KR100907354B1 - Ｐｄｅ4 억제제로서 유용한 치환된 2-퀴놀릴-옥사졸 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기식에서,
식 
는 5-원 헤테로아릴이고;
X는 S 또는 O이며;
R1은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬-, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)알킬 또는 -C(O)NR18R19이며;
R3 및 R4는 H, 알킬, 하이드록시알킬 또는 -C(O)O알킬이고;
R5 및 R6은 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 머캅토알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)OH 또는 -C(O)O알킬이며;
R7은 H, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, (R17-페닐)알킬 또는 -CH2-C(O)-O-알킬이며;
R8은 알킬, 헤테로아릴, 페닐 또는 사이클로알킬, 또는 모든 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-치환된 아미드를 포함하거나; 또는 R7 및 R8 및 이들이 부착된 질소는 함께 임의 치환된 환을 형성하며;
나머지 라디칼들은 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은 약제학적 조성물, PDE4 억제제로서의 본원 화합물의 용도, 및 다른 활성제와의 배합물에 관한 것이다.
치환된 2-퀴놀릴-옥사졸, PDE4 억제제, 알레르기 질환, 염증 질병, CNS 질환
Description
본 발명은 치환된 2-퀴놀릴-옥사졸, 티아졸, 이미다졸 및 피라졸, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 알레르기 질환 및 염증 질환, CNS 질환 및 당뇨병과 같은 각종 질병을 치료하기 위한 PDE4 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 몇몇 질병을 치료하는데 유용한 다른 제제와의 조합물도 또한 청구되어 있다.
포스포디에스테라제는 사이클릭 AMP를 조절하는 것으로 알려져 있으며, 포스포디에스테라제 4(PDE4)는 호흡기 평활근 및 염증 세포에서 사이클릭 AMP의 우세한 조절인자인 것으로 밝혀졌다. PDE4의 억제제는 알레르기 및 염증 질환, 당뇨병, 중추신경계 질환, 통증, 및 TNF를 생산하는 바이러스를 포함하는 각종 질병을 치료하는데 유용하다.
아미노-치환된 퀴놀릴 PDE4 억제제는 미국 특허 제5,804,588호에 기술되어 있고, 설폰아미드-치환된 퀴놀릴 PDE4 억제제는 미국 특허 제5,834,485호에 기술되어 있으며, (벤조-융합된)헤테로아릴-치환된 PDE4 억제제는 미국 특허 제6,069,151호에 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기식에서,
R은 H 또는 알킬이고;
X는 0 또는 S이며;
R1은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-C4)알킬-, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)알킬 또는 -C(O)NR18R19이고;
R3 및 R4는 H, 알킬, 하이드록시알킬 및 -C(O)O알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R5 및 R6은 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 머캅토알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)OH, -C(O)O알킬 및 -C(O)NR43R44로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
t는 1 또는 2이며;
R7은 H, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, (R17-페닐)알킬 또는 -CH2-C(O)-O-알킬이고;
R8은 H, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 알킬-NR18R19, 시아노알킬, 할로알킬, R23-헤테로아릴, R23-헤테로아릴알킬, R36-헤테로사이클로알킬, (R36-헤테로사이클로알킬)알킬, R17-페닐, (R17-페닐)알킬, R17-나프틸, (R17-나프틸)알킬, R17-벤질옥시, -알킬-C(O)-NR18R19, -알킬-C(O)-N(R30)-(R23-헤테로아릴), -알킬-C(O)-(R17-페닐), -알킬-C(O)-(R36-헤테로사이클로알킬); -알킬-N(R30)-C(O)O알킬, -알킬-N(R30)-C(O)-NR18R19, -알킬-N(R30)-C(O)알킬, -알킬-N(R3O)-C(O)-(플루오로알킬), -알킬-N(R30)-C(O)-(R39-사이클로알킬), -알킬-N(R30)-C(O)-(R17-페닐), -알킬-N(R30)-C(O)-(R23-헤테로아릴), -알킬-N(R30)-C(O)-알킬렌-(R23-헤테로아릴), -알킬-NH-SO2-NR18R19, -알킬-N(R30)-(R17-페닐), -알킬-N(R30)-(R23 -헤테로아릴), -알킬-O-(R17-페닐), -알킬-O-(R23-헤테로아릴), -알킬-N(R30)-SO2-알킬, 알킬티오알킬-, 알킬-SO2-알킬-, (R35-페닐알킬)-S-알킬-, (하이드록시알킬)-S-알킬-, (알콕시알킬)-S-알킬-, -알킬-CO2-알킬, R45-하이드록시알킬, R17-벤질옥시로 치환된 디하이드록시알킬, R17-페닐로 치환된 디하이드록시알킬, R17-페닐로 치환된 알콕시알킬, -CO2알킬로 치환된 (R17-페닐)알킬, -C(O)N(R30)2로 치환된 (R17-페닐)알킬 , (R23-헤테로아릴) 및 -C(O)NR37R38로 치환된 알킬, CO2알킬로 치환된 할로알킬, R12-사이클로알킬, (R12-사이클로알킬)알킬,
이거나,
또는 R7 및 R8과 이들이 부착된 질소는 함께 다음 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 환 시스템을 형성하고:
또는 
[여기서, 
는 피페리디닐 또는 피롤리디닐 환에 융합된 R35-치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴 그룹을 포함한다];
p는 0 또는 1이고;
q는 O 또는 1이며;
점선은 임의 이중 결합을 나타내고;
R9는 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, -CH2F, -CHF2 또는 CF3이며;
R10, R11 및 R13은 H 및 할로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R12는 H, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)O알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-사이클로알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O알킬, -(CH2)n-N(R30)-(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19, -(CH2)n-C(O)-NR18R19, R17-페닐, R35-헤테로아릴알킬, R35-헤테로아릴옥시, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -O-C(O)-헤테로사이클로알킬, -0-C(O)-NR18R19, -NH-SO2-알킬, -NH-C(=NH)NH2, 및 
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나; 동일한 탄소상의 2개의 R12 치환체는 =O, =NOR30 또는 =CH2를 형성하며;
R14는 H, OH, 할로, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -CF3, CN, R17-페닐, (R17-페닐)알킬, -NR18R19, 알킬-NR18R19, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)O알킬, -(CH2)n-C(O)알킬, -(CH2)n-C(O)(R35-페닐), -(CH2)n-C(O)(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-C(O)NR18R19, -(CH2)n-C(O)N(R30)-(CH2)n-(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)-C(O)알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(플루오로알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(사이클로알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-페닐), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)C(O)NR18R19, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O알킬, -(CH2)n-N(R30)사이클로알킬, -(CH2)n-N(R30)(R17-페닐), -(CH2)n-N(R30)(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R18)SO2알킬, -(CH2)n-N(R20)SO2-(R17-페닐), -(CH2)n-N(R30)SO2-CF3, -CH2S(O)0-2(R35-페닐), -(CH2)n-OC(O)N(R30)알킬, R23-헤테로아릴, (R23-헤테로아릴)알킬, (R23-헤테로아릴)옥시, (R23-헤테로아릴)아미노, -CH(OH)-(R17-페닐), -CH(OH)-(R23-헤테로아릴), -C(=NOR30)-(R17-페닐), -C(=NOR30)-(R23-헤테로아릴), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐,
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고;
w는 0 또는 1이거나; 또는
2개의 R14 치환체와 이들이 둘 다 부착된 탄소는 -C(=NOR30)- 또는 -C(O)-를 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
R15는 H, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O(R30-사이클로알킬), -알킬-C(O)O-알킬, -C(O)O-알킬렌-(R35-페닐), R17-페닐, (R17-페닐)알킬, -CH-(R17-페닐)2, R23-헤테로아릴, -(CH2)n-C(O)NR18R19, -SO2-알킬, -SO2-사이클로알킬, -SO2-CF3, -SO2-(R35-페닐), -SO2-NR18R19, -C(O)알킬, -C(O)-(플루오로알킬), -C(O)-C(CH3)(CF3)2, -C(O)-(R17-페닐), -C(O)-(R23-헤테로아릴), -C(O)-하이드록시알킬, -C(O)-알콕시알킬, -C(O)-(R39-사이클로알킬), -C(O)-알킬렌-(R17-페닐), -C(O)-알킬렌-(R23-헤테로아릴), -C(O)-알킬렌-S-C(O)알킬, -C(=S)-(R17-페닐), R17-페닐로 치환된 하이드록시알킬, R23-헤테로아릴로 치환된 하이드록시알킬, R17-페닐로 치환된 알콕시알킬, R23-헤테로아릴로 치환된 알콕시알킬,
R16은 H, 알킬, R17-페닐, (R17-페닐)알킬, (R23-헤테로아릴)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 -C(O)O알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이거나, 또는 2개의 R16 그룹과 이들이 둘 다 부착된 탄소는 -C(O)-를 형성하며;
R17은 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, -OH, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)O-(R35-페닐), -C(O)알킬, -C(O)-(R35-페닐), -SO알킬, -SO2알킬, -SO2-CF3, 알킬티오, -NR43R44, -알킬-NR43R44, R35-페닐, R35-페녹시, R35-헤테로아릴, R35-헤테로아릴옥시, R36-헤테로사이클로알킬, -C(O)-(R36-헤테로사이클로알킬), 하이드록시알킬-NH-, -C(O)N(R30)2, -N(R43)-(R35-사이클로알킬) 및 -C(=NOR30)으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나; 또는 인접한 탄소 원자상의 2개의 R17 치환체는 함께 -0-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, -(CH2)2-O- 또는 -O-CH2-O-CH2-를 형성하고;
R18 및 R19는 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, R17-페닐, (R17-페닐)알킬, 나프틸 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R20은 H, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R22는 H, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, -CF3, -NH2 및 R35-페닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고;
R23은 H, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, -CF3, -NR18R19, -CN, -C(O)O알킬, -SO2-알킬, -NHSO2-알킬, R35-페닐, R35-헤테로아릴, 모르폴리닐, 및 -(CH2)n-C(O)- N(R30)2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이며;
R24는 H, OH 또는 알콕시이거나; 또는 임의 이중 결합이 존재하는 경우, R24 및 인접한 탄소 원자는 이중 결합을 형성하고;
R25는 H 또는 R35-페닐이며;
R27은 H, 할로, OH, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, -CN, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)N(R30)(R18), -C(O)-(R36-헤테로사이클로알킬), R17-페닐, (R17-페닐)알킬, R23-헤테로아릴, (R23-헤테로아릴)알킬, (R23-헤테로아릴)옥시, (R23-헤테로아릴)아미노, NR18R19, NR18R19-알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(플루오로알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)알콕시알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)(사이클로알킬), -(CH2)n-N(R30)-(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39-사이클로알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-알킬렌-사이클로알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-N(R30)(R20), -(CH2)n-N(R30)-SO2-알킬, -(CH2)n-N(R30)-SO2-CF3, -(CH2)n-N(R30)-SO2-N(R30)2 및 
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나; 또는 2개의 R27 그룹과 이들이 둘 다 부착된 탄소는 -C(=NOR30)- 또는 -C(O)-를 형성하고;
R28은 H, 알킬, R35-벤질 또는 -알킬-C(O)O-알킬이며;
R29는 알킬, 할로알킬, -C(O)O알킬, -C(O)알킬, -C(O)CF3, -C(O)-(R12-사이클로알킬), -C(O)-(R17-페닐), -C(O)-(R23-헤테로아릴), -C(O)-(R36-헤테로사이클로알킬), -SO2-알킬, -SO2-(R35-페닐), -C(O)NR18R19, R35-페닐, (R35-페닐)알킬 또는 R23-헤테로아릴이고;
R30은 H, 알킬, R35-벤질 및 R35-페닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R31은 H, 알킬, R35-벤질 또는 페녹시알킬이고;
R33은 H, OH 또는 알콕시이며;
R34는 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 -C(O)O알킬이고;
R35는 H, 할로, 알킬, OH, -CF3, 알콕시, -CO2알킬 및 -N(R43)(R44)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
R36은 H, 알킬, R17-페닐, -OH, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)O알킬 및 -NR18R19로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이거나; 또는 2개의 R36 그룹과 이들이 둘 다 부착된 탄소는 -C(=NOR30)- 또는 -C(O)-를 형성하고;
R37 및 R38은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R37 및 R38은 함께 -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-이고, 이들이 부착된 질소와 함께는 환을 형성하며;
R39는 H, OH, 알킬, 알콕시, 또는 CF3이고;
R40은 -OR30 또는 -NHC(O)알킬이며;
R41은 H 또는 -SO2알킬이고;
R42는 -(CH2)n-(R35-페닐), -(CH2)n-(R23-헤테로아릴), -C(O)O알킬 또는 -C(O)알킬이며;
R43 및 R44는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R45는 할로, 알콕시알킬, -CO2알킬, R17-페닐, R23-헤테로아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이다.
본 발명은 또한 알레르기 질환 및 염증 질환, CNS 병 및 당뇨병을 포함하는, PDE 4에 의해 매개된 질병의 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 알레르기 질환 및 염증 질환, CNS 병 및 당뇨병을 포함하는, PDE 4에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
특히, 본 발명은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 PDE4 매개된 질병 또는 상태의 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I이 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 PDE4 매개된 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다: 통증(예: 급성 통증, 급성 염증성 통증, 만성 염증성 통증 및 신경병증성 통증), 급성 염증, 만성 염증, 류마티스 관절염, 건선, 아토피성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 성인 호흡기병, 관절염, 염증성창자병, 크론병(Crohn's disease), 궤양대장염, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 뇌졸증, 허혈성 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 사구체신염, 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병, 약한 인지 장애(MCI), 우울증, 불안, 이식체 대 숙주 반응(즉, 이식체 대 숙주 질병), 동종이식 거부(예: 급성 동종이식거부 및 만성 동종이식거부), 급성 호흡곤란증후군, 지연과민반응(delayed type hypersensitivity reaction), 죽상경화증, 대뇌허혈, 골관절염, 다발경화증, 혈관형성, 골다공증, 치은염, 호흡기 바이러스, 헤르페스 바이러스, 간염 바이러스, HIV, 카포시 육종 관련 바이러스[즉, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)], 수막염, 낭성 섬유증, 조기분만, 기침, 가려움증, 다기관 기능장애, 건선 관절염, 헤르페스(herpes), 뇌염, 외상 뇌 손상, CNS 종양, 간질성 폐렴, 과민, 결정유발성관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 알콜성 간염, 괴사소장대장염, 만성 부비동염, 눈 염증, 각막 혈관신생, 다발근육염, 여드름, 식도염, 설염, 기류 폐색, 기도 과반응성(즉, 기도 과반응성), 기관지확장증, 세기관지염, 섬유폐쇄세기관지염(즉, 폐쇄세기관지 증후군), 만성 기관지염, 호흡곤란, 폐공기증, 고탄산혈증, 과다팽창, 저산소혈증, 고산소혈증-유도된 염증, 저산소증, 폐섬유증, 폐 고혈압, 지속외래복막투석(CAPD)와 관련된 복막염, 과립구 에를리히증(granulocytic ehrlichiosis), 사르코이드증(sarcoidosis), 소기도병(small airway disease), 환기-관류불균형(ventilation-perfusion mismatching), 쌕쌕거림(wheeze), 감기, 통풍, 알콜성 간 질병, 루푸스, 치주염, 암, 이식 재관류 손상, 조기 이식거부(예: 급성 동종이식 거부), 기도 과반응성, 알레르기 접촉피부염, 알레르기 비염, 원형탈모증, 자가면역 난청[예를 들면, 메니에르병(Meniere's disease) 포함], 자가면역용혈증후군, 자가면역간염, 자가면역신경병증, 자가면역 난소부전, 자가면역 고환염, 자가면역 저혈소판증, 만성 염증성 말이집탈락 다발신경병증, 경화증, 피부근육염, 당뇨병, 약물-유도된 자가면역, 자궁내막증, 섬유성 질병, 위염, 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스병(Graves' disease), 굴라인-바르병(Gullain-Barre disease), 하시모토 갑상선염, 간염-관련 자가면역, HIV-관련 자가면역증후군 및 혈액장애, 뇌하수체염, 사이질 방광염, 연소성 관절염, 랑게르한스세포 조직구증(Langerhans' cell histiocytitis), 편평태선, 금속 유도된 자가면역, 심장근육염(바이러스성 신장근육염 포함), 근육염, 신경병증(예를 들면, IgA 신경병증, 막 신경병증 및 특발성 신경병증 포함), 콩팥염증후군, 시각신경염, 췌장염, 감염후 자가면역, 원발쓸개관간경화증, 반응성 관절염, 강직척추염, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 재관류 손상, 공막염, 공피증, 자가면역의 2차 혈액학적 소견(예: 빈혈), 실리콘 삽입물 관련 자가면역, 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 전신홍반루푸스, 횡단척수염, 세관사이질 콩팥염, 포도막염 및 백반증.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는, 통증(예: 급성 통증, 급성 염증성 통증, 만성 염증성 통증 및 신경병증성 통증), 급성 염증, 만성 염증, 류마티스 관절염, 건선, 아토피 피부염, 천식, COPD, 관절염, 염증성창자병, 크론병, 궤양대장염, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 뇌졸증, 허혈성 재관류 손상, 사구체신염, 파킨슨병, 알츠하이머병, 약한 인지 손상, 우울증, 불안장애(anxiety), 이식체 대 숙주 반응(예: 이식체 대 숙주병), 동종이식 거부(예: 급성 동종이식 거부 및 만성 동종이식 거부), 지연형과민반응, 골관절염, 다발경화증, 혈관형성, 골다공증, HIV, 기침, 건선관절염, CNS 종양, 괴사소장대장염, 기류 폐쇄, 기도 과반응성(즉, 기도 과반응성), 기관지염, 만성 기관지염, 폐 공기증, 폐 섬유증, 폐 고혈압, 소기도병, 쌕쌕거림, 루푸스, 암, 이식 재관류 손상, 조기 이식거부(예: 급성 동종이식 거부), 기도 과반응성, 알레르기접촉피부염, 알레르기비염, 당뇨병, 연소성 관절염, 반응성 관절염, 강직척추염, 재관류 손상 및 전신 홍반 루푸스를 치료하는데 특히 유용하다.
더욱 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 COPD, 천식, IBD, 피부염, MS, 관절염, 파킨슨병, 알츠하이머병, 약한 인지 손상, 우울증 및 불안장애를 치료하는데 유용하다.
화학식 I의 화합물에 대한 바람직한 가축 용도는 개에서의 피부염의 치료 및 말에서의 재발성 기도병의 치료를 포함한다.
본 발명은 또한 PDE4 매개된 질병 또는 상태의 치료가 요구되는 환자에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, a) 질병 개질 항류마티스 약물; b) 비스테로이드성 소염 약물; c) COX-2 선택적 억제제; d) COX-1 억제제; e) 면역억제제; f) 스테로이드; g) 생물학적 반응 개질제; h) 케모킨 매개된 질병의 치료에 유용한 기타 소염제 또는 치료제; 및 i) 우울증, 불안장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치료에 유용한 기타 제제 또는 치료제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 다른 의약(예: 약물 또는 치료제)와 함께 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 PDE4 매개된 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 폐병(예: COPD, 천식 또는 낭성 섬유증)의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 글루코코르티코이드, 5-리폭시게나제 억제제, β-2 아드레노셉터 효능제, 무스카린 M1 길항제, 무스카린 M3 길항제, 무스카린 M2 효능제, NK3 길항제, LTB4 길항제, 시스테이닐 류코트리엔 길항제, 기관지확장제, PDE4 억제제, PDE 억제제, 엘라스타제 억제제, MMP 억제제, 포스포리파제 A2 억제제, 포스포리파제 D 억제제, 히스타민 H1 길항제, 히스타민 H3 길항제, 도파민 효능제, 아데노신 A2 효능제, NK1 및 NK2 길항제, GABA-b 효능제, 노시셉틴 효능제, 엑스펙토란트, 점액용해제, 충혈제거제, 항산화제, 항-IL-8-항체, 항-IL-5 항체, 항-IgE 항체, 항-TNF 항체, IL-10, 부착 분자 억제제 및 성장 호르몬으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 함께 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐병(예: COPD, 천식 또는 낭성 섬유증)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 다발경화증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 글라티라머 아세테이트, 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 아조티오프린, 미톡산트론, 케모킨 억제제 및 CB2-선택제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 다발경화증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플룬이미드, 설파살라진, β-메타손, β-인터페론, 글라티라머 아세테이트 및 프레드니손로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 류마티스 관절염의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 COX-2 억제제, COX 억제제, 면역억제제(예: 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플룬이미드 및 설파살라진), 스테로이드(예: 베타메타손, 코르티손 및 덱사메타손), 항-TNF-α 화합물, MMP 억제제, 글루코코르티코이드, 케모킨 억제제, CB2-선택적 억제제, 및 류마티스 관절염 치료용으로 지시된 다른 부류의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 뇌졸중 및 허혈 재관류 손상의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 혈전용해제(예: 테넥테플라제, TPA, 알테플라제), 항혈소판제제(예: gpIIb/IIIa), 효능제(예: 아브식시마브 및 에프티프바티드), 항응고제(예: 헤파린), 및 류마티스 관절염 치료용으로 지시된 다른 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌졸중 및 허혈 재관류 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 뇌졸중 및 허혈 재관류 손상의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 테넥테플라제, TPA, 알터플라제, 아브식시마브, 에프티프바타이드 및 헤파린으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌졸중 및 허혈 재관류 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 건선의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 면역억제제(예: 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플룬이미드 및 설파살라진), 스테로이드(예: β-메타손) 및 항-TNF-α 화합물(예: 에토네르셉트 및 인플릭시마브)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 COPD의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 COPD를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 관절염의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 골관절염의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 급성 통증, 급성 염증성 통증, 만성 염증성 통증 또는 신경병증성 통증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 급성 통증, 급성 염증성 통증, 만성 염증성 통증 또는 신경병증성 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 통증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하고, 치료학적 유효량의 NSAID, COXIB 억제제, 항-우울제 및 항-경련제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 의약을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상(예: 1 내지 3개, 일반적으로 1개)의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 경구 용량형 및 흡입용으로 적합한 용량형이 바람직하다.
본 발명은 또한 하나 이상(예: 1 내지 3개, 일반적으로 1개)의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 하나 이상(예: 1 내지 3개, 일반적으로 1개)의 상기 기술한 다른 제제, 의약, 항체 및/또는 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은, 퀴놀릴 부위가 식 
을 갖는 화합물이다.
R10, R11 및 R13이 각각 H인 화합물이 더욱 바람직하다. 또한, R1이 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 CF3인 화합물이 바람직하고; R1이 알킬, 특히 메틸인 화합물이 더욱 바람직하다. 또한, R9가 H, 알킬 또는 -CF3, 더욱 바람직하게는 -CF3인 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서, X는 바람직하게는 O이다.
화학식 I의 화합물에서, 
는 바람직하게는 옥사졸릴, 더욱 바람직하게는 
이다.
화학식 I의 화합물에서, R3은 바람직하게는 H, 알킬, 하이드록시알킬 또는 -C(O)O알킬이고, R4는 H 또는 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, R5는 바람직하게는 H이고, R6은 바람직하게는 H, 알킬 또는 하이드록시알킬이다. R6이 알킬인 경우, 이는 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더욱 바람직하게는 메틸이고; 이것이 하이드록시알킬인 경우, 이는 바람직하게는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸(즉, -(CH2)2OH 또는 -CH(OH)CH3)이다. 더욱 바람직한 양태에서, R5는 H이고 R6은 H, 메틸 또는 하이드록시메틸이다. 바람직하게는, t는 1이다. t가 2인 경우, 바람직하게는 R5 치환체 및 하나의 R6 치환체 둘다는 H 및이고 하나의 R6 치환체는 H 또는 메틸이다.
바람직하게는, R5 및 R6은 다음 입체화학(즉, R6은 "S"이다)을 갖는다:
R7 및 R8이 환을 형성하지 않는 경우, 다음 정의가 바람직하다.
R7은 바람직하게는 H, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이다. 더욱 바람직하게는, R7은 H, 알킬, 하이드록시알킬이고, 특히, 여기서, 알킬은 메틸 또는 에틸이고, 하이드록시알킬은 하이드록시에틸이다. R7이 H 또는 알킬, 특히 H, 메틸 또는 에틸인 화합물이 바람직하고, R7이 H인 화합물이 가장 바람직하다.
R8은 바람직하게는 R12-사이클로알킬, (R12-사이클로알킬)알킬, R45-하이드록시알킬, R17-페닐, (R17-페닐)알킬, R23-헤테로아릴, (R23-헤테로아릴)알킬, -알킬-N(R30)-C(O)-NR18R19, -알킬-N(R30)-C(O)알킬, -알킬-N(R30)-C(O)-(R17-페닐), -알킬-N(R30)-C(O)-(R23-헤테로아릴), -알킬-N(R30)-(R23-헤테로아릴),
R8이 R12-사이클로알킬인 경우, R12는 바람직하게는 OH, -(CH2)n-N(R30)-C(O)- 사이클로알킬 또는 -(CH2)n-N(R30)-(R23-헤테로아릴), 특히 OH이다. R8이 
인 경우, n은 바람직하게는 0이고 R29는 바람직하게는 헤테로아릴, -C(O)알킬 또는 -C(O)사이클로알킬이다. R8이 R45-하이드록시알킬인 경우, R45는 바람직하게는 R17-페닐이다.
R30은 바람직하게는 H이다.
바람직한 헤테로아릴 그룹은 피리미딜, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 피리딜 및 피라지닐을 포함한다.
R7이 H이고 R8이 (R17-페닐)알킬, (R23-헤테로아릴)알킬, R45-하이드록시알킬, -알킬-N(R30)-(R23-헤테로아릴) 또는 
인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. R17은 바람직하게는 할로겐, OH, 알콕시 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체이고; R23은 바람직하게는 H, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고; R45는 바람직하게는 R17-페닐이며, 여기서, R17은 할로겐, OH, 알콕시 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체이며; 헤테로아릴은 피리미딜, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 피리딜 또는 피라지닐이고, R30은 H이다.
또한, R7 및 R8 및 이들이 부착된 질소가
R7 및 R8이 
를 형성하는 바람직한 화합물에서, 임의의 이중 결합은 바람직하게는 존재하지 않는다(즉, 단일 결합이 존재한다). R14는 바람직하게는 H, OH, 알콕시, -(CH2)n-N(R30)(R23-헤테로아릴), R23-헤테로아릴 또는 (R23-헤테로아릴)-알킬 중에서 선택된다. 추가의 바람직한 양태에서, 하나의 R14는 OH이고 다른 R14는 R23-헤테로아릴이고; 다른 양태에서, 하나의 R14는 H이고 다른 것은 (R23- 헤테로아릴)-알킬 또는 -(CH2)n-N(R30)(R23-헤테로아릴) (특히, n이 1인 경우)이다.
R7 및 R8이 
를 형성하고, q가 바람직하게는 1인 바람직한 화합물에서, R27은 바람직하게는 H, OH, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, R17-페닐, -C(O)OH, -C(O)O알킬, R23-헤테로아릴, (R23-헤테로아릴)아미노 및 -(CH2)n-N(R30)-C(O)(사이클로알킬)(여기서, n은 O이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체이다.
R7 및 R8이 
를 형성하는 바람직한 화합물에서, R15는 바람직하게는 알킬, R17-페닐, R23-헤테로아릴, -C(O)알킬, -C(O)(플루오로알킬), -C(O)-(R23-헤테로아릴), -C(O)-알콕시알킬, -C(O)-(R38-사이클로알킬), -SO2-알킬, -SO2-NR18R19 또는 
이다. R16은 바람직하게는 H, 알킬이거나, 또는 2개의 R16 그룹 및 이들이 부착된 탄소는 -C(O)-를 형성한다.
R7 및 R8이 
을 형성하고, 바람직하게는 p가 0인 바람직한 화합물에서, R34는 수소이며, R35는 H, OH, 할로 및 알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이다.
R7 및 R8이 
를 형성하고, 바람직하게는 p가 0인 바람직한 화합물에서, 환 B는 피라졸릴 또는 티아졸릴 환이고, R35는 H 및 알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이다.
위에서 및 명세서 전체에서 사용된 바와 같이, 다음 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해하여야 한다:
"환자"는 사람 및 동물을 둘 다 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6개인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 및 n-펜틸을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐 및 n-펜테닐을 포함한다.
"알킬렌"은 상기 정의한 알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 이작용성 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비-제한적 예는 메틸렌(즉, -CH2-), 에틸렌(즉, -CH2-CH2-) 및 -CH(CH2)-CH2-와 같은 측쇄를 포함한다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자 및 2 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 10원의 단일 환, 비사이클릭 또는 벤조 융합된 헤테로방향족 그룹을 의미하며, 단, 당해 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않는다. 환 질소의 N-산화물 또한 포함된다. 단일 환 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐 및 트리아졸릴이다. 비사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 나프티리딜(예: 1,5 또는 1,7), 이미다조피리딜, 피리도피리미디닐 및 7-아자인돌릴이다. 벤조 융합된 헤테로아릴 그룹의 예는 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 벤조티에닐(즉, 티아나프테닐), 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조푸라자닐이다. 모든 위치 이성체, 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 고려된다. 용어 R23-헤테로아릴은, 치환가능한 환 탄소 원자가 위에서 정의한 바와 같은 치환체를 갖는 그룹을 말한다. 헤테로아릴 그룹이 벤조융합된 환인 경우, 치환체는 페닐 환 부위 및 헤테로방향족 환 부위 한쪽 또는 둘다에 부착될 수 있으며, 헤테로아릴 그룹은 페닐 환 부위 또는 헤테로방향족 환 부위를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
"사이클로알킬"은 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 3 내지 약 6인 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 모노사이클릭 환이 바람직하다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 더욱 바람직하다.
"할로알킬"은 위에서 정의한 바와 같은 알킬을 의미하며, 여기서, 알킬상의 하나 이상의 수소 원자는 위에서 정의한 할로 그룹으로 치환되고; 특히, 플루오로알킬은 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 알킬 쇄를 말한다.
"아미노알킬"은 위에서 정의한 바와 같은 알킬을 의미하며, 여기서, 알킬상의 수소 원자는 아미노(즉, -NH2) 그룹으로 치환된다.
"헤테로사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 탄소 외의 다른 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황, 단독 또는 이들의 조합물 중에서 독립적으로 선택된다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 5 내지 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클로알킬 근명앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 환 탄소 또는 환 질소를 통해 모 잔기에 부착될 수 있다.
"(헤테로사이클로알킬)알킬"은, 헤테로사이클로알킬 및 알킬 그룹이 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클로알킬-알킬 그룹을 의미한다. 모핵에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"(헤테로아릴)알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 적합한 헤테로아릴알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸, 2-(푸란-3-일)에틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"(페닐)알킬" 및 "(나프틸)알킬"은, 모 잔기에 대한 결합이 알킬을 통하는 페닐-알킬 및 나프틸-알킬 그룹을 유사하게 의미한다.
"하이드록시알킬"은, 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다. 유사하게, "디하이드록시알킬"은 2개의 하이드록시 그룹으로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄를 말한다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알킬티오"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오, 에틸티오 및 이소프로필티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"헤테로아릴아미노"는, 헤테로아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-NH- 그룹을 의미한다. 적합한 헤테로아릴아미노 그룹의 비-제한적 예는 피리미디닐-아미노 및 피라지닐-아미노를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 아미노 질소를 통한다.
"헤테로아릴옥시"는, 헤테로아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-O-그룹을 의미한다. 적합한 헤테로아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 피리미디닐-O- 및 피라지닐-O-를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
용어 "CO2알킬로 치환된 하이드록시알킬"은 CO2알킬 그룹 및 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 쇄를 의미한다. 유사하게, "R17-페닐로 치환된 하이드록시알킬"은 하이드록시 그룹 및 R17-페닐 그룹으로 치환된 알킬 쇄를 의미하며; "R17-페닐 및 알콕시로 치환된 하이드록시알킬"은 하이드록시 그룹, R17-페닐 및 알콕시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 정의에서 나열된 이들 치환체 및 기타 유사한 치환체 각각에서, 알킬 쇄는 측쇄일 수 있다.
2개의 인접한 R17 그룹이 이들이 부착되는 페닐 환 위의 탄소와 함께 환을 형성하는 경우 형성된 잔기의 예는
R7 및 R8이 함께 
를 형성하는 경우, 점선은 위에서 정의한 바와 같은 임의의 이중 결합을 나타낸다. 이중 결합이 부재하는 경우, 즉, 단일 결합이 존재하는 경우, 1개 또는 2개의 R14 치환체는 동일하거나 상이한 환 탄소에 부착될 수 있다. 이중 결합이 존재하는 경우, 단지 하나의 R14 치환체만이 이중 결합의 일부인 탄소에 부착될 수 있다.
R7 및 R8이 함께 
를 형성하는 경우, 점선은 위에서 정의한 바와 같은 임의의 이중 결합을 나타낸다. 이중 결합이 부재하는 경우, 즉, 단일 결합이 존재하는 경우, R24는 H, OH 또는 알콕시일 수 있고, R25는 H 또는 R35-페닐일 수 있으나, 이중 결합이 존재하는 경우, R24는 인접한 탄소와 함께 이중 결합을 형성하고 R25는 H 또는 R35-페닐이다. 즉, 잔기는 식 
를 지닌다.
R7 및 R8이 함께 
를 형성하는 경우, 이는, 임의 치환되고 융합된 비사이클릭 환이 형성되며, 여기서 
부위는 피페리디닐 환에 융합된 R35-치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹을 포함함을 의미한다.
예로는
용어 "임의 치환된"은 유용한 위치 또는 위치들에서 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의 치환을 의미한다.
화합물에서 잔기(예: 치환체, 그룹 또는 환)의 수를 참조하여, 달리 정의하지 않는 한, 어구 "하나 또는 이상" 및 "하나 이상"은, 화학적으로 허용되는 정도로 많은 잔기로서 존재할 수 있음을 의미하며, 이러한 잔기의 최대 수의 결정은 당해 분야의 숙련가의 지식내에 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 정의된 양의 특정 성분 뿐만 아니라, 정의된 양의 특정 성분의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
결합으로서 파선 
은 예를 들면, (R)- 및 (S)- 입체화학을 포함하는 가능한 이성체 또는 이의 혼합물을 일반적으로 나타낸다. 예를 들어,
예를 들어, 
와 같은 환 시스템내로 도시된 선은, 나타낸 선(결합)이 치환가능한 환 탄소 원자중 어느 것에도 부착될 수 있음을 나타낸다.
당해 분야에 잘 공지된 것으로서, 어떠한 잔기도 결합의 말단에 묘사되지 않은 특정 원자로부터 도시된 결합은, 달리 기술하지 않는 한, 원자에 대한 결합을 통해 결합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들면:
본원의 내용, 반응식, 실시예, 구조식 및 어떠한 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 어떠한 탄소 원자 또는 헤테로 원자도 원자가를 충족시키기 위한 수소 원자 또는 원자들을 지니는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물도 또한 본원에 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 대상체(subject)에게 투여하는 경우, 대사 또는 화학 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물의 논의는 둘 다 본원에서 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정 고체의 결정성 격자내로 혼입되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 PDE4를 억제함으로써 적합한 환자에서 바람직한 치료 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 역시 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성한다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물은 피리딘 또는 이미다졸을 포함하나, 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산을 포함하나, 이에 한정되지 않는 산성 잔기를 둘 다 포함하는 경우, 양쪽성이온("내부염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물과 등량과 같은 양의 산 또는 염기를, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질과 같은 매질 속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다. 염기성(또는 산성) 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키는데 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산(및 염기)은 예를 들면, 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); and P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있다. 이들 기술은 본원에 참조로 인용되어 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이브로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메틸 설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페틸프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(예: 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염, 아연 염, 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 예를 들면, 벤자틴, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민 [N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 함께 형성됨], N-메틸-D-글루카미드, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐사이클로헥실아민, 콜린 , 트로메타민, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타의 것들과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산염 및 염기염은 본 발명의 영역내의 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형에 대한 등량체로 고려된다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이들의 토우토머(호변이성체)형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머형은 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
거울상이성체형(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체형, 아트로프이성체형 및 부분입체이성체형을 포함하는, 각종 치환체상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하이성체, 광학 이성체 등)(본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 것들 및 이러한 전구약물의 염 및 용매화물의 것들도 포함)도 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체와 실질적으로 유리될 수 있거나, 또는 예를 들면, 라세메이트로서 또는 모든 다른, 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "프로드럭" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 다형체 형(polymeric form)은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 분리된 형태 및 정제 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 출발물질 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 제조된 출발물질로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 적합한 방법의 비-제한적 예는 다음 반응식에 나타나있다.
다음 반응식에서, 퀴놀릴 부위는 바람직한 구조로 나타내나, 당해 분야의 숙련가들은, 퀴놀릴 부위상의 다른 치환체가 이들 과정에 의해 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 당해 분야의 숙련가는, 반응식이 당해 과정의 우수한 단계를 나타내며, 화학식 I의 화합물의 합성이 화합물의 제조 동안 특정 작용 그룹의 보호에 대한 요구를 필요로 하며; 화합물의 합성이 또한 산화가능한 작용 그룹의 산화 또는 환원가능한 작용 그룹의 환원을 필요로할 수 있음을 인지할 것이다.
단계 a
옥사졸 환의 형성은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다수의 방법으로 달성할 수 있다.
방법 1
방법 2
방법 3
방법 4 참조: 1. U. Grabowska, et. al., J. Comb. Chem., 2000,2,475-490
2. E. Mann and H. Kessler, Org. Lett., 2003,5,4567-4570
적절한 출발 물질을 사용하여, 옥사졸 환이 합성되는 경우 아민 및 에스테르 작용 그룹 둘 다를 도입시킬 수 있다.
단계 b
에스테르 잔기 COOR2의 도입은 옥시염화인과의 반응에 이은 중간체 알데하이드의 카복실산으로의 산화 및 추가의 에스테르화에 의해 단계적으로 달성할 수 있다. 달리는, 당해 위치에서 반응은 아연 트리플레이트 및 산 클로라이드와 같은 루이스산을 사용하여 진행할 수 있다.
단계 c
R 잔기의 도입은 n-부틸 리튬, 2급-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아민 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 강 염기를 사용하여 탈보호한 후, 알데하이드 또는 알킬 할라이드를 첨가하여 달성할 수 있다. 당해 반응은 디에틸에테르, THF, 디옥산, 헥산, 톨루엔, HMPA, DMPU 및 TMEDA를 포함하는 다수의 용매를 사용할 수 있다.
단계 d
(3)에서 R 잔기의 활성화는 몇가지 상이한 방법으로 달성할 수 있다. R이 알킬 잔기인 경우, 예를 들면, 브롬 또는 N-브로모-석신이미드, 및 벤조일 퍼옥사이드, AIBN 또는 사염화탄소중 광과 같은 개시제를 용매로서 사용하여 할로겐화함으로써 할라이드로서의 화합물 (5)를 수득한다. R이 에스테르 또는 알콜 작용 그룹을 적절한 산화 또는 환원 반응을 통해 도입되는 경우, 알데하이드 또는 케톤 작용 그룹은 환원적 아민화 반응을 통해 단계 e에서 추가의 반응을 위해 수득할 수 있다. R이 에스테르, 케톤 또는 알데하이드 작용 그룹을 도입하는 경우, NaBH4, LiBH4, LiAlH4, 또는 디이소부틸알루미늄 수화물과 같은 수화물과의 적절한 환원 반응으로 알코올 잔기를 제공할 것이다. 당해 알코올은 예를 들면, 상응하는 메실레이트, 토실레이트, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드로 전환시켜 활성화시킬 수 있다.
단계 e
화합물 (6)에서 아민 잔기의 도입은, X가 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈 그룹인 경우, 화합물 (5)상에서 알킬화 반응에 의해 달성할 수 있다. 당해 반응은 TEA, DIPEA, N-메틸 모르폴린, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 이미다졸, K2CO3, Cs2CO3, 칼륨 t-부톡사이드 및 NaOH를 포함하는 각종의 염기를 사용할 수 있으며, DMF, 디메틸아세트아미드, THF, 디옥산, CH3CN, 톨루엔, CH2Cl2 및 디클로로에탄을 포함하는 각종 용매 중에서 수행할 수 있다. 달리 는, -C(X)(R5)(R6) 잔기가 케톤 또는 알데하이드 작용 그룹을 도입하는 경우, 아민 잔기는 환원적 아민화 반응을 통해 도입할 수 있다. 이러한 반응을 위한 적합한 환원 시약은 THF, 디옥산, CH3CN, 톨루엔, CH2Cl2, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올을 포함하는 용매의 혼합물중 NaBH3CN, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 포함한다. 환원적 아민화 반응은 체(sieve) 또는 MgSO4와 같은 건조제의 첨가, 또는 물의 공비제거 또는 티탄 이소프로폭사이드와 같은 루이스산의 첨가를 필요로 한다. 또한, 케톤 또는 알데하이드 잔기는 피리딘, TEA, 나트륨 아세테이트 및 Na2CO3와 같은 각종 염기 및 하이드록실아민을 사용하여 옥심으로 전환시킬 수 있다. 옥심은 아민으로 환원시킬 수 있다.
단계 f
에스테르(6)의 산(7)으로의 가수분해는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, CH2Cl2, THF, 디에틸 에테르 및 디옥산을 포함하는 용매의 혼합물중 NaOH, LiOH, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, K2CO3, Cs2CO3, BCl3, 칼륨 3급-부톡사이드, TEA, DBU 및 DIPEA와 같은 적합한 염기를 사용하여 달성할 수 있다.
단계 g
화합물(8)을 수득하기 위한 아미드 결합 형성은 산 클로라이드, 혼합된 무수물, 또는 활성화된 에스테르의 형성 및 적절한 아민의 첨가에 의해 달성할 수 있다. HOBt의 존재 또는 부재하에 HATU, CDI, EDC, DCC, PyBOP, 중합체 지지된 CDI, 중합체 지지된 EDC 등과 같은 각종의 적합한 아미드 결합 커플링 시약이 사용될 수 있다. 이들 커플링 시약은 TEA, DIPEA, N-메틸 모르폴린, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, DBU, 이미다졸 등과 같은 적합한 염기를 사용하여 DMF, 디메틸아세트아미드, THF, 디옥산, CH3CN , N-메틸피롤리딘, CH2Cl2, 및 디클로로에탄을 포함하는 용매의 혼합물 중에서 사용할 수 있다.
상기 일반 반응식 및 하기 실시예, 및 명세서 전체에서 사용된 약자는 다음과 같다: Me (메틸); Bu (부틸); Et (에틸); Ac (아세틸); Boc 또는 BOC (t-부톡시카보닐); DMF (디메틸포름아미드); THF (테트라하이드로푸란); DIPEA (디이소프로필에틸아민); RT (실온); HOBt (하이드록시벤조트리아졸); TFA (트리플루오로아세트산); TEA (트리에틸아민); KHMDS (칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드); TLC (박층 크로마토그래피); EDC (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드); HMPA (헥사메틸포스포르아미드); DMPU (1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논); TMEDA (N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민); HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우라늄 헥사플루오로-포스페이트); NBS (N-브로모석신이미드); DCC (1,3-디사이클로헥실카보디이미드); DEC (1,2-디에틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드); TMSCN (트리메틸실릴시아나이드); CDI(카보닐디이미다졸); PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트).
실시예
1
단계 1: SOCl2 (26.7 ml, 367 mmol)을 무수 톨루엔 (300 ml) 및 DMF (0.4 ml)중 화합물 1 (40 g, 147 mmol)의 혼합물에 가하였다. 당해 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 후 과량의 SOCl2 및 용매를 증발 건조시켜 화합물 2를 회백색 고체(41 g)로서 수득하였다.
단계 2: CH2Cl2 (200 ml)중 화합물 2 (41 g,141 mmol)의 용액을 0℃에서 CH2Cl2 (200 ml) 및 DIPEA (38 g, 296 mmol)중 L-트레오닌 메틸 에스테르 HCl 염 (29 g, 170 mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 당해 용액을 0℃에서 교반한 후, 실온으로 3시간에 걸쳐 가온시켰다. 실온에서 3시간 후, 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 세척한 후, 고체를 유기 층 속에 침전시키고 여과시켜 화합물 3 (54 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: Cl7H17F3N2O5 [M+1]+ 387.1.
단계 3: SOCl2 (76.8 ml, 645 mmol)를 -45℃로 냉각시킨 무수 CH2Cl2 (500 ml)중 화합물 3 (50 g, 129 mmol)의 현탁액에 주사기를 통해 가하였다. 혼합물을 -45℃에서 1시간 교반한 후 실온까지 서서히 가온시켰다. 반응이 완료된 후, 용매 및 과량의 SOCl2를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (800 ml)속에 용해시키고 NaHCO3 포화 용액(3 x 600 ml)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고, 농축시켜 화합물 4를 베이지색 고체(43 g, 120 mmol, 93 %)로서 수득하였다. MS: C17H15F3N2O4 [M+1]+ 369.1.
단계 4: DBU (13.9 ml, 93 mmol)를 0℃에서 무수 CH2Cl2 (300 ml)중 화합물 4 (31 g, 84 mmol)의 용액에 주사기를 통해 가한 후, BrCCl3 (9.1 ml, 93 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0.15 N HCl (400 ml)로 퀀칭(quenching)시키고 CH2Cl2 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 조 표제 화합물 5 (35 g)를 수득하였다. 조 물질을 MeOH (200 ml)로 연마하고 23.5 g의 화합물 5를 담황색 고체로서 수집하였다. MS: C17H13F3N2O4 [M+1]+ 367.1.
실시예
2
단계 1: NBS (23.5 g, 132 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (1.4 g, 5.75 mmol)를 무수 CCl4 (550 ml)중 화합물 5 (42 g, 115 mmol)의 혼합물에 가하였다. 당해 혼합물을 3시간 환류시킨 후, 대부분의 용매를 증발 제거시켜 농축시켰다. NH4Cl 포화 용액을 가하고 생성물을 수성 층으로부터 CH2Cl2 (2 x 300 ml)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하며 증발시켰다. 조 물질을 MeOH로 연마하여 화합물 6을 백색 고체(49.5 g, 110 mmol, 96 %)로서 수득하였다. MS: C17H12F3BrN2O4 [M+1]+Br79 ,81 445.1 , 447.1.
단계 2: 칼륨 프탈이미드 (20.6 g, 111 mmol)를 실온에서 무수 DMF (650 ml)중 화합물 6 (49.5 g, 111 mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수욕(1.5 L)에 부었다. 수득되는 황색 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 45℃에서 건조시켜 화합물 7을 황색 고체(56g, 110 mmol)로서 수득하였다. MS: C25H16F3N3O6 [M+1]+512.0.
단계 3: BCl3 (CH2Cl2중 1M, 78 ml, 78 mmol) 용액을 -15℃에서 무수 CH2Cl2 (400 ml)중 화합물 7 (1O g, 19.57 mmol)의 용액에 가하였다. BCl3를 첨가한 후, 혼합물은 황색으로 변하고 침전물이 형성되기 시작하였다. 반응물을 0℃로 가온시켰다. 반응이 완료(TLC로 체크)된 후, 혼합물을 빙수(600 ml)에 부었다. 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켜 표제 화합물 8을 황색 고체(8.5 g, 17.1 mmol, 87 %)로서 수득하였다. MS: C24H14F3N3O6 [M+I]+ 498.1.
실시예
3
단계 1: 무수 DMF (16 ml)중 화합물 8 (0.35 g, 0.7 mmol)의 현탁액에, 화합물 9 (3-아미노메틸 벤조티오펜)(0.11 g, 0.7 mmol), DIPEA (0.18 g, 1.4 mmol) 및 HATU (0.53 g, 1.4 mmol)를 실온에서 가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 냉수(30 ml)에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 조 화합물 10 (0.45 g, 0.7 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 10 (0.45 g, 0.7 mmol)의 조 물질은 무수 EtOH (15 ml) 및 98 % 하이드라진(0.22 g, 7 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 3% NH4OH:CH3OH (1:9)/97 % CH2Cl2로 용출시키는 바이오태지(40 M) 시스템상에서 정제하였다. 화합물 11을 순수한 황색 고체(0.22 g, 0.43 mmol, 61 % 수율)로서 수득하고 이를 CH2Cl2중 1.2 당량의 4N HCl/디옥산으로 처리함으로써 이의 HCl 염으로 전환시켰다. 화합물 12는 용매 및 과량의 산을 증발제거시켜 수득하였다. MS(M+1): m/e 513.
실시예
4
일련의 방향족 또는 헤테로방향족 아미드 유사체(화합물 13)을 실시예 3에서 화합물 12에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 또는 실온에서 DMF(2.5ml)중 방향족 또는 헤테로방향족 아민 시약(0.2 mmol), DEC (0.24 mmol), HOBT (0.24 mmol), 및 TEA (0.24 mmol)로 화합물 8 (0.2 mmol)을 밤새 처리함에 의한 또 다른 커플링 방법으로 제조하였다. 물 (3 ml)을 반응물에 가하고 침전물을 수집하고, 물로 세정시키고, 40℃에서 진공 건조시켰다. 커플링된 생성물의 프탈아미도 보호 그룹을 EtOH중 98% 하이드라진으로 제거하고(실시예 3의 단계 2에서와 같이) 실리카 겔 크로마토그래피[95 % CH2Cl2중 5% NH4OH-CH3OH (1:9)]에 의해 또는 (9:1) (H2O-CH3CN)중 0.5 % TFA 내지 CH3CN:H2O (8:2)중 0.5% TFA로 구배 용출시키는 길슨 프렙 컬럼(Gilson Prep column)(XTerra RP C18, 5 μm) 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 13은 정제 방법에 따라 유리 형 또는 TFA 염으로서 수득하였다. 유리 형의 화합물 13은 1.2 당량의 HCl로 처리하여 화합물 13을 HCl 염으로서 수득하였다. 화합물 13에 대한 데이타는 하기와 같이 나열된다:
실시예
5
단계 1: 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (14 g, 100 mmol)를 무수 CH2Cl2중 TEA (29 ml, 200 mmol)와 혼합하고 빙수 욕 속에서 냉각시켰다. 무수 CH2Cl2 (150 ml)중 화합물 2 (80 mmol)(실시예 1 참조)를 캐뉼화(cannulation)에 의해 상기 냉각된 용액내로 이전하였다. 수득되는 혼합물을 서서히 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 반응을 완료하고 물(300 ml)을 가하여 TEA 염을 용해하였다. 유기 층을 분리하고, 5% HCl 용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키며 농축시켜 조 고체인, 화합물 14를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: 화합물 14 (7.2 g, 20 mmol)를 무수 THF (100 ml)중 라우슨 시 약(Lawesson's reagent)(5.5 g, 13.6 mmol)과 혼합하고 78℃로 40분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, THF를 제거하고 생성물을 100 % CH2Cl2 내지 CH2Cl2중 5% EtOAc로 용출시키는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 화합물 15를 황색 생성물로서 수득하였다.
단계 3: 화합물 15 (3.9 g, 10 mmol)를 무수 CH2Cl2 (40 ml)속에 용해하고 -78℃로 냉각시켰다. 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.6 g, 11 mmol)를 한번에 가하였다. 이후에, 수득되는 혼합물을 빙-수 욕 속에서 2시간 교반하였다. NaHCO3 용액을 가하여 반응물을 퀀칭시켰다. 유기 층을 분리하고, H2O로 세척하고 건조(Na2SO4)시키며, 증발시켜 화합물 16을 조 고체로서 수득하고 이를 다음 반응에서 정제없이 사용하였다.
단계 4a:
시아누르산 플루오라이드의 순수한 액체(3.4 ml, 40 mmol)를 피리딘(1.78 ml, 22 mmol) 및 무수 CH2Cl2 (50 ml)중 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-알라닌 (화합물 17) (3.90 g, 20 mmol)의 용액에 -40℃에서 적가하였다. 반응물을 -30℃ 내지 -10℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 2시간 후, 파쇄된 얼음 및 CH2Cl2 (100 ml)를 가하였다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 처음은 조악한 유리 여과 깔대기에 이어 중간 유리 여과 깔대기로 2회 여과하였다. 선명한 용액을 분리하고 유기 상을 H2O로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고 실온에서 농축시켜 화합물 18을 백색 고체(3.59 g, 18.7 mmol)로서 94 % 수율로 수득하였다.
단계 5: 화합물 18 (2.87 g, 15 mmol)을 무수 THF (60 ml)중 화합물 16 (5.0 g, 12.5 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 KHMDS (톨루엔중 0.5 M)(52.5 ml, 26.25 mmol)을 40분에 걸쳐 적가하였다. 처음 당량의 염기를 첨가하는 동안, 반응 혼합물은 진한 청색으로 변하였으며, 이는 즉시 사라졌다. 제2 당량의 염기를 가했을 때 진한 갈색이 형성되었다. 반응 용액을 -78℃에서 1시간 유지시킨 후 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응을 완료(TLC로 체크)시킨 후, 빙-냉 0.5M HCl 용액(70 ml)을 가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (70 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 19를 고체(3.5g, 6.88 mmol, 수율 55%)로서 수득하였다.
화합물 19의 다른 제조 방법:
단계 4b:
EtOAc(60ml)중 BOC-L-알라닌(17b) (2.9 g, 15.4 mmol), p-니트로페놀 (3.3 g, 15.4 mmol) 및 DCC (3.3 g, 16.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었으며; 고체를 여과하고 여액을 증발시켰다. 조 물질을 CH2Cl2중 20% 헥산으로 용출시키는 바이오태지 실리카 컬럼 상에서 정제하여 화합물 18b (2.8 g, 9 mmol, 58.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS C14H18N2O6 [M+1]+ 311.1.
단계 5b: 실시예 5, 단계 5에 기술된 것과 유사한 방법으로, 화합물 18b를 화합물 18 대신에 사용하여, 화합물 19를 제조하였다.
단계 6: 0℃에서, LiOH 용액(150 mg, 6 mmol, 15 ml의 H2O중)을 THF(37ml)중 화합물 19 (1.02 g, 2 mmol)의 용액에 가하였다. 0℃에서 1시간 후, 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, EtOAc (50 ml) 및 H2O (5 ml)를 가한 후, 1N HCl을 가하여 혼합물을 산성화하였다. 유기 상을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 20을 백색 고체(0.94g, 1.95 mmol, 98 % 수율)로서 수득하였다. MS: C22H22F3N3O6 [M+1]+ 482.1.
실시예
6
단계 1: 디클로로에탄(40ml)중 4-클로로벤즈알데하이드(21)(0.79g, 5.45mmol), 2-하이드록시에틸아민(22) (0.34 ml, 5.45 mmol) 및 Na2SO4 (1.44 g, 10.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 당해 혼합물에 NaBH(OAc)3 (3.12 g, 14.72 mmol) 및 AcOH (0.82 ml, 13.67 mmol)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 NaHCO3 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 염수(200 ml)로 희석시키고 CH2Cl2 (100 ml, 3x)로 추출하고, 합하고, 염수(100 ml, 2x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며 증발시켜 조 화합물 23을 오일로서 수득하였다. 당해 오일을 5% (1:9) (NH4OH/CH3OH)/95% CH2Cl2로 용출시키는 섬광 등급 실리카 겔(100g)으로 정제하여 화합물 23 (0.3 g, 1.62 mmol, 30 % 수율)을 수득하였다.
단계 2: 무수 DMF (3.0 ml)중 화합물 20 (0.241 g, 0.5 mmol), 화합물 23 (92.8 mg, 0.5 mmol), HATU (285 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA (0.131 ml, 0.75 mmol) 의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(3 ml)을 가하여 반응을 퀀칭시키고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 물로 세정하고, CH2Cl2 (10 ml)속에 재용해하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하며 증발시켰다. 생성물을 4.5% (1:9)(NH4OH/CH3OH)/95% CH2Cl2로 용출시키는 섬광 등급 실리카 겔(100g)로 정제하여 순수한 화합물 24 (0.18 g, 0.28 mmol, 56 % 수율)를 고체로서 수득하였다.
4N HCl-디옥산 용액(0.8 ml, 3.2 mmol) 및 CH3OH (1 ml)를 CH2Cl2 (2 ml)중 화합물 24 (0.18 g, 0.33 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 CH2Cl2로 연마하고, 여과하며 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 25를 HCl 염으로서 수득하였다. LCMS : C26H24F3N4O4Cl·HCl [M+1]+ 549.1
실시예
7
실시예 6 단계 2에 기술된 것과 유사한 방법을 사용함으로써, 하기 화합물을 HATU 또는 DEC(실시예 4)에 의해 화합물 20과 커플링된 적절한 방향족 또는 헤테로 방향족 아민을 사용하여 제조하였다. 식 26의 화합물에 대한 데이타는 다음과 같다:
실시예
8
단계 1:
출발 물질로서, N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-O-(1,1-디메틸에틸)-L-세린 (화합물 27)을 사용하여, [1(S)-[(1,1-디메틸에톡시)메틸]-2-플루오로-2-옥소에틸] 카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(화합물 28)을 실시예 5, 단계 4에서와 유사한 방 법으로 제조하였다.
단계 2:
톨루엔(92.5 ml, 46.25 mmol)중 0.5 M KHMDS를 주사기를 통해 -78℃에서 무수 THF(90ml)중 화합물 16(8.5 g, 22 mmol) 및 화합물 28(6.8 g, 25.8 mmol)의 혼합물에 서서히 가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 이를 1N HCl(80 ml)(빙-수욕으로 냉각시킴)로 퀀칭시키고, NH4Cl 수용액(100 ml)으로 희석시키고, EtOAc(200 ml x 2)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하며, 증발시켰다. 조 물질은 CH2Cl2 (4 L) 및 5 % EtOAc/CH2Cl2(4 L)를 사용하는 바이오태지 상에서 정제하여 화합물 29를 연황색 고체(6.5 g, 11.8 mmol, 52 %)로서 수득하였다. MS C28H34F3N3O7 [M+1]+ 582.1.
실시예
9
화합물 29 (13.5 g, 23.24 mmol)를 THF:H2O (2:1) (200 ml) 및 LiOH.KH2O (0.95 g, 39.6 mmol)(10 ml의 H2O 속에 용해됨)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 현탁액은 용해되지 않았다. 추가의 THF:H2O (2:1)(100 ml) 및 LiOH.H2O (0.95 g, 39.6 mmol)를 가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 완료된 후, 반응물을 1N HCl로 중화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 ml x 3)로 추출하고, 합하고, 염수(100 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하며, 증발시켜 표제 화합물 30을 황색 고체(11.8 g, 21.3 mmol, 92 %)로서 수득하였다. LCMS: C26H3F3N3O7 [M+1]+ 554.1.
실시예
10
단계 1:
실시예 2와 유사한 방법으로, 5-플루오로-3-메틸-벤조[B]-티오펜 (31)을 출발 물질로서 사용하여, 화합물 33을 수득하였다. 이를 무수 EtOH 및 CH2Cl2 (1:1)중 10 당량의 98 % 하이드라진으로 처리하여 화합물 34를 수득하고, 이를 약간 과량의 4N HCl/디옥산 용액으로 처리하여 화합물 35를 HCl 염으로서 수득하였다. FABMS: C9H8FNS.HCl [M+1]+ 182.0.
단계 2:
실시예 3에 기술된 것과 유사한 방법에 의해, 화합물 35를 출발 물질로서 사용하여, 화합물 36을 수득하였다.
단계 3:
화합물 36상의 보호 그룹을 HCl-디옥산/CH2Cl2 또는 CF3COOH로 처리하여 제거하였다. 표제 화합물 37을 HCl 염 또는 TFA 염으로서 산 처리에 의존하여 수득하였다. TFA 염을 NH4OH로 중화시키고 1.0 당량의 HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시켰다. HRMS C26H2OF4N4O4S·HCl 계산치: [M+1]+ 561.1220, 실측치: 561.1230.
실시예 11
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 다음 화합물을, 적절한 1급 또는 2급 아민과 커플링된 화합물 30을 사용한 후, 실시예 10, 단계 3에서 기술된 보호 그룹을 제거함으로써 HCl 염으로서 수득하였다.
실시예
12
실시예 5에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 18c를 화합물 18 대신에 사용함으로써, 화합물 42를 수득하고, 이를 LiOH.H2O로 처리하여 표제 화합 물 43을 수득하였다.
실시예
13
실시예 6에 기술된 것과 유사한 방법을 사용함으로서, 화합물 43을 화합물 20 대신에 및 4-클로로벤질아민을 화합물 23 대신에 커플링 반응에서 사용하여, 화합물 44를 수득하였다. 화합물 44의 t-BOC 그룹을 HCl로 제거한 후, 표제 화합물 45를 HCl 염으로서 수득하였다. MS: C25H22ClF3N4O3.HCl [M+1]+ 519.1.
화합물 45에 대해 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 다음 화합물을 제조하였다:
실시예
14
실시예 6에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용함으로써, 화합물 43을 화합물 20 대신에 및 화합물 9를 화합물 23 대신에 사용하여 화합물 46을 수득하였다. 화합물 46의 t-BOC 그룹을 HCl로 제거한 후, 표제 화합물 47을 HCl 염으로서 수득하였다. MS C27H23F3N4O3S.HCl [M+1]+ 541.1.
실시예
15
실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용함으로써, 화합물 18d을 화합물 18 대신에 사용하여, 화합물 48을 수득하고, 이를 LiOH.H2O로 처리하여 표제 화합물 49를 수득하였다.
실시예
16
실시예 6에 기술된 것과 유사한 방법을 사용함으로써, 화합물 50을 화합물 20 대신에 및 2,4-디플루오로벤질아민을 화합물 23 대신에 사용하여, 화합물 51을 수득하였다. 화합물 51의 t-BOC 그룹을 HCl로 제거한 후, 표제 화합물 52를 HCl 염으로서 수득하였다. MS: C26H23F5N4O3.HCl [M+1]+ 535.
유사한 과정 및 적절한 출발 물질을 사용하여, 다음 화합물을 또한 제조하였다:
실시예
17
실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용함으로써, 화합물 18e를 화합물 18 대신에 사용하여, 화합물 53을 수득하고, 이를 LiOH·H2O로 처리하여 표제 화합물 54를 수득하였다.
실시예
18
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법을 사용함으로써, 화합물 55를 화합물 30 대신에 및 1-아미노-2-하이드록시에틸 벤젠을 화합물 35 대신에 사용하여, 화합물 56을 수득하였다. 정제하고 화합물 56의 t-BOC 그룹을 HCl로 제거한 후, 화합물 57을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: C26H25F3N4O5.HCl [M+1]+ 567.1.
실시예
19
실시예 10, 단계 2 및 3에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 화합물 55와 커플링된 적절한 방향족 또는 헤테로방향족 아민 시약을 사용하여, 목적한 화합물 58을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예
20
단계 1: DBU (1.7g, 11 mmol)을 실온에서 CH2Cl2(10ml)중 4-크로마놀(59) (1.5 g, 10 mmol) 및 디페닐-포스포릴 아지드(DPPA)(3.0 g, 11 mmol)의 혼합물에 가하였다. 당해 혼합물은 즉시 갈색으로 되었다(수욕을 사용하여 반응물 온도를 냉각시켰다). 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에테르/EtOAc(1:1) (100 ml)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3, 5% HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2CO3)시키고, 여과하며 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 30% CH2Cl2/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 60 (1.45 g, 0.83 mmol)을 83%의 수율로 수득하였다.
단계 2: 4N HCl/디옥산 (2 ml) 및 10% Pd/C(0.5g)를 MeOH(50ml)중 화합물 60 (1.3 g, 7.4 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 46시간 동안 H2 벌룬(balloon)하에 교반하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축시키고 목적한 아민(61)을 담황색 HCl 염으로서 수득하였다. LCMS C9H11NO.HCl [M+1]+ 149.0.
실시예
21
실시예 20에 대해 기술한 것과 유사한 방법을 사용함으로써, 화합물 59를 화합물 62로 및 화합물 60을 화합물 63으로 치환시켜, 표제 화합물 64를 아민 HCl 염으로서 수득하였다. LCMS C9H11O2N.HCl [M+1]+ 166.0
실시예
22
실온에서 NaBH4 (0.7 g, 18.5 mmol)를 수 욕으로 냉각시킨 MeOH(20ml)중 화합물 65 (0.6 g, 3.57 mmol)의 용액에 가하였다. 10분 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 5% NaHCO3로 처리하고 생성물을 CH2Cl2에 이어, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고 농축시켜 화합물 66를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 27과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물 67을 HCl 염으로서 수득하였다. LCMS C7H11N3O2.HCl [M+1]+ 170.0
실시예
23
고체 1,3,5-트리아진(2.4 g, 30 mmol)(68)을 가압 튜브(15ml)중 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센(69)과 혼합하고 93℃(수욕)에서 22시간 교반하면서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2속에 용해하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 70을 고체로서 수득하였다.
표제 화합물 73을 실시예 2, 및 실시예 3의 단계 2에 기술된 과정에 따라 제 조하였다.
실시예
24
디클로로에탄(15ml)중 3-아세틸티아나프텐(74)(0.5 g, 2.8 mmol), 알릴아민(0.42 g, 5.6 mmol), NaBH(OAc)3 (1.2 g, 5.6 mmol), 및 HOAc (0.15 ml)를 함유하는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료된 후, 반응 혼합물을 NaHCO3로 퀀칭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용매를 건조(Na2SO4)시키고, 여과하며, 증발시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 75 (0.43 g)를 오일로서 수득하였다.
N,N-디메틸바르비투르산(0.65g, 4.14 mmol) 및 테트라키스-(트리페닐-포스핀)팔라듐(16 mg, 0.0138 mmol)을 CH2Cl2(30ml)중 화합물 75 (0.3 g, 1.38 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 Na2CO3 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 유기 분획을 합하고 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 76을 오일로서 수득하였다.
실시예
25
단계 1: MgO(0.4 g, 10 mmol) 및 10% Pd/C (0.5 g)를 EtOH:MeOH (1:1) (100 ml)중 화합물 77 (1.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, MgO 및 Pd/C를 여과 제거하고 여액을 농축 건조시켰다. 잔사를 EtOAc속에 용해하고 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하며, 증발시켜 고체 화합물 78을 수득하였다.
단계 2: 실시예 2, 단계 1에 기술된 과정을 사용하여, 브로모 유도체 79를 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
단계 3: 나트륨 아지드를 DMSO와 혼합하고 실온에서 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 화합물 78을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 빙-수를 가하였다. 생성물을 EtOAc:에테르(1:1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하며, 증발시켜 아지도 유도체 80을 오일로서 수득하였다.
단계 4: 실시예 20, 단계 2와 유사한 방법을 사용함으로써, 아지도 유도체 80을 하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물 81로 전환시켰다.
실시예
26
단계 1: ZnI2 (0.64 g, 2 mmol)를 실온에서 N2하에 2,4-디클로로벤즈알데하이드(82) (3.5 g, 20 mmol) 및 TMSCN (2.6 g, 26 mmol)의 혼합물에 한번에 가하였다. 15분 후, MeOH (20 ml)중 7N NH3 용액을 가하고 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 Et2O속에 재-용해시키고, 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. HCl 가스를 여액을 통해 버블링시켜 화합물 83 (3.5 g, 74%)의 회백색 고체를 수득하였다. MS: C8H6N2Cl2, [M+1]+ 202.
단계 2: HCl 가스의 스트림(stream)을 MeOH(85ml)중 화합물 83 (3.5 g, 14.8 mmol)의 용액을 통해 4시간 동안 버블링(bubbling)하였다. 물(2 ml)을 가하고 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 84 (3.4 g, 90 %)의 회백색 고체를 HCl 염으로서 수득하였다. MS: C8H8N2OCl2, [M+1]+ 219.
실시예
27
단계 1: 화합물 85 (2.4 g, 14.4 mmol)를 옥시염화인(30 ml)속에 현탁시키고 15시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 (수성) NaHCO3 (250 ml)를 0℃에서 격렬하게 교반하면서 조심스럽게 가한 후 Et2O (150 ml)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 여과하고 농축시켜 화합물 86을 황색 오일(2.14 g, 81 %)로서 수득하였다. MS: C7H5ClN2S [M+1] 185; [M+2], 186
단계 2: 화합물 87을 실시예 25, 단계 1에 기술된 과정에 따라 백색 고체 (93 % 수율)로서 수득하였다. MS: C7H6N2S [M+1]+ 151.
단계 3: 화합물 88[MS: C7H5BrN2S [M+1]+ Br79 229, Br81 231]을 화합물 88로 부터 실시예 2, 단계 1에 기술된 방법에 따라 합성하였다. 브로모 유도체 88을 이의 아지도 유도체 89[MS: C7H5N5S [M+1]+ 192]로 실시예 25, 단계 3에 기술된 과정에 따라 전환시켰다. 표제 화합물 90을 HCl 염으로서 화합물 89의 가수소반응에 의해 실시예 20에 기술된 과정에 따라 수득하였다. MS: C7H7N3S [M+1]+ 166.
실시예
28
단계 1 : 화합물 91(1.47 g, 7.99 mmol)을 N2하에 MeOH (32 ml)중 0.5 M NaOMe의 용액으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 수득되는 잔사를 EtOAc (75 ml)와 물(75 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 1.41 g (98%)의 백색 고체인, 화합물 92를 수득하였다. MS: C8H8N2OS [M+1]+ 181.
단계 2: 표제 화합물 93을 화합물 92로부터 실시예 27, 단계 3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. MS: C8H9N3SO [M+1]+ 196.
실시예
29
화합물 94를 문헌[참조: Tetrahedron Letters 41, 8661-8664, (2000)]에 따 라 제조하였다. 화합물 94 (3.0 g, 22.5 mmol)를 CH2Cl2/아세톤(1:1, 250 ml)중 NaI (3.37 g, 22.5 mmol) 및 NaN3 (1.9 g, 29 mmol)와 혼합하고 36시간 동안 재환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축 건조시켰다. 조 화합물 95을 CH2Cl2중 2 % MeOH로 용출시키는 바이오태지 상에서 정제하여 순수한 화합물 95를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 95 (2.46 g, 17.6 mmol)를 MeOH (100 ml)속에 용해하고, 포름산(0.81 ml, 17.6 mmol), 및 10% Pd/C (490 mg)를 가하였다. 혼합물을 H2 벌룬하에 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 증발시켜 포름산 염으로서 표제 화합물 96을 수득하였다. MS: C3H6N4O [M+1]+ 115.
실시예
30
단계 1: THF (10 ml)속에 용해된 화합물 97 (280 mg, 0.462 mmol)의 용액에 라우슨 시약(467 mg, 1.15 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1% - 3% EtOAc-CH2Cl2)로 정제하여 166 mg (0.267 mmol, 58%)의 생성물 98을 황색 발포체로 수득하였다. MS (M+1): m/e 623.
단계 2: CH2Cl2 (4 ml)에 용해된 화합물 98 (273 mg, 0.438 mmol)의 용액에 TFA (1 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 10 ml의 1:1 CH2Cl2:MeOH에 용해하고 디에틸아미노메틸폴리스티렌 수지(0.50 g, 플루카(Fluka) 제조원)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하고, 잔사를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 2% - 3% MeOH - CH2Cl2)로 정제하여 169 mg (0.323 mmol, 74%)의 생성물 99를 황색 발포체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 523.
실시예
31
단계 3: 무수 CH2Cl2(50ml)중 트랜스-4-벤조일-사이클로헥실아민(2.06 g, 9.4 mmol)의 용액에 3A 체(3 g), Et3N (2.38 g, 3.3 ml, 23.5 mmol), [4-(N-BOC-아미노메틸)페닐]보론산 100A (3.00 g, 11.9 mmol), 및 아세트산구리(2.16 g, 11.9 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 2N 수성 NH4OH (50 ml)를 가하고, 반응 혼합물을 여과하여 체를 제거하고 이를 추가의 CH2Cl2 및 2N 수성 NH4OH로 세척하였다. 여액의 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5% - 10% EtOAc - CH2Cl2)로 정제하여 0.73 g (1.72 mmol, 18%)의 생성물 101 A를 황색 발포체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 425.
다음 중간체를 유사한 과정을 사용하여 합성하였다:
단계 2: THF (6 ml), MeOH (6ml), 및 물 (3 ml)속에 용해된 화합물 101A (0.72 g, 1.70 mmol)의 용액에 LiOH (0.36 g, 8.48 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화된 NH4Cl (25 ml)을 가하고 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 3% - 5% MeOH - CH2Cl2)로 정제하여 0.48 g (1.50 mmol, 89%)의 생성물 102A을 백색 발포체로서 수득하였다. MS(M+1): m/e 321.
다음 중간체를 유사한 과정을 사용하여 합성하였다:
단계 3: 1:1 CH2Cl2:Me0H (10 ml) 속에 용해된 화합물 102A (475 mg, 1.48 mmol)의 용액에 디옥산 (3.0 ml, 11.9 mmol)중 4N HCl을 가하였다. 반응 혼합물 을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 429 mg (1.46 mmol, 99%)의 생성물 103A을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 221.
CH2Cl2(18ml) 속에 현탁시킨 화합물 102D (0.73 g, 2.62 mmol)의 용액에 TFA (3 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물의 TFA 염을 MeOH (20 ml) 속에 용해하였다. 디에틸아미노메틸폴리스트렌 수지(4 g, Fluka)를 가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 당해 수지를 여과로 제거하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 0.47 g(2.62 mmol, 100%)의 생성물 103B를 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1-OH): m/e 162.
다음 중간체를 유사한 과정을 사용하여 합성하였다:
실시예
32
단계 1 : THF (20 ml), MeOH (20 ml), 및 물 (10 ml)에 용해된 메틸 4-(BOC-아미노메틸)-벤조에이트 104A (4.15 g, 15.6 mmol)의 용액에 LiOH (0.72 g, 17.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 4.02 g (15.6 mmol, 100%)의 생성물 105A를 백색 고체로서 수득하였다. MS (산 COOH에 대해 M+2-tBu): m/e 196.
단계 2: 무수 DMF (20 ml) 속에 용해시킨 4-하이드록시피페리딘(0.41 g, 4.08 mmol)의 용액에 3A 체(1.0 g)를 가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. HOBT (0.55 g, 4.08 mmol), EDCl (0.78 g, 4.08 mmol), 화합물 105A (0.70 g, 2.72 mmol), 및 Et3N (0.55 g, 0.76 ml, 5.44 mmol)를 이후에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 0.2 N NaOH (40 ml)를 가하고, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5% - 10% MeOH - CH2Cl2)로 정제하여 0.78 g (2.33 mmol, 86%)의 생성물 106A를 백색 발포체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 335.
다음 중간체를 유사한 과정을 사용하여 합성하였다:
단계 3: 실시예에 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 다음 중간체를 합성하였다:
단계 4: Et2O (50ml) 속에 용해된 화합물 104A (2.47 g, 9.31 mmol)의 용액 에 LiBH4 (0.81 g, 37.2 mmol)에 이어 MeOH (1.19 g, 1.5 ml, 37.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 물(50 ml)을 가하고 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5% - 8% MeOH - CH2Cl2)로 정제하여 2.15 g (9.06 mmol, 97%)의 생성물 108A를 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 238.
다음 중간체를 유사한 과정을 사용하여 합성하였다:
단계 5: N2 대기하에 무수 CH2Cl2 (20 ml) 속에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨 옥살릴 클로라이드 (1.43 g, 0.98 ml, 11.3 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (5 ml) 속에 용해된 DMSO (1.76 g, 1.6 ml, 22.5 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후 CH2Cl2(25ml) 속에 용해된 화합물 108A(2.14g, 9.02mmol)를 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반한 후, Et3N(2.74g, 3.8ml, 27.0mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 물(75ml)을 가하고, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 2% - 3% MeOH - CH2Cl2)로 정제하여 2.12 g (9.02 mmol, 100%)의 생성물 109A를 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 236.
다음 중간체를 유사한 과정을 사용하여 합성하였다:
단계 6: EtOH(20ml)중 10용적% 물속에 용해된 화합물 109A (0.50 g, 2.12 mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트(1.05 g, 12.7 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.59 g, 8.50 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 물(30 ml)을 가하고, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며 농축시켜 0.53 g (2.12 mmol, 100%)의 생성물 110A를 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 251.
다음 중간체를 유사한 과정을 사용하여 합성하였다.
단계 7: 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 다음 중간체를 합성하였다:
실시예
33
단계 1: 3-메틸프탈산 무수물 112A (5.00 g, 30.8 mmol) 및 우레아(1.85 g, 30.8 mmol)를 합하고 320 내지 350℃에서 5분 동안 교반하면서 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 갈색 고체를 물로 연마하고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 건조시켜 4.80 g (29.8 mmol, 97%)의 생성물 113A를 핑크색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 162.
다음 중간체를 유사한 과정을 사용하여 합성하였다:
단계 2: 화합물 113A (4.80 g, 29.8 mmol)에 THF (104 ml, 0.104 mol)중 1M 보란을 N2 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한 후 0℃로 냉각시켰다. EtOH (80 ml) 및 K2CO3 (9.20 g, 66 mmol)를 조심스럽게 가하였다. 수득되는 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. (tBOC)2O (10.00 g, 45.8 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물(200 ml)을 가하고 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5% EtOAc - CH2Cl2)로 정제하여 4.50 g (19.3 mmol, 64%)의 생성물 114A를 베이지색 발포체로서 수득하였다. MS (M+2-tBu): m/e 178.
다음 중간체를 유사한 과정을 사용하여 합성하였다:
단계 3: 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 다음 중간체를 합성하였다:
실시예
34
단계 1: 실시예 32로부터의 단계 6의 과정을 사용하여, 다음 중간체를 합성하였다:
단계 2: EtOH (20 ml) 속에 용해된 화합물 117A (1.08 g, 6.09 mmol)의 용액에 탄소 촉매상 10% 팔라듐(0.25 g), 및 EtOH (10.6 ml, 18.3 mmol)중 1.73 M HCl을 가하였다. 반응 혼합물을 파르 진탕기(Parr shaker) 상에서 50 psi의 수소압하에 16시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고 EtOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 1.14 g (5.71 mmol, 93%)의 생성물 118A를 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (M-NH2): m/e 147.
다음 중간체를 유사한 과정을 사용하여 합성하였다:
실시예
35
단계 1: N2 대기하에 무수 DMF (60 ml)속에 용해된 화합물 119 (3.00 g, 14.9 mmol)의 용액에 NaH (오일중 60 wt%, 1.19 g, 29.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2-클로로피리미딘(3.41 g, 29.8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 물(75ml)을 가하고 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1% - 4% MeOH - CH2Cl2)로 정제하여 2.49 g (8.91 mmol, 60%)의 생성물 120A를 황-오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 280.
다음 중간체를 유사한 과정을 사용하여 합성하였다:
단계 2: 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 다음 중간체를 합성하였다:
실시예
36
단계 1: 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린 122A (10.48 g, 80 mmol)를 2-프로판올(200 ml)중 5 내지 6M HCl 용액속에 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 16.33 g의 생성물 123A를 백색 고체(97% 수율)로서 수득하였다. MS (M+1) 174.
단계 2: 화합물 123A(16.33 g, 78.1 mmol)를 디클로로메탄(460 ml) 속에 현탁시켰다. Et3N(30 ml) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(20.33g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동일한 용적의 1N HCl로 2회, 포화된 NaHCO3로 1회, 및 포화된 NaCl로 1회 세척하였다. 유기 용액을 건조(무수 Na2SO4)시키고, 여과하며 농축시켜 생성물 124A를 호박색 오일(19.7 g, 92% 수율)로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 274.
단계 3: 실시예 32로부터의 단계 5의 과정을 사용하여, 화합물 125A를 합성하였다. MS (M+1): m/e 272.
단계 4: 알드리히(Aldrich) 사에서 시판하는 CeCl3의 5g 들이 바이알(vial)을 파쇄 개방(cracked open)하고 화염-건조시킨, 125ml 들이 환저 플라스크에 Ar 대기하에 신속하게 가하였다. 무수 THF를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 초음파처리하고 추가로 1시간 교반하였다. 케톤 125A을 무수 THF (5 ml)속에 용해하고 CeCl3/THF 혼합물에 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 별개의 환저 플라스크 속에, 2-피리미딜 트리-n-부틸스탄난을 Ar 대기하게 무수 THF(18ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 헥산(4ml) 중의 n-부틸 리튬의 2.5M 용액을 피리미딜 스탄난에 적가하면, 당해 혼합물은 점성의 갈색으로 되었다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 당해 냉각 혼합물을 캐뉼라를 통해 -78℃로 냉각시킨 케톤 125A/CeCl3 혼합물에 이전시켰다. 수득되는 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후 -50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고 1M 시트르산(200ml)으로 적가 퀀칭시켰다. 수용액을 헥산에 이어 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.95 g의 생성물 126A (27% 수율)을 수득하였다. MS (M+1): m/e 352.
다음 중간체를 유사한 과정을 사용하여 합성하였다:
단계 5 : 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 다음 중간체를 합성하였다:
실시예
37
2,4,6-트리플루오로벤질아민 128을 문헌[참조: A. Marfat et al, WO 9845268]의 과정에 따라 제조하였다.
실시예
38
단계 1 : 화합물 129 (0.24 g, 0.5 mmol)를 무수 THF (4 ml)중 Et3N (0.1 ml, 0.7 mmol)와 혼합하고 -78℃로 냉각시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.08 ml, 0.6 mmol)를 가하고, 수득되는 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후 -78℃로 다시 냉각시켰다. 별개의 플라스크 속에, 옥사졸리디논(0.07 g, 0.8 mmol)을 무수 THF (2 ml) 속에 용해하고, -78℃로 냉각시키고, 헥산중 1.6 ml의 1.6M n-BuLi 용액을 가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 상기 혼합된 무수 용액 속으로 캐뉼화시켰다. 수득되는 용액을 서서히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액(2 ml)으로 퀀칭시켰다. EtOAc (50 ml)를 가하고, 유기 용액을 1N HCl 용액, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건 조(Na2SO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하고 이를 에테르(50ml)중 2N HCl로 실온에서 밤새 처리하였다. 침전물을 여과로 수집하고 진공 오븐 속에서 50℃에서 밤새 건조시켜 0.15 g의 생성물 130을 HCl 염으로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 451.
실시예
39
단계 1: 화합물 131 (1.15 g, 6 mmol)을 무수 THF (20 ml)중 Et3N (0.9 ml, 6.4 mmol)와 혼합하고 -30℃로 냉각시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.75 ml, 6 mmol)를 가하고 수득되는 혼합물을 -10℃에서 20분 동안 교반하였다. 피롤리딘(0.85 ml, 10 mmol)을 가하고, 수득되는 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 ml)로 희석시키고 1N HCl 용액, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켜 생성물 132를 수득하였다.
단계 2: 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 중간체 133을 합성하 였다.
단계 3: DMF (4 ml) 및 CH2Cl2 (10 ml) 속에 실온에서 용해시킨 화합물 129 (0.48 g, 1 mmol)의 용액에 DIPEA (1 ml) 및 HATU (0.6 g)에 가하였다. 5분 후, 화합물 133 (HCl 염, 0.23 g, 1.3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 EtOAc (75 ml)로 희석시키고 1N HCl (50 ml), 포화된 NaHCO3 (50 ml), 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 134를 수득하였다.
단계 4: 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 화합물 135를 합성하였다. MS (M+1): m/e 506.
실시예
40
단계 1 : 실시예 39로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 화합물 136을 합성하였다.
단계 2: 무수 CH2Cl2 (6 ml)속에 용해된 화합물 136 (0.2 g, 0.35 mmol)의 용액에 DAST (0.1 ml, 0.7 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교 반한 후, 포화된 NaHCO3 (2 ml)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (75 ml)로 희석시키고 물에 이어 1N HCl 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 137을 수득하였다.
단계 3: 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 화합물 138을 합성하였다. MS (M+1): m/e 467
실시예
41
단계 1: 실시예 32로부터의 단계 2의 과정을 사용하여, 중간체 140을 합성하였다. MS (M+1): m/e 281.
단계 2: 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 중간체 141을 합성하였다. MS (M+1): m/e 181.
단계 3: 0℃에서 CH2Cl2 (32 ml)중 화합물 141 (1.9 g, 8.2 mmol, TFA 염) 및 Et3N (2.5 g, 24.6 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (8 ml)중 2-니트로페닐설포닐 클로라이드 (1.99 g, 9 mmol)의 용액을 5분의 기간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2시간 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 용액을 가하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 염수(1 x 70 ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 오일성 잔사를 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(바이오태지 시스템, 용출제: 40:1 CH2Cl2:MeOH)로 정제하여 3.11 g (8.4 mmol, 100%)의 생성물 142를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 366.
단계 4: DMF(6ml)중 화합물 142 (730 mg, 2 mmol), K2CO3 (2.76 g, 20 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(3.74 g, 20 mmol)의 합한 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 가열한 후 물로 퀀칭시켰다. 생성물을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 염수(3 x 60 ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키며, 여과하고 농축시켜 오일성 잔사를 수득하였다. 제조 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: EtOAc)로 정제하여 640 mg (1.64 mmol, 82%)의 생성물 143을 오일로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 392.
단계 5: CH3CN (13 ml)중 화합물 143 (640 mg, 1.64 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.6 g, 4.92 mmol) 및 PhSH (216 mg, 1.97 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하며, 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(바이오태지 시스템, 용출제: 20:1 CH2Cl2:MeOH (4% NH3 사용)로 정제하여 210 mg (1 mmol, 61%)의 생성물 144A를 무색 오일로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 207.
다음 중간체를 유사한 과정으로 합성하였다:
실시예
42
단계 1 : EtOH (10 ml)중 아민 145 (400 mg, 2 mmol) 및 Et3N (202 mg, 2 mmol)의 용액에 1-브로모-2-플루오로에탄(1.27 g, 10 mmol)을 가하였다. 가압 튜브 속에 충전된 반응 혼합물을 70℃에서 3일 동안 가열하였다. 질량 분광기를 사용하여 반응을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후 물을 가하였다. 생성물을 CH2Cl2 (3 x 40 ml)로 추출하고, 염수(3 x 50 ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물 146 (1.75 mmol, 87%)을 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (M+1): m/e 247.
단계 2: 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 다음 화합물을 합성하였다:
실시예
43
단계 1 : DMF (28 ml)중 아미드 148 (1.4 g, 7 mmol)의 용액에 NaH (554 mg, 23.1 mmol, 오일중 60%)를 8분의 기간에 걸쳐 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반한 후 EtI (3.28 g, 21 mmol)를 2분의 기간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후 빙-수로 퀀칭시켰다. 생성물을 EtOAc/CH2Cl2로 추출하고, 염수(3 x 30 ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 오일성 잔사를 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오태지 시스템, 용출제: 100:1 CH2Cl2:MeOH)로 정제하여 1.19 g의 생성물 149 (5.2 mmol, 74%)를 오일로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 229.
단계 2: 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 다음 화합물을 합성하였다:
실시예
44
단계 1 : 실시예 2로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 중간체 152를 합성하였다.
단계 2: 실시예 2로부터의 단계 2의 과정을 사용하여, 중간체 153을 합성하였다.
단계 3: 실시예 3으로부터의 단계 2의 과정을 사용하여, 중간체 154를 합성하였다. MS (M+1): m/e 174.
실시예
45
단계 1 : 3,5-디클로로-4-피리딘카복스알데하이드 (155, 0.44 g, 2.5 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ml)중 알릴아민 (0.56 ml, 7.5 mmol), NaB(OAc)3H (1.1 g, 5 mmol) 및 HOAc (0.15 ml)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 NaHCO3 포화 용액(10 ml)에 부었다. 수득되는 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 생성물을 에테르(3 X 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하며, 농축시킨 후 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.46 g의 생성물 156을 오일로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 217.
단계 2: 화합물 156 (0.32 g, 1.47 mmol)을 CH2Cl2 (35 ml)중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (20 mg) 및 N,N-디메틸바르비투르산 (0.73 g, 4.4 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 환류에서 15시간 동안 가열하였다. CH2Cl2 (35 ml)를 가하고, 유기 용액을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.25 g의 생성물 157을 오일로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 177.
실시예
46
단계 1 : CH2Cl2 (20 ml) 속에 용해된 N-Boc-L-하이드록시프롤린 에틸 에스테르 158 (7.0 g, 27 mmol)의 용액에 CH2Cl2 용액(112 g)중 15% 데쓰-마틴 시약(Dess-Martin reagent)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (100 ml)를 가하고, 유기 용액을 6% NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키며, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6.5 g의 생성물 159를 오일로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 258.
단계 2: 무수 THF (25 ml)속에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨 화합물 159 (1.1 g, 4.28 mmol)의 용액에 CH3MgBr 용액(3.7 ml, 톨루엔/THF중 1.7 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 -25℃로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 5% HCl을 가하여 퀀칭시킨 후 실온으로 가온시켰다. 수득되는 혼합물을 EtOAc (2 X 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하며 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.30 g의 생성물 160을 오일로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 274.
단계 3: 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 화합물 161을 합성하였다. MS (M+1): m/e 174.
실시예
47
무수 CeCl3 (1.85 g, 7.5 mmol)을 N2하에 THF (25 ml) 중에서 현탁시키고 실온에서 밤새 교반하였다. EtMgBr (THF중 2.5 ml의 3.0 M, 7.5 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF (5 ml)속에 용해된 케톤 162 (463 mg, 2.5 mmol)의 용액을 당해 현탁액에 적가하고, 수득되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 ml), 2M HCl 각각으로 30분 동안 20℃에서 처리하고, EtOAc (2 X 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 당해 중간체를 최소량의 EtOAc에 용해시키고 HCl (Et2O중 10 ml의 2M)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 생성물 163을 침전물로서 수득하였다. 당해 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜 생성물 163을 갈색 고체(276 mg, 73%)로서 수득하였다. (M+1): m/e 116.
실시예
48
단계 1: 화합물 164를 문헌[참조: Cowden, Organic Letters (2003), 5(23), 4497-4499]의 과정에 따라 합성하였다.
단계 2: 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 화합물 166을 합성하였다. MS (M+1): m/e 178.
실시예
49
단계 1 : H2O (100 ml) 및 EtOH (10 ml)중 화합물 164 (9.95 g, 107 mmol)의 현탁액에 KOH (28 g, 500 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 환류에서 3.5시간 동안 가열한 후 0℃로 냉각시켰다. 농 HCl (50 ml)을 조심스럽게 가하였다. 수득되는 혼합물을 농축시키고 나머지 수성 층을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며 농축시켜 생성물 165 (12.6 g, 88%)를 황색 액체로서 수득하였다.
단계 2: t-BuOH (150 ml)속에 용해된 화합물 165 (10.2 g, 89.2 mmol)의 용액에 Et3N (14 ml, 100.6 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(21 ml, 97.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 수득되는 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 1N HCl (150 ml), 포화된 NaHCO3 (50 ml) 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:6 EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 166 (4.05 g, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: MeOH (200 ml)속에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨 화합물 166 (3.0 g, 16.4 mmol)의 용액에 오존을 담청색이 지속될 때까지 버블링하였다. 트리페닐 포스핀(9.3 g, 35.5 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득되는 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:3 EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 167 (2.95 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 186.
단계 4: THF (70 ml)속에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨 화합물 167 (3.4 g, 18.4 mmol)의 용액에 L-셀렉트라이드(THF중 1.0 M, 22.4 ml, 22.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 수득되는 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 용액을 농축시키고, 물을 가하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:1 EtOAc :헥산)로 정제하여 생성물 168 (2.74 g, 80%)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 188.
단계 5: THF (25 ml)속에 용해된 화합물 168 (1.0 g, 5.35 mmol) 및 p-니트 로벤조산(0.98 g, 5.88 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(2.1 g, 8.0 mmol) 및 DEAD (1.27 ml, 8.0 mmol)를 연속하여 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득되는 용액을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:5 EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 169 (1.53 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 237.
단계 6: 0℃에서 MeOH (30 ml)속에 용해된 화합물 169 (1.53 g, 4.55 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.24 g, 1.8 mmol)를 가하였다. 수득되는 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:5 EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 170 (0.71 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+Na+): m/e 210.
단계 7: 0℃에서 CH2Cl2 (40 ml)속에 용해된 화합물 170 (0.85 g, 4.5 mmol)의 용액에 Et3N (0.94 ml g, 6.7 mmol) 및 메실 클로라이드 (0.45 ml, 5.8 mmol)를 가하였다. 수득되는 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 수득되는 혼합물을 실온으로 가온하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고 농축시켜 생성물 171 (1.0 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+Na+): m/e 288.
단계 8: DMF (4 ml)에 용해된 화합물 171 (1.0 g, 3.8 mmol)의 용액에 NaN3 (378 mg, 5.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 수득되는 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시키며, 물을 가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고 농축시켜 생성물 172 (0.78 g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H+): m/e 213.
단계 9: THF (30 ml) 및 H2O (3 ml)에 용해된 화합물 172 (0.78 g, 3.8 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(3.86 g, 14.7 mmol)을 가하였다. 수득되는 용액을 2시간 동안 환류에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:10 4% NH3-MeOH:CH2Cl2에 이어 1:2 4% NH3-MeOH:CH2Cl2)로 정제하여 생성물 173 (0.68 g, 100%)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 187.
실시예
50
단계 1 : 화합물 166 (1.0 g, 5.46 mmol)에 9-BBN (THF중 0.5 N, 16.4 ml, 8.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득되는 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2-브로모피리미딘(1.3 g, 9.2 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (446 mg, 0.55 mmol), K2CO3 (1.13 g, 8.19 mmol), DMF (6 ml), 및 물(0.44 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0.5 N NaOH (50 ml)를 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:3 EtOAc:헥산)로 정제하여 화합물 174A 및 174B의 4:1 혼합물 (0.8 g, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 화합물 175A 및 175B를 합성하였다.
실시예
51
단계 1: DMF (5 ml) 속에 용해된 화합물 168 (374 mg, 2.0 mmol)의 용액에 NaH (광 오일중 60% 분산액, 0.2 g, 5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-브로모피리미딘(350 g, 2.2 mmol)을 가하고 수득되는 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 포화된 NaHCO3 (수성)을 가하였다. 수성 층을 분리시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 176 (0.25 g, 47%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 266.
단계 2: 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 화합물 177을 합성하였다.
실시예
52
단계 1 : CH3CN (8 ml)속에 용해된 화합물 168 (374 mg, 2.0 mmol)의 용액에N,N-디석신이미딜 카보네이트 (769 mg, 3.0 mmol) 및 Et3N (0.84 ml, 6.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 수득되는 용액을 농축시키고, EtOAc 및 포화된 NaHCO3 (수성)을 가하였다. 수성 층을 분리시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고 농축시켜 생성물 178 (0.25 g, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+Na+): m/e 288.
단계 2: CH3CN (8 ml)속에 용해된 화합물 178 (164 mg, 0.5 mmol)의 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드 염 (68 mg, 1.0 mmol), Et3N (0.45 ml, 3.3 mmol), 및 DMAP (2 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc 및 포화된 NaHCO3 (수성)을 가하였다. 수성 층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:50 MeOH:CH2Cl2)로 정제하여 생성물 179 (60 mg, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(M+H+-100): m/e 145.
단계 3: 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 화합물 177을 합성하였다.
실시예
53
단계 1 : DMF (60 ml)중 화합물 165 (6.22 g, 55.5 mmol)의 현탁액에 EtI (26.0 g, 166 mmol) 및 Cs2CO3 (36 g, 111 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, Et2O (200 ml)로 희석시키고 물(60 ml x 3)로 세척하였다. 수성 층을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고 농축시켜 생성물 181 (7.2 g, 93%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 49로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 중간체 182를 합성하였다.
단계 3: 실시예 45으로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 중간체 183을 합성하였다. 화합물 183의 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:20 EtOAc:헥산)에 의한 정제로 생성물 183A, 시스-이성체 (2.07 g, 29%)를 무색 액체로서 수득하고, 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물 (183A 및 183B) (2.54 g, 35%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 233.
단계 4: EtOH (25 ml) 속에 용해된 화합물 183A (2.0 g, 6.5 mmol)의 용액에디옥산(0.25 ml)중 4 N HCl 및 Pd(OH)2 촉매 (1.1 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 파르 진탕기상에 50 psi의 수소압하에 밤새 두었다. 수득되는 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 아민 HCl 염 (2.3 g)을 수득하였다. 아민 HCl 염 (1.04 g)을 CH2Cl2 (20 ml)속에 현탁시키고, Et3N (3.2 ml, 23.2 mmol) 및 Boc2O (0.76 g, 3.48 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석시키고 1N HCl로 세척하였다. 수성 층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:6 EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 184A (0.34 g, 48% , 2개의 단계)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+Na+): m/e 266.
단계 5: CH2Cl2 (6 ml)속에 용해되고 -78℃로 냉각시킨 화합물 184A (0.15 g, 0.64 mmol)의 용액에 DIBAL (CH2Cl2중 1.0 M, 1.6 ml, 1.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 내지 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득되는 용액을 실온으로 가온하고, 10% 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액(4 ml)을 가하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크(filter cake)를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:6 EtOAc헥산)로 정제하여 생성물 185A (60 mg, 47%)을 무색 필름으로서 수득하였다. MS (M+Na+): m/e 222.
단계 6: 실시예 32로부터의 단계 6의 과정을 사용하여, 중간체 186A를 합성하였다. MS (M+1): m/e 215.
단계 7: THF (2 ml)속에 용해된 화합물 186A의 용액에 1 M LAH (0.3 ml, 0.3 mmol)를 N2 대기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득되는 용액을 0℃로 냉각시키고, H2O (50 μl), 15% NaOH (수성) (30 μl), 및 H2O (0.5 ml)를 가하였다. 수득되는 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 CH2Cl2로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고 농축시켜 생성물 187A (34 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 201.
실시예
54
단계 1 : 화합물 188 (8.80 g, 32 mmol) 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트(27.2 g, 23 ml, 160 mmol)를 함께 혼합하고 180℃에서 7시간 동안 가열하였다. 과량의 에틸 2-클로로아세토아세테이트를 진공 증발에 의해 제거하였다. 잔사를MeOH (200 ml)속에 현탁시키고 60℃에서 40분 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하고, 진공하에 건조시켜 8.5 g (74%)의 생성물 189를 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 381.
단계 2: 실시예 2로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 중간체 190을 합성하였다. MS (M+1): m/e 459.
단계 3: 화합물 190 (0.20 g, 0.44 mmol)을 MeOH (10 ml)중 7 M NH3 속에 현탁시키고 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 35 mg (22%)의 표제 화합물 191을 수득하였다. MS (M+1): m/e 367.
실시예
55
단계 1 : 실시예 50으로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 중간체 192를 합성하였다. MS (M+1): m/e 381.
단계 2: 실시예 2로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 중간체 193을 합성하였다.
단계 3: DMSO (20 ml)속에 용해된 화합물 193 (2.0 g, 4 mmol)의 용액에 NaN3 (0.29 g, 4.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 가하면 침전물이 형성되었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1.7 g (92%)의 생성물 194를 수득하였다. MS (M+1): m/e 422.
단계 4: 톨루엔 (30 ml)속에 용해된 화합물 194 (1.7 g, 4 mmol)의 용액에 트리메틸포스핀 (톨루엔중 1M, 4.4 ml, 4.4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실 온에서 1시간 동안 교반한 후 -20℃로 냉각시켰다. 2-(3급-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴(BOC-ON) (1.18 g, 4.8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 가하고 유기 용액을 물로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.26 g (64%)의 생성물 195를 수득하였다. MS (M+1): m/e 496.
단계 5: 실시예 32로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 중간체 196을 합성하였다. MS (M+1): m/e 482.
단계 6 및 단계 7: 실시예 32로부터의 단계 2의 과정에 이어 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 다음 화합물을 합성하였다.
실시예
56
단계 1 : 실시예 30으로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 화합물 198을 합성하였다.
단계 2: EtOH (50 ml)속에 용해된 화합물 198 (1.6 g, 5.6 mmol)에 에틸 2-클로로아세토아세테이트(2.7 g, 2.3 ml, 16.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 MeOH로 세척하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 199를 수득하였다.
단계 3: 실시예 2로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 중간체 200을 합성하였다. MS (M+1): m/e 477.
단계 4: 실시예 54로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 표제 화합물 201을 합성하였다. MS (M+1): m/e 383.
실시예
57
단계 1 : 실시예 54로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 화합물 202를 합성하였다.
단계 2: 실시예 2로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 화합물 203을 합성하였다.
단계 3: 실시예 55로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 화합물 204를 합성하였다.
단계 4: 실시예 55로부터의 단계 4의 과정을 사용하여, 화합물 205를 합성하였다.
단계 5: 실시예 32로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 화합물 206을 합성하였다.
단계 6 및 단계 7: 실시예 32로부터의 단계 2의 과정에 이어 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 다음 화합물을 합성하였다.
실시예
58
단계 1 : CH2Cl2 (200 ml)중 트레오닌-OMe-HCl (10.2 g, 0.06 mol)의 현탁액에 휴니그 염기(Hunig's base)(14.1 g, 19 ml, 0.11 mol)를 가하고 혼합물을 O℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (150 ml)속에 용해된 화합물 2 (15.0 g, 0.05 mol)을 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 희석된 HCl 용액을 가하였다. 고체를 진공 여과로 수집하고 MeOH로 세척하였다. 제2 생성물을 여액의 진공 여과에 의해 수집하였다. 합한 고체를 진공하에 건조시켜 19.3 g (100%)의 생성물 208을 수득하였다.
단계 2: DMSO (50 ml) 및 톨루엔 (50 ml)속에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 화합물 208 (7.7 g, 20 mmol)의 용액에 EDCl (9.6 g, 50 mmol) 및 디클로로아세트산(3.3 g, 2.1 ml, 25 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후 실온에서 45분 동안 교반하였다. Na2S2O3 (7 g)을 물(600 ml)에 용해하고 헥산 (300 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 물, 1:1 물:MeOH에 이어, 1:1 에테르:헥산으로 세척하였다. 여액을 여과하고 추가의 고체를 수득하였다. 합한 고체를 진공하에 건조시켜 7.2 g (94%)의 생성물 209를 수득하였다.
단계 3: 실시예 30으로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 화합물 210을 합성하였다.
단계 4: 실시예 2로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 화합물 211을 합성하 였다.
단계 5: 실시예 2로부터의 단계 2의 과정을 사용하여, 화합물 212를 합성하였다.
단계 6: 실시예 2로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 화합물 213을 합성하였다.
단계 7 및 단계 8: 실시예 3으로부터의 단계 1 및 단계 2의 과정을 사용하여, 다음 화합물을 합성하였다.
실시예 59
단계 1: -20℃에서 무수 CH2Cl2 (25 ml)중 화합물 215 (1.89 g, 10 mmol)의 용액에 피리딘 (790 mg, 10 mmol)을 가한 후, 시아누릭 플루오라이드(3.6 ml, 40 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 가하였다. -20℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 빙-수로 퀀칭시키고 CH2C2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키며, 여과하고 농축시켜 1.15 g (6 mmol, 60%)의 생성물 216을 무색 액체로서 수득하였다.
단계 2: -78℃에서 무수 THF (16 ml)중 화합물 217 (1.54 g, 3.98 mmol) 및 화합물 216 (920 mg, 4.81 mmol)의 용액에 KN(TMS)2 (20 ml, 20 mmol)을 5분의 기간에 걸쳐 가하였다. -78℃에서 1시간 후, 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 또 다른 30분 동안 교반하고, 물로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 오일성 잔사를 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오태지 시스템, 용출제: 3:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 0.89 g (2.1 mmol, 54%)의 생성물 218을 백색 분말로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 510.
단계 3: 실시예 32로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 중간체 219를 합성하였다. MS (M+1): m/e 482.
단계 4 및 단계 5: 실시예 32로부터의 단계 2에 이어 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 다음 화합물을 합성하였다:
실시예
60
단계 1 : DMF (50 ml)속에 용해된 화합물 221 (6.01 g, 42.9 mmol)의 용액에N-요오도석신이미드(10.27 g, 45.6 mmol)를 가하였다. 용액을 40℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 소량의 반응 혼합물의 1H NMR를 취함으로써 수행하였다. 추가의 N-요오도석신이미드 (1.34 g, 5.96 mmol)를 가하고, 수득되는 용액을 실온에서 2일동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (150 ml)로 희석시키고 0.5 N Na2S2O3 (50 ml x 2)로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc (100 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마 토그래피(용출제: 1:20 EtOAc:헥산)으로 정제하여 생성물 222 (8.35 g, 73%)을 담황색 액체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 367.
단계 2 및 단계 3: CCl4 (100 ml)속에 용해된 화합물 222 (8.33 g, 31.3 mmol)의 용액에 NBS (11.1 g, 62.3 mmol) 및 벤조일퍼옥사이드 (1.3 g, 5.36 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. CH2Cl2를 가하고 (400 ml) 유기 용액을 0.5 N Na2S2O3 (150 ml x 2)로 세척하였다. 수성 세척물을 합하고 CH2Cl2 (100 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 아세톤(300 ml) 및 물(150 ml)속에 용해하고, Ag2CO3 (10.3 g, 37.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 나머지 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:3 EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 224 (5.25 g, 60%)를 담황색 액체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 283.
단계 4: CH2Cl2 (100 ml) 속에 용해된 화합물 224 (4.57 g, 16.2 mmol)의 용액에 데쓰-마틴 시약 (14 g, 33 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득되는 용액을 1N NaOH (150 ml)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키 고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:5 EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 225 (5.25 g, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 281.
단계 5: 퀴놀린(100 ml)속에 용해된 화합물 226 (14 g, 51.7 mmol)의 용액에 구리 (17 g, 268 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 6시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 수득되는 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 4N HCl(800ml)로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:10 EtOAc: 헥산)로 정제하여 생성물 227 (9.25 g, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 228.
단계 6: MeOH (200 ml)속에 용해된 화합물 227 (9.1 g, 40.0 mmol)의 용액에 브롬 (2.1 ml, 41.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 가열한 후 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:6 EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 228 (12.1 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 306.
단계 7: THF (3.87 ml, 3.87 mmol)중 Pd2(dba)3 (1.69 g, 1.85 mmol) 및 1.0 M PCy3를 500 ml 들이 3구 반응 플라스크(배기하고 N2로 다시 채움)에 가하였다. 디옥산(200 ml)을 가하고 혼합물을 배기시키고 N2로 다시 채웠다. 수득되는 혼합물 을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 브로마이드 228 (5.91 g, 19.4 mmol), 비스(피노콜로)디카본(6.88 g, 27.1 mmol), 및 KOAc (6.89 g, 70.0 mmol)를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 수득되는 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 H2O (100 ml)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:15 EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 229 (5.35 g, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 354.
단계 8: 보론산 에스테르 229 (5.35 g, 15.15 mmol), 2-요오도푸란 225 (4.27 g, 15.25 mmol), 팔라듐 아세테이트 (172 mg, 0.77 mmol), S-Phos (682 mg, 1.65 mmol), 및 K3PO4 (12.5 g, 54.3 mmol)를 100 ml 들이 환저 플라스크 속에서 합하였다. 혼합물을 THF (100 ml)속에서 현탁시키고, 탈기하고, N2로 재충전시켰다. 물 (0.55 ml, 30 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 N2 대기하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출제 1:3 EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 230 (3.00 g, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 433.
단계 9: CH3CN (60 ml) 및 CH2Cl2 (15 ml)속에 용해된 화합물 230 (1.1 g, 2.90 mmol)의 용액에 BocNH2(1.02 g, 8.71 mmol), Et3SiH (1.4 ml, 8.76 mmol), 및 TFA (0.43 ml, 5.79 mmol)를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득되는 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH (40 ml)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:3 EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 231 (0.95 g, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 481.
단계 10: 실시예 32로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 화합물 232를 합성하였다. MS (M+1): m/e 467.
단계 11 및 단계 12: 실시예 32로부터의 단계 2 및 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 다음 화합물을 합성하였다:
실시예
61
단계 1: 출발 알데하이드 230 (1.21 g, 2.79 mmol), t-(R)-부탄설피닐아미드 (400 mg, 3.30 mmol), 및 티탄 에톡사이드 (5.6 ml, 27 mmol)를 무수 THF (40 ml)속에서 혼합하고, 탈기하고 N2 대기하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염수 (40 ml)에 격렬하게 교반하면서 부었다. 수득되는 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오태지, 40S+, 용출제: 1:3 EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 234 (1.05 g, 76%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 497.
단계 2: N2 대기하에 무수 THF (40 ml)속에 용해시키고 -40℃로 냉각시킨 화합물 234 (0.60 g, 1.2 mmol)의 용액에 MeMgBr (Et2O중 3M, 0.5 ml, 1.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 5시간 동안 교반하고 밤새 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화된 NH4Cl (수성)에 붓고 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성 층을 분리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(바이오태지, 40S+, 용출제: 1:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 분리된 이성체 235A (0.41 g, 66%)를 황색 고체[MS (M+1): m/e 513]로서 수득하고, 이성체 235B (0.10 g, 16%)를 황색 고체[MS: (M+1): m/e 513]로서 수득하였다.
단계 3: 실시예 32로부터의 단계 1의 과정을 사용하여, 이성체 236A (화합물 235A로부터) 및 236B (화합물 235B로부터)를 합성하였다. MS (M+1): m/e 485.
단계 4 및 단계 5: 실시예 32로부터의 단계 2 및 실시예 31로부터의 단계 3의 과정을 사용하여, 화합물 237A(화합물 236A로부터) 및 화합물 237B (화합물 236B로부터)를 합성하였다. MS (M+1): m/e 472.
실시예
62
단계 1 : 고체 t-BuOK (2.20 g, 20 mmol)를 무수 THF (50 ml)속에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF (20 ml)속에 용해된 화합물 239 (5.34 g, 20 mmol)를 가하고 이 동안 반응 혼합물을 -78℃에서 유지시켰다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 무수 THF (50 ml)속에 용해되고 또한 -78℃로 냉각된 화합물 238 (20 mmol)의 격렬히 교반된 용액내로 캐뉼화하였다. 반을 혼합물을 -78℃로 30분 동안 교반한 다음, 3N HCl 수용액 (50 ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 농축시키고, 수용액을 Et2O (2 X 75 ml)로 세척하였다. 수용액을 < 40℃의 온도에서 톨루엔과 공-증발시킴으로써 농축시켰다. 잔사를 진공하에 밤새 건조시킨 후 MeOH (500 ml)속에 현탁시키고 실온에서 교반하였다. 불용성 염을 여과로 제거하였다. 여액을 농축시키고, 진공 오븐 속에서 50℃로 밤새 건조시켜 생성물 240 (6.6 g, 76%, HCl 염)을 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 397.
단계 2: 무수 THF (60 ml)속에 용해되고 -78℃로 냉각된 화합물 241 (10 mmol)의 용액에 무수 DMF (30 ml)속에 용해된 화합물 240 (4.3 g, 10 mmol)에 이어 Et3N (2.7 ml, 20 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 농축시키고 잔사를 EtOAc/Et2O 속에 용해하였다. 유기 용액을 1N HCl, 10% NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 242 (4.2 g, 65%)를 담색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 650.
단계 3: 화합물 242 (2.0 g, 3 mmol)를 무수 p-크실렌(60 ml) 속에 용해하고 7N NH3/MeOH (2 ml) 및 TFA (2.2 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 가열한 후 0.5N NH3/디옥산 (15 ml) 및 AcOH (2 ml)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 160℃에서 물을 밤새 공비 제거하면서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2중 20% EtOAc)로 정제하여 생성물 243 (0.51 g, 27%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 631.
단계 4: 화합물 243 (0.46 g, 0.73 mmol)을 AcOH (20 ml) 및 농 HCl (10 ml) 속에 용해하고 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 수득되는 혼합물을 농축시키고 물(50 ml)을 가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 속에서 50℃로 밤새 건조시켜 생성물 244 (0.41 g, 93%)를 수득하였다. MS (M+1): m/e 603.
단계 5: 무수 DMF (0.5 ml) 및 CH2Cl2 (3 ml)속에 용해된 화합물 244 (0.12 g, 0.2 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로벤질아민 (0.05 ml, 0.4 mmol), DIPEA (0.07 ml, 0.4 mmol), 및 HATU (0.114 g, 0.3 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축시켰다. 잔사를 DMF (2 ml) 속에 용해하고 길슨 역상 제조 HPLC로 정제하여 생성물 245 (0.081 g, 56%)을 수득하였다. MS (M+1): m/e 728.
단계 6: 화합물 245 (0.080 g, 0.11 mmol)를 Et2NH (2 ml) 및 CH3CN (2 ml) 속에 용해하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 농축시키고, 잔사를 길슨 역상 제조 HPLC로 정제하였다. 생성물을 에테르중 HCl로 처리한 후, 진공 오븐속에서 50℃로 밤새 건조시켜 생성물 246 (0.052 g, 94%)을 디-HCl 염으로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 506.
실시예
63
단계 1 : CH2Cl2 (450 ml)속에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 화합물 247 (38 g, 0.19 mol)의 용액에 Et3N (35 ml, 0.25 mol) 및 t-Boc 무수물 (54 g, 0.25 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득되는 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 1N HCl 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 248 (47 g, 96%)을 수득하였다. MS (M+1): m/e 260.
단계 2: 무수 THF (60 ml) 속에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 화합물 248 (1.55 g, 6 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (2.0 g, 7.8 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트(1.3 ml, 7.8 mmol)에 이어, 디페닐포스포릴 아지드(1.7 ml, 7.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에테르로 희석시켰다. 유기 용액을 NaHCO3 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 헥산중 15 내지 20% EtOAc)로 정제하여 화합물 249 (1.7 g, 100%)을 수득하였다. MS (M+1): m/e 285.
단계 3: THF (40 ml)속에 용해된 화합물 249 (0.5 g, 1.76 mmol)의 용액에 10% Pd/C 촉매 (0.25 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 H2 (1 atm)하에 실온에서 밤새 교반하였다. 수득되는 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 생성물 250 (0.45 g, 100%)을 수득하였다. MS (M+1): m/e 259.
단계 4 및 5: CH2Cl2 (1 ml) 속에 용해된 화합물 250 (0.13 g, 0.5 mmol)의 용액에 DIPEA (0.2 ml) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (0.053 ml, 0.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 용액을 1N HCl, 포화된 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하며, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 251을 수득하였다. 화합물 251을 디옥산중 4N HCl로 실온에서 4시간 동안 처리하였다. 수득되는 혼합물을 농축시키고, 잔사를 진공하에 2일 동안 건조시켜 생성물 252를 HCl 염(0.1 g, 76%)으로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 227.
단계 6: 무수 THF (100 ml) 속에 용해하고 0℃로 냉각시킨 화합물 248 (3.1 g, 12 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(4.0 g, 15 mmol), DEAD (2.5 ml, 15 mmol)를 적가한 후, LiBr (5 g, 57 mmol)을 가하였다. 2분내에, 모든 LiBr가 용해되었다. 수득되는 선명한 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 253 (2.15 g, 56%)을 수득하였다. MS (M+1): m/e 323.
단계 7: DMSO (15 ml)속에 용해된 화합물 253 (2.1 g, 6.5 mmol)의 용액에 NaN3 (0.46 g, 7 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 가하고 생성물을 에테르(3 X 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고 농축시켜 생성물 254를 수득하였다.
단계 8: 단계 3의 과정을 사용하여, 화합물 255를 합성하였다. MS (M+1): m/e 259.
단계 9: DMF (2 ml)속에 용해된 화합물 255 (0.26 g, 1 mmol)의 용액에 Et3N (0.28 ml, 2 mmol) 및 2-브로모피리미딘 (0.16 g, 1 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 수득되는 혼합물을 DMSO (3 ml)로 희석시키고 역상 길슨 제조 HPLC로 정제하여 생성물 256 (0.18 g, 54%)을 수득하였다. MS (M+1): m/e 337.
단계 10: 단계 5의 과정을 사용하여, 화합물 257을 합성하였다. MS (M+1): m/e 237.
실시예
64
단계 1 : 화합물 258 (4.14 g, 13.6 mmol), CuI (288 mg, 0.37 mmol), NaI (4.32 g, 28.8 mmol), 및 sym-디메틸에틸렌디아민 (0.38 ml, 0.72 mmol)을 톨루엔 (12 ml) 속에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브속에서 125℃로 48시간 동안 가열하였다. 수득되는 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:10 EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 259 (4.06 g, 85%)를 베이지색 액체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 354.
단계 2: 화합물 259 (3.55 g, 10.0 mmol), 피라졸 260 (2.31 g, 15 mmol), 트랜스-1,2-디(메틸아민)사이클로헥산 (450 mg, 3.17 mmol), CuI (190 mg, 1.0 mmol), 및 K2CO3 (4.14 g, 30 mmol)를 톨루엔 (40 ml)속에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브속에서 125℃로 10일 동안 가열하였다. 수득되는 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 출발 화합물 259 (2.1 g, 46%) 및 생성물 261 (1.29 g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 380.
단계 3, 4, 및 5: 실시예 2로부터의 단계 1, 실시예 55로부터의 단계 3, 및 실시예 55로부터의 단계 4의 과정과 유사한 과정을 사용하여 중간체 262를 합성하였다. MS (M+1): m/e 495.
단계 6: 실시예 32부터의 단계 1의 과정과 유사한 과정을 사용하여, 화합물 263을 합성하였다. MS (M+1): m/e 467.
단계 7 및 8: 실시예 32로부터의 단계 2 및 실시예 31로부터의 단계 3과 유사한 과정을 사용하여, 다음 화합물을 합성하였다.
실시예
65
실시예 5 및 6으로부터의 과정을 사용하여, 화합물 266을 합성하였다. MS (M+1): m/e 439.
본 발명의 약리학적 활성은 다음 검정으로 측정하였다.
PDE4
스크리닝 검정
1. 사람 PDE4 효소
호중구를 표준 과정을 사용하여 사람 혈액으로부터 분리한 후 20 mM 트리스/HCl (pH 8.0), 프로테아제 억제제 칵테일 정제[제품 번호 제1836145호/베링거 만하임(Boehringer Mannheim) 제조원], 2 mM EDTA, 1% 트리톤 X-100 및 0.5% 데옥시콜레이트를 함유하는 완충액 속에서 유리-유리 균질화기로 균질화하였다. 4℃에서 2시간 교반한 후, 샘플을 100,000 g에서 1시간 동안 원심분리하였다. 상층액을 수집하고, 여과하고 모노 Q 컬럼 크로마토그래피에 적용시켰다. cAMP를 가수분해하는 활성을 함유하는 분획을 측정하고 PDE4 스크리닝 검정의 효소원으로서 수거하였다.
2. PDE4 검정 및 화합물 스크리닝
PDE4 검정을 포스포디에스테라제[3H]cAMP SPA 효소 검정 키트 및 이의 과정[제품 번호 제TRKQ 7090호, 애머샴(Amersham) 제조원]을 사용하여 수행하였다. 검정 과정은 다음과 같이 간단히 기술한다. 희석된 PDE4 효소, 10x 검정 완충액 및 물을 1:1:6 (10㎕/10μl/60μl)의 비로 혼합하였다. 80㎕ 분취량의 당해 혼합물을 96-웰 마이크롤라이트 플레이트(Microlite plate)[제품 번호 제7416호, 써모랩시스템스(ThermoLabsystems) 제조원]의 시험 웰 속에 가하였다. 희석된 효소 대신에 효소 희석 완충액, 및 물을 음성 대조군(배경)의 웰 속에 가하였다. 10% DMSO중 10㎕ 시험 화합물, 10% DMSO 또는 10% DMSO중 표준 억제제(양성 및 음성 대조군에 대하여)을 상응하는 웰 속에 각각 가하였다. 10분 동안 실온에서 항온처리한 후, 반응을 10 μl의 예비-희석된 [3H]cAMP를 각각의 웰에 가하여 개시한 후 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 50㎕ SPA 비드를 시험 웰에 가하여 반응을 중지시킨 후 β-카운터 속에서 30분 내지 24시간에 걸쳐 계수하였다.
10x 검정 완충액: 500 mM 트리스/HCl pH 7.5, 83 mM MgCl2, 17 mM EGTA [3H]cAMP: [3H] cAMP (40-60 Ci/mmol)을 1:200의 비로 물을 사용하여 희석시켰다. 최종 농도는 0.005 μCi/μl이었다.
이트륨 SPA 비드: 500 mg의 비드를 28 ml의 물로 재구성하고 4℃에서 저장하였다.
PDE10
및 11 스크리닝 검정
PDE10 (바큘로바이러스 발현 기술에 의해 Sf9 곤충 세포내에서 발현된 사람 재조합 PDE10A2)를 [3H]cGMP PDE SPA 검정 키트[애머샴(Amersham) 제조원]를 사용하여 0.7 μM의 cGMP의 최종 농도에서 검정하였다. PDE11 (바큘로바이러스 발현 기술에 의해 Sf9 곤충 세포내에서 발현된 사람 재조합 PDE11A3)을 [3H]cAMP PDE SPA 검정 키트(애머샴 제조원)를 사용하여 0.0125 μM의 cAMP 최종 농도에서 검정하였다. 화합물을 100% DMSO중 4mM 스톡 용액으로부터 2% DMSO 및 0.1% BSA중 0.1 내지 10,000 nM에서 평가하였다. 모든 검정을 2회 실시하고, 각각의 실험 세트를 2회 이상 수행하였다. 용량-반응 데이타의 분석 및 IC50 값의 계산은 그래프파드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 수행하였다.
PBMC
(말초 혈액 단핵구 세포) 제조 및
TNF
억제 검정
당해 프로토콜은 문헌[참조: Prabhaker et al., Int. J. Immunopharmac, Vol 16, No 10 pp 805-816, 1994. 스미쓰클라인 비참 파마슈티칼즈(Smithkline Beecham Pharmaceuticals)]으로부터 변형시켰다.
1. 사람 혈액을 내부 공여자로부터 수집하였다. 혈장을 적혈구 세포로부터 6% 덱스트란(15ml 혈액에 대해 4 ml)과 혼합함으로써 분리하고 37℃에서 40분 항온처리하였다.
2. 이후에, 10 ml 혈장을 원심분리 튜브속에서 9 ml의 피콜-파크(Ficoll-paque)(제품 번호: 제17-1440-03호, 애머샴 제조원)상에 층화하였다.
3. 1500 rpm에서 45분 동안 원심분리한 후, PBMC를 계면으로부터 제거하였 다.
4. PBMC를 PBS로 2회 세척하고 계수하였다.
5. PBMC를 2.5% 열-불활성화시킨 FCS[미국 유타주 로간(Logan) 소재의 하이클론 래보러토리즈 인코포레이티드(Hyclone laboratories Inc.)], 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 배지 속에 현탁하고, 세포 용적을 1X106 세포/ml로 조절하였다.
6. 0.5 ml의 세포를 24 웰 플레이트의 각각의 웰 내로 이전하였다.
7. 37℃에서 1시간 항온처리한 후, 세포를 1시간 동안 5㎕의 10% DMSO (대조군) 및 5 μl 시험 화합물로 각종 농도(10% DMSO중 100배 스톡 용액)에서 예비-처리하였다.
8. LPS를 가하여 TNF 생산을 100 ng/ml[이. 콜라이(E. coli) 055:13S, 제조원: 시그마(SIGMA)]의 최종 농도에서 자극하였다.
9. 세포를 14 내지 16시간 동안 37℃에서 자극시켰다.
10. 상층액을 제거하고 새로운 튜브로 옮겼다. TNF 알파 수준을 사람 TNF-α ELISA 키트[제품 번호 제KHC3012호, 제조원: 바이오소오스(Biosource)] 및 최적 희석(1:10 -> 1:100 희석)을 사용하는 이의 과정으로 검정하였다.
생체내
TNF
α 검정
C57BI/6 마우스에 25㎍의 LPS (LPS O55-B5, 제조원 - 시그마: L2880)를 복강내 경로로 주사하였다. LPS를 주사하기 1시간 전에, 마우스에 선택된 투여량의 PDE4 화합물을 경구 처리하였다. LPS 챌린지(challenge)한 지 90분 후, 마우스를 안락사시키고, 혈액을 캐피젯(Capijet) T-MGA 튜브로 헤파린 처리된 주사기 팁(tip)을 통해 수집하였다. 혈액을 10분 동안 미세원심분리기 속에서 최대 속도 (~13,000 rpm)로 원심분리하고 혈청을 수집하여 알 앤드 디 엘리자 키트(R&D ELISA kit)를 사용하여 TNFα 단백질에 대해 분석하였다.
생체내
검정에서 리포폴리사카라이드(
LPS
)
수컷 스프라그/다울리 랫트(Sprague/Dawley rat)(200-250 g)를 챨스 리버 래모러토리즈(Charles River Laboratories)로부터 입수하였다. 사용 전에, 동물에게 음식 및 물을 자유로이 접근할 수 있도록 하였다. 시험 화합물을 LPS-챌린지 5시간 전에 가비지(gavage)로 전달하였다. 화합물을 0.4% 메틸셀룰로즈 비히클 속에 현탁하고 동일한 비히클을 대조 동물에게 제공하였다.
LPS-처리: 동물을 산소가 보충된 이소플루란(유속 1.0ml/분)을 흡입시켜 마취하였다. 일단 마취되면, 동물을 반듯이 눕히고 기관을 소 후두경으로 가시화하였다. 이후에, 동물에게 0.1ml의 염수 또는 염수 중 0.1ml의 100㎕ml 리포폴리사카라이드 용액(LPS; 이. 콜라이)를 펜-센튜리 마이크로스프레이 니들(Penn-Century Microspray needle)[미국 벤실베니아주 필라델피아 소재의 펜-센튜리(Penn-Century) 제조원]을 사용하여 제공하였다. 동물을 열 패드상에서 회복되도록 하고, 우리에 넣고 음식과 물을 자유로이 접근하도록 하였다. LPS-챌린지한지 16시간 후, 동물을 케타민/크실라진(10:1, 200 mg/kg 케타민, 20 mg/kg 크실라진)의 배합물을 복강내 주사하여 마취시켰다. 마취 상태에 도달한 후, 동물을 기관 캐뉼라를 삽입시켜 기관지 세척을 위해 외과적으로 준비하였다. 동물을 2 x 2 ml의 인산염 완충 염수, pH 7.2 (PBS)로 세척하였다. BAL 액(fluid)의 통상의 회복은 회복된 적하 용적의 >80%로 동물간에 현저히 상이하지 않았다. 이후에, 동물을 흉부를 외과적으로 개방하고 폐 붕괴를 보증하기 위해 횡격막을 절단함으로써 안락사시켰다. 기관지 세척(BAL) 액을 하기 기술하는 바와 같이 세포 성분에 대해 분석하였다.
BAL 샘플: 기관지 세척(BAL) 액을 350xg에서 10분 동안 4℃로 회전시켰다. 1ml의 상층액을 제거하고 -20℃에서 사이토킨 수준에 대해 분석할 때까지 저장하였다. 나머지 액을 통기시키고 세포 펠릿(pellet)을 잔류 적혈구에 대해 분해하고 10 ㎍/ml의 DNase I을 함유하는 PBS, pH 7.2속에 재현탁시켰다. 이후에, 세포 현탁액을 350 xg에서 10분 동안 4℃에서 원심분리한 후, 상층액을 통기시키고 세포 펠릿을 10 ㎍/ml DNase I 및 5% 열 불활성화시킨 태아 소 혈청을 함유하는 1 ml의 PBS 속에 재현탁시켰다. 사이토스핀 슬라이드 제제를 제조하여 Hema3™ 염색 시스템[미국 뉴저지주 스프링필드 소재의 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific) 제조원]으로 염색하였다. 차등적 세포 계수를 표준 조직학적 매개변수를 사용하여 수행하고 200개 이상의 세포를 세어 확인하였다. 총 세포 계수를 뉴바우어 챔버(Neubauer chamber)를 사용하여 수행하였다.
개에서 피부염을 시험하기 위한 검정 과정
5마리의 개를 각각의 처리 그룹을 위해 선택하였다. 시험 의약을 투여하고 시험중 동물 상태의 말기까지 지속하였다. 3일 후에, 모든 개에게 메데토마딘을 정맥내 투여하여 진정시켰다. 대략 5cm X 13cm 면적을 각각의 개의 우측 흉부상에서 면도하였다. 1cc의 리도카인을 피하 주사한 후, 2개의 8mm 펀치(punch)의 생검(biopsy)을 0시간 대조군으로써 작용하도록 취하였다. 생검 부위를 3-0 나일론 봉합사의 단순히 차단된 봉합으로 밀폐하였다.
10개의 경피 주사를 제공한다(5개 열의 2회 주사) - 2회 주사는 인산염 완충된 염수(PBS)이고, 나머지 8개의 주사는 개 IgE에 대한 토끼 IgG 항체이다. 각각의 주사는 0.05ml이다. 주사당 항-IgE의 총 투여량은 최적인 것으로 앞서 측정된 것으로서 7㎍이다. 주사 후, 부위를 관측하고 샘플링하였다. 주사 후 및 모든 추가의 샘플들 사이에, 모든 개에게 보호 의류[퀸 커버 절개 커버(Quick Cover incision cover, Four Flags over Aspen]를 착용시켜 주사 및/또는 생검 부위의 장애를 방지하였다.
시험 화합물은 화학식 I의 화합물이며; 음성 대조군은 인산염 완충된 염수(PBS)이고; 양성 대조군은 시판되는 프레드니손 정제이다. 정제는 입 뒷쪽에 두어 경구 제공하였다. 액제는 주사기로 입의 뒷쪽을 향하여 시험 의약을 위치시킨다. 개 입을 아무려 모든 시험 의약을 삼키도록 하였다. 혈장 샘플을 활성 화합물로 처리한 개로부터 시험 화합물의 농도에 대해 분석하였다. 음성 대조군 및 트레드니손 처리된 개로부터의 샘플은 분석하지 않았다.
항-IgE 부위 관측: 항-IgE 주사 부위를 시험하여 홍반 및 두드러기 형성에 대해 평가하였다. 20분의 관측 시간째에, 2개의 PBS 부위 및 2개의 6시간째 생검 부위를 측정하였다. 다른 주사 후 시간에서, 2개의 PBS 부위 및 상응하는 생검 부위를 측정하였다. 반응의 크기가 동일한 개에서 부위에 따라 일치하지 않는 경우, 앞서 생검되지 않은 모든 부위를 측정할 것이다. 두드러기는 2개의 직각 면적에서 캘리퍼스(calipers)로 측정하고 두께도 측정할 것이다.
피부 샘플의 수집: 2개의 8mm 펀치 생검을 항-IgE를 주사한 부위에서 취한다. 하나의 생검은 RNA 분리 완충액 속에 두고 다른 생검은 이등분한다. 1/2을 통상의 조직학적 분석으로 위해 표준 10% 포르말린 용액에 넣고 다른 것은 최적 절단 온도 매질속에 침착시키고 액체 질소속에서 신속히 동결시킨 후, 호산구증가증을 위한 루나 염색(Luna's stain)을 사용하는 면역조직화학 염색을 위해, 및 유방 세포의 경우 뉴클리어 패스트 레드 카운터스테인(Nuclear Fast Red counterstain)을 사용하는 알시안 블루(Alcian Blue)를 위해 -70℃에서 유지시켰다. 수동 또는 컴퓨터화된 형태계측 분석을 사용하여, 다음 특정 백혈구에 의한 침윤 정도를 적량화하였다: CD 1a +c, IgE, CD3, 4 + 8, TCR 알파/베타 및 감마/델타, TNF 알파, 및 TSLP. 사이토킨 분석은 다음의 존재를 측정하기 위한 것이다: TNF 알파, IL4, IL13, IL2, IFN 감마, 및 가슴샘 기질 림포포이에틴.
갈색 노르웨이(
BN
) 알레르기
랫트
모델:
체중이 150 내지 200g인 교배된 수컷 BN 랫트를 챨스 리버 래보러토리즈[Charles River Laboratory: 미국 메사츄세츠주 윌밍톤 소재]로부터 입수하였다. 사용 전에, 동물에게 음식과 물을 자유로이 허용하였다. 시험 화합물을 항원 챌린지 5시간 전에 "시험 화합물의 전달" 단락에서 기술한 바와 같이, 경구 또는 흡입 경로로 투여하였다.
감작화(sensitization) 및 항원 기관지 유발검사
동물을 2개의 주요 그룹 대 백반 그룹 및 항원 그룹으로 나누었다. 항원 그룹에서, 동물은 20 μg의 오브알부민[OVA, 제III 등급; 제조원- 미국 메사츄세츠주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 코포레이션(Sigma chemical Co.)] 및 0.9% 염수 비히클에 현탁된 8 mg의 Al(OH)3 를 함유하는 1ml 백반-침전시킨 항원을 복강내(i.p.) 주사하여 감작화시켰다. 이러한 백반-OVA 혼합물의 부스터 주사(booster injection)는 7일 후에 다시 제공하였다. 백반 그룹에 속하는 동물은 백반만을 함유하는 주사액을 제공받았다. 두번째 주사 후 7일 째에, 랫트를 밀폐된 플렉시글라스(plexiglass) 챔버(21 리터) 속에 두고 랫트를 에어로졸화된 OVA(1%)에 30분 동안 노출시킴으로써 수행하는 에어로졸화된 항원 기관지유발검사에 동물을 노출시켰다. 에어로졸화된 OVA는 약 8리터/분 유속의 초음파 분무기[미국 펜실베니아주 소머셋 소제의 데빌비스(DeVilbiss) 제조원; 모델 Ultra-Neb 99]로 생산하였다. 에어로졸화된 OVA 챌린지 후 24시간 째에, 동물을 펜토바르비탈 나트륨의 과투여량으로 안락사시켰다. 기관을 외향화하고 삽관하고 폐를 2개 분취량의 3ml의 생리학적 염수로 세척하였다. 이렇게 수집한 기관지폐포 세척액(BALF)을 세포 산출에 적용시켰다. 10 마이크로리터의 BALF를 이용하여 혈구계를 사용하여 총 백혈구 세포를 손으로 세었다. 100 마이크로리터의 BALF를 사용하여 Hema3 ™ 염색 시스템[미국 뉴저지주 스프링필드 소재의 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific) 제조원]으로 염색하여 호산구, 중성구, 단핵 세포 및 내피 세포와 같은 차등적인 백혈구 세포를 확인하고 계수하였다. 총 200개 세포를 각각의 세포원심분리기로부터 계수하였다. 염증 세포의 기도내로의 보충을 억제하는 화합물의 능력을 기록한다.
시험 화합물의 전달:
경구 투여: 시험 화합물을 0.4% 메틸렌셀룰로즈 속에 용해하고 동물에게 3 ml/kg에서 경구로 전달하였다. 동일한 용적의 0.4% 메틸셀룰로즈를 음성(알룸 그룹) 및 양성(항원) 대조군 그룹 둘다에 제공하였다.
기관내 투여: 적적한 투여량의 화합물을 락토즈 분말과 혼합하여 3mg의 최종 양을 달성하고, 이를 기관내로 전달하여 동물을 마취시켰다. 동물을 3 내지 4분 동안 우상향 위치로 유지시켜 이들의 우리로 복귀시키기 전에 마취에서 깨어나도록 하였다.
PDE 4, PDE10 및 PDE11 스크리닝 검정에서 위에서 기술한 과정을 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은, IC50 값이, PDE4의 경우 0.01 내지 500 nM의 범위이고, 바람직한 화합물은 0.01 내지 100 nM의 범위, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10 nM의 범위, 및 가장 바람직하게는 0.01 내지 3 nM의 범위인 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 PDE10 및 PDE11과 비교하여 선택적인 PDE4 억제제이고: 바람직하게는 PDE10 및 PDE 11에 대한 IC50 값은 PDE4에 대한 IC50 값의 100 내지 300 배이다.
화학식 I의 대표적인 화합물은 PDE4에 대해 다음 IC50 값을 갖는다:
본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 불활성의, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 70%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서는, 우선 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시키고, 활성 성분을 교반함으로써 이에 균질하게 분산시킨다. 이후에, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어, 냉각 시킴으로써 고화되도록 한다.
액제형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 언급될 수 있다.
액체형 제제는 또한 비강 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 산제형 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성 압착 가스와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 존재할 수 있다.
또한 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 당해 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 것으로서 매트릭스 또는 저장기(reservoir) 형태의 경피 패취(patch) 속에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물은 경구 또는 흡입을 통해 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함유하는 단위 투여량으로 아분(subdividing)된다.
단위 투여량 제제중 화학식 I의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 0.1 mg 내지 1000 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 300 mg으로 변하거나 조절 할 수 있다.
사용된 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 용량의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인 보다 적은 용량으로 개시한다. 이후에, 당해 용량은 최적 효과가 상기 상황하에서 달성될 때까지 작은 증분으로 증가시킨다. 편리를 위해, 총 1일 용량을 분리하여 경우에 따라, 하루동안 일부씩 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하는 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 화학식 I의 화합물에 대해 대표적인 추천 용량 섭생은 알레르기 및 염증 질환 또는 상기 나열한 기타 질병 또는 상태로부터 완화시킬 수 있도록 2 내지 4회 분복 투여량으로, 10 mg 내지 2000 mg/일, 바람직하게는 10 내지 1000 mg/일의 경구 투여이다.
본 발명의 배합물로 투여된 추가의 제제의 투여량 및 용량섭생은 문헌에서 입증된 투여량 및 용량 섭생 측면에서, 예를 들면, 포장 삽입물, 환자의 연령, 성별 및 상태, 및 질병의 중증도를 고려하여, 임상의가 결정할 것이다.
본 발명을 위에서 나타낸 특정의 양태와 관련지어 기술하였지만, 이에 대한 많은 대안, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게 익숙할 것이다. 모든 이러한 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.
Claims (33)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:화학식 I상기식에서,R은 H 또는 알킬이고;X는 0 또는 S이며;R1은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-C4)알킬-, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)알킬 또는 -C(O)NR18R19이고;R3 및 R4는 H, 알킬, 하이드록시알킬 및 -C(O)O알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R5 및 R6은 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 머캅토알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)OH, -C(O)O알킬 및 -C(O)NR43R44로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;t는 1 또는 2이며;R7은 H, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, (R17-페닐)알킬 또는 -CH2-C(O)-O-알킬이고;R8은 H, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 알킬-NR18R19, 시아노알킬, 할로알킬, R23-헤테로아릴, R23-헤테로아릴알킬, R36-헤테로사이클로알킬, (R36-헤테로사이클로알킬)알킬, R17-페닐, (R17-페닐)알킬, R17-나프틸, (R17-나프틸)알킬, R17-벤질옥시, -알킬-C(O)-NR18R19, -알킬-C(O)-N(R30)-(R23-헤테로아릴), -알킬-C(O)-(R17-페닐), -알킬-C(O)-(R36-헤테로사이클로알킬), -알킬-N(R30)-C(O)O알킬, -알킬-N(R30)-C(O)-NR18R19, -알킬-N(R30)-C(O)알킬, -알킬-N(R3O)-C(O)-(플루오로알킬), -알킬-N(R30)-C(O)-(R39-사이클로알킬), -알킬-N(R30)-C(O)-(R17-페닐), -알킬-N(R30)-C(O)-(R23-헤테로아릴), -알킬-N(R30)-C(O)-알킬렌-(R23-헤테로아릴), -알킬-NH-SO2-NR18R19, -알킬-N(R30)-(R17-페닐), -알킬-N(R30)-(R23-헤테로아릴), -알킬-O-(R17-페닐), -알킬-O-(R23-헤테로아릴), -알킬-N(R30)-SO2-알킬, 알킬티오알킬-, 알킬-SO2-알킬-, (R35-페닐알킬)-S-알킬-, (하이드록시알킬)-S-알킬-, (알콕시알킬)-S-알킬-, -알킬-CO2-알킬, R45-하이드록시알킬, R17-벤질옥시로 치환된 디하이드록시알킬, R17-페닐로 치환된 디하이드록시알킬, R17-페닐로 치환된 알콕시알킬, -CO2알킬로 치환된 (R17-페닐)알킬, -C(O)N(R30)2로 치환된 (R17-페닐)알킬, (R23-헤테로아릴) 및 -C(O)NR37R38로 치환된 알킬, CO2알킬로 치환된 할로알킬, R12-사이클로알킬, (R12-사이클로알킬)알킬,이거나,또는 R7 및 R8과 이들이 부착된 질소는 함께 다음 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 환 시스템을 형성하고:또는[여기서,는 피페리디닐 또는 피롤리디닐 환에 융합된 R35-치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴 그룹을 포함한다];p는 0 또는 1이고;q는 O 또는 1이며;점선은 임의 이중 결합을 나타내고;R9는 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, -CH2F, -CHF2 또는 CF3이며;R10, R11, 및 R13은 H 및 할로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R12는 H, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)O알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-사이클로알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O알킬, -(CH2)n-N(R30)-(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19, -(CH2)n-C(O)-NR18R19, R17-페닐, R35-헤테로아릴알킬, R35-헤테로아릴옥시, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -O-C(O)-헤테로사이클로알킬, -0-C(O)-NR18R19, -NH-SO2-알킬, -NH-C(=NH)NH2, 및로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나; 또는 동일한 탄소상의 2개의 R12 치환체는 =O, =NOR30 또는 =CH2를 형성하며;R14는 H, OH, 할로, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -CF3, CN, R17-페닐, (R17-페닐)알킬, -NR18R19, 알킬-NR18R19, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)O알킬, -(CH2)n-C(O)알킬, -(CH2)n-C(O)(R35-페닐), -(CH2)n-C(O)(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-C(O)NR18R19, -(CH2)n-C(O)N(R30)-(CH2)n-(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)-C(O)알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(플루오로알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(사이클로알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-페닐), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)C(O)NR18R19, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O알킬, -(CH2)n-N(R30)사이클로알킬, -(CH2)n-N(R30)(R17-페닐), -(CH2)n-N(R30)(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R18)SO2알킬, -(CH2)n-N(R20)SO2-(R17-페닐), -(CH2)n-N(R30)SO2-CF3, -CH2S(O)0-2(R35-페닐), -(CH2)n-OC(O)N(R30)알킬, R23-헤테로아릴, (R23-헤테로아릴)알킬, (R23-헤테로아릴)옥시, (R23-헤테로아릴)아미노, -CH(OH)-(R17-페닐), -CH(OH)-(R23-헤테로아릴), -C(=NOR30)-(R17-페닐), -C(=NOR30)-(R23-헤테로아릴), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐,로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고;w는 0 또는 1이거나; 또는2개의 R14 치환체와 이들이 둘 다 부착된 탄소는 -C(=NOR30)- 또는 -C(O)-를 형성하며;각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;R15는 H, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O(R30-사이클로알킬), -알킬-C(O)O-알킬, -C(O)O-알킬렌-(R35-페닐), R17-페닐, (R17-페닐)알킬, -CH-(R17-페닐)2, R23-헤테로아릴, -(CH2)n-C(O)NR18R19, -SO2-알킬, -SO2-사이클로알킬, -SO2-CF3, -SO2-(R35-페닐), -SO2-NR18R19, -C(O)알킬, -C(O)-(플루오로알킬), -C(O)-C(CH3)(CF3)2, -C(O)-(R17-페닐), -C(O)-(R23-헤테로아릴), -C(O)-하이드록시알킬, -C(O)-알콕시알킬, -C(O)-(R39-사이클로알킬), -C(O)-알킬렌-(R17-페닐), -C(O)-알킬렌-(R23-헤테로아릴), -C(O)-알킬렌-S-C(O)알킬, -C(=S)-(R17-페닐), R17-페닐로 치환된 하이드록시알킬, R23-헤테로아릴로 치환된 하이드록시알킬, R17-페닐로 치환된 알콕시알킬, R23-헤테로아릴로 치환된 알콕시알킬,(여기서, z는 0, 1 또는 2이다)이고;R16은 H, 알킬, R17-페닐, (R17-페닐)알킬, (R23-헤테로아릴)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 -C(O)O알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이거나, 또는 2개의 R16 그룹과 이들이 둘 다 부착된 탄소는 -C(O)-를 형성하며;R17은 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, -OH, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)O-(R35-페닐), -C(O)알킬, -C(O)-(R35-페닐), -SO알킬, -SO2알킬, -SO2-CF3, 알킬티오, -NR43R44, -알킬-NR43R44, R35-페닐, R35-페녹시, R35-헤테로아릴, R35-헤테로아릴옥시, R36-헤테로사이클로알킬, -C(O)-(R36-헤테로사이클로알킬), 하이드록시알킬-NH-, -C(O)N(R30)2, -N(R43)-(R35-사이클로알킬) 및 -C(=NOR30)으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나; 또는 인접한 탄소 원자상의 2개의 R17 치환체는 함께 -0-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, -(CH2)2-O- 또는 -O-CH2-O-CH2-를 형성하고;R18 및 R19는 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, R17-페닐, (R17-페닐)알킬, 나프틸 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R20은 H, 알킬 또는 사이클로알킬이고;R22는 H, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, -CF3, -NH2 및 R35-페닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고;R23은 H, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, -CF3, -NR18R19, -CN, -C(O)O알킬, -SO2-알킬, -NHSO2-알킬, R35-페닐, R35-헤테로아릴, 모르폴리닐, 및 -(CH2)n-C(O)-N(R30)2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이며;R24는 H, OH 또는 알콕시이거나; 또는 임의 이중 결합이 존재하는 경우, R24 및 인접한 탄소 원자는 이중 결합을 형성하고;R25는 H 또는 R35-페닐이며;R27은 H, 할로, OH, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, -CN, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)N(R30)(R18), -C(O)-(R36-헤테로사이클로알킬), R17-페닐, (R17-페닐)-알킬, R23-헤테로아릴, (R23-헤테로아릴)알킬, (R23-헤테로아릴)옥시, (R23-헤테로아릴)아미노, NR18R19, NR18R19-알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(플루오로알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)알콕시알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)(사이클로알킬), -(CH2)n-N(R30)-(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39-사이클로알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-알킬렌-사이클로알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-N(R30)(R20), -(CH2)n-N(R30)-SO2-알킬, -(CH2)n-N(R30)-SO2-CF3, -(CH2)n-N(R30)-SO2-N(R30)2 및로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나; 또는 2개의 R27 그룹과 이들이 둘 다 부착된 탄소는 -C(=NOR30)- 또는 -C(O)-를 형성하고;R28은 H, 알킬, R35-벤질 또는 -알킬-C(O)O-알킬이며;R29는 알킬, 할로알킬, -C(O)O알킬, -C(O)알킬, -C(O)CF3, -C(O)-(R12-사이클로알킬), -C(O)-(R17-페닐), -C(O)-(R23-헤테로아릴), -C(O)-(R36-헤테로사이클로알킬), -SO2-알킬, -SO2-(R35-페닐), -C(O)NR18R19, R35-페닐, (R35-페닐)알킬 또는 R23-헤테로아릴이고;R30은 H, 알킬, R35-벤질 및 R35-페닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R31은 H, 알킬, R35-벤질 또는 페녹시알킬이고;R33은 H, OH 또는 알콕시이며;R34는 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 -C(O)O알킬이고;R35는 H, 할로, 알킬, OH, -CF3, 알콕시, -CO2알킬 및 -N(R43)(R44)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;R36은 H, 알킬, R17-페닐, -OH, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)O알킬 및 -NR18R19로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이거나; 또는 2개의 R36 그룹과 이들이 둘 다 부착된 탄소는 -C(=NOR30)- 또는 -C(O)-를 형성하고;R37 및 R38은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R37 및 R38은 함께 -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-이고, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하며;R39는 H, OH, 알킬, 알콕시, 또는 CF3이고;R40은 -OR30 또는 -NHC(O)알킬이며;R41은 H 또는 -SO2알킬이고;R42는 -(CH2)n-(R35-페닐), -(CH2)n-(R23-헤테로아릴), -C(O)O알킬 또는 -C(O)알킬이며;R43 및 R44는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R45는 할로, 알콕시알킬, -CO2알킬, R17-페닐, R23-헤테로아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이며;단, 상기 정의에서, 용어 알킬은 C1-C6 알킬을 나타내고, 알콕시는 C1-C6 알콕시를 나타내며, 알케닐은 C2-C6 알케닐을 나타내고, 사이클로알킬은 C3-C10 사이클로알킬을 나타내며, 알킬렌은 C1-C6 알킬렌을 나타내고, 헤테로아릴은 2 내지 9개의 탄소 원자와, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원의 단일 환, 비사이클릭 환 또는 벤조 융합된 헤테로방향족 그룹을 나타내며, 단, 당해 환은 인접한 O 또는 S를 포함하지 않는다.
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- 제1항에 있어서, R7 및 R8이을 형성하고, q가 1이며, R27이 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, R17-페닐, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6)알킬, R23-헤테로아릴 및 (R23-헤테로아릴)아미노(여기서, 당해 헤테로아릴은 2 내지 9개의 탄소 원자와, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원의 단일 환, 비사이클릭 환 또는 벤조 융합된 헤테로방향족 그룹을 나타내며, 단, 당해 환은 인접한 O 또는 S를 포함하지 않는다), 및 -(CH2)n-N(R30)-C(O)(C3-C10 사이클로알킬)(여기서, n은 O이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체인 화합물.
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- 제1항에 있어서, R7이 H 또는 C1-C6 알킬이고, R8이 (R17-페닐)(C1-C6)알킬, R45-하이드록시(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-N(R30)-(R23-헤테로아릴)이고, 여기서, R45가 R17-페닐이며; 헤테로아릴이 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸라닐이며; R17이 할로겐, OH, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고; R23이 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물:
- 제1항에 있어서, 식의 화합물.
- 제1항에 있어서, 식의 화합물.
- 제1항에 있어서, 식의 화합물.
- 제1항에 있어서, 식의 화합물.
- 제1항에 있어서, 식의 화합물.
- 제1항에 있어서, 식의 화합물.
- 제1항에 있어서, 식의 화합물.
- 제1항에 있어서, 식의 화합물.
- 제1항에 있어서, 식의 화합물.
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- 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 알레르기 질환, 염증 질환, CNS 질환 또는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
- 제28항에 있어서, 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 천식, 염증성창자병, 피부염, 다발경화증, 관절염, 파킨슨 병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 약한 인지 손상(mild cognitive impairment), 우울증 또는 불안장애 치료용인 약제학적 조성물.
- 제28항에 있어서, 개에서의 피부염 또는 말에서의 재순환 기도 질병 치료용인 약제학적 조성물.
- 제28항에 있어서, 질병 개질 항류마티스 약물, 비스테로이드성 소염 약물, COX-2 선택적 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, 스테로이드, 생물학적 반응 개질제 및 기타 소염제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 다른 의약을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- (a) 구조식의 화합물을 디옥산 중의 4M HCl 속에 현탁시키는 단계;(b) 단계 (a)에서 형성된 현탁액을 로토뱁핑(rotovaping)하여 회백색 고체를 수득하는 단계;(c) 단계 (b)에서 수득된 회백색 고체를 가열 메탄올 속에 용해시키고 에틸 아세테이트와 혼합시키는 단계;(d) 단계 (c)에서 제조한 용액을 약 25℃의 주위 온도로 냉각시키고, 냉각된 용액을 0℃에서 약 2시간의 기간에 걸쳐 저장하여 백색 결정성 고체를 수득하는 단계; 및(e) 단계 (d)에서 수득된 백색 결정성 고체를 수집하고 이를 진공하에 건조시키는 단계들을 포함하여, 다음 화학식으로 나타내어지는, 5-(1(S)-아미노-2-하이드록시에틸)-N-[(2,4-디플루오로페닐)-메틸]-2-[8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-5-퀴놀린]-4-옥사졸카복스아미드의 HCl 염의 결정성 형태를 제조하는 방법:
- 제32항의 방법에 따라 제조된 결정성 HCl 염.
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