KR100898970B1

KR100898970B1 - 칼슘-함유 화합물 및 당알코올을 포함하는 입상체

Info

Publication number: KR100898970B1
Application number: KR1020067026762A
Authority: KR
Inventors: 자콥 마디에센; 칼스턴 말티니 닐센; 페더 모르 올센; 폴 에곤 베르텔센
Original assignee: 니코메드 파마 에이에스
Priority date: 2004-05-24
Filing date: 2005-05-24
Publication date: 2009-05-25
Also published as: NO339208B1; ES2523148T3; HK1103009A1; US20080175904A1; NZ551536A; WO2005115342A1; US10357460B2; CA2581703A1; IL179411A0; TW200609003A; EP1753403B1; BRPI0511520A; AU2005247060C1; JP5112860B2; CN103550178A; CA2581703C; MXPA06013608A; ZA200609724B; CN101001611A; US10258576B2

Abstract

본 발명은, 치료적 및/또는 예방적 활성 물질로서 칼슘염 같은 일반적인 형태의 칼슘-함유 화합물과, SEM 의 관측에서 미세구조를 갖는 것으로 입증된 소르비톨 및/또는 이소말트(isomalt) 같은 약제학적 수용가능한 당알코올을 함유하는 고체 제형(dosage form), 특히 태블릿과 입상체 물질에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 입상체 물질과 고체 제형의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 칼슘-함유 화합물 및 악제학적 수용가능한 당알코올을 로울러 압착법으로 응집하는 것을 포함한다. 상기 로울러 압착법으로 얻은 입상체 물질은, 이 물질을 예컨대, 씹어먹는 태블릿 같은 태블릿으로 가공하는데 적절히 사용할 수 있다.

활성 물질, 칼슘염, 칼슘-함유 화합물, 당알코올

Description

칼슘-함유 화합물 및 당알코올을 포함하는 입상체{PARTICULATE COMPRISING A CALCIUM-CONTAINING COMPOUND AND A SUGAR ALCOHOL}

본 발명은 치료적 및/또는 예방적 활성 물질로서 칼슘염 같은 일반적인 형태의 칼슘-함유 화합물과, SEM 의 관측에서 미세구조를 갖는 것으로 입증된 소르비톨 및/또는 이소말트(isomalt) 같은 약제학적 수용가능한 당알코올을 함유하는 고체 제형(dosage form), 특히 태블릿(tablet:정제)과 입상체 물질에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 입상체 물질과 고체 제형의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 칼슘-함유 화합물 및 약제학적 수용가능한 당알코올을 로울러 압착법으로 응집하는 것을 포함한다. 상기 로울러 압착법으로 얻은 입상체 물질은, 이 물질을 예컨대, 씹어먹는 태블릿 같은 태블릿으로 가공하는데 적절히 사용할 수 있다.

본 발명은, 칼슘-함유 화합물의 특정한 형태와 또한 응집 과정에서 결합제 역할을 하는 물질의 미세구조에 따라 칼슘-함유 화합물을 응집시키는 방법에 따른 결과를 근거로 한다.

칼슘은 체내의 수많은 핵심 기능(key function)에 필수이며 이온화된 칼슘 및 칼슘 착체 형태로 존재한다(Campell AK. Clin Sci; 72:1-10). 칼슘은 세포 작용 및 성장을 조절한다. 칼슘은 트로포닌(troponin)과 연계하여 근육 수축 및 이완 을 제어한다 (Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207:259-86).

칼슘 선택 채널은 세포막의 보편적인 특징이고 신경 조직의 전기적 활성 및 신경분비 과립의 방출은 세포간 및 세포외 칼슘 레벨 사이의 균형을 이루는 기능이다(Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984; 779:201-16). 호르몬 분비 및 핵심 효소(key enzymes)와 단백질의 활성은 칼슘에 의존적이다. 또한 인산칼슘 착체 형태의 칼슘은 골격의 경도와 강도를 제공한다 (Boskey AL. Springer, 1988:171-26). 뼈는 몸 전체의 칼슘 함량의 99% 이상을 차지하고 있기 때문에 골격의 칼슘은 장기간의 칼슘 저장소로서 주요한 역할을 한다.

탄산칼슘 같은 칼슘염은 특히 골다공증 환자나 그 위험이 있는 환자에 있어서 칼슘 공급원이 된다. 또한, 탄산칼슘은 제산제(antacid) 태블릿에서 산-중화제로 이용된다.

또한, 칼슘은 대장 내에서 항암 작용을 하기도 한다. 몇가지 예비 연구에서 고칼슘 다이어트 혹은 칼슘 보조제의 섭취가 결장직장암의 감소와 관련이 있는 것으로 확인되었다. 아세틸살리실산(ASA) 및 기타의 비-스테로이드성 항염증제(NSAIDS)와 칼슘을 조합하여 사용할 경우 결장직장암의 위험이 감소하는 것을 보여주는 증거가 늘고 있다.

최근의 연구 조사에서 칼슘은 생리전 증후군(PMS)을 완화시킬 수 있다고 제안되어 있다. 일부의 연구자는 칼슘 조절 장애가 PMS 증후군을 일으키는 근본 요인이라고 판단한다. 그 중 한 연구에서, 미국내 폐경기전 여성 466명으로 구성된 집단 중 절반에 대해 3개월 동안의 생리주기를 추적하여 생리주기 동안 매일 1200mg 의 칼슘 보조제를 투약하였다. 실험 결과, 위약을 투여한 여성 중 48%가 PMS 관련 증세를 나타낸 것으로 확인되었다. 반면에 칼슘 태블릿을 내복한 대상자들은 30% 만이 이러한 증세를 나타냈다.

탄산칼슘 같은 칼슘염은 태블릿 형태로 이용되며 고약량의 칼슘이 필요하기 때문에 이러한 태블릿은 씹어먹는 태블릿 형태로 만들어지는 것이 보통이다. 칼슘염을 함유하는 씹어먹는 태블릿을 제형화 하기 위한 시도가 있으며, 이러한 태블릿은 분필 맛이나 느낌 대신 쾌적한 맛과 입안에 수용하기 적절한 감촉을 갖는다.

또한, (i) 탄산칼슘의 약량이 높고 (통상 300-600mg 의 원소형 칼슘에 상당하는 750-1500mg 의 탄산칼슘을 일일 2회), (ii) 정형화된 탄산칼슘을 제조하기 어려운 고유 성질 때문에, 압착성 등의 태블릿 가공(tabletting) 특성 측면에서 적절한 압착성을 갖기 위해 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제가 필요하고, 또한 (iii) 칼슘염의 맛과 입안 감촉이 극히 나쁘고, 특히 백악질인 경우 환자가 수용하기 편할 정도의 적절한 소형 크기의 태블릿을 제조하기가 매우 곤란하다. 따라서, 씹어먹는 태블릿을 제형화 할 때 칼슘염 본래의 맛을 충분히 은폐하는 것도 또 다른 중요한 목적이다.

본 발명자는 생리적으로 거부감이 없는 칼슘-함유 화합물을 함유하는 씹어먹는 태블릿 등을 제조하기에 용이한 방법으로서 칼슘-함유 화합물의 응집물을 수용한 과립을 사용하는 것을 발견하였다. 과립은 어떤 용매(예, 물)도 사용하지 않으면서, 태블릿 같은 고체의 제형으로 가공하기에 적절한 성질을 가진 응집물을 형성하기 위해 칼슘-함유 화합물의 로울러 압착 기술을 포함하는 것이다.

EP 0 054 333 (Stauffer Chemical Company)는 분말을 얻기 위해 로울러 압착으로 인산칼슘 미분 입자를 압착하는 방법에 대해 기술한다. 수득된 입자는 출발 재료보다 큰 벌크 밀도를 가지며, 이 때문에 약제학적 태블릿의 제조에서 부형제로 사용하기에 적합하다. EP 0 054 333 와 대조적으로, 본 발명은 약제학적 수용가능한 부형제의 벌크 밀도를 증대시킬 목적이 아니라, 예컨대 재료를 태블릿 특히, 수용가능한 맛 및/또는 입안 감촉을 가진 씹어먹는 태블릿으로 가공하기에 적합한 크기로 평균 입자크기를 증대시키기 위해 입자 응집물을 형성하기 위한 새로운 응집방법으로서 로울러 압착법을 이용한다.

과거에는 씹어먹는 태블릿의 수용가능한 맛과 입안 감촉을 얻기 위하여, 칼슘-함유 화합물의 질과 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 제조방법이 중시되는 것으로 알려졌다 (WO 00/28973). WO 00/28973 의 기술과 대조적으로, 본 발명에 따른 방법은 습식 과립화 방법으로 입자끼리 결합시키는 단계가 없으며, 이것은 본 발명의 방법이 습도에 민감한 물질을 함입할 경우 바람직하게 적용할 수 있다는 것을 뜻한다. 이러한 물질의 예로는 약제학적 제형에 칼슘염과 함께 자주 함유되는 비타민 D 가 있다. 본 발명은 이러한 제형을 예컨대, 습식 과립화 단계를 필요로 하지 않고 수득하는 간단하고 경제적인 대안적 방법을 제공한다.

놀랍게도 칼슘-함유 화합물을 결합성이 있는 약제학적 수용가능한 당알코올(sugar alcohol)과 함께 로울러 압착하면, 수득된 압착물의 약제학적 용도를 개선할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

상술한 바와 같이, 본원에서 설명하는 로울러 분말 압착법은 공지의 과립화 방법 또는 응집법의 대안으로서, 예컨대 습식 과립화 또는 - 태블릿을 제조할 때 - 무수 결합제를 사용하는 직접 압축법에 응용된다. 본 발명자는 로울러 압착법이 수용가능한 입안 감촉을 가짐과 동시에, 분필 같은 맛이나 느낌을 주지 않는 제품을 얻을 수 있는 가능성이 있는 아주 적절한 방법이라는 것을 확인했다. 일반적으로 로울러 압착법은 특정 물질이나 조성물의 벌크 밀도를 증대시킬 목적으로 이용하며 예컨대, 약제학적 조성물의 제조에 이용하기 쉽도록 부피 큰 물질을 더 작은 부피의 물질로 변환시키기 위한 것이다. 본 발명자가 알고 있는 지식의 한계 내에서, 로울러 압착법은 재료(예, 칼슘-함유 화합물)의 중요한 성질을 파괴하지 않거나 그대로 유지하여, 결과적으로 수용가능한 맛, 입안 감촉 등을 얻을 수 있는 적절한 과립화 방법에 이용된 적은 없었다.

또한 수용가능한 맛과 입안 감촉을 가진 소형 태블릿을 제조하기 위하여, 본 발명자는 응집법에서 약제학적 수용가능한 당알코올을 결합제 물질로 사용하는 것이 특히 적절하다는 것을 발견하였다. 그러나, 칼슘-함유 화합물을 함유하는 로울러 압착 조성물의 적절한 성질을 얻기 위해서는 두가지 주요 요인 즉, 칼슘-함유 화합물 자체의 성질과 응집법에서 결합제로 이용된 당알코올의 선택이 중요하다. 그 결과 본 발명자는, 정형화된 칼슘-함유 화합물이 이용될 경우 이것 자체의 압축성이 매우 나쁘기 때문에 수용가능한 최종 결과를 얻기 위해서는 - 사용된 당알코올이 미세구조 즉, 개별 칼슘 (및 당알코올) 입자들끼리 충분히 결합할 수 있도록 로울러 압착 과정에서 태블릿이 소정의 크기만큼 변형될 수 있고 또한 충분히 분포될 수 있는 구조를 이용하는 것이 아주 중요하다.

본 명세서에서 칼슘-함유 화합물에 관련하여 언급하는 "정형화된" 이란 SEM 를 통해 입증된 개별 입자들이 원형 결정 또는 평탄한 표면형 즉, 도 15에서 보는 바와 같은 6면체 결정을 갖는 것을 의미한다. 정형화된 형상은 1.5m²/g 미만의 비교적 낮은 비표면적을 갖는다.

본 명세서에서 또한 당알코올에 관하여 언급된 "미세구조" 란 당알코올의 단일 결정이 소단위를 포함하는 다중 결정 혹은 섬유 결정 같은 다결정체 즉, SEM로 검출할 수 있는 확인가능한 서브구조(도 16 참조)를 가진 것을 의미한다. 상기 미세구조는 개별 칼슘 (및 당알코올) 입자들끼리 충분히 결합할 수 있도록 로울러 압착 과정에서 태블릿이 소정의 크기만큼 변형될 수 있고 또한 충분히 분포될 수 있게 한다. 더욱이, 본 발명의 실시예에서 보는 바와 같이 충분한 압축성이 필요하다.

또한, 약제학적 제형 분야의 공지 기술과 대조적으로, 본 발명자는 당알코올형 소르비톨이 권장 표준 품질 범위에서 사용하기에 적합치 않다는 것을 발견하였다. 이 품질의 소르비톨은 약 300㎛ 의 평균 입자크기를 갖는다. 그러나, 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 상기의 평균 입자크기는 칼슘-함유 화합물의 입자 주변에 소르비톨 입자가 충분히 분포할 수 없을 만큼 큰 것으로, 그 결과 태블릿은 분쇄강도 측면에서 수용할 수 없는 성질을 갖는다. 예를 들어, 소르비톨의 입자크기는 분쇄강도 측면에서 수용할 수 있는 우수한 결과를 얻기 위하여 훨씬 작아져야 한다.

따라서, 본 발명에 따라 이용되는 약제학적 수용가능한 당알코올은 최대 약 150㎛ , 예컨대 최대 약 110㎛ , 최대 약 100㎛ , 최대 약 90㎛ , 최대 약 80㎛ , 최대 약 70㎛ , 최대 약 60㎛ , 최대 약 50㎛ , 최대 약 40㎛ , 최대 약 30㎛ , 최대 약 20㎛ 또는 최대 약 10㎛ 의 평균 입자크기를 갖는다.

구체적인 예에서, 응용되는 약제학적 수용가능한 당알코올은 약 5 내지 150㎛, 예를 들면 약 5 내지 110㎛ 또는 약 5 내지 80㎛ 범위의 평균 입자크기를 갖는다.

또한, 극소의 입자크기로 된 소르비톨을 사용할 경우, 소르비톨이 흡습성 물질이고 입자크기가 작을수록 표면적이 증가하며, 따라서 주변의 수분을 흡착할 위험도 증가하는 것이 공지 사실이므로, 안정성 문제를 야기하게 된다고 예상했다. 그러나 여기서 입증한 바와 같이, 칼슘-함유 화합물 및 예컨대 약 300㎛ 미만의 평균 입자크기를 가진 소르비톨을 함유하는 조성물을 로울러 압착함으로써 얻은 과립을 사용하여 제조한 태블릿은 분쇄강도 측면에서 안정적이며, 예컨대 25℃ 및 60% 의 상대습도(RH)에서 개방 페트리 접시에 보관했을 때 상기 태블릿의 분쇄강도는 제조한지 5일 후에 시작하여 나머지 보관 기간, 예를 들어, 1개월이나 3개월까지의 기간 동안 최대 50%, 예를 들면, 최대 약 40, 최대 약 30, 최대 약 20, 최대 약 15, 또는 최대 약 10% 가 변화한다. 본 발명에 따른 태블릿의 분쇄강도는 70 내지 140N 의 범위에 있어야 한다.

이러한 개선된 안정성은 상술한 바와 같이 제조한 제품이 소위 제 3 또는 4 지역의 국가들(ICH Q1F 에 규정된 바와 같이) 즉, 비교적 평균 온도와 습도가 높은 지역에 적합하다는 것을 가리킨다.

한 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 정형화된 칼슘-함유 화합물을 활성 물질로서 포함하고 또한 미세구조를 가진 약제학적 수용가능한 하나 이상의 당알코올을 포함하는 입상체 또는 고체 제형의 조제 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 칼슘-함유 화합물 및 당알코올을 함유하는 조성물의 로울러 압착법을 포함한다. 본 발명은 또한 입상체 자체뿐만 아니라 입상체에 기초한 고체 제형에도 관련한다. 적용된 당알코올은 결합성과 또한 소르비톨 및 이소말트의 경우, 바람직하게는 감미성을 갖는다.

만족스러운 결과를 달성하기 위하여, 당알코올(결합제)은 적어도 약 5중량%, 예를 들면 약 10중량% 이상, 약 15중량% 이상 또는 약 20중량% 이상의 농도로 입상체에 함유되어야 한다.

수용가능한 맛과 입안 감촉을 가진 씹어먹는 태블릿의 조제에 사용하기 적합한 입상체를 수득하기 위해 칼슘-함유 화합물의 응집 수단으로서 로울러 압착법을 사용하는 것은, 두가지 중요한 변수를 갖는다. 즉, 탄산칼슘 결정의 형상과 당알코올 결정체의 구조이다. 또한, 약제학적 수용가능한 당알코올(결합제)은 보통 약 5중량% 또는 10중량% 의 최소 농도로 존재한다.

또한, 사용되는 칼슘-함유 화합물은 적어도 약 0.7g/ml (예를 들어, 스코랄라이트(Scoralite)형 탄산칼슘)의 벌크 밀도를 가지며, 따라서 로울러 압착될 조성물(칼슘-함유 화합물 및 당알코올 함유)의 벌크 밀도는 칼슘-함유 화합물 자체 (예, 로울러 압착전)의 벌크 밀도보다 현저히 크지 않다는 사실이 관측되었다. 따라서, 이러한 품질의 탄산칼슘이 사용되면 로울러 압착 전 및 후의 벌크 밀도는 크게 변하지 않으며, 예컨대 수득된 입상체와 사용된 칼슘-함유 화합물 사이의 벌크 밀도 변화는 최대 약 40%, 예를 들면 [(d_입상체-d_{칼슘-함유화합물})/d_입상체]×100% 로 계산할 때 최대 30% 또는 최대 20% 이다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 활성 물질로서 하나 이상의 정형화된 칼슘-함유 화합물 및 미세구조를 가진 하나 이상의 약제학적 수용가능한 당알코올을 포함하는 입상체에 관한 것이다. 일반적으로, 이러한 입상체는 태블릿 등의 편리한 제형으로 추후 가공되며 상기 태블릿은 통상의 처리에 적합한 기술적 성질을 가져야 한다. 또한 씹어먹는 태블릿을 조제할 때, 이 태블릿은 너무 딱딱해서는 안되며 예컨대, 수용할 수 없을 만큼 큰 분쇄강도 때문에 환자가 씹기 곤란해서는 안된다. 따라서, 분쇄강도를 수용가능한 수준으로 균형을 맞추는 것이 중요하다. 본원의 실시예에서 보는 바와 같이, 특정의 당알코올이 본 발명의 입상체 조제시 사용하기 적절한지의 여부는 상기 당알코올에 다음의 두가지 시험 방법을 적용함으로써 결정할 수 있다: 즉, (i) 당알코올이 미세구조를 갖는 것을 보여주는 SEM 사진; 및 (ii) 당알코올 자체의 압축성을 입증하는 시험. 그 결과, 약제학적 수용가능한 당알코올 - 11.29mm 평면 펀치로 25kN 의 최고 압축력을 가하여 100중량% 의 당알코올 함유 태블릿으로 압축했을 때 - 은, Schleuniger 경도 자동측정기 4 또는 Schleuniger 태블릿 시험기 6D 를 이용하고, 또한 태블릿을 분쇄강도 장치의 톱니와 수직인 가장 긴 크기 좌표에 놓고 시험했을 때 분쇄강도(N 단위로 측정된) 및 압축력(N 단위로 측정된) 간의 상호관계 기울기가 7 ×10^- ³ 이었다.

본 발명자는 결합성 및 감미성을 가진 약제학적 수용가능한 당알코올을 사용하는 것이 로울러 압착법의 큰 장점이라는 것을 발견하였다. 적절한 결합제 또는 감미제의 예로서 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, 프룩토스, 락티톨, 이소말트, 타가토스 및 만니톨을 포함한다. 소르비톨은 (수크로스와 비교시) 0.55 의 감미 효과를 나타내며, 말티톨은 1 미만, 자일리톨은 1, 이소말트는 0.5 미만의 감미 효과를 나타낸다.

약제학적 수용가능한 당알코올이 로울러 압착 과정에서 칼슘-함유 화합물의 개별 입자들 사이에 충분히 분배될 수 있도록, 상기 결합제는 최대 약 110㎛, 예를 들면, 최대 약 100㎛, 최대 약 90㎛, 최대 약 80㎛, 최대 약 70㎛, 최대 약 60㎛, 최대 약 50㎛, 최대 약 40㎛, 최대 약 30㎛, 최대 약 20㎛ 또는 최대 약 10㎛ 의 적절한 평균 입자크기를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 재료는 소르비톨과 이소말트를 그 예로 들 수 있다.

문헌(Pharmaceutical Technology, volume 1(태블릿 가공 기술), Michael H. Rubinstein (ed.), Ellis, Horwood사, 1987 참조)에서는, 소르비톨이 우수한 태블릿 가공성을 가지며 부형제 혼합시 태블릿 강도가 증가한다고 기술되어 있다. 그러나 또한, 상기 효과를 얻기 위해서는 소르비톨이 분무-건조법으로 제조된 "즉석(instant)"의 품질이어야 한다고 언급하였다. 상기 "즉석"의 소르비톨이 가진 최적의 입자크기는 시브(sieve) 분석으로 측정시 60 내지 90% 가 212 내지 500㎛ 범위에 속한다고 하였다. 태블릿의 권장 농도는 30 내지 80% 이다. 그러나, 본 발명에서 소르비톨은 로울러 압착법으로 조제한 태블릿에 (감미성이 있는) 결합제로 응용할 수 있으며, 공지된 소르비톨의 용도와 다음과 같이 큰 차별성을 갖는다:

1. 가능한 우수한 결합력을 확보하기 위해 소르비톨이 칼슘-함유 화합물 입자 사이에 미세 분산 또는 분포되어야 하며, 이것이 소르비톨의 입자크기에 제한을 가져온다.

2. D₀ _.5 < 100㎛ 에 해당하는 소르비톨 입자크기가 적당하다. 이 크기는 말번 마스터사이저(Malvern Mstersizer)로 측정하여 D(v; 0.5) 로 표시한다.

3. 소르비톨의 농도는 5중량% 보다 커야 하며 약 20중량% 가 적당하다.

4. 상기 "즉석" 품질의 소르비톨은 상술한 비교적 큰 입자크기 분포를 응용했을 경우 모두 무효가 된다.

특히 두가지 당알코올 즉, 소르비톨과 이소말트가 로울러 압착법에 사용하기 적합한 것으로 확인되었다. 그러나, 다른 종류의 당알코올도 상술한 기준을 만족하는 품질이라면 사용할 수 있고 본 발명에 따른 용도에 적합할 것으로 예상한다. 상기 기준을 만족하는 기타의 당알코올에 대하여 다음과 같이 기술한다.

한 구현예에서, 당알코올은 소르비톨 특히 평균 입자크기가 약 25 내지 약 50㎛의 범위, 예를 들면 약 35 내지 약 45㎛ 또는 약 30 내지 약 45㎛ 의 범위에 속하는 소르비톨이다.

또 다른 구현예에서, 당알코올은 이소말트 특히 평균 입자크기가 약 20 내지 50㎛의 범위, 예를 들면 약 25 내지 약 35㎛ 또는 약 20 내지 약 35㎛ 의 범위에 속하는 소르비톨이다.

상기 기준을 만족하는 당알코올을 한가지 사용한다는 조건 하에, 반드시 이 기준을 만족할 필요는 없으나 또 다른 기능 즉 감미제로서 기능하는 하나 이상의 당알코올을 사용할 수 있다. 이러한 당알코올은 통상적으로 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 이노시톨 및 락티톨과 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다. 그 예를 들면, Roquette Freres사, Cerestar사 및 SPI Polyols Inc.사에서 각각 시판하는 소르비톨, 네오솔브 P100T, 소르비덱스 P1666B0 및 소르보겜 파인 크리스탈린 소르비톨 등이 있다. Roquette Freres사에서 시판하는 말티솔브 P90(말티톨), Danisco Sweeteners사에서 시판하는 자일리톨 CM50, 프룩토핀 CM(프룩토스) 및 락티톨 CDM50, Palatinit사, Arla Foods사 및 Roquette Freres사에서 시판하는 이소말트 ST-PF, 이소말트 DC 100, 가이오 타가토스 및 만니톨 등도 포함한다. 또 다른 적절한 당류계 결합제/감미제의 예를 들면 수크로스 및 덱스트로스가 포함된다. 상술한 조건을 만족하지 못하는 품질의 소르비톨 및 이소말트도 또한 첨가할 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명에 따른 입상체는 소르비톨과 자일리톨의 혼합물을 포함한다. 이 경우, 소르비톨과 자일리톨의 상대 중량비는 대체로 약 1:0.1 내지 약 1:1.5 의 범위에 속하며, 예를 들면 약 1:1 이다. 이소말트와 자일리톨의 혼합물 역시 사용하기에 적합하고 이 때의 상대 중량비는 대체로 약 1:0.1 내지 약 1:1.5의 범위에 속하며, 예를 들면 약 1:1 이다.

다음은 칼슘-함유 화합물에 대해 상세히 기술한다. 그러나 앞서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 로울러 압착법에 사용할 칼슘-함유 화합물은 소정의 품질을 가진 칼슘염형 탄산칼슘처럼 정형의 형태를 갖는다. 바람직한 측면에서, 상기 칼슘염은 탄산칼슘이며, 특히 스코랄라이트 1B 또는 머르크(Merck) 2064의 형상 및 평균 입자크기에 해당하는 형상 및 크기를 갖는 것이다. 한 구현예에서 탄산칼슘은 스코랄라이트 1B 또는 머르크 2064 이다.

그러나, 상술한 탄산칼슘은 예를 들면 하기의 내용에서 언급한 바와 같은 기타의 칼슘-함유 화합물, 특히, 구연산칼슘, 젖산칼슘, 삼인산칼슘을 포함한 인산칼슘, 글리콘산칼슘, 비스글리시노 칼슘, 칼슘 시트레이트 말레이트, 솔베이트를 포함한 히드록시아파타이트, 및 그의 혼합물과 혼합하여 사용하기도 한다.

일반적으로, 입상체에 들어있는 정형화된 칼슘-함유 화합물의 함량은 약 40 내지 100중량% 의 범위, 예를 들면, 약 45 내지 약 98중량%, 약 50 내지 약 95중량%, 약 55 내지 약 90중량% 의 범위, 또는 약 60중량% 이상, 약 65중량% 이상, 약 70중량% 이상 또는 약 75중량% 이상이다.

로울러 압착법으로 수득한 입상체는 100중량% 의 칼슘-함유 화합물을 함유하거나 또는 약 50 내지 약 90중량%, 예를 들면, 태블릿에 함유된 총함량으로서 약 70 내지 약 80중량% 의 칼슘-함유 화합물을 함유할 수 있다. 따라서, 칼슘-함유 화합물의 총량 중 일부는 로울러 압착 후에 첨가하기도 한다.

상술한 바와 같이, 로울러 압착 과정에서 탄산칼슘 및 당알코올은 밀착되며 당알코올 결정체의 미세구조 때문에 상기 당알코올 결정체가 탄산칼슘 결정체 사이로 비집고 들어간다. 따라서, 입상체의 SEM 사진에서 - 태블릿으로 압축되었을 때 - 약제학적 수용가능한 당알코올의 변형된 입자 표면이 하나 이상의 칼슘-함유 화합물의 결정체 표면과 밀착되어 있는 것을 확인할 수 있다.

본 발명에 따른 입상체는 또한 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제나 첨가제 또는, 하나 이상의 치료, 예방 및/또는 진단성 활성 물질을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용하기 적합한 약제학적 수용가능한 부형제는 다음에서 상세히 설명한다.

관심을 가진 특정의 활성 물질은 비타민 D 이다.

본 발명에 따른 입상체를 수득하기 위해 칼슘-함유 화합물 및 당알코올을 함유하는 조성물을 로울러 압착하면 - 태블릿이 분당 300 태블릿의 속도로 조작되는 태블릿 제조기를 사용하여 최대 10중량%, 예를 들면, 최대 7.5중량% 또는 5중량% 의 글리던트(glidant)와 선택적으로 혼합된 입상체로 조제되는 경우 - 수득된 태블릿의 질량 변화가 Ph. Eur. 의 요건을 만족하는 유동성을 갖는 입상체가 유도된다. 태블릿 제조기는 1000 태블릿/분 이상, 예를 들면, 2000 태블릿/분, 3000 태블릿/분, 4000 태블릿/분, 5000 태블릿/분, 6500 태블릿/분 등의 속도로 조작되는 것이다. 태블릿 조제 과정에서의 체류 시간은 최대 약 1초이다.

한 구현예에서, 본 발명에 따른 입상체는 구성분 총량이 100중량% 를 넘지 않는 조건에서 약 60 내지 95중량% 의 칼슘-함유 화합물 및 약 5 내지 40중량% 의 약제학적 수용가능한 당알코올을 함유한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 입상체는 구성분 총량이 100중량% 를 넘지 않는 조건에서 약 60 내지 약 94% 예를 들면, 약 65 내지 약 80중량% 의 칼슘-함유 화합물, 약 5 내지 약 35중량% 예를 들면, 약 15 내지 약 30중량% 의 약제학적 수용가능한 당알코올, 또한 약 1 내지 약 15중량% 의 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제 및/또는 활성 물질을 함유한다.

더 구체적으로, 본 발명에 따른 입상체는 약 65 내지 약 80중량% 예를 들면, 약 70 내지 약 75중량% 의 칼슘-함유 화합물 및 약 15 내지 약 25중량% 예를 들면, 약 20 내지 약 25중량% 의 소르비톨이나 이소말트 또는 그 혼합물을 함유한다.

본 발명에 따른 입상체는 상술한 바와 같이 이용되지만 적절한 고체 제형으로 제조되는 것이 일반적이다. 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제를 순서대로 첨가하여 제형을 조제한다. 상기 제형은 예를 들면, 태블릿, 캡슐, 봉지(sachet), 비이드, 펠릿 등과 같은 단일 단위 혹은 다중 단위의 제형으로서 경구 투여를 목적으로 한다.

바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 고체 제형은 태블릿 형태이다.

한 구현예에서, 상기 태블릿은 도 24 에서 보는 바와 같이 기본적인 형태 및 크기를 가진다. 이 형태는 특히 태블릿을 예를 들어, 동일한 칼슘 함량을 함유하는 동일한 크기를 가진 두개의 반구로 쉽게 나눌 수 있도록 고안된 것이다. 테이블 같이 편평한 표면에 태블릿을 올려놓고 상기 태블릿의 끝을 두개의 손가락으로 동시에 눌러서 나눈다. 이것은 태블릿이 테이블과 한 곳만 접촉하기 때문에 가능한 것이다.

본 발명에 따른 고체 제형은 약 300 내지 약 1200mg, 예를 들면, 약 400 내지 약 600mg 의 칼슘 함량에 해당하는 양의 하나 이상의 칼슘-함유 화합물을 함유할 수 있다. 상기 하나 이상의 칼슘-함유 화합물의 전체 농도는 약 40 내지 약 99중량%, 예를 들면 약 45 내지 약 98중량% 이나 약 50 내지 약 95중량%, 약 55 내지 약 90중량% 범위이거나 또는 약 60중량% 이상, 약 65중량% 이상 또는 약 70중량% 이상이다.

한 구현예에서, 제형에 함유된 입상체의 전체 농도는 약 65 내지 약 100중량%, 예를 들면 약 70 내지 약 98중량% 이나 약 75 내지 약 95중량%, 약 80 내지 약 95중량%, 또는 약 85 내지 약 95중량% 의 범위이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 고체 제형은 총량이 100중량% 를 넘지 않는 조건하에 약 60 내지 약 95중량% 의 칼슘-함유 화합물 및 약 5 내지 약 40중량% 의 약제학적 수용가능한 당알코올을 함유한다. 이와 별도로, 고체 제형은 구성분의 총량이 100중량% 를 넘지 않는 조건에서, 약 60 내지 약 94중량% 예를 들면, 약 65 내지 80중량% 의 칼슘-함유 화합물, 약 5 내지 약 35중량% 예를 들면, 약 15 내지 약 30중량% 의 약제학적 수용가능한 당알코올 및 약 1 내지 약 15중량% 의 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제 및/또는 활성 물질을 함유한다.

고체 제형의 균열면을 찍은 SEM 사진은 당알코올의 변형된 입자 면이 하나 이상의 칼슘-함유 화합물의 면과 밀착되어 있음을 보여준다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 고체 제형은 안정하다. 따라서 태블릿의 분쇄강도는 25℃ 및 60% RH에서 개방 페트리 접시에 보관했을 때 상기 태블릿의 분쇄강도는 제조한 뒤 5일 후에 시작하여 나머지 보관 기간 예컨대, 1개월이나 3개월까지의 기간 동안 최대 50%, 예를 들면, 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 최대 약 15%, 또는 최대 약 10% 까지 변화한다. 태블릿이 개방 페트리 접시에서 전체 보관 기간 동안 (예, 1개월 또는 3개월) 약 70 내지 140N 의 분쇄강도를 가질 경우, 수용가능한 안정성을 얻을 수 있다.

바람직한 측면에서, 고체 제형은 씹어먹거나, 흡입할 수 있거나 또는 삼킬 수 있는 태블릿 형태이다. 씹어먹는 태블릿은 특히 맛이 중요하며 본 발명의 태블릿은 적어도 6명의 전문적 감각시험 패널이 시험했을 때 감미성, 향 및 백악질성 측면에서 수용가능한 맛을 가져야 한다.

본 발명에 따른 고체 제형은 덱스트로스, 프룩토스, 글리세린, 글루코스, 이소말트, 락티톨, 락토스, 말티톨, 말토스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 타가토스, 트레할로스, 자일리톨, 알리탐, 아스파탐, 아세술팜 칼륨, 시클라민산, 시클라민산염 (예, 시클라민산칼슘, 시클라민산나트륨), 네오헤스페리딘 디히드로찰콘, 타우마틴, 사카린, 사카린염(예, 암모늄 사카린, 칼슘 사카린, 칼륨 사카린, 나트륨 사카린) 및 그의 혼합물으로 구성된 군에서 선택된 감미제를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 정의된 입상체의 조제 방법에 관한 것으로, 이 방법은 정형화된 칼슘-함유 화합물과 미세구조를 가진 하나 이상의 약제학적 수용가능한 당알코올을 포함하는 조성물의 로울러 압착법을 포함한다. 입상체에 관련한 상기의 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에 개시된 상기 측면에 관한 세부사항은 본 발명의 다른 측면에서도 준용하여 적용된다.

본 발명의 또 다른 측면은 입상체 제조를 태블릿의 제조와 조합하는 것이다. 로울러 압착기 상에 복수개의 포켓 로울러를 사용함으로써, 분체 혼합물을 고체 제형 즉 태블릿으로 직접 변형시킬 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 칼슘-함유 화합물을 포함하는 태블릿을 조제하는 방법으로서, 상기 방법은:

(i) 위에서 정의된 바와 같은 입상체를 조제하고,

(ii) 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제 또는 첨가제 및/또는 하나 이상의 활성 물질을 상기 입상체와 선택적으로 혼합하며, 또한

(iii) 상기 혼합물을 태블릿으로 압축하는 단계들로 구성된다.

통상적으로, 상기의 단계(iii)의 압축 처리는 직경 및 적절한 태블릿 높이에 관련하여 조정되는 압축력으로 시행되며 그 결과, 적용된 압축력은 최대 약 80kN, 예를 들면 최대 70kN, 최대 약 60kN, 최대 약 50kN, 최대 약 40kN, 최대 약 30kN 또는 최대 약 20kN 이다. 약 16mm 의 직경을 가진 태블릿이나 캡슐형(9.4 × 18.9mm) 및 최대 약 10mm, 예를 들면, 약 9, 약 8, 약 7 또는 약 6mm 의 높이를 가진 태블릿을 수득하게 된다.

구체적으로, 본 발명은:

(i) 탄산칼슘;

(ii) 소르비톨 및/또는 이소말트;

(iii) 비타민 D, 및

(iv) 선택적으로 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제를 포함하는 태블릿의 조제 방법에 관한 것이다.

상기 태블릿은 구성분들의 총량이 약 100중량% 인 것을 조건으로 할 때:

(i) 약 50 내지 90중량% 의 탄산칼슘;

(ii) 약 5 내지 30중량% 의 소르비톨 및/또는 이소말트;

(iii) 약 0.01 내지 1중량% 의 비타민 D, 및

(iv) 선택적으로 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제를 포함한다.

칼슘-함유 화합물

본 발명에 따라 제조된 입상체에 함유된 칼슘-함유 화합물은 치료 및/또는 예방 효과가 있는 생리적 내성의 칼슘-함유 화합물이다.

칼슘은 체내의 수많은 핵심 기능에 필수적인 것으로 이온화된 칼슘 및 칼슘 착체 형태로 존재한다(Campell AK. Clin Sci 1987; 72:1-10). 칼슘은 세포 작용 및 성장을 조절한다. 칼슘은 트로포닌과 연계하여 근육 수축 및 이완을 제어한다 (Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207:259-86).

칼슘 선택 채널은 세포막의 보편적인 특징이고 신경 조직의 전기적 활성 및 신경분비 과립의 방출은 세포간 및 세포외 칼슘 레벨 간의 평형을 이루는 기능이다 (Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984; 779:201-16). 호르몬 분비 및 핵심 효소(key enzymes)와 단백질의 활성은 칼슘 의존적이다. 또한 인산칼슘 착체 형태의 칼슘은 골격의 경도와 강도를 제공한다(Boskey AL. Springer, 1988:171-26). 뼈는 몸 전체의 칼슘 함량의 99% 이상을 차지하고 있기 때문에 골격의 칼슘은 장기간의 칼슘 저장소로서 주요한 역할을 한다.

탄산칼슘 같은 칼슘염은 특히 골다공증 환자나 그 위험이 있는 환자에 있어서 칼슘 공급원이 된다. 또한, 탄산칼슘은 제산제 태블릿에서 산-중화제로 이용된다.

상술한 바와 같이, 칼슘은 포유동물 특히 인간의 몸에서 수많은 중요한 기능을 한다. 또한, 대부분의 동물 모델에서 만성적인 낮은 칼슘 흡수율이 골감소증을 일으킨다. 골감소증은 피질골(cortical bone) 보다 해면골(cancellous bone)에 영향을 미치며 칼슘 보충으로 완전히 회복할 수 없다. 동물 성장시 칼슘 흡수 부족은 성장 저해를 가져온다. 조산아의 경우 칼슘 흡수가 클수록 골내 칼슘 축적도 증가하며 충분히 클 경우 임신기 칼슘 보존과 동등해질 수 있다. 성장 기간 중 만성적 칼슘 결핍은 구루병을 야기한다. 사춘기 전후의 건강한 소아 모두에 대한 칼슘 보충은 골질량(bone mass) 증가를 유도한다. 청소년기일 때 칼슘 흡수가 클수록 칼슘 보존도 크며 최대 보존은 월경 직후에 일어난다. 이러한 점을 모두 고려하면, 이들 데이터는 칼슘 흡수가 적절히 이루어지는 소아와 청소년의 경우 최대 골질량이 다이어트시 칼슘 보충으로 최적화 될 수 있다는 것을 제시한다. 성장시 골내 칼슘 축적을 최적화하는 메카니즘은 알려져 있지 않다. 이 메카니즘은, 칼슘 공급이 클 때 뼈의 석회화가 최적화 되도록 하는 무기화 과정의 고유성질이다. 칼슘 결핍 상태에서 성장 저해에 대응하는 요인들도 알려져 있지 않으나 뼈의 크기를 조절하는 성장 인자가 수반되는 것은 확실하다.

성인에게 칼슘 보충은 연령에 따른 골손실율을 감소시킨다(Dawson Hughes B.Am J Clin Nut 1991; 54:S274-80). 칼슘 보충은 음식으로부터 충분히 칼슘을 취할 수 없거나 최적의 수준에 도달하지 않는 사람들에게 중요하다. 또한, 칼슘 보충은 골다공증 등의 예방과 치료에 중요하다.

또한, 칼슘은 대장 내에서 항암 작용을 하기도 한다. 몇가지 예비 연구에서 고칼슘 다이어트 혹은 칼슘 보조제 섭취가 결장직장암의 감소와 관련이 있는 것으로 확인되었다. 아세틸살리실산(ASA) 및 기타의 비-스테로이드성 항염증제(NSAIDS)와 칼슘을 조합하여 사용할 경우 결장직장암의 위험이 감소하는 것을 보여주는 증거가 늘고 있다.

최근의 연구 조사에서 칼슘은 생리전 증후군(PMS)을 완화시킬 수 있다고 제안되어 있다. 일부 연구자는 칼슘 조절 장애가 PMS 증후군을 일으키는 근본 요인이라고 판단한다. 그 중 한 연구에서, 미국내 폐경기전 여성 466명으로 구성된 집단 중 절반에 대해 3개월 동안의 생리주기를 추적하여 생리주기 동안 매일 1200mg 의 칼슘 보조제를 투약하였다. 실험 결과, 위약을 투여한 여성 중 48%가 PMS 관련 증세를 나타낸 것으로 확인되었다. 반면에 칼슘 태블릿을 내복한 대상자들은 30% 만이 이러한 증세를 나타냈다.

탄산칼슘 같은 칼슘염은 태블릿 형태로 이용되며 고약량의 칼슘이 필요하기 때문에 이러한 태블릿은 씹어먹는 태블릿 형태로 만들어지는 것이 보통이다. 칼슘염을 함유하는 씹어먹는 태블릿을 제형화 하기 위한 시도가 있으며, 이러한 태블릿은 분필 맛이나 느낌 없이 쾌적한 맛과 입안에 수용하기 적절한 감촉을 갖는다.

본 발명에 따른 용도의 칼슘-함유 화합물은 예를 들면, 비스글리시노 칼슘, 아세트산칼슘, 탄산칼슘, 염화칼슘, 구연산칼슘, 칼슘 시트레이트 말레이트, 칼슘 코르네이트, 불화칼슘, 칼슘 글루비오네이트, 글루콘산칼슘, 칼슘 글리세로포스페이트, 인산수소칼슘, 칼슘 히드로아파타이트, 젖산칼슘, 칼슘 락토비오네이트, 칼슘 락토글루코네이트, 인산칼슘, 칼슘 피돌레이트, 스테아르산칼슘, 삼인산칼슘 등이 있다. 다른 칼슘 공급원은 수용성 칼슘염 또는 예를 들면, 알긴산칼슘, 칼슘-EDTA 등과 같은 그의 착염, 또는 칼슘 오르가노포스페이트 등과 같은 칼슘 함유 유기 화합물이 있다. 골분(bone meal), 돌로마이트 및 기타 정제되지 않은 칼슘 공급원의 사용은 납이나 기타 독성 오염물을 함유할 수도 있으므로 피해야 한다. 그러나 이러한 공급원도 적정 수준으로 정제되면 적절히 사용할 수 있다.

칼슘-함유 화합물은 단독으로 또는 다른 칼슘-함유 화합물과 조합하여 사용하기도 한다.

특히 관심의 대상은 비스글리시노 칼슘, 아세트산칼슘, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 칼슘 시트레이트 말레이트, 칼슘 코르네이트, 불화칼슘, 칼슘 글루비오네이트, 글루콘산칼슘, 칼슘 글리세로포스페이트, 인산수소칼슘, 칼슘 히드록시아파타이트, 젖산칼슘, 칼슘 락토비오네이트, 칼슘 락토글루코네이트, 인산칼슘, 칼슘 피돌레이트, 스테아르산칼슘 및 삼인산칼슘 등이다. 다른 종류의 칼슘-함유 화합물의 혼합물도 사용할 수 있다. 하기 실시예에서 나타내는 바와 같이, 탄산칼슘은 특히 칼슘-함유 화합물로 사용하기 적합하고 칼슘 함량이 크다.

특히 탄산칼슘이 관심의 대상이 된다..

대체로, 본 발명에 따라 제조된 태블릿은 약 100 내지 약 1000mg 의 칼슘 원소, 예를 들면, 약 150 내지 약 800mg, 약 200 내지 약 700mg, 약 200 내지 약 600mg 또는 약 200 내지 약 500mg 의 칼슘 원소에 해당하는 양의 칼슘-함유 화합물을 함유한다.

탄산 칼슘

탄산 칼슘은: 칼사이트(calcite), 아라고나이트(aragonite) 및 바터라이트(vaterite)의 3가지 결정 구조로 표현될 수 있다. 광물학적으로 이들은, 결정 구조 내에 칼슘, 탄소 및 산소 원자로 이루어진 특징적인 배열에 관련된 특이적 무기상이다. 이들 특이적인 상은 결정의 형상 및 대칭성에 영향을 미친다. 예를 들면, 칼사이트는 4가지 형태: 편삼각면체, 프리즘형, 구형 및 사방육면체에 응용할 수 있으며, 아라고나이트 결정은 분할되거나 군집을 이룬 침상 형태로 수득할 수 있다. 기타의 형상, 예를 들면, 6면체(스코라사의 스코랄라이트 1A + B) 형상도 이용할 수 있다.

실시예에서 보는 바와 같이, 특히 적절한 품질을 가진 탄산칼슘은 평균 입자크기가 60㎛ 미만, 예를 들면, 50㎛ 미만이나 40㎛ 미만인 탄산칼슘이다.

또한 탄산칼슘의 특성 중 관심의 대상은 2g/mL 미만의 벌크 밀도이다.

탄산칼슘 2064 머르크(머르크사 시판, 다름슈타트, 독일)는 평균 입자크기 10-30㎛, 외관 벌크 밀도 0.4-0.7g/mL 및 비표면적 0.3m²/g 을 가지며;

탄산칼슘 2069 머르크(머르크사 시판, 다름슈타트, 독일)는 평균 입자크기 3.9㎛, 외관 벌크 밀도 0.4-0.7g/mL 를 가지며;

스코랄라이트 1A(스코라 와트리간트 SA 시판, 프랑스)는 평균 입자크기 5-20㎛, 외관 벌크 밀도 0.7-1.0g/mL 및 비표면적 0.6m²/g 을 가지며;

스코랄라이트 1B(스코라 와트리간트 SA 시판, 프랑스)는 평균 입자크기 10-25㎛, 외관 벌크 밀도 0.9-1.2g/mL 및 비표면적 0.4 내지 0.6m²/g 을 가지며;

스코랄라이트 1A+B(스코라 와트리간트 SA 시판, 프랑스)는 평균 입자크기 7-25㎛, 외관 벌크 밀도 0.7-1.2g/mL 및 비표면적 0.35 내지 0.8m²/g 을 가지며;

파르마카브 LL(Chr.한센사 시판, Mahawah New Jersie)는 평균 입자크기 12-16㎛, 외관 벌크 밀도 1.0-1.5g/mL 및 비표면적 0.7m²/g 을 가지며;

스투르칼 H 는 평균 입자크기 약 4㎛, 외관 벌크 밀도 0.48-0.61g/mL 를 가지며;

스투르칼 F 는 평균 입자크기 약 2.5㎛, 외관 벌크 밀도 0.32-0.43g/mL 를 가지며;

스투르칼 M 은 평균 입자크기 약 7㎛, 외관 벌크 밀도 0.7-1.0g/mL, 및 비표면적 1.0m²/g 을 가지며;

미카르트 10, SPL, 15, 40 및 65(프로벤칼레사 시판, 프로벤칼레, 프랑스)는 각각 미카르트 10 이 평균 입자크기 10㎛; 미카르트 SPL 이 평균 입자크기 20㎛; 미카르트 15 가 평균 입자크기 17㎛; 또한 미카르트 40 이 평균 입자크기 30㎛ 및 외관 벌크 밀도 1.1 내지 1.5g/mL; 미카르트 65 가 평균 입자크기 60㎛, 외관 벌크 밀도 1.25 내지 1.7g/mL 를 가지며;

오미야퓨어 35(오미야 S.A.S 사 시판, 파리, 프랑스)는 평균 입자크기 5-30㎛ 및 비표면적 2.9m²/g 을 가지며;

소칼 P2PHV(솔베이사 시판, 브뤼셀, 벨기에)는 평균 입자크기 1.5㎛, 외관 벌크 밀도 0.28g/mL 및 비표면적 7.0m²/g 을 가지며;

칼시 퓨어 250 헤비, 칼시 퓨어 250 엑스트라 헤비 및 칼시 퓨어 GCC HD 212 는 평균 입자크기 10 내지 30㎛, 외관 벌크 밀도 0.9 내지 1.2g/mL 및 비표면적 0.7m²/g 을 갖는다 (파티클 다이나믹사 시판, 세인트 루이스, 몬타나).

본 발명에 따라 제조된 태블릿에 들어있는 칼슘-함유 화합물의 함량은 약 40 내지 약 100중량%, 예를 들면, 약 45 내지 약 98중량%, 약 50 내지 약 95중량%, 약 55 내지 약 90중량%의 범위이거나 약 60중량% 이상, 약 65중량% 이상, 약 70중량% 이상 또는 약 75중량% 이상이다.

통상적으로, 치료나 예방 목적의 칼슘 투약량은 일일 350mg(신생아) 내지 1200mg(수유중인 여성)이다. 태블릿에 들어있는 칼슘-함유 화합물의 양은 태블릿이 일일 1 내지 4회, 바람직하게는 일일 1회나 2회 투여하기에 적절한 수준으로 조정할 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 수득된 과립을 그대로 사용하기도하지만, 태블릿, 캡슐 또는 봉지류 등의 고체 제형으로 제조하기에 매우 적절하다.

당업자라면 바람직한 칼슘-함유 산물을 얻기 위하여 조성 및 다양한 공정 파라미터를 조정하는 방법을 알고 있을 것이다.

본 발명의 한 구현예에서, 본 발명에서 수득한 과립은 태블릿으로 제조하기 위한 것이다. 접착을 피하거나 또는 과립의 유동성을 증대시키기 위해 종종 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제(예, 윤활제)를 첨가할 필요가 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 수득된 과립을 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제와 혼합하는 단계를 포함한다.

칼슘-함유 화합물이 아닌 다른 활성 물질을 함유하고자 하는 경우, 상기 방법은 또한 하나 이상의 치료, 예방 및/또는 진단성 활성 물질을 과립에 첨가하는 단계를 포함한다.

이러한 물질은 예를 들어, 하나 이상의 비타민 또는 무기질 같은 하나 이상의 영양분을 포함한다. 한 구현예에서, 또 다른 활성 물질은 D₃ 비타민, D₂ 비타민 또는 그의 유도체와 같은 D-비타민이다.

D-비타민 또는 다른 활성 물질

본 발명에 따라 수득한 입상체뿐만 아니라 태블릿은 또 다른 치료 및/또는 예방성 활성 물질을 포함한다. 특히 관심의 대상은 하나 이상의 D-비타민 화합물이다. 비제한적인 예를 들면 무수 비타민 D3, Roche 사의 100 CWS, BASF 사의 D3 100 GFP 등이 있다.

본 발명에 따라 제조된 입상체 및 태블릿은 또 다른 치료 및/또는 예방성 활성 물질을 포함하거나, 또는 하나 이상의 비타민이나 무기질 같은 하나 이상의 영양분을 함유하기도 한다. 특히 관심의 대상은 예를 들어, 비타민 B, 비타민 C, 비타민 D 및/또는 비타민 K, 또한 아연, 마그네슘, 셀레늄 등의 무기질이다.

특별한 관심의 대상은 비타민 D₂(아르고칼시페롤), 및 무수 비타민 D₃, Roche 사의 100 CWS, BASF 사의 D3 100 GFP 를 포함하는 비타민 D₃(콜레칼시페롤) 등과 같이 하나 이상의 D-비타민 화합물이다.

칼슘 및 뼈의 항상성에 미치는 영향 이외에도, 비타민 D 는 체내 주요 계통의 조정에 수반된다. 비타민 D 의 작용은 주로 신장에서 생성되는 1,25-(OH)₂ 비타민 D 와 비타민 D 수용체(VDR)의 착체를 이용하여 게놈에서 중재된다. 후자는 다수의 세포 종류에서 넓게 분포되어 있다. 1,25-(OH)₂ 비타민 D/VDR 착체는 세포 미분화 및 면역계통에서 중요한 조절 역할을 한다. 이러한 작용 중 일부는 국소적으로 1,25-(OH)₂ 비타민 D 를 생성하는 신장 이외의 조직이 가진 능력에 따라 달라지며 이것은 파라크린으로 작용한다 (Adams JS et al. Endocrinology 1996; 137:4514-7).

사람에게 있어서, 비타민 D의 결핍은 소아에게는 구루병을 성인에게는 골연화증(osteomalacia)을 가져온다. 기본적인 이상 소견은 조골세포에 저장되는 뼈의 무기화 속도를 지연시키는 것이다(Peacock M. London Livingstone, 1993:83-118). 이러한 지연 현상은 조골세포 내에서 1,25-(OH)₂ 비타민 D-의존성 메카니즘이 실행되지 않거나 또는 칼슘 및 인산염 공급 감소로 인해 이차적으로 일어나는 이들의 흡수 불량이나 합성 감소가 원인이다. 무기화 속도 지연과 함께, 칼슘 및 인산염의 공급 감소, 저칼슘혈증(hypocalcaemia) 및 저인산혈증(hypophosphatemia)에 관련된 심각한 2차적 부갑상선 기능 항진증(hyperparathyroidism), 또한 골 변화속도(bone turnover) 증가 등도 있다.

비타민 D의 부족은 비타민 D 결핍의 초기 증상으로서, 결핍증일 때 나타나는 것보다는 가볍지만 칼슘 공급 감소 및 2차적 부갑상선 기능 항진증을 야기한다. 이 상태가 만성적이면 골결핍증이 된다. 칼슘 부족 상태의 생화학적 과정은 기질 25-OHD 의 환원에 기인하여, 25-(OH)₂ 비타민 D 의 수준이 부적당한 것이다 (Francis RM et al. Eur J Clin Invest 1983; 13:391-6). 비타민 D 부족 상태는 대부분 성인에게서 발견된다. 나이가 들면서, 일광 노출이 적고 피부 합성이 감소하는 것이 원인이 되어 혈청 25-OH 비타민 D 가 감소한다. 더욱이, 성인의 경우 이 현상은 칼슘 섭취 감소 및 칼슘 흡수의 비정상적 감소시 더욱 악화된다. 나이가 들면서, 신장 1,25-(OH)₂ 비타민 D 생성의 감소를 야기하는 신장 기능의 저하가 원인 제공 요인 중 하나일 수 있다. 중장년층의 골손실에 대한 비타민 D 보충 효과에 대하여 여러가지 연구가 진행되고 있다. 그 중 일부는 칼슘 보충을 수반하고 나머지는 칼슘 보충 없이 수행된다. 결핍 및 부족을 회복하기 위해서는 비타민 D의 보충이 필수적이지만, 대부분의 골 결함(skeletal defect)은 칼슘 결핍이므로 뼈에 관한 한 칼슘 보충이 더욱 중요한 경우도 있다. 임상 실험 관련 문헌을 참조하면, 최근의 발견은 중장년층 환자의 경우 비타민 D 의 투약량 증가가 필요한 추세라는 것을 제시하고 있다 (Compston JE. BMJ 1998; 317:1466-67). 연간 주사량 150.000 내지 300.000 IU(약 400-800 IU/일에 해당하는)의 비타민 D 에 대한 개방 유사-임의 연구(open quasi-randomised study) 결과, 치료 환자에 있어서 전체 골절율은 큰 폭으로 감소하였으나 고관절 골절율은 그렇지 않은 것으로 나타났다 (Heikinheimo RJ et al. Calcif Tissue Int 1992; 51:105-110).

상술한 내용으로부터 명확히 알 수 있는 바와 같이, 칼슘과 비타민 D 의 조합이 관심 대상이다. 칼슘과 비타민 D₃의 일일 권장 허용량(RDA)은 다음과 같다 (유럽 위원회. 유럽 공동체에서의 골다공증 보고서. 예방 방법. 유럽 공동체 공문서 발행국, 룩셈부르그 1998):

그룹	연령(살)	칼슘(mg)*	비타민 D(㎍)
신생아	0 - 0.5	400	10 - 25
신생아	0.5 - 1.0	360 - 400	10 - 25
소아	1.0 - 3.0	400 - 600	10
	4.0 - 7.0	450 - 600	0 - 10
	8.0 - 10	550 - 700	0 - 10
남성	11 - 17	900 - 1000	0 - 10
	18 - 24	900 - 1000	0 - 15
	25 - 65	700 - 800	0 - 10
	65+	700 - 800	10
여성	11 - 17	900 - 1000	0 - 15
	18 - 24	900 - 1000	0 - 10
	25 - 50	700 - 800	0 - 10
	51 - 65	800	0 - 10
	65+	700 - 800	10
임산부		700 - 900	10
수유부		1200	10

* 칼슘의 RDA 는 국가별로 상이하며 다수의 국가에서 재평가된다.

비타민 D 는 습도에 대한 감도가 매우 크며 열화된다. 따라서, 비타민 D 는 종종 보호 매트릭스와 함께 투여된다. 따라서 태블릿을 비타민 D 함유 형태로 조제할 때, 태블릿 가공 단계에서 가해지는 압축력이 매트릭스의 보호 효과를 감소시키지 않아 비타민 D 의 안정성을 손상하지 않는다는 사실이 매우 중요하다. 이 결과, 본 발명에 따라 제조된 과립 또는 태블릿에 들어있는 각종 성분들의 조합은 비타민 D 가 조성물에 함입되어 있다면 아주 적합하다는 것이 입증되었다. 그 이유는, 태블릿 가공 과정에서 비교적 낮은 압축력을 사용할 수 있어 적절한 기계적 강도(분쇄강도, 마손도(friability) 등)를 가진 태블릿을 얻을 수 있기 때문이다.

위에서 지적한 바와 같이, 비타민 D 함유 태블릿은 안정성에 관련하여 다음의 요건을 만족한다:

25℃ 및 60% 상대습도(RH)에서 밀폐 용기에 적어도 6개월간, 예를 들면, 약 1년, 약 1.5년, 약 2년 또는 약 5년 이상 보관하면, 비타민 D 의 함량이 최대 약 15중량%, 예를 들면, 최대 약 10중량% 또는 약 5중량% 까지 감소한다.

40℃ 및 75% 상대습도(RH) 에서 밀폐 용기에 적어도 1개월 이상, 예를 들면, 2개월 이상, 4개월 이상 또는 6개월 이상 보관하면, 비타민 D 의 함량이 최대 약 15중량%, 예를 들면, 최대 약 10중량% 또는 최대 약 5중량% 까지 감소한다.

한 구현예에서, 본 발명은:

(i) 활성 물질인 칼슘-함유 화합물,

(ii) 비타민 D, 및

(iii) 선택적으로 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제 또는 활성화제를 포함하는 태블릿을 제공한다.

더 구체적으로, 상기 태블릿은:

(i) 200mg 이상의 칼슘-함유 화합물 (통상 200 내지 1500mg 의 범위),

(ii) 5㎍ 이상의 비타민 D (통상 5 내지 100㎍ - 1㎍ = 40 IU 의 범위), 및

(iii) 선택적으로 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제 또는 활성화제를 포함하기도 한다.

한 구현예에서, 본 발명은 구성분 총량이 약 100중량% 에 해당한다는 조건에서:

(i) 약 50중량% 내지 약 90중량% 의 칼슘-함유 화합물,

(ii) 약 0.00029 내지 약 0.0122중량% 의 비타민 D, 및

(iii) 선택적으로 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제 또는 활성화제를 포함한다.

특히, 상기 태블릿은 구성분 총량이 약 100중량% 에 해당하는 조건에서:

(i) 약 50 내지 약 90중량% 의 칼슘-함유 화합물,

(ii) 약 5 내지 약 40중량% 의 감미제,

(iii) 보호 매트릭스를 포함한 약 0.12 내지 약 4.9중량% 의 비타민 D, 및

(iv) 선택적으로 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제 또는 활성화제를 포함한다.

약제학적 수용가능한 부형제

본 명세서에서의 "약제학적 수용가능한 부형제" 란 자체로서는 치료 및/또는 예방 효과를 갖지 않는 사실상 불활성인 물질을 말한다. 약제학적 수용가능한 부형제는 수용가능한 기술적 성질을 가진 약제학적 조성물을 제조하기 위해 활성 약물에 첨가하기도 한다. 약제학적 수용가능한 부형제는 활성 약물의 방출에 다소 영향을 미치지만 방출 변화에 효율적인 물질은 상기 정의에 속하지 않는다.

칼슘-함유 화합물 및 당알코올은 로울러 압착 전후에 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제와 혼합할 수 있다. 이러한 부형제는 고체 제형의 제형화에 통상적으로 이용되는 것으로서, 예를 들면, 충진제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 향료 첨가제, 착색제, 감미제, pH 조정제, 안정화제 등을 포함한다.

전형적으로, 붕괴제는 크로스카르멜로스 나트륨(카르복시메틸셀룰로오스 나트륨의 가교 고분자), 크로스포비돈, 전분 NF, 폴라크릴린 나트륨 또는 칼륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트으로 구성된 군에서 선택된다. 당업자라면 압축 태블릿이 바람직하게는 30분 이내, 더 바람직하게는 10분 이내, 가장 바람직하게는 5분 이내에 붕괴된다는 것을 이해할 수 있으며; 따라서, 상기 붕괴제는 바람직하게는 30분 이내, 더 바람직하게는 10분 이내, 가장 바람직하게는 5분 내에 상기 태블릿을 붕괴시킨다.

사용되는 붕괴제의 예를 들면: 미세결정성 셀룰로오스, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스(예, LH 22, LH 21, LH 20, LH 32, LH 31, LH 30)를 포함한 셀룰로오스 유도체; 감자 전분을 포함한 전분; 크로스카멜로스 나트륨(즉, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염; 예, Ac-Di-Sol®); 알긴산이나 알긴산염; 불용성 폴리비닐피롤리돈(예, 폴리비돈®CL, 폴리비돈®CL-M, 콜리돈®CL, 폴리플라스돈®XL, 폴리플라스돈®XL-10); 카르복시메틸 나트륨 전분(예, 프리모겔® 및 엑스플로탭®) 등을 포함한다.

충진제/희석제/결합제를 첨가할 수 있으며, 폴리올, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 에리트리톨®, 타가토스®, 락토스(예, 분무 건조 락토스, α-락토스, β-락토스, 태블릿토스®, 다양한 등급의 파르마토스®, 미크로토스 또는 Fast-Floc®), 미세결정성 셀룰로오스(예, 아비셀®PH 101, 아비셀®PH 102 또는 아비셀®PH 105 등 다양한 등급의 아비셀®, 엘세마®P100, 엠코셀®, 비바셀®, 밍타이® 및 Solka-Floc®), 히드록시프로필셀룰로오스, L-히드록시프로필셀룰로오스(저-치환형)(예, L-HPC-CH31, L-HPC-LH11, LH22, LH21, LH20, LH32, LH31, LH30), 덱스트린, 말토덱스트린(예, 로덱스®5 및 로덱스®10), 전분 또는 변성 전분(감자 전분, 맥아 전분 및 쌀 전분을 포함), 염화나트륨, 인산나트륨, 황산칼슘, 탄산칼슘 등을 포함한다.

본 발명에 따라 제조된 약제학적 조성물에서, 특히 미세결정성 셀룰로오스, L-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분 및 변성 전분이 적합한 것으로 입증되었다.

본 발명의 한 구현예에서, 칼슘-함유 화합물은 하나 이상의 약제학적 수용가능한 결합제와 함께 로울러 압착되거나, 결합제를 로울러 압착 후 첨가하기도 한다. 습식 과립 공정에 자주 사용되는 적절한 결합제는 응집시 액체가 존재하지 않는 경우에 필적할 정도의 기능은 할 수 없다.

더 구체적으로, 상기 결합제의 예를 들면 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC, L-HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 미세결정성 셀룰로오스(MCC), 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(Na-CMC) 등을 포함하는 셀룰로오스 유도체;

덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 이소말트, 락토스, 말토스, 수크로스, 타가토스, 트레할로스, 이눌린 및 말토덱스트린을 포함한 모노-, 디-, 올리고-, 다당류;

락티톨, 말티톨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 및 이노시톨 같은 당알코올을 포함한 폴리올;

콜리돈 K30, 콜리돈 90F 또는 콜리돈 VA64 를 포함한 폴리비닐피롤리돈; 및 카제인을 포함한 단백질 등이 있다.

글리던트와 윤활제를 첨가할 수 있으며, 스테아르산, 스테아르산 금속염, 활석, 왁스 및 고융점 글리세라이드, 콜로이드성 실리카, 스테아릴푸마르산나트륨, 폴리에틸렌글리콜 및 황산알킬 등을 포함한다.

계면활성제를 사용할 수 있으며, 비이온성 계면활성제(예, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 120, 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 트리올레이트, 글리세릴 모노올레이트 및 폴리비닐알칸올), 음이온성 계면활성제(예, 도쿠세이트 나트륨 및 라우릴황산나트륨) 및 양이온성 계면활성제(예, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 세트리미드) 또는 그 혼합물을 포함한다.

기타의 적절한 약제학적 수용가능한 부형제는 착색제, 향료 첨가제 및 완충제를 포함하기도 한다.

첨부된 특허청구범위에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 로울러 압착법으로 수득한 입상체를 고체 제형으로 가공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 상기 제형에는 조성물로부터 활성 약물의 방출을 지연시키지 않는 조건하에서 코팅제를 포함할 수 있다. 통상적으로, 막 코팅제를 사용한다.

적절한 윤활제는 활석, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 식물성 경화유 등을 포함한다. 바람직하게는 스테아르산 마그네슘을 사용한다.

적절한 완충제는 자일리톨, 만니톨, 압축성 당, 락토스, 인산칼슘 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함한다.

적절한 인공 감미제는 덱스트로스, 프록토스, 글리세린, 글루코스, 이소말트, 락티톨, 락토스, 말티톨, 말토스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 타가토스, 트레할로스, 자일리톨, 알리탐, 아스파탐, 아세술팜 칼륨, 시클라민산, 시클라민산염(예, 시클라민산칼슘, 시클라민산나트륨), 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 타우마틴, 사카린, 사카린염(예, 암모늄 사카린, 칼슘 사카린, 칼륨 사카린, 나트륨 사카린) 및 그의 혼합물을 포함한다.

필요한 경우 공지의 향료 및 FD & C 착색제를 조성물에 첨가할 수 있다.

약 조제기에 사용할 수 있도록 태블릿에 관한 구체적인 측면

현재 전세계적으로 보건 분야는 큰 변화를 맞이하고 있다. 앞으로는 장기적인 건강 관리가 필요한 고령 인구의 증가에 따라 지속적인 의약 발전이 기대된다. 예를 들어 고령 인구에 적합하도록 복수회 투여 포장물("약 조제")에 일일 단위별 약 포장 방법을 점점더 많은 국가들 특히, 유럽 국가들이 시행하고 있다. 보통 약은 2주간 투약하며 일일 복용량 포장물은 예를 들면, 아침, 점심, 저녁 복용할 약을 위한 포장물/포장백을 포함한다. 각 포장백에는 투약 대상과 약에 대한 정보가 기입되어 있다.

약 조제기로 조제하기에 충분할 정도의 강도를 가진 태블릿을 개발하는 것은 특히 상기 태블릿을 씹어먹는 태블릿으로 제형화 하기 위해 실시한 특별한 시도이다. 통상적으로 씹어먹는 태블릿은 약 조제기에 요구되는 기술적 성질 측면에서 충분치 않다 (예, 상기 태블릿은 너무 무르거나 충진 장비에 들어갈 때 부스러기를 생성하여 충진 작업이 어렵거나 불가능해진다). 현재 시중에 시판되는 제품 중에서 칼슘-함유 화합물을 치료 및/또는 예방성 활성 물질로서 함유하거나 씹어먹을 수 있게 제조한 것 즉, 수용가능한 맛과 입안 감촉, 및 약 조제기로 조제하기에 충분한 정도의 기술적 성질을 가진 제품은 없다. 따라서, 환자들은 약 조제기에 의해 포장된 것으로서 칼슘을 함유한 하나 이상의 씹어먹는 태블릿을 포함하는 일일 복용량 포장물을 이용할 수 없었다. 본 발명자는, 약 조제기로 포장하기에 충분한 강도를 가짐과 동시에, 환자 또는 사용자가 씹거나, 흡입 및/또는 삼키려고 할 때 어렵지 않게 씹어먹을 수 있는 태블릿을 제공함으로써 상기의 문제를 해결한다. 즉, 상기 태블릿의 기술적 성질을 개선하여도 맛과 입안 감촉을 손상시키지 않는다.

상기의 내용에서 명확한 바와 같이, 본 발명은 씹어먹는 (또한 흡입하거나 삼킬 수도 있는) 태블릿에 대해 수용가능한 맛과 더불어 상기 태블릿을 약 조제기로 조제할 때 이용하기 적합한 기계적 성질과 크기를 부여함으로써 상기 씹어먹는 태블릿의 문제를 해결한다.

일반적으로, 약 조제기를 응용하면 성과의 개선 및 비용 절감이라는 장점이 있으며 또한 예를 들어:

(i) 구성분의 효능을 증가시키고 상기 구성분을 다른 기능부에 방출하는 분배 시간의 감소;

(ii) 처방, 조제 및/또는 투여시의 오류 빈도 감소;

(iii) 복수회 투여 포장물별 라벨 부착 단위체로 환자가 적시에 적절한 약을 사용하는데 도움을 줌으로써 가능해진 환자 치료 효율의 개선; 및/또는

(iv) 약 낭비 감소 등에 따라 상기의 장점을 달성한다.

상술한 바와 같이, 약 조제기로 조제한 태블릿에 대한 규정 요건은 비교적 엄격하며, 약의 적용, 종류 및 안정성 등의 측면에서 이러한 요건들은 국가별로 상이할 것이다.

현재, 시판 중인 약 조제기는 3가지 주요 형태로 구분되는데 즉, 토쇼 머신(Tosho machine) 형태의 Main-Topra 2441 CE 가 그 예이다. 이 조제기는 작은 플라스틱 백을 조제에 이용하며 최대 244 종류의 다른 조성물을 약으로 조제할 수 있다. 또 다른 종류인 Main-Topra 4001 CE 는 최대 400종의 조성물을 Main-Topra 2441 CE(1분당 45개의 백 조제)과 동일한 속도로 조제할 수 있다.

오토메드 테크놀로지스사(USA)는 ATC 212 라는 약 조제기를 유럽시장에 시판하고 있다. 이 장치는 소형 플라스틱 백을 조제에 이용하고 최대 212 종류의 조성물을 약으로 조제할 수 있다. 이 장치는 분당 25개의 백을 포장한다. 최근에는 또 다른 조제기가 다수의 조성물(330 또는 520 종류의 조성물)을 포장함에 있어서 그 효과를 더 개선하였으며 포장 속도 역시 분당 60개로 증가하였다.

협신 메디칼사는 ATDPS 라는 약 조제기를 제공한다. 이 장치 역시 소형 플라스틱 백을 약 조제에 이용하며 최대 352 종류의 조성물을 약으로 조제할 수 있다. 속도는 분당 6O개이다. 또한, 새로운 장치도 개발되었으며(ATDPS JV-500SL 및 ATDPS JV-352SL), 이들은 동일한 속도(60개/분)로 최대 500 종류의 조성물을 약으로 조제한다.

태블릿 및 캡슐의 상이한 크기와 형태로 인해서, 상기 장치에 여러 종류의 카세트 및 회전부를 장착하며 이에 의하여 한 종류의 태블릿 또는 캡슐만 동시에 약으로 조제하게 된다. 카세트 본체는 차광, 방진 및 방습 처리되어 있어 약을 보관하는데 적절하다. 안전 로크 때문에 카세트를 잘못 설치하는 일은 없다. 태블릿 및 캡슐은 조성물의 품질을 보장하기 위해서 소정의 기간보다 더 오래 보관하지 않도록 한다. 이 장치는 상기 기간보다 오래 카세트에 조성물을 보관했을 경우 그것을 표시한다.

태블릿의 크기에 있어서, 태블릿을 약 조제기로 포장할 수 있으려면 다음의 요건을 만족해야 한다: 이 요건은 가변적인 것이며 시간에 따라 변할 수 있다.

원형 태블릿

길이/직경 두께

제작사	간격	길이(mm)	두께(mm)
토쇼	최소 최대	14.0	9.4
협신	최소 최대	5.5 13.2	1.5 6.7
오토메드 테크놀로지	최소 최대	4.6 14.0	2.2 7.0

타원형 태블릿

길이 두께 폭

제작사	간격	길이(mm)	두께(mm)	폭(mm)
토쇼	최소 최대	21.5	7.5	7.5
협신	최소 최대	8.5 20.0	2.7 7.7	4.0 10.0
오토메드 테크놀로지	최소 최대	6.9 21.0	2.2 7.5	4.6 11.7

상술한 원형 태블릿 또는 타원형 태블릿의 크기는 가변적이며 특정의 약 조제기에 적합하게 조정할 수 있다.

본 발명자는 ±20% 범위, 바람직하게는 ±10% 범위의 변화율이 수용가능하다는 것을 확인하였다. 크기에 있어서, 직면한 주요 문제들 중 하나는 태블릿 두께가 감소하는 것이다. 이 문제는 활성 성분(들) 및 약제학적 수용가능한 부형제를 조합하여 사용하고 적절한 입자 크기 및/또는 결정 형태의 칼슘-함유 화합물, 부형제의 성질 및 조제 방법 등을 신중히 선택함으로써 해결할 수 있었다.

태블릿은 먼지를 일으키지 않는 것이 중요하며 상술한 바와 같이, 약 조제기의 기계적 응력을 견딜 수 있는 충분한 강도를 가져야 한다.

본 발명은 예를 들어, 삼킴성(swallowability)를 높이거나 부스러기 문제 혹은 분쇄강도나 마손성에 관련한 문제들을 최소화하기 위해 태블릿에 박막 코팅을 입힐 수 있다는 것을 확인했다. 그 결과, 막 코팅 도포는 분쇄강도나 마손성에 관한 실질적인 문제들을 없애지는 못하지만 바람직한 방향으로 진행시킬 수는 있다는 것에 주목한다. 또한, 수용가능한 입안 감촉을 유지하려면 박막 코팅만 도포해야 한다. 즉, 코팅 도포량은 태블릿 중량 증가에 부합하는 양으로서 최대 약 2중량%, 예를 들면, 피복되지 않은 태블릿의 중량에 대하여 최대 약 1.5중량%, 약 1중량%, 또는 약 0.25 내지 약 0.75중량% 의 범위이다.

다음은 시판되는 탄산칼슘 함유 태블릿의 크기이다.

탄산칼슘 함유 태블릿의 크기

	길이[mm]	높이[mm]	폭[mm]
칼시포스-D 복용형(타원/캡슐)	19.3	5.6	8.7
칼시포스-D 씹어먹는 태블릿(원형)	17.2	7.0	-
칼시츄 씹어먹는 태블릿(원형)	16.1	7.0	-
이데오스 씹어먹는 태블릿(정사각형)	19.6	4.8	19.6

다음의 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.

도 1은 결합제로서 입자내 혹은 입자외 소르비톨를 사용하거나 소르비톨을 사용하지 않는 경우를 도시한다. 태블릿 경도는 압축력의 함수 형식으로 조사한다.

도 2는 입자 크기 분포에 대한 압축력의 영향을 나타낸다.

도 3은 태블릿 경도에 대한 입상체의 입자크기 분포 변화의 영향을 나타낸다.

도 4는 소르비톨의 입자 크기 변화를 도시한다. 태블릿 경도를 압축력의 함 수 형식으로 조사한다.

도 5는 소르비톨 양의 변화 및 미세결정성 셀룰로오스의 첨가를 도시한다. 태블릿 경도를 압축력의 함수 형식으로 조사한다.

도 6은 태블릿 경도에 대한 주변 공기의 수분 함량의 영향을 도시한다.

도 7은 태블릿 경도에 대한 다른 당알코올 즉 말티톨 첨가의 영향을 도시한다.

도 8은 태블릿 경도에 대한 38㎛ 소르비톨의 괴상분쇄(lump breaking) 생략시의 영향을 도시한다.

도 9는 입상 패드의 변화를 도시한다. 비타민 D₃ 에 대한 영향을 조사하고 태블릿화 과정에서 얻은 시료에 함유된 비타민을 분석한다.

도 10은 태블릿 경도에 대한 포비돈 K30 혼합의 영향을 도시한다.

도 11은 당알코올의 종류 및 입자 크기의 영향을 도시한다. 스코랄라이트를 칼슘 공급원으로 사용한다.

도 12는 당알코올의 종류 및 입자 크기의 영향을 도시한다. 머르크 2064 를칼슘 공급원으로 사용한다.

도 13은 상이한 입자 크기일 때 소르비톨 입자외 혼합물의 영향을 도시한다. 칼슘 공급원은 스코랄라이트이다.

도 14는 소르비톨의 입자내 또는 입자외 혼합물에 있어서 입자 크기의 영향을 도시한다.

도 15는 정형화된 탄산칼슘 결정체의 SEM 사진을 도시한다 (머르크 2064 및 스코랄라이트 각각의 사진).

도 16은 미세구조를 가진 당알코올의 SEM 사진을 도시한다 (이소말트 및 소르비톨 각각의 사진).

도 17은 미세구조를 갖지 않은 당알코올의 SEM 사진을 도시한다 (말티톨, 자일리톨 및 만니톨 각각의 사진)

도 18은 각각, 스코랄라이트와 소르비톨, 및 머르크 2064와 자일리톨로 구성된 로울러 압착 재료의 SEM 사진을 도시한다.

도 19는 당알코올의 압착성을 도시한다.

도 20은 스코랄라이트 1B 를 이용할 때의 안정성을 도시한다.

도 21은 머르크 2064 를 이용할 때의 안정성을 도시한다.

도 22는 분쇄강도 안정성에 대한 혼합 시간의 영향을 도시한다.

도 23은 초붕괴제(superdisintegrant)의 존재하에서 및 존재하지 않는 조건에서의 수분 흡수를 나타내는 DVS 질량 그래프를 도시한다.

도 24는 본 발명에 따른 태블릿의 적절한 디자인 및 크기를 도시한다.

도 25는 태블릿의 양끝에 압력을 주어 동일한 크기의 2개 부분으로 나누는 방법을 도시한다. 상기 태블릿은 도 24에서와 같은 디자인으로 되어있다.

재료 목록

원료	상표명	공급자
탄산칼슘	스코랄라이트 1B	스코라 왓트리건트, SA, 프랑스
탄산칼슘	머르크 2064	머르크, 다름슈타트, 독일
소르비톨	네오솔브 P100T 평균 입자크기:110㎛(조립형)	Rquette Freres, 프랑스
	소르비덱스 P1666BO 평균 입자크기:38㎛(미립형)	세레스타
	소르비덱스 P16656 평균 입자크기:300㎛	세레스타
자일리톨	자일리톨 CM50	다니스코 스위트너즈
이소말트	이소말트 ST-PF:28㎛ (미립형)	팔라티닛 GmbH, 만하임,독일
이소말트	이소말트 DC100:137㎛ (조립형)	팔라티닛 GmbH, 만하임,독일
만니톨	만니톨 60	Roquette Freres, 프랑스
말티톨	말티솔브 P90	Roquette Freres, 프랑스
프로비돈 K30	프로비돈 K30	BASF
프로비돈 K90	프로비돈 K90	BASF
셀룰로오스 미세결정성 M101형	셀룰로오스 미세결정성 M101형	밍타이 케미칼, 대만
젤라틴화 맥아 전분	스타치 1500	컬러콘
크로스카르멜로스 나트륨	프리멜로즈	DMV 인터내셔날
아세술팜 칼륨	스위트마스터 에이스 파인그레이드	브뢰스트 A/S,덴마크
향 레몬	향 레몬 분말	피르메니크, 스위스
향 과립 레몬		나이코메드
향 과립 오렌지		나이코메드
아스파탐	아지노모토 분말	멀티 켐 왈린코, 노르웨이
D3 비타민	D3-비타민, 콜레칼시페롤 100	로쉐
스테아르산 마그네슘	스테아르산 마그네슘	피터 그레벤, 네덜란드
하이프로멜로스 15	메토셀 E15	다우
활석	활석	루쩨낙, 이탈리아
프로필렌글리콜	프로필렌글리콜	라이온델 케미에,프랑스
디스테아르산 글리세롤 I형 EP	프레시롤 ATO 5	가테포제, 프랑스

실시예 1

태블릿 강도에 대한 소르비톨 입자내 혼합의 영향 조사

상기 조사는 다음의 제형에 기초하였다:

표 1 제형

1. 탄산칼슘(스코랄라이트) 71.40%

2. 소르비톨(110㎛) 22.28%

3. 프로비돈 K30 2.08%

4. 아스파탐 0.06%

5. 콜레칼시페롤 - 250㎛ 체거름(비타민 D₃) 0.25%

6. 향 과립 오렌지 3.60%

7. 스테아르산 마그네슘 0.34%

소르비톨은 콘밀(Cone Mill)(콰드로 U20)에서 괴상분쇄된 후 고전단 믹서(임펠러 속도가 느리고 절단기가 장착되지 않은 Diosna P250)에 의해 60초간 탄산칼슘과 예비혼합되었다.

예비혼합물은 로울러 압착기(Gerteis 3W-Polygran)로 과립화 하였고 압착된 입자는 다시 고전단 믹서(임펠러 속도가 느리고 절단기가 장착되지 않은 Diosna P250)에서 폴리비돈 K30, 아스파탐, D₃ 비타민 및 향료 등과 함께 60초간 혼합되었다. 마지막으로, 스테아르산 마그네슘을 이용하여 고전단 믹서(임펠러 속도가 느리고 절단기가 장착되지 않은 Diosna P250)로 25초간 윤활처리하였다.

로울러 압착은 널링형(knurled) 로울러의 설정 및 제어에 기초하였다. 주요 설정 파라미터는: 틈새 폭(GW), 동력(F), 로울러 속도(RS) 및 스크린 크기 등이다.

수득된 입상체는, Fette PT1090가 탑재되고 16mm 의 원형 표준 홈 태블릿 디자인으로 된 태블릿 프레스에서 태블릿 가공된 과립이었다. 테블릿 중량은 약 1,750mg 이었다. 처리 무게 및 경도 관련 데이터는 Schleuniger AT4 를 이용하여 구한다.

상기 실시예에서 로울러 압착 조건은 다음과 같았다:

[표 1] 로울러 압착 조건

	H310001 sb. 10	H314301 sb. 02	H314301 sb. 08
GW, mm	3.5	2.0	3.0
F, kN/cm	12	8	20
RS, rpm	10	5	5
스크린 크기, mm	1.5	1.5	1.5
소르비톨 혼합	입자내	입자외	입자외

소르비톨(말번 레이저 사이저를 이용하여 측정한 평균 입자크기가 약 110㎛)의 혼합이 태블릿 경도에 미치는 영향을 소르비톨을 혼합하지 않은 경우와 비교하여 측정했다. 그 결과를 도 1에 나타낸다.

도 1 에서, 탄산칼슘 단독으로만 이루어진 태블릿과 비교시 소르비톨이 존재하면 태블릿 경도값을 증가시키는 것을 보여준다. 또한, 소르비톨 110㎛ 를 입자내 또는 입자외 혼합해도 태블릿 경도에 마찬가지의 영향을 미치게 된다는 것도 보여준다.

실시예 2

로울러 압착력의 변화가 태블릿 강도에 미치는 영향

이 실험은 표 2에 나타낸 변화에 관하여 실시예 1에 따라 실행하였다.

[표 2] GW, F, RS 및 스크린 크기에 대한 실제값

	H326501 sb. 3	H326501 sb. 07	H326501 sb. 11
GW, mm	4.0	4.0	4.0
F, kN/cm	4	8	12
RS, rpm	15	15	15
스크린 크기, mm	1.5	1.5	1.5

또한 소르비톨은 38㎛ 정도의 평균 입자크기를 갖는다.

결과로 얻은 입자크기 분포 및 경도 프로파일을 도 2와 3에 나타낸다.

도 2와 3 에서, 로울러 압착력의 변동이 입자크기의 변화를 유도한다고 해도 태블릿 경도 프로파일은 변화없이 그대로 유지되는 것을 알 수 있다. 그러나 압착력의 증가는 125㎛ 이하의 파편 감소로 인해 과립의 유동성을 향상시키게 된다.

실시예 3

소르비톨의 입자크기 변화가 태블릿 강도에 미치는 영향

이 실험은 다음의 변화에 관하여 실시예 1에 따라 실행하였다:

GW, F, RS 및 스크린 크기에 대한 실제값은 다음과 같았다:

GW 3.5mm

F 12kN/cm

RS 10 rpm

스크린 크기 1.5mm

세가지 종류의 소르비톨을 사용했으며 각각의 평균 입자크기는 11㎛, 38㎛ 또는 110㎛ 정도였다. 평균 입자크기 11 및 38㎛ 의 소르비톨은 110㎛ 의 소르비톨을 연마하여 수득했다.

태블릿 디자인은 2중 반경을 가진 14mm 원형 홈 형태였다.

소르비톨 입자크기 변화에 의한 영향은 도 4에서 보는 바와 같다.

도 4는 소르비톨의 크기 감소시 고정 압축력에 대한 태블릿 경도가 현저히 증가하게 되는 것을 보여준다.

실시예 4

소르비톨의 입자내 농도의 변화 및 미세결정성 셀룰로오스의 존재가 태블릿 강도에 미치는 영향

이 실험은 표 3 및 4 에 열거한 바와 같은 다음의 변화에 관하여 실시예 1에 따라 실행하였다. 로울러 압착은 탄산칼슘 및 소르비톨 단독에 대해 모두 실행하였으며 그 뒤 다음에 열거한 기타의 부형제를 첨가하였다.

[표 3] 사용된 제형

	H335528	H404302	H407504
탄산칼슘, 스코랄라이트	67.5%	71.4%	80.1%
소르비톨, 38㎛	21.1%	22.3%	15.5%
혼합비 - 칼슘:소르비톨	3.2:1	3.2:1	5.2:1
셀룰로오스 미세결정성 M101형	6.6%
전분 1500	4.2%		3.4%
아세술팜 칼륨	0.1%		0.1%
향 레몬	0.3%		0.5%
프로비돈 K30		2.1%
아스파탐		0.1%
비타민 D3		0.3%
향 과립 오렌지		3.6%
스테아르산 마그네슘	0.3%	0.3%	0.4%

[표 4] GW, F, RS 및 스크린 크기에 관한 실제값

	H335528	H404302	H407504
GW, mm	3.5	4.0	3.5
F, kN/cm	12	12	12
RS, rpm	15	15	3
스크린 크기,mm	1.5	1.5	1.5

도 5 는 실시예 1 의 배치 H310001 sb.10 을 포함하며, 사용된 소르비톨의 양과 입자크기가 변화할 때 태블릿 경도에 미치는 영향을 보여준다. 상기 도면은, 칼슘 입자들 사이에 소르비톨을 가능한 완전히 분포시키는 것이 중요함을 보여준다. 분포 상태가 부적절할 경우 입자크기가 너무 크거나 농도가 너무 낮은 결과를 가져온다. 또한, 도 5는 태블릿 경도에 대한 미세결정성 셀룰로오스(mcc)의 영향이 소르비톨의 영향에 비해 약한 것을 보여준다.

실시예 5

소르비톨을 결합제로서 이용할 때 주변 공기의 수분 함량이 태블릿 강도에 미치는 영향

이 실험은 표 5에 나타낸 바와 같은 변화에 관하여 실시예 1에 따라 실행하였다.

[표 5] GW, F, RS 및 스크린 크기에 대한 실제값

	H310001 sb. 11	H315501 sb. 02	H322801 sb. 02 건조형
GW, mm	3.5	3.5	3.5
F, kN/cm	12	16	12
RS, rpm	10	10	10
스크린 크기, mm	1.5	1.5	1.5

또한, 태블릿은 2중 반경이 있는 14mm 원형 홈 형태였다.

동절기 및 하절기에 제작하였다. 동절기에는 주변 공기의 RH 가 50% 미만인 반면 하절기에는 RH 가 70% 을 초과했다.

주변 공기내 수분 함량의 변화가 태블릿 경도에 미치는 영향은 도 6에서 보는 바와 같다.

도 6은 평균 입자크기가 110㎛ 인 소르비톨을 사용하는 경우, 과립이 수분에 매우 민감하다는 것을 보여준다.

평균 입자크기가 약 38㎛ 인 소르비톨 함유 태블릿은 태블릿이 생성된 그 해 1년 동안 민감성을 나타내지 않았다.

실시예 6

칼슘염을 함유하는 로울러 압착된 제형의 벌크 밀도

로울러 압착 결과로 생긴 벌크 밀도의 변화를 표 6에 나타낸다.

[표 6] 벌크 밀도의 변화

혼합물의 밀도(g/cm³)	로울러 압착 과립의 밀도(g/cm³)
0.99	1.08

상기 표의 데이터에 근거하면, 로울러 압착법에 의한 밀도의 증가는 최소임이 명백하다.

* 과립만 생성했다. 프로비돈 30, 아스파탐, D3 비타민 및 향료의 혼합은 생략했다.

* GW, F, RS 및 스크린 크기의 실제값은 다음과 같았다:

GW, mm	3.5
F, kN/cm	12
RS, rpm	10
스크린 크기, mm	1.5

실시예 7

사용된 다양한 종류의 결합제가 태블릿 경도에 미치는 영향

이 실험은 표 7 및 8에 나타낸 바와 같이 다음의 변화에 관하여 실시예 1에 따라 실행하였다. 로울러 압착은 탄산칼슘 및 소르비톨 또는 말티톨에 대해 모두 실행하였으며 그 후 다음에 열거한 기타의 부형제를 첨가 혼합하였다.

[표 7] 사용된 제형

	H335525	H335528
탄산칼슘, 스코랄라이트	75.3%	67.5%
소르비톨, 38㎛		21.1%
말티톨	13.3%
셀룰로오스 미세결정성 M101형	6.6%	6.6%
전분 1500	4.2%	4.2%
아세술팜 칼륨	0.1%	0.1%
향 레몬	0.3%	0.3%
스테아르산 마그네슘	0.3%	0.3%

[표 8] GW, F, RS 및 스크린 크기에 관한 실제값

	H335525	H335528
GW, mm	3.5	3.5
F, kN/cm	12	12
RS, rpm	3	15
스크린 크기,mm	1.5	1.5

또한, 태블릿은 9.4mm * 18.9mm 의 캡슐 형태였다.

결과로 얻은 경도 프로파일은 도 7 에 나타낸다.

도 7 에서, 말티톨을 결합제로 사용하면 소르비톨을 사용하여 얻은 것만큼 우수한 결합성을 제공하지 않는다는 것을 알 수 있다.

실시예 8

소르비톨의 부적절한 혼합이 태블릿 경도에 미치는 영향

이 실험은 표 9에 나타낸 바와 같이 다음의 변화에 관하여 실시예 1 에 따라 실행하였다.

[표 9] GW, F, RS 및 스크린 크기에 관한 실제값은 다음과 같았다:

	H326501 sb.	G334701-a	G/H404301	G/H404302
GW, mm	4.0	3.5	4.0	4.0
F, kN/cm	12	12	12	12
RS, rpm	15	15	15	15
스크린 크기,mm	1.5	1.5	1.5	1.5
소르비톨 괴상분쇄	있음	없음	있음	있음

소르비톨의 평균 입자크기는 약 38㎛ 이었다.

도 8 은 혼합 전 괴상분쇄되지 않은 소르비톨을 첨가시 태블릿 경도에 미치는 영향을 보여준다.

도 8 에서, 괴상분쇄가 중요함을 알 수 있다. 또한, 이 도면은 캡슐 입자 사이에 소르비톨 입자가 최적으로 분포되도록 하는 것의 중요성을 보여준다.

최적의 분포일 때 도 8 에서 보는 바와 같이 태블릿 경도의 재현성도 우수하다.

실시예 9

미립형 소르비톨의 입자내 혼합에 근거한 태블릿 내의 비타민 D ₃ 분석 조사

이 실험은 표 10에 나타낸 바와 같이 다음의 변화에 관하여 실시예 1에 따라 실행하였다.

[표 10] GW, F, RS 및 스크린 크기에 관한 실제값

	H328001 sb. 01	H328001 sb. 02
GW, mm	4.0	4.0
F, kN/cm	8	12
RS, rpm	15	15
스크린 크기,mm	1.25	1.5

소르비톨의 평균 입자크기는 약 38㎛ 이었다.

도 9 는 2시간 동안 압축한 후 시료 채취한 비타민 D₃ 의 분석 결과를 도시하였다. 이로부터 소량의 비타민 D₃ 혼합이 대량생산 규모에서 가능함을 알 수 있다. 경향선(trend line)의 기울기는 0 에 가깝고 본 실시예에서 시험한 2대의 배치(batch)에서 거의 동일하다.

실시예 10

전형적인 습윤 결합제인 포비돈 K30 의 혼합이 태블릿 경도에 미치는 영향

이 실험은 표 11 및 12에 나타낸 바와 같이 다음의 변화에 관하여 실시예 1에 따라 실행하였다.

[표 11] GW, F, RS 및 스크린 크기에 관한 실제값

	H310002 sb. 17	H310002 sb. 19	H310003 sb. 17	H310003 sb. 19
GW, mm	3.5	3.5	3.5	3.5
F, kN/cm	8	8	8	8
RS, rpm	10	10	10	10
스크린 크기,mm	1.5	1.5	1.5	1.5

[표 12] 조성 및 태블릿 가공의 변화

	H310002 sb. 17	H310002 sb. 19	H310003 sb. 17	H310003 sb. 19
+/- 프로비돈 K30	+	+	-	-
태블릿 형태	16mm 원형, 홈	14mm 원형, 홈, 2중 반경	16mm 원형, 홈	14mm 원형, 홈, 2중 반경

도 10 은 건조형 프로비돈 K30 의 혼합이 태블릿 경도에 유리한 효과를 미치지 않는 것을 보여준다.

실시예 11

탄산칼슘의 종류, 당알코올의 종류 및 입자크기의 변화가 태블릿 경도에 미치는 영향

이 실험은 다음과 같이 실행하였다:

하기 열거된 제1번 내지 제24번 실험에서, 칼슘염의 양은 최종 태블릿 질량에 대해 76.22중량% 및 당알코올의 양은 23.78중량% 이다. 단 제4번 및 제20번 실험에서는 23.78중량% 의 당알코올을 14.63중량% 의 당알코올 및 9.15중량% 의 프레시톨로 대체한다. 칼슘 공급원의 구체적인 종류 및 당알코올의 종류는 다음의 표 13 에 열거되어 있다.

[표 13] 칼슘 및 당알코올 공급원의 종류

실험 번호	칼슘염 공급원	당알코올 공급원 및 ps*	도면상의 당알코올명
1	스코랄라이트	소르비톨, 38㎛	Sorb38
2	스코랄라이트	소르비톨, 110㎛	Sorb110
3	스코랄라이트	자일리톨,34㎛	Xyli34
4	스코랄라이트	자일리톨, 34㎛ 및 프레시롤	Xyli34P
5	스코랄라이트	이소말트, 28㎛	Isom28
6	스코랄라이트	이소말트, 137㎛	Isom137
7	스코랄라이트	만니톨, 48㎛	Mann48
8	스코랄라이트	말티톨, 31㎛	Malt31
17	머르크 2064	소르비톨, 38㎛	Sorb38
18	머르크 2064	소르비톨, 110㎛	Sorb110
19	머르크 2064	자일리톨, 34㎛	Xyli34
20	머르크 2064	자일리톨,34㎛ 및 프레시롤	Xyli34P
21	머르크 2064	이소말트, 28㎛	Isom28
22	머르크 2064	이소말트, 137㎛	Isom137
23	머르크 2064	만니톨, 48㎛	Mann48
24	머르크 2064	말티톨, 31㎛	Malt31
25	스코랄라이트	소르비톨, 약 300㎛	Sorb300
26	스코랄라이트	소르비톨, 38㎛	Sorb38

ps*: 평균 입자크기(말번 마스터사이저로 측정시의 d(v; 0.5))

칼슘염 및 당알코올은 필더(Fielder) 고전단 믹서에서 총량 6kg 이 되도록 혼합한다. 당알코올은 혼합 전에 300㎛ 의 체에 체거름한다. 각각 6kg 씩 2회 혼합하여 총 12kg 을 유성 혼합기(planetary mixer)에서 혼합한다. 그 뒤에 상기 혼합물을 다음과 같은 GW, F, RS 및 스크린 크기값을 이용하여 로울러 압착한다(입자내 당알코올). (제25번 및 제26번에서 당알코올은 로울러 압착 시행후 손으로 혼합한다(입자외 당알코올)).

GW: 3.5mm

F: 12kN/cm

RS: 5 rpm

스크린 크기 1.5mm

압착물을 0.34중량%의 스테아르산 마그네슘과 혼합한다.

압축 처리는 18.9mm × 9.4mm 의 캡슐형 펀치 디자인 및 1683mg의 이론적 태 블릿 질량을 이용하는 Fette 1090 에서 실행한다. 각 실험에서 태블릿 압축력과 분쇄강도 간에 상호관계가 있음을 확인하였다. 분쇄강도는 Schleuniger 오토테스트 4(n=20) 로 측정한다. 결과로 얻은 경도 프로파일은 도 11 내지 13 에 도시한다.

도 11 및 12 에서, 스코랄라이트 및 머르크 2064 탄산칼슘에 있어서 세포내 혼합된 미립형 소르비톨 또는 이소말트는 자일리톨, 만니톨, 말티톨 또는 조립형 소르비톨 및 이소말트보다 훨씬 더 큰 분쇄강도를 가진 태블릿을 제조할 수 있음을 알 수 있다. 또한, 만니톨, 자일리톨 또는 말티톨 사용시 태블릿의 껍질이 벗겨지는(capping) 성향이 있다는 것을 실험과정에서 관측하였다.

각종 당알코올이 태블릿 분쇄강도에 미치는 영향은 이론에 근거하지 않아도 태블릿 전체에 걸친 당알코올의 분포 및 이의 결합성에 따라 설명할 수 있다. 도 15에서 보는 바와 같이 정형화된 탄산칼슘 결정체는 응집 태블릿을 조제하기 위해 필요한 접착력을 쉽게 확보할 수 없으므로, 태블릿에 대한 당알코올의 분포가 매우 중요하다. 태블릿 상에 균질하게 분포될 수 있는 당알코올이 특히 적합하다. 이러한 당알코올의 예는 도 16 에서 보는 바와 같이 소르비톨과 이소말트이며, 상기 도면은 소르비톨과 이소말트의 개별 결정체들이 미세구조 또는 비-압착성 미세구조를 갖는다는 것 즉, 상기의 개별 결정체들이 다른 종류의 입자들 사이에 파고들어 가는 다소의 변형력을 갖는다는 것을 보여준다. 이는 도 17 에서 보는 바와 같이 동일한 종류의 미세구조가 존재하지 않는 만니톨, 말티톨 및 자일리톨의 결정체들과는 대조적이다. 상기 미세구조는 태블릿 압축시 분쇄됨으로써 태블릿 상의 당알코올 분포 작용을 더욱 촉진하는 것으로 예상된다. 상기 미세구조에 의한 당알코올 분포는 도 18에 도시한다. 따라서, 탄산칼슘을 함유하고 상술한 미세구조의 당알코올을 포함하는 태블릿은 이러한 미세구조가 없는 당알코올을 함유한 태블릿보다 훨씬 용이하게 태블릿으로 응집될 수 있으며, 이 태블릿은 만족할만한 수준의 분쇄강도를 갖는다.

그러나, 미세구조가 있다고 해도 당알코올의 입자는, 미립형 소르비톨 및 이소말트가 조립형 소르비톨 및 이소말트를 이용할 때보다 훨씬 큰 분쇄강도의 태블릿을 제공할 수 있음을 입증하는 도 11 및 12 에서 보는 바와 같이, 충분히 작은 크기를 가져야 한다.

당알코올의 입자크기 및 미세구조의 중요성에 대한 상기의 연구검토에 근거하면 도 13 에서의 결과를 쉽게 설명할 수 있다. Sorb300 의 곡선으로 도시한 태블릿이, 212 내지 500㎛ 범위의 입자에 대한 입자크기 분포가 60 내지 90% 인 즉석 제조된 소르비톨을 당알코올과 입자외 혼합하는 파마슈티컬 테크놀로지 Vol1 (태블릿 가공 기술, editor M.H. Rubinstein)에 따라 조제되어도, 분쇄강도는 고압축력일 때 극히 낮다. 도 13 에서 보는 바와 같이(Sorb38 곡선), 분쇄강도는 더 작은 입자크기를 가진 소르비톨을 사용하면 현저히 증가할 수 있다. 실시예 1의 펀치 디자인이 상이하여 직접 비교하기는 어렵지만, 110㎛ 의 소르비톨을 사용하면 소르비톨의 입자내 및 입자외 혼합물 간에 차이가 없는 것으로 보인다. 따라서, 입자외 당알코올로 소르비톨을 사용할 때는 입자크기가 매우 중요하다. 이는 다른 당알코올에 대해서도 마찬가지로 적용된다.

그러나, 순수 탄산칼슘을 압착하면 극히 낮은 결합력의 과립체가 형성되며 이는 도 14 에서 보는 바와 같이 거의 대부분이 125㎛ 미만이다. 이것은 입자내 당알코올 대신 입자외 당알코올을 첨가하면 태블릿 제조용 최종 혼합물이 매우 나쁜 유동성을 갖게 되며 따라서 태블릿 가공을 대규모로 수행하기가 극히 곤란하다는 것을 의미한다.

또한 도 11 로부터, 프레시롤 첨가시 압축력 변화에 대한 분쇄강도의 감도를 변화시키지 않고 분쇄강도를 증가시킨다는 것을 알 수 있으며, 즉 프레시롤은 결합제로 최적이 아니다.

실시예 12

상이한 당알코올류의 압축성 시험

소르비톨 110㎛, 소르비톨 38㎛, 이소말트 27㎛, 말티톨, 만니톨 또는 자일리톨을 포함하는 태블릿을 Fette Exacta 1/F 단일 펀치 태블릿 프레스 장비로 압축하고 상부 펀치에 대한 최대 압축력만 기록했다. 각 태블릿을 압축하기 전에, 펀치 팁과 다이 공동을 아세톤에 혼화된 5% 의 스테아르산 현탁액으로 윤활처리했다. 아세톤은 태블릿 압축처리 전에 증발하였다.

표 14 에서 보는 바와 같이, 당알코올의 무게를 재어 다이 공동에 통과시킨 후 압축했다. 분출 직후 태블릿의 분쇄강도를 시험했다.

[표 14]

당알코올	상표명	태블릿 중량
소르비톨	네오솔브 P100T	530mg
소르비톨	소르비덱스 P1666BO	400mg
이소말트	이소말트 ST-PF	400mg
말티톨	말티솔브 P90	400mg
만니톨	만니톨 60	400mg
자일리톨	자일리톨 CM50	400mg

수득된 태블릿의 분쇄강도는 입자크기와 무관한 것으로 가정했고 이 가정을 두가지의 다른 평균 입자크기 38㎛ 및 110㎛ 를 가진 소르비톨을 사용하여 시험했다. 도 19(각 점은 측정치의 평균임)에서 상기의 가정이 옳다는 것을 알 수 있다. 따라서, 입자크기 시험을 다른 당알코올류에 대해 반복하지 않았다.

도 19에서, 소르비톨은 압축력과 분쇄강도 간의 상호관계에 있어서 급한 경사를 이루는 가장 우수한 압착성을 갖는다는 것을 알 수 있다. 소르비톨 다음은 이소말트이며, 반면 말티톨, 만니톨 및 자일리톨은 압착성이 매우 떨어진다. 이러한 결과는 실시예 11, 도 17 및 18 에서 검토한 결과를 뒷받침한다. 따라서, 다결정성 구조를 가진 당알코올은 압축시 이러한 구조를 갖지 않은 당알코올보다 훨씬 단단한 태블릿이 될 수 있다.

실시예 13

탄산칼슘, 당알코올의 종류와 입자크기의 변화가 분쇄강도 안정성에 미치는 영향

실시예 11 의 태블릿을 제조하였다. 70N 내지 100N 의 초기 분쇄강도을 가진 태블릿의 안정성을 시험했다. 안정성 시험 조건은 25℃ 온도 및 60% 상대습도(RH) (25/60)에서 개방 페트리 접시에 14일간 보관하는 것이다. 분쇄강도는 안정성 시험 개시 직전, 그리고 2일후, 7일후 및 14일후에 시험했다. Schleuniger-2E 경도 시험기(n=10)를 이용하여 분쇄강도를 측정했다.

분쇄강도 안정성은 도 20 및 21 에 나타낸다.

도 20 및 21 에서, 스코랄라이트 및 머르크 2064 탄산칼슘 입자내 혼합된 미 립성 소르비톨 또는 이소말트(미립성 및 조립성 모두)는 만족스러운 분쇄강도 안정성을 가진 태블릿을 형성하는 것을 알 수 있다. 그러나, 조립성 소르비톨을 사용하는 경우 25℃/60% RH 에서 개방 페트리 접시에 보관하는 동안 분쇄강도가 감소한 태블릿이 얻어진다.

조립성 소르비톨 또는 미립성 소르비톨이나 이소말트(미립성 및 조립성 모두)를 함유하는 태블릿에서 관측된 안정성의 차이는 다음과 같이 설명할 수 있다: 원하는 초기 분쇄강도를 가진 소르비톨 함유 태블릿을 얻기 위해서는 미립성 소르비톨과 비교할 때 조립성 소르비톨을 함유한 태블릿의 경우 상당히 큰 주압축력이 필요했다. 조립성 소르비톨 함유 태블릿은 다공성이 낮지만 분쇄강도가 안정성 시험의 처음 2일 동안 급격히 감소했다. 이것은 태블릿에 함유되는 조립성 소르비톨의 분포 균일성이 아주 낮기 때문일 수도 있다.

이소말트의 경우 미립성 또는 조립성 이소말트 양쪽 다 만족할만한 수준의 분쇄강도 안정성을 가진 태블릿을 형성한다. 이는 이소말트가 소르비톨에 비해 흡습성이 훨씬 작다는 사실에 기인할 수도 있다.

실시예 14

탄산칼슘 함유 태블릿의 제조

다음과 같은 예외 조건과 함께 실시예 1에 따라 태블릿을 제조했다. 모든 경우에서, 탄산칼슘과 소르비톨에 대해 로울러 압착을 실행하고 그 후 하기 열거된 다른 부형제를 혼합했다. 막 형성액을 하기와 같이 도포했다.

태블릿 제형:

[표 15]

	태블릿당 함량
원료	2[mg]	[%]	3[mg]	[%]
탄산칼슘 스코랄라이트	1250	72.2	1250.0	71.9
소르비톨 P 1666B0	385.5	22.3	385.5	22.2
셀룰로오스 미세결정형 101	75	4.3	75	4.3
아세술팜 칼륨	1	0.1	1	0.1
향 레몬 분말			7.5	0.4
스테아르산 마그네슘	6	0.3	6	0.3
태블릿 중량[mg]	1717.5		1725.0
막 형성액*
하이프로멜로스 15	7.16	0.4	7.19	0.4
활석	4.30	0.2	4.31	0.2
프로필렌글리콜	1.43	0.1	1.44	0.1
물, 정제수	130.28		130.81

캡슐형 펀치(9,4mm × 18.9mm)을 이용하여 과립을 Fette PT 1090 에서 압축했다.

다음의 변수를 이용하여 막 형성액을 악셀라 코터 150(Manesty Inc.)에서 태블릿 상에 도포했다:

* 유입 공기 온도 50℃

* 유출 공기 온도 45℃

* 팬 rpm 2.2

* 배치 크기 75 kg

수득한 태블릿은 133N의 분쇄강도 및 12분 미만의 붕괴시간을 갖는다.

실시예 15

탄산칼슘 함유 태블릿의 제조

다음과 같은 예외 조건과 함께 실시예 14에 따라 태블릿을 제조했다:

[표 16]

원료	태블릿당 함량[mg]	태블릿당 함량[%]
탄산칼슘 스코랄라이트	1250.0	72.26
소르비톨 38㎛	385.0	22.26
셀룰로오스 미세결정형 101	56.0	3.24
크로스카르멜로스 나트륨	20.0	1.16
스테아르산 마그네슘	6.0	0.35
아세술팜 칼륨	1.0	0.06
향 레몬 분말	7.5	0.43
D3-비타민	4.4	0.25
총량	1729.9	100.0
막 형성액
하이프로멜로스 15	7.2
활석	4.3
프로필렌글리콜	1.4
물, 정제수	131.2
총량	1742.9

캡슐형 펀치(9,4mm × 18.9mm)를 이용하여 과립을 Fette PT 2090 에서 압축했다.

다음의 변수를 이용하여 O'Hara FC-660 (O'Hara)에서 태블릿을 피복했다:

* 유입 공기 온도 50℃

* 유출 공기 온도 45℃

* 팬 rpm 2.0

* 처리 공기 흐름 8000m³

* 액체 유동율 300g/분

* 배치 크기 600 kg

수득한 태블릿은 135N의 분쇄강도 및 2분 미만의 붕괴시간을 갖는다.

실시예 16

당알코올 및 향료 첨가제 사용이 감각성에 미치는 영향

칼시포스®-D

제조사에 따른 성분들:

- 탄산칼슘

- 비타민 D₃

- 말토덱스트린

- 크로스카르멜로스 나트륨

- 젤라틴

- 수크로스

- 맥아 전분

- 콜로이드성 이산화규소

- 스테아르산 마그네슘

- 하이프로멜로스

- 마크로골 6000

- 파라핀

- 수화 간장콩 오일

- 수화 면실유

감각성에 관하여 상술한 칼시포스®-D 와 실시예 15 에서 설명한 바와 같이 제조된 태블릿을 서로 비교한다.

이 시험은 8명의 숙련자에 대해 ISO-5495 에 따라 쌍을 이룬 비교시험으로 수행했다. 5% 의 레벨에서 기준 대상(칼시포스-®D)과 실시예 15의 태블릿 간에 현저한 차이가 있는지를 보여준다.

상기 제품들을 다음의 성질에 관하여 비교했다:

* 감미성

* 레몬 향

* 백악질성

이 결과는 칼시포스®-D 과 비교할 때 각각, 감미성과 레몬 향이 더 크고 백악질성은 더 작은 것으로 나타나서 상기 세가지 성질에 관한 현저한 차이에 부응한다.

실시예 17

탄산칼슘 함유 태블릿의 제조

다음의 제형으로 실시예 14 에 따라 태블릿을 제조했다:

[표 17]

원료	[중량%]
탄산칼슘, 스코랄라이트	60 - 94
소르비톨 38㎛ 또는 이소말트 27㎛	5 - 30
셀룰로오스 미세결정형 101	0 - 10
크로스카르멜로스 나트륨	0 - 5
아세술팜 칼륨	0.1
향 레몬 분말 501162	0 - 2
스테아르산 마그네슘	0.3 - 1

각각의 양을 조정하여 각 조성이 1250mg 의 탄산칼슘을 함유하고 또한 총량이 100% 를 초과하지 않도록 한다. 태블릿은 다음과 같은 펀치 디자인을 이용하여:

* 원형 패임홈 16mm

* 원형 혼합컵 14mm

* 캡슐형 9.4 x 18.9mm

* 캡슐형 8.6 x 18.9mm

Fette PT 2090 상에서 압축함으로써, 약 0.5% 이상의 크로스카르멜로스 나트륨을 함유하는 태블릿의 경우 70N 초과의 분쇄강도 및 15분 미만의 붕괴시간을 갖는 태블릿(구강 경로를 통해 삼킬 수 있는 태블릿)을 조제했다. 선택적으로, 표준 수용성 코팅(당해 분야에서 공지된 통상의 코팅물)을 태블릿에 도포할 수 있으며 이 경우 붕괴시간은 30분 미만이다.

씹어먹는 태블릿의 경우 붕괴시간은 무관하다.

실시예 18

탄산칼슘 태블릿의 크기에 대한 각종 제조방법의 영향에 관한 조사

이 실험은 약 40,000개의 태블릿 용량의 배치를 이용하여 대량 생산으로 실시했다. 상기 실험은 제품용 과립 제조 기술이 태블릿 크기 특히 태블릿 높이에 영향을 미치는지 조사하기 위해 실시했다.

대상 기술은:

i) 유동탑 과립화 방법, 및

ii) 로울러 압착법

	원료	유동탑	로울러 압착법
		1000개 태블릿당 배치 1[g]	1000개 태블릿당 배치 2 [g]
I	탄산칼슘, 스코랄라이트	1250.0	1250.0
II	소르비톨 38㎛	-	385.5
III	소르비톨 110㎛	390.0	-
IV	포비돈 K90	36.4	-
V	셀룰로오스 미세결정형 101	-	75.0
VI	아세술팜 칼륨	-	1.0
VII	아스파탐	1.0
VIII	향 레몬	-	7.5
IX	향 과립 레몬	50.68	-
X	스테아르산 마그네슘	6.0	6.0
XI	정제수	73.0	-
	태블릿 중량	1734.08	1725.0

배치 1 의 제조:

IV 를 XI 에 용해하여 과립화 유체를 제조한다. III 을 적절한 스크린에 통과시킨 후 Glatt 유동탑 과립제조기에서 I 과 혼합한다. 유동화 과정이 진행되는 동안 과립화 유체를 분말탑에 분무함으로써 분말 혼합물을 과립화 한다. 부형제 VII, IX 및 X 의 나머지 부분을 혼합하여 과립화하고 Fette PT1090 및 캡슐형 펀치 디자인 (9.4 × 18.9mm) 을 이용하여 태블릿을 압축한다.

배치 2 의 제조:

II 를 적절한 스크린에 통과시킨 후 220 I 고전단 믹서를 이용하여 임펠러 속도 110rpm 및 쵸퍼 속도 1500rpm 으로 1분간 혼합한다. 실시예 1에 따라 로울러 압착기를 이용하여 분말 혼합물을 과립화 한다. 나머지 부형제 V, VII, VIII 및 X 는 저 임펠러 속도 및 쵸퍼 무장착 고전단 믹서(Diona P250)로 60초간 혼합하고 마지막으로 Fette PT1090 및 캡슐형 펀치 디자인 (9.4 × 18.9mm) 을 이용하여 태블릿을 압축한다.

	압축력[kN]	태블릿 높이[mm]	태블릿 길이 [mm]
배치 1	19.9	7.40	19.04
배치 2	20.9	7.16	19.07

배치 1 및 2 의 비교는 로울러 압착에 의해 최저 태블릿 높이를 얻게 됨을 입증한다.

실시예 19

탄산칼슘 태블릿의 안정성

이 실험은 약 693,000개의 태블릿 용량의 배치를 이용하여 대량 생산으로 실시했다. 3개의 배치를 제조했다.

상기 실험은 개방 페트리 접시에서 피복된 태블릿의 안정성 및 3회의 혼합 간격을 두고 분쇄강도의 재현성을 조사하기 위해 실시했다.

[표 18]

원료	[mg]	[%]
탄산칼슘 스코랄라이트	1250	72.26
소르비톨 38㎛ 셀룰로오스 미세결정형 M101	385 56.0	22.26 3.24
크로스카르멜로스 나트륨	20.0	1.16
아세술팜 칼륨	1.0	0.06
향 레몬 분말	7.5	0.43
D3-비타민	4.4	0.25
스테아르산 마그네슘	6.0	0.35
총량[㎎]	1729.9
코팅액
하이프로멜로스 15	7.2
활석	4.3
프로필렌글리콜	1.4
물, 정제수	131.2
총량[㎎]	1742.9

상기 배치를 다음의 설명에 따라 제작했다:

예비혼합 및 로울러 압착

탄산칼슘을 텀블 믹서에 넣는다.

소르비톨을 스크린 크기 2.0mm 에 체거름하여 상기 텀블 믹서에 전달한다. 탄산칼슘 및 소르비톨을 텀블 믹서에서 예비혼합한다. 혼합시간은 15분이고 속도는 6rpm 이다.

예비혼합물을 널링형 로울러 및 스크린 크기 1.5mm 로 로울러 압착한다. 설정: 틈새크기 3.5mm, 압착력 12kN/cm, 로울러 속도 15rpm.

혼합

스테아르산 마그네슘을 제외한 나머지 부형제를 6rpm 속도로 상기 텀블 믹서에 담긴 과립물에 첨가했고 3대의 배치 각각의 혼합 시간은 다음의 표 19에서 보는 바와 같다.

[표 19] 혼합 간격

	배치 1	배치 2	배치 3
혼합 시간	20분	30분	40분

스테아르산 마그네슘을 5분간 6rpm 의 속도로 혼합했다.

태블릿 가공

캡슐형 펀치 디자인(18.9mm × 9.4mm)을 이용하여 과립을 Fette PT 2090 에서 압축하여 110N 의 분쇄강도를 달성했다.

코팅

코팅 파라미터는 실시예 15 에서 설명한 바와 같다.

도포된 필름의 양은 이론적 중량이득으로 0.75% 에 해당한다.

안정성 연구는 25℃/60% RH에서 보관된 개방 페트리 접시에서 수행했다. 그 결과를 도 22 에서 도시한다. 38㎛의 평균 입자크기를 가진 소르비톨을 사용한 경 우에도 안정성이 감소하는 것으로 확인된다. 상기 감소는 또 다른 부형제를 첨가한 탓이다. 그러나 분쇄강도는 아직 충분히 크기 때문에 취급이 가능하고 따라서 사용에 적합하다.

실시예 20

수분 흡수에 대한 초붕괴제의 영향

72.26% 탄산칼슘(스코랄라이트) 및 22.26% 소르비톨(38㎛)의 혼합물을 실시예 18 에서 설명한 바와 같이 로울러 압착했다.

로울러 압착된 과립에 다음의 성분들을 혼합했다.

[표 20] 단일 태블릿의 함량에 기초한 시험 1 및 2 의 조성

	부형제	시험 1	시험 2
I	실시예 18 에서 제조된 로울러 압착 과립	1635.5mg	1635.5mg
II	셀룰로오스 미세결정형 M101	75.0mg	75.0mg
III	크로스카르멜로스 나트륨	17.3mg
IV	스테아르산 마그네슘	6.0mg	6.0mg
	총중량	1733.8mg	1716.5mg

캡슐형 펀치 디자인(9.4mm × 18.9mm)을 이용하여 태블릿을 압축한다.

태블릿 코팅은 다음의 조성에 따라 실행한다.

	부형제	중량%
I	하이프로멜로스 15	2.5
II	활석	1.5
III	프로필렌글리콜	0.5
IV	정제수	95.5

20

다음의 변수를 이용하는 실험 규모의 코터(Combi Cota, Niro, 덴마크)에서 코팅한다:

유입 공기 온도: 48 - 50℃

액체 유속 3 - 4g/분

분무 압력: 2 바아

상기 태블릿을 25℃ 및 60% RH 의 DVS(동적 증기흡착) 장치(표면 측정 장치, UK)에서 시험했다. 각 시험은 5개의 태블릿을 단위로 시행했다. 그 결과를 도 23 에 도시한다. 도 23 에서, 초붕괴제만 첨가할 때 수분흡수가 약간 증가함을 알 수 있으며 이는 초붕괴제 첨가시 태블릿의 안정성에 미치는 영향이 그리 크지 않다는 것을 뜻한다.

상술한 바와 같이, 칼슘-함유 화합물 및 약제학적 수용가능한 당알코올을 함유하는 본 발명의 고체 제형은 씹어먹는 태블릿 같은 태블릿으로 가공하는데 적절히 사용할 수 있다.

Claims

활성 성분으로서, 하나 이상의 규칙적인 모양의 칼슘염 및 미세구조를 가진 하나 이상의 약제학적 수용가능한 당알코올을 포함하고, 상기 하나 이상의 당알코올은 최대 150㎛의 평균 입자크기를 갖는 입상체(particulate material).
제 1항에 있어서,

상기 약제학적 수용가능한 당알코올이 - 100중량% 의 당알코올을 함유한 태블릿으로 압축되었을 때 - 분쇄강도(N 단위로 측정된) 및 압축력(N 단위로 측정된) 간의 상호관계에 있어서 7 x 10^-3 내지 30 x 10^-3범위의 상호관계 기울기를 갖는 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

상기 약제학적 수용가능한 당알코올은 결합성을 갖는 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

상기 하나 이상의 칼슘염은 1.5m²/h 미만의 비표면적을 가진 결정체 형태인 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

상기 입상체에 함유된 약제학적 수용가능한 당알코올의 농도는 5중량% 이상인 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

사용된 약제학적 수용가능한 당알코올은 5 내지 150㎛의 범위의 평균 입자크기를 갖는 것임을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

상기 당알코올은 소르비톨이나 이소말트(isomalt) 또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는 입상체.
제 7항에 있어서,

상기 당알코올은 소르비톨인 것을 특징으로 하는 입상체.
제 8항에 있어서,

상기 평균 입자크기는 25 내지 50㎛의 범위인 것을 특징으로 하는 입상체.
제 7항에 있어서,

상기 당알코올은 이소말트인 것을 특징으로 하는 입상체.
제 10항에 있어서,

상기 평균 입자크기는 20 내지 50㎛의 범위인 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

상기 당알코올은 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 이노시톨, 락티톨 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

소르비톨과 자일리톨의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 입상체.
제 13항에 있어서,

소르비톨과 자일리톨 간의 중량비는 1:0.1 내지 1:1.5의 범위인 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

이소말트와 자일리톨의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 입상체.
제 15항에 있어서,

이소말트와 자일리톨 간의 중량비는 1:0.1 내지 1:1.5의 범위인 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

상기 칼슘염은 탄산칼슘인 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

상기 입상체의 칼슘염의 함량은 40중량% 내지 98중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

상기 입상체 - 태블릿으로 압축되었을 때 - 의 SEM 사진은 약제학적 수용가능한 당알코올의 변형된 입자의 표면이 하나 이상의 칼슘염의 결정체의 표면과 밀착되어 있는 것을 보여주는 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

비타민 B, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 K, 아연, 마그네슘 및 셀레늄으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 비타민 또는 무기질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

구연산칼슘, 젖산칼슘, 삼인산칼슘을 포함한 인산칼슘, 글루콘산칼슘, 비글리시노칼슘, 칼슘 시트레이트 말레이트, 솔베이트를 포함한 히드록시아파타이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 제2 칼슘염을 포함하는 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

- 분당 300개 태블릿 이상의 속도로 조작되는 태블릿 제조기를 사용하여 최대 10중량%의 글리던트(glidant)와 혼합된 입상체로부터 태블릿이 조제되는 경우 - 수득된 태블릿의 질량 변화가 유럽약전(European Pharmacopoiea, Ph. Eur.)의 요건을 만족하는 유동성(flowability)을 갖는 것을 특징으로 하는 입상체.
제 22항에 있어서,

상기 태블릿 조제 과정에서의 체류 시간은 최대 1초인 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

총량이 100중량%를 초과하지 않는 조건에서, 60 내지 95중량%의 칼슘염 및 5 내지 40중량%의 약제학적 수용가능한 당알코올을 함유하는 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 있어서,

구성분의 총량이 100중량%에 해당하는 조건에서, 60 내지 94중량%의 칼슘염, 5 내지 35중량%의 약제학적 수용가능한 당알코올 및 1 내지 15중량%의 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제 또는 활성 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 입상체.
제 25항에 있어서,

65 내지 80중량%의 칼슘염 및 15 내지 25중량%의 소르비톨이나 이소말트 또는 그의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 입상체.
제 1항에 따른 입상체 및 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제 또는 첨가제를 포함하는 고체 제형(solid dosage form).
제 27항에 있어서,

경구 투여를 위한 것을 특징으로 하는 고체 제형.
제 27항 또는 28항에 있어서,

단일 단위 제형 또는 다중 단위 제형 형태인 것을 특징으로 하는 고체 제형.
제 29항에 있어서,

태블릿, 캡슐, 봉지(sachet), 비이드, 펠릿 등의 형태인 것을 특징으로 하는 고체 제형.
제 30항에 있어서,

태블릿 형태인 것을 특징으로 하는 고체 제형.
제 31항에 있어서,

상기 태블릿은 500 mg의 칼슘 원소 함량을 위하여 6 내지 7.5mm의 높이 및 1750mg 이하의 중량을 가지는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
제 27항에 있어서,

250 내지 1000mg의 칼슘에 해당하는 양의 하나 이상의 칼슘염을 함유하는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
제 27항에 있어서,

400 내지 600mg의 칼슘에 해당하는 양의 하나 이상의 칼슘염을 함유하는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
제 27항에 있어서,

제형에 함유된 하나 이상의 칼슘염의 총 농도는 40 내지 98중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 고체 제형.
제 27항에 있어서,

제형에 함유된 입상체의 총 농도는 65 내지 98중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 고체 제형.
제 27항에 있어서,

총량이 100중량%를 초과하지 않는 조건에서, 60 내지 95중량%의 칼슘염 및 5 내지 40중량%의 약제학적 수용가능한 당알코올을 함유하는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
제 27항에 있어서,

구성분의 총량이 100중량%에 해당하는 조건에서, 60 내지 94중량%의 칼슘염, 5 내지 35중량%의 약제학적 수용가능한 당알코올 및 1 내지 15중량%의 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제 또는 활성 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
제 27항에 있어서,

상기 고체 제형의 균열면의 SEM 사진은 당알코올의 변형된 입자의 표면이 하나 이상의 칼슘염의 결정체의 표면과 밀착되어 있는 것을 보여주는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
제 27항에 있어서,

25℃ 온도 및 60% 상대습도(RH)에서 개방 페트리 접시에 보관했을 때 태블릿의 분쇄강도는 제조한 뒤 5일 후에 시작하여 나머지 보관 기간, 1개월 내지 3개월까지의 기간 동안 최대 50%까지 변화하는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
제 27항에 있어서,

씹어먹거나 흡입하거나 또는 삼킬 수 있는 태블릿 형태인 것을 특징으로 하는 고체 제형.
제 27항에 있어서,

덱스트로스, 프룩토스, 글리세린, 글루코스, 이소말트, 락티톨, 락토스, 말티톨, 말토스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 타가토스, 트레할로스, 자일리톨, 알리탐, 아스파탐, 아세술팜 칼륨, 시클라민산, 시클라민산염, 네오헤스페리딘 디히드로찰콘, 타우마틴, 사카린, 사카린염 및 그의 혼합물으로 구성된 군에서 선택된 감미제를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 제형으로서,

상기 시클라민산염은 시클라민산칼슘 및 시클라민산나트륨을 포함하고,

상기 사카린염은 암모늄 사카린, 칼슘 사카린, 칼륨 사카린 및 나트륨 사카린을 포함하는, 고체 제형.
제 1항에 따른 입상체를 조제하는 방법으로서, 규칙적인 모양의 칼슘염 및 미세구조를 가진 하나 이상의 약제학적 수용가능한 당알코올을 포함하는 조성물을 로울러 압착하는 것을 포함하는 조제 방법.
제 43항에 있어서,

상기 약제학적 수용가능한 당알코올이 - 100중량% 의 당알코올을 함유한 태블릿으로 압축되었을 때 - 분쇄강도(N 단위로 측정된) 및 압축력(N 단위로 측정된) 간의 상호관계에 있어서 7 x 10^-3 내지 30 x 10^-3범위의 상호관계 기울기를 갖는 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 43항 또는 44항에 있어서,

상기 약제학적 수용가능한 당알코올은 결합성을 갖는 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 43항에 있어서,

상기 하나 이상의 칼슘염은 원형 또는 6면체의 결정체 형태로 된 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 43항에 있어서,

상기 칼슘염은 탄산칼슘인 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 43항에 있어서,

로울러 압착 처리될 조성물에 함유된 약제학적 수용가능한 당알코올의 농도는 5중량% 이상인 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 43항에 있어서,

사용된 약제학적 수용가능한 당알코올은 최대 150㎛의 평균 입자크기를 갖는 것임을 특징으로 하는 조제 방법.
제 43항에 있어서,

사용된 약제학적 수용가능한 당알코올은 5 내지 150㎛ 범위의 평균 입자크기를 갖는 것임을 특징으로 하는 조제 방법.
제 43항에 있어서,

당알코올은 소르비톨이나 이소말트 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 51항에 있어서,

상기 당알코올은 소르비톨인 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 52항에 있어서,

상기 소르비톨의 평균 입자크기는 25 내지 50㎛의 범위인 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 51항에 있어서,

상기 당알코올은 이소말트인 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 54항에 있어서,

상기 이소말트의 평균 입자크기는 20 내지 50㎛의 범위인 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 43항에 있어서,

총량이 100중량%를 초과하지 않는 조건에서, 로울러 압착될 조성물은 60 내지 95중량%의 칼슘염 및 5 내지 40중량%의 약제학적 수용가능한 당알코올을 함유하는 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 43항에 있어서,

구성분의 총량이 100중량%에 해당하는 조건에서, 로울러 압착될 조성물은 60 내지 94중량%의 칼슘염, 5 내지 35중량%의 약제학적 수용가능한 당알코올 및 1 내지 15중량%의 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제 또는 활성 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 57항에 있어서,

상기 조성물은 65 내지 80중량%의 칼슘염 및 15 내지 25중량%의 소르비톨이나 이소말트 또는 그의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 43항에 있어서,

사용된 약제학적 수용가능한 당알코올은 칼슘염과 혼합하기 전에 괴상분쇄되는 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 43항에 있어서,

로울러 압착된 조성물에 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제나 첨가제 또는 하나 이상의 활성 성분을 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 43항에 있어서,

수득된 입상체를 고체 제형으로 형상화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 61항에 있어서,

상기 고체 제형은 제 27항에 따라 정의된 것임을 특징으로 하는 조제 방법.
칼슘염을 포함하는 태블릿을 조제하는 방법으로서,

i) 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에서 정의되는 입상체를 조제하는 단계;

ii) 상기 입상체에 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제나 첨가제를 혼합하는 단계; 및

iii) 상기 혼합물을 태블릿으로 압축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 63항에 있어서,

상기 단계(iii)의 압축 처리는, 태블릿의 직경 및 높이와 관련하여 조정되는 압축력에서 시행되며, 그 결과, 16mm의 직경 및 최대 10mm의 최종 높이를 가진 태블릿을 수득할 때 적용된 압축력은 최대 80kN인 것을 특징으로 하는 조제 방법.
제 63항에 있어서,

i) 탄산칼슘,

ii) 소르비톨 또는 이소말트,

iii) 비타민 D, 및

iv) 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제를 포함하는 태블릿을 조제하기 위한 것임을 특징으로 하는 조제 방법.
제 65항에 있어서,

구성분의 총량이 100중량%에 해당하는 조건에서, 상기 태블릿은

i) 50 내지 90중량%의 탄산칼슘,

ii) 5 내지 30중량%의 소르비톨 또는 이소말트,

iii) 0.01 내지 1중량%의 비타민 D, 및

iv) 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조제 방법.
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