메틸-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 853.00 [M+H], 427.14 [M+H].
실시예 99. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[퀴놀린-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 98의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3:1이었다.
MS (ESI): m/z 811.04 [M+H], 406.14 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 811.04 [M+H], 406.14 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.8, 159.2, 158.9, 157.9, 147.8, 137.0, 129.7, 129.3, 128.0, 127.8, 126.5, 119.6, 105.0, 84.4, 81.0, 80.4, 79.4, 77.7, 76.7, 70.7, 69.9, 66.2, 66.1, 61.0, 58.4, 44.5, 44.1, 43.2, 40.5, 39.1, 37.3, 29.9, 28.6, 22.9, 21.40, 21.37, 20.0, 13.9, 13.4, 11.8, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 811.04 [M+H], 406.14 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.5, 159.5, 158.4, 157.8, 147.9, 137.0, 129.9, 129.4, 127.9, 126.7, 120.2, 104.9, 84.3, 82.2, 81.3, 80.6, 77.8, 76.3, 72.8, 70.6, 69.7, 66.2, 58.6, 58.3, 44.6, 44.3, 43.3, 40.5, 39.4, 37.4, 28.9, 22.6, 21.6, 21.4, 20.1, 14.0, 13.5, 12.2, 11.1, 11.0.
실시예 100. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[나프탈렌-1-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-나프탈렌-1-일메틸-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 852.03 [M+H].
실시예 101. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[나프탈렌-1-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 100의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 5.3:1이었다.
MS (ESI): m/z 810.23 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 810.23 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.9, 177.5, 158.1, 157.8, 133.9, 133.3, 132.0, 129.1, 128.8, 127.3, 126.5, 125.9, 125.5, 124.3, 104.4, 84.5, 80.8, 80.5, 79.2, 76.8, 75.1, 70.4, 69.2, 66.6, 66.0, 61.1, 58.3, 44.3, 44.1, 43.0, 40.7, 39.1, 37.4, 29.9, 23.0, 21.4, 21.2, 20.0, 14.0, 13.5, 11.7, 11.3, 11.1.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 811.04 [M+H], 406.14 [M+2H].
실시예 102. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[비페닐-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-비페닐-2-일메틸-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 878.40 [M+H].
실시예 103. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[비페닐-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 102의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 836.32 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 836.32 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.6, 157.9, 157.8, 142.2, 140.9, 134.9, 130.2, 129.7, 129.5, 128.3, 128.0, 127.6, 127.3, 105.1, 84.4, 80.8, 80.4, 79.4, 76.7, 74.5, 70.7, 69.9, 66.2, 66.1, 61.1, 58.3, 44.5, 44.1, 43.1, 40.5, 39.1, 37.4, 31.8, 29.9, 28.4, 22.94, 22.88, 21.43, 21.39, 20.0, 14.3, 13.9, 13.4, 11.7, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 836.32 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.6, 158.8, 157.7, 142.3, 140.9, 134.8, 130.3, 129.9, 129.5, 128.3, 128.2, 127.6, 127.4, 105.1, 84.3, 82.7, 81.2, 80.5, 76.1, 74.4, 73.2, 70.7, 70.0, 66.0, 58.7, 58.6, 44.7, 44.2, 43.4, 40.4, 39.5, 37.3, 29.9, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.2, 13.9, 13.4, 12.4, 11.02, 11.01.
실시예 104. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[비페닐-3-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-비페닐-3-일메틸-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 878.41 [M+H].
실시예 105. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[비페닐-3-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 104의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 6.9:1이었다.
MS (ESI): m/z 836.37 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 836.37 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.6, 158.2, 157.8, 141.5, 141.3, 138.4, 129.0, 128.9, 127.48, 127.46, 127.2, 127.1, 126.9, 105.1, 84.5, 80.9, 80.4, 79.3, 76.8, 76.6, 70.7, 69.9, 66.1, 61.0, 58.3, 44.5, 44.2, 43.0, 40.5, 39.1, 37.5, 28.4, 23.0, 21.4, 19.9, 13.9, 13.5, 11.6, 11.3, 11.0.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 836.37 [M+H].
실시예 106. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[퀴놀린-4-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-퀴놀린-4-일메틸-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 853.38 [M+H], 427.33 [M+2H].
실시예 107. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[퀴놀린-4-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 106의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3.9:1이었다.
MS (ESI): m/z 811.26 [M+H], 406.26 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 811.26 [M+H], 406.26 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.7, 159.2, 157.8, 150.5, 148.4, 143.0, 130.4, 129.4, 127.0, 126.5, 123.6, 120.1, 105.1, 84.5, 81.0, 80.4, 79.4, 76.8, 73.1, 70.7, 70.0, 66.1, 65.9, 60.9, 58.3, 44.5, 44.2, 43.1, 40.5, 39.1, 37.4, 28.4, 22.9, 21.42, 21.39, 19.9, 13.9, 13.5, 11.7, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 811.26 [M+H], 406.26 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.3, 159.7, 157.5, 150.3, 142.7, 130.2, 129.3, 126.8, 126.3, 123.4, 120.0, 104.8, 84.1, 82.4, 81.1, 80.1, 76.0, 72.9, 72.6, 70.4, 69.7, 65.8, 58.4, 58.1, 44.4, 44.0, 43.1, 40.2, 39.2, 37.1, 28.1, 22.4, 21.3, 21.2, 19.9, 13.7, 13.2, 12.1, 10.8.
실시예 108. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[4-[1,2,4]-트리아졸-1-일-벤질]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(4-[1,2,4]-트리아졸-1-일-벤질)-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 869.34 [M+H], 435.32 [M+2H].
실시예 109. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[4-[1,2,4]-트리아졸-1-일-벤질]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 108의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3.7:1이었다.
MS (ESI): m/z 827.36 [M+H], 414.30 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 827.36 [M+H], 414.30 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.8, 158.6, 157.9, 152.8, 141.2, 138.3, 136.7, 129.3, 120.2, 105.1, 84.5, 81.0, 80.4, 79.2, 76.9, 75.5, 70.7, 69.9, 66.1, 65.9, 60.8, 58.3, 44.4, 44.2, 43.0, 40.4, 39.0, 37.5, 31.8, 28.4, 23.0, 22.9, 21.5, 21.4, 19.8, 14.3, 13.9, 13.5, 11.6, 11.3, 11.0.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 827.36 [M+H], 414.30 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.4, 177.5, 159.4, 157.7, 152.9, 141.1, 138.1, 136.8, 129.8, 120.3, 105.1, 84.3, 82.4, 81.3, 80.4, 76.2, 75.6, 72.9, 70.7, 70.0, 66.0, 58.6, 58.3, 44.7, 44.3, 43.3, 40.5, 39.4, 37.4, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.1, 13.9, 13.4, 12.2, 11.0.
실시예 110. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[5-p-톨릴-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(5-p-톨릴-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 884.36 [M+H], 442.84 [M+2H].
실시예 111. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[5-p-톨릴-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 110의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 1.8:1이었다.
MS (ESI): m/z 842.37 [M+H], 421.84 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 842.37 [M+H], 421.84 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.9, 177.7, 165.8, 163.0, 160.7, 157.8, 142.6, 130.0, 127.3, 121.2, 105.2, 84.4, 81.0, 80.4, 79.7, 76.5, 70.7, 70.0, 66.05, 66.01, 65.6, 60.8, 58.3, 44.6, 44.0, 43.2, 40.4, 39.3, 37.1, 31.8, 28.4, 22.9, 22.8, 21.9, 21.4, 21.3, 20.1, 14.3, 13.9, 13.4, 11.9, 11.1, 10.8.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 842.37 [M+H], 421.84 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.3, 165.8, 162.7, 160.8, 157.5, 142.5, 129.8, 127.1, 121.0, 104.9, 84.0, 82.5, 81.1, 80.3, 75.9, 72.4, 70.4, 69.7, 65.8, 65.4, 58.4, 58.1, 44.5, 44.0, 43.1, 40.2, 39.2, 37.0, 28.1, 22.3, 21.7, 21.32, 21.26, 19.9, 14.2, 13.7, 13.2, 12.1, 10.78, 10.77.
실시예 112. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[퀴녹살린-6-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(퀴녹살린-6-일메틸)-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 854.44 [M+H], 427.88 [M+2H].
실시예 113. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[퀴녹살린-6-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 112의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 5:1이었다.
MS (ESI): m/z 812.32 [M+H], 406.79 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 812.32 [M+H], 406.79 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.5, 177.9, 159.1, 158.2, 145.2, 145.1, 143.0, 142.8, 141.2, 129.7, 129.1, 126.7, 105.2, 84.3, 80.86, 80.85, 80.6, 79.5, 76.3, 75.1, 70.7, 70.0, 66.1, 66.0, 60.7, 58.2, 44.7, 44.2, 43.2, 40.5, 39.3, 37.3, 31.8, 28.4, 22.9, 22.8, 21.4, 21.3, 20.1, 14.3, 13.9, 12.0, 11.2, 11.0.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 812.32 [M+H], 406.79 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.5, 159.7, 157.8, 145.4, 145.2, 143.2, 142.9, 140.6, 130.0, 129.8, 128.0, 105.1, 84.3, 82.5, 81.3, 80.5, 76.2, 75.6, 72.8, 70.7, 70.0, 66.0, 58.6, 58.3, 44.7, 44.3, 43.3, 40.5, 39.4, 37.3, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.2, 13.9, 13.4, 12.3, 11.0.
실시예 114. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[3-피라졸-1-일-벤질]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(3-피라졸-1-일-벤질)-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 868.43 [M+H], 434.88 [M+2H].
실시예 115. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-피라졸-1-일-벤질]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 114의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3:1이었다.
MS (ESI): m/z 826.40 [M+H], 413.86 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 826.40 [M+H], 413.86 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.7, 158.5, 157.8, 141.2, 140.5, 139.5, 129.7, 127.2, 126.1, 118.9, 118.8, 107.7, 105.1, 84.5, 80.9, 80.4, 79.2, 76.8, 76.0, 70.7, 69.9, 66.04, 65.96, 60.9, 58.3, 44.4, 44.2, 43.0, 40.5, 39.0, 37.5, 29.9, 28.4, 23.0, 21.5, 19.9, 13.9, 13.5, 11.6, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 826.40 [M+H], 413.86 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.3, 159.0, 157.5, 141.1, 140.3, 139.2, 129.5, 126.9, 126.1, 118.9,118.7, 107.6, 104.8, 84.1, 82.3, 81.0, 80.2, 75.9, 75.8, 72.7, 70.4, 69.7, 65.8, 58.4, 58.2, 44.5, 44.0, 43.1, 40.2, 39.2, 37.1, 29.7, 28.1, 22.3, 21.4, 21.2, 19.9, 13.7, 13.2, 12.1, 10.80, 10.78.
실시예 116. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤질]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-[3-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤질]-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 882.39 [M+H], 441.86 [M+2H].
실시예 117. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤질]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 116의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3.3:1이었다.
MS (ESI): m/z 840.36 [M+H], 420.84 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 840.36 [M+H], 420.84 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.7, 158.4, 157.8, 150.7, 140.5, 139.4, 129.6, 127.8, 125.6, 118.5, 118.4, 107.7, 105.1, 84.5, 80.9, 80.4, 79.2, 76.8, 76.1, 70.7, 69.9, 66.05, 66.02, 61.0, 58.2, 44.4, 44.2, 43.0, 40.5, 39.0, 37.4, 29.9, 28.4, 23.0, 21.4, 19.9, 14.0, 13.9, 13.5, 11.6, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 840.36 [M+H], 420.84 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.3, 159.0, 157.5, 150.6, 140.3, 139.1, 129.4, 127.5, 125.6, 118.5, 118.3, 107.6, 104.8, 84.1, 82.3, 81.0, 80.2, 75.93, 75.91, 72.8, 70.4, 69.7, 65.8, 58.4, 58.3, 44.5, 44.0, 43.1, 40.2, 39.2, 37.1, 29.7, 28.1, 22.3, 21.4,. 21.2, 19.9, 13.8, 13.7, 13.2, 12.1, 10.80, 10.78.
실시예 118. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-이미다졸-1-일-벤질]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-[3-이미다졸-1-일-벤질]-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 868.43 [M+H], 434.89 [M+2H].
실시예 119. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-이미다졸-1-일-벤질]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 118의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3.9:1이었다.
MS (ESI): m/z 826.47 [M+H], 413.90 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 826.47 [M+H], 413.90 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.8, 158.7, 157.9, 140.2, 137.7, 135.9, 130.6, 130.1, 126.8, 120.9, 120.8, 118.5, 105.1, 84.5, 81.0, 80.5, 79.1, 76.9, 75.6, 70.7, 69.9, 66.0, 65.8, 60.8, 58.3, 44.4, 44.3, 43.0, 40.5, 39.0, 37.5, 34.9, 31.8, 28.4, 25.5, 23.0, 22.9, 21.5, 21.4, 19.8, 14.4, 13.9, 13.5, 11.5, 11.3, 11.0.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 826.47 [M+H], 413.90 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.3, 159.2, 157.5, 139.9, 137.5, 135.6, 130.5, 130.0, 127.0, 121.0, 120.9, 118.3, 104.8, 84.1, 82.1, 81.1, 80.1, 76.0, 75.4, 72.6, 70.4, 69.7, 65.8, 58.4, 58.0, 44.4, 44.1, 43.1, 40.2, 39.2, 37.1, 28.1, 22.4, 21.4, 21.2, 19.9, 13.7, 13.2, 12.0, 10.8.
실시예 120. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[2-메틸-퀴놀린-4-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-[2-메틸-퀴놀린-4-일메틸]-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 867.45 [M+H], 434.40 [M+2H].
실시예 121. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[2-메틸-퀴놀린-4-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 120의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 4.3:1이었다.
MS (ESI): m/z 825.38 [M+H], 413.35 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 825.38 [M+H], 413.35 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.7, 159.1, 159.0, 157.9, 148.2, 142.9, 129.45, 129.41, 126.1, 124.9, 123.5, 121.3, 105.1, 84.5, 81.0, 80.4, 79.4, 76.8, 73.4, 70.7, 70.0, 66.0, 65.9, 60.9, 58.3, 44.5, 44.2, 43.1, 40.5, 39.1, 37.4, 28.4, 25.7, 22.9, 21.43, 21.39, 19.9, 13.9, 13.5, 11.7, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 825.38 [M+H], 413.35 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.3, 159.6, 158.8, 157.5, 148.0, 142.4, 129.3, 129.2, 125.9, 124.7, 123.3, 121.1, 104.8, 84.1, 82.4, 81.1, 80.0, 75.9, 73.1, 72.7, 70.4, 69.7, 65.8, 58.4, 58.2, 44.4, 44.0, 43.1, 40.2, 39.2, 37.0, 28.1, 25.5, 22.3, 21.3, 21.2, 19.9, 13.7, 13.2, 12.1, 10.8.
실시예 122. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[1H-벤조트리아졸-5-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-[1H-벤조트리아졸-5-일메틸]-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 843.43 [M+H].
실시예 123. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[1H-벤조트리아졸-5-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 122의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 801.39 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 801.39 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.5, 158.5, 158.3, 136.4, 125.4, 115.7, 112.9, 104.7, 84.8, 80.8, 80.1, 78.9, 77.3, 77.0. 76.8, 76.6, 75.8, 70.5, 69.7, 65.71, 65.67, 60.6, 58.1, 44.04, 44.00, 42.7, 40.2, 38.6, 37.3, 28.2, 22.8, 21.3, 21.2, 19.4, 13.7, 13.3, 11.3, 11.1, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 801.39 [M+H].
실시예 124. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[1-페닐-1H-벤조트리아졸-4-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(1-페닐-1H-벤조트리아졸-4-일메틸)-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 919.38 [M+H], 460.36 [M+2H].
실시예 125. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[1-페닐-1H-벤조트리아졸-4-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 124의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 4.1:1이었다.
MS (ESI): m/z 877.39 [M+H], 439.37 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 877.39 [M+H], 439.37 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.8, 158.8, 157.8, 144.9, 137.4, 132.6, 130.9, 130.1, 128.8, 128.5, 123.2, 123.0, 109.9, 105.1, 84.4, 80.9, 80.4, 79.4, 76.5, 71.8, 70.7, 70.0, 66.2, 66.1, 61.1, 58.4, 44.6, 44.1, 43.1, 40.5, 39.1, 37.3, 29.9, 28.4, 22.9, 21.5, 21.4, 20.1, 13.9, 13.5, 11.8, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 877.39 [M+H], 439.37 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.4, 159.3, 157.5, 144.8, 137.1, 132.5, 130.5, 129.9, 128.7, 128.2, 123.4, 123.1, 109.9, 104.9, 84.0, 82.5, 81.0, 80.3, 75.8, 72.9, 71.6, 70.4, 69.7, 65.8, 58.5, 58.4, 44.5, 44.0, 43.2, 40.2, 39.2, 37.0, 29.7, 28.1, 22.3, 21.4, 21.3, 20.0, 13.7, 13.1, 12.2, 10.8.
실시예 126. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-아미노-5-히드록시-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-아미노-5-히드록시-피리딘-2-일메틸)-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 834.44 [M+H], 417.88 [M+2H].
실시예 127. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-아미노-5-히드록시-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 126의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3:1이었다.
MS (ESI): m/z 792.50 [M+H], 396.90 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 792.50 [M+H], 396.90 [M+2H].
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 792.50 [M+H], 396.90 [M+2H].
실시예 128. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[옥사졸로[4,5-b]피리딘-5-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
실시예 126의 표제 화합물 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 트리메톡시-메탄에 용해시켰다. 혼합물을 75℃에서 2 시간 동안 가열한 후 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 갈색 폼을 수득하였다. 잔류물을 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
MS (ESI): m/z 834.44 [M+H], 422.89 [M+2H].
실시예 129. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[옥사졸로[4,5-b]피리딘-5-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 128의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3:1이었다.
MS (ESI): m/z 802.51 [M+H], 401.91 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 802.51 [M+H], 401.91 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.9, 159.2, 157.9, 156.1, 155.8, 154.2, 141.7, 129.3, 128.6, 119.6, 119.3, 105.1, 84.4, 81.0, 80.4, 79.4, 76.9, 76.6, 70.7, 70.0, 66.2, 66.1, 60.9, 58.3, 44.5, 44.1, 43.1, 40.5, 39.1, 37.3, 28.4, 22.9, 21.5, 21.4, 20.0, 13.9, 13.4, 11.8, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 802.51 [M+H], 401.91 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.4, 177.6, 159.8, 157.8, 155.90, 155.87, 141.8, 128.6, 119.7, 119.6, 105.1, 84.3, 82.6, 81.3, 80.5, 76.1, 72.9, 70.6, 70.0, 66.0, 58.6, 58.5, 44.7, 44.3, 43.4, 40.5, 39.5, 37.3, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.2, 13.9, 13.4, 12.3, 11.04, 11.00.
실시예 130. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[2-아미노-옥사졸로[4,5-b]피리딘-5-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
실시예 126의 표제 화합물 및 시아노겐 브로마이드를 에탄올에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 갈색 폼을 수득하였다. 잔류물을 정제 없이 다음 단게에서 직접 사용하였다.
MS (ESI): m/z 859.53 [M+H], 430.42 [M+2H].
실시예 131. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[2-아미노-옥사졸로[4,5-b]피리딘-5-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 130의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.1:1이었다.
MS (ESI): m/z 817.50 [M+H], 409.39 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 817.50 [M+H], 409.39 [M+2H].
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 817.50 [M+H], 409.39 [M+2H].
실시예 132. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[1-에틸-1H-벤조트리아졸-4-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표 제 화합물 및 O-(1-에틸-1H-벤조트리아졸-4-일메틸)-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 871.46 [M+H], 436.40 [M+2H].
실시예 133. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[1-에틸-1H-벤조트리아졸-4-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 132의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3.2:1이었다.
MS (ESI): m/z 829.49 [M+H], 415.41 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 829.49 [M+H], 415.41 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.9, 177.7, 158.6, 157.8, 144.6, 132.9, 130.5, 127.4, 122.4, 108.8, 105.1, 84.4, 80.9, 80.4, 79.3, 76.5, 71.8, 70.7, 69.9, 66.2, 66.1, 61.1, 58.3, 44.6, 44.1, 43.5, 43.1, 40.5, 39.1, 37.3, 28.4, 22.9, 21.44, 21.37, 20.1, 15.3, 13.9, 13.5, 11.8, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 829.49 [M+H], 415.41 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.4, 159.2, 157.5, 144.5, 132.7, 130.1, 127.1, 122.7, 109.8, 108.8, 104.9, 84.0, 82.5, 80.9, 80.3, 75.8, 72.9, 71.6, 70.4, 69.7, 65.8, 58.5, 58.4, 44.5, 44.0, 43.3, 43.2, 40.2, 39.3, 37.0, 28.1, 22.3, 21.4, 21.3, 20.0, 15.0, 13.7, 13.1, 12.2, 10.8.
실시예 134. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOH이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 히드록실아민 히드로클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 712.39 [M+H].
실시예 135. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOH이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 134의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 1:1이었다.
MS (ESI): m/z 670.43 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 670.43 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.3, 158.2, 158.0, 104.8, 84.5, 80.6, 80.3, 78.7, 76.6, 70.5, 69.6, 65.7, 65.4, 60.7, 58.0, 44.1, 43.9, 42.7, 40.2, 38.9, 37.4, 28.2, 22.9, 21.3, 21.2, 19.7, 13.8, 13.3, 11.22, 11.15, 10.8.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 670.43 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.9, 177.1, 158.4, 157.8, 104.7, 84.3, 81.1, 80.5, 80.2, 76.3, 72.1, 70.5, 69.6, 65.6, 58.2, 56.6, 44.2, 42.9, 40.2, 39.0, 37.5, 28.2, 22.6, 21.6, 21.2, 19.6, 13.7, 13.3, 11.6, 11.0, 10.8.
실시예 136. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-테트라졸-1-일-피리딘-3-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-테트라졸-1-일-피리딘-3-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 871.52 [M+H].
실시예 137. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-테트라졸-1-일-피리딘-3-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 136의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3.5:1이었다.
MS (ESI): m/z 829.48 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 829.48 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.9, 178.1, 159.4, 158.1, 148.0, 146.6, 140.8, 139.2, 135.6, 114.5, 105.1, 84.5, 81.1, 80.5, 79.1, 76.4, 72.8, 70.7, 70.0, 66.0, 65.7, 60.5, 58.2, 44.5, 44.4, 43.1, 40.5, 39.0, 37.4, 28.4, 22.9, 21.4, 19.9, 13.8, 13.7, 11.7, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 829.48 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.3, 159.8, 157.5, 148.7, 146.5, 140.1, 139.7, 134.8, 114.1, 104.8, 84.1, 82.0, 81.2, 80.1, 76.0, 72.7, 72.3, 70.4, 69.7, 65.8, 58.4, 57.7, 44.4, 44.1, 43.1, 40.2, 39.1, 37.1, 28.1, 22.4, 21.33, 21.26, 19.9, 13.7, 13.2, 11.9, 10.84, 10.82.
실시예 138. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-이속사졸-5-일-피리딘-3-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-이속사졸-5-일-피리딘-3-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 870.41 [M+H], 435.86 [M+2H].
실시예 139. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[6-이속사졸-5-일-피리딘-3-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 138의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3.3:1이었다.
MS (ESI): m/z 828.39 [M+H], 414.86 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 828.39 [M+H], 414.86 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.4, 178.0, 168.8, 159.2, 158.1, 151.6, 149.1, 145.8, 136.5, 135.0, 120.9, 105.2, 102.1, 84.4, 80.9, 80.6, 79.2, 76.3, 73.3, 70.7, 70.0, 66.0, 65.8, 60.5, 58.4, 44.6, 44.2, 43.1, 40.5, 39.2, 37.3, 28.4, 22.8, 21.45, 21.38, 20.0, 13.8, 13.7, 11.9, 11.2, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 828.39 [M+H], 414.86 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.3, 168.7, 159.6, 157.5, 151.1, 149.8, 146.0, 136.9, 134.2, 120.6, 104.8, 101.6, 84.1, 82.2, 81.1, 80.1, 75.9, 73.3, 72.5, 70.4, 69.7, 65.8, 58.4, 57.9, 44.4, 44.0, 43.1, 40.2, 39.2, 37.1, 28.1, 22.4, 21.22, 21.26, 29.9, 13.7, 13.2, 12.0, 10.81, 10.79.
실시예 140. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-피라졸-1-일-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-피라졸-1-일-피리딘-2-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 869.50 [M+H], 435.42 [M+2H].
실시예 141. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-피라졸-1-일-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 140의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3.3:1이었다.
MS (ESI): m/z 827.52 [M+H], 414.42 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 827.52 [M+H], 414.42 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.8, 159.0, 157.8, 157.2, 151.2, 142.1, 139.4, 127.5, 119.0, 111.2, 107.8, 105.1, 84.4, 81.0, 80.4, 79.4, 76.7, 70.7, 70.0, 66.09, 66.06, 60.9, 58.4, 44.5, 44.2, 43.1, 40.5, 39.1, 37.4, 29.9, 28.4, 22.9, 21.5, 21.4, 20.0, 13.9, 13.5, 11.8, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 827.52 [M+H], 414.42 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.3, 159.4, 157.5, 156.7, 151.0, 142.0, 139.2, 127.2, 119.2, 111.2, 107.6, 104.8, 84.1, 82.2, 81.1, 80.1, 76.5, 76.0, 72.6, 70.4, 69.7, 65.8, 58.4, 58.2, 44.4, 44.1, 43.1, 40.2, 39.2, 37.1, 29.7, 28.1, 22.4, 21.4, 21.2, 19.9, 13.7, 13.2, 12.0, 10.82, 10.79.
실시예 142. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[1H-벤조트리아졸-4-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(1H-벤조트리아졸-4-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 843.50 [M+H], 422.41 [M+2H].
실시예 143. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[1H-벤조트리아졸-4-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 142의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 4.5:1이었다.
MS (ESI): m/z 801.49 [M+H], 401.40 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 801.49 [M+H], 401.40 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 178.1, 158.7, 158.1, 126.9, 124.3, 121.3, 119.1, 104.9, 85.1, 81.5, 80.6, 78.5, 77.4, 74.2, 70.7, 69.9, 66.0, 65.3, 60.8, 57.6, 44.2, 43.8, 43.0, 40.5, 39.5, 38.1, 28.4, 23.2, 21.9, 21.5, 19.4, 14.5, 13.4, 11.4, 11.1, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 801.49 [M+H], 401.40 [M+2H].
실시예 144. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 886.49 [M+H], 443.91 [M+2H].
실시예 145. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 144의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.3:1이었다.
MS (ESI): m/z 844.47 [M+H], 422.89 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 844.47 [M+H], 422.89 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.6, 163.3, 162.6, 159.6, 158.3, 155.2, 150.1, 146.8, 121.5, 104.9, 84.4, 80.8, 80.3, 78.9, 76.6, 74.9, 70.5, 69.7, 65.8, 65.5, 60.3, 58.3, 44.3, 43.9, 42.9, 40.2, 39.3, 37.2, 28.1, 22.6, 21.3, 21.2, 19.7, 13.8, 13.5, 11.5, 11.0, 10.6.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 844.47 [M+H], 422.89 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.2, 176.8, 163.6, 162.7, 158.7, 157.8, 155.9, 151.7, 144.9, 122.0, 104.6, 84.6, 81.3, 80.2, 78.4, 76.6, 74.8, 71.0, 70.5, 69.7, 65.8, 58.4, 55.3, 44.3, 43.9, 42.7, 40.2, 38.5, 37.9, 28.1, 22.9, 21.7, 21.3, 19.3, 13.7, 13.6, 11.2, 10.9, 10.7.
실시예 146. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[퀴녹살린-5-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-퀴녹살린-5-일메틸-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 854.26 [M+H], 427.80 [M+2H].
실시예 147. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[퀴녹살린-5-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 146의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.5:1이었다.
MS (ESI): m/z 812.28 [M+H], 406.80 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 812.28 [M+H], 406.80 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.7, 158.5, 157.8, 145.1, 144.3, 143.1, 141.3, 136.8, 130.0, 129.3, 129.0, 105.1, 84.4, 80.9, 80.4, 79.3, 76.7, 71.8, 70.7, 69.9, 66.1, 66.0, 61.0, 58.3, 44.5, 44.2, 43.1, 40.5, 39.1, 37.4, 28.4, 22.9, 21.43, 21.41, 20.0, 13.9, 13.5, 11.7, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 812.28 [M+H], 406.80 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.5, 158.9, 157.8, 145.2, 144.4, 143.2, 141.4, 136.5, 130.0, 129.8, 129.6, 105.1, 84.3, 82.1, 81.2, 80.5, 76.2, 72.9, 72.0, 70.6, 69.9, 66.0, 58.6, 58.2, 44.6, 44.3, 43.3, 40.5, 39.4, 37.4, 28.4, 22.6, 21.7, 21.5, 20.1, 13.9, 13.5, 12.2, 11.1, 11.0.
실시예 148. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[피리도[2,3-b]피라진-6-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-피리도[2,3-b]피라진-6-일메틸-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제 조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 855.88 [M+H], 428.61 [M+2H].
실시예 149. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[피리도[2,3-b]피라진-6-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 148의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3:1이었다.
MS (ESI): m/z 813.85 [M+H], 407.58 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 813.85 [M+H], 407.58 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 178.0, 164.0, 160.0, 157.9, 150.9, 148.0, 146.0, 139.2, 138.1, 124.0, 105.2, 84.3, 81.0, 80.4, 79.6, 76.6, 70.7, 70.0, 66.2, 66.1, 60.8, 58.4, 44.6, 44.0, 43.3, 40.5, 39.2, 37.2, 28.4, 22.8, 21.4, 21.3, 20.1, 13.9, 13.4, 12.0, 11.2, 10.8.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 813.85 [M+H], 407.58 [M+2H].
실시예 150. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[퀴놀린-5-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표 제 화합물 및 O-퀴놀린-5-일메틸-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 853.65 [M+H], 427.49 [M+2H].
실시예 151. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[퀴놀린-5-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 150의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 4.6:1이었다.
MS (ESI): m/z 811.63 [M+H], 406.46 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 811.63 [M+H], 406.46 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.6, 158.3, 157.9, 150.4, 148.7, 133.7, 132.9, 130.5, 129.1, 127.9, 127.3, 121.4, 104.0, 84.6, 80.8, 80.6, 79.1, 76.9, 74.4, 70.3, 68.8, 66.8, 65.8, 61.0, 58.2, 44.2, 44.1, 43.0, 40.7, 39.1, 37.4, 23.0, 21.5, 21.2, 19.8, 14.0, 13.5, 11.6, 11.4, 11.1.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 811.63 [M+H], 406.46 [M+2H].
실시예 152. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[피리도[2,3-b]피라진-8-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-피리도[2,3-b]피라진-8-일메틸-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 855.61 [M+H], 428.47 [M+2H].
실시예 153. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[피리도[2,3-b]피라진-8-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 152의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3:1이었다.
MS (ESI): m/z 813.60 [M+H], 407.46 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 813.60 [M+H], 407.46 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.8, 159.5, 157.8, 154.5, 151.0, 147.92, 147.90, 145.2, 136.6, 122.9, 105.0, 84.4, 81.0, 80.4, 79.4, 76.8, 70.8, 70.6, 69.8, 66.2, 65.9, 60.8, 58.3, 44.4, 44.2, 43.1, 40.5, 39.1, 37.4, 28.8, 22.9, 21.41, 21.39, 19.9, 13.9, 13.5, 11.7, 11.3, 11.0.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 813.60 [M+H], 407.46 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.4, 159.8, 157.8, 154.5, 151.2, 148.0, 147.7, 145.2, 136.7, 123.2, 104.3, 84.3, 82.2, 81.3, 80.5, 76.3, 72.7, 70.9, 70.4, 69.2, 66.6, 58.6, 58.2, 44.5, 44.3, 43.3, 40.7, 39.4, 37.3, 22.6, 21.7, 21.3, 20.1, 14.0, 13.5, 12.2,. 11.2, 11.1.
실시예 154. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 844.61 [M+H], 422.97 [M+2H].
실시예 155. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 154의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 7:1이었다.
MS (ESI): m/z 802.60 [M+H], 401.96 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 802.60 [M+H], 401.96 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 178.0, 159.7, 159.1, 125.2, 119.5, 104.2, 85.1, 81.0, 80.6, 79.1, 77.1, 76.7, 69.5, 68.5, 65.6, 65.4, 60.4, 58.5, 53.6, 43.9, 43.8, 42.7, 39.4, 38.8, 37.4, 30.0, 22.8, 21.1, 20.0, 18.5, 13.1, 12.4, 10.6, 10.5, 10.3.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 802.60 [M+H], 401.96 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.4, 159.6, 159.1, 125.4, 118.2, 104.5, 85.0, 82.3, 81.4, 80.3, 76.9, 76.5, 72.4, 70.2, 68.8, 65.2, 58.5, 57.8, 43.8, 43.7, 43.1, 39.9, 39.2, 37.5, 30.2, 22.5, 21.5, 20.1, 18.6, 13.2, 12.2, 11.4, 10.5, 10.2.
실시예 156. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 844.69 [M+H].
실시예 157. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 156의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 802.70 [M+H]
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 802.70 [M+H]
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 802.70 [M+H]
실시예 158. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[[2,2']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-[2,2']비피리디닐-6-일메틸-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 880.41 [M+H], 440.87 [M+2H].
실시예 159. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[[2,2']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 158의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 4:1이었다.
MS (ESI): m/z 838.53 [M+H], 419.89 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 838.53 [M+H], 419.89 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.8, 158.9, 157.8, 156.5, 155.7, 149.3, 137.6, 137.1, 123.8, 121.63, 121.57, 120.0, 105.1, 84.4, 80.9, 80.4, 79.4, 76.7, 70.7, 70.0, 66.2, 66.1, 61.0, 58.4, 44.5, 44.1, 43.1, 40.5, 39.1, 37.3, 29.9, 28.4, 22.9, 21.44, 21.38, 20.0, 13.9, 13.4, 11.8, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 838.53 [M+H], 419.89 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.6, 159.5, 157.8, 149.4, 137.7, 137.1, 123.9, 121.9, 121.6, 120.2, 105.1, 84.3, 82.5, 81.3, 80.5, 76.2, 72.9, 70.7, 70.0, 66.0, 58.6, 58.5, 44.7, 44.3, 43.4, 40.5, 39.5, 37.3, 29.9, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.2, 13.9, 13.4, 12.3, 11.0.
실시예 160. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6'-플루오로-[2,3']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6'-플루오로-[2,3']비피리디닐-6-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 898.24 [M+H], 449.79 [M+2H].
실시예 161. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[6'-플루오로-[2,3']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 160의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.3:1이었다.
MS (ESI): m/z 856.56 [M+H], 428.91 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 856.56 [M+H], 428.91 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.9, (165.1, 163.2), (159.0, 158.9), 157.9, 153.2, (146.5, 146.4), (140.4, 140.3), 137.9, 133.4, 120.6, 119.2, (109.8, 109.5), 105.1, 84.5, 81.0, 80.4, 79.3, 76.7, 70.7, 70.0, 66.1, 60.9, 58.3, 44.5, 44.2, 43.1, 40.5, 39.0, 37.4, 31.9, 28.4, 22.95, 22.88, 21.4, 20.0, 14.3, 13.9, 13.5, 11.7, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 856.56 [M+H], 428.91 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.4, 177.5, (165.2, 163.3), (159.6, 158.6), 157.8, 153.5, (146.6, 146.4), (140.42, 140.35), 137.9, 133.4, 121.2, 119.4, (109.9, 109.6), 105.1, 84.3, 82.3, 81.3, 80.4, 76.3, 72.8, 70.7, 70.0, 66.0, 58.6, 58.3, 44.6, 44.3, 43.3, 40.5, 39.4, 37.4, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.1, 13.9, 13.4, 12.2, 11.1, 11.0.
실시예 162. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-피리미딘-5-일-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-피리미딘-5-일-피리딘-2-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 898.24 [M+H], 449.79 [M+2H].
실시예 163. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-피리미딘-5-일-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 162의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.8:1이었다.
MS (ESI): m/z 839.31 [M+H], 420.31 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 839.31 [M+H], 420.31 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.9, 159.5, 159.2, 158.7, 157.9, 155.4, 151.5, 138.1, 132.6, 121.4, 119.5, 105.1, 84.5, 81.0, 80.4, 79.3, 76.6, 70.7, 70.0, 66.0, 60.9, 58.3, 44.5, 44.2, 43.1, 40.5, 39.0, 37.4, 28.4, 22.9, 21.44, 21.42, 20.0, 13.9, 13.5, 11.7, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 839.31 [M+H], 420.31 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.4, 177.6, 159.7, 159.2, 158.8, 157.8, 155.5, 151.7, 138.0, 132.6, 121.9, 119.6, 105.1, 84.3, 82.5, 81.3, 80.4, 76.2, 72.8, 70.7, 70.0, 66.1, 58.6, 58.4, 44.7, 44.3, 43.3, 40.5, 39.4, 37.3, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.1, 13.9, 13.4, 12.2, 11.1.
실시예 164. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[2'-클로로-[2,3']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(2'-클로로-[2,3']비피리디닐-6-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 914.50 [M+H], 457.75 [M+2H].
실시예 165. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[2'-클로로-[2,3']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 164의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.2:1이었다.
MS (ESI): m/z 872.63 [M+H], 436.81 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 872.63 [M+H], 436.81 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.8, 159.1, 158.7, 157.9, 154.5, 149.4, 140.7, 137.0, 135.9, 123.7, 122.9, 120.8, 105.1, 84.4, 81.0, 80.4, 79.3, 76.6, 70.7, 70.0, 66.1, 66.0, 60.9, 58.3, 44.5, 44.2, 43.1, 40.4, 39.1, 37.4, 28.4, 22.9, 21.44, 21.41, 20.0, 13.9, 13.4, 11.7, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 872.63 [M+H], 436.81 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.5, 159.6, 158.3, 157.8, 154.7, 149.5, 140.7, 136.9, 135.8, 123.9, 123.0, 121.3, 105.1, 84.3, 82.4, 81.3, 80.5, 76.2, 72.8, 70.6, 70.0, 66.0, 58.6, 58.3, 44.7, 44.3, 43.3, 40.4, 39.4, 37.3, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.1, 13.9, 13.4, 12.2, 11.1, 11.0.
실시예 166. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[2'-플루오로-[2,3']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(2'-플루오로-[2,3']비피리디닐-6-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 898.87 [M+H], 449.89 [M+2H].
실시예 167. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[2'-플루오로-[2,3']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 166의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.2:1이었다.
MS (ESI): m/z 856.82 [M+H], 428.91 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 856.82 [M+H], 428.91 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.8, (162.0, 160.1), (159.0, 158.7), 157.9, (150.8, 150.7), (147.7, 147.6), 142.0, 137.6, (123.2, 123.1), (122.6, 122.4), 122.3, 121.0, 105.1, 84.5, 81.0, 80.4, 79.3, 76.7, 70.7, 70.0, 66.1, 60.9, 58.4, 44.5, 44.2, 40.5, 39.0, 37.4, 29.9, 28.4, 22.9, 21.4, 20.0, 13.9, 13.5, 11.7, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 856.82 [M+H], 428.91 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.5, (162.0, 160.1), 159.5, (158.4, 157.8), 151.0, (147.8, 147.7), 142.0, 137.5, (123.4, 123.3), 122.5, 122.3, 121.5, 105.1, 84.3, 82.3, 81.3, 80.4, 76.3, 72.8, 70.7, 70.0, 66.0, 58.6, 58.3, 44.6, 44.3, 43.3, 40.5, 39.4, 37.4, 29.9, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.1, 13.9, 13.4, 12.2, 11.1, 11.0.
실시예 168. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-피라진-2-일-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-피라진-2-일-피리딘-2-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 881.81 [M+H], 441.41 [M+2H].
실시예 169. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-피라진-2-일-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 168의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.5:1이었다.
MS (ESI): m/z 839.70 [M+H], 420.35 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 839.70 [M+H], 420.35 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.8, 159.0, 158.3, 157.9, 153.8, 151.4, 144.5, 143.8, 143.7, 137.9, 122.3, 120.4, 105.0, 84.4, 81.0, 80.5, 79.4, 76.7, 70.6, 70.0, 66.2, 66.1, 61.0, 58.4, 44.5, 44.1, 43.1, 40.5, 39.1, 37.3, 29.9, 28.8, 22.9, 21.4, 20.0, 13.9, 13.5, 11.8, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 839.70 [M+H], 420.35 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.5, 159.6, 158.1, 157.8, 153.9, 151.4, 144.6, 143.8, 137.8, 122.7, 120.5, 104.7, 84.3, 82.6, 81.3, 80.6, 76.2, 72.9, 70.5, 69.6, 66.3, 58.6, 58.5, 44.6, 44.3, 43.3, 40.6, 39.5, 37.3, 29.9, 29.2, 22.6, 21.6, 21.4, 20.1, 14.0, 13.4, 12.3, 11.1, 11.0.
실시예 170. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[[2,3']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-[2,3']비피리디닐-6-일메틸-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 880.43 [M+H], 440.89 [M+2H].
실시예 171. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[[2,3']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 170의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 4:1이었다.
MS (ESI): m/z 838.58 [M+H], 419.79 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 838.58 [M+H], 419.79 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.8, 159.0, 158.9, 157.9, 154.3, 150.0, 148.6, 137.8, 135.1, 134.8, 123.8, 120.6, 119.5, 105.0, 84.5, 81.0, 80.5, 79.3, 76.7, 70.7, 69.8, 66.2, 66.1, 60.9, 58.4, 44.5, 44.2, 43.1, 40.5, 39.0, 37.4, 29.9, 28.7, 22.9, 21.4, 20.0, 13.9, 13.5, 11.7, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 838.58 [M+H], 419.79 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.5, 159.5, 158.6, 157.8, 154.6, 150.1, 148.6, 137.8, 135.1, 134.8, 123.8, 121.1, 119.7, 104.9, 84.3, 82.4, 81.3, 80.5, 76.3, 72.9, 70.6, 69.8, 66.2, 58.6, 58.4, 44.6, 44.3, 43.3, 40.5, 39.4, 37.3, 29.9, 28.8, 22.6, 21.6, 21.4, 20.1, 13.9, 13.4, 12.2, 11.1.
실시예 172. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-(5-브로모-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-(5-브로모-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 959.66 [M+H], 480.34 [M+2H].
실시예 173. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[6-(5-브로모-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 172의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 4:1이었다.
MS (ESI): m/z 917.57 [M+H], 459.28 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 917.57 [M+H], 459.28 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.9, 162.1, 159.3, 159.2, 158.6, 157.9, 153.4, 137.9, 123.2, 122.9, 120.1, 105.1, 84.4, 81.0, 80.4, 79.5, 76.6, 70.7, 70.0, 66.3, 66.1, 61.0, 58.4, 44.6, 44.1, 43.2, 40.5, 39.1, 37.3, 29.9, 28.4, 22.9, 21.45, 21.38, 20.1, 13.9, 13.4, 11.9, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 917.57 [M+H], 459.28 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.4, 177.6, 162.0, 159.8, 159.2, 158.6, 157.7, 153.5, 137.9, 123.4, 122.9, 120.2, 104.9, 84.3, 82.8, 81.3, 80.6, 76.2, 73.0, 70.5, 69.7, 66.3, 58.8, 58.7, 44.7, 44.2, 43.4, 40.6, 39.5, 37.2, 29.9, 29.0, 22.5, 21.6, 21.4, 20.2, 14.0, 13.4, 12.4, 11.1, 11.0.
실시예 174. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-피리미딘-2-일-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-피리미딘-2-일-피리딘-2-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 881.58 [M+H], 441.29 [M+2H].
실시예 175. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-피리미딘-2-일-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 174의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 839.70 [M+H], 420.35 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 839.70 [M+H], 420.35 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 159.1, 157.9, 137.8, 122.8, 120.5, 105.1, 84.4, 80.9, 80.5, 79.5, 76.3, 70.7, 69.9, 66.3, 66.2, 58.4, 44.6, 44.0, 43.2, 40.5, 39.2, 37.2, 28.6, 22.9, 21.4, 20.1, 13.9, 13.4, 11.9, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 839.70 [M+H], 420.35 [M+2H].
실시예 176. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[6'-아미노-[2,2']-비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6'-아미노-[2,2']-비피리디닐-6-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 895.68 [M+H], 448.34 [M+2H].
실시예 177. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6'-아미노-[2,2']-비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 176의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 853.72 [M+H], 427.36 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 853.72 [M+H], 427.36 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.9, 177.7, 159.0, 158.2, 157.9, 157.7, 156.0, 155.0, 138.8, 137.5, 121.3, 120.0, 112.2, 109.0, 105.2, 84.4, 80.9, 80.5, 79.4, 76.7, 70.7, 70.0, 66.3, 66.1, 61.0, 58.4, 44.6, 44.1, 43.2, 40.5, 39.2, 37.3, 29.9, 28.4, 22.9, 21.5, 21.4, 20.1, 13.9, 13.5, 11.8, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 853.72 [M+H], 427.36 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.6, 159.5, 158.2, 157.8, 157.5, 156.2, 154.0, 138.8, 137.4, 121.5, 120.0, 112.2, 109.1, 105.1, 84.3, 82.6, 81.3, 80.5, 76.2, 73.0, 70.7, 70.0, 66.0, 58.66, 58.65, 44.7, 44.2, 43.4, 40.5, 39.5, 37.3, 29.9, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.2, 13.9, 13.4, 12.4, 11.0.
실시예 178. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6'-히드록시-[2,2']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
실시예 176의 표제 화합물의 아세토니트릴 용액에 1M 염산 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 나트륨 니트리트를 첨가하였다. 30 분 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 E 및 Z 이성질체 모두를 수득하였다. E:Z 비율은 14:1이었다.
MS (ESI): m/z 854.43 [M+H], 427.72 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 854.43 [M+H], 427.72 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 178.0, 163.1, 159.5, 158.5, 158.0, 147.3, 141.9, 140.9, 138.4, 122.5, 122.3, 118.7, 105.1, 103.2, 84.5, 81.1, 80.4, 79.2, 76.52, 76.49, 70.7, 70.0, 66.1, 60.9, 58.4, 44.5, 44.2, 43.1, 40.5, 39.0, 37.4, 28.4, 22.9, 21.5, 21.4, 20.0, 13.8, 11.8, 11.3, 10.8.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 854.43 [M+H], 427.72 [M+2H].
실시예 179. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-(6-아미노-피라진-2-일)-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-(6-아미노-피라진-2-일)-피리딘-2-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 896.78 [M+H], 448.89 [M+2H].
실시예 180. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-(6-아미노-피라진-2-일)-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 179의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3.2:1이었다.
MS (ESI): m/z 854.76 [M+H], 427.88 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 854.76 [M+H], 427.88 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.8, 159.1, 158.1, 157.9, 154.3, 153.8, 148.6, 137.6, 132.8, 132.4, 121.8, 120.3, 105.1, 84.4, 81.0, 80.4, 79.4, 76.6, 70.7, 69.9, 66.2, 66.0, 60.9, 58.4, 44.6, 44.1, 43.1, 40.4, 39.1, 37.3, 29.9, 28.4, 22.9, 21.44, 21.36, 20.1, 13.9, 13.5, 11.8, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 854.76 [M+H], 427.88 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.5, 159.6, 158.0, 157.8, 154.4, 153.7, 148.6, 137.6, 132.9, 132.4, 122.1, 120.3, 105.1, 84.3, 82.6, 81.3, 80.5, 76.2, 73.0, 70.7, 69.9, 66.0, 58.6, 58.5, 44.7, 44.3, 43.4, 40.4, 39.5, 37.3, 29.9, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.2, 13.9, 13.4, 12.3, 11.1.
실시예 181. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-시아노-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-시아노-피리딘-2-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 828.54 [M+H].
실시예 182. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-시아노-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 181의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3:1이었다.
MS (ESI): m/z 786.57 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 786.57 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 178.0, 160.8, 159.8, 158.0, 137.9, 133.4, 127.5, 124.9, 117.4, 105.1, 84.5, 81.1, 80.4, 79.3, 76.6, 76.2, 70.7, 70.0, 66.1, 66.0, 60.8, 58.4, 44.5, 44.2, 43.1, 40.5, 39.0, 37.4, 29.9, 28.5, 22.9, 21.44, 21.41, 20.0, 13.9, 13.4, 11.7, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 786.57 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.5, 177.6, 160.5, 160.3, 157.8, 137.8, 133.6, 127.5, 125.4, 117.3, 105.1, 84.3, 82.6, 81.4, 80.4, 76.23, 76.16, 72.7, 70.7, 69.9, 66.1, 58.6, 58.3, 44.7, 44.3, 43.4, 40.5, 39.5, 37.3, 29.9, 28.5, 22.6, 21.6, 21.5, 20.2, 13.9, 13.4, 12.3, 11.0.
실시예 183. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-(6-클로로-피리다진-3-일)-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-(6-클로로-피리다진-3-일)-피리딘-2-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 915.57 [M+H], 458.28 [M+2H].
실시예 184. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-(6-클로로-피리다진-3-일)-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 183의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 5:1이었다.
MS (ESI): m/z 873.69 [M+H], 437.35 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 873.69 [M+H], 437.35 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.8, 159.0, 158.3, 158.2, 157.9, 157.0, 152.0, 138.0, 128.9, 127.5, 123.0, 120.5, 105.1, 84.5, 81.0, 80.4, 79.3, 76.9, 70.7, 70.0, 66.1, 66.0, 60.9, 58.3, 44.4, 44.2, 43.1, 40.5, 39.0, 37.5, 29.9, 28.4, 23.0, 21.4, 19.9, 13.9, 13.5, 11.6, 11.3, 11.0.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 873.69 [M+H], 437.35 [M+2H].
실시예 185 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-피리다진-3-일-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
실시예 185의 표제 화합물의 메탄올 용액에 탄소상 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 수소하, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 칼륨 카르보네이트 및 셀라 이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 839.47 [M+H], 420.23 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.7, 177.4, 158.7, 158.4, 157.8, 157.6, 152.8, 151.1, 137.7, 127.0, 124.8, 122.5, 120.3, 103.6, 84.3, 80.6, 80.5, 78.9, 76.2, 70.0, 68.3, 66.8, 65.7, 60.7, 58.1, 44.0, 43.9, 42.8, 40.6, 38.8, 37.2, 31.6, 29.7, 22.8, 22.7, 21.3, 20.9, 19.6, 14.1, 13.8, 13.3, 11.4, 11.1, 10.9.
실시예 186. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-시아노벤질]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(3-시아노벤질)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 827.80 [M+H].
실시예 187. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-시아노벤질]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 186의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3:1이었다.
MS (ESI): m/z 785.53 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 785.53 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.8, 159.1, 157.9, 139.7, 132.3, 131.7, 131.5, 129.4, 119.1, 112.7, 105.1, 84.5, 81.0, 80.4, 79.2, 76.8, 75.1, 70.7, 70.0, 66.1, 65.8, 60.8, 58.3, 44.4, 44.2, 43.0, 40.5, 39.0, 37.5, 29.9, 28.4, 23.0, 21.4, 19.9, 13.9, 13.5, 11.6, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 785.53 [M+H].
실시예 188. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[5-(6-아미노-피리딘-2-일)-티오펜-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(5-(6-아미노-피리딘-2-일)-티오펜-2-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 900.50 [M+H], 450.75 [M+2H].
실시예 189. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[5-(6-아미노-피리딘-2-일)-티오펜-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 188의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.7:1이었다.
MS (ESI): m/z 858.51 [M+H], 429.76 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 858.51 [M+H], 429.76 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.6, 159.1, 158.5, 158.0, 151.2, 145.6, 141.6, 138.5, 127.9, 124.2, 109.4, 107.2, 105.1, 84.4, 80.8, 80.5, 79.3, 76.6, 70.9, 70.7, 69.9, 66.2, 66.0, 61.0, 58.4, 44.5, 44.0, 43.1, 40.5, 39.3, 37.2, 28.4, 22.9, 21.45, 21.37, 20.1, 14.0, 13.5, 11.8, 11.2, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 858.51 [M+H], 429.76 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.5, 159.5, 158.3, 157.8, 151.2, 146.1, 141.6, 138.5, 128.0, 123.9, 109.4, 107.2, 105.1, 84.3, 82.5, 81.2, 80.7, 76.1, 73.0, 71.2, 70.7, 69.9, 66.0, 58.6, 58.5, 44.7, 44.2, 43.4, 40.4, 39.5, 37.3, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.2, 13.9, 13.4, 12.4, 11.03, 10.99.
실시예 190. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-(5-아미노-피라진-2-일)-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-(5-아미노-피라진-2-일)-피리딘-2-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 896.53 [M+H], 448.77 [M+2H].
실시예 191. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-(5-아미노-피라진-2-일)-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 190의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.5:1이었다.
MS (ESI): m/z 854.58 [M+H], 427.79 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 854.58 [M+H], 427.79 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.9, 177.8, 158.9, 158.5, 157.6, 154.9, 154.6, 141.6, 141.1, 137.4, 131.2, 120.3, 118.7, 105.2, 84.5, 80.8, 80.5, 79.8, 76.6, 76.3, 70.7, 69.9, 66.4, 66.0, 61.0, 58.4, 44.8, 44.1, 43.2, 40.5, 39.3, 37.1, 28.4, 22.8, 21.4, 21.2, 20.2, 13.9, 13.5, 12.0, 11.2, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 854.58 [M+H], 427.79 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.6, 177.0, 159.1, 158.4, 157.4, 155.0, 154.5, 141.3, 140.6, 137.1, 131.1, 120.1, 118.5, 104.9, 84.2, 82.8, 81.0, 80.6, 76.5, 75.7, 73.0, 70.5, 69.7, 65.8, 58.6, 58.5, 44.5, 44.2, 43.0, 40.2, 39.2, 37.4, 28.2, 22.5, 21.6, 21.2, 19.8, 13.7, 13.4, 11.8, 11.2, 10.9.
실시예 192. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[5'-아미노-[2,2']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(5'-아미노-[2,2']비피리디닐-6-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 895.56 [M+H], 448.28 [M+2H].
실시예 193. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[5'-아미노-[2,2']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 192의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.6:1이었다.
MS (ESI): m/z 853.54 [M+H], 427.27 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 853.54 [M+H], 427.27 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.7, 158.7, 157.8, 157.5, 156.0, 147.4, 142.9, 137.4, 136.7, 122.3, 122.2, 120.3, 118.9, 105.1, 84.4, 80.9, 80.4, 79.4, 76.7, 70.7, 69.9, 66.2, 66.1, 61.0, 58.4, 44.5, 44.1, 43.1, 40.5, 39.1, 37.3, 28.5, 22.9, 21.43, 21.38, 20.0, 13.9, 13.5, 11.8, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 853.54 [M+H], 427.27 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.3, 159.1, 157.5, 157.0, 156.0, 147.1, 142.7, 137.2, 136.5, 122.1, 121.9, 120.4, 118.8, 104.6, 80.1, 82.3, 81.0, 80.3, 76.0, 72.7, 70.3, 69.5, 66.0, 58.4, 58.3, 44.4, 44.0, 43.1, 40.3, 39.2. 37.1, 28.6, 22.4, 21.4, 21.2, 19.9, 13.7, 13.2, 12.1, 10.8.
실시예 194. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3'-아미노-[2,2']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(3'-아미노-[2,2']비피리디닐-6-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 895.40 [M+H], 448.20 [M+2H].
실시예 195. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3'-아미노-[2,2']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 194의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.6:1이었다.
MS (ESI): m/z 853.53 [M+H], 427.27 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 853.53 [M+H], 427.27 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.8, 159.1, 158.8, 157.8, 155.0, 144.4, 138.0, 137.3, 137.2, 124.7, 124.6, 121.3, 119.9, 105.0, 84.4, 80.9, 80.4, 79.5, 76.9, 70.6, 69.8, 66.14. 66.09, 61.0, 58.3, 44.5, 44.1, 43.1, 40.5, 39.1, 37.3, 28.6, 22.9, 21.4, 20.0, 13.9, 13.4, 11.7, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 853.53 [M+H], 427.27 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.2, 159.2, 159.0, 157.5, 154.9, 144.1, 137.8, 137.1, 136.7, 124.6, 124.3, 121.2, 119.7, 104.6, 84.1, 82.5, 81.1, 80.2, 76.0, 72.8, 70.3, 69.3, 66.1, 58.4, 44.4, 44.1, 43.1, 40.3, 39.3, 37.1, 28.8, 22.3, 21.4, 21.1, 19.9, 13.7, 13.2, 12.1, 10.9, 10.8.
실시예 196. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[4'-아미노-[2,2']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(4'-아미노-[2,2']비피리디닐-6-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 895.64 [M+H], 448.33 [M+2H].
실시예 197. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[4'-아미노-[2,2']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 196의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 853.43 [M+H], 427.21 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 853.43 [M+H], 427.21 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.5, 158.5, 157.7, 157.0, 153.8, 149.4, 137.3, 121.4, 119.9, 109.5, 107.3, 104.9, 84.3, 80.7, 80.2, 79.1, 76.6, 70.5, 69.7, 65.8, 60.7, 58.2, 44.2, 43.9, 42.8, 40.2, 38.9, 37.2, 28.2, 22.7, 21.2, 19.7, 13.7, 13.3, 11.4, 11.1, 10.7.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 853.43 [M+H], 427.21 [M+H].
실시예 198. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-(3-아미노-페닐)-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-(3-아미노-페닐)-피리딘-2-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 894.65 [M+H], 447.83 [M+2H].
실시예 199. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-(3-아미노-페닐)-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 198의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.3:1이었다.
MS (ESI): m/z 852.57 [M+H], 426.78 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 852.57 [M+H], 426.78 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.8, 158.8, 158.1, 157.9, 157.2, 147.1, 140.8, 137.4, 129.7, 119.8, 119.6, 117.6, 115.9, 114.1, 105.1, 84.4, 80.9, 80.4, 79.4, 76.7, 70.7, 70.0, 66.2, 66.1, 61.0, 58.4, 44.5, 44.1, 43.1, 40.5, 39.1, 37.3, 28.4, 22.9, 21.45, 21.41, 20.1, 13.9, 13.5, 11.8, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 852.57 [M+H], 426.78 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.5, 159.2, 157.8, 157.4, 147.1, 140.7, 137.4, 129.8, 120.3, 119.8, 117.6, 115.9, 114.2, 105.0, 84.3, 82.1, 81.3, 80.5, 76.3, 72.8, 70.7, 69.9, 66.1, 58.7, 58.3, 44.6, 44.3, 43.3, 40.5, 39.4, 37.4, 28.5, 22.7, 21.6, 21.5, 20.1, 14.0, 13.4, 12.2, 11.1, 11.0
실시예 200. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-아미노-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 818.45 [M+H], 409.73 [M+2H].
실시예 201. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-아미노-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 200의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 776.41 [M+H], 388.70 [M+H].
실시예 202. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6-히드록시-피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 201의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.9:1이었다.
MS (ESI): m/z 777.37 [M+H], 389.19 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 777.37 [M+H], 389.19 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.8, 163.9, 160.6, 157.9, 144.0, 141.2, 120.6, 105.1, 84.5, 81.2, 80.4, 79.2, 76.8, 71.8, 70.7, 70.0, 66.0, 65.7, 60.7, 58.2, 44.4, 44.1, 43.0, 40.5, 39.2, 37.4, 28.4, 22.9, 21.49, 21.46, 19.9, 14.0, 13.5, 11.6, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 777.37 [M+H], 389.19 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.2, 163.5, 161.1, 157.6, 143.8, 140.9, 120.3, 104.9, 84.1, 82.1, 81.2, 80.4, 75.9, 72.1, 71.7, 70.4, 69.7, 65.8, 58.4, 57.6, 44.5, 44.0, 43.1, 40.2, 39.2, 37.1, 28.1, 22.4, 21.4, 21.3, 19.9, 13.7, 13.2, 12.0, 10.82, 10.76.
실시예 203. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6'-아미노-[2,3']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(6'-아미노-[2,3']비피리디닐-6-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 895.49 [M+H], 448.24 [M+2H].
실시예 204. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[6'-아미노-[2,3']비피리디닐-6-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 203의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 853.43 [M+H], 427.21 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 853.43 [M+H], 427.21 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.9, 177.7, 159.0, 158.8, 158.24, 158.17, 155.1, 147.2, 137.4, 136.9, 126.0, 119.2, 118.2, 108.6, 105.1, 84.4, 80.9, 80.5, 79.5, 76.5, 70.7, 69.9, 66.3, 66.0, 61.0, 58.4, 44.6, 44.1, 43.1, 40.5, 39.2, 37.3, 28.4, 22.9, 21.44, 21.35, 20.1, 13.9, 13.5, 11.8, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 853.43 [M+H], 427.21 [M+H].
실시예 205. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-피리딘-2-일메틸-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 803.64 [M+H], 402.32 [M+2H].
실시예 206. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[피리딘-2-일메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 205의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 1:1이었다.
MS (ESI): m/z 761.41 [M+H], 381.20 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 761.41 [M+H], 381.20 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.8, 158.9, 158.2, 157.9, 149.4, 136.9, 122.7, 121.7, 105.1, 84.4, 81.0, 80.4, 79.3, 76.6, 70.7, 70.0, 66.14, 66.07, 61.0, 58.4, 44.5, 44,1, 43,1, 40.5, 39.1, 37.4, 28.4, 22.9, 21.45, 21.41, 20.0, 13.9, 13.5, 11.7, 11.3, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 761.41 [M+H], 381.20 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.5, 159.3, 157.9, 157.8, 149.5, 136.8, 122.9, 122.2, 105.1, 84.3, 82.2, 81.3, 80.5, 76.2, 72.8, 70.7, 70.0, 66.0, 58.6, 58.2, 44.7, 44.3, 43.3, 40.5, 39.4, 37.3, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.1, 13.9, 13.5, 12.2, 11.1, 11.0.
실시예 207. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[1S-1-피리딘-2-일-에틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(1S-1-피리딘-2-일-에틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 817.45 [M+H], 409.23 [M+2H].
실시예 208. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[1S-1-피리딘-2-일-에틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 207의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 1:1이었다.
MS (ESI): m/z 775.43 [M+H], 388.21 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 775.43 [M+H], 388.21 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.9, 162.6, 158.5, 157.9, 149.0, 137.1, 122.6, 120.2, 105.0, 84.4, 82.9, 80.9, 80.4, 79.2, 76.4, 70.7, 69.9, 66.2, 66.1, 61.0, 58.3, 44.5, 44.1, 43.1, 40.5, 38.9, 37.3, 28.5, 22.9, 21.43, 21.39, 21.0, 20.0, 13.8, 13.4, 11.8, 11.3, 10.8.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 775.43 [M+H], 388.21 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.4, 177.5, 162.2, 158.9, 157.8, 149.3, 136.7, 122.6, 121.0, 105.2, 84.3, 82.5, 82.4, 81.2, 80.8, 76.1, 73.1, 70.7, 69.9, 66.0, 58.6, 58.4, 44.7, 44.3, 43.3, 40.5, 39.5, 37.3, 28.4, 22.6, 21.6, 21.5, 20.7, 20.2, 13.9, 13.4, 12.3, 11.1.
실시예 209. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-(1H-테트라졸-5-일)-벤질]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(3-(1H-테트라졸-5-일)-벤질)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 870.83 [M+H].
실시예 210. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-(1H-테트라졸-5-일)-벤질]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 209의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 828.54 [M+H].
실시예 211. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =CH 3 이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 14에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 10의 표제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 메틸 아민으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 709.56 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 214.9, 176.9, 169.9, 157.3, 145.8, 117.7, 102.2, 82.8, 81.1, 80.0, 78.2, 77.7, 74.2, 69.2, 64.9, 63.5, 63.0, 43.5, 43.2, 43.1, 41.6, 40.8, 38.9, 32.1, 31.8, 31.2, 24.3, 22.88, 22.85, 21.7, 21.2, 18.9, 14.6, 14.3, 12.3, 12.2, 11.2, 10.8.
실시예 212. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =CH 3 이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 211의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 667.53 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 215.8, 177.2, 158.1, 146.5, 117.1, 104.2, 83.7, 81.1, 79.7, 78.5, 77.4, 73.9, 71.0, 69.1, 64.8, 64.7, 63.2, 43.3, 43.0, 42.7, 41.6, 39.5, 39.2, 31.2, 30.5, 23.7, 22.5, 20.3, 17.7, 13.4, 11.5, 11.1, 10.4, 10.3.
실시예 213. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=O이고, R 20 =CH 3 이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 16에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 212의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 711.63 [M+H].
실시예 214. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=O이고, R 20 =CH 3 이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 213의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 669.50 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 214.7, 209.9, 177.5, 157.3, 105.1, 82.7, 81.7, 81.2, 70.5, 69.7, 67.7, 66.4, 63.2, 44.3, 43.7, 43.2, 41.6, 40.6, 37.1, 32.3, 29.0, 22.8, 22.5, 21.4, 19.6, 14.6, 12.7, 12.5, 11.3, 11.0.
실시예 215. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[피리도[2,3-b]피라진-8-일메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 213의 표제 화합물 및 O-(피리도[2,3-b]피라진-8-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 869.73 [M+H], 435.52 [M+2H].
실시예 216. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[피 리도[2,3-b]피 라진-8- 일메틸 ]이고, R 20 = CH 3 이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 215의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2.7:1이었다.
MS (ESI): m/z 827.69 [M+H], 414.50 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 827.69 [M+H], 414.50 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 214.6, 177.7, 159.7, 157.4, 154.5, 151.1, 148.0, 147.8, 145.2, 136.6, 122.6, 105.0, 83.0, 81.4, 81.0, 80.0, 70.9, 70.6, 69.8, 66.3, 66.2, 63.0, 60.9, 44.2, 44.0, 43.0, 41.1, 40.5, 37.9, 32.4, 28.7, 23.01, 22.95, 21.4, 19.4, 14.5, 12.9, 12.0, 11.33, 11.26.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 827.69 [M+H], 414.50 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 215.0, 177.3, 160.2, 157.3, 154.5, 151.1, 148.0, 147.8, 145.2, 136.7, 123.0, 104.6, 83.8, 82.7, 81.6, 81.4, 73.5, 70.8, 70.3, 69.2, 66.7, 63.2, 58.6, 44.0, 43.7, 43.3, 41.8, 40.7, 37.7, 32.3, 23.4, 22.3, 21.3, 19.5, 14.7, 12.9, 12.5, 11.5, 10.9.
실시예 217. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO[6'-아미노-[2,2'] 비피리디닐 -6- 일메틸 ]이고, R 20 = CH 3 이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 213의 표제 화합물 및 O-(6'-아미노-[2,2']비피리디닐-6-일메틸)-히드록실아민 (문헌 과정에 따라 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 909.54 [M+H], 455.27 [M+2H].
실시예 218. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6'-아미노-[2,2'] 비피리디닐 -6- 일메틸 ]이고, R 20 = CH 3 이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 217의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3.1:1이었다.
MS (ESI): m/z 867.18 [M+H], 434.09 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 867.18 [M+H], 434.09 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 214.5, 177.6, 159.0, 158.2, 157.6, 157.3, 156.1, 154.9, 138.8, 137.4, 121.0, 120.0, 112.1, 109.1, 105.1, 83.0, 81.3, 81.1, 80.0, 70.7, 69.9, 66.5, 66.1, 63.0, 61.0, 44.3, 43.9, 43.0, 41.2, 40.5, 38.0, 32.2, 28.4, 23.1, 23.1, 21.4, 19.3, 14.4, 12.7, 12.0, 11.4, 11.3.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 867.18 [M+H], 434.09 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 214.8, 177.1, 159.3, 157.9, 157.3, 157.1, 155.9, 154.6, 138.6, 137.2, 121.2, 120.0, 111.8, 108.9, 104.8, 83.6, 82.5, 81.4, 81.1, 73.4, 70.4, 69.6, 66.0, 62.9, 58.5, 43.8, 43.4, 43.2, 41.6, 40.3, 37.6, 32.1, 28.5, 23.2, 22.1, 21.2, 19.2, 14.4, 12.7, 12.2, 11.2, 10.6.
실시예 219. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=N-NH-CO-Bz이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 벤조익 히드라지드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 815.71 [M+H].
실시예 220. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=N-NH-CO-Bz이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 219의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 773.71 [M+H].
실시예 221. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=N-NH-CO-[피리딘-2-일]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표 제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 2-피콜리닐 히드라지드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 816.45 [M+H].
실시예 222. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=N-NH-CO-[피리딘-2-일]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 221의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 3:1이었다.
MS (ESI): m/z 774.62 [M+H], 387.81 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 774.62 [M+H], 387.81 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.5, 178.1, 160.4, 157.9, 157.6, 149.2, 148.5, 137.8, 127.0, 123.2, 105.3, 84.2, 80.9, 80.6, 80.5, 76.7, 70.7, 70.0, 66.5, 66.1, 64.1, 58.3, 44.8, 43.7, 43.3, 40.5, 39.5, 37.2, 28.4, 22.7, 21.5, 21.4, 20.2, 14.0, 13.3, 12.2, 11.1, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 774.62 [M+H], 387.81 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.9, 176.9, 160.9, 159.0, 157.7, 149.4, 148.4, 138.0, 127.2, 123.5, 105.0, 84.4, 82.1, 80.5, 80.2, 76.8, 74.5, 70.7, 70.0, 66.0, 68.6, 57.1, 44.5, 44.3, 43.0, 40.4, 39.2, 37.7, 28.4, 22.9, 21.9, 21.5, 19.7, 14.0, 13.6, 11.5, 11.3, 11.0.
실시예 223. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=N-NH-SO 2 -페닐이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 벤젠술포닐 히드라지드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 851.64 [M+H].
실시예 224. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=N-NH-SO 2 -페닐이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 223의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이었다.
MS (ESI): m/z 809.47 [M+H].
실시예 225. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH[퀴놀린-3-일]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 59에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 16의 표제 화합물 및 3-브로모-퀴놀린으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 822.62 [M+H], 411.97 [M+2H].
실시예 226. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH[퀴놀린-3-일]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 225의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 1:1이었다.
MS (ESI): m/z 780.69 [M+H], 390.97 [M+2H].
실시예 227. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =H이고, R 2 =CH 2 [1,2,3,4- 테트라히드로 -퀴놀린-3-일]이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 60에 기술된 것과 유사한 조건을 통해 실시예 226의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 786.74 [M+H], 394.02 [M+2H].
실시예 228. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(CH 2 CONHCH 2 Ph)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 228a.
CH2Cl2 중 상업적으로 입수가능한 (BOC-아미노옥시) 아세트산(573 mg), EDC(575 mg), 및 벤질아민(220 ㎕)의 맑은 용액에 TEA(840 ㎕)를 실온에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1% HCl로 2회 세척하고, 포화 NaHCO3로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 228b.
단계 228a로부터의 화합물을 0℃에서 CH2Cl2 중 50% TFA에 용해시켰다. 반 응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하여 요망되는 타겟을 수득하였다.
단계 228c.
EtOH 중 단계 228b로부터의 화합물(1.5 당량) 및 1M HCl(2.0 당량)의 용액에 0℃에서 실시예 16으로부터의 화합물(0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 1M NaHCO3로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 백색 폼을 수득하였다. 잔류물을 정제 없이 다음단계에서 직접 사용하였다.
MS (ESI): m/z 859 [M+H].
실시예 229. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(CH 2 CONHCH 2 Ph)이고, R 20 =R x =H임
메탄올 중 실시예 228로부터의 화합물의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 제조용 HPLC로 정제하여 E 및 Z 이성질체 모두를 수득하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 817.32 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.4, 177.3, 169.1, 160.2, 157.4, 138.3, 128.6, 127.4, 127.2, 104.9, 84.3, 81.0, 80.2, 79.1, 76.4, 73.4, 70.4, 69.7, 65.8, 65.5, 60.5, 57.4, 44.2, 43.1, 42.8, 42.7, 40.2, 39.6, 37.3, 28.1, 22.5, 21.3, 21.2,19.6,14.2,12.8,11.4,10.6,10.5.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 817.32 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.2, 169.2, 161.1, 157.4, 138.0, 128.7, 127.5, 127.5, 104.8, 84.0, 82.3, 81.2, 80.0, 75.9, 73.2, 72.1, 70.3, 69.6, 65.7, 58.3, 57.8, 44.4, 44.0, 43.0, 42.8, 40.2, 39.2, 37.0, 28.1, 22.3, 21.2, 19.8, 13.6, 13.1,12.0,10.7.
실시예 230. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(CH 2 CONHPh)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(페닐카르바모일-메틸)-히드록실아민(상업적으로 입수가능한 (BOC-아미노옥시)아세트산 및 아닐린으로 실시예 228의 단계 228a 및 228b와 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
(ESI): m/z 845 [M+H].
실시예 231. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(CH 2 CONHPh)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 230의 표 제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 803.35 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.7, 177.8, 167.3, 160.6, 157.6, 137.4, 129.1, 124.8, 120.7, 104.9, 84.6, 81.3, 80.6, 79.1, 76.9, 73.9, 70.5, 69.7, 66.1, 65.7, 60.7, 57.8, 44.4, 43.6, 43.1, 40.3, 39.7, 37.6, 28.7, 22.8, 21.6, 21.4, 19.8, 14.3, 13.2, 11.5,10.9, 10.8
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 803.35 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.3, 167.3, 161.8, 157.4, 136.9, 129.0, 124.7, 120.2, 104.8, 84.0, 82.4, 81.3, 80.0, 75.9, 73.5, 72.1, 70.3, 69.7, 65.7, 58.4, 57.9, 44.4, 44.1, 43.1, 40.2, 39.2, 37.0, 28.0, 22.3, 21.3, 21.2,19.9,13.6,13.1,12.0,10.7.
실시예 232. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(CH 2 OCH 2 Ph)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 16 및 O-(벤질옥시-메틸)-히드록실아민으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 832 [M+H].
실시예 233. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(CH 2 OCH 2 Ph)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 232의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 790.43 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.7, 177.5, 159.5, 157.4, 137.6, 128.3, 127.8, 127.6, 104.9, 96.6, 84.1, 80.7, 80.1, 79.2, 76.4, 70.4, 70.3, 69.7, 65.8, 65.8, 60.8, 58.1, 44.3, 43.8, 42.8, 40.2, 38.9, 37.0, 28.1, 22.6, 21.2, 21.1, 19.8, 13.6, 13.2, 11.6, 11.0, 10.6
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 790.43 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.3, 106.1, 157.5, 137.7, 128.3, 127.7, 127.6, 104.8, 96.9, 84.0, 82.3, 81.0, 80.3, 76.7, 75.9, 72.6, 70.7, 70.4, 69.7, 65.7, 58.3, 58.2, 44.5, 44.0, 43.1, 40.2, 39.2, 37.0, 28.1, 22.3, 21.3, 21.2, 19.9, 13.6, 13.1, 12.1, 10.7
실시예 234. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO(1-피리딘-2-일-피롤린-3R-일)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 234a.
3S-히드록시 피롤리딘(808 ㎕) 및 2-플루오로피리딘(388 mg)의 혼합물을 압력 튜브에서, 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 화합물을 95% 수율로 수득하였다.
MS (ESI): m/z 165.06 [M+H].
단계 234b.
단계 234a로부터의 화합물, 히드록실 탈아미드(620 mg) 및 트리페닐 포스핀(1.5 g)을 15 ml THF에 용해시켰다. DIAD(600 ㎕)를 이러한 맑은 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 잔류물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 화합물을 81% 수율로 수득하였다.
MS (ESI): m/z 310.06 [M+H].
단계 234c.
단계 234b로부터의 화합물을 메탄올 중 NH2NH2(2 당량)과 함께 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 타겟(300 mg)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 180.0 [M+H].
단계 234d.
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시 예 16 및 단계 (234c)로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 858 [M+H].
실시예 235. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(1-피리딘-2-일-피롤린-3R-일)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 234의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 816.32 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.2, 158.3, 157.6, 157.1, 148.2, 137.0, 111.4, 106.5, 104.8, 84.2, 82.3, 80.6, 80.1, 79.0, 76.3, 70.4, 69.7, 65.8, 65.8, 60.9, 58.0, 51.7, 44.3, 44.2, 43.9, 42.8, 40.2, 38.8, 37.1, 30.7, 28.1, 22.6, 21.2, 21.1, 19.7, 13.6, 13.2, 11.4, 10.9, 10.6
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 816.32 [M+H].
실시예 236. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO( CH 2 CH 2 OPh )이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 236a.
THF 중 상업적으로 이용가능한 히드록실 탈아미드(1.96 g) 및 (2-브로모에톡시)-3차-부틸디메틸실란(2.15 ml)의 용액에 DBU(2.25 ml)를 실온에서 첨가하고, 얻 어진 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 미정제 화합물을 수득하였다. 1.9 g의 요망되는 화합물(93% 수율)을 헥산으로부터 재결정한 후에 수득하였다.
단계 236b.
단계 236a로부터의 화합물(900 mg)을 THF(20 ml)에 용해시켰다. 36% HCl(1.0 ml)를 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 나트륨 비카르보네이트로 중성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 타겟을 74% 수율로 수득하였다.
단계 236c.
단계 236b로부터의 화합물(210 mg), 페놀(94 mg), 및 트리페닐 포스핀(394 mg)을 2 ml THF에 용해시켰다. DIAD(207 ㎕)를 이러한 맑은 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 잔류물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 화합물(80 mg)을 수득하였다.
단계 236d.
단계 236c로부터의 화합물을 메탄올 중 2M NH3와 함께 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 농축하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 236e.
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 16 및 단계 (236d)로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 832 [M+H].
실시예 237. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(CH 2 CH 2 OPh)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 236의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 790.44 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.3, 158.8, 158.2, 157.5, 129.4, 120.8, 114.7, 104.8, 84.2, 80.6, 80.2, 79.0, 76.5, 72.6, 70.4, 69.7, 66.1, 65.8, 65.7, 60.7, 58.0, 44.2, 43.9, 42.8, 40.2, 38.8, 37.1, 28.1, 22.6, 21.2, 21.1, 19.7, 13.7, 13.2, 11.4, 11.0, 10.7.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 790.44 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.3, 159.0, 158.7, 157.5, 129.4, 120.9, 114.6, 104.8, 84.0, 82.1, 80.9, 80.3, 75.9, 72.7, 72.6, 70.4, 69.7, 66.2, 65.7, 58.3, 58.0, 44.4, 44.0, 43.1, 40.2, 39.1, 37.0, 28.1, 22.3, 21.3, 21.2, 19.8, 13.6, 13.1, 12.0, 10.8, 10.7.
실시예 238. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO( CH 2 CH 2 SPh )이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 238a.
단계 236b로부터의 화합물(105 mg)을 THF에 용해시켰다. DIEA를 0℃에서 첨가한 후, 메틸술포닐 클로라이드(78 ㎕)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
단계 238b.
단계 238a로부터의 화합물을 DMF(3 ml)에 용해시켰다. 나트륨 비카르보네이트(100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하면서 나트륨 티오페녹사이드(660 mg)를 첨가하였다. 1 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
단계 238c.
단계 238b로부터의 화합물을 메탄올 중 2M NH3와 함께 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 농축하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 238d.
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 16 및 단계 (238c)로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 848 [M+H].
실시예 239. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(CH 2 CH 2 SPh)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 238의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 806.31 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.4, 158.2, 157.5, 129.5, 128.9, 126.1, 104.8, 84.1, 80.6, 80.2, 79.1, 76.5, 72.5, 70.4, 69.6, 65.8, 65.7, 60.7, 58.0, 44.2, 43.9, 42.8, 40.1, 38.8, 37.1, 32.4, 28.2, 22.6, 21.2, 21.1, 19.7, 13.7, 13.2, 11.4, 11.0, 10.7.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 806.31 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.3, 159.0, 157.5, 129.3, 128.9, 126.1, 104.8, 84.0, 82.3, 80.9, 80.2, 75.9, 72.7, 72.5, 70.3, 69.6, 65.7, 58.4, 58.2, 44.4, 44.0, 43.1, 40.2, 39.2, 37.0, 32.5, 28.1, 22.3, 21.3, 21.2, 19.9, 13.6, 13.1, 12.1, 10.7
실시예 240. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(나프탈렌-2-일카르바모일-메틸)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(나프탈렌-2-일카르바모일-메틸)-히드록실아민(상업적으로 이용가능한 (BOC-아미노옥시)아세트산 및 2-나프틸아민으로 실시예 228의 단계 228a 및 228b과 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 895 [M+H].
실시예 241. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(나프탈렌-2-일카르바모일-메틸)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 240의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 853.4 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.5, 177.5, 167.2, 160.4, 157.4, 134.7, 133.8, 130.8, 128.6, 127.7, 127.5, 126.3, 124.7, 120.2, 117.2, 104.8, 84.5, 81.2, 80.3, 78.9, 73.8, 70.4, 69.7, 65.8, 65.5, 60.5, 57.4, 44.1, 43.2, 42.8, 40.2, 39.6, 37.5, 28.1, 22.6, 21.4, 21.2, 19.4, 14.2, 12.9, 11.3, 10.7, 10.6
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 853.4 [M+H].
실시예 242. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(비페닐-4- 일카르바모일 - 메틸 )이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(비페닐-4-일카르바모일-메틸)-히드록실아민(상업적으로 이용가능한 (BOC-아미노옥시)아세트산 및 비페닐-4-아민으로 실시예 228의 단계 228a 및 228b과 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 921 [M+H].
실시예 243. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(비페닐-4-일카르바모일-메틸)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 242의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 879.37 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.5, 177.5,167.0, 160.3, 157.4, 140.6, 137.4, 136.6, 128.7, 127.5, 127.0, 126.9, 120.7, 104.6, 84.5, 81.1, 80.4, 78.9, 73.7, 70.2, 69.5, 65.9, 65.4, 60.5, 57.4, 44.1, 43.3, 42.8, 40.2, 39.6, 37.5, 28.4, 22.6, 21.4, 21.1, 19.5, 14.2, 12.9, 11.2, 10.7, 10.6.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 879.37 [M+H].
실시예 244. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(비페닐-3- 일카르바모일 - 메틸 )이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(비페닐-4-일카르바모일-메틸)-히드록실아민(상업적으로 이용가능한 (BOC-아미노옥시)아세트산 및 비페닐-3-아민으로 실시예 228의 단계 228a 및 228b과 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 921 [M+H].
실시예 245. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(비페닐-3-일카르바모일-메틸)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 244의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 879.38 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.3, 177.3, 167.1, 160.3, 157.4, 141.8, 140.8, 137.7, 129.2, 128.6, 127.3, 127.2, 123.1, 119.3, 119.2, 104.8, 84.5, 81.2, 80.4, 78.9, 73.7, 70.4, 69,7, 65.8, 65.5, 60.5, 57.1, 44.1, 42.9, 42.7, 40.2, 40.0, 37.6, 28.1, 22.6, 21.5, 21.2, 19.4, 14.1, 12.8, 11.2, 10.6, 10.6
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 879.38 [M+H].
실시예 246. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(비페닐-2-일카르바모일-메틸)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(비페닐-4-일카르바모일-메틸)-히드록실아민(상업적으로 이용가능한 (BOC-아미노옥시)아세트산 및 비페닐-2-아민으로 실시예 228의 단계 228a 및 228b과 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 921 [M+H].
실시예 247. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(비페닐-2-일카르바모일-메틸)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 246의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 879.42 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.7, 177.5, 167.5, 160.9, 1157.4, 138.2, 134.2, 132.1, 130.0, 129.4, 128.8, 128.5, 127.8, 124.3, 121.0, 105.1, 83.9,80.7, 80.2, 79.4, 76.2, 73.5, 70.4, 69.8, 65.8, 65.2, 60.4, 58.1, 44.4, 43.6, 42.9, 40.2, 39.0, 36.8, 28.2, 22.4, 21.3, 21.0, 19.9, 13.7, 13.1, 11.8, 10.8, 10.7
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 879.42 [M+H].
실시예 248. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(나프탈렌-1- 일메틸 )- 카르바모일 - 메틸 ]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 O-[(나프탈렌-1-일메틸)-카르바모일-메틸]-히드록실아민(상업적으로 이용가능한 (BOC-아미노옥시)아세트산 및 나프틸-1-메틸아민으로 실시예 228의 단계 228a 및 228b과 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 909 [M+H].
실시예 249. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(나프탈렌-1- 일메틸 )- 카르바모일 - 메틸 ]이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 248의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 867.41 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.4, 177.2, 168.9, 160.1, 157.4, 133.8, 133.5, 131.3, 128.6, 128.5, 126.4, 125.8, 125.7, 125.4, 123.4, 104.8, 84.3, 81.0, 80.3, 79.0, 76.5, 73.4, 70.3, 69.6, 65.8, 65.5, 60.5, 57.4, 44.2, 43.1, 42.7, 40.8, 40.2, 39.6, 37.3, 28.2, 22.5, 21.3, 21.2, 19.6, 14.1, 12.8, 11.3, 10.6.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 867.42 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.2, 168.9, 161.1, 157.4, 133.8, 133.2, 131.3, 30 128.8, 128.6, 126.6, 126.3, 126.0, 125.4, 123.3, 104.8, 84.0, 82.1, 81.1, 80.0, 75.9, 73.2, 72.0, 70.3, 69.6, 65.7, 58.3, 57.7, 44.3, 43.9, 43.0, 41.1, 40.2, 39.1, 37.0, 31.5, 28.0, 22.6, 22.3, 21.2, 19.8, 14.1, 13.1, 12.0, 10.7
실시예 250. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[(퀴놀린-4- 일메틸 )- 카르바모일 - 메틸 ]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 O-[(퀴놀린-4-일메틸)-카르바모일-메틸]-히드록실아민(상업적으 로 이용가능한 (BOC-아미노옥시)아세트산 및 퀴놀릴-1-메틸아민으로 실시예 228의 단계 228a 및 228b과 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 910 [M+H].
실시예 251. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[(퀴놀린-4-일메틸)-카르바모일-메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 250의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 868.41 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.1, 177.1, 169.4, 160.3, 157.4, 150.4, 148.1, 143.5, 130.1, 129.2, 126.8, 126.4, 123.0, 119.0, 104.9, 84.7, 81.2, 80.4, 78.8, 76.6, 73.5, 70.4, 69.7, 65.7, 65.5, 60.5, 56.8, 44.2, 42.7, 40.2, 39.5, 37.6, 28.1, 22.4, 21.5, 21.2, 19.4, 14.6, 12.5, 11.1, 10.5, 10.4
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 868.40 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.2, 169.3, 161.3, 157.4, 150.3, 148.2, 143.0, 130.3, 129.4, 127.0, 126.3, 122.9, 119.4, 104.8, 84.0, 81.9, 81.2, 80.0, 75.9, 73.1, 71.8, 70.3, 69.7, 65.7, 58.3, 57.4, 44.3, 44.0, 43.0, 40.2, 39.6, 39.1, 37.0, 28.0, 22.3, 21.2, 21.2, 19.8, 13.6, 13.1, 11.9, 10.8, 10.7.
실시예 252. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(2-벤조일아미노-에틸)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 252a.
3차-부틸-N-(2-히드록시에틸)카르바메이트(1.94 ml), 히드록실 탈아미드(1.96 g) 및 트리페닐 포스핀(4.72 g)을 30 ml THF에 용해시켰다. DIAD(2.5 ml)를 0℃에서 이러한 맑은 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 잔류물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 화합물(3.8 g)을 수득하였다.
단계 252b.
단계 252a로부터의 화합물(2.0 g)을 디옥산 중 4M HCl에 용해시켰다. 맑은 용액은 백색 현탁액으로 변하였다. 백색 침전물을 여과하여 요망되는 타겟(800 mg)을 수득하였다. 이러한 화합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 252c.
CH2Cl2 중 상업적으로 입수가능한 벤조산(183 mg), EDC(575 mg) 및 단계 252b로부터의 화합물(243 mg)의 맑은 용액에 TEA(1.26 ml)를 실온에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1% HCl로 2회 세척하고, 1회 포화된 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
단계 252d.
단계 240c로부터의 화합물을 메탄올 중 2M NH3와 함께 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 잔류물을 농축하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 252e.
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 단계 252d로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 859 [M+H].
실시예 253. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(2-벤조일아미노-에틸)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 252의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 817.45 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.6, 177.6, 167.5, 158.4, 157.6, 134.6, 131.2, 128.3, 127.2, 104.8, 84.3, 80.9, 80.3, 78.4, 76.5, 73.1, 70.4, 69.7, 65.8, 65.4, 60.6, 57.6, 44.1, 43.7, 42.8, 40.2, 39.9, 39.1, 37.5, 28.1, 22.6, 21.4, 21.2, 19.5, 13.9, 13.1, 11.1, 10.8, 10.5.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 817.45 [M+H].
실시예 254. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-에틸)]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 254a.
CH2Cl2 중 상업적으로 입수가능한 1-나프탈렌술포닐 클로라이드(453 mg) 및 단계 252b로부터의 화합물(243 mg)의 맑은 용액에 TEA(250 ㎕) 및 피리딘(405 ㎕)를 실온에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1% HCl로 2회 세척하고, 1회 포화된 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
단계 254b.
단계 254a로부터의 화합물을 메탄올 중 2M NH3와 함께 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 잔류물을 농축하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 254c.
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 단계 254b로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 945 [M+H].
실시예 255. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-에틸)]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 254의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 903.43 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.7, 177.5, 158.5, 157.5, 134.8, 134.3, 134.1, 129.5, 129.0, 128.2, 126.7, 124.6, 124.2, 104.8, 84.3, 80.8, 80.3, 78.5, 76.5, 71.9, 70.4, 69.7, 65.8, 65.1, 60.4, 57.8, 44.0, 43.9, 43.0, 42.7, 40.2, 38.8, 37.4, 29.7, 28.1, 22.6, 21.3, 21.2, 19.5, 13.7, 13.2, 11.2, 10.8, 10.6.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 903.43 [M+H].
실시예 256. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO{2-[(퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 O-{2-[(퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-히드록실아민(상업적으로 이용가능한 4-퀴놀린 카르복실산 및 단계 252b로부터의 화합물로 실시예 252 의 단계 252c 및 252d와 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 910 [M+H].
실시예 257. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO{2-[(퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 256의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 868.48 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.8, 167.8, 158.8, 157.8, 150.1, 148.8, 142.3, 130.0, 129.9, 127.7, 125.8, 124.9, 119.1, 105.0, 84.6, 81.3, 80.6, 78.4, 76.6, 73.0, 70.6, 69.9, 66.0, 65.5, 60.7, 57.6, 44.3, 43.7, 42.9, 40.4, 40.3,39.4, 37.8, 28.3, 22.7, 21.7, 21.4, 19.6, 14.2, 13.2, 11.1, 10.7.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 868.45 [M+H].
실시예 258. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(퀴녹살린-2-일-메틸)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 258a.
CCl4 중 상업적으로 입수가능한 2-메틸퀴녹살린(1.0 g)의 용액에 NBS(1.23 g) 및 AIBN(45 mg)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 222.89, 224.89 [M+H].
단계 258b.
단계 258a로부터의 화합물(1.7 g)을 10 ml 아세토니트릴 중 N-히드록실프탈아미드(571 mg) 및 DIEA(1.2 ml)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, Na2gSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 400 mg의 요망되는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 305.94 [M+H].
단계 258c.
단계 258b로부터의 화합물을 메탄올 중 2M NH3와 함께 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 농축하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 258d.
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 단계 258c로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 854 [M+H].
실시예 259. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(퀴녹살린-2-일-메틸)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 258의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 812.45 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 215.9, 178.1, 159.8, 157.9, 154.2, 142.9, 141.7, 141.5, 130.2, 129.8, 129.4, 128.6, 105.0, 84.0, 80.7, 80.4, 79.0, 75.7, 75.5, 70.4, 69.7, 65.8, 65.7, 60.1, 58.0, 44.6, 44.0, 43.1, 40.2, 39.2, 36.9, 28.1, 22.2, 21.2, 20.9, 20.1, 13.5, 13.4, 12.0, 10.7, 10.5.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 812.45 [M+H].
실시예 260. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(퀴나졸린-4-일-메틸)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 260a.
포름산(3.3 ml)을 0℃에서 아세트산 무수물(6.8 ml)에 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 55℃에서 2.5 시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 -78℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(20 ml) 중 2'-아미노아세 토페논(5.0 g) 및 TFA(9.0 ml)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후 -10℃로 20 분 동안 가온시켰다. 혼합물을 냉각된 1M NaHCO3(100 ml)에 붓고, pH를 7로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 미정제 화합물을 수득하였다. 3.68 g의 요망되는 화합물을 헥산으로부터 재결정한 후 수득하였다.
단계 260b.
단계 260a로부터의 화합물(1.0 g) 및 메탄올 중 2M NH3(15 ml)를 120℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화하여 96% 수율로 요망되는 타겟을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 144.99 [M+H].
단계 260c.
CCl4 중 단계 260b로부터의 화합물(650 mg)의 용액에 NBS(803 mg) 및 AIBN(30 mg)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 여과하여 요망되는 화합물을 수득하였다. 이러한 화합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS (ESI): m/z 222.90, 224.90 [M+H].
단계 260d.
단계 260c로부터의 화합물(1.1 g)을 10 ml 아세토니트릴 중 N-히드록실프탈 아미드(480 mg) 및 DIEA(1.1 ml)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 요망되는 타겟을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 305.95 [M+H].
단계 260e.
단계 260d로부터의 화합물을 에탄올 중 NH2NH2와 함께 65℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 농축하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 260f.
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 단계 260e로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 854 [M+H].
실시예 261. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO( 퀴나졸린 -4-일- 메틸 )이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 260의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 812.03 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.7, 177.4, 165.5, 159.6, 157.5, 154.5, 150.4, 133.8, 129.0, 128.0, 125.1, 123.6, 104.9, 84.1, 80.6, 80.1, 79.2, 76.3, 75.2, 70.4, 69.7, 65.8, 65.7, 60.5, 58.0, 44.3, 42.8, 40.2, 38.9, 36.9, 28.1, 22.6, 21.1, 21.0, 19.8, 13.6, 13.2, 11.6, 11.0, 10.6.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 812.03 [M+H].
실시예 262. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(벤조[1.2.5]티아디아졸-4-일-메틸)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(벤조[1.2.5]티아디아졸-4-일-메틸)-히드록실아민(상업적으로 이용가능한 4-브로모메틸-벤조[1,2,5]티아디아졸 및 N-히드록실프탈아미드로 실시예 260의 단계 260d 및 260e와 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 860 [M+H].
실시예 263. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(벤조[1.2.5]티아디아졸-4-일-메틸)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 262의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 818.82 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.4, 158.6, 157.6, 154.9, 153.4, 130.8, 129.3, 127.3, 120.8, 104.8, 84.1, 80.6, 80.1, 79.2, 76.3, 72.2, 70.4, 69.7, 65.8, 60.7, 58.0, 44.2, 43.9, 42.8, 40.2, 38.8, 37.1, 28.1, 22.6, 21.2, 21.1, 19.7, 13.6, 13.2, 11.4, 10.9.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 818.82 [M+H].
실시예 264. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(피리도[2,3-b]피라진-3-일-메틸)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 264a.
상업적으로 입수가능한 메틸글리옥살(4.95 g) 및 2,3-디아미노피리딘을 에탄올에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.8 g의 요망되는 타겟을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 145.98 [M+H].
단계 264b.
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 O-(피리도[2,3-b]피라진-3-일-메틸)-히드록실아민(실시예 260의 단계 260c 및 260d와 유사하게 제조됨)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 855 [M+H].
실시예 265. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=NO(피리도[2,3-b]피라진-3-일-메틸)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 264의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 813.63 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.4, 178.5, 160.9, 159.1, 158.3, 154.2, 149.7, 145.2, 139.0, 137.0, 125.7, 105.0, 85.1, 81.2, 79.7, 79.1, 76.2, 75.0, 71.2, 69.2, 65.3, 64.6, 59.9, 58.4, 44.1, 43.0, 39.6, 39.3, 37.1, 30.5, 22.5, 20.8, 18.8, 12.8, 12.6, 10.9, 10.3, 10.2.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 818.82 [M+H].
실시예 266. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(신놀린-4-일-메틸)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 266a.
THF 및 메탄올 중 신놀린-4-카르복실산(350 mg)의 용액에 SOCl2(1.5 ml)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 95% 수율로 화합물 을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 188.92 [M+H].
단계 266b.
단계 266a로부터의 화합물(360 mg)을 메탄올에 용해시켰다. 나트륨 보로히드리드(152 mg)를 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 1M NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 77% 수율로 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 160.96 [M+H].
단계 266c.
단계 266b로부터의 화합물(235 mg), 히드록실 탈아미드(245 mg) 및 트리페닐 포스핀(786 mg)을 15 ml THF에 용해시켰다. DIAD(311 ㎕)를 0℃에서 이러한 맑은 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 요망되는 타겟을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 306.23 [M+H].
단계 266d.
단계 266c로부터의 화합물을 에탄올 중 NH2NH2와 함께 65℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 농축하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 266e.
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 단계 266d로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 854 [M+H].
실시예 267. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO(신놀린-4-일-메틸)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 266의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 812.64 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 178.0, 160.2, 159.1, 149.8, 143.2, 132.5, 132.1, 131.2, 129.2, 124.8, 123.1, 104.9, 85.1, 81.1, 79.8, 79.2, 76.8, 71.1, 70.2, 69.1, 65.1; 64.6, 60.0, 58.4, 44.0, 43.9, 42.7, 39.6, 39.3, 37.3, 30.5, 22.7, 21.0, 18.5, 12.9, 12.5, 10.6, 10.4.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 812.64 [M+H].
실시예 268. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[(6-아미노-피리도[2.3-b]피라진-3-일)-메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 268a.
2,6-디클로로-3-니트로피리딘(1.0 g)을 메탄올 중 2M NH3 30 ml와 함께 100℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 20 ml의 H2O를 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 요망되는 타겟을 93% 수율로 수득하였다.
단계 268b.
MeOH 중 단계 268a로부터의 화합물(750 mg) 및 10% Pd/C(70 mg)의 용액을 수소하에서 30 psi에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 Pd/C를 제거하고, 이러한 여과물에 메틸글록살(878 mg)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 750 mg의 요망되는 타겟을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 160.97 [M+H].
단계 268c.
단계 268b로부터의 화합물(200 mg) 및 숙신산 무수물(125 mg)을 CHCl3에서 2 일동안 환류시켰다. HATU(456 mg) 및 DIEA(418 ㎕)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 맑은 용액을 2 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 타겟을 47% 수율로 수득하였다.
MS (ESI): m/z 242.91 [M+H].
단계 268d.
CCl4 중 단계 268c로부터의 화합물(250 mg)의 용액에 NBS(178 mg) 및 BPO(24 mg)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 타겟(100 mg)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 320.77, 322.77 [M+H].
단계 268e.
단계 268d로부터의 화합물(100 mg)을 아세토니트릴 중 N-히드록시프탈아미드(51 mg) 및 DIEA(82 ㎕)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 요망되는 타겟(60 mg)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 405.24 [M+H].
단계 268f.
단계 268e로부터의 화합물을 에탄올 중 NH2NH2와 함께 65℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 농축하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 268g.
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 단계 268f로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 870 [M+H].
실시예 269. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[(6-아미노-피리도[2.3-b]피라진-3-일)-메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 268의 표 제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 828.51 [M+H], 414.91 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 178.3, 161.5, 160.3, 159.2, 156.0, 151.1, 138.5, 138.1, 133.4, 117.1, 105.0, 85.1, 81.2, 79.8, 79.2, 76.1, 74.9, 71.2, 69.2, 65.4, 64.6, 60.0, 58.4, 44.2, 44.1, 43.0, 39.6, 39.4, 37.0, 30.5, 22.4, 20.8, 20.2, 18.8, 12.8, 12.6, 11.0, 10.3.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 828.51 [M+H], 414.91 [M+2H].
실시예 270. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO([1,5]나프티리딘-4-일-메틸)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 270a.
상업적으로 입수가능한 3-아미노-4-메틸피리딘(3.0 g), 나트륨 m-니트로벤젠술페이트(12.47 g), 붕산(2.74 g), FeSO4·7H2O(1.0 g), 진한 H2SO4(15.5 ml), H2O(15.5 ml) 및 글리세롤(9.1 ml)의 혼합물을 140℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 진한 반응 혼합물을 냉각시키고 나트륨 히드록사이드로 pH를 7로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여고하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래 피로 정제하여 요망되는 화합물(1.3 g)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 144.97 [M+H].
단계 270b.
CCl4 중 단계 270a로부터의 화합물(300 mg)의 용액에 NBS(374 mg) 및 AIBN(30 mg)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다. 이러한 화합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS (ESI): m/z 222.82, 224.82 [M+H].
단계 270c.
단계 270b로부터의 화합물을 2 ml 아세토니트릴 중 N-히드록시프탈아미드(180 mg) 및 DIEA(348 ㎕)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 요망되는 타겟(300 mg)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 305.82 [M+H].
단계 270d.
단계 270c로부터의 화합물을 에탄올 중 NH2NH2와 함께 65℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 농축하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 270e.
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 단계 270d로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 854 [M+H].
실시예 271. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO([1,5]나프티리딘-4-일-메틸)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 270의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 812.61 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 178.1, 159.8, 159.1, 151.1, 150.6, 146.8, 142.7, 141.4, 136.7, 124.9, 121.6, 104.8, 85.1, 81.2, 79.8, 79.2, 76.9, 71.1, 71.0, 69.1, 65.4, 64.7, 60.2, 58.5, 44.0, 43.8, 42.8, 39.5, 37.3, 30.4, 22.7, 21.1, 20.2, 18.5, 13.0, 12.4, 10.6, 10.4, 10.4.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 812.61 [M+H].
실시예 272. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[(6-아미노-[1,5]나프티리딘-4-일)-메틸]이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 272a.
상업적으로 입수가능한 2-클로로-5-아미노피리딘(5.0 g), 나트륨 m-니트로벤젠술페이트(17.5 g), 붕산(3.86 g), FeSO4·7H2O(1.41 g), 진한 H2SO4(22 ml) 및 H2O(22 ml)의 혼합물에 메틸 비닐 케톤(5 ml)를 135℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 24 시간 동안 가열하였다. 진한 반응 혼합물을 냉각시키고 나트륨 히드록사이드로 pH를 7로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 여과물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여고하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 화합물(1.0 g)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 160.95 [M+H].
단계 272b.
POCl3(30 ml) 중 단계 272a로부터의 화합물의 용액을 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 잔류물에 조각난 얼음을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 암모늄 히드록사이드로 pH 6으로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물(1.3 g)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 178.90, 180.90 [M+H].
단계 272c.
단계 272b로부터의 화합물(1.0 g), 아세트아미드(662 mg) 및 K2CO3(387 mg)의 혼합물을 200℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물(600 mg)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 159.97 [M+H].
단계 272d.
단계 272c로부터의 화합물(600 mg) 및 숙신산 무수물(377 mg)을 CHCl3에서 2 일동안 환류시켰다. HATU(912 mg) 및 DIEA(802 ㎕)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 맑은 용액을 2 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 타겟(550 mg)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 242.94 [M+H].
단계 272e.
CCl4 중 단계 272d로부터의 화합물(200 mg)의 용액에 NBS(150 mg) 및 AIBN(14 mg)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS (ESI): m/z 319.81, 321.81 [M+H].
단계 272f.
단계 272e로부터의 화합물을 아세토니트릴 중 N-히드록시프탈아미드(147 mg) 및 DIEA(522 ㎕)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 요망되는 타겟(60 mg)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 402.85 [M+H].
단계 272g.
단계 272f로부터의 화합물을 에탄올 중 NH2NH2(2 당량)와 함께 65℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 농축하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 272h.
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 단계 2727g로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 869 [M+H].
실시예 273. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[(6-아미노-[1,5]나프티리딘-4-일)-메틸]이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 272의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 827.70 [M+H], 414.51 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 178.0, 159.4, 159.1, 158.4, 144.5, 142.6, 141.1, 138.8, 137.2, 121.1, 116.2, 104.9, 85.1, 81.2, 79.7, 79.1, 77.1, 71.3, 71.2, 69.2, 65.3, 64.6, 60.2, 58.5, 48.6, 44.0, 43.8, 42.7, 39.6, 39.3, 37.4, 30.5, 22.7, 21.1, 20.2, 18.4, 13.0, 12.4, 10.6, 10.4.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 827.70 [M+H], 414.51 [M+2H].
실시예 274. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO([1,8]나프티리딘-4-일-메틸)이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 274a.
표제 화합물을 실시예 270의 단계 270a와 유사하게 상업적으로 입수가능한 2-아미노-4-메틸피리딘(3.0 g)으로 제조하였다.
단계 274b.
디옥산 중 단계 274a로부터의 화합물(400 mg)의 용액에 SeO2를 100℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30 분 동안 가열한 후 여과하였다. 여과물에 메탄올 및 나트륨 보로히드리드(205 mg)를 첨가하였다. 30 분 후에, 반응을 5% 시트르산으로 켄칭하고, pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 160.99 [M+H].
단계 274c.
표제 화합물을 실시예 228의 단계 228c에 개략된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물 및 O-([1,8]나프티리딘-4-일-메틸)-히드록실아민(실시예 266의 단계 266c 및 266d와 유사하게 제조됨)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 855 [M+H].
실시예 275. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO([1,8]나프티리딘-4-일-메틸)이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 274의 표제 화합물로 제조하였다.
E-이성질체
MS (ESI): m/z 813.63 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.4, 178.5, 160.9, 159.1, 158.3, 154.2, 149.7, 145.2, 139.0, 137.0, 125.7, 105.0, 85.1, 81.2, 79.7, 79.1, 76.2, 75.0, 71.2, 69.2, 65.3, 64.6, 59.9, 58.4, 44.1, 43.0, 39.6, 39.3, 37.1, 30.5, 22.5, 20.8, 18.8, 12.8, 12.6, 10.9, 10.3, 10.2.
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 818.82 [M+H].
실시예 276. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-(4-플루오로페닐)-페닐]이고, R 15 =R x =H임
단계 276a.
화합물을 실시예 49a에 기술된 바와 유사한 조건으로 히드록실 프탈이미드 및 3-브로모-페닐 붕소산으로부터 제조하였다.
단계 276b.
단계 276a로부터의 화합물(200 mg, 0.628 mmol), 4-플루오로페닐 트리부틸주석(269 mg, 0.698 mmol) 및 톨루엔(4 ml)의 혼합물을 질소로 탈기시킨 후, Pd(PPh3)4(36 mg, 5% 당량)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 실리카겔 컬럼 정제(헥산:EtOAc=20:1 내지 5:1)를 수행하여 단계 276b의 화합물(130 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 276c.
표제 화합물을 실시예 35 및 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 단계 276b의 표제 화합물 및 실시예 16의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 840.67 [M+H].
실시예 277. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-티오펜-2-일-페닐]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
단계 227a.
화합물을 실시예 276b에 기술된 유사한 조건으로 티오펜-2-일 트리부틸주석(0.5 ml, 1.51 mmol) 및 단계 276a의 화합물(400 mg, 1.26 mmol)로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 322.13 [M+H].
단계 277b.
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 유사한 조건으로 단계 277a의 표제 화합물 및 실시예 16의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 870.69 [M+H].
실시예 278. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[3-티오펜-2-일-페닐]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 단계 277의 표제 화합물 및 실시예 16의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 828.63 [M+H].
실시예 279. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCOOMe이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
실시예 16의 화합물(500 mg, 0.718 mmol) 및 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(721 mg, 2.16 mmol) 및 톨루엔(10 ml)의 혼합물을 100℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(20 ml)로 희석시키고, 포화된 수성 나트륨 비카르보네이트(10 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(80 ml)로 추출하였다. 유기상을 절반-포화된 수성 NaCl로 세척하고, (MgSO4) 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 정제(디클로로메탄:메탄올=98:2)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 753.57 [M+H].
실시예 280. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCOOMe이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 단계 279의 표제 화합물 및 실시예 16의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 711.41 [M+H].
실시예 281. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCOOCH 2 Ph이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 279에 기술된 유사한 조건으로 실시예 16의 화합물(200 mg, 0.29 mmol) 및 벤질(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(370 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 829.49 [M+H].
실시예 282. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCOOCH 2 Ph이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 단계 281의 표제 화합물 및 실시예 16의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 787.25 [M+H].
실시예 283. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCONHCH 2 Ph이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
단계 283a.
화합물을 실시예 279에 기술된 유사한 조건으로 실시예 16의 화합물(200 mg, 0.29 mmol) 및 3차-벤질(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(339 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 795.5 [M+H].
단계 283b.
디클로로메탄(4 ml) 중 단계 283a의 화합물(236 mg)의 용액을 0℃에서 트리플루오로아세트산(1 ml)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조상태로 농축하여 단계 b의 화합물의 TFA 염을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS (ESI): m/z 739.25 [M+H].
단계 283c.
단계 283b의 화합물, 톨루엔(3 ml), 티오닐 클로라이드(1 ml)의 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄92 ml)에 용해시키고, 디클로로메탄(2 ml) 중 벤질아민(20 ㎕, 0.18 mmol) 및 트리에틸 아민(80 ㎕, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하고, 포화된 수성 나트륨 비카르보네이트, 포화된 수성 NaCl로 세척하고, (MgSO4) 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(디클로로메탄:메탄올=98:2)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 828.4 [M+H].
실시예 284. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCONHCH 2 Ph이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 단계 283의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 786.38 [M+H].
E-이성질체
MS (ESI): m/z 786.49 [M+H].
Z-이성질체
MS (ESI): m/z 786.49 [M+H].
실시예 285. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCOOPh이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 283에 기술된 유사한 조건으로 단계 283b의 화합물 및 페놀로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 815.44 [M+H].
실시예 286. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCOOPh이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 285의 표제 화합 물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 773.49 [M+H].
실시예 287. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCONHPh이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 283에 기술된 유사한 조건으로 단계 283b의 화합물 및 아닐린으로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 814.38 [M+H].
실시예 288. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCONHPh이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 287의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 772.36 [M+H].
실시예 289. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCONH[나프탈렌-1-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 283에 기술된 유사한 조건으로 단계 283b의 화합물 및 나프탈렌-1-일아민으로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 864.53 [M+H].
실시예 290. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자 와 함께 C=CHCONH[나프탈렌-1-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 289의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 822.61 [M+H].
실시예 291. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCONH[나프탈렌-2-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 283에 기술된 유사한 조건으로 단계 283b의 화합물 및 나프탈렌-2-일아민으로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 864.55 [M+H].
실시예 292. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCONH[나프탈렌-2-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 291의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 822.61 [M+H].
실시예 293. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCONH[퀴놀린-3-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 283에 기술된 유사한 조건으로 단계 283b의 화합물 및 퀴놀린-3-일아민으로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 865.61 [M+H].
실시예 294. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCONH[퀴놀린-3-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 293의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 823.73 [M+H].
실시예 295. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCH 2 O[퀴놀린-4-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
단계 295a.
0℃, THF(5 ml) 중 실시예 279의 화합물(430 mg, 56% 순도)의 용액에 DIBAl-H(헥산 중 1.0 M, 3.2 ml, 3.2 mmol)를 서시히 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트로 켄칭하고, EtOAc(100 ml)로 추출하였다. 유기상을 포화된 수성 낱륨 비카르보네이트(20 ml), 포화된 수성 NaCl(20 ml)로 세척하고, (MgSO4) 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(디클로로메탄:디클로로메탄 중 2M 암모니아=98:2 내지 95:5)을 통해 정제하여 단계 295a의 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 685.28 [M+H].
단계 295b.
무수 THF(5 ml) 중 단계 195a의 화합물(60 mg, 0.088 mmol), 4-히드록시퀴놀 린(15 mg, 0.105 mmol), 트리페닐포스핀(46 mg, 0.176 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(28 ㎕, 0.176 mmol)를 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(디클로로메탄:디클로로메탄 중 2M 암모니아=98:2)을 통해 정제하여 단계 295b의 화합물(65 mg)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 812.39 [M+H].
단계 295c
디클로로메탄(3 ml) 중 단계 259b의 화합물(65 mg, 0.08 mmol)의 용액을 아세트산 무수물(9 ㎕, 1.2 당량)으로 처리하였다. 얻어진 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에 데스-마틴 시약(45 mg, 1.3 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시키고, 포화된 수성 나트륨 비카르보네이트, 포화된 수성 NaCl로 세척하고, (MgSO4) 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(디클로로메탄:디클로로메탄 중 2M 암모니아=98:2)을 통해 정제하여 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 852.37 [M+H].
실시예 296. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCH 2 O[퀴놀린-4-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 295의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 810.53 [M+H].
실시예 297. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCH 2 NHPh이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
단계 297a.
디클로로메탄(3 ml) 중 실시예 295, 단계 295a의 화합물(40 mg, 0.058 mmol)의 용액을 MnO2(활성화됨, 85%, 70 mg, 0.68 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 추가 MnO2(활성화됨, 85%, 70 mg, 0.68 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 추가 13 시간 동안 교반하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 건조상태로 농축하여 단계 a의 화합물(30 mg)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 683.58 [M+H].
단계 297b.
표제 화합물을 실시예 295, 단계 295c에 기술된 유사한 조건으로 실시예 단계 297a의 화합물(30 mg, 0.0439)로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 723.73 [M+H].
단계 297c.
에탄올(2 ml) 중 단계 297b의 화합물(<0.043 mmol) 및 아닐린(10 ㎕, 2.5 당량)의 용액에 NaBH3CN(2 mg, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시 간 동안 교반하였다. 추가 NaBH3CN(2 mg, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 0.5 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시키고, 포화된 수성 나트륨 비카르보네이트, 포화된 수성 NaCl로 세척하고, (MgSO4) 건조하고, 건조상태로 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 800.74 [M+H].
실시예 298. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCH 2 NHPh이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 297의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 758.72 [M+H].
실시예 299. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCH 2 NH[퀴놀린-3-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 287, 단계 297c에 기술된 유사한 조건으로 단계 297, 단계 297b의 화합물 및 3-아미노퀴놀린으로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 851.49 [M+H].
실시예 300. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CHCH 2 NH[퀴놀린-3-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 299의 표제 화합 물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 809.72 [M+H].
실시예 301. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =페닐프로필이고, R 2 =OH이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
THF 중 실시예 16으로부터의 화합물(50 mg)의 용액에 페닐프로필마그네슘 브로마이드(0.72 ml)를 -78℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 5 분 동안 교반하고, 0 내지 5℃에서 50 분 동안 유지하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 1M NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 817.82 [M+H].
실시예 302. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =페닐프로필이고, R 2 =OH이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물(R-이성질체)을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 301의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 775.79 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 219.2, 176.8, 157.5, 142.1, 128.4, 128.3, 125.8, 105.0, 84.2, 81.6, 79.9, 79.0, 78.3, 75.8, 75.8, 70.5, 69.6, 65.8, 65.6, 57.9, 44.7, 44.4, 42.5, 40.2, 39.1, 38.3, 38.2, 36.3, 29.7, 28.1, 24.5, 22.7, 21.5, 21.2, 19.5, 13.7, 13.4, 11.2, 11.0.
실시예 303. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =OPh이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
THF 중 실시예 62으로부터의 화합물(50 mg), 페놀(11 mg) 및 트리페닐포스핀(38 mg)의 용액에 DEAD(17.3 ㎕)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 775.44 [M+H].
실시예 304. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = OPh 이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물(R-이성질체)을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 303의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 733.55 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 218.1, 177.7, 157.9, 157.6, 129.9, 121.5, 115.5, 105.1, 84.5, 80.9, 80.5, 78.7, 76.3, 74.3, 71.0, 70.7, 69.9, 66.0, 61.5, 58.6, 44.8, 44.6, 43.0, 40.4, 39.0, 37.8, 28.4, 23.0, 21.6, 21.4, 19.8, 13.8, 13.7, 11.3, 10.9.
실시예 305. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =O(퀴놀린-4-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 62의 표제 화합물(50 mg) 및 퀴놀린-4-올(16 mg)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 825.52 [M+H].
실시예 306. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =O(퀴놀린-4-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물(R-이성질체)을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 305의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 784.54 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 218.3, 177.8, 160.1, 157.9, 151.7, 149.7, 129.9, 129.3, 125.7, 121.9, 121.7, 105.2, 101.7, 84.4, 81.1, 80.8, 78.8, 76.3, 74.7, 70.7, 70.4, 69.9, 66.0, 60.8, 58.6, 44.9, 44.6, 43.1, 40.4, 39.1, 37.8, 28.3, 22.9, 21.6, 21.4, 19.9, 13.8, 13.7, 11.5.
실시예 307. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =벤질아미노이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
아세토니트릴 중 실시예 16으로부터의 화합물(70 mg), 벤질아민(17 ㎕) 및 아세트산(17 ㎕)의 용액에 시아노보로히드리드(9.4 mg)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 1M NaHCO3로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 788.52 [M+H].
실시예 308. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =벤질아미노이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 307의 표제 화합물로부터 제조하였다.
R-이성질체
MS (ESI): m/z 746.92 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.9, 177.4, 157.9, 139.8, 128.8, 127.9, 127.4, 104.9, 84.5, 81.0, 80.1, 76.8, 76.5, 71.7, 70.7, 69.8, 66.0, 63.8, 58.4, 55.0, 51.4, 44.8, 44.4, 42.7, 40.4, 38.6, 38.3, 28.4, 23.2, 21.8, 21.4, 19.6, 13.7, 11.5, 11.0, 10.7.
S-이성질체
MS (ESI): m/z 746.92 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 218.2, 177.1, 157.9, 140.4, 128.6, 128.2, 127.3, 104.9, 84.6, 81.6, 80.2, 79.2, 76.6, 73.5, 70.7, 69.8, 66.0, 62.1, 58.2, 57.1, 51.5, 44.8, 44.5, 42.7, 40.4, 38.9, 38.7, 28.4, 23.1, 21.4, 21.4, 19.7, 14.0, 13.7, 11.5, 11.3, 11.2.
실시예 309. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NCH 3 (벤질)이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
아세토니트릴 중 실시예 308으로부터의 화합물(R-이성질체)(11 mg), 포름알데히드(18 ㎕) 및 아세트산(5 ㎕)의 용액에 시아노보로히드리드(2 mg)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 1M NaHCO3로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
R-이성질체
MS (ESI): m/z 760.84 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.8, 177.4, 157.8, 139.5, 128.6, 128.3, 127.3, 105.0, 84.5, 81.3, 80.1, 76.4, 70.7, 69.7, 68.0, 66.1, 10.0, 59.7, 58.5, 58.4, 44.7, 44.6, 42.8, 40.4, 38.7, 38.4, 38.0, 29.9, 28.5, 23.1, 21.8, 21.4, 19.7, 13.7, 13.7, 11.4, 11.1, 10.9.
실시예 310. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =페닐에틸아미노이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 307에 기술된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물(50 mg) 및 페닐에틸아민(11 ㎕)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 802.81 [M+H].
실시예 311. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = 페닐에틸아미노이고 , R 2 =H이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 310의 표제 화합물로 제조하였다.
R-이성질체
MS (ESI): m/z 760.43 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.8, 177.3, 157.9, 139.5, 128.7, 128.5, 126.2, 104.7, 84.4, 80.7, 79.8, 76.1, 71.7, 70.5, 69.5, 65.8, 63.5, 58.2, 55.9, 48.8, 44.5, 44.2, 42.6, 40.2, 38.4, 37.9, 36.2, 28.1, 22.9, 21.5, 21.1, 19.3, 13.5, 13.5, 11.2, 10.8, 10.6.
S-이성질체
MS (ESI): m/z 760.43 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.5, 176.8, 157.8, 139.9, 128.7, 128.4, 126.1, 104.6, 84.4, 81.5, 80.1, 80.1, 76.4, 74.3, 70.5, 69.6, 65.8, 62.8, 58.1, 58.0, 48.9, 44.4, 44.2, 42.5, 40.2, 38.7, 38.5, 36.5, 28.1, 22.9, 21.3, 21.2, 19.3, 13.9, 13.3, 11.2, 11.1, 11.1.
실시예 312. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = 페닐프로필아미노이고 , R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 307에 기술된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물(70 mg) 및 3-페닐프로필아민(22 ㎕)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 816.45 [M+H].
실시예 313. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = 페닐프로필아미노이고 , R 2 =H이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 312의 표제 화합물로 제조하였다.
R-이성질체
MS (ESI): m/z 774.91 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 218.0, 177.6, 158.2, 142.2, 128.6, 128.5, 126.0, 125.9, 104.9, 84.6, 81.0, 80.0, 76.4, 72.0, 70.7, 69.8, 66.0, 63.8, 58.4, 56.5, 48.9, 47.8, 47.3, 44.8, 44.5, 42.8, 40.4, 38.6, 38.2, 34.0, 33.8, 32.2, 32.1, 28.4, 23.2, 21.7, 21.4, 19.5, 13.8, 13.7, 11.4, 11.1, 10.8.
S-이성질체
MS (ESI): m/z 774.91 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.6, 176.8, 157.8, 142.1, 128.4, 128.3, 125.7, 104.7, 84.4, 81.5, 80.5, 80.0, 76.4, 74.7, 70.5, 69.6, 65.8, 62.7, 58.2, 58.0, 46.9, 44.4, 44.3, 42.5, 40.2, 38.7, 38.4, 38.4, 33.4, 31.7, 28.1, 22.9, 21.2, 21.2, 19.3, 13.9, 13.3, 11.2, 11.2, 11.1.
실시예 314. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =2-나프탈렌-1-일- 에틸아미노이고 , R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 307에 기술된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물(100 mg) 및 2-나프탈렌-1-일-에틸아민(38 mg)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 852.50 [M+H].
실시예 315. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =2-나프탈렌-1-일- 에틸아미노이고 , R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 314의 표제 화합물로 제조하였다.
R-이성질체
MS (ESI): m/z 810.50 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.7, 177.3, 157.9, 135.6, 133.9, 131.9, 128.7, 127.0, 126.5, 125.9, 125.5, 125.5, 123.6, 104.7, 84.4, 80.7, 79.8, 76.1, 71.8, 70.5, 69.6, 65.8, 63.4, 58.2, 56.0, 48.0, 44.5, 44.3, 42.6, 40.2, 38.5, 37.9, 33.4, 28.1, 22.9, 21.5, 21.1, 19.4, 13.5, 13.4, 11.1, 10.8, 10.7.
S-이성질체
MS (ESI): m/z 810.50 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.8, 177.0, 158.0, 136.3, 134.1, 132.2, 128.9, 127.1, 126.7, 126.1, 125.7, 125.7, 124.0, 104.9, 84.7, 81.9, 80.5, 80.3, 76.6, 74.7, 70.7, 69.8, 66.0, 62.8, 58.7, 58.3, 48.7, 44.6, 44.5, 42.8, 40.4, 39.0, 38.7, 34.2, 28.4, 23.1, 21.5, 21.4, 19.6, 14.1, 13.6, 11.5, 11.4, 11.3.
실시예 316. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =2-나프탈렌-2-일- 에틸아미노이고 , R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 307에 기술된 유사한 조건으로 실시예 16의 표제 화합물(100 mg) 및 2-나프탈렌-2-일-에틸아민(38 mg)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 852.50 [M+H].
실시예 317. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =2-나프탈렌-2-일- 에틸아미노이고 , R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 316의 표제 화 합물로 제조하였다.
R-이성질체
MS (ESI): m/z 810.51 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.8, 177.3, 158.0, 137.0, 133.6, 132.2, 128.2, 128.0, 127.6, 127.5, 127.2, 127.1, 126.9, 125.9, 125.2, 104.7, 84.4, 80.7, 79.8, 76.2, 71.7, 70.5, 69.5, 65.8, 63.5, 58.2, 55.8, 48.6, 44.5, 44.2, 42.6, 40.2, 38.4, 37.9, 36.3, 28.1, 23.0, 21.5, 21.1, 19.3, 13.5, 11.2, 10.8, 10.6.
S-이성질체
MS (ESI): m/z 810.51 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.6, 177.0, 158.0, 137.6, 133.8, 132.4, 128.2, 127.8, 127.7, 127.5, 127.2, 126.1, 125.4, 104.9, 84.7, 81.8, 80.6, 80.3, 76.7, 74.7, 70.7, 69.8, 66.0, 63.0, 58.6, 58.2, 49.1, 44.6, 44.5, 42.7, 40.4, 38.9, 38.7, 37.1, 28.4, 23.1, 21.5, 21.4, 19.5, 14.1, 13.5, 11.4, 11.3.
실시예 318. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NCH 3 (2-나프탈렌-2-일-에틸)이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물(R-이성질체)을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 317의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 824.36 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.8, 177.4, 157.8, 139.5, 128.6, 128.3, 127.3, 105.0, 84.5, 81.3, 80.1, 76.4, 70.7, 69.7, 68.0, 66.1, 10.0, 59.7, 58.5, 58.4, 44.7, 44.6, 42.8, 40.4, 38.7, 38.4, 38.0, 29.9, 28.5, 23.1, 21.8, 21.4, 19.7, 13.7, 13.7, 11.4, 11.1, 10.9.
실시예 319. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =O(3-퀴놀린-3-일-프로프-2-엔-1-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 319a.
CH2Cl2 중 실시예 16의 화합물(1.0 g), TEA(602 ㎕), 및 DMAP(175 mg)이 용액에 BOC 무수물(1.6 g)을 부분적으로 첨가하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 타겟을 88% 수율로 수득하였다.
MS (ESI): m/z 797.29 [M+H].
단계 319b.
THF 중 단계 319a의 화합물(1.01 g)의 용액에 1.0 M 리튬 트리-3차-부톡시드 알루미늄히드리드(1.7 ml)를 -20℃에서 적가하였다. 30 분 후에, 혼합물을 3N HCl 로 켄칭하고, CH2Cl2로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 Na2SO4로 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 100% 수율로 수득하였다.
MS (ESI): m/z 799.50 [M+H].
단계 319c.
CH2Cl2 중 단계 319b의 화합물(500 mg) 및 2,6-루티딘(110 ㎕)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(165 ㎕)을 -78℃에서 적가하였다. 2 시간 후에, 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS (ESI): m/z 931.57 [M+H].
단계 319d.
물(3 ml) 및 THF(3 ml) 중 30% DMSO의 용액을 단계 319c로부터의 화합물에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 화합물을 56% 수율로 수득하였다.
MS (ESI): m/z 799.73 [M+H].
단계 319e.
단계 319d의 화합물(80 mg), 카르본산 3차-부틸 에스테르 1-퀴놀린-3-일-알 릴 에스테르(57 mg) 및 dppb(26 mg)의 용액을 탈기하였다. Pd2(dba)3(27 mg)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 가열하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
단계 319f.
단계 319e의 화합물을 CH2Cl2 중 50% TFA에 0℃에서 용해시켰다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 농축하여 요망되는 타겟을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 866.41 [M+H].
실시예 320. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =O(3-퀴놀린-3-일-프로프-2-엔-1-일)이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 319의 표제 화합물로부터 제조하였다. R:S의 비율은 4:1이었다.
R-이성질체
MS (ESI): m/z 824.36 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 218.0, 177.6, 158.1, 149.6, 147.8, 133.0, 129.7, 129.4, 129.3, 128.3, 128.2, 128.1, 127.1, 105.1, 84.6, 81.0, 80.4, 79.0, 76.2, 71.8, 70.7, 70.6, 69.8, 66.0, 62.2, 58.5, 44.7, 44.6, 42.9, 40.4, 38.8, 37.8, 28.3, 22.9, 21.6, 21.4, 19.7, 13.8, 13.6, 11.2, 11.0.
S-이성질체
MS (ESI): m/z 824.36 [M+H].
실시예 321. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =O(3-퀴놀린-4-일-프로프-2-엔-1-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 321a.
THF 중 퀴놀린-4-카르브알데히드(1.0 g)의 용액에 비닐마그네슘 클로라이드(4.0 ml)을 -78℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃로 15 분 동안 가온시켰다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 메텔렌클로라이드 중 BOC 무수물(1.46 g)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 합쳐진 유시 추출물을 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 타겟(830 mg)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 286.15 [M+H].
단계 321b.
표제 화합물을 실시예 319의 단계 319e 및 319f에 기술된 유사한 조건으로 실시예 319의 단계 319d의 화합물(60 mg) 및 단계 321a의 화합물(65 mg)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 966.66 [M+H].
실시예 322. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =O(3-퀴놀린-4-일-프로프-2-엔-1-일) 이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 321의 표제 화합물로부터 제조하였다. R:S의 비율은 4:1이었다.
R-이성질체
MS (ESI): m/z 824.84 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.8, 177.4, 157.9, 150.2, 148.6, 142.5, 132.8, 130.0, 129.3, 126.5, 126.4, 126.2, 123.7, 117.7, 104.9, 84.4, 80.8, 80.2, 78.8, 76.1, 71.5, 70.5, 70.2, 69.6, 65.8, 62.0, 58.3, 53.4, 44.5, 44.4, 42.7, 40.2, 38.6, 37.6, 29.7, 28.1, 22.8, 21.4, 21.1, 19.5, 13.6, 13.3, 11.1, 11.0, 10.8.
S-이성질체
MS (ESI): m/z 824.84 [M+H].
실시예 323. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =OH이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 323a.
CH2Cl2 중 실시예 16의 화합물(200 mg), 및 2,6-루티딘(100 ㎕)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(74 ㎕)을 -78℃에서 적가하였다. 2 시간 후에, 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS (ESI): m/z 831.44 [M+H].
단계 323b.
DMSO(2.1 ml) 중 10% 물의 용액에 단계 YS-71a의 화합물을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2 시간 동안 정치하였다. 정치시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 화합물을 50% 수율로 수득하였다.
MS (ESI): m/z 699.46 [M+H].
실시예 324. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = OCONHPh 이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
디클로로메탄 중 실시예 323의 화합물(50 mg) 및 TEA(3 당량)의 용액에 페닐이소시아네이트(26 ㎕)를 실온에서 하룻밤 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 818.47 [M+H].
실시예 325. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = OCONHPh 이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물(R-이성질체)을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 324의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 776.28 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.9, 177.2, 157.6, 152.2, 137.6, 129.1, 123.6, 118.6, 105.0, 84.2, 80.9, 80.3, 76.1, 72.6, 70.5, 69.7, 65.8, 61.3, 58.2, 44.7, 44.0, 42.8, 40.2, 38.9, 37.3, 28.1, 22.7, 21.2, 19.6, 13.6, 13.2, 11.5, 11.0, 11.0.
실시예 326. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = OCONHCH 2 Ph 이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 324에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 323의 화합물(50 mg) 및 벤질이소시아네이트(30 ㎕)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 832.51 [M+H].
실시예 327. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = OCONHCH 2 Ph 이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물(R-이성질체)을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 326의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 790.36 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.2, 157.6, 155.2, 138.2, 128.7, 127.6, 127.6, 104.9, 84.2, 80.8, 80.5, 80.2, 76.1, 72.3, 70.4, 69.6, 65.7, 61.6, 58.1, 45.2, 44.6, 44.0, 42.7, 40.2, 38.9, 37.4, 28.1, 22.7, 21.2, 19.5, 13.6, 13.2, 11.4, 11.0, 10.9.
실시예 328. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = OSO 2 CH 3 이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
디클로로메탄 중 실시예 62의 화합물(1.5 g) 및 TEA(3 당량)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드(258 ㎕)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 100% 수율로 수득하였다.
MS (ESI): m/z 777.37 [M+H].
실시예 329. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = N 3 이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
DMF 중 실시예 328의 화합물(1.7 g)의 용액에 나트륨 아지드(715 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 96% 수율로 수득하였다.
MS (ESI): m/z 724.34 [M+H].
실시예 330. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = N 3 이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 329의 표제 화합물로부터 제조하였다.
R-
MS (ESI): m/z 682.49 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.5, 177.4, 157.6, 105.0, 84.1, 80.7, 80.6, 80.2, 76.0, 71.7, 70.4, 69.7, 65.8, 61.6, 60.1, 58.3, 44.7, 44.1, 42.8, 40.2, 38.8, 37.3, 28.2, 22.6, 21.2, 19.7, 13.6, 13.3, 11.4, 10.9, 10.8.
실시예 331. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NH 2 이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
MeOH 중 실시예 329의 화합물(1.5 g), 1N HCl(1 당량) 및 10% Pd/C(150 mg)의 용액을 수소하, 40 psi에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하여 Pd/C를 제거하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 타겟을 96% 수율로 수득하였다.
MS (ESI): m/z 698.52 [M+H].
실시예 332. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NH 2 이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 표제 화합물 및 1M K2CO3로부터 제조하였다.
R-
MS (ESI): m/z 656.48 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.7, 177.3, 157.9, 104.6, 84.4, 80.7, 79.8, 76.7, 76.1, 74.2, 70.4, 69.4, 66.2, 65.9, 58.2, 49.5, 44.5, 44.2, 42.6, 40.2, 38.5, 37.9, 28.4, 22.9, 21.5, 21.1, 19.4, 13.5, 13.4, 11.2, 10.8, 10.7.
실시예 333. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHCO 2 CH 2 Ph 이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
디클로로메탄 중 실시예 331의 화합물(60 mg) 및 TEA(3 당량)의 용액에 카르본산 벤질 에스테르 N-히드록시숙신이미드 에스테르(43 mg)를 실온에서 하룻밤 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 832.27 [M+H].
실시예 334. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHCO 2 CH 2 Ph 이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 333의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 790.45 [M+H].
실시예 335. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHCOPh 이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
디클로로메탄 중 실시예 331의 화합물(60 mg), 벤조산(21 mg), HOBt(27 mg), EDC(33 mg) 및 TEA(5 당량)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 802.27 [M+H].
실시예 336. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHCOPh 이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 335의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 760.47 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.5, 166.7, 157.9, 134.2, 131.9, 128.8, 127.1, 105.3, 84.6, 82.8, 80.4, 79.7, 76.4, 71.8, 70.7, 69.9, 66.0, 64.2, 58.4, 50.5, 44.8, 44.4, 43.0, 40.4, 39.0, 38.3, 28.3, 23.0, 21.8, 21.2, 19.5, 13.9, 13.5, 11.6, 11.3, 11.3.
실시예 337. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHCOCH 2 Ph 이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 335에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물(60 mg) 및 벤젠 아세트산(21 mg)으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 816.36 [M+H].
실시예 338. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHCOCH 2 Ph 이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 337의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 774.61 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.5, 170.6, 157.9, 134.9, 129.6, 129.3, 127.6, 105.1, 84.6, 81.8, 80.2, 78.4, 76.3, 70.9, 70.7, 69.8, 66.0, 63.6, 58.3, 49.4, 44.6, 44.4, 43.9, 42.9, 40.4, 39.0, 38.0, 28.3, 23.0, 21.8, 21.4, 19.6, 13.8, 13.5, 11.3, 11.2, 11.0.
실시예 339. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHCONHCH 2 Ph 이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 324에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물(40 mg) 및 벤질이소시아네이트(13 ㎕)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 831.73 [M+H].
실시예 340. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = OCONHCH 2 Ph 이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H 임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 339의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 789.72 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.3, 157.7, 157.1, 139.0, 128.6, 127.6, 127.4, 104.8, 84.3, 81.5, 80.0, 78.2, 76.1, 71.7, 70.5, 69.6, 65.8, 63.9, 58.1, 49.9, 44.6, 44.4, 44.2, 42.7, 40.1, 38.8, 37.9, 28.2, 22.7, 21.5, 21.2, 19.3, 13.6, 13.3, 11.0, 10.9.
실시예 341. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHCONHPh 이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 324에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물(40 mg) 및 페닐이소시아네이트(11 ㎕)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 817.70 [M+H].
실시예 342. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = OCONHPh 이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 341의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 775.70 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.6, 158.2, 155.2, 138.8, 129.4, 123.8, 120.9, 104.9, 84.9, 82.0, 80.2, 78.4, 76.4, 71.5, 70.7, 69.7, 66.0, 64.5, 58.3, 50.2, 44.5, 44.4, 42.9, 40.3, 39.0, 38.2, 28.5, 23.1, 21.8, 21.3, 19.4, 13.9, 13.5, 11.3, 11.1.
실시예 343. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 CH 2 Ph 이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
디클로로메탄 중 실시예 331의 화합물(40 mg), α-톨루엔술포닐 클로라이드(20 mg), 피리딘(1 ml) 및 TEA(20 ㎕)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 852.32 [M+H].
실시예 344. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 CH 2 Ph 이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 343의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 810.51 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.9, 177.5, 157.8, 130.9, 129.2, 129.0, 105.3, 84.4, 81.6, 80.5, 76.3, 73.0, 70.6, 69.9, 66.0, 64.6, 59.4, 58.4, 53.5, 44.8, 44.2, 43.0, 40.4, 39.0, 37.7, 28.3, 22.9, 21.7, 21.4, 19.6, 13.8, 13.5, 11.4, 11.2.
실시예 345. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 Ph 이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물(40 mg) 및 벤젠술포닐 클로라이드(13 ㎕)로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 838.57 [M+H].
실시예 346. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 Ph 이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 345의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 796.35 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.1, 157.5, 140.0, 132.9, 129.3, 127.0, 105.0, 84.1, 81.3, 80.4, 76.6, 76.1, 72.8, 70.4, 69.7, 65.8, 63.9, 58.2, 52.9, 44.6, 44.0, 42.7, 40.1, 38.7, 37.5, 28.2, 22.6, 21.3, 21.2, 19.5, 13.6, 13.3, 11.2, 11.0, 11.0
실시예 347. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (피리딘-2-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합 물(40 mg) 및 피리딘-2-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 839.65 [M+H].
실시예 348. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (피리딘-2-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 347의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 797.76 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.1, 157.6, 157.2, 150.2, 138.2, 126.8, 122.5, 104.8, 84.3, 81.3, 80.3, 79.1, 76.1, 71.8, 70.4, 69.5, 65.9, 64.5, 58.1, 53.0, 44.3, 44.2, 42.5, 40.1, 38.5, 37.8, 29.7, 28.4, 22.8, 21.4, 21.1, 19.2, 13.5, 13.1, 11.1, 11.0, 10.9.
실시예 349. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (피리딘-3-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물(40 mg) 및 피리딘-3-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 839.70 [M+H].
실시예 350. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (피리딘-3-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 349의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 797.76 [M+H].
실시예 351. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (비페닐-3-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물(40 mg) 및 비페닐-3-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 914.64 [M+H].
실시예 352. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (비페닐-3-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 351의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 872.78 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.3, 157.8, 142.8, 141.1, 139.5, 131.7, 129.9, 129.2, 128.4, 127.5, 125.8, 125.6, 105.4, 84.3, 81.7, 81.4, 80.6, 76.2, 73.4, 70.7, 70.0, 66.1, 64.1, 58.5, 53.5, 45.0, 44.2, 43.0, 39.1, 37.6, 28.4, 22.8, 21.5, 21.4, 19.8, 13.8, 13.4, 11.6, 11.3, 11.1.
실시예 353. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (퀴놀린-5-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물(40 mg) 및 퀴놀린-5-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 889.80 [M+H].
실시예 354. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (퀴놀린-5-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 353의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 847.54 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.1, 157.8, 151.0, 143.3, 137.5, 135.8, 133.8, 132.0, 129.2, 126.1, 122.4, 105.2, 84.3, 81.6, 80.5, 79.1, 76.1, 71.6, 70.7, 69.9, 66.1, 64.7, 58.3, 53.4, 44.6, 44.3, 42.6, 40.7, 38.7, 38.0, 28.4, 22.9, 21.7, 21.4, 19.5, 13.7, 13.5, 11.3, 11.1, 10.8.
실시예 355. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (비페닐-4-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합 물(40 mg) 및 비페닐-4-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 914.83 [M+H].
실시예 356. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (비페닐-4-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 355의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 872.35 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.3, 157.8, 146.0, 139.5, 138.9, 129.2, 128.7, 128.1, 127.7, 127.6, 105.3, 84.4, 81.6, 80.8, 80.6, 76.3, 73.2, 70.7, 70.0, 66.1, 64.2, 58.5, 53.2, 44.9, 44.3, 43.0, 40.4, 39.0, 37.7, 28.4, 22.8, 21.6, 21.4, 19.7, 13.8, 13.5, 11.5, 11.3, 11.1.
실시예 357. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (5-이속사졸-5-일-티오펜-2-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물(40 mg) 및 5-이속사졸-5-일-티오펜-2-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 911.79 [M+H].
실시예 358. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (5-이속사졸-5-일-티오펜-2- 일)이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 357의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 869.50 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.3, 162.7, 157.9, 151.1, 143.1, 135.1, 133.2, 126.8, 105.2, 100.9, 84.4, 41.5, 80.7, 80.3, 76.3, 72.6, 70.6, 69.9, 66.1, 64.2, 58.5, 53.5, 44.7, 44.3, 42.9, 40.4, 38.9, 37.8, 28.5, 22.9, 21.6, 21.4, 19.7, 13.8, 13.5, 11.4, 11.2, 11.1.
실시예 359. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (나프탈렌-1-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물(40 mg) 및 나프탈렌-1-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 888.38 [M+H].
실시예 360. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (나프탈렌-1-일)이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 359의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 846.67 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.2, 157.7, 134.9, 134.5, 134.5, 130.3, 129.5, 128.5, 128.1, 127.0, 124.5, 124.3, 105.4, 84.3, 81.6, 81.2, 80.5, 76.7, 76.1, 73.3, 70.7, 70.0, 66.0, 64.0, 58.4, 53.5, 45.0, 44.1, 42.9, 40.7, 39.0, 37.5, 28.4, 22.8, 21.5, 21.4, 19.8, 13.8, 13.4, 11.4, 11.2, 11.1.
실시예 361. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (나프탈렌-2-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물(40 mg) 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 888.38 [M+H].
실시예 362. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (나프탈렌-2-일)이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 361의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 846.70 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.2, 157.8, 137.0, 135.1, 132.4, 129.9, 129.7, 129.1, 128.8, 128.1, 127.8, 122.2, 105.3, 84.4, 81.6, 80.6, 80.2, 76.1, 72.9, 70.7, 70.0, 66.0, 64.3, 58.4, 53.0, 44.8, 44.3, 42.9, 40.4, 38.9, 37.8, 28.4, 22.7, 21.6, 21.4, 19.7, 13.8, 13.5, 11.4, 11.2, 11.0.
실시예 363. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (티오펜-2-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 티오펜-2-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 844.41 [M+H].
실시예 364. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (티오펜-2-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 363의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 802.37 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.1, 157.6, 140.8, 132.8, 132.3, 127.5, 105.0, 84.2, 81.3, 80.5, 80.4, 76.1, 72.7, 70.4, 69.8, 65.8, 63.9, 58.2, 53.3, 44.6, 44.0, 42.7, 40.2, 38.7, 37.5, 28.1, 22.7, 21.3, 21.2, 19.5, 13.6, 13.3, 11.3, 11.0,11.0.
실시예 365. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (5-이속사졸-3-일-티오펜-2-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 5-이속사졸-3-일-티오펜-2-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 911.42 [M+H].
실시예 366. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (5-이속사졸-3-일-티오펜-2-일)이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 365의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 869.61 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.1, 162.4, 157.6, 150.9, 134.8, 133.0, 126.6, 126.4, 105.0, 100.7, 100.2, 84.2, 81.2, 80.5, 80.1, 76.1, 72.4, 70.4, 69.8, 65.8, 63.9, 58.2, 53.3, 44.5, 44.1, 42.7, 40.2, 38.7, 37.5, 28.1, 22.6, 21.3, 21.2, 19.4, 14.2, 13.5, 13.3, 11.2, 11.0, 10.9.
실시예 367. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (2-페닐-에탄-1-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 2-페닐-에탄-1-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 864.47 [M+H].
실시예 368. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (2- 페닐 -에탄-1-일)이고, R 2 =H 이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 367의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 822.45 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.4, 157.8, 142.4, 132.7, 131.1, 129.3, 128.7, 125.0, 105.2, 84.4, 81.5, 80.6, 79.8, 76.2, 73.0, 70.7, 70.0, 66.0, 64.7, 58.4, 52.7, 44.7, 44.4, 42.9, 40.4, 38.9, 37.9, 28.4, 22.8, 21.7, 21.4, 19.6, 13.8, 13.6, 11.4, 11.2, 10.9.
실시예 369. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (벤조푸란-2-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 벤조푸란-2-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 878.54 [M+H].
실시예 370. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 ( 벤조푸란 -2-일)이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 369의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 836.66 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.2, 157.8, 156.0, 149.7, 128.1, 126.1, 124.5, 123.3, 113.3, 112.5, 105.2, 84.4, 81.7, 80.8, 80.7, 76.2, 73.0, 70.7, 70.0, 66.1, 64.5, 58.5, 53.8, 44.8, 44.3, 42.9, 40.4, 39.0, 37.8, 29.9, 28.5, 22.8, 21.5, 21.4, 19.6, 13.8, 13.5, 11.5, 11.3, 11.1,10.9.
실시예 371. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (벤조티아졸-6-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 벤조티아졸-6-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 895.52 [M+H].
실시예 372. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 ( 벤조티아졸 -6-일)이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 371의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 853.41 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.2, 158.3, 157.8, 155.9, 137.6, 134.5, 124.8, 124.6, 122.5, 105.2, 84.4, 81.5, 80.6, 79.9, 76.1, 72.5, 70.6, 69.9, 66.1, 64.2, 58.4, 53.0, 44.7, 44.3, 42.9, 40.4, 38.9, 37.8, 29.9, 28.5, 22.8, 21.6, 21.4, 19.6, 13.8, 13.5, 11.3, 11.2, 11.1.
실시예 373. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (4- 피라졸 -1-일- 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 4-피라졸-1-일-벤젠술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 904.57 [M+H].
실시예 374. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (4- 피라졸 -1-일- 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 373의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 852.34 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.2, 157.8, 143.4, 142.4, 137.5, 128.9, 127.2, 119.2, 109.0, 105.2, 84.4, 81.5, 80.6, 79.9, 76.3, 72.6, 70.7, 69.9, 66.0, 64.2, 58.4, 52.9, 44.7, 44.3, 42.9, 40.4, 38.9, 37.8, 28.4, 22.9, 21.6, 21.4, 19.6, 13.8, 13.5, 11.3, 11.2, 11.1.
실시예 375. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (6- 페녹시 -피리딘-3-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 6-페녹시-피리딘-3-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 931.57 [M+H].
실시예 376. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (6- 페녹시 -피리딘-3-일)이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 375의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.3, 166.3, 157.8, 153.2, 147.7, 138.6, 131.5, 130.0, 125.8, 121.7, 111.7, 105.3, 84.4, 81.5, 80.7, 80.7, 76.2, 73.1, 70.7, 70.0, 66.0, 64.0, 58.5, 53.1, 44.9, 44.3, 43.0, 40.4, 39.0, 37.7, 28.4, 22.8, 21.6, 21.4, 19.7, 13.8, 13.5, 11.5, 11.2, 11.2.
실시예 377. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 ( 벤조[b]티오펜 -2-일)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 벤조[b]티오펜-2-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 894.40 [M+H].
실시예 378. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 ( 벤조[b]티오펜 -2-일)이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 377의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 852.66 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.0, 157.6, 141.8, 140.5, 137.5, 130.3, 127.4, 125.9, 125.5, 122.7, 105.0, 84.2, 81.3, 80.4, 80.3, 76.0, 72.6, 70.4, 69.7, 65.8, 64.1, 58.2, 53.3, 44.5, 44.02, 42.7, 40.2, 38.7, 37.6, 29.7, 28.2, 22.5, 21.3, 21.2, 19.4, 13.5, 13.3, 11.2, 11.0, 10.8.
실시예 379. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (3-브로모-페닐)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 3-브로모-벤젠술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 916.51, 918.51 [M+H].
실시예 380. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (3-피라진-3-일-페닐)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
실시예 379의 화합물(50 mg), 3-피리딘보론산(20.3 mg), 세슘 카르보네이트(90 mg), KF(90 mg) 및 DME의 혼합물을 탈기하고, PdCl2(dppf).DCM(5 mg)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1M NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 915.67 [M+H].
실시예 381. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (3-피라진-3-일- 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 380의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 873.50 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.3, 157.8, 149.5, 148.5, 141.6, 139.5, 135.2, 134.9, 131.7, 130.3, 126.8, 125.6, 123.9, 105.2, 84.4, 81.5, 80.6, 80.6, 76.2, 72.9, 70.6, 69.9, 66.1, 64.1, 58.4, 53.2, 44.8, 44.3, 42.9, 40.4, 39.0, 37.7, 29.9, 28.4, 22.8, 21.5, 21.4, 19.7, 13.8, 13.5, 11.5, 11.2, 11.2.
실시예 382. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (3-피라진-2-일- 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
톨루엔 중 실시예 379의 화합물(50 mg), 2-(트리부틸주석)피라진(100 ㎕)의 혼합물을 탈기시키고, Pd(PPh3)4(5 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 916.77 [M+H].
실시예 383. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (3-피라진-3-일- 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 382의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 874.53 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.0, 157.6, 150.8, 144.3, 143.8, 142.2, 141.4, 137.7, 130.9, 130.0, 128.1, 125.4, 105.0, 84.1, 81.4, 80.4, 80.4, 76.0, 72.8, 70.4, 69.7, 65.9, 63.9, 58.2, 53.0, 44.6, 44.0, 42.7, 40.2, 38.8, 37.4, 28.3, 22.6, 21.3, 21.2, 19.5, 13.6, 13.3, 11.2, 11.0, 10.9.
실시예 384. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (3-피리딘-2-일- 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 382에 기술된 유사한 조건으로 실시예 379의 표제 화합물 및 2-(트리부틸주석)피리딘으로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 915.59 [M+H].
실시예 385. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (3-피리딘-2-일- 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 384의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 873.57 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.3, 157.8, 155.5, 150.1, 141.2, 140.9, 137.3, 131.3, 129.9, 127.4, 125.5, 123.2, 121.0, 105.3, 84.3, 81.7, 81.1, 80.6, 76.2, 73.3, 70.6, 69.9, 66.1, 64.1, 58.5, 53.5, 44.9, 44.2, 43.0, 40.4, 39.1, 37.6, 28.5, 22.8, 21.5, 21.4, 19.8, 13.8, 13.5, 11.6, 11.2, 11.1.
실시예 386. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 [3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐]이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
단계 386a.
크실레넨 중 2-아미노-6-브로모-피리딘(5.0 g) 및 프탈산 무수물(4.3 g)의 혼합물을 150℃로 가열하였다. 침전물을 여과하여 요망되는 화합물을 88% 수율로 수득하였다.
MS (ESI): m/z 303.07, 305.06 [M+H].
단계 386b.
DME 중 실시예 386a의 화합물(1.0 g) 및 헥사메틸디주석(709 ㎕)의 혼합물을 탈기하고, Pd(PPh3)4(191 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 화합물(856 mg)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 387.04 [M+H].
단계 386c.
표제 화합물을 실시예 382에 기술된 유사한 조건으로 실시예 379의 표제 화합물 및 단계 386b로부터의 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 1060.64 [M+H].
실시예 387. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 [3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐]이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 386의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 888.52 [M+H], 444.76 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.1, 177.3, 158.7, 157.9, 154.0, 141.2, 140.7, 138.8, 131.2, 129.6, 126.9, 125.6, 111.1, 108.3, 105.3, 84.3, 81.7, 80.7, 80.5, 76.2, 73.1, 70.7, 69.9, 66.1, 64.0, 58.5, 53.4, 44.9, 44.2, 43.0, 40.4, 39.1, 37.7, 28.5, 22.8, 21.5, 21.4, 19.8, 13.9, 13.5, 11.6, 11.2.
실시예 388. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (3,4- 디클로로 - 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 3,4-디클로로-벤젠술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 906.42, 908.43 [M+H].
실시예 389. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (3,4- 디클로로 - 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 388의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 864.36, 866.36 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.3, 157.9, 140.4, 137.9, 134.1, 131.5, 129.1, 126.4, 105.2, 84.4, 81.5, 80.7, 80.1, 76.2, 70.7, 70.0, 66.0, 64.1, 58.4, 53.1, 44.8, 44.3, 42.9, 40.4, 39.0, 37.7, 28.4, 22.8, 21.6, 21.4, 19.7, 13.8, 13.5, 11.4, 11.1.
실시예 390. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (3,4- 디플루오로 - 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 3,4-디플루오로-벤젠술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 874.48 [M+H].
실시예 391. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (3,4- 디플루오로 - 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 390의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 832.41 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.1, 157.6, 137.1, 124.3, 118.4, 118.2, 116.9, 116.8, 104.9, 84.2, 81.2, 80.4, 79.7, 76.0, 72.3, 70.4, 69.7, 65.8, 63.9, 58.2, 52.8, 44.5, 44.1, 42.7, 40.2, 38.7, 37.5, 29.7, 28.2, 22.7, 21.4, 21.2, 19.4, 13.5, 13.3, 11.1, 10.9, 10.9.
실시예 392. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (4-플루오로-페닐)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 4-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 856.49 [M+H].
실시예 393. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (4- 플루오로 - 페닐 )이고, R 2 =H이 고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 392의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 814.42 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.2, 177.3, 166.4, 164.4, 157.8, 130.0, 116.8, 116.6, 105.2, 84.5, 81.4, 80.6, 79.7, 76.3, 72.3, 70.6, 69.9, 64.2, 58.4, 52.8, 44.7, 44.3, 42.8, 40.4, 38.9, 37.8, 28.4, 22.9, 21.6, 21.4, 19.6, 13.7, 13.5, 11.3, 11.2, 11.2.
실시예 394. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (3-플루오로-페닐)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 3-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 856.48 [M+H].
실시예 395. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (3- 플루오로 - 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 394의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 814.40 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.1, 163.5, 161.5, 157.6, 142.3, 131.1, 122.8, 120.2, 120.0, 114.4, 114.2, 105.0, 84.2, 81.3, 80.4, 80.1, 76.0, 72.5, 70.4, 69.7, 65.8, 63.9, 58.2, 52.9, 44.6, 44.1, 42.7, 40.2, 38.7, 37.5, 28.2, 22.6, 21.3, 21.2, 19.5, 13.5, 13.3, 11.2, 10.9.
실시예 396. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (4-메톡시-페닐)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 4-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 868.51 [M+H].
실시예 397. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (4- 메톡시 - 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 396의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 826.55 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.1, 163.0, 157.6, 131.5, 129.2, 114.4, 104.9, 84.2, 81.3, 80.3, 80.1, 76.1, 72.6, 70.4, 69.6, 65.9, 64.0, 58.2, 55.6, 52.7, 44.5, 44.0, 42.7, 40.2, 38.7, 37.5, 29.7, 28.3, 22.6, 21.3, 21.2, 19.4, 13.6, 13.3, 11.2, 11.0.
실시예 398. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (3-메톡시-페닐)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 3-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 868.50 [M+H].
실시예 399. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (3- 메톡시 - 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 398의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 826.35 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.0, 177.1, 160.0, 157.6, 141.2, 130.3, 119.2, 119.1, 111.8, 105.0, 84.1, 81.3, 80.4, 80.3, 76.0, 72.8, 70.4, 69.7, 65.8, 63.9, 58.2, 55.7, 53.0, 44.6, 44.0, 42.7, 40.2, 38.8, 37.4, 28.2, 22.6, 21.3, 21.2, 19.5, 13.6, 13.3, 11.3, 11.0, 10.9.
실시예 400. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 =NHSO 2 (3-클로로-페닐)이고, R 2 =H이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물 및 3-클로로-벤젠술포닐 클로라이드로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 872.43, 874.43 [M+H].
실시예 401. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NHSO 2 (3- 클로로 - 페닐 )이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 229에 기술된 유사한 조건으로 실시예 400의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 830.36, 832.37 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.3, 157.8, 142.2, 135.6, 133.2, 130.8, 127.2, 125.4, 105.2, 84.3, 81.5, 80.6, 80.5, 76.2, 72.8, 70.6, 69.9, 66.1, 64.1, 58.8, 53.2, 44.8, 44.3, 42.9, 40.4, 39.0, 37.7, 28.4, 22.8, 21.5, 21.4, 19.7, 13.8, 13.5, 11.5, 11.2, 11.2.
실시예 402. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 = NCH 3 SO 2 ( 벤조[b]티오펜 -2-일)이고, R 2 =H이고, R 20 = R x =H임
단계 402a.
DMF 중 실시예 329의 화합물(0.5 g) 및 40% CH3NH2/H2O(1 ml)의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 1M NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 670.29 [M+H].
단계 402b.
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 단계 402a로부터의 화합물 및 벤조[b]티오펜-2-술포닐 클로라이드로 제조하였다.
R-이성질체
MS (ESI): m/z 866.40 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 217.3, 177.4, 157.7, 141.8, 139.9, 137.9, 129.6, 127.4, 126.0, 125.7, 122.9, 105.6, 84.3, 81.6, 81.4, 80.5, 76.1, 70.7, 70.6, 69.9, 66.0, 60.3, 58.5, 56.9, 45.4, 44.0, 43.1, 40.4, 39.3, 37.0, 30.8, 29.9, 28.3, 22.6, 21.6, 21.4, 20.2, 13.9, 13.4, 11.8, 11.3, 11.0.
S-이성질체
MS (ESI): m/z 866.40 [M+H].
실시예 403. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCOOCH 2 [6- 피라졸 -1-일-피리딘-3-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메탄올(48 mg, 0.274 mmol), 숙신이미딜 카르보네이트(70 mg, 0.273 mmol) 및 DMF(1 ml)의 혼합물에 트리에틸아민(115 ㎕, 0.822 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 실시예 331의 화합물의 HCl 염(60 mg, 0.0817 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에 서 23 시간 동안 교반하고, EtOAc(80 ml)로 희석시키고, 포화된 수성 나트륨 비카르보네이트(3×15 ml) 및 절반 포화된 NaCl(15 ml)로 세척하고, (MgSO4) 건조하고, 건조상태로 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 899.62 [M+H].
실시예 404. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCOOCH 2 [6- 피라졸 -1-일-피리딘-3-일]이고, R 15 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 403의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 857.59 [M+H].
실시예 405. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCOOCH 2 [6-피라졸-1-일-피리딘-2-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 343에 기술된 유사한 조건으로 (6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)메탄올 및 실시예 331의 화합물의 HCl 염으로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 899.61 [M+H].
실시예 406. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCOOCH 2 [6-피라졸-1-일-피리딘-2-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 405의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 857.55 [M+H].
실시예 407. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCOOCH 2 [퀴놀린-3-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
단계 407a.
메탄올(22 ml) 중 퀴놀린-3-카르브알데히드(3.6 g, 22.9 mmol)의 용액에 5℃에서 나트륨 보로히드리드(870 mg, 22.9 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EtOAc(200 ml)로 희석시키고, 절반 포화된 NaCl(50 ml)로 세척하고, (MgSO4) 건조하고, 건조상태로 농축하여 단계 a의 화합물(100% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 160.10 [M+H].
단계 407b.
표제 화합물을 실시예 403에 기술된 유사한 조건으로 단계 407a의 화합물 및 실시예 331의 화합물의 HCl 염으로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 883.78 [M+H].
실시예 408. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCOOCH 2 [퀴놀린-3-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 407의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 841.68 [M+H].
실시예 409. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCOOCH 2 [퀴놀린-4-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
단계 409a.
화합물을 실시예 407에 기술된 바와 유사한 조건으로 퀴놀린-4-카르브알데히드로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 160.09 [M+H].
단계 409b.
표제 화합물을 실시예 403에 기술된 유사한 조건으로 단계 409a의 화합물 및 실시예 331의 화합물의 HCl 염으로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 883.04 [M+H].
실시예 410. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCOOCH 2 [퀴놀린-4-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 409의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 841.70 [M+H].
실시예 411. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCO[퀴놀린-4-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
DMF(1 ml) 중 실시예 331의 화합물의 HCl 염(73 mg, 0.1 mmol), 퀴놀린-4-카 르복실산(21 mg, 0.12 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)(16 mg, 0.12 mmol), 틀에틸아민(50 ㎕, 0.36 mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDC)(25 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, EtOAc(60 ml)로 희석시키고, 포화된 수성 나트륨 비카르보네이트(2×15 ml), 포화 NaCl(15 ml)로 세척하고, (MgSO4) 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(헥산:EtOAc=5:5 내지 4:6)을 통해 정제하여 표제 화합물(85 mg)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 853.62 [M+H].
실시예 412. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCO [퀴놀린-4-일]이고, R 15 = R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 411의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 811.69 [M+H].
실시예 413. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCO[퀴놀린-3-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 411에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물의 HCl 염 및 퀴놀린-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 853.71 [M+H].
실시예 414. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCO[퀴놀린-3-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 413의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 811.49 [M+H].
실시예 415. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCOCH 2 [퀴놀린-3-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
단계 415a.
실온에서 디클로메탄(17 ml) 중 실시예 407 단계 407a의 화합물(2.5 g, 15.7 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(1.5 ml, 1.3 당량)를 온화한 환류가 유지되는 속도로 첨가하였다. 완전히 첨가한 후에, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. EtOAc(200 ml)를 첨가하고, 혼합물을 포화된 수성 나트륨으로 pH 8 내지 9로 염기화하였다. 추출 후에, 유기상을 포화된 수성 나트륨 비카르보네이트, 염수로 세척하고, (MgSO4) 건조하고, 건조상태로 농축하여 단계 a의 화합물(2.53 g)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 178.08 [M+H].
단계 415b.
실온에서 단계 415a의 화합물(500 mg, 2.8 mmol) 및 DMF(15 ml)의 혼합물에 KCN 수용액(3.5 ml 수중 370 mg)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18 시 간 동안 교반하고, EtOAc(100 ml)로 희석시키고, 포화된 수성 나트륨 비카르보네이트(3×25 ml), 포화된 NaCl(25 ml)로 세척하고, (MgSO4) 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(디클로로메탄:메탄올=1:0 내지 99:1)으로 정제하여 단계 415b의 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 169.11 [M+H].
단계 415c.
단계 415b의 화합물(20 mg, 0.119 mmol) 및 수성 HCl(6N, 1 ml)의 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 동결건조하여 단계 c의 화합물의 HCl 염을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS (ESI): m/z 188.13 [M+H].
단계 415d.
표제 화합물을 실시예 403에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물의 HCl 염 및 단계 415c의 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 867.54 [M+H].
실시예 416. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCOCH 2 [퀴놀린-3-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 415의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 825.61 [M+H].
실시예 417. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCOCH 2 [나프탈렌-1-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 411에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물의 HCl 염 및 나프탈렌-1-일-아세트산으로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 866.65 [M+H].
실시예 418. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHNHCOCH 2 [나프탈렌-1-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 417의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 824.55 [M+H].
실시예 419. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 [6-피라졸-1-일-피리딘-3-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
단계 419a.
화합물을 실시예 415, 단계 415a 및 415b에 기술된 바와 유사한 과정으로 (6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메탄올로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 185.12 [M+H].
단계 419b.
단계 b의 화합물의 HCl 염을 실시예 415, 단계 415c에 기술된 유사한 조건으 로 단계 a의 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 204.10 [M+H].
단계 419c.
표제 화합물을 실시예 411에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물의 HCl 염 및 단계 419b의 화합물의 HCl 염으로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 883.58 [M+H].
실시예 420. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 [6-피라졸-1-일-피리딘-3-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 419의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 841.58 [M+H].
실시예 421. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 [6-피라졸-1-일-피리딘-2-일]이고, R 15 =H이고, R x =Ac임
단계 421a.
화합물을 실시예 415, 단계 415a 및 415b에 기술된 바와 유사한 과정으로 (6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)메탄올로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 185.10 [M+H].
단계 421b.
단계 b의 화합물의 HCl 염을 실시예 415, 단계 415c에 기술된 유사한 조건으 로 단계 421a의 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 204.11 [M+H].
단계 421c.
표제 화합물을 실시예 411에 기술된 유사한 조건으로 실시예 331의 화합물의 HCl 염 및 단계 421b의 화합물의 HCl 염으로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 883.59 [M+H].
실시예 422. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 [6-피라졸-1-일-피리딘-1-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 421의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 841.56 [M+H].
실시예 423. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHCH 2 CONHPh이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 32에 기술된 유사한 조건으로 실시예 288의 표제 화합물로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 774.44 [M+H].
실시예 424. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHCH 2 CONH[나프탈렌-1-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 32에 기술된 유사한 조건으로 실시예 290의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 824.65 [M+H].
실시예 425. 화학식 (VII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 CHCH 2 CONH[나프탈렌-2-일]이고, R 15 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 32에 기술된 유사한 조건으로 실시예 292의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 824.65 [M+H].
실시예 426. 화학식 (VIII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C= CH 2 이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
DMF 중 실시예 13으로부터의 화합물의 용액에 히드라진(4 당량)을 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에, 칼륨 t-부톡사이드를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 추가 교반한 후 물로 희석시키고, CH2Cl2(3×)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여고하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 710.27 [M+H].
실시예 427. 화학식 (VIII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 유사한 조건으로 실시예 426의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 668.15 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.8, 177.3, 156.6, 146.1, 117.0, 104.6, 81.9, 80.9, 80.9, 80.8, 77.6, 77.5, 77.0, 76.9, 76.7, 72.8, 70.8, 69.8, 66.1, 64.1, 63.4, 44.3, 43.7, 42.8, 40.9, 40.5, 39.0, 28.4, 23.3, 23.1, 21.5, 19.2, 14.3, 13.7, 11.6, 11.1, 10.9.
실시예 428. 화학식 (VIII)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(페닐프로필)이고, R x =Ac임
메탄올 중 실시예 426으로부터의 화합물, 3-페닐프로피온알데히드(2.4 당량), 및 아세트산(4 당량)의 혼합물에 NaBH3CN(4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 과량의 메탄올을 제거하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1N NaOH, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/CH2Cl2로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 786.25 [M+H], 393.78 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 216.0, 177.1, 156.1, 146.0, 142.2, 128.5, 128.3, 125.7, 114.3, 104.6, 81.3, 80.7, 80.6, 80.0, 77.3, 77.0, 76.8, 76.1, 74.0, 70.5, 69.6, 65.9, 64.9, 58.5, 48.5, 43.8, 43.1, 42.9, 41.6, 40.3, 38.4, 33.2, 29.7, 28.2, 23.3, 22.3, 21.2, 19.3, 14.2, 12.8, 12.3, 10.9, 10.8.
실시예 429. 화학식 (IX)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =H이고, R x =Ac임
표제 화합물을 히드라진 대신에 NH2OH.HCl을 사용하는 것을 제외하고 실시예 426에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 13의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 711.24 [M+H].
실시예 430. 화학식 (IX)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =R x =H임
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 유사한 조건으로 실시예 429의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 669.16 [M+H].
실시예 431. 화학식 (IX)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R 20 =(페닐프로필)이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 18에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 13의 표제 화합물 및 상업적으로 입수가능한 O-(3-페닐-프로필)-히드록실아민으로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 829.03 [M+H].
실시예 432. 화학식 (II)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C(OH)CH 2 OH이고, W=R 20 =H이고, R 6 =R x =Bz임
아세톤/물(20 ml:5 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물(1.18 mmol), NMO(4 당량), 피리딘(1 당량) 및 오스뮴 테트록사이드(20 몰%)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 과량의 아세톤 및 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 나트륨 비술페이트 용액으로 1회 세척하고, NaHCO3로 2회 세척하고, 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 표제 화합물을 70% 수율로 수득하였다.
MS (ESI): m/z 885.10 [M+H].
실시예 433. 화학식 (II)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C(OH)CH 2 OH이고, W=R 20 =R 6 =R x =H임
메탄올(1 ml) 중 실시예 432의 표제 화합물(30 mg) 및 1N KOH(6 당량)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 2N NH3/메탄올로 용리하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하여 19 mg의 요망되는 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 677.09 [M+H].
실시예 434. 화학식 (V)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=O이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 16에 기술된 유사한 조건으로 실시예 11의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 698.46 [M+H].
실시예 435. 화학식 (V)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=O이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 16에 기술된 유사한 조건으로 실시예 434의 표제 화합물로 제조하였다.
MS (ESI): m/z 656.33 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 212.4, 209.7, 176.6, 153.2, 105.4, 85.8, 82.3, 81.5, 81.0, 80.1, 76.3, 70.6, 70.0, 67.9, 66.0, 44.6, 43.1, 42.4, 41.3, 40.5, 37.2, 28.4, 22.8, 22.7, 21.4, 19.9, 14.6, 12.4, 12.0, 11.0, 10.8.
실시예 436. 화학식 (V)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6'-아미노-[2,2']비피리디닐-6-일메틸]이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 35에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 434의 표제 화합물 및 O-(6'-아미노-[2,2']비피리디닐-6-일메틸)-히드록실아민(문헌 과정에 따라 제조됨)으로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 896.49 [M+H], 448.74 [M+2H].
실시예 437. 화학식 (V)의 화합물: R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6'-아미노-[2,2']비피리디닐-6-일메틸]이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 436의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이다.
MS (ESI): m/z 854.51 [M+H], 427.75 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 854.51 [M+H], 427.75 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 212.5, 177.1, 158.8, 158.2, 157.8, 155.9, 155.0, 153.3, 138.8, 137.6, 121.3, 119.9, 112.1, 109.0, 105.2, 86.1, 81.2, 80.7, 80.5, 79.7, 76.5, 70.7, 69.9, 66.6, 66.0, 61.3, 44.6, 43.2, 43.0, 40.5, 40.2, 37.9, 29.9, 28.4, 23.4, 22.8, 21.4, 19.5, 14.7, 12.3, 12.0, 11.0, 10.9.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 854.51 [M+H], 427.75 [M+2H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 212.4, 176.1, 159.1, 157.9, 157.4, 155.9, 154.7, 153.1, 138.6, 137.2, 121.2, 119.7, 111.9, 108.8, 104.9, 85.8, 82.5, 81.1, 80.9, 80.0, 76.1, 73.0, 70.4, 69.7, 65.8, 58.4, 43.9, 43.2, 41.9, 41.5, 40.2, 37.6, 29.7, 28.2, 22.9, 22.6, 21.2, 19.5, 14.6, 12.7, 11.9, 10.9, 10.7.
실시예 438. 화학식 (X)의 화합물: X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOH이고, R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R x =Ac임
실시예 14의 표제 화합물 및 히드록실아민 히드로클로라이드의 EtOH 및 물(1:1, v/v) 용액을 90℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 정제없이 다음 단계에서 직접 수행하였다.
MS (ESI): m/z 710.39 [M+H].
실시예 439. 화학식 (X)의 화합물: X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOH이고, R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 438의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 7.6:1이다.
MS (ESI): m/z 668.45 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 668.45 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 177.4, 169.3, 158.9, 144.9, 117.6, 104.6, 85.1, 80.9, 80.8, 76.8, 75.1, 72.7, 70.9, 66.1, 63.9, 60.6, 43.8, 42.6, 40.5, 38.5, 33.6, 28.5, 23.6, 21.9, 21.4, 19.5, 16.7, 13.7, 11.8, 11.0, 10.6.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 668.45 [M+H].
실시예 440. 화학식 (X)의 화합물: X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOCH 3 이고, R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 438에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 14의 표제 화합물 및 O-메틸-히드록실아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 724.80 [M+H].
실시예 441. 화학식 (X)의 화합물: X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOCH 3 이고, R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 440의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 1.4:1이다.
MS (ESI): m/z 682.70 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 682.70 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 177.4, 168.2, 158.9, 144.9, 117.5, 104.6, 85.0, 80.9, 80.8, 76.9, 75.1, 72.6, 70.8, 69.7, 66.1, 63.6, 61.9, 60.6, 43.8, 42.6, 40.5, 38.5, 33.5, 29.9, 28.5, 26.4, 23.6, 21.8, 21.4, 19.4, 16.9, 13.7, 11.8, 11.0, 10.5.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 682.70 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 177.4, 164.3, 158.9, 145.3, 116.7, 104.6, 86.0, 80.9, 80.8, 77.2, 75.9, 72.7, 70.8, 69.7, 66.1, 62.7, 61.7, 58.5, 43.7, 42.5, 40.5, 38.5, 35.5, 34.9, 29.9, 28.5, 24.0, 21.8, 21.4, 20.3, 14.4, 11.9, 11.7, 10.9, 10.4.
실시예 442. 화학식 (X)의 화합물: X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOCH 2 CH 3 이고, R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R x =Ac임
표제 화합물을 실시예 438에 기술된 바와 유사한 조건으로 실시예 14의 표제 화합물 및 O-에틸-히드록실아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
MS (ESI): m/z 738.03 [M+H].
실시예 443. 화학식 (X)의 화합물: X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOCH 2 CH 3 이고, R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 36에 기술된 유사한 조건으로 실시예 442의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 1.6:1이다.
MS (ESI): m/z 696.14 [M+H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 696.14 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 177.4, 167.8, 158.9, 144.9, 117.5, 104.6, 85.0, 81.0, 80.7, 75.1, 72.6, 70.8, 69.7, 69.4, 66.1, 63.5, 60.7, 43.8, 42.6, 40.5, 38.5, 33.4, 29.9, 28.5, 26.4, 23.6, 21.8, 21.5, 19.5, 16.9, 14.8, 13.7, 11.8, 11.0, 10.5.
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 696.14 [M+H].
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 177.4, 164.0, 158.9, 145.4, 116.5, 104.7, 86.0, 81.0, 80.7, 76.0, 72.8, 70.8, 69.7, 69.6, 66.1, 62.8, 58.6, 43.7, 42.5, 40.5, 38.5, 35.5, 34.9, 29.9, 28.5, 24.0, 21.8, 21.4, 20.4, 14.9, 14.4, 11.9, 11.7, 10.9, 10.4.
실시예 444. 화학식 (X)의 화합물: X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOCH 2 CH 3 이고, R 1 및 R 2 가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[퀴녹살린-6-일메틸]이고, R x =H임
표제 화합물을 실시예 438에 기술된 유사한 조건으로 실시예 113의 표제 화합물로 제조하였다. E:Z 비율은 2:1이다.
MS (ESI): m/z 827.25 [M+H], 414.29 [M+2H].
E-이성질체:
MS (ESI): m/z 827.25 [M+H], 414.29 [M+2H].
Z-이성질체:
MS (ESI): m/z 827.25 [M+H], 414.29 [M+2H].
하기 화학식 (B)의 실시예 (445) 내지 (606):
Figure 112007049403720-pct00081
상기 식에서, R3는 표 3의 각 실시예에 대해 기술되어 있다.
실시예 445 내지 606은 실시예 35에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 실시예 16의 표제 화합물 및 R3-O-NH2의 적당한 히드록실아민으로부터 제조된다.
모든 실시예에서, E 및 Z 이성질체의 혼합물은 존재하며, 이는 결정화 또는 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
실시예에서 사용되는 치환된 히드록실아민은 상업적으로 입수가능하거나 PCT 출원 WO 03/097659 A1호 및 US 출원 US 2004/0157787 A1호에 따라 제조될 수 있다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    Figure 112009012648217-pct00082
    상기 식에서, R1은
    a) 수소;
    b) 중수소;
    c) -CH2OH;
    d) 아릴;
    e) 치환된 아릴;
    f) 헤테로아릴;
    g) 치환된 헤테로아릴; 및
    h) 0, 1, 2, 또는 3개의 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐 또는 -C2-C6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2는
    a) 수소;
    b) 히드록시; 및
    c) 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 또는 포스포네이트기에 의해 활성화된 히드록실로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R1이 H인 경우, R2는
    a) 수소;
    b) 히드록시;
    c) 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 또는 포스포네이트기에 의해 활성화된 히드록실;
    d) N3;
    e) NH2;
    f) CN;
    g) 보호된 히드록시;
    h) 보호된 아미노;
    i) -A-R3
    (여기서, A는 O, S, S(O), SO2, NH, NCH3, NH(CO), NH(CO)NH 또는 NHSO2이며, R3는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 아릴; (iii) 치환된 아릴; (iv) 헤테로아릴; (v) 치환된 헤테로아릴; (vi) 0, 1, 2, 또는 3개의 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐 또는 -C2-C6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며; 단 A가 S(O) 또는 SO2인 경우, R3는 수소일 수 없다.); 및
    (j)
    Figure 112009012648217-pct00083
    (여기서, E는 부재이거나, O, S, S(O), S(O)2, NR3, N(CO)R3, NSO2R3 또는 CHR3이며; n은 1, 2 또는 3이며; m은 2 또는 3이며, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.)로 구성된 군으로부터 선택되거나,
    대안적으로는 R1 및 R2는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께
    a) C=O;
    b) C(OR4)(OR5) (여기서, R4 및 R5는 C1-C12 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나 함께 -(CH2)m-을 형성하며, 여기서 m은 2 또는 3이다.);
    c) C(SR4)(SR5) (여기서, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.);
    d) C=CHR3 (여기서, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.);
    e) C=CNH; 또는
    f) C=N-Z-R3 (여기서, Z는 부재이거나, O, NH, NH(CO), NH(CO)NH 또는 NHSO2이며, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.)이며;
    X 및 Y는
    a) X와 Y 중 하나가 수소인 경우, 다른 하나는
    (i) 수소;
    (ii) 중수소;
    (iii) 히드록시;
    (iv) 보호된 히드록시;
    (v) 아미노;
    (vi) 보호된 아미노; 또는
    (vii)
    Figure 112009012648217-pct00084
    (여기서, E는 부재이거나, O, S, S(O), S(O)2, NR3, N(CO)R3, NSO2R3 또는 CHR3이며; n은 1, 2 또는 3이며; m은 2 또는 3이며, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.)로부터 선택되며;
    b) X 및 Y는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께
    (i) C=O;
    (ii) C=N-OR6 (여기서, R6는
    1. 수소;
    2. -CH2O(CH2)2OCH3;
    3. -CH2O(CH2O)nCH3 (여기서, n은 상기에서 정의한 바와 같다.)
    4. 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1-C12 알킬;
    5. C3-C12 시클로알킬;
    6. C(O)-C1-C12 알킬;
    7. C(O)-(C3-C12 시클로알킬);
    8. C(O)-R3 (여기서, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.); 및
    9. -Si(Ra)(Rb)(Rc) (여기서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.)로 구성된 군으로부터 선택된다.); 또는
    (iii) C=N-O-C(R7)(R8)-O-R9 (여기서, R7 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C3 내지 C12 시클로알킬기를 형성하거나 각각 독립적으로 수소 및 C1-C12 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; R9는
    1. 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1-C12 알킬;
    2. -C3-C12 시클로알킬; 및
    3. -Si(Ra)(Rb)(Rc) (여기서, Ra, Rb 및 Rc는 상기에서 정의한 바와 같다.)로 구성된 군으로부터 선택된다.)이며;
    W는
    a) 수소;
    b) 메틸;
    c) 알릴; 및
    d) -OCH2SCH3로 구성된 군으로부터 선택되며;
    G는
    a) 히드록시;
    b) -O-아릴; -O-치환된 아릴; -O-헤테로아릴; -O-치환된 헤테로아릴; 및
    c) 0, 1, 2, 또는 3개의 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, 또는 -OC2-C6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
    U는 수소이며;
    U 및 G가 함께 결합을 형성하는 경우, W는
    a) 수소; 및
    b) -C(O)LGp (여기서, LGp는 이탈기이다.)로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    대안적으로, 화학식 (I)에서 구조
    Figure 112009012648217-pct00085
    가 함께
    a)
    Figure 112009012648217-pct00086
    ; 또는
    b)
    Figure 112009012648217-pct00087
    (여기서, M은 O 또는 N-J-R20이며, 여기서 J는 부재이거나, O, NH, NH(CO), 또는 N=CH이고; R20은
    i. 수소;
    ii. 아릴; 치환된 아릴; 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴; 및
    iii. 0, 1, 2, 또는 3개의 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된,-C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 또는 -C2-C6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택된다.)이며;
    B는 NR30R40 (여기서, R30 및 R40은 독립적으로 수소, 아실, 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 지방족기, 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 지환족기, 치환되거나 비치환된 방향족기, 치환되거나 비치환된 헤테로방향족기, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로 구성된 군으로부터 선택되거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성한다.)이며;
    V는 수소, 아지도, 시아노, 니트로, 알데히드, 카르복실산, 아미드, 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 지방족기로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Q는
    (a) 수소;
    (b) 보호된 히드록시; 및
    (c) OR21 (여기서, R21은
    (i) 수소;
    (ii) 아릴; 치환된 아릴; 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴;
    (iii) 0, 1, 2, 또는 3개의 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 또는 -C2-C6 알키닐; 및
    (iv) 0, 1, 2, 또는 3개의 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C3-C12 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.)로 구성된 군으로부터 선택되며;
    L은
    (a) -CH2CH3;
    (b) -CH(OH)CH3; 및
    (c) 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 또는 -C2-C6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Rx는 수소 또는 히드록시 보호기 기이며;
    상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 지방족, 치환된 지환족, 치환된 방향족, 치환된 헤테로방향족, 및 치환된 헤테로시클릭은 각각 하나, 두개 또는 세개 이상의 수소 원자가, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 -C1-C12알킬, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알케닐, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알키닐, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12알킬, -O-C2-C12알케닐, -O-C2-C12알키닐, -O-C3-C12시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12알킬, -C(O)-C2-C12알케닐, -C(O)-C2-C12알키닐, -C(O)-C3-C12시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12알킬, -CONH-C2-C12알케닐, -CONH-C2-C12알키닐, -CONH-C3-C12시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12알킬, -OCO2-C2-C12알케닐, -OCO2-C2-C12알키닐, -OCO2-C3-C12시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12알킬, -OCONH-C2-C12알케닐, -OCONH-C2-C12알키닐, -OCONH-C3-C12시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12알킬, -NHC(O)-C2-C12알케닐, -NHC(O)-C2-C12알키닐, -NHC(O)-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12알킬, -NHCO2-C2-C12알케닐, -NHCO2-C2-C12알키닐, -NHCO2-C3-C12시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12알킬, -NHC(O)NH-C2-C12알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12알킬, -NHC(S)NH-C2-C12알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12알킬, -NHC(NH)-C2-C12알케닐, -NHC(NH)-C2-C12알키닐, -NHC(NH)-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12알킬, -C(NH)NH-C2-C12알케닐, -C(NH)NH-C2-C12알키닐, -C(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12알킬, -S(O)-C2-C12알케닐, -S(O)-C2-C12알키닐, -S(O)-C3-C12시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12알킬, -SO2NH-C2-C12알케닐, -SO2NH-C2-C12알키닐, -SO2NH-C3-C12시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12알킬, -NHSO2-C2-C12알케닐, -NHSO2-C2-C12알키닐, -NHSO2-C3-C12시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12시클로알킬, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12알킬, -S-C2-C12알케닐, -S-C2-C12알키닐, -S-C3-C2시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸로 이루어진 군에서 선택되는 치환기에 의해 독립적으로 교체되므로써 치환된 것이다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물:
    Figure 112009012648217-pct00088
    상기 식에서, W, G, R1, R2, R20, R6 및 Rx는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물:
    Figure 112009012648217-pct00089
    상기 식에서, W, G, R1, R2, R20 및 Rx는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물:
    Figure 112007049403720-pct00090
    상기 식에서, R1, R2 및 Rx는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물:
    Figure 112007049403720-pct00091
    상기 식에서, R1, R2 및 Rx는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물:
    Figure 112007049403720-pct00092
    상기 식에서, W, R1, R2 및 Rx는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물:
    Figure 112007049403720-pct00093
    상기 식에서, R1, R2, Rx 및 R20은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물:
    Figure 112007049403720-pct00094
    상기 식에서, R1, R2, Rx 및 R20은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  9. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물:
    Figure 112007049403720-pct00095
    상기 식에서, R1, R2, Rx 및 R20은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (X)으로 표시되는 화합물:
    Figure 112007049403720-pct00096
    상기 식에서, R1, R2, X, Y, Rx 및 R20은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (A)를 갖는, 표 1의 화합물 (1) 내지 (10b)로부터 선택된 화합물:
    Figure 112007049403720-pct00097
  12. 제 5항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, Rx가 Ac 또는 H인 화합물.
  13. 제 6항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, W가 C(O)-(이미다졸-1-일)이고, Rx가 H인 화합물.
  14. 제 7항에 있어서, 표 2의 화합물 (14) 내지 (300)으로부터 선택된 화합물.
  15. 제 7항에 있어서, 표 3의 화합물 (301) 내지 (425)로부터 선택된 화합물.
  16. 제 8항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, R3가 H이고, Rx가 Ac인 화합물.
  17. 제 8항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, R3가 H인 화합물.
  18. 제 8항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, R3가 페닐프로필이고, Rx가 Ac인 화합물.
  19. 제 9항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, R3가 H이고, Rx가 Ac인 화합물.
  20. 제 9항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, R3가 H인 화합물.
  21. 제 9항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, R3가 (페닐프로필)이고, Rx가 Ac인 화합물.
  22. 제 2항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C(OH)CH2OH이고, W가 H이고, R6이 Bz인 화합물.
  23. 제 2항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C(OH)CH2OH이고, W가 H인 화합물.
  24. 제 5항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6'-아미노-[2,2']비피리디닐-4-일메틸]이고, RX가 Ac인 화합물.
  25. 제 5항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[6'-아 미노-[2,2']비피리디닐-4-일메틸]이고, RX가 H인 화합물.
  26. 제 10항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOH이고, R20이 H이고, RX가 Ac인 화합물.
  27. 제 10항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOH이고, R20이 H이고, RX가 H인 화합물.
  28. 제 10항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOCH3이고, R20이 H이고, RX가 Ac인 화합물.
  29. 제 10항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOCH3이고, R20이 H이고, RX가 H인 화합물.
  30. 제 10항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOCH2CH3이고, R20이 H이고, RX가 Ac인 화합물.
  31. 제 10항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=CH2이고, X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOCH2CH3이고, R20이 H이고, RX가 H인 화합물.
  32. 제 10항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NO[퀴녹살린-6-일메틸]이고, X 및 Y가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C=NOH이고, R20이 H이고, RX가 H인 화합물.
  33. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (B)를 갖는, 표 4의 화합물 (445) 내지 (606)으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112007049403720-pct00098
  34. 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 인간이 아닌 피검체에 투여함을 포함하여, 이러한 치료를 필요로 하는 인간이 아닌 피검체에서 박테리아 감염증을 치료하는 방법.
  35. 박테리아 감염증, 원충 감염증, 낭성 섬유증, 또는 염증 질환을 치료하기 위하여, 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여, 치료학적 유효량의 제 1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 약제 조성물.
  36. 박테리아 감염증을 치료하기 위하여, 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여, 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 약제 조성물.
  37. (a) 실온 내지 환류 조건하, 포스핀 리간드 및 Pd(0) 촉매의 존재하에서 하기 화학식 (37-1)을 갖는 화합물을
    Figure 112009028079571-pct00099
    과 반응시켜 하기 화학식 (37-2)의 화합물을 제조하는 단계: 및
    (b) 단계 (a)에서 수득된 화합물의 2' 및 옥심 기를 탈보호한 후 산의 존재하에서 무기 술퍼 옥사이드 염 또는 무기 니트리트 염으로 탈옥심화시켜 하기 화학식 (37-3)을 갖는 화합물을 형성하는 단계를 포함하여, 제 2항 또는 제 3항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009028079571-pct00100
    Figure 112009028079571-pct00101
    Figure 112009028079571-pct00102
    상기식에서, R3, R6, Rx 및 Q는 제 1항에서 정의된 바와 같으며,
    R10은 할로겐, 아릴, 치환된 아릴 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1-C12 알킬, -C1-C12 알케닐, 또는 -C1-C12 알키닐; -C3-C12 시클로알킬이며;
    상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 각각 하나, 두개 또는 세개 이상의 수소 원자가, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 -C1-C12알킬, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알케닐, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알키닐, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12알킬, -O-C2-C12알케닐, -O-C2-C12알키닐, -O-C3-C12시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12알킬, -C(O)-C2-C12알케닐, -C(O)-C2-C12알키닐, -C(O)-C3-C12시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12알킬, -CONH-C2-C12알케닐, -CONH-C2-C12알키닐, -CONH-C3-C12시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12알킬, -OCO2-C2-C12알케닐, -OCO2-C2-C12알키닐, -OCO2-C3-C12시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12알킬, -OCONH-C2-C12알케닐, -OCONH-C2-C12알키닐, -OCONH-C3-C12시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12알킬, -NHC(O)-C2-C12알케닐, -NHC(O)-C2-C12알키닐, -NHC(O)-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12알킬, -NHCO2-C2-C12알케닐, -NHCO2-C2-C12알키닐, -NHCO2-C3-C12시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12알킬, -NHC(O)NH-C2-C12알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12알킬, -NHC(S)NH-C2-C12알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12알킬, -NHC(NH)-C2-C12알케닐, -NHC(NH)-C2-C12알키닐, -NHC(NH)-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12알킬, -C(NH)NH-C2-C12알케닐, -C(NH)NH-C2-C12알키닐, -C(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12알킬, -S(O)-C2-C12알케닐, -S(O)-C2-C12알키닐, -S(O)-C3-C12시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12알킬, -SO2NH-C2-C12알케닐, -SO2NH-C2-C12알키닐, -SO2NH-C3-C12시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12알킬, -NHSO2-C2-C12알케닐, -NHSO2-C2-C12알키닐, -NHSO2-C3-C12시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12시클로알킬, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12알킬, -S-C2-C12알케닐, -S-C2-C12알키닐, -S-C3-C2시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸로 이루어진 군에서 선택되는 치환기에 의해 독립적으로 교체되므로써 치환된 것이다.
  38. 하기 화학식 (38-1)의 화합물을
    Figure 112009028079571-pct00103
    과 반응시켜 하기 화학식 (38-2)의 화합물을 수득함을 포함하는 단계별 공정에 의해 제 2항 또는 제 3항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009028079571-pct00104
    Figure 112009028079571-pct00105
    상기식에서, R3, R6, Rx 및 Q는 제 1항에서 정의된 바와 같으며,
    R10은 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1-C12 알킬, -C1-C12 알케닐, 또는 -C1-C12 알키닐; -C3-C12 시클로알킬이고;
    Rp는 히드록실 보호기이며;
    상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 각각 하나, 두개 또는 세개 이상의 수소 원자가, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 -C1-C12알킬, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알케닐, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알키닐, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12알킬, -O-C2-C12알케닐, -O-C2-C12알키닐, -O-C3-C12시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12알킬, -C(O)-C2-C12알케닐, -C(O)-C2-C12알키닐, -C(O)-C3-C12시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12알킬, -CONH-C2-C12알케닐, -CONH-C2-C12알키닐, -CONH-C3-C12시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12알킬, -OCO2-C2-C12알케닐, -OCO2-C2-C12알키닐, -OCO2-C3-C12시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12알킬, -OCONH-C2-C12알케닐, -OCONH-C2-C12알키닐, -OCONH-C3-C12시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12알킬, -NHC(O)-C2-C12알케닐, -NHC(O)-C2-C12알키닐, -NHC(O)-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12알킬, -NHCO2-C2-C12알케닐, -NHCO2-C2-C12알키닐, -NHCO2-C3-C12시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12알킬, -NHC(O)NH-C2-C12알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12알킬, -NHC(S)NH-C2-C12알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12알킬, -NHC(NH)-C2-C12알케닐, -NHC(NH)-C2-C12알키닐, -NHC(NH)-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12알킬, -C(NH)NH-C2-C12알케닐, -C(NH)NH-C2-C12알키닐, -C(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12알킬, -S(O)-C2-C12알케닐, -S(O)-C2-C12알키닐, -S(O)-C3-C12시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12알킬, -SO2NH-C2-C12알케닐, -SO2NH-C2-C12알키닐, -SO2NH-C3-C12시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12알킬, -NHSO2-C2-C12알케닐, -NHSO2-C2-C12알키닐, -NHSO2-C3-C12시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12시클로알킬, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12알킬, -S-C2-C12알케닐, -S-C2-C12알키닐, -S-C3-C2시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸로 이루어진 군에서 선택되는 치환기에 의해 독립적으로 교체되므로써 치환된 것이다.
  39. (a) 산의 존재하에 포름알데히드를, 또는 염기의 존재하에 클로로요오도메탄을 하기 화학식 (39-1)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (39-2)의 11,12-메틸렌디옥시 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 수득된 화합물에서 2' 히드록실 보호기를 탈보호시키는 단계를 포함하여, 제 4항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009012648217-pct00106
    Figure 112009012648217-pct00107
    상기 식에서, R3 및 Rx는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  40. (a) 하기 화학식 (40-1)의 화합물을 염기와 반응시키는 단계;
    (b) 단계 (a)에서 수득된 화합물을 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 및 치환되거나 비치환된 벤질 클로로포르메이트로 구성된 군으로부터 선택된 시약과 반응시켜 하기 화학식 (40-2)의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (c) 단계 (a)에서 수득된 화합물에서 2'-히드록실 보호기를 탈보호시키는 단계를 포함하여, 제 5항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009028079571-pct00108
    Figure 112009028079571-pct00109
    상기 식에서, R3 및 Rx는 제 1항에서 정의된 바와 같으며;
    상기 치환된 벤질은 하나, 두개 또는 세개 이상의 수소 원자가, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 -C1-C12알킬, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알케닐, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알키닐, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12알킬, -O-C2-C12알케닐, -O-C2-C12알키닐, -O-C3-C12시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12알킬, -C(O)-C2-C12알케닐, -C(O)-C2-C12알키닐, -C(O)-C3-C12시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12알킬, -CONH-C2-C12알케닐, -CONH-C2-C12알키닐, -CONH-C3-C12시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12알킬, -OCO2-C2-C12알케닐, -OCO2-C2-C12알키닐, -OCO2-C3-C12시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12알킬, -OCONH-C2-C12알케닐, -OCONH-C2-C12알키닐, -OCONH-C3-C12시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12알킬, -NHC(O)-C2-C12알케닐, -NHC(O)-C2-C12알키닐, -NHC(O)-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12알킬, -NHCO2-C2-C12알케닐, -NHCO2-C2-C12알키닐, -NHCO2-C3-C12시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12알킬, -NHC(O)NH-C2-C12알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12알킬, -NHC(S)NH-C2-C12알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12알킬, -NHC(NH)-C2-C12알케닐, -NHC(NH)-C2-C12알키닐, -NHC(NH)-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12알킬, -C(NH)NH-C2-C12알케닐, -C(NH)NH-C2-C12알키닐, -C(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12알킬, -S(O)-C2-C12알케닐, -S(O)-C2-C12알키닐, -S(O)-C3-C12시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12알킬, -SO2NH-C2-C12알케닐, -SO2NH-C2-C12알키닐, -SO2NH-C3-C12시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12알킬, -NHSO2-C2-C12알케닐, -NHSO2-C2-C12알키닐, -NHSO2-C3-C12시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12시클로알킬, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12알킬, -S-C2-C12알케닐, -S-C2-C12알키닐, -S-C3-C2시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸로 이루어진 군에서 선택되는 치환기에 의해 독립적으로 교체되므로써 치환된 것이다.
  41. (a) 하기 화학식 (41-1) 또는 (41-2)의 화합물을 염기, 및 CDI, 포스겐 균등물, 이소시사네이트, 클로로포르메이트 및 [1,3]디옥솔란-2-온/Et3N으로 구성된 군으로부터 선택된 시약과 반응시켜 하기 화학식 (41-3)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하여, 제 5항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009012648217-pct00110
    Figure 112009012648217-pct00111
    Figure 112009012648217-pct00112
    상기 식에서, W, R1, R2, 및 Rx는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  42. (a) 하기 화학식 (42-1)의 화합물을 R20NH2로 구성된 군으로부터 선택된 시약과 반응시켜 하기 화학식 (42-2)의 화합물을 형성시키는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 수득된 화합물에서 2'히드록실 보호기를 탈보호시키는 단계를 포함하여, 제 7항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009012648217-pct00113
    Figure 112009012648217-pct00114
    상기 식에서, W, R1, R2, R20, 및 Rx는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  43. (a) 하기 화학식 (43-1)의 화합물을 히드라진, R20NHNH2 및 R20CHO로 구성된 군으로부터 선택된 시약과 반응시켜 하기 화학식 (43-2)의 화합물을 형성시키는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 수득된 화합물에서 2'히드록실 보호기를 탈보호시키는 단계를 포함하여, 제 8항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009012648217-pct00115
    Figure 112009012648217-pct00116
    상기 식에서, W, R1, R2, R20, 및 Rx는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  44. (a) 하기 화학식 (44-1)의 화합물을 히드록실아민 및 R20ONH2로 구성된 군으로부터 선택된 시약과 반응시켜 하기 화학식 (44-2)의 화합물을 형성시키는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 수득된 화합물에서 2'히드록실 보호기를 탈보호시키는 단계를 포함하여, 제 9항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009012648217-pct00117
    Figure 112009012648217-pct00118
    상기 식에서, W, R1, R2, R20, 및 Rx는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  45. (a) 하기 화학식 (45-2)의 화합물을 산화제로 산화 분열시켜 하기 화학식 (45-3)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 제조된 화합물을 산의 존재하에서 R3ONH2와 반응시키는 단계를 포함하여, 하기 화학식 (45-1)의 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009012648217-pct00119
    Figure 112009012648217-pct00120
    Figure 112009012648217-pct00121
    상기 식에서, L, G, U, Q, W, R3 및 Rx 는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  46. 치료학적 유효량의 제 35항의 약제 조성물을 인간이 아닌 피검체에 투여함을 포함하여, 인간이 아닌 피검체에서 낭성 섬유증을 치료하는 방법.
  47. 염증 질환을 치료하기 위하여, 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여, 치료학적 유효량의 제 1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 약제 조성물.
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