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KR100895167B1 - 글루타메이트 수용체의 증강제 - Google Patents

글루타메이트 수용체의 증강제 Download PDF

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KR100895167B1
KR100895167B1 KR1020077011468A KR20077011468A KR100895167B1 KR 100895167 B1 KR100895167 B1 KR 100895167B1 KR 1020077011468 A KR1020077011468 A KR 1020077011468A KR 20077011468 A KR20077011468 A KR 20077011468A KR 100895167 B1 KR100895167 B1 KR 100895167B1
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KR
South Korea
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phenyl
hydroxy
mmol
formula
methyl
Prior art date
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KR1020077011468A
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English (en)
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KR20070085412A (ko
Inventor
토마스 다니엘 아이커
길레르모 에스. 코르테즈
토드 마이클 그뢴디케
앨버트 킬레비치
제임스 앨런 크노벨스도르프
니콜라스 앤드류 매그너스
프레드릭 페어 맘세이터
제프리 마이클 쉬커얀츠
토니 피살 탱
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약 조성물, 상기 화합물의 사용 방법, 제조 방법, 및 그의 중간체를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007036985552-pct00301
글루타메이트 수용체, mGlu2 수용체, CysLT1 수용체, 류코트리엔

Description

글루타메이트 수용체의 증강제 {POTENTIATORS OF GLUTAMATE RECEPTORS}
본 출원은 2004년 11월 22일자로 출원된 미국 가출원 제60/630,060호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제약 조성물, 및 그의 사용 방법 뿐만 아니라, 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 중간체를 제공한다.
흥분성 아미노산인 L-글루타메이트 (본원에서 때때로 글루타메이트로서 약칭됨)는 포유동물 중추신경계 (CNS) 내에서 그의 수많은 수용체를 통해 대부분의 흥분성 신경전달을 매개하며, 다수의 말초신경계 (PNS) 경로와 연관되어 있다. 글루타메이트를 비롯한 흥분성 아미노산은 생리학적으로 매우 중요하며, 각종 신경학적 과정, 생리학적 과정 및 정신학적 과정 (예를 들어, 시냅스 형성(synaptic plasticity), 운동 제어, 호흡, 심장혈관 조절, 감각 수용 및 감정 반응)에서 소정의 역할을 한다.
글루타메이트는 2개 이상의 구별되는 수용체 부류를 통해 작용한다. 한 부류는 리간드-개폐성 이온 채널로서 작용하는 이온채널형(ionotropic) 글루타메이트 (iGlu) 수용체로 구성된다. 글루타메이트는 iGlu 수용체의 활성화를 통해 CNS의 두 연결 뉴런의 시냅스에서 신속한 신경 전달을 조절하는 것으로 여겨진다. 제2의 포괄적 수용체 유형은 G-단백질 또는 2차 메신저-연결된 "대사형(metabotropic)" 글루타메이트 (mGlu) 수용체이다. 2가지 수용체 유형 모두가 흥분성 경로에 따라 정상 시냅스 전달을 매개할 뿐만 아니라, 발생 과정 및 일생 동안 시냅스 연결의 변형에 관여하는 것으로 보인다 (Schoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990)).
mGlu 수용체는 C 부류의 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 군에 속한다. 칼슘-감지 수용체, GABAB 수용체 및 감각 수용체를 비롯한 상기 GPCR 군은 수용체/G-단백질 상호작용에 의해 막횡단 절편을 통한 신호를 세포내 매트릭스로 번역해 보내는 수용체 단백질의 아미노-말단 부분에 이펙터(effector)가 결합한다는 점에서 독특하다 (Ozawa, Kamiya and Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998)). 상기 수용체는 시냅스 전 및/또는 시냅스 후에 위치하는 것으로 증명되었으며, 여기서 각각 글루타메이트 또는 다른 신경전달물질과 같은 신경전달물질의 방출을 조절하거나, 또는 신경전달물질의 시냅스 후 반응을 조절할 수 있다.
현재, 양성으로 확인되고 클로닝되고 서열이 보고된 8가지의 mGlu 수용체가 존재한다. 이들은 아미노산 서열 상동성, 특정 신호 전달 메커니즘의 수행 능력, 및 공지된 약리학적 특성에 기초하여 추가로 세분된다 (Ozawa, Kamiya and Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998)). 예를 들어, mGlu1 및 mGlu5를 비롯 한 I군의 mGlu 수용체는 Gαq-단백질을 통해 포스포리파제 C(PLC)를 활성화시킴으로써, 포스포이노시티드의 가수분해 및 세포내 칼슘 이동을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. DHPG, 즉 (+/-)-3,5-디히드록시페닐글리신을 비롯하여 I군의 mGlu 수용체를 활성화시키는 것으로 보고된 여러 화합물이 존재한다 (Schoepp, Goldworthy, Johnson, Salhoff and Baker, J. Neurochem., 63, 769 (1994); Ito, et al., Neurorep., 3, 1013 (1992)). II군의 mGlu 수용체는 2개의 구별되는 수용체, 즉 mGlu2 및 mGlu3 수용체로 구성되어 있다. 상기 2개의 수용체 모두 Gαi-단백질의 활성화를 통해 아데닐레이트 시클라제에 음성적으로 커플링되어 있다. 이들 수용체는 기-선택적 화합물, 예를 들어 (1S,2S,5R,6S)-2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트에 의해 활성화될 수 있다 (Monn, et al., J. Med. Chem., 40, 528 (1997); Schoepp, et al., Neuropharmacol., 36, 1 (1997)). 이와 유사하게, mGlu4, mGlu6, mGlu7 및 mGlu8을 비롯한 III군의 mGlu 수용체는 Gαi를 통해 아데닐레이트 시클라제에 음성적으로 커플링되어 있고, L-AP4 (L-(+)-2-아미노-4-포스포노부티르산)에 의해 강력하게 활성화된다 (Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994)).
이용가능한 다수의 약리학적 도구는 일군의 mGlu 수용체 내의 수용체와 교차 반응할 뿐만 아니라, 종종 mGlu 수용체의 군들 사이에서도 일부 활성을 나타낸다는 점에서 이상적이지 않음을 주목해야 한다. 예를 들어, 1S,3R-ACPD, 즉 (1S,3R)-1-아미노시클로펜탄-트랜스-1,3-디카르복실산과 같은 화합물은 사용된 투여량에 따라 I군, II군 및 III군의 mGlu 수용체 모두를 활성화시키는 것으로 여겨지는 한편, 1S,3S-ACPD, 즉 (1S,3S)-1-아미노시클로펜탄-트랜스-1,3-디카르복실산과 같은 다른 화합물은 I군 (mGlu1/5) 또는 III군 (mGlu4/6/7/8)의 수용체보다 II군의 수용체 (mGlu2/3)에 대해 더 선택적인 것으로 여겨진다 (Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994)). 현재까지, mGlu 수용체에 대한 선택적인 작용제의 예는 거의 없다 (Schoepp, Jane, and Monn, Neuropharmacol., 38, 1431 (1999)).
글루타메이트 방출의 변화 또는 시냅스 후 수용체 활성화의 변경을 통해 글루타메이트성 시스템을 비롯한 흥분성 아미노산 수용체를 조절하는 것과 각종 신경과 장애, 정신과 장애 및 신경염증성 장애 사이에 연관성이 있다는 것은 점점 더 명확해지고 있다 (예를 들어, 문헌 [Monaghan, Bridges and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365-402 (1989)]; [Schoepp and Sacann, Neurobio. Aging, 15, 261-263 (1994)]; [Meldrum and Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci., 11, 379-387 (1990)]). 그러한 글루타메이트 기능장애의 의학적 결과로 인해, 위와 같은 신경학적 과정을 줄여주는 것이 치료적으로 중요한 목표가 되고 있다.
류코트리엔(leukotriene)은 강력한 국부 매개체로서, 관절염, 천식, 건선 및 혈전성 질환을 비롯한 염증성 반응 및 알레르기성 반응에서 주요 역할을 한다. 류코트리엔은 호산구, 호중구, 비만 세포, 백혈구 및 대식세포를 비롯한 여러 세포 유형에서 리폭시게나제에 의한 아라키돈산의 산화에 의해 생성되는 직쇄 에이코사노이드(eicosanoid)이다. 현재, 류코트리엔 LTC4, LTD4 및 LTE4에 의해 활성화되어 전구염증성 효과를 매개하는, 시스테이닐-류코트리엔에 대해 확립된 2가지의 A 부류의 GPCR 수용체 (CysLT1 및 CysLT2)가 존재한다. 각각의 CysLT 수용체는 독특 한 조직 분포를 가지며, 독특한 생리학적 반응과 관련되어 있다. 또한, 류코트리엔 LTD4는 다른 류코트리엔보다 CysLT1 수용체에 대해 더 높은 친화도를 갖는다 (Back, M. Life Sciences 71, 611-622, (2002)). 류코트리엔, 특히 LTD4 및 그의 수용체 CysLT1은 기관지수축, 점액 분비 및 호산구 이동에 기여함으로써 기도 질환 및 알레르기성 질환, 예를 들어 천식의 발병에 관여한다. 따라서, 류코트리엔은 천식의 발병에서 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었다. 경구 투여된 LTD4 수용체 길항제가 천식 환자에서 분명한 치료적 이점을 나타낸다는 몇몇 중요한 임상시험에 의해, 천식에서 류코트리엔의 역할에 대한 정밀한 증거가 제공되었다. 이러한 이점으로는 고전적인 천식 치료제, 예를 들어 코르티코스테로이드의 사용 감소가 있다 (Kemp, J.P., Amer. J. Resp. Medi. 2, 139-156, (2003)).
다수의 조사 결과, 알레르기성 장애에서도 류코트리엔의 중요성이 확인되었다. 따라서, 알레르기원에 대한 노출 후에 알레르기성 비염 환자의 비강 세척액에서 초기 및 후기 모두에 LT의 현저한 농도 증가가 검출되었다 (Creticos, P.S., S.P. Peters, N.F. Adkinson, R.M. Naclerio, E.C. Hayes, P.S. Norman, L.M. Lichtenstein, N. Eng. J. Med. 310:1626 (1984)). 또한, 임상적으로 효능이 있는 항히스타민제 (예를 들어, 아젤라스틴(azelastine))로의 치료 결과, 시스테이닐-류코트리엔의 형성이 감소되었으며, 이는 알레르기성 반응 징후의 류코트리엔 형성 정도와의 상관 관계 및 이에 따른 CysLT 수용체 활성화와의 상관 관계를 확증하는 것이다 (Achterrath-Tuckermann, U., Th. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B. A. Peskar, Agents and Actions 24:217, 1988; Shin, M. H., F. M. Baroody, D. Proud, A. Kagey-Sobotka, L. M. Lichtenstein, M. Naclerio, Clin. Exp. Allergy 22:289, 1992).
미국 특허 제6,194,432 B1호에는 류코트리엔 길항제 약물을 사용하여 편두통을 비롯한 재발성 원발성 두통을 예방하고 치료하는 방법이 개시되어 있다.
미국 특허 제5,977,177호에는 특정한 치환된 페닐 유도체 화합물이 엔도텔린의 조절제이며, 따라서 상기 화합물이 천식을 비롯한 다수의 상이한 증상에 유용하다는 것이 개시되어 있다.
미국 특허 제4,853,398호에는 특정한 벤젠 유도체 화합물이 류코트리엔의 선택적 길항제이며, 따라서 상기 화합물이 천식과 같은 알레르기성 장애의 치료에 유용하다는 것이 개시되어 있다.
유럽 특허 출원 제EP 28063 A1호 및 UK 특허 출원 제GB 2058785호에는 특정한 페놀 유도체 화합물이 과민증의 서서히 반응하는 물질에 대한 길항제이며, 따라서 상기 화합물이 천식, 건초열 및 피부병의 치료에 유용하다는 것이 개시되어 있다.
문헌 [Brown, F. J. et al J. Med. Chem. 32, p. 807-826 (1989)]에는 특정한 히드록시아세토페논 유도체 화합물이 류코트리엔의 길항제이며, 따라서 천식의 치료에서 소정의 역할을 한다는 것이 개시되어 있다.
국제 특허 출원 공개 제WO 2001056990 A2호 및 미국 특허 제6,800,651 B2호에는 특정한 피리딘 유도체 화합물이 대사형 글루타메이트 수용체 기능의 증강제, 특히 mGlu2 수용체 기능의 증강제이며, 따라서 불안증 및 편두통을 비롯한 다수의 상이한 증상의 치료에 유용하다는 것이 개시되어 있다.
국제 특허 출원 공개 제WO 2004018386호 및 문헌 [Pinkerton, A. B. et al Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, p.5329-5332 (2004)]에는 특정한 아세토페논 유도체 화합물이 글루타메이트 수용체 기능의 증강제, 특히 mGlu2 수용체 기능의 증강제이며, 따라서 불안증, 정신분열증 및 편두통을 비롯한 다수의 상이한 증상의 치료에 유용하다는 것이 개시되어 있다.
최근, 문헌 [Pinkerton, A. B. et al Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, p. 5867-5872 (2004)]에는 특정한 4-티오피리딜 아세토페논 유도체 화합물이 글루타메이트 수용체 기능의 증강제, 특히 mGlu2 수용체 기능의 증강제이며, 따라서 불안증, 정신분열증 및 간질을 비롯한 CNS 장애의 치료에 유용할 수 있다는 것이 개시되어 있다.
본 발명은 mGlu2 수용체의 증강제이며 CysLT1 수용체의 길항제인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 글루타메이트 또는 류코트리엔과 관련된 장애의 치료 수단을 제공할 것이다. 또한, 글루타메이트 및 류코트리엔 성분이 발병, 보급 및/또는 징후와 관련된 장애에 있어서, 화학식 I의 화합물은 환자에 대한 효과적인 치료법을 제공할 것으로 예상된다. 그러한 글루타메이트 기능장애의 의학적 결과로 인해, 위와 같은 신경학적 과정을 줄여주는 것이 치료적으로 중요한 목표가 되고 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112007036985552-pct00001
식 중,
R1은 C1-C5 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C5 알킬, 치환된 C1-C5 알킬, 할로, 페닐, 치환된 페닐, C1-C3 플루오로알킬, CN, CO2R3, 티오페닐, 치환된 티오페닐, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 푸라닐, 치환된 푸라닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 피리다지닐 및 치환된 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 O, S(O)m 및 NR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 C1-C3 알칸디일 및 치환된 C1-C3 알칸디일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ar1 및 Ar2는 페닐렌, 치환된 페닐렌, 티오펜디일, 치환된 티오펜디일, 티아졸디일, 치환된 티아졸디일, 푸란디일, 치환된 푸란디일, 피리딘디일, 치환된 피리 딘디일, 옥사졸디일, 치환된 옥사졸디일, 이소티아졸디일, 치환된 이소티아졸디일, 이속사졸디일, 치환된 이속사졸디일, 피리미딘디일, 치환된 피리미딘디일, 피리다진디일, 치환된 피리다진디일 및 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 C1-C5 알칸디일, 치환된 C1-C5 알칸디일 및 -G-C(=W)-J-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 CR3R3, O 또는 NR3이고;
G 및 J는 결합 및 C1-C3 알칸디일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
Z는 (CH2)nCOOH,
Figure 112007036985552-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 Z가 (CH2)nCOOH,
Figure 112007036985552-pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 희석제를 포함하는 신규 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 mGlu2 수용체의 증강제이기 때문에, 화학식 I의 화합물은 급성 신경학적 장애 및 정신과 장애, 예컨대 심장 우회로 수술 및 이식에 수반되는 대뇌 결손, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후기 저산소증, 심장 정지, 저혈당성 뉴런 손상, 치매 (AIDS-유발성 치매 포함), 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 헌팅톤 무도병 (Huntington's Chorea), 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지 장애, 특발성 및 약물-유발성 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 근육 연축 및 근육 떨림을 비롯한 근육 경직과 관련된 장애, 간질, 경련, 편두통 (편두통성 두통 포함), 요실금, 물질 내성, 물질 금단 (아편, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 수면제 등과 같은 물질 포함), 정신병, 정신분열증, 불안증 (범불안 장애, 공황 장애 및 강박 장애 포함), 기분 장애 (우울증, 조증, 이극성 장애 포함), 삼차 신경통, 난청, 이명, 안구의 황반 변성, 구토, 뇌부종, 통증 (급성 및 만성 통증 상태, 중증 통 증, 난치성 통증, 신경통 및 외상 후 통증 포함), 지연성 운동장애, 수면 장애 (기면증 포함), 주의력 결핍/과다활동 장애 및 행동 장애를 비롯한, 글루타메이트 기능장애와 관련된 각종 신경학적 장애 및 정신과 장애의 치료에 유용하다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 장애 및 정신과 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 장애 및 정신과 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 장애 및 정신과 장애를 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
상기 장애들 중에서, 편두통, 불안증, 정신분열증 및 간질의 치료가 특히 중요하다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 편두통의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료 방법을 제공한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 불안증의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 불안증의 치료 방법을 제공한다. 특히 바람직한 불안 장애는 범불안 장애, 공황 장애 및 강박 장애이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 정신분열증의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 장애 및 정신과 장애 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 편두통 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는, 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 장애 및 정신과 장애를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 간질의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 간질의 치료 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물을 비롯한 상기 증강제가 글루타메이트에 대한 대사형 글루타메이트 수용체 반응을 양성 조절하기 때문에, 본 발명의 방법은 내생 글루타메이트를 이용한다는 장점이 있다.
상기 증강제가 글루타메이트 효능제에 대한 대사형 글루타메이트 수용체 반응을 양성 조절하기 때문에, 본 발명이, 화학식 I의 화합물을 비롯한 유효량의 대사형 글루타메이트 증강제를 증강량의 대사형 글루타메이트 수용체 효능제와 함께 투여함으로써 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 장애 및 정신과 장애를 치료하는 것까지 확장됨을 이해해야 한다. 상기 조합은 대사형 글루타메이트 수용체 의 효능제, 특히 mGlu2 수용체의 증강제의 활성 및 선택성을 증대시킬 수 있다는 점에서 유리할 수 있다.
많은 수의 화학식 I의 화합물이 CysLT1 수용체의 길항제이기 때문에, 다수의 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 류코트리엔에 의해 매개되는 각종 장애, 예를 들어 염증성 장 증후군, 염증성 장 질환, 관절염, 천식, 건선 및 혈전성 질환을 비롯하여 류코트리엔 매개와 관련된 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용하다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 류코트리엔에 의해 매개되는 각종 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 1종 이상의 류코트리엔에 의해 매개되는 각종 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 류코트리엔 매개와 관련된 염증성 및 알레르기성 장애의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 천식의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 천식의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 대사형 글루타메이트 수용체, 특히 mGlu2 수용체를 증강시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서는, 화학식 I의 화합물을 비롯한 유효량의 대사형 글루타메이트 2 수용체의 증강제가 투여되어, 대상 수용체에 대한 글루타메이트 또는 글루타메이트 효능제의 효과를 양성 조절한다.
본 발명을 더 상세하게 설명하기에 앞서, 본원에 기재된 구체적인 실시양태에 대한 변형도 청구된 발명의 범위 내에 있기 때문에, 가장 넓은 의미의 본 발명은 본원에 기재된 특정 실시양태로 제한되지 않음을 이해해야 한다.
따라서, 본 발명에 유용한 화합물은 대사형 글루타메이트 수용체의 증강제인 화합물, 특히 mGlu2 대사형 글루타메이트 수용체에서 글루타메이트 및 글루타메이트 효능제의 효과를 강화시키는 화합물, 보다 더 구체적으로는 mGlu2 수용체에서 글루타메이트 및 글루타메이트 효능제의 효과를 강화시키는 화합물이다. 유용한 화합물은 그 구조가 다양하며, 상기 특성을 갖는 한, 이들은 본 발명에 사용하기 적합한 것이다. 바람직한 화합물로는 본원에 기재된 것들이 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물은 글루타메이트 수용체의 기능을 강화시킨다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 mGlu2 수용체의 증강제이다.
또한, 본 발명의 화합물로는 류코트리엔 수용체의 조절제인 화합물, 특히 CysLT1 수용체에 대해 길항작용을 갖는 화합물이 있다.
본원에 사용되는 하기 용어들은 지정된 의미를 갖는다.
용어 "C1-C5 알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 펜틸 등이 있다. 특히 유용한 "C1-C5 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다.
용어 "알킬"은 1가 지방족 탄화수소를 나타낸다. "알킬"의 의미에는 용어 "C1-C3 알킬"이 포함된다.
용어 "C1-C3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소-프로필 등이 있다.
용어 "치환된 C1-C5 알킬"은 히드록시, 할로겐, 아지도, 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 치환된 아미도, 아미노, 아실아미노, 술포닐아미도, 술폰아미드, 페닐, 치환된 페닐, 페녹시, 치환된 페녹시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 피리딜, 치환된 피리딜, 티에닐 및 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 펜틸 포함)을 나타낸다.
용어 "C1-C5 알칸디일"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬을 나타내며, 그 예로는 메틸렌 및 에탄-1,1-디일이 있다.
용어 "치환된 C1-C5 알칸디일"은 히드록실, 플루오로, 아지도, 메톡시, 아미노, 아세틸아미노 및 메틸술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 갖는, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬 (메틸렌 포함)을 나타낸다. 특히 유용한 "치환된 C1-C5 알칸디일"은 CH(OH), CH(F), CHN3, CH(OCH3), CHNH2, CHNH(C=O)CH3, CHNH(SO2)CH3이다.
용어 "C1-C3 알칸디일"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬을 나타내며, 그 예로는 메틸렌이 있다.
용어 "치환된 C1-C3 알칸디일" 히드록시, 할로겐, 아지도, 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 치환된 아미도, 아미노, 아실아미노, 술포닐아미도, 술폰아미드, 페닐, 치환된 페닐, 피리딜, 치환된 피리딜, 티에닐 및 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (메틸렌 포함)을 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "C1-C3 플루오로알킬"은 1개 이상의 불소 원자로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내며, 그 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 등이 있다. 특히 유용한 "C1-C3 플루오로알킬"은 트리플루오로메틸이다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. "알콕시"의 의미에는 용어 "C1-C4 알콕시"가 포함된다.
용어 "C1-C4 알콕시"는 산소 원자에 부착된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등이 있다.
용어 "치환된 알콕시"는 1 내지 3개의 치환체를 갖는, 산소 원자에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. "치환된 알콕시"의 의미에는 용어 "치환된 C1-C4 알콕시"가 포함된다.
용어 "치환된 C1-C4 알콕시"는 히드록시, 할로겐, 알콕시, 카르복시, 아미도, 치환된 아미도, 아미노, 아실아미노, 술포닐아미도, 술폰아미드, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 (이때, 1개 이상의 치환체가 히드록시, 할로겐, 알콕시, 아미노, 아실아미노 및 술폰아미드이면, 상기 치환체들은 알콕시 산소 원자와 동일한 탄소에 부착되지 않음), 산소 원자에 부착된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등 포함)을 나타낸다.
용어 "C3-C7 시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 시클릭 알킬기를 나타내며, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다.
용어 "C4-C8 시클로알킬알킬"은 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 2가의 비치환된 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼에 의해 치환 지점에 연결되어 있는, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 시클릭 알킬기를 나타내며, 그 예로는 시클로프로필메틸, 시클로프로필-2-프로필, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸 등이 있다.
용어 "페닐 및 치환된 페닐" 또는 "페닐렌 및 치환된 페닐렌"은 각각 하기 화학식의 1가 또는 2가 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00004
식 중, Ra는 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로겐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 치환된 아미도, 아미노, 아실아미노, 술포닐아미도, 술폰아미드, 시아노, 니트로, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기이다. 특히 유용한 Ra는 수소, 메톡시 및 플루오로이다. 특히 유용한 Ra는 수소, 메톡시 및 플루오로이다.
용어 "티오페닐 및 치환된 티오페닐" 또는 "티오펜디일 및 치환된 티오펜디일"은 각각 하기 화학식의 1가 또는 2가 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00005
식 중, Rb는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로겐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 치환된 아미도, 아미노, 아실아미노, 술포닐아미도, 술폰아미드, 시아노, 니트로, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기이다. 특히 유용한 Rb는 수소이다.
용어 "피리디닐 및 치환된 피리디닐" 또는 "피리딘디일 및 치환된 피리딘디일"은 각각 하기 화학식의 1가 또는 2가 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00006
식 중, Rc는 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로겐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 치환된 아미도, 아미노, 아실아미노, 술포닐아미도, 술폰아미드, 시아노, 니트로, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기이다. 특히 유용한 Rc는 수소이다.
용어 "티아졸릴 및 치환된 티아졸릴" 또는 "티아졸디일 및 치환된 티아졸디일"은 각각 하기 화학식의 1가 또는 2가 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00007
식 중, Rd는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로겐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 치환된 아미도, 아미노, 아실아미노, 술포닐아미도, 술폰아미드, 시아노, 니트로, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기이다. 특히 유용한 Rd는 수소이다.
용어 "푸라닐 및 치환된 푸라닐" 또는 "푸란디일 및 치환된 푸란디일"은 각각 하기 화학식의 1가 또는 2가 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00008
식 중, Re는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로겐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 치환된 아미도, 아미노, 아실아미노, 술포닐아미도, 술폰아미드, 시아노, 니트로, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기이다. 특히 유용한 Re는 수소이다.
용어 "이소티아졸릴 및 치환된 이소티아졸릴" 또는 "이소티아졸디일 및 치환된 이소티아졸디일"은 각각 하기 화학식의 1가 또는 2가 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00009
식 중, Rf는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로겐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 치환된 아미도, 아미노, 아실아미노, 술포닐아미도, 술폰아미드, 시아노, 니트로, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기이다. 특히 유용한 Rf는 수소이다.
용어 "이속사졸릴 및 치환된 이속사졸릴" 또는 "이속사졸디일 및 치환된 이속사졸디일"은 각각 하기 화학식의 1가 또는 2가 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00010
식 중, Rg는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로겐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 치환된 아미도, 아미노, 아실아미노, 술포닐아미도, 술폰아미드, 시아노, 니트로, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기이다. 특히 유용한 Rg는 수소이다.
용어 "1,2,4-옥사디아졸릴 및 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴" 또는 "1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일"은 각각 하기 화학식의 1가 라디칼 또는 2가 라디칼 (Rh가 없음)을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00011
식 중, Rh는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로겐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 치환된 아미도, 아미노, 아실아미노, 술포닐아미도, 술폰아미드, 시아노, 니트로, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특히 유용한 Rh는 수소이다.
용어 "피리미디닐 및 치환된 피리미디닐" 또는 "피리미딘디일 및 치환된 피리미딘디일"은 각각 하기 화학식의 1가 또는 2가 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00012
식 중, Ri는 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로겐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 치환된 아미도, 아미노, 아실아미노, 술포닐아미도, 술폰아미드, 시아노, 니트로, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기이다. 특히 유용한 Ri는 수소이다.
용어 "피리다지닐 및 치환된 피리다지닐" 또는 "피리다진디일 및 치환된 피리다진디일"은 각각 하기 화학식의 1가 또는 2가 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00013
식 중, Rj는 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로겐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 치환된 아미도, 아미노, 아실아미노, 술포닐아미도, 술폰아미드, 시아노, 니트로, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기이다. 특히 유용한 Rj는 수소이다.
용어 "옥사졸릴 및 치환된 옥사졸릴" 또는 "옥사졸디일 및 치환된 옥사졸디일"은 각각 하기 화학식의 1가 또는 2가 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00014
식 중, Rl은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로겐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 치환된 아미도, 아미노, 아실아미노, 술포닐아미도, 술폰아미드, 시아노, 니트로, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기이다. 특히 유용한 Rl은 수소이다.
용어 "카르복시"는 하기 화학식의 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00015
용어 "알콕시카르보닐"은 하기 화학식의 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00016
식 중, Rk는 알킬, 치환된 알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 유용한 Rk는 메틸 및 에틸이다.
용어 "아미도"는 하기 화학식의 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00017
용어 "치환된 아미도"는 하기 화학식의 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00018
식 중, Rm은 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rn은 수소, 알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 유용한 Rm은 메틸이다. 특히 유용한 Rn은 수소 및 메틸이다.
용어 "아실아미노"는 하기 화학식의 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00019
식 중, Ro는 알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 유용한 Ro는 메틸이다.
용어 "술포닐아미도"는 하기 화학식의 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00020
식 중, Rp는 알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rp'은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 유용한 Rp는 메틸이다. 특히 유용한 Rp'은 수소 및 메틸이다.
용어 "술폰아미드"는 하기 화학식의 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007036985552-pct00021
식 중, Rq는 알킬, 페닐, 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 유용한 Rq는 메틸이다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 호변이성질체가 존재하는 경우, 각 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 고려된다. 본 출원에서 화학식 I의 화합물의 하나의 특정 호변이성질체를 언급하는 경우, 이는 모든 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, Z기가 테트라졸릴인 경우, 화학식 I의 화합물은 호변이성질체 I 및 호변이성질체 II로서 존재한다. 따라서, Z기가 테트라졸릴인 호변이성질체 I로서의 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 호변이성질체 II, 및 호변이성질체 I과 호변이성질체 II의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
Figure 112007036985552-pct00022
본 발명의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 특정 입체화학이 본 출원에서 확인되는 경우, (R)- 및 (S)-의 칸-인골드-프레로그 (Cahn-Ingold-Prelog) 표기법, 및 상대적 입체화학 (relative stereochemistry)의 시스- 및 트랜스- 표기법을 이용하여 특정 이성질체 및 상대적 입체화학을 나타낸다. 우회전성 및 좌회전성에 대해 각각 (+) 및 (-)로 공지된 광학 회전이 표기된다. 키랄 화합물이 그의 거울상이성질체로 분할되지만 절대적인 배열이 결정되지 않은 경우, 상기 이성질체는 이성질체 1, 이성질체 2 등으로 표기된다.
특정 입체이성질체는 거울상이성질체적으로 순수하거나 풍부한 출발 물질을 사용한 입체특이적 합성에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질 또는 화학식 I의 화합물의 특정 입체이성질체는 당업계에 널리 공지된 기술 (예를 들어, 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds, E. I. Eliel and S. H. Wilen (Wiley 1994) and Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, A. Collet, and S. H. Wilen (Wiley 1991)]에서 찾아볼 수 있는 기술)에 의해 분할될 수 있으며, 상기 기술의 예로는 키랄 정지상에서의 크로마토그래피, 효소적 분할, 또는 그러한 목적으로 형성된 부분입체이성질체 (예컨대, 부분입체이성질체 염)의 분별 결정화 또는 크로마토그래피가 있다.
모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려되는 한편, 바람직한 실시양태는 단일 거울상이성질체 및 단일 부분입체이성질체이다.
용어 "Ar1 및 Ar2"는 페닐렌, 치환된 페닐렌, 티오펜디일, 치환된 티오펜디일, 티아졸디일, 치환된 티아졸디일, 푸란디일, 치환된 푸란디일, 피리딘디일, 치환된 피리딘디일, 옥사졸디일, 치환된 옥사졸디일, 이소티아졸디일, 치환된 이소티아졸디일, 이속사졸디일, 치환된 이속사졸디일, 피리미딘디일, 치환된 피리미딘디일, 피리다진디일, 치환된 피리다진디일 및 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 적어도 2가 라디칼인 Ar1 및 Ar2는 고리의 성질 및 치환체의 개수와 위치에 따라 1-2, 1-3 또는 1-4 위치이성질체적 위치에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 본 발명은 Ar1 및 Ar2에 대한 부착의 모든 가능한 위치이성질체적 조합을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, Ar1이 페닐렌인 경우, 1-2 (오르토 또는 o-), 1-3 (메타 또는 m-) 및 1-4 (파라 또는 p-)로 표기되는 3가지의 가능한 위치이성질체가 존재하고, 이들 모두는 Ar1이 페닐렌인 화학식 I의 화합물에 대해 본 발명에 포함된다.
Figure 112007036985552-pct00023
용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 산성 및/또는 염기성 부분과 결합하여 존재하는 부가염을 나타낸다. 그러한 염으로는 당업자에게 공지되어 있는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002]에 나열된 제약상 허용되는 염이 있다. 제약상 허용되는 산 부가염은 화학식 I의 화합물, 및 염기성 관능기를 함유하는 본원 기재의 중간체가 제약상 허용되는 산과 반응할 때 형성된다. 그러한 산 부가염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 제약상 허용되는 산으로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 인산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 시트르산, 에실산, 푸마르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 글루타르산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메실산, 나파디실산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 살리실산, o-아세톡시벤조산 또는 p-톨루엔-술폰산이 있다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 화학식 I의 화합물, 및 산성 관능기를 함유하는 본원 기재의 중간체가 제약상 허용되는 염기와 반응할 때 형성된다. 염기 부가염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 제약상 허용되는 염기로는 유기 염기, 예컨대 암모니아, 아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 벤질아민, 베타인, 부틸아민, 콜린, 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 글루코사민, 이미다졸, 리신, 피페라진, 프로카인, 및 무기 염기, 예컨대 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 등의 형태의 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염이 있다.
제약상 허용되는 염 이외의 다른 염도 본 발명에 포함된다. 그러한 염은 화합물의 정제에서, 또는 제약상 허용되는 산 부가염과 같은 여타 염의 제조에서 중간체로서 작용할 수 있거나, 또는 확인, 특성화 또는 정제에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "보호기 또는 Pg"는 합성 과정 동안에 원치않는 반응으로부터 관능기를 보호하거나 차단하고자 하는 기들을 나타낸다. 아미노 또는 히드록실 관능기의 경우, 사용되는 적합한 보호기는 보호가 필요한 후속 반응 단계에 적용될 조건에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 아미노 및 히드록실과 같은 다수의 관능기를 보호하고, 이들의 보호 및 탈보호를 독립적으로 제어하는 것이 바람직할 수 있다. 통상적으로 사용되는 아미노 및 히드록실 보호기는 문헌 [Protective Groups In Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts 3rd Ed. (John Wiley ＆ Sons, New York (1999))]에 개시되어 있다. 적합한 아미노 보호기로는 아실기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, 알파-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등; 술포닐기, 예컨대 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등; 카르바메이트 형성기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카르보닐, 알파,알파-디메틸-3,5-디메톡시-벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐티오카르보닐 등; 알킬기, 예컨대 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등; 및 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 등이 있다. 적합한 아미노 보호기로 바람직한 것은 아세틸, 메틸옥시카르보닐, 벤조일, 피발로일, 알릴옥시카르보닐, t-부틸아세틸, 벤질, t-부틸옥시카르보닐 (Boc) 및 벤질옥시카르보닐 (Cbz)이다. 적합한 히드록실 보호기로는 에테르, 예컨대 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 테트라히드로피라닐 등; 실릴 에테르, 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 등; 에스테르, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 피발로에이트, 벤조에이트 등; 및 술포네이트, 예컨대 메실레이트, 벤질술포네이트, 토실레이트 등이 있다. 적합한 히드록실 보호기로 바람직한 것은 아세틸, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 및 벤질이다.
임의 군의 제약 활성 화합물과 마찬가지로, 몇몇 군이 최종 사용 용도에 바람직하다. 본 발명의 화학식 I의 화합물에 대한 바람직한 실시양태는 하기에 제시된다.
R1이 C3-C7 시클로알킬 또는 C4-C8 시클로알킬알킬인 화합물이 바람직하다. R1이 C1-C5 알킬인 화합물이 더욱 바람직하다. R1이 메틸인 화합물이 더욱 더 바람직하다.
R2가 페닐, 치환된 페닐, 티오페닐, 치환된 티오페닐, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 피리디닐 또는 치환된 피리디닐인 화합물이 바람직하다. R2가 C1-C5 알킬, 할로 또는 C1-C3 플루오로알킬인 화합물이 더욱 바람직하다. R2가 메틸, 프로필, 트리플루오로메틸 또는 클로로인 화합물이 더욱 더 바람직하다.
X가 S(O)m (식 중, m은 0, 1 또는 2임)인 화합물이 바람직하다. X가 O인 화합물이 더욱 바람직하다.
Y가 C1-C3 알칸디일인 화합물이 바람직하다. Y가 메틸렌인 화합물이 더욱 바람직하다.
Ar1이 페닐렌인 화합물이 바람직하다.
Ar1 및 Ar2가 독립적으로 페닐렌 또는 피리딘디일인 화합물이 바람직하다.
Ar1이 치환된 페닐렌, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일 또는 치환된 피리딘디일인 화합물이 바람직하다. Ar1이 1-3 위치에 부착된 페닐렌 또는 피리딘디일인 화합물이 더욱 바람직하다. Ar1이 1-4 위치에 부착된 페닐렌 또는 피리딘디일인 화합물이 더욱 더 바람직하다.
Ar2가 페닐렌인 화합물이 바람직하다.
Ar2가 치환된 페닐렌 또는 치환된 피리딘디일인 화합물이 바람직하다. Ar2가 페닐렌 또는 피리딘디일인 화합물이 더욱 바람직하다. Ar2가 1-4 또는 1-3 위치에 부착된 피리딘디일인 화합물이 더욱 더 바람직하다.
Ar1 및 Ar2가 독립적으로 페닐렌 또는 피리딘디일인 화합물이 바람직하다.
Ar1이 페닐렌인 화합물이 바람직하다.
Ar2가 피리딘디일인 화합물이 바람직하다.
Ar2가 1-4 위치에 부착된 화합물이 바람직하다.
Ar2가 1-3 위치에 부착된 화합물이 바람직하다.
Ar1이 1-3 위치 또는 1-4 위치에 부착된 화합물이 바람직하다.
L이 C1-C5 알칸디일, 치환된 C1-C5 알칸디일 또는 C(=W) (식 중, W는 CH2 또는 O임)인 화합물이 바람직하다. L이 -CH(OH)-, -CH(F)- 또는 -CH2-인 화합물이 더욱 바람직하다.
Z가
Figure 112007036985552-pct00024
인 화합물이 바람직하다. Z가
Figure 112007036985552-pct00025
인 화합물이 더욱 바람직하다. Z가
Figure 112007036985552-pct00026
인 화합물이 더욱 더 바람직하다.
R1이 메틸 또는 에틸이고;
R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 플루오로, 클로로, 요오도, 페닐, 4-플루오로페닐, 트리플루오로메틸, CN, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 2-티아졸릴, 2-피리디닐, 3-피리디닐 및 4-피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X가 O, S, SO2, NH 및 NCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 메틸렌이고;
Ar1이 페닐렌 또는 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일이고;
Ar2가 페닐렌, 플루오로페닐렌, 메톡시페닐렌 및 피리딘디일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L이 CH2, CHCH3, CH(OH), CH(F), CHN3, CH(OCH3), CHNH2, CHNH(C=O)CH3, CHNH(SO2)CH3, C=O 및 CH=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z가 (CH2)nCOOH,
Figure 112007036985552-pct00027
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n이 0이고;
q가 0인 상기 기재된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
(+)-3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조산 (이성질체 1) 및 (-)-3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조산 (이성질체 2)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조산인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 추가 실시양태는
(A) Z가 테트라졸릴인 하기 화학식 I의 화합물의 경우, R10이 시아노인 하기 화학식 II의 화합물을 아지드 시약으로 고리화부가 반응시키는 단계;
<화학식 I>
Figure 112007036985552-pct00028
<화학식 II>
Figure 112007036985552-pct00029
(B) Z가 COOH인 하기 화학식 I의 화합물의 경우, R10이 COOR14이고, R14가 C1-C5 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 하기 화학식 II의 화합물을 가수분해시키는 단계;
<화학식 I>
Figure 112007036985552-pct00030
<화학식 II>
Figure 112007036985552-pct00031
(C) Z가 COOH인 하기 화학식 I의 화합물의 경우, R10이 시아노인 하기 화학식 II의 화합물을 가수분해시키는 단계; 및
<화학식 I>
Figure 112007036985552-pct00032
<화학식 II>
Figure 112007036985552-pct00033
(D) Z가
Figure 112007036985552-pct00034
인 하기 화학식 I의 화합물의 경우, R10이 아실 클로라이드인 하기 화학식 II의 화합물을 고리화축합 반응시키는 단계
<화학식 I>
Figure 112007036985552-pct00035
<화학식 II>
Figure 112007036985552-pct00036
를 포함하며, 이후에 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 필요한 경우, 화학식 I의 산을 생리학상 허용되는 염기와 반응시키거나, 화학식 I의 염기성 화합물을 생리학상 허용되는 산과 반응시킴으로써, 또는 여타 통상적인 절차에 의해 상기 염을 수득하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다.
Figure 112007036985552-pct00037
식 중,
R1, R2, X, Y, Ar1, Ar2 및 L은 상기 정의된 바와 같고;
R10은 CN 또는 COOR14 (여기서, R14는 C1-C5 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특히 유용한 R14는 메틸임)이다.
본 발명의 추가 실시양태는
(i) 탄산칼륨의 존재하에 2,4-디히드록시-3-프로필-아세토페논을 3-[4-(메탄술포닐옥시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴로 알킬화시켜 3-{[4-(4-아세틸 -3-히드록시-2-프로필페녹시메틸)-페닐]-(S)-아세톡시메틸}-벤조니트릴을 수득하는 단계;
(ii) 수산화칼륨의 존재하에 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시메틸)-페닐]-(S)-아세톡시메틸}-벤조니트릴을 가수분해시키고, 상기 가수분해 반응 이후에 염산으로 산성화시켜 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조산을 수득하는 단계
를 포함하며, 이후에 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조산의 제약상 허용되는 염이 필요한 경우, 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조산을 생리학상 허용되는 염기와 반응시키거나, 또는 여타 통상적인 절차에 의해 상기 염을 수득하는, 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 실시양태는
(i) 디알킬 아연 및 키랄 촉매의 존재하에 (여기서, 디알킬 아연은 디에틸 아연이고, 키랄 촉매는 (R)-(-)-2-피페리디노-1,1,2-트리페닐 에탄올임) 3-시아노벤즈알데히드를 2,4,6-트리스-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-시클로트리보록산으로 거울상이성질체 선택적으로 아릴화시켜 3-{[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조니트릴을 수득하는 단계;
(ii) 3-{[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조니트릴을 아세트산 무수물로 아실화시킨 후, tert-부틸-디메틸실라닐기를 염산으로 가수분해시켜 3-[4-(히드록시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴을 수득하는 단계;
(iii) 3-[4-(히드록시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴을 메탄 술포닐 클로라이드로 술폰화시켜 3-[4-(메탄술포닐옥시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴을 수득하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 출발 물질인 3-[4-(메탄술포닐옥시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴이 제조되는 상기 언급한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 실시양태는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 3-[4-(히드록시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴인 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 구조적으로 유사한 화합물의 제조에 대해 화학 분야에 공지된 것과 유사한 방법에 의해, 또는 본원에 기재된 신규 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 상기 방법은 본 발명의 추가 특징부를 제공하고, 하기 절차 (달리 특정되지 않으면, 포괄적인 라디칼의 의미는 상기 정의된 바와 같고, 모든 시약은 당업계에 널리 공지되고 인식되는 것임)에 의해 설명된다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 (식 중, R10은 Z에 대한 전구체를 나타냄)로부터 제조될 수 있다 (반응식 A, 단계 a). 보다 구체적으로, R10이 카르복실산 에스테르 또는 니트릴인 화학식 II의 화합물을 물과 같은 적 합한 용매 중에서 수산화칼륨과 같은 적합한 염기와 반응시켜, Z가 카르복실산인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 부가적으로, R10이 시아노인 화학식 II의 화합물을 아지드 시약과 반응시켜, Z가 테트라졸릴인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 아지드 시약으로는 HN3가 있고, 여기서 HN3는 나트륨 아지드와 양성자성 산, 예컨대 트리에틸아민 히드로클로라이드 또는 염화암모늄의 반응으로부터 제공된다. 상기 반응은 수용액 및 유기 공용매와 같은 용매 중에서 편리하게 수행되고, 여기서 유기 공용매는 이소프로필 알콜과 같은 알콜 또는 N-메틸 피롤리디논과 같은 3급 아미드이다. 아지드 시약의 다른 예로는 브롬화아연과 나트륨 아지드의 반응으로부터 제공된 것과 같은 전이 금속 아지드 착물, 및 트리메틸실릴아지드와 같은 트리알킬실릴아지드가 있다. R10이 산 할라이드인 화학식 II의 화합물을 고리화축합 반응제와 1단계 이상의 단계로 반응시켜, Z가 하기와 같은 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112007036985552-pct00038
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 제조되거나 (반응식 A, 단계 b), 또는 별법으로 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다 (반응식 A, 단계 c). 보다 구체적으로, 단계 b에서, X가 O인 화학식 III의 화합물을 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건하에서 유기 포스핀 (예컨대, 트리부틸포스핀) 및 적절한 아조디 카르보닐 시약 (예컨대, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘)의 존재하에 R11이 OH인 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득한다. 적합한 용매로는 톨루엔 및 디클로로메탄이 있다. 단계 b에서, 화학식 II의 화합물은 또한, X가 O, S 또는 NH인 화학식 III의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 탄산세슘) 및 적합한 용매 (예컨대, 아세톤)의 존재하에 R11이 이탈기인 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 적합한 이탈기로는 할라이드 (예컨대, 요오다이드) 및 술포네이트 에스테르 (예컨대, 메탄술포네이트 에스테르)가 있다.
Figure 112007036985552-pct00039
별법으로, 화학식 II의 화합물은 R12가 L기에 대한 적절한 전구체인 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다 (반응식 A, 단계 c).
R2가 할로, 페닐, 치환된 페닐, 티오페닐, 치환된 티오페닐 등인 화학식 III의 화합물은 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다 (반응식 B). 보다 구체적으로, X가 O인 화학식 VII의 화합물을 적절한 할로겐화 조건 하에서 반응시켜, X가 O이고, R2가 할로겐, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 III의 화합물을 수득한다. X가 O이고, R2가 할로겐, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 III의 화합물을 전이 금속 촉매 (예컨대, Pd(dppf)2Cl2) 및 염기 (예컨대, 수산화세슘)의 존재하에 페닐, 치환된 페닐, 티오페닐, 치환된 티오페닐 등의 보론산과 반응시켜, R2가 상응하는 페닐, 치환된 페닐, 티오페닐, 치환된 티오페닐 등인 화학식 III의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 테트라히드로푸란 및 물의 용액과 같은 용매 중에서 편리하게 수행된다.
Figure 112007036985552-pct00040
X가 S인 화학식 III의 화합물은 X가 O인 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, X가 O인 화학식 III의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 디메틸티오카르바모일 클로라이드와 반응시킨다. 생성된 티오카르바메이트를 도데칸과 같은 적합한 용매 중에서 가열하고, 수산화나트륨으로 처 리하여, X가 S인 화학식 III의 화합물을 수득한다.
또한, 화학식 III의 화합물은 Pg기가 적합한 보호기를 나타내는 화학식 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다 (반응식 C). 보다 구체적으로, 단계 a에서, R2가 할로겐 (예컨대, 요오도 또는 브로모)이고, Pg가 메틸인 화학식 IX의 화합물을 전이 금속 촉매 (예컨대, Pd(dppf)2Cl2) 및 염기 (예컨대, 수산화세슘)의 존재하에 페닐, 치환된 페닐, 티오페닐, 치환된 티오페닐 등의 보론산과 반응시켜, R2가 페닐, 치환된 페닐, 티오페닐, 치환된 티오페닐 등이고, Pg가 메틸인 화학식 IX의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 테트라히드로푸란 및 물의 용액과 같은 용매 중에서 편리하게 수행된다. 추가로, 단계 a에서, R2가 페닐, 치환된 페닐, 티오페닐, 치환된 티오페닐 등인 화학식 IX의 화합물을 적합한 용매 중에서 R1 아실 할라이드 (예컨대, 아세틸 클로라이드) 및 루이스산 (Lewis acid) (예컨대, 염화알루미늄)과 반응시켜, R1이 메틸이고, R2가 페닐, 치환된 페닐, 티오페닐, 치환된 티오페닐 등인 화학식 VIII의 화합물을 수득한다. 적합한 용매로는 디클로로메탄이 있다. 단계 b에서, Pg기가 메틸인 화학식 VIII의 화합물을 마이크로파를 조사하면서 탈보호제 (예컨대, 피리딘 히드로클로라이드)와 반응시켜, R2가 페닐, 치환된 페닐, 티오페닐, 치환된 티오페닐 등인 화학식 III의 화합물을 수득한다.
Figure 112007036985552-pct00041
부가적으로, 반응식 C에서, R2가 C1-C3 플루오로알킬인 화학식 III의 화합물은 R2가 할로겐인 화학식 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, R2가 요오도이고, X가 O이고, Pg가 적합한 보호기 (예컨대, 벤질)인 화학식 IX의 화합물을 적합한 용매 중에서 헥사메틸포스포르아미드 및 전이 금속 촉매 (예컨대, 요오드화구리)의 존재하에 디플루오로-플루오로술포닐-아세트산의 알킬 에스테르와 반응시켜, R2가 트리플루오로메틸이고, X가 O이고, Pg가 벤질인 화학식 IX의 화합물을 수득한다. 적합한 용매로는 디메틸포름아미드가 있다. 단계 c에서, R2가 트리플루오로메틸이고, X가 O이고, Pg가 벤질인 화학식 IX의 화합물을 적합한 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드) 중에서 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득한다. 단계 d에서, 화학식 X의 화합물을 용매 (예컨대, 디옥산) 중에서 트리부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난 및 전이 금속 촉매 (예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐)과 반응시킨 후에 산 가수분해시켜, R1이 메틸이고, R2가 트리플루 오로메틸이고, X가 O이고, Pg가 벤질인 화학식 VIII의 화합물을 수득한다. 단계 b에서, R1이 메틸이고, R2가 트리플루오로메틸이고, X가 O이고, Pg가 벤질인 화학식 VIII의 화합물을 유효 수소 공급원 (예컨대, 시클로헥센)의 존재하에 전이 금속 촉매 (예컨대, 수산화팔라듐)와 반응시켜, R1이 메틸이고, R2가 트리플루오로메틸이고, X가 O인 화학식 III의 화합물을 수득한다. 적합한 용매로는 에탄올이 있다.
반응식 D에서, Pg1이 적합한 히드록실 보호기인 화학식 IIa의 화합물은 Pg1이 동일한 것인 화학식 IVf의 화합물로부터 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 단계 a에서, Pg가 트리알킬실릴 (예컨대, tert-부틸디메틸실릴)인 화학식 XVII의 화합물을 적합한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란) 중에서 마그네슘과 반응시킨다. 생성된 화학식 XVII 화합물의 그리냐르 (Grignard) 시약을 적합한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란) 중에서 화학식 XVIII의 화합물과 반응시켜, Pg가 tert-부틸디메틸실릴이고, R10이 Z에 대해 적합한 전구체 (예컨대, 시아노)인 화학식 XIX의 화합물을 수득한다.
Figure 112007036985552-pct00042
단계 b에서, Pg가 tert-부틸디메틸실릴인 화학식 XIX의 화합물을 제2 보호제 (예컨대, 3,4-디히드로-2H-피란) 및 적합한 촉매 (예컨대, 피리디늄-파라-톨루엔술포네이트)와 반응시켜, Pg가 tert-부틸디메틸실릴이고, Pg1이 테트라히드로-2H-피란인 화학식 XIXa의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 편리하게 수행된다. 염기 (예컨대, 트리에틸아민)의 존재하에 부가적인 제2 보호제 (예컨대, 아세트산 무수물)를 사용하여, Pg가 tert-부틸디메틸실릴이고, Pg1이 아세틸인 화학식 XIXa의 화합물을 수득할 수 있다. 단계 c에서, 화학식 XIXa의 화합물을, 보호기 Pg1을 제거하지 않으면서 보호기 Pg를 제거하는 물질과 반응시킨다. 보다 구체적으로, 단계 c에서, Pg가 tert-부틸디메틸실릴이고, Pg1이 테트라히드로-2H-피란인 화학식 XIXa의 화합물을 적합한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란) 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜, Pg1이 테트라히드로-2H-피란인 화학식 IVf의 화합물을 수득한다. 별법으로, Pg가 tert-부틸디메틸실릴이고, Pg1이 아세틸인 화학식 XIXa의 화합물을 대략 실온에서 산 (예컨대, 염산)과 반응시켜, Pg1이 아세틸인 화학식 IVf의 화합물을 수득한다.
반응식 E에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 Pg1이 적합한 보호기를 나타내는 화학식 IIa의 화합물로부터 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 단계 a에서, R10이 Z에 대해 적합한 전구체 (예컨대, 니트릴)인 화학식 IIa의 화합물을 적합한 루이스산 (예컨대, 브롬화아연)의 존재하에 아지드 공급원 (예컨대, 나트륨 아지드)과 반응시켜, Z가 테트라졸릴인 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 용매 (예컨대, 물 및 이소프로필 알콜) 중에서 편리하게 수행된다. 단계 b에서, 화학식 Ia의 화합물을 적합한 루이스산 (예컨대, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트)의 존재하에 환원제 (예컨대, 트리에틸실란)와 반응시켜, Z가 테트라졸릴인 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중에서 편리하게 수행된다.
Figure 112007036985552-pct00043
반응식 F에서, 화학식 IIc 및 IId의 화합물은 Pg1이 적합한 보호기인 화학식 IIa의 화합물로부터 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 단계 a에서, 화학식 IIa의 화합물을 적합한 산 (예컨대, p-톨루엔술폰산)과 반응시켜 화학식 IIb의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 용매 (예컨대, 메탄올) 중에서 편리하게 수행된다. 단계 b에서, 화학식 IIb의 화합물을 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중에서 할로겐화제 (예컨대, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드)와 반응시켜 화학식 IIc의 화합물을 수득한다. 단계 c에서, 화학식 IIb의 화합물을 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중에서 산화제 (예컨대, 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(H)-온))와 반응시켜 화학식 IId의 화합물을 수득한다.
Figure 112007036985552-pct00044
반응식 G에서, R2가 페닐, 치환된 페닐, 티오페닐, 치환된 티오페닐, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 푸라닐, 치환된 푸라닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리미디닐, 치환된 피리미디닐 또는 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴인 화학식 IIf의 화합물은 R2가 적합한 커플링 기 (예컨대, 할로겐 요오도)인 화합물로부터 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 단계 a에서, R14가 적합한 커플링 기 (예컨대, 할로겐 브로모)인 화학식 XXI의 화합물을 적합한 전이 금속 촉매 (예컨대, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)) 및 적합한 염기 (예컨대, 수성 탄산나트륨)의 존재하에 화학식 XX의 화합물과 반응시켜, R11이 히드록실인 화학식 IVg의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에서 편리하게 수행된다. 단계 b에서, R11이 적합한 커플링 기 (예컨대, 히드록실 또는 할로겐 요오도)인 화학식 IVg의 화합물을, 화학식 II의 화합물에 대해 반응식 A에 기재된 바와 같이 화학식 IIIa의 화합물과 반응시켜, 화학식 IIe의 화합물을 수득한다.
Figure 112007036985552-pct00045
단계 c에서, 화학식 IIe의 화합물을 적합한 전이 금속 촉매 (예컨대, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0))의 존재하에 페닐, 치환된 페닐, 티오페닐, 치환된 티오페닐, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 푸라닐, 치환된 푸라닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 이속 사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리미디닐, 치환된 피리미디닐 또는 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴의 트리알킬스탄나닐 유도체와 반응시켜, R2가 페닐, 치환된 페닐, 티오페닐, 치환된 티오페닐, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 푸라닐, 치환된 푸라닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리미디닐, 치환된 피리미디닐 또는 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴인 화학식 IIf의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에서 편리하게 수행된다.
반응식 H에서, Ar1이 헤테로시클릭 고리 (예컨대, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일)인 화학식 IVh의 화합물은 2개의 헤테로시클릭 전구체를 축합시킴으로써 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 단계 a에서, 화학식 XXII의 클로로아세트산 무수물을, 물을 제거하는 조건하에서 화학식 XXIII의 N-히드록시페닐아세트아미드와 반응시켜, Ar1이 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일인 화학식 IVh의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에서 편리하게 수행된다. 이어서, 화학식 IVh의 화합물을, 반응식 A의 단계 b에 기재된 바와 같이 화학식 III의 화합물에 커플링시켜, Ar1이 헤테로시클릭 고리 (예컨대, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일)이고, R10이 할로겐 (예컨대, 요오다이드)인 화학식 IIg의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, Ar1이 헤테로시클릭 고리 (예컨대, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일)이고, R10이 요오다이드 인 화학식 IIg의 화합물은, 일산화탄소의 존재하에 적절한 전이 금속 촉매 (예컨대, (CH3CN)2PdCl2)와의 카르보닐화를 통해, Ar1이 헤테로시클릭 고리 (예컨대, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일)이고, Z가 카르복실산인 화학식 I의 화합물로 변환될 수 있다. 이러한 변환에 적절한 용매는 물이다.
Figure 112007036985552-pct00046
반응식 I에서, Ar1이 헤테로시클릭 고리 (예컨대, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일)인 화학식 XXVII의 화합물은 2개의 헤테로시클릭 전구체를 축합시킴으로써 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 화학식 XXV의 카르복실산을, 단계 a에 나타낸 바와 같이 물을 제거하는 조건하에서 적절하게 치환된 화학식 XXVI의 N-히드록시아세트아미드와 반응시켜, Ar1이 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일인 화학식 XXVII의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 XXVII의 화합물 (R11 = OPg)을 화학식 XXVII의 화합물 (R11은 히드록실임)로 변환시키고, 반응식 A의 단계 b에 기재된 바와 같이 화학식 III의 화합물에 커플링시켜, Ar1이 헤테로시클릭 고리 (예컨대, 1,2,4-옥사디아졸- 3,5-디일)이고, R10이 에스테르인 화학식 IIh의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112007036985552-pct00047
반응식 J의 단계 c에서, 화학식 XIXb의 거울상이성질체 화합물은 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분리를 비롯한 통상적인 절차에 의해 화학식 XIX의 라세미 화합물을 분할함으로써 제조될 수 있다. 별법으로, 단계 b에서, 화학식 XIXb의 거울상이성질체 화합물은 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XXX의 화합물로 거울상이성질체선택적으로 아릴화시킴으로써 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 단계 a에서, Pg가 히드록실 보호기 (예컨대, tert-부틸디메틸실릴)인 화학식 XVII의 화합물을, 트리알킬 보레이트 (예컨대, 트리이소프로필 보레이트) 및 알킬 리튬 (예컨대, n-헥실리튬)을 포함하는 보레이트화 조건하에 반응시켜, 화학식 XXX의 보레이트 삼량체를 수득한다. 상기 반응은 적합한 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에서 편리하게 수행된다. 또한, 상응하는 아릴 보론산의 이량체 및 단량체 형태가 화학식 XXX의 화합물의 범위내에서 고려된다. 단계 b에서, 화학식 XIXb의 거울상이성질체 화합물은 키랄 촉매 및 디알킬 아연의 존재하에 화학식 XVIII의 알데히드를 화학식 XXX의 보레이트 삼량체로 아릴화시킴으로써 제조된다. 보다 구체적으로, 화학식 XXX의 화합물을 20℃ 내지 80℃의 온도에서 적합한 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에 12 내지 18 시간 동안 디알킬 아연과 반응시킨다. 40℃ 내지 80℃의 온도가 바람직하고, 60℃가 더욱 바람직하다. 디알킬 아연, 예컨대 디메틸 아연 및 디이소프로필 아연이 바람직하고, 디에틸 아연이 더욱 바람직하다. 디알킬 아연과의 반응 후에, 상기 반응물을 10℃ 내지 -20℃까지 냉각시키고 (-10℃가 바람직함), 바람직하게는 적합한 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에서 키랄 촉매를 첨가한다. 바람직한 키랄 촉매로는 키랄 아미노 알콜, 예컨대 1-[(R)-[메틸[(1R)-1-페닐에틸]아미노]-1-나프탈레닐메틸]-2-나프탈레놀, [(S)-1-나프탈레닐[[(1S)-1-페닐에틸]아미노]메틸]-2-나프탈레놀 및 [(S)-[메틸[(1S)-1-페닐에틸]아미노]페닐메틸]-2-나프탈레놀이 있고, (R)-(-)-2-피페리디노-1,1,2-트리페닐 에탄올이 더욱 바람직하다. 반응물을 15 내지 90분간 (30분이 바람직함) 유지시킨다. R10이 시아노인 화학식 XVIII의 화합물을 첨가하고, 반응물을 2 내지 6시간 (4시간이 바람직함) 동안 유지시킨다. 반응을 켄칭하고, 이 반응물을 표준 추출 기술에 적용시켜, Pg가 히드록실 보호기 (예컨대, tert-부틸디메틸실릴)이고, R10이 Z기에 대해 적합한 전구체 (예컨대, 시아노)인 화학식 XIXb의 거울상이성질체 화합물을 수득한다.
Figure 112007036985552-pct00048
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 제약 조성물의 형태 (즉, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합된 형태)로 투여될 수 있고, 그의 비율 및 성질은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물은, 그 자체로 유효한 한편, 안정성, 결정화의 편의성, 용해도의 증가 등의 목적으로 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 제형화되어 투여될 수 있다.
실제로, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 제약 조성물의 형태 (즉, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물의 형태)로 투여되고, 그의 비율 및 성질은 선택된 화학식 I의 화합물의 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무에 의해 결정된다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 상기 기재된 장애에 의해 고통받는 환자의 치료를 수행함에 있어서, 화학식 I의 화합물은 경구 및 비경구적 경로를 포함하여, 화학식 I의 화합물이 유효량으로 생체이용가능하게 하는 임의의 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 경구, 흡입, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장내, 안구내, 국소, 설하, 구강내 등으로 투여될 수 있다. 일반적으로 경구 투여가 본원에 기재된 신경학적 장애 및 정신과 장애를 치료하는데 바람직하다.
제형 제조 분야의 당업자는 선택된 화합물의 구체적인 특성, 치료되는 장애 또는 증상, 장애 또는 증상의 단계 및 여타 관련 상황에 따라 투여의 적절한 형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).
본 발명의 제약 조성물은 제약 분야에 잘 공지된 방식으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성 성분에 대한 비히클 또는 매체로서 기능할 수 있는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 잘 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구, 흡입, 비경구, 또는 국소 용도에 적합화될 수 있고, 정제, 캡슐제, 에어로졸제, 흡입제, 좌약, 용액제, 현탁액제 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 불활성 희석제와 함께, 캡슐제 또는 압축 정제로 경구 투여될 수 있다. 치료적 경구 투여의 목적으로, 상기 화합물은 부형제에 혼입되어 정제, 트로키 (troche), 캡슐제, 엘릭시르, 현탁액제, 시럽, 웨이퍼 (wafer), 츄잉 검 (chewing gum) 등의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 4％ 이상의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유해야 하나, 상기 양은 특정 형태에 따라 변화될 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 4％ 내지 약 70％ 사이에 있을 수 있다. 조성물에 존재하는 본 발명의 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어지도록 하는 양이다. 당업자는 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제를 결정할 수 있다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키 등은 또한, 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스; 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔 (Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스 (Sterotex); 활택제, 예컨대 콜로이드상 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 첨가될 수 있는 사카린; 또는 착향제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료 중 1종 이상의 보조제를 함유할 수 있다. 단위 투여형이 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 외에, 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일을 함유할 수 있다. 다른 단위 투여형은 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 여타 다양한 물질 (예를 들어, 코팅)을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 셸락 또는 여타 코팅제로 코팅될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 이외에, 감미제로서의 수크로스, 특정 보존제, 염료, 착색료 및 항료를 함유할 수 있다. 이들 다양한 조성물을 제조하는데 사용된 물질은, 제약상 순수하고 사용된 양이 무독성이어야 한다.
치료적 비경구 투여의 목적으로, 본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁액 내에 혼입될 수 있다. 통상적으로, 이들 제제는 0.1％ 이상의 본 발명의 화합물을 함유하나, 그 중량의 0.1 내지 약 90％ 사이에서 변화될 수 있다. 그러한 조성물 중 본 발명의 화학식 I의 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어지도록 하는 양이다. 또한, 용액제 또는 현탁액제는 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 불휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 여타 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 비술파이트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌 디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 장성 (tonicity) 조절제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스 중 1종 이상의 보조제를 포함할 수 있다. 비경구 제제는 앰풀, 1회용 시린지 (syringe) 또는 다중 용량 바이알 (유리 또는 플라스틱으로 만들어짐)로 봉입될 수 있다. 바람직한 조성물 및 제제는 당업자에 의해 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 국소적으로 투여될 수 있고, 이 경우 담체는 적합하게 용액, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 베이스는, 예를 들어 광유 (petrolatum), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 희석제 (예컨대, 물 및 알콜), 유화제 및 안정화제 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 국소 제제는 약 0.1 내지 약 10 중량/부피％ (단위 부피 당 중량 ％) 농도의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 대사형 글루타메이트 (mGlu) 수용체 기능의 증강제이고, 특히 mGlu2 수용체의 증강제이다. 즉, 화학식 I의 화합물은 글루타메이트 또 는 글루타메이트 효능제에 대한 mGlu2 수용체 반응을 증가시켜 상기 수용체의 기능을 증진시킨다. mGlu2 수용체에서 화학식 I의 화합물의 증강제의 거동은, 본 발명을 수행하는데 유용한 증강제를 밝히는데 적합한 실시예 A에 나타나 있다. 따라서, 본 발명의 증강제는, 본원에서 치료되는 것으로 기재된 글루타메이트 기능장애와 관련된 다양한 신경학적 장애 및 정신과 장애, 및 당업자가 알고 있는 그러한 증강제에 의해 치료될 수 있는 여타 장애를 치료하는데 유용할 것으로 기대된다.
실시예 A
mGlu2 발현 세포주를 사용한 세포내 칼슘의 글루타메이트-유도성 증가의 강화.
인간 mGlu2 수용체를 발현시키는 세포주는 앞서 기재된 문헌 [Desai, Burnett, Mayne, Schoepp, Mol. Pharmacol. 48, 648-657, 1995]에서와 같이 획득하였고, 이 세포주를 5％ 투석된 소 태아 혈청, 1 mM 글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트, 50 ㎍/mL 제네티신 (Geneticin) G418 및 0.2 mg/mL 히그로마이신 (hygromycin) B를 함유한 DMEM 중에 배양시켰다. 전면배양 상태의 (confluent) 배양물을 1주마다 계대 배양하였다. 이들 세포는 래트 글루타메이트 전달체 (Rat Glutamate Transporter; RGT) 세포로서 나타내어지는데, 이를 글루타메이트/아스파르테이트 전달체 (GLAST)와 함께 공동 형질감염시켰다. mGlu2 수용체를 발현시키는 RGT 세포주를 뒤섞인 G-단백질인 갈파15 (Galpha 15)로 안정적으로 형질감염시켜, mGlu2 수용체로의 신호 전달 경로를 세포내 칼슘의 방출을 통하여 용이하게 측 정될 수 있는 것으로 변화시켰다. 이에 따라, 형광광도법 영상 플레이트 판독기 (즉, FLIPR, Molecular Devices) 상에서 약물의 첨가 전후에 세포내 칼슘 수준을 모니터링하였다. 10 mM KCl, 138 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 4 mM NaH2PO4, 10 mM 글루코스, 10 mM HEPES (pH 7.4)로 구성된 완충액을 분석 완충액으로서 전체적으로 사용하였다. 96-웰 플레이트에 웰당 30 내지 40,000개의 세포 밀도로 48시간 전에 플레이팅된 세포를 칼슘-민감성 염료와 함께 25℃에서 90분간 로딩하였다. 플루오-3 (Fluo-3, DMSO 중 2 mM, Molecular Probes)을 DMSO 중 10％ 플루론산의 동일 부피와 혼합하고, 10％ 소 태아 혈청을 함유한 상기 기재된 완충액 중에 8 μM로 희석시켜, 로딩 완충액을 만들었다. 세포의 로딩에 이어, 로딩 완충액을 제거시키고, 약물 첨가 및 FLIPR 상의 모니터링 전에 분석 완충액으로 대체시켰다. 화학식 I의 화합물의 첨가로부터 생성된 신호 및 글루타메이트-부위 효능제의 준최대 농도 (예를 들어, 1 μM 글루타메이트)는, 최대 형광 피크 높이에서 각 웰에서의 배경 형광을 뺀 차이를 구하고, 그 결과를 최대 글루타메이트 반응 (30 μM 글루타메이트, 통상적으로 약 30 내지 50,000의 상대적 형광 단위)으로 보여지는 신호에 대한 비율로 나타냄으로써 결정되었다. 이후에, 생성된 용량-％ 반응 곡선에 4-파라미터 방정식으로 작도된 최소 자승 곡선을 적용하여, 결과적인 EC50 값을 결정하였다.
예시된 화학식 I의 화합물은 통상적으로 12.5 μM 미만의 EC50 값으로 mGlu2 수용체의 강화에 영향을 주었다. 보다 구체적으로, 실시예 47, 65, 81, 82, 83 및 84는 100 nM 미만의 EC50 값으로 mGlu2 수용체의 강화에 영향을 주었다.
화학식 I의 화합물은 류코트리엔 수용체 기능의 조절제이고, 특히 이들은 류코트리엔 수용체의 길항제이다. 즉, 화학식 I의 화합물은 시스테이닐-류코트리엔 D4 (LTD4) 수용체에 길항 작용한다. 화학식 I의 화합물에 의한 시스테이닐-류코트리엔 D4 (LTD4) 수용체의 길항 작용의 거동이, 본 발명을 수행하는데 유용한 길항제를 밝혀내는데 적합한 실시예 B에 나타나 있다. 따라서, 본 발명의 류코트리엔 길항제는 류코트리엔에 의해 매개되며 본원에서 치료되는 것으로 기재된 다양한 염증성 및 알레르기성 장애, 및 당업자가 알고 있는 그러한 길항제에 의해 치료될 수 있는 다른 장애를 치료하는데 유용하다.
실시예 B
시스테이닐-류코트리엔 1 (CysLT1) 수용체 발현 세포주 내에서 세포내 칼슘의 시스테이닐-류코트리엔 D4 (LTD4)-유도성 증가의 길항 작용.
인간 CysLT1 수용체를 발현하는 세포주 [AV12-664 (ATCC-9595)]를 획득하여, 5％ 투석된 소 태아 혈청, 1 mM 글루타민 및 1 mM 나트륨 피루베이트를 함유한 DMEM 배양 배지 중에 유지하였다. 전면배양 상태의 배양물을 1주마다 계대 배양하였다. 길항제로서 시험되는 화합물에 사전 노출시키거나 노출시키지 않고, LTD4를 첨가한 CysLT1-발현 세포에서 형광광도법 영상 플레이트 판독기 (FLIPR, Molecular Devices)로 세포내 칼슘 수준을 모니터링하였다. 페놀 레드 미첨가 행크스 완충 염수 용액 (Hanks Buffered Saline Solution) (GIBCO)에 10 mM HEPES (pH 7.4)를 첨가한 완충액을 분석 완충액으로서 전체적으로 사용하였다. 96-웰 플레이트에 웰당 20 내지 25,000개의 세포 밀도로 48시간 전에 플레이팅된 세포를 칼슘-민감성 염료와 함께 25℃에서 90분간 로딩하였다. 플루오-3 (DMSO 중 2 mM, Molecular Probes)을 DMSO 중 10％ 플루론산의 동일 부피와 혼합하고, 10％ 소 태아 혈청을 함유한 상기 기재된 완충액 중에 8 μM로 희석시켜, 로딩 완충액을 만들었다. 세포의 로딩에 이어, 완충액을 제거시키고, 약물 첨가 및 FLIPR 상의 수 분간 모니터링 전에 분석 완충액으로 대체시켰다. 6 nM LTD4의 첨가로부터 생성되는 신호 (25 nM LTD4에서 나타나는 최대 신호의 대략 90％를 제공함)는 최대 형광 피크 높이에서 각 웰에서의 배경 형광을 뺀 차이를 구하고, 그 결과를 시험 화합물의 전처리 없이 보여지는 신호에 대한 비율로 나타냄으로써 결정되었다. 생성된 용량-％ 억제 곡선에 4-파라미터 방정식으로 작도된 최소 자승 곡선을 적용하여, 결과적인 IC50 값을 결정하였다.
예시된 화학식 I의 화합물은 통상적으로 12.5 μM 미만의 IC50 값으로 CysLT1 수용체의 길항 작용에 영향을 주었다. 보다 구체적으로, 실시예 47, 60, 65, 81, 82, 83 및 84는 750 nM 미만의 IC50 값으로 CysLT1 수용체의 길항 작용에 영향을 주었다.
본 발명의 한 실시양태에서는 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 장애 및 정신과 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 대사형 글루타메이트 2 수용체의 증강제를 투여하는 것은 포함하는, 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학 적 장애 및 정신과 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 장애 및 정신과 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 mGlu2 수용체의 증강제 및/또는 CysLT1 수용체의 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 장애 및 정신과 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 즉, 본 발명은 유효량의 mGlu2 수용체의 증강제 및/또는 CysLT1 수용체의 길항제를 사용하는 방법을 제공한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 편두통의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료 방법을 제공한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 불안증의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 불안증의 치료 방법을 제공한다.
특히 바람직한 불안 장애로는 범불안 장애, 공황 장애 및 강박 장애가 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 정신분열증의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 간질의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 간질의 치료 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물이 mGlu 수용체의 정상 생리학적 기능을 증진시키기 때문에, 화학식 I의 화합물은 글루타메이트 기능장애와 관련된 다양한 신경학적 장애 및 정신과 장애, 예를 들어 급성 신경학적 장애 및 정신과 장애, 예컨대 심장 우회로 수술 및 이식에 수반되는 대뇌 결손, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후기 저산소증, 심장 정지, 저혈당성 뉴런 손상, 치매 (AIDS-유발성 치매 포함), 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지 장애, 특발성 및 약물-유발성 파킨슨 질환, 근육 연축 및 근육 경직 (근육 떨림 포함) 발작과 관련된 장애, 간질, 경련, 편두통 (편두통성 두통 포함), 요실금, 물질 내성, 물질 금단 (아편, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 수면제 등과 같은 물질 포함), 정신병, 정신분열증, 불안증 (범불안 장애, 공황 장애 및 강박 장애 포함), 기분 장애 (우울증, 조증, 이극성 장애 포함), 삼차 신경통, 난청, 이명, 안구의 황반 변성, 구토, 뇌부종, 통증 (급성 및 만성 통증 상태, 중증 통증, 난치성 통증, 신경통, 및 외상 후 통증 포함), 지연성 운동장애, 수면 장애 (기면증 포함), 주의력 결핍/과다활동 장애, 및 행동 장애의 치료에 유용하다.
현재, 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼의 제4차 개정판 (DSM-IV (상표명)) (1994, 미국 정신 의학 협회, Washington, D.C.)은 본원에 기재된 수많은 장애를 식별하는데 진단 도구를 제공한다. 당업자는 본원에 기재된 신경학적 장애 및 정신과 장애에 대한 대체 명명법, 질병 분류학 및 분류 시스템이 있고, 이들 시스템이 의과학적 진보에 따라 발전한다는 것을 알 것이다.
화학식 I의 화합물은 글루타메이트 및 글루타메이트 효능제에 대한 mGlu 수용체 반응, 특히 mGlu2 수용체 반응을 강화시킨다. 그러한 효능제는 용이하게 알 수 있고, 일부는 당업계에서 이용가능하다 [Schoepp, D.D., Jane, D.E., Monn, J.A., Neuropharmacology 38: 1431-1476, (1999)].
따라서, 보다 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 II군의 mGlu 수용체에서 글루타메이트 수용체 효능제의 작용의 강화가 필요한 환자에게 유효량의 mGlu2 증강제, 특히 화학식 I의 화합물을 증강량의 mGlu 수용체 효능제와 함께 투여하는 것을 포함하는, II군의 mGlu 수용체에서 글루타메이트 수용체 효능제의 작용을 강화시키는 방법으로까지 확장된다. 그러한 조합은 mGlu 효능제의 활성 및 선택성을 증대시킬 수 있다는 점에서 유리할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 글루타메이트 기능장애와 관련된 1종 이상의 신경학적 장애 및 정신과 장애로 고통을 겪는 온혈 동물, 예컨대 포유 동물을 나타낸다. 기니 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 말, 소, 양 및 인간, 특히 인간이 "환자"라는 용어의 의미 범주내에 있는 동물의 예시라고 이해해야 한다. 또한, 본 발명은 구체적으로 포유 동물 대사형 글루타메이트 수용체의 강화에 관한 것이라고 이해해야 한다.
또한, 당업자는 유효량의 화학식 I의 화합물을 사용하여 신경학적 장애 및 정신과 장애로 현재 고통을 겪는 환자들을 치료하거나, 또는 상기 장애로 고통을 겪는 환자들을 예방적으로 치료함으로써 신경학적 장애 및 정신과 장애에 영향을 미칠 수 있음을 인식해야 한다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는 것"은 본원에 기재된 신경학적 장애 및 정신과 장애의 진행을 지연시키거나, 방해하거나, 억제하거나, 조절하거나, 또는 종결시키는 모든 과정 (반드시 모든 장애 증상을 완전히 제거시키는 것을 나타내지는 않음)을 나타내고, 그러한 신경학적 장애 및 정신과 장애를 예방적으로 치료하는 것을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 화학식 I의 화합물의 "유효량"이란 본원에 기재된 신경학적 장애 및 정신과 장애를 치료하는데 효과적인 양 (즉, 투여량)을 나타낸다.
당업자로서의 담당 진단의는 통상적인 기술을 이용함으로써, 그리고 유사 상황하에 얻어지는 결과들을 관측함으로써 용이하게 유효량을 결정할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 용량, 즉, 유효량을 결정함에 있어, 투여되는 화학식 I의 화합물; mGlu 효능제의 공동 투여 (사용된다면); 포유 동물의 종; 포유 동물의 크기, 연령 및 일반적 건강 상태; 관련된 특정 장애; 장애의 연루 정도 또는 경중도; 개별 환자의 반응; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특성; 선택되는 투여 요법; 다른 수반되는 약물의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 수많은 인자들이 담당 진단의에 의해 고려된다.
화학식 I의 화합물의 유효량은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위로 기대된다. 바람직한 양은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "증강량"이란 유효량의 화학식 I의 화합물과 조합하여 투여시에 본원에 기재된 신경학적 장애 및 정신과 장애를 치료하는데 효과적인 mGlu 효능제의 양 (즉, 효능제의 투여량)을 나타낸다. 증강량은 mGlu 효능제가 유효량의 화학식 I의 화합물 없이 투여될 경우에 동일한 효과를 제공하도록 요구되는 양보다 적을 것으로 기대된다.
당업자로서의 담당 진단의는 통상적인 기술을 이용함으로써, 그리고 유사 상황하에 얻어지는 결과들을 관측함으로써 용이하게 증강량을 결정할 수 있다. 증강량, 즉, 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는 mGlu 효능제의 용량을 결정함에 있어, 투여되는 선택된 mGlu 효능제 (그의 효능 및 선택성 포함); 공동 투여되는 화학식 I의 화합물; 포유 동물의 종; 포유 동물의 크기, 연령 및 일반적 건강 상태; 관련된 특정 장애; 장애의 연루 정도 또는 경중도; 개별 환자의 반응; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특성; 선택되는 투여 요법; 다른 수반되는 약물의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 수많은 인자들이 담당 진단의에 의해 고려된다.
유효량의 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는 mGlu 효능제의 증강량은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위로 기대되고, 유효량의 화학식 I의 화합물 없이 투여되는 경우에 동일한 효과를 제공하도록 요구되는 양보다 적을 것으로 기대된다. 공동 투여되는 mGlu 효능제의 바람직한 양은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따라 치료되는 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 장애 및 정신과 장애 중에서, 편두통, 불안증, 정신분열증 및 간질의 치료가 특히 바람직하다. 특히 바람직한 불안 장애로는 범불안 장애, 공황 장애 및 강박 장애가 있다.
따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 편두통의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료 방법을 제공한다.
이용 가능한 진단 도구의 하나인 돌랜드 (Dorland's) 의학 사전 (23rd Ed., 1982, 더블유. 비. 손더스 컴패니 (W. B. Saunders Company), Philidelphia, PA)에서, 편두통은 과민성, 구역, 구토, 변비 또는 설사, 및 광선 공포증과 종종 함께, 보통 측두 및 편측에서의 주기적 두통의 복합 증상으로 정의된다. 본원에 사용된 용어 "편두통"에는 측두 및 편측에서의 이들 주기적 두통, 관련된 과민성, 구역, 구토, 변비 또는 설사, 광선 공포증 및 다른 관련 증상이 포함된다. 당업자는 편두통을 비롯한 신경학적 장애 및 정신과 장애에 대한 대체 명명법, 질병 분류학 및 분류 시스템이 있고, 이들 시스템이 의과학적 진보에 따라 발전한다는 것을 알 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 불안증의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 불안증의 치료 방법을 제공한다.
현재, 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼 제4차 개정판 (DSM-IV (상표명)) (1994, 미국 정신 의학 협회, Washington, D.C.)은 불안증 및 관련 장애를 비롯한 장애의 진단 도구를 제공한다. 이들에는 광장 공포증을 수반하거나 수반하지 않는 공황 장애, 공황 장애 병력이 없는 광장 공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반 의학적 증상에 기인한 불안 장애, 물질-유발성 불안 장애, 및 달리 특정되지 않은 불안 장애 가 있다. 본원에 사용된 용어 "불안증"은 DSM-IV에 기재된 바와 같은 그러한 불안 장애 및 관련 장애의 치료를 포함한다. 당업자는 특정 불안증과 신경학적 장애 및 정신과 장애에 대한 대체 명명법, 질병 분류학 및 분류 시스템이 있고, 이들 시스템이 의과학적 진보에 따라 발전한다는 것을 알 것이다. 따라서, 용어 "불안증"은 다른 진단 공급원에 기재된 장애와 같은 것들도 포함하도록 의도된다.
편두통 및 불안증에 대한 수많은 전임상 실험 동물 모델이 기술되었다. 흔히 사용되는 편두통의 한 모델은 본 발명의 화합물을 평가하는데 사용될 수 있는 문헌 [Phebus et al., Life Sci., 61(21), 2117-2126 (1997)]에 기재된 경질막 혈관외 유출 모델이다.
실시예 C
경질막 혈장 단백질 혈관외 유출 (PPE)의 동물 모델.
할란 스프레이그-다울리 (Harlan Sprague-Dawley) 수컷 래트 (250 내지 350 g)를 나트륨 펜토바르비탈 (65 mg/kg, 복강내)로 마취시키고, 절치 바 (incisor bar)가 -2.5 mm에 놓이도록 정위 프레임 (stereotaxic frame) (데이비드 코프 인스트루먼츠 (David Kopf Instruments))에 위치시켰다. 중앙선 세로 두피 절개 후에, 두개골을 통해 2쌍의 양측 구멍을 뚫었다 (3.2 mm 후면, 1.8 및 3.8 mm 측면, 모든 좌표는 정수리점을 기준으로 함). 끝부분을 제외하고 절연되어 있는 스테인레스 스틸 자극 전극 쌍 (로드스 메디컬 시스템즈, 인크 (Rhodes Medical Systems, Inc.))을 양쪽 반구의 구멍을 통해 9.2 mm 깊이로 낮추었다.
대퇴정맥을 노출시키고, 시험 화합물을 1 mL/kg 부피의 용량으로 정맥내 (i.v.) 주사하였다. 정맥내 주사 대략 8분 후에, 20 mg/kg 용량의 플루오레세인 이소티오시아네이트-소 혈청 알부민 (FITC-BSA)을 또한 정맥내에 주사하였다. FITC-BSA는 단백질 혈관외 유출에 대한 마커로서 기능하였다. 시험 화합물을 주사한 지 정확하게 10분 후에, 좌측 삼차 신경절 (left trigeminal ganglion)을 PSIU6 광전자 분리 유닛 (그래스-텔레펙터 (Grass-Telefactor))을 갖는 모델 S48 그래스 인스트루먼트 스티뮬레이터 (Model S48 Grass Instrument Stimulator)를 사용하여 1.0 mA (5 Hz, 5 밀리초 지속)의 전류 강도로 5분간 자극하였다.
별법으로, 밤새 금식시킨 래트에 시험 화합물을 위관 (gavage)을 통해 2 mL/kg의 부피로 경구 복용시켰다. 대략 50분 후에, 동물을 마취시키고, 상기 기재된 바와 같이 정위 프레임에 위치시켰다. 경구 복용시킨지 정확히 58분 후에, 동물에 FITC-BSA (20 mg/kg, 정맥내)를 투여하였다. 경구 복용시킨지 정확히 1시간 후에, 동물을 상기 기재된 바와 같이 자극하였다.
자극한 지 5분 후에, 염수 40 mL로 실혈사 (exsanguination)시켰다. 경질막의 수집을 용이하게 하기 위하여, 두개골의 상부를 적출하였다. 막 샘플을 양쪽 반구로부터 적출하고, 물로 씻어내고, 현미경용 슬라이드 평판에 펼쳤다. 일단 건조시키고, 조직에 70％ 글리세롤/물 용액을 넣고 덮개유리로 덮었다.
회절격자 단색발광기 (grating monochromator) 및 분광 광도계 (spectrophotometer)를 갖춘 형광 현미경 (자이스 (Zeiss))을 이용하여 각 샘플에서 FITC-BSA의 양을 정량하였다. 대략 490 nm의 여기 파장이 이용되었고, 535 nm에서 방출 강도가 측정되었다. 현미경은 동력 스테이지 (stage)를 갖추고 있고, 퍼스널 컴퓨터에 인터페이스로 연결되었다. 이것은 각 경질막 샘플 상의 25개 지점 (500 mm 단계)에서 형광을 측정하면서 컴퓨터로 제어되는 스테이지의 이동을 용이하게 한다. 측정값의 평균 및 표준 편차는 컴퓨터로 측정하였다.
전기적 자극에 의해 유도되는 삼차 신경절의 혈관외 유출은 동측 효과 (ipsilateral effect)이다 (즉, 삼차 신경절이 자극되는 경질막 면에서만 발생함). 이것은 다른 (자극되지 않은) 절반의 경질막을 대조군으로 사용할 수 있게 해준다. 자극되지 않은 면에서의 혈관외 유출량을 기준으로 하여 자극된 면으로부터의 경질막내 혈관외 유출량의 비율을 계산하였다. 단지 염수만 복용시킨 대조 동물에서는, 대략 2.0의 비율을 얻었다. 반면, 자극된 면으로부터 경질막내 혈관외 유출을 효과적으로 방지한 화합물에서는, 대략 1.0의 비율을 얻었다.
실시예 60, 65, 83 및 84는 0.1 mg/kg (경구 투여량) 이하의 ID100 값으로 경질막내 혈관외 유출에 영향을 미쳤다.
공포 강화성 경악 반응 모델 (The fear potentiated startle response model)은 불안증 모델로서 광범위하게 사용되고, 본 발명의 화합물을 평가하는데 사용될 수 있다 [Davis, Psychopharmacol., 62, 1 (1979); Davis, Behav. Neurosci., 100, 814 (1986); Davis, Tr. Pharmacol. Sci., 13, 35 (1992)].
실시예 D
공포 강화성 경악 패러다임.
할란 스프레이그-다울리 수컷 래트 (체중 325 내지 400 g)를 할란 스프레이 그-다울리사 (Cumberland, IN)로부터 구매하고, 시험 전에 1주일의 적응 기간을 주었다. 래트를 오전 6:00와 오후 6:00 사이에 조명을 쬐어주는 12시간 명/암 사이클의 동물 방에서 자유롭게 음식과 물을 섭취하도록 하며 개별적으로 사육하였다. 화학식 I의 시험 화합물을 5％ 에탄올, 0.5％ CMC, 0.5％ 트윈 (Tween) 80 및 99％ 물의 현탁액 중에 제조하였다. 2S-2-아미노-2-(1S,2S-2-카르복시시클로프로판-1-일)-3-(크산트-9-일) 프로피온산을 멸균수 중에 제조하였다. 대조군 래트에 각각의 비히클이 주어졌다.
공포 강화성 경악 패러다임은 연속 3일에 걸쳐 수행되었다. 3일 모두, 실험을 시작하기 전에 5분의 적응 기간을 두었다. 1일째 (기준 경악), 적응 기간이 지난 후, 동물에 120dB 음향 소음을 30회 실험하였다. 평균 경악 진폭 (Vmax)은 조건화 (conditioning) 시작 전에 유사한 평균의 동물군을 지정하는데 사용하였다. 2일째에는 동물을 조건화하였다. 각 동물은 충격의 지속을 위해 유지되는 5초간의 조명을 쬐어준 후에, 500 밀리초 동안 0.5 mA의 충격을 주었다. 조명과 충격을 주는 것을 10회 수행하였다. 3일째에는 약물 투여가 시험 전에 실시되는 임상 실험이었다. 조건화하고 24시간 후에, 경악 시험 세션을 수행하였다. 세션의 초기에 비조명 (non-light) 하에, 음향적 경악 (120 dB)을 10회 실험하였다. 이후에, 소음 단독으로 20회 무작위로 실험하였고, 조명을 쬐어준 후에 소음을 20회 무작위로 실험하였다. 초기 10회의 실험을 제외하고, 각 실험 유형에 대한 경악 반응 진폭을 각 동물에 대해 평균내었다. 데이터는 "조명 + 소음"과 "소음-단독" 간의 차이 로서 나타냈다. 경악 반응 진폭의 차이는 일원 분산 분석 (One-way Anova, t-시험)을 이용한 JMP 통계 소프트웨어를 통해 분석하였다. 군의 차이는 p<0.05에서 유의한 것으로 고려하였다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 간질의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 간질의 치료 방법을 제공한다.
현재, 특발성, 증후성 및 잠복성을 비롯한 간질과 관련된 발작의 여러 유형 및 아형이 존재한다. 이들 간질성 발작은 초점적 (부분적)이거나, 또는 전신적일 수 있다. 또한, 이들은 단일성이거나 복합성일 수 있다. 간질은 문헌, 예컨대 [Epilepsy: A comprehensive text book. Ed. by Jerome Engel, Jr. and Timothy A. Pedley. (Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997)]에 기재되어 있다. 현재, 질환의 국제적 분류 제9차 개정판 (ICD-9)은 간질 및 관련 장애를 비롯한 장애의 진단 도구를 제공한다. 이들에는 전신 비-발작성 간질, 전신 발작성 간질, 소발작 간질지속증, 대발작 간질지속증, 의식 장애를 수반한 부분 간질, 의식 장애를 수반하지 않는 부분 간질, 영아 근육 연축, 지속 부분 간질, 다른 형태의 간질, 불특정하고 달리 명시되지 않은 간질이 있다. 본원에 사용된 용어 "간질"에는 이들 모든 유형 및 아형이 포함된다. 당업자는 간질을 비롯한 신경학적 장애 및 정신과 장애에 대한 대체 명명법, 질병 분류학 및 분류 시스템이 있고, 이들 시스템이 의과학적 진보에 따라 발전한다는 것을 알 것이다.
다양한 전기충격-유발성 모델이 발작 장애 모델로서 광범위하게 이용되어 왔 다.
실시예 E
전기충격-유발성 발작.
마우스에게 각막 전극에 의한 전기적 자극을 인가하면 긴장성 후지-신근 (hindlimb-extensor) 발작을 유발할 수 있다. 전기충격에 의해 유발되는 긴장성 신근 발작의 차단은, 발작의 전파를 차단하고 인간에 있어서 간질 발작을 비롯한 다양한 발작을 예방하는데 효과적일 수 있는 약물에 대한 전조인 것으로 간주된다.
비히클 또는 시험 약물의 용량을 각 5 내지 10마리의 마우스 군에 투여하였다. 30분 후에, 각막횡단 전극에 의해 전기충격 (10 mA, 0.2초 지속)을 투여하였다. 각 군에서 긴장성 신근 발작을 나타내는 마우스의 수를 기록하였다. 데이터는 발작으로부터 보호되는 마우스의 비율로서 기록하였다.
본 발명은 하기 실시예 및 제법에 의해 더 설명된다. 이들 실시예와 제법은 단지 예시적이고, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 및 제법에 사용된 화학적 명명법은 하나 이상의 표준 규정으로부터 유래한 것이다. 당업자는 명칭이 둘 이상의 규정으로부터 유래한 것일 경우, 그 기술적인 의미를 알 것이다.
실시예 및 제법에 사용된 용어들은 달리 표시되어 있지 않다면, 그들의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들어, "℃"는 섭씨 온도를 나타내고; "N"은 노르말농도를 나타내고; "M"은 몰농도를 나타내고; "mol"은 몰을 나타내고; "mmol"은 밀리몰을 나타내고; "μmol"은 마이크로몰을 나타내고; "kg"은 킬로그램을 나타내고; "g" 은 그램을 나타내고; "㎍"은 마이크로그램을 나타내고; "mg"은 밀리그램을 나타내고; "㎕"은 마이크로리터를 나타내고; "mL"은 밀리리터를 나타내고; "L"은 리터를 나타내고; "bp"는 비점을 나타내고; "mp"는 융점을 나타내고; "염수"는 포화된 수성 염화나트륨 용액을 나타내고; "h 또는 hr"은 시간을 나타내고; "min"은 분을 나타내고; "MS"는 질량 분광법을 나타내고; "NMR"은 핵 자기 공명 분광법을 나타내고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 나타내고; "CH2Cl2" 또는 "DCM"은 디클로로메탄을 나타내고; "DCE"는 디클로로에탄을 나타내고; "MeOH"는 메탄올을 나타내고; "NH4OH"는 농축된 수성 암모니아 용액을 나타내고; "HCl"은 염화수소를 나타내고; "MTBE"는 tert-부틸 메틸 에테르를 나타내고; "DSC"는 시차 주사 열량법을 나타내고; "DMEM"은 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's modified eagle medium)를 나타낸다. 달리 표시되지 않는다면, 화학적 이동은 δ로 주어지고, NMR 스펙트럼은 CDCl3 중에 얻어졌다.
제법 1
2-플루오로-3-메톡시-페놀의 합성.
2-플루오로아니솔 (1.8 ml, 15.85 mmol), 펜타메틸디에틸렌트리아민 (3.6 mL, 17.45 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (7 ml, 17.45 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 트리메틸보레이트 (2 mL, 17.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 (1.4 ml, 23.8 mmol)을 첨가한 후에, 30％ 과산화수소 수용액 (1.8 mL, 17.45 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 약 10 mL 부피로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 헥산에서 8:1 헥산:에틸 아세테이트까지로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물 (1.65 g, 73％)을 수득하였다. MS ES 141 M-1.
제법 2
1-(3-플루오로-2,4-디히드록시-페닐)-에타논의 합성.
2-플루오로-3-메톡시-페놀 (0.5 g, 3.53 mmol) 및 디클로로메탄의 용액을 -78℃에서 교반하였다. 디클로로메탄 중 붕소 트리브로마이드의 1 M 용액 (3.9 mL, 3.9 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 10분간 저온에서 교반한 후, 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (1.3 mL, 10.3 mmol) 및 아세트산 (0.2 mL, 3.28 mmol)과 합치고, 8시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 약 10 mL 부피로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 헥산 (50 mL)으로 희석시키고, 0℃로 냉각시키고, 여과시켜 황갈색 고체로서의 표 제 화합물 (310 mg, 58％)을 수득하였다. MS ES 171 M+1.
제법 3
1-(3-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-에타논의 합성.
2,4-디히드록시아세토페논 (6 g, 39.4 mmol), 수성의 1 M 수산화나트륨 (41.4 mL, 41.4 mmol) 및 물 (200 mL)의 용액을 실온에서 교반하였다. 나트륨 하이포클로라이트의 1.6 M 수용액 (32 mL)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 농축된 수성 염산으로 반응 혼합물의 pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 물 (4 × 100 mL)로 세척하였다. 여과시킨 고체를 진공 하에 45℃에서 2.5일 동안 건조시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (4.8 g, 65％)을 수득하였다. LCMS 1 187 M+.
제법 4
1-(3-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-프로판-1-온의 합성.
표제 화합물을 2,4-디히드록시프로피오페논을 이용하여 1-(3-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-에타논 (제법 3)과 유사한 방식으로 제조하여, 회백색 고체 (4.5 g, 37％)를 수득하였다. LCMS 1 201 M+.
제법 5
(4-브로모-벤질옥시)-트리이소프로필-실란의 합성.
4-브로모벤질 알콜 (50 g, 267.3 mmol), DBU (48 ml, 320.8 mmol) 및 디클로로메탄 (600 mL)의 용액을 빙수조 중에서 교반하였다. 트리이소프로필실릴클로라이드 (63 mL, 294 mmol)을 적하깔때기를 통해 10분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물 을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 × 600 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 9:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물 (91.5 g, 99％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00049
제법 6
(3-브로모-벤질옥시)-트리이소프로필-실란의 합성.
표제 화합물을 3-브로모벤질 알콜을 이용하여 사실상 제법 5에 기재된 바와 같이 제조하여, 무색 오일 (100％)를 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00050
제법 7
3-[히드록시-(4-트리이소프로필실라닐옥시메틸-페닐)-메틸]-벤조니트릴의 합성.
(4-브로모-벤질옥시)-트리이소프로필-실란 (72 g, 209.7 mmol) 및 테트라히드로푸란 (500 mL)의 용액을 -78℃에서 교반하였다. 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 (143 mL)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 -20℃가 되도록 놓아두고, 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 다른 플라스크에서, 3-시아노벤즈알데히드 (25 g, 190.6 mmol) 및 테트라히드로푸란 (250 mL)의 용액을 -78℃에서 교반하였다. 리튬 음이온 용액을 큰 카눌라 (canula)를 통해 내부 알데히드 온도가 -50℃ 위로 올라가지 않게 되는 속도로 알데히드 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성의 포화된 염화암모늄 (500 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 9:1 헥산:에틸 아세테이트까지로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물 (56.1 g, 75％)을 수득하였다. LCMS (m/z) 396 M+1.
제법 8
3-[(테트라히드로-피란-2-일옥시)-(4-트리이소프로필실라닐옥시메틸-페닐)-메틸]-벤조니트릴의 합성.
3-[히드록시-(4-트리이소프로필실라닐옥시메틸-페닐)-메틸]-벤조니트릴 (12 g, 30.3 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (3.6 mL, 39.4 mmol) 및 디클로로메탄 (250 mL)의 용액을 실온에서 교반하였다. 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.8 g, 3.03 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성의 포화된 중탄산나트륨 (100 mL)으로 희석시키고, 층을 분리시켰다. 디클로로메탄 (2 × 50 mL)으로 세척한 수성층을 추출하고, 유기층을 합치고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 8:2 헥산:에틸 아세테이트까지로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물 (14.6 g, 100％)을 수득하였다. LCMS (m/z) 478 M-1.
하기 화합물은 사실상 제법 8에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00051
제법 11
3-[(4-히드록시메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴의 합성.
테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 (37 mL, 37 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 3-[(테트라히드로-피란-2-일옥시)-(4-트리이소프로필실라닐옥시메틸-페닐)-메틸]-벤조니트릴 (14.6 g, 30.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물 (200 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 합치고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 9:1 헥산:에틸 아세테이트에서 1:1 헥산 에틸 아세테이트까지로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 무색의 진한 오일로서의 표제 화합물 (8.0 g, 82％)을 수득하였다. LCMS (m/z) 323 M+1.
하기 화합물은 사실상 제법 11에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00052
제법 14
3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴의 합성.
1-(2,4-디히드록시-3-프로필-페닐)-에타논 (1.75 g, 9 mmol), 3-[(4-히드록시메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (2.9 g, 9 mmol), 톨루엔 (10 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)의 용액을 -20℃에서 교반하였다. 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (4.5 g, 18 mmol)을 첨가한 후, 트리부틸포스핀 (4.5 mL, 18 mmol)을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 진한 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르 (50 mL)로 희석시켰다. 슬러리를 교반하면서 30분간 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 1:1 헥산:(5:4:1 헥산:디클로로메탄:에틸 아세테이트)로 용리하는 실리카 크로마토그래피 를 통해 정제시켜, 오렌지색 진한 오일로서의 표제 화합물 (3 g, 67％)을 수득하였다. LCMS (m/z) 498 M-1.
하기 화합물은 사실상 제법 14에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00053
Figure 112007036985552-pct00054
Figure 112007036985552-pct00055
Figure 112007036985552-pct00056
제법 33
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조니트릴의 합성.
3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (13.4 g, 26.88 mmol), p-톨루엔술폰산 1수화물 (5.1 g, 26.88 mmol), 메탄올 (100 mL), 디클로로메탄 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고, 물 (2 × 100 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 5:1 헥산:디클로로메탄 (50 mL)로 희석시키고, 0℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 2차 및 3차 수확물을 수집하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (10.3 g, 93％)을 수득하였다. LCMS 416 M+1.
하기 화합물은 사실상 제법 33에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00057
Figure 112007036985552-pct00058
실시예 1
1-[2-히드록시-4-(4-{히드록시-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-3-프로필-페닐]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00059
3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (3.0 g, 6 mmol), 브롬화아연 (II) (4.1 g, 18 mmol), 나트륨 아지드 (2.34 g, 36 mmol), 물 (20 mL) 및 이소프로필 알콜 (20 mL)의 혼합물을 18시간 동안 격렬하게 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석시키고, 1 M 염산으로 pH를 2로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 × 150 mL)로 추출하고, 추출물을 합치고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (50 mL) 중에서 교반하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (4 g, 21 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (100 mL)로 희석시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 물 (2 × 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1:1 헥산:에틸 아세테이트 → 1:1 에틸 아세테이트:아세톤 → 아세톤으로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물 (2.6 g, 95％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00060
하기 화합물은 사실상 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00061
Figure 112007036985552-pct00062
Figure 112007036985552-pct00063
Figure 112007036985552-pct00064
Figure 112007036985552-pct00065
제법 42
디메틸-티오카르밤산 S-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페닐) 에스테르의 합성.
1-(2,4-디히드록시-3-프로필-페닐)-에타논 (2 g, 10.3 mmol), 트리에틸아민 (1.6 mL, 11.3 mmol) 및 디클로로메탄 (40 mL)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (1.27 g, 10.3 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 M 염산 (25 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 7:3 헥산:에틸 아세테이트까지로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 연황색 고체로서의 디메틸-티오카르밤산 O-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페닐) 에스테르 (1.2 g, 41％)를 얻었다. 황색 고체를 250℃에서 1시간 동안 테트라데칸 (10 mL) 중에 교반하고, 헥산에서 6:4 헥산:에틸 아세테이트까지로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (1.08 g, 90％)을 수득하였다. LCMS (m/z) 280 M-1.
제법 43
1-(2-히드록시-4-머캅토-3-프로필-페닐)-에타논의 합성.
디메틸-티오카르밤산 S-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페닐) 에스테르 (1.08 g, 3.84 mmol), 수산화칼륨 (1.1g, 19.2 mmol), 에탄올 (25 mL) 및 물 (10 mL)의 교반된 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 빙수조 중에서 냉각시키고, 수성 5 N 염산으로 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 합치고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 갈색 오일 (방치되면 고화됨)로서의 표제 화합물 (0.76 g, 94％)을 수득하였다. LCMS (m/z) 211 M-1.
제법 44
3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-벤젠술포닐메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴의 합성.
3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페닐술파닐메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (140 mg, 0.271 mmol) 및 디클로로메탄 (5 mL)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3-클로로퍼옥시벤조산 (50 내지 55％ 순도) (100 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10분간 교반하였다. 추가 분량의 3-클로로퍼옥시벤조산 (50 내지 55 ％ 순도) (280 mg, 0.81 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반응물을 수성의 포화된 중탄산나트륨 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석시켰다. 생성물을 디클로로메탄 (2 × 50 mL)으로 추출하였 다. 합친 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성물을 헥산에서 3:1 에틸 아세테이트:헥산까지로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (147 mg, 99％)을 수득하였다. LCMS (m/z) 546 M-1.
제법 45
3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페닐술파닐메틸)-벤질]-벤조산 메틸 에스테르의 합성.
2-부타논 (6 ml) 중 1-(2-히드록시-4-머캅토-3-프로필-페닐)-에타논 (132 mg, 0.63 mmol), 3-(3-요오도메틸-벤질)-벤조산 메틸 에스테르 (230 mg, 0.63 mmol) 및 탄산세슘 (410 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (60 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 × 30 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물, 염수로 세척한 후에, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 1:4 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (240 mg, 85％)을 수득하였다. MS (m/z) 447 (M-H).
실시예 13
3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페닐술파닐메틸)-벤질]-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00066
3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페닐술파닐메틸)-벤질]-벤조산 메틸 에스테르 (238 mg, 0.53 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 메탄올 (4 ml) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (89 mg, 2.1 mmol) 및 물 (1.5 ml)을 첨가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산으로 pH를 3으로 조정하였다. 물 (35 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 20 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 고체로 농축시켰다. 조질의 생성물을 90:10에서 20:80까지의 (물/0.1％TFA):아세토니트릴 용출액 구배를 사용한 역상 HPLC를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (196 mg, 85％)을 수득하였다. MS (m/z) 433 (M-H).
Figure 112007036985552-pct00067
하기 화합물은 사실상 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00068
Figure 112007036985552-pct00069
Figure 112007036985552-pct00070
Figure 112007036985552-pct00071
제법 46
(S)-3-[(4-요오도메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴의 합성.
Figure 112007036985552-pct00072
디클로로메탄 (20 ml) 중 (S)-3-[(4-히드록시메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (2.0 g, 6.18 mmol)의 용액 및 디클로로메탄 (30 ml) 중 요오드 (1.72 g, 6.80 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (20 ml) 중 트리페닐포스핀 (1.78 g, 6.80 mmol) 및 이미다졸 (635 mg, 9.33 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 순차적으로 첨가하였다. 실온으로 가온되게 한 후, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 혼합물 (250 g) 중 티오황산나트륨 (3.63 g, 23 mmol)의 찬 (0℃) 용액에 붓고, 30분간 교반하였다. 수성층을 디클로로메탄 (30 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 15:85 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (2.19 g, 82％)을 수득하였다. MS (m/z). 모이온 (parent ion)은 관측되지 않았다.
제법 47
(S)-3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페닐술파닐메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴의 합성.
2-부타논 (10 ml) 중 1-(2-히드록시-4-머캅토-3-프로필-페닐)-에타논 (250 mg, 1.18 mmol), (S)-3-[(4-요오도메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (515 mg, 1.18 mmol) 및 탄산세슘 (769 mg, 2.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (85 ml)에 붓고, 에 틸 아세테이트 (3 × 25 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물, 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 1:4 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (325 mg, 53％)을 수득하였다. MS (m/z) 514 (M-H).
제법 48
(S)-3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페닐술파닐메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조니트릴의 합성.
p-톨루엔술폰산 1수화물 (78 mg, 0.41 mmol)를 실온에서 메탄올 (5 ml) 중 (S)-3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페닐술파닐메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (177 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 ml) 및 포화된 수성 중탄산나트륨 (35 ml) 중에 용해시켰다. 유기층을 포화된 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 1:2 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (122 mg, 84％)을 수득하였다. MS (m/z) 430 (M-H).
실시예 23
(S)-1-[2-히드록시-4-(4-{히드록시-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질술파닐)-3-프로필-페닐]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00073
나트륨 아지드 (66 mg, 0.25 mmol) 및 브롬화아연 (131 mg, 0.50 mmol)을 N-메틸피롤리디논 (2.0 ml) 중 (S)-3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페닐술파닐메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조니트릴 (110 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (25 ml)에 붓고, 고형 현탁액을 20분간 교반하였다. 여과시키고, 여과시킨 고체를 물로 세척하였다. 고체를 1 N HCl (25 ml)과 에틸 아세테이트 (20 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 합친 후, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 90:10에서 20:80까지의 (물/0.1％TFA):아세토니트릴 용출액 구배를 사용한 역상 HPLC를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (37 mg, 31％)을 수득하였다. MS (m/z) 473 (M-H).
Figure 112007036985552-pct00074
제법 49
1-(2-히드록시-3-메틸-4-니트로-페닐)-에타논의 합성.
AlCl3 (3.9 g, 29 mmol)을 니트로벤젠 (16 mL) 중 2-메틸-3-니트로페놀 (2.0 g, 13 mmol)의 용액에 실온에서 Ar 기체하에 첨가하였다. 적색 혼합물을 50℃로 가열하였다. 니트로벤젠 (10 mL) 중 아세틸 클로라이드 (1.2 mL, 17 mmol)의 용액을 적하 깔때기를 통해 적색 혼합물에 적가하였다. 반응물을 120℃로 가열하였다. 120℃에서 2시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl/얼음 혼합물에 넣어 서서히 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 30분간 교반하고, EtOAc (3×)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 농축시켰다. 물을 사용하여 니트로벤젠을 공비 제거하였다. 생성된 잔류물을 20％ EtOAc/헥산을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 적색 오일로서의 표제 화합물 (1.2 g)을 수득하였다. 표제 화합물은 LC-MS 분석 결과 60％ 순도를 나타내었다. 화합물을 다음 단계에서 현상태로 사용하였다. LC-MS (m/e): 194 (M-1).
제법 50
1-(4-아미노-2-히드록시-3-메틸-페닐)-에타논의 합성.
Fe 분말 (4g, 74 mmol), 물 (7.2 mL) 및 농축된 HCl (145 ㎕)을 EtOH (30 mL) 중 1-(2-히드록시-3-메틸-4-니트로-페닐)-에타논 (720 mg, 3.7 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 철을 셀라이트 (celite)를 통해 여과시키고, 여액을 포화된 수성 NaHCO3에 서서히 부었다. 기포를 가라앉게 한 후에, 혼합물을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 25％ EtOAc/헥산을 통해 정제시켰다. 백색 고체로서의 표제 화합물 (455 mg)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 166 (M+1).
제법 51
1-(4-아미노-2-히드록시-3-프로필-페닐)-에타논의 합성.
6 N HCl (15 mL)을 무수 에탄올 (15 mL) 중 N1-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페닐)아세트아미드 (1.0 g, 4.3 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3에 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 표제 화합물 (827 mg, 99％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 194 (M+1).
제법 52
3-[{4-[(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴의 합성.
K2CO3 (303 mg, 2.2 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL) 중 1-(4-아미노-2-히드록시-3-메틸-페닐)-에타논 (300 mg, 1.8 mmol) 및 3-[(4-요오도메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (865 mg, 2.0 mmol)의 용액에 실온에서 Ar 기체 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 넣어 켄칭하고, EtOAc (3×)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 25％ EtOAc/헥산 용출액을 사용한 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 황색 포말로서의 표제 화합물 (538 mg, 64％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 469 (M-1).
하기 화합물은 사실상 제법 52의 방법으로 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00075
Figure 112007036985552-pct00076
제법 61
3-({4-[(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-히드록시-메틸)-벤조니트릴의 합성.
농축된 HCl (0.33 mL)을 MeOH (5 mL) 중 3-[{4-[(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (538 mg, 1.1 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화된 수성 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배시켰 다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (2×)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 40％ EtOAc/헥산 용출액을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 황색 포말로서의 표제 화합물 (305 mg, 72％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 385 (M-1).
실시예 24
3-({4-[(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-히드록시-메틸)-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00077
분말화된 KOH (140 mg, 2.0 mmol)를 마이크로웨이브 튜브 중의 EtOH/H2O (6:1, 2.1 mL) 중 3-({4-[(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-히드록시-메틸)-벤조니트릴 (160 mg, 0.41 mmol)에 첨가하였다. 튜브를 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기에 위치시키고, 150℃에서 30분간 가열하였다. 반응 혼합물을 pH = 7로 산성화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 90:10에서 20:80까지의 (H2O/0.1％ TFA)/CH3CN을 사용한 역상 HPLC를 통해 정제시켰다. 갈색 고체로서의 표제 화합물 (86 mg, 52％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 404 (M-1).
Figure 112007036985552-pct00078
제법 62
3-[(4-{[(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-히드록시-메틸]-벤조니트릴의 합성.
포름알데히드 (140 ㎕) 및 NaCNBH3 (69 mg, 1.1 mmol)의 37％ 수용액을 아세토니트릴 (14 mL) 중 3-({4-[(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-히드록시-메틸)-벤조니트릴 (138 mg, 0.36 mmol)에 첨가하였다. 1 N HCl을 15분에 걸쳐 적가하여 혼합물의 pH를 대략 2로 조정하였다. 반응이 1.5시간 후에 완료되는데, 이 시간 동안 반응 혼합물의 pH를 pH 종이를 사용하여 매 15분마다 모니터링하고, 1 N HCl을 첨가하여 약 2로 유지시켰다. 반응 혼합물을 H2O에 넣어 켄칭하고, 포화된 수성 NaHCO3로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3×)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 황색 오일로서의 표제 화합물 (135 mg, 94％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 399 (M-1).
하기 화합물은 사실상 제법 62의 방법으로 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00079
실시예 25
3-[(4-{[(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-히드록시-메틸]-벤조산의 합성.
표제 화합물을 3-[(4-{[(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-히드록시-메틸]-벤조니트릴을 이용하여 사실상 3-({4-[(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-히드록시-메틸)-벤조산에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS (m/e): 420 (M+1).
Figure 112007036985552-pct00080
하기 화합물은 사실상 실시예 25에 기재된 방법으로 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00081
Figure 112007036985552-pct00082
실시예 30
3-{4-[(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페닐아미노)-메틸]-벤질}-벤조산의 합성.
H2O (7 mL) 중 LiOH·H2O (185 mg, 4.4 mmol)의 용액을 THF (14 mL) 중 3-{4-[(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페닐아미노)-메틸]-벤질}-벤조산 메틸 에스테르 (356 mg, 0.88 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 pH = 7로 산성화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 90:10에서 20:80까지의 (H2O/0.1％ TFA)/CH3CN을 사용한 역상 HPLC를 통해 정제시켰다. 갈색 고체로 서의 표제 화합물 (158 mg, 46％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 390 (M+1).
Figure 112007036985552-pct00083
하기 화합물은 사실상 실시예 30에 기재된 방법으로 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00084
Figure 112007036985552-pct00085
실시예 35
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조산의 합성.
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조니트릴 (320 mg, 0.772 mmol), 수산화칼륨 (1.0 g, 17.85 mmol), 물 (2 mL) 및 에탄올 (10 mL)의 혼합물을 밤새 환류시키면서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 수성 5 N 염산으로 pH를 2로 조정하고, 물 (50 mL)로 희석시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 물 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 백색 분말로서의 표제 화합물 (250 mg, 75％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00086
하기 화합물은 사실상 실시예 35에 기재된 방법으로 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00087
Figure 112007036985552-pct00088
Figure 112007036985552-pct00089
제법 64
2-플루오로-5-포르밀-벤조니트릴의 합성.
새로 분쇄된 마그네슘 (1.72 g, 70.7 mmol)을 테트라히드로푸란 (0.2 M) 중 5-클로로-2-플루오로-벤조니트릴 (10.0 g, 64.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.64 g, 77.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 요오드 (0.816 g, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 용액을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 1 N 염산으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (9.20 g, 61.7 mmol, 96％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00090
제법 65
5-{[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-2-플루오로-벤조니트릴의 합성.
새로 분쇄된 마그네슘 (0.887 g, 36.5 mmol)을 테트라히드로푸란 (0.2 M) 중 (4-브로모-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (10.0 g, 33.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 요오드 (0.400 g, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 용액을 6시간 동안 가열 환류시켰다. -40℃에서 2-플루오로-5-포르밀-벤조니트릴 (4.95 g, 33.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 (포화)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 50％ 에틸 아세테이트/헥산까지의 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (8.60 g, 23.1 mmol, 70％)을 용리하였다.
Figure 112007036985552-pct00091
제법 66
5-[[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥 시)-메틸]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성.
3,4-디히드로-2H-피란 (0.340 g, 4.04 mmol)을 디클로로메탄 (0.2 M) 중 5-{[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-2-플루오로-벤조니트릴 (1.00 g, 2.69 mmol) 및 피리디늄-톨루엔술포네이트 (0.068 g, 0.269 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 짧은 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 표제 화합물 (1.20 g, 2.63 mmol, 98％)을 다음 단계 (제법 58)에 바로 사용하였다. MS (m/z): 456 (M+1).
제법 67
2-플루오로-5-[(4-히드록시메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴의 합성.
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1.0M, 5.27 mL, 5.27 mmol)를 5-[[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-2-플루오로-벤조니트릴 (1.20 g, 2.64 mmol)에 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 용액을 농축시켜 표제 화합물 (0.890 g, 2.60 mmol, 99％, 부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00092
제법 68
5-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피 란-2-일옥시)-메틸]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성.
2-플루오로-5-[(4-히드록시메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (1.00 g, 2.93 mmol)을 사용하여 사실상 제법 14에 기재된 방법을 이용하여, 표제 화합물 (0.400 g, 0.773 mmol, 26％)을 수득하였다. MS (m/z): 516 (M-1).
제법 69
1-(4-{4-[[4-플루오로-3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤질옥시}-2-히드록시-3-프로필-페닐)-에타논의 합성.
5-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-2-플루오로-벤조니트릴 (0.400 g, 0.773 mmol)을 사용하여 사실상 실시예 1에 기재된 방법을 이용하여, 표제 화합물 (0.120 g, 0.214 mmol, 28％)을 수득하였다. MS (m/z): 559 (M-1).
실시예 45
1-[4-(4-{[4-플루오로-3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-히드록시-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00093
p-톨루엔술폰산 (2.00 mg, 0.012 mmol)을 메탄올 (0.2 M) 중 1-(4-{4-[[4-플루오로-3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤질옥시}-2-히드록시-3-프로필-페닐)-에타논 (0.130 g, 0.232 mmol)의 용액에 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과시켜 표제 화합물 (0.100 g, 0.220 mmol, 91％)을 수득하였다. MS (m/z): 475 (M-1).
실시예 46
1-[4-(4-{[4-플루오로-3-(2Na-테트라졸-5-일)-페닐]-히드록시-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논 나트륨염의 합성.
Figure 112007036985552-pct00094
과량의 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 0.5 M 용액)를 1-[4-(4-{[4-플루오로-3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-히드록시-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논의 용액에 첨가하고, 30분간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 1:10 테트라히드로푸란/에테르를 첨가하고, 잔류물을 초음파 처리하였다. 여과시키고, 고체 생성물을 수집하였다. 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00095
제법 70
5-포르밀-2-메톡시-벤조니트릴의 합성.
시안화구리 (I) (4.58 g, 51.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 M) 중 3-브로모-4-메톡시-벤즈알데히드 (10.0 g, 46.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 120℃로 가열하고, 1일 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (포화)으로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (5×)로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (5.00 g, 31.0 mmol, 67％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00096
제법 71
5-{[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-2-메톡시-벤조니트릴의 합성.
표제 화합물을 5-포르밀-2-메톡시-벤조니트릴 (2.67 g, 16.6 mmol) 및 (4-브로모-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (5.00 g, 16.6 mmol)을 이용하여 사실상 제법 65에 기재된 바와 같이 제조하여, 표제 화합물(3.50 g, 9.12 mmol, 55％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00097
제법 72
5-[[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-2-메톡시-벤조니트릴의 합성.
표제 화합물을 5-{[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-2-메톡시-벤조니트릴 (2.00 g, 5.21 mmol)을 이용하여 사실상 제법 66에 기재된 바와 같이 제조하여, 표제 화합물 (2.44 g, 5.21 mmol, 99％)을 수득하였다. MS (m/z): 468 (M+1).
제법 73
5-[(4-히드록시메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-2-메톡시-벤조니트릴의 합성.
표제 화합물을 5-[[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-2-메톡시-벤조니트릴 (2.44 g, 5.22 mmol)을 이용하여 사실상 제법 67에 기재된 바와 같이 제조하여, 표제 화합물 (1.60 g, 4.53 mmol, 87％, 부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00098
제법 74
5-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-2-메톡시-벤조니트릴의 합성.
표제 화합물을 5-[(4-히드록시메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-2-메톡시-벤조니트릴 (1.60 g, 4.53 mmol)을 이용하여 사실상 제법 68에 기재된 바와 같이 제조하여, 표제 화합물 (2.28 g, 4.83 mmol, 95％, 부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였다. MS (m/z): 528 (M-1).
제법 75
1-(2-히드록시-4-{4-[[4-메톡시-3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤질옥시}-3-프로필-페닐)-에타논의 합성.
5-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-2-메톡시-벤조니트릴 (1.00 g, 1.89 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 테트라졸 형성 방법에 의해, 표제 화합물 (0.620 g, 1.10 mmol, 58％)을 수득하였다. MS (m/z): 571 (M-1).
제법 76
1-[2-히드록시-4-(4-{(테트라히드로-피란-2-일옥시)-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-에타논의 합성.
3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (384 mg, 0.731 mmol), 나트륨 아지드 (475 mg, 7.31 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (1.01 g, 7.31 mmol)를 사용하여 실시예 1의 방법에 의해, 황갈색 고체로서의 표제 화합물 (400 mg, 96％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00099
제법 77
1-[3-에틸-2-히드록시-4-(4-{(테트라히드로-피란-2-일옥시)-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-페닐]-에타논의 합성.
3-[[4-(4-아세틸-2-에틸-3-히드록시-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (869 mg, 1.79 mmol), 나트륨 아지드 (1.16 g, 17.9 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (2.46 g, 17.9 mmol)를 사용하여 실시예 1의 방법에 의해, 투명한 오일로서의 표제 화합물 (900 mg, 66％)을 수득하였다. MS (esi 음성) m/z (상대 강도) 527 (100).
실시예 47
1-[2-히드록시-4-(4-{히드록시-[4-메톡시-3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-3-프로필-페닐]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00100
표제 화합물을 1-(2-히드록시-4-{4-[[4-메톡시-3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤질옥시}-3-프로필-페닐)-에타논 (0.620 g, 1.10 mmol)을 이용하여 사실상 실시예 45에 기재된 바와 같이 제조하여, 표제 화합물 (0.350 g, 0.700 mmol, 72％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00101
제법 78
5-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-2-메톡시-벤조산의 합성.
에탄올 (0.2 M) 중 5-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-2-메톡시-벤조니트릴 (0.650 g, 1.23 mmol) 및 수산화칼륨 (1.38 g, 24.6 mmol)의 용액을 96시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 1 N 염산으로 산성화시킨 후, 디클로로메탄 (5×)으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.600 g, 1.09 mmol, 89％)을 수득하였다. MS (m/z): 547 (M-1).
제법 79
5-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-2-메톡시-벤즈아미드의 합성.
N,N-디이소프로필카르보디이미드 (0.114 g, 0.902 mmol)를 디클로로메탄 (0.2 M) 중 5-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-2-메톡시-벤조산 (0.450 g, 0.820 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.122 g, 0.902 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 용액을 교반하였다. 용액을 암모니아 기체로 포화시키고, 용액을 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하여 표제 화합물 (0.440 g, 0.815 mmol, 98％)을 수득하였다. MS (m/z): 546 (M-1).
실시예 48
1-[2-히드록시-4-(4-{히드록시-[4-메톡시-3-(2Na-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-3-프로필-페닐]-에타논 나트륨염의 합성.
Figure 112007036985552-pct00102
1-[2-히드록시-4-(4-{히드록시-[4-메톡시-3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-3-프로필-페닐]-에타논 (0.200 g, 0.409 mmol)을 사용하여 일반적인 방 법 3에 의해, 표제 화합물 (0.190 g, 0.372 mmol, 91％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00103
제법 80
3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-벤조일]-벤조니트릴의 합성.
디클로로메탄 (5 mL) 중 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조니트릴 (110 mg, 0.264 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 데스-마틴 페리오디난 (1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(H)-온) (120 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성의 포화된 중탄산나트륨 (50 mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 7:3 헥산:에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (105 mg, 95％)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (M+H) 414.
실시예 49
1-(2-히드록시-3-프로필-4-{4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-벤조일]-벤질옥시}-페닐)-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00104
표제 화합물을 사실상 1-[4-(4-{플루오로-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 황갈색 고체로서의 표제 화합물 (115 mg, 99％)을 단리하였다.
Figure 112007036985552-pct00105
실시예 50
3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-벤조일]-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00106
표제 화합물을 3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-벤조일]-벤조니트릴을 이용하여 사실상 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조산에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (52 mg, 100％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00107
제법 81
5-브로모-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드의 합성.
티오닐 클로라이드 (200 mL) 중 5-브로모-니코틴산 (50 g, 248 mmol)의 용액을 가열 환류시켰다. 4시간 후에, 상온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 (1.0 L) 중에 용해시켰다. 피리딘 (58.7 g, 743 mmol)을 첨가한 후, O,N-디메틸-히드록실아민 히드로클로라이드 (26.6 g, 272 mmol)를 첨가하고, 교반하였다. 18시간 후에, 물 (1.0 L)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 투명한 오일로서의 표제 화합물 (59.1 g, 97％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00108
제법 82
(5-브로모-피리딘-3-일)-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-메타논의 합성.
n-부틸리튬 (4.56 mL, 7.30 mmol)을 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 (4-브로모-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (2.0 g, 6.64 mmol)의 용액에 첨가하고, -78℃로 냉각시켰다. 2시간 후에, 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드 (1.63 g, 6.64 mmol)를 첨가하고, 서서히 상온까지 가온되게 하였다. 2시간 후에, 1％ 수성 염산 (60 mL)을 첨가하고, 교반하였다. 20분 후에, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 12.5％ 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 플래시 크 로마토그래피를 통해 잔류물을 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (1.10 g, 41％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00109
제법 83
5-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤조일]-니코티노니트릴의 합성.
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (284 mg, 0.246 mmol)을 디메틸포름아미드 (25 mL) 중 (5-브로모-피리딘-3-일)-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-메타논 (1.0 g, 2.46 mmol) 및 시안화아연 (578 mg, 4.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 용액을 질소로 퍼징하고, 80℃로 가열하였다. 18시간 후에, 물 (100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 12.5％ 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (550 mg, 63％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00110
제법 84
5-(4-히드록시메틸-벤조일)-니코티노니트릴의 합성.
5-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤조일]-니코티노니트릴 (510 mg, 1.45 mmol)을 10％ 수성 염산 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해시키고, 교반하였다. 1시간 후에, 포화된 수성 중탄산나트륨 (50 mL)을 첨가하고, 에 틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (325 mg, 94％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00111
제법 85
5-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-벤조일]-니코티노니트릴의 합성.
표제 화합물을 5-(4-히드록시메틸-벤조일)-니코티노니트릴 (325 mg, 1.36 mmol)을 이용하여 사실상 제법 14에 기재된 바와 같이 제조하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (448 mg, 79％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00112
실시예 51
1-(2-히드록시-3-프로필-4-{4-[5-(2H-테트라졸-5-일)-피리딘-3-카르보닐]-벤질옥시}-페닐)-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00113
표제 화합물을 5-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-벤조일]-니코티노니트릴 (448 mg, 1.08 mmol), 나트륨 아지드 (703 mg, 10.8 mmol) 및 트리 에틸아민 히드로클로라이드 (1.49 g, 10.8 mmol)를 사용하여 사실상 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (338 mg, 66％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00114
실시예 52
5-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-벤조일]-니코틴산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00115
수산화리튬 (289 mg, 12.06 mmol)을 디옥산 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 5-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-벤조일]-니코티노니트릴 (500 mg, 1.21 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 용액을 가열 환류시켰다. 1시간 후에, 상온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 10％ 수성 염산 (15 mL)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 1시간 동안 에테르 중에서 초음파 처리하여 정제시켰다. 생성된 침전물을 여과시켜 베이지색 고체로서의 표제 화합물 (262 mg, 50％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00116
제법 86
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-플루오로-메틸}-벤조니트릴의 합성.
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조니트릴 (5.0 g, 12.06 mmol) 및 디클로로메탄 (100 mL)의 용액을 -78℃에서 교반하였다. 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (1.8 mL, 13.74 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄 (2 × 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황갈색 고체로서의 표제 화합물 (5.1 g, 100％)을 수득하였다. LCMS M+1 = 418.
실시예 53
1-[4-(4-{플루오로-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00117
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-플루오로-메틸}-벤 조니트릴 (4.7 g, 11.26 mmol), 브롬화아연 (II) (10.1 g, 45 mmol), 나트륨 아지드 (5.85 g, 90 mmol) 및 N-메틸피롤리디논 (50 ml)의 혼합물을 140℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석시켰다. 5 N 수성 염산으로 pH를 2로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 합치고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 4:6 아세토니트릴:(0.1％ 트리플루오로아세트산) 물에서 7:3 아세토니트릴:(0.1％ 트리플루오로아세트산) 물까지로 용리하는 역상 C18 크로마토그래피를 8번 시행하여 정제시켜, 미세한 백색 침정으로서의 표제 화합물 (3.08 g, 59％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00118
실시예 54
1-[4-(4-{아지도-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00119
실시예 53의 1-[4-(4-{플루오로-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논의 정제에 있어서 추가의 생성물로서, 백색 고체로서의 표제 화합물 (340 mg, 7％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00120
제법 87
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-플루오로-메틸}-벤조니트릴의 합성.
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조니트릴 (0.5 g, 1.29 mmol) 및 디클로로메탄 (15 mL)의 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.2 mL, 1.48 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 30분간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄 (3 × 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 7:3 헥산:에틸 아세테이트까지로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (400 mg, 80％)을 수득하였다. LCMS M+1 390.
실시예 55
1-[4-(4-{플루오로-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-메틸-페닐]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00121
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-플루오로-메틸}-벤조니트릴 (400 mg, 1.03 mmol), 브롬화아연 (II) (280 mg, 1.24 mmol), 나트륨 아지드 (160 mg, 2.48 mmol) 및 N-메틸피롤리디논 (10 mL)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 수성 염산으로 pH를 2로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 4:6 아세토니트릴:(0.1％ 트리플루오로아세트산) 물에서 아세토니트릴까지로 용리하는 역상 C-18 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (100 mg, 22％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00122
실시예 56
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-플루오로-메틸}-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00123
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조산 (100 mg, 0.246 mmol) 및 디클로로메탄 (5 mL)의 현탁액을 -78℃에서 교반하였다. 디메틸아미노 설퍼 트리플루오라이드 (35 ㎕, 0.271 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가 분량의 디메틸아미노 설퍼 트리플루오라이드 (35 ㎕, 0.271 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 용액이 되게 하였다. 반응 혼합물을 수성 2 N 수산화나트륨 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL)으로 희석시키고, 10분간 교반하였다. 수성 5 N 염산으로 pH를 2로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 헥산에서 1:1 헥산:에틸 아세테이트까지로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (70 mg, 70％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00124
제법 88
3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤질]-벤조니트릴의 합성.
Et3SiH (0.61 mL, 3.8 mmol) 및 BF3·에테르 복합체 (0.12 mL, 0.96 mmol)를 실온에서 Ar하에, 무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조니트릴 (211 mg, 0.48 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NH4Cl (20 mL)에 넣어 켄칭하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 (3 × 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 50％ 에틸 아세테이트/헥산 용출액을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (108 mg, 53％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 424 (M-1).
실시예 57
1-(2-히드록시-4-{4-[3-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-벤질옥시}-3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00125
표제 화합물을 3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤질]-벤조니트릴 (58％)을 이용하여 사실상 1-(2-히드록시-4-{4-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페녹시]-벤질옥시}-3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS (m/e): 467 (M-1).
Figure 112007036985552-pct00126
실시예 58
1-(2-히드록시-3-이소프로필-4-{4-[3-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-벤질옥시}-페닐)-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00127
Et3SiH (281 ㎕, 1.76 mmol) 및 BF3·에테르 복합체 (56 ㎕, 0.44 mmol)를 무수 CH2Cl2 (5.4 mL) 중 1-[2-히드록시-4-(4-{히드록시-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페 닐]-메틸}-벤질옥시)-3-이소프로필-페닐]-에타논 (100 mg, 0.22 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl (10 mL)에 넣어 켄칭하고, 50％ 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트 용액 (3 × 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 잔류물을 90:10에서 20:80까지의 (H2O/0.1％TFA):CH3CN 용출액 구배를 사용한 역상 HPLC를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (29 mg, 30％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 441(M-1).
Figure 112007036985552-pct00128
실시예 59
1-(3-플루오로-2-히드록시-4-{4-[3-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-벤질옥시}-페닐)-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00129
표제 화합물을 1-[3-플루오로-2-히드록시-4-(4-{히드록시-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-페닐]-에타논을 이용하여 사실상 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 표제 화합물 (18 mg, 27％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 417 (M-1).
Figure 112007036985552-pct00130
실시예 60
1-(2-히드록시-3-프로필-4-{4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-벤질]-벤질옥시}-페닐)-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00131
표제 화합물을 3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-벤질]-벤조니트릴을 이용하여 1-[4-(4-{플루오로-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논과 유사한 방식으로 제조하였다. 조질의 생성물을 역상 C18 정제용 크로마토그래피를 통해 8회에 걸쳐 정제시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물 (6.3 g, 58％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00132
실시예 61
3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-벤질]-벤조산의 합성.
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조산 (80 mg, 0.197 mmol), 트리에틸실란 (250 ㎕, 1.57 mmol), 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (70 ㎕, 0.542 mmol) 및 디클로로메탄 (2 mL)의 용액을 실온 에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 10 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (54 mg, 70％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00133
하기 화합물은 사실상 실시예 61에 대해 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00134
Figure 112007036985552-pct00135
Figure 112007036985552-pct00136
제법 89
3-[메톡시-(4-트리이소프로필실라닐옥시메틸-페닐)-메틸]-벤조니트릴의 합성.
3-[히드록시-(4-트리이소프로필실라닐옥시메틸-페닐)-메틸]-벤조니트릴 (0.64 g, 1.62 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 미네랄 오일 중 60％ 수소화나트륨 (80 mg, 1.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 요오도메탄 (0.12 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성의 포화된 중탄산나트륨으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 9:1 헥산:에틸 아세테이트까지로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물 (400 mg, 60％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00137
제법 90
3-[(4-히드록시메틸-페닐)-메톡시-메틸]-벤조니트릴의 합성.
3-[메톡시-(4-트리이소프로필실라닐옥시메틸-페닐)-메틸]-벤조니트릴 (0.4 g, 0.976 mmol), 테트라히드로푸란 (10 mL)의 용액, 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 테트라히드로푸란 용액 (1.2 mL, 1.2 mmol)을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출하고, 합친 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 1:1 헥산:에틸 아세테이트까지로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물 (188 mg, 76％)을 수득하였다. LCMS M+1 254.
제법 91
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-메톡시-메틸}-벤조 니트릴의 합성.
표제 화합물을 3-[(4-히드록시메틸-페닐)-메톡시-메틸]-벤조니트릴을 이용하여 3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴과 유사한 방식으로 제조하여, 무색 오일로서의 표제 화합물 (248 mg, 78％)을 수득하였다. LCMS M+1 430.
실시예 70
1-[2-히드록시-4-(4-{메톡시-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-3-프로필-페닐]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00138
표제 화합물을 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-메톡시-메틸}-벤조니트릴을 이용하여 사실상 1-[4-(4-{플루오로-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 라벤더색 포말로서의 표제 화합물 (129 mg, 47％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00139
실시예 71
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-메톡시-메틸}-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00140
표제 화합물을 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-메톡시-메틸}-벤조니트릴을 이용하여 사실상 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조산에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (82％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00141
제법 92
3-(4-트리이소프로필실라닐옥시메틸-벤조일)-벤조니트릴의 합성.
3-[히드록시-(4-트리이소프로필실라닐옥시메틸-페닐)-메틸]-벤조니트릴 (2.06 g, 5.21 mmol), 데스-마틴 페리오디난 (1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(H)-온) (2.7 g, 6.25 mmol) 및 디클로로메탄 (50 mL)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성의 포화된 중탄산나트륨으로 희석시키고, 디클로로메탄 (2 × 50 ml)으로 추출하였다. 합친 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 8:2 헥산:에틸 아세테이트까지로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (1.2 g, 60％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00142
제법 93
3-[1-(4-트리이소프로필실라닐옥시메틸-페닐)-비닐]-벤조니트릴의 합성.
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.2 g, 0.56 mmol)와 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (72 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 황색 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-(4-트리이소프로필실라닐옥시메틸-벤조일)-벤조니트릴 (0.2 g, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 합치고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 9:1 헥산:에틸 아세테이트까지로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 무색 왁스로서의 표제 화합물 (90 mg, 45％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00143
제법 94
3-{1-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-비닐}-벤조니트릴의 합성.
표제 화합물을 3-[1-(4-트리이소프로필실라닐옥시메틸-페닐)-비닐]-벤조니트릴을 이용하여 3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히 드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴과 유사한 방식으로 제조하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.46 g, 47％)을 수득하였다. LCMS M+1 412.
실시예 72
1-[2-히드록시-3-프로필-4-(4-{1-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-비닐}-벤질옥시)-페닐]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00144
표제 화합물을 3-{1-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-비닐}-벤조니트릴을 이용하여 사실상 1-[4-(4-{플루오로-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 황갈색 고체로서의 표제 화합물 (72 mg, 65％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00145
제법 95
3-{1-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-에틸}-벤조니트릴의 합성.
3-{1-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-비닐}-벤조니트릴 (0.105 g, 0.255 mmol), 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 PtO2 (0.010 g)를 파르 (Parr) 압력 용기에 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 퍼징하고, 수소 (400 KPa)로 반응 혼합물에 압력을 가하고, 용기를 밀봉하고, 상온에서 반응물을 진탕시켰다. 반응을 2.5시간 동안 지속시켰다. 용기로부터 잉여량의 수소를 배출시키고, 질소로 용기를 퍼징하였다. 반응 혼합물을 여과시켜, 백금 촉매를 제거시켰다. 여액 및 PtO2 (0.019 g)를 파르 압력 용기에 첨가하였다. 질소로 반응 용기를 퍼징하고, 수소 (400 KPa)로 반응 혼합물에 압력을 가하고, 용기를 밀봉시키고, 상온에서 반응물을 진탕시켰다. 반응을 6시간 동안 지속시켰다. 잉여량의 수소를 배출시키고, 질소로 용기를 퍼징하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 백금 촉매를 제거시키고, 진공하에 용매를 제거시켰다. 농축물, 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 PtO2 (0.022 g)를 파르 압력 용기에 첨가하였다. 질소로 반응 용기를 퍼징하고, 수소 (400 KPa)로 반응 혼합물에 압력을 가하고, 용기를 밀봉시키고, 상온에서 반응물을 진탕시켰다. 반응을 18시간 동안 지속시켰다. 잉여량의 수소를 배출시키고, 질소로 용기를 퍼징하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 백금 촉매를 제거시키고, 진공하에 용매를 제거시켰다. 농축물, 에틸 아세테이트 (150 ml), 상기 여과로부터의 Pt 촉매, 및 PtO2 (0.105 g)를 파르 압력 용기에 첨가하였다. 질소로 반응 용기를 퍼징하고, 수소 (400 KPa)로 반응 혼합물에 압력을 가하고, 용기를 밀봉시키고, 상온에서 반응물을 진탕시켰다. 반응을 22.5시간 동안 지속시켰다. 잉여량의 수소를 용기로부터 배출시키고, 질소로 용기를 퍼징하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 백금 촉매를 제거시켰다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 필름으로서의 표제 화합물 (25 mg, 25％)을 수득하였다. LCMS M-1 412.
실시예 73
1-[2-히드록시-3-프로필-4-(4-{1-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-에틸}-벤질옥시)-페닐]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00146
표제 화합물을 3-{1-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-에틸}-벤조니트릴을 이용하여 사실상 1-[4-(4-{플루오로-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서의 표제 화합물 (12.5 mg, 45％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00147
실시예 74
1-[4-(4-{아미노-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00148
1-[4-(4-{아지도-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시- 3-프로필-페닐]-에타논 (340 mg, 0.703 mmol), 트리페닐포스핀 (195 mg, 0.74 mmol), 물 (0.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 케이크 (cake)를 테트라히드로푸란 (2 mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (169 mg, 52％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00149
실시예 75
N-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-아세트아미드의 합성.
Figure 112007036985552-pct00150
1-[4-(4-{아미노-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논 (80 mg, 0.175 mmol), 아세틸 클로라이드 (15 ㎕, 0.211 mmol) 및 디클로로메탄 (1.5 mL)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 피리딘 (50 ㎕, 0.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 아세틸 클로라이드 (20 ㎕, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 4:6 아세토니트릴:물 (0.1％ 트리플루오로아세트산)에 서 8:2 아세토니트릴:물 (0.1％ 트리플루오로아세트산)까지로 용리하는 역상 C18 정제용 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (53 mg, 61％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00151
실시예 76
N-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-메탄술폰아미드의 합성.
Figure 112007036985552-pct00152
표제 화합물을 메탄 술포닐 클로라이드 및 1-[4-(4-{아미노-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논을 이용하여 사실상 실시예 74에 기재된 바와 같이 제조하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (22 mg, 28％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00153
제법 96
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-아지도-메틸}-벤조니트릴의 합성.
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조니트릴 (3 g, 7.22 mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (2.3 mL, 15.2 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (3.3 mL, 15.2 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조질의 잔류물을 헥산에서 7:3 헥산:에틸 아세테이트까지로 용리하는 실리카 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (1.77 g, 56％)을 수득하였다. LCMS M-1 439.
제법 97
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-아미노-메틸}-벤조니트릴의 합성.
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-아지도-메틸}-벤조니트릴 (1.77 g, 4.02 mmol), 트리페닐포스핀 (1.16 g, 4.42 mmol), 물 (0.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (25 mL)의 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 연황색 잔류물로 농축시켰다. 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS M-1 413.
실시예 77
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-아미노-메틸}-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00154
5 N 수성 수산화나트륨 중 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-아미노-메틸}-벤조니트릴의 용액 (15 mL, 75 mmol) 및 에탄올 (50 mL)을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 농축된 수성 염산으로 pH를 2로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 8:2 물(0.1％ 트리플루오로아세트산):아세토니트릴에서 아세토니트릴까지로 용리하는 역상 C18 정제용 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물 (1.5 g, 87％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00155
실시예 78
3-{아세틸아미노-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-메틸}-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00156
표제 화합물을 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-아 미노-메틸}-벤조산을 이용하여 N-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-아세트아미드와 유사한 방식으로 제조하여, 백색 고체 (48％)를 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00157
일반적인 방법 1
라세미 혼합물의 개별 거울상이성질체로의 크로마토그래피상 분리에 대한 일반적인 방법.
적절한 라세미 화합물, 예컨대 1-[2-히드록시-4-(4-{히드록시-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-프로판-1-온 (56 mg, 0.126 mmol)을 아세톤, 테트라히드로푸란 및 이소프로필 알콜의 용액 중에 용해시켰다. 용액을 오일로 농축시키고, 이소프로필 알콜 (1 mL)로 희석시켰다. 용액을, 유속 14 mL/min에서 3:1 헵탄:이소프로필 알콜로 등용매 용리하는 키랄셀 (Chiralcel) OD, 2 × 25 cm 컬럼을 이용한 키랄 크로마토그래피를 통해 2회 주입하여 분리시킴으로써, 이성질체 1 (실시예 79, 100％ ee)로 표시된 제1 용리 분획물 27 mg 및 이성질체 2 (실시예 80, 95％ ee)로 표시된 제2 용리 분획물 25 mg을 수득하였다.
하기 실시예는 사실상 일반적인 방법 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.
실시예 83 및 84에서, 제공된 입체화학은 우선권 서류 내용의 정정이다.
Figure 112007036985552-pct00158
Figure 112007036985552-pct00159
실시예 85
나트륨 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조에이트의 합성.
Figure 112007036985552-pct00160
화합물 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조산 (357 mg, 0.822 mmol)을 실온에서 에틸 아세테이트 (4 mL) 및 테트라히드로푸란 (4 mL)의 용액 중에 교반하였다. 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 나트륨 2-에틸헥사노에이트 (150 mg, 0.904 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 생성된 진한 오일을 에테르 (5 mL)로 희석시키고, 격렬하게 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (94％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00161
제법 98
1-(2,6-디히드록시-비페닐-3-일)-에타논의 합성.
페닐 보론산 (0.877 g, 7.19 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0.088 g, 0.107 mmol) 및 수산화세슘 1수화물 (1.81 g, 10.8 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란/물 (15 mL/3 mL) 중 1-(2,4-디히드록시-3-요오도-페닐)-에타논 (1.0 g, 3.59 mmol; 581938, 문헌 [G. Batu and R. Stevenson, J. Org. Chem. 1979, 44, 3948]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액에 첨가하였다. 15시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과시켰다. 잔류물을 1 N 염산 30 mL로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 30％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 무색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) 228(M+).
Figure 112007036985552-pct00162
하기 화합물은 사실상 제법 98에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00163
제법 103
3-[[4-(5-아세틸-6-히드록시-비페닐-2-일옥시메틸)-페닐]-(히드록시-메틸]-벤조니트릴의 합성.
탄산칼륨 (450 mg, 3.25 mmol)을 아세톤 (50 mL) 중 1-(2,6-디히드록시-비페닐-3-일)-에타논 (446 mg, 1.95 mmol) 및 3-[(4-요오도메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (848 mg, 1.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현택액을 50℃로 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 포화된 염화암모늄 (15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (4 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 연황색 오일로 농축시켰다. MS (m/z): 523(M+). 이후에, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1수화물을 첨가하였다. 1시간 후에, 용매를 감압하에 제거시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (20％에서 45％까지의 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제시켜, 포말로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 449(M+), 432(M-OH).
제법 104
3-[4-(5-아세틸-6-히드록시-비페닐-2-일옥시메틸)-벤조일]-벤조니트릴의 합성.
데스-마틴 페리오디난 (113.5 mg, 0.266 mmol) 및 탄산칼륨 (33.8 mg)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-[[4-(5-아세틸-6-히드록시-비페닐-2-일옥시메틸)-페닐]-(히드록시-메틸]-벤조니트릴 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후에, 혼합물을 바로 실리카 카트리지 상에 로딩하였다. 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 50％ 에틸 아세테이트/헥산까지의 선형 구배)를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (98％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112007036985552-pct00164
제법 105
1-(2-히드록시-6-{4-[3-(2H-테트라졸-5-일)-벤조일]-벤질옥시}-비페닐-3-일)-에타논의 합성.
트리에틸실란 (2.0 당량) 및 BF3·Et2O (2.0 당량)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-[[4-(5-아세틸-6-히드록시-비페닐-2-일옥시메틸)-페닐]-(히드록시메틸]-벤조 니트릴 (100 mg, 0.22 mmol)의 -10℃ 용액에 첨가하였다. 30분 후에, 각 시약 2 당량을 추가로 첨가하였다. 반응이 1시간내로 완료되었다. 혼합물을 1 N NaOH 3 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (15％에서 35％까지의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켜, 무색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00165
실시예 86
1-[2-히드록시-6-(4-{히드록시-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-비페닐-3-일]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00166
나트륨 아지드 (4.0 당량) 및 브롬화아연 (2.0 당량)을 이소-프로판올/물 (9 mL, 2/1) 중 3-[[4-(5-아세틸-6-히드록시-비페닐-2-일옥시메틸)-페닐]-(히드록시메틸]-벤조니트릴 185 (230 mg, 0.430 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이후에, 용액을 110℃에서 2.5일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 1 N 염산 5 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄에서 9/1/0/0.2 디클로로메탄/ACN/AcOH까지의 선형 구배)를 통해 정제시켜, 백색 잔류물로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 492(M+);
Figure 112007036985552-pct00167
실시예 87
1-[4'-플루오로-2-히드록시-6-(4-{히드록시-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-비페닐-3-일]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00168
표제 화합물을 상응하는 벤조니트릴을 사용하여 사실상 실시예 86에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (m/z): 509(M-1).
Figure 112007036985552-pct00169
실시예 88
1-(2-히드록시-6-{4-[3-(2H-테트라졸-5-일)-벤조일]-벤질옥시}-비페닐-3-일)-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00170
표제 화합물을 3-[4-(5-아세틸-6-히드록시-비페닐-2-일옥시메틸)-벤조일]-벤조니트릴을 사용하여 사실상 실시예 86에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (m/z): 489(M-1).
Figure 112007036985552-pct00171
실시예 89
1-(2-히드록시-6-{4-[3-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-벤질옥시}-비페닐-3-일)-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00172
표제 화합물을 제법 187의 1-(2-히드록시-6-{4-[3-(2H-테트라졸-5-일)-벤조일]-벤질옥시}-비페닐-3-일)-에타논을 사용하여 사실상 실시예 61에 대해 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. MS (m/z): 475(M-1).
실시예 90
1-(4'-플루오로-2-히드록시-6-{4-[3-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-벤질옥시}-비페닐-3-일)-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00173
표제 화합물을 실시예 87의 상응하는 히드록실 화합물을 사용하여 사실상 실 시예 61에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. MS (m/z): 495(M+1).
Figure 112007036985552-pct00174
실시예 91
3-{3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 합성.
Figure 112007036985552-pct00175
히드록실아민 (50％ 수용액, 0.128 mL, 2.09 mmol)을 에탄올 (20 mL) 중 3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (950 mg, 1.90 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 용액을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 생성된 잔류물을 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 피리딘 (226 mg, 2.85 mmol) 및 2-에틸헥실 클로로포르메이트 (403 mg, 2.09 mmol)를 첨가하고, 교반하였다. 30분 후에, 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 크실렌 (20 mL) 중에 용해시키고, 130℃로 가열하였다. 4시간 후에, 상온으로 냉각시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 아세톤:아세트산:헥산 (25％:1％:74％)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통 해 정제시켜, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 1％ 수성 염산:메탄올의 용액 중에 용해시키고, 교반하였다. 1시간 후에, 감압하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올:아세트산:물로 용리하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (22 mg, 2.4％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00176
제법 106
1-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-3-클로로-2-히드록시-페닐]-에타논의 합성.
아세톤 (400 ml) 중에 1-(3-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-에타논 (6.00 g, 32.2 mmol) 및 1,4-비스-브로모메틸-벤젠 (8.48 g, 31.2 mmol) 및 탄산칼륨 (4.44 g, 32.2 mmol)을 합치고, 가열 환류시켰다. 1시간 후에, 실온으로 냉각시키고, 10％ 염산 (300 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과시켜 수집하고, 1:1 에테르/헥산 중에서 분쇄하였다. 40％ 테트라히드로푸란/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 1-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-3-클로로-2-히드록시-페닐]-에타논 (3.00 g, 8.12 mmol)을 수득하였다. MS (m/z): 368.9 (M-1).
제법 107
1-(3-브로모-페닐)-3-디메틸아미노-프로페논의 합성.
밀폐 튜브 중에 1-(3-브로모-페닐)-에타논 (10 g, 50.2 mmol) 및 디메틸포름 아미드 디메틸아세탈 (60 g, 502 mmol)을 합치고, 150℃로 12시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 잉여량의 디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (3.05 g, 12.0 mmol)을 수득하였다. MS (m/z): 254.1 (M).
제법 108
4-(3-브로모-페닐)-피리미딘-2-올의 합성.
밀폐 튜브 중에 1-(3-브로모-페닐)-3-디메틸아미노-프로페논 (3.00 g, 11.8 mmol), 우레아 (544 mg, 11.8 mmol), 나트륨 에톡시드 (4.00 g, 에탄올 중 21 중량％) 및 에탄올 (24 mL)을 합치고, 150℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 1％ 염산 (50 mL)에 부었다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하여, 4-(3-브로모-페닐)-피리미딘-2-올 (2.60 g, 10.4 mmol)을 수득하였다. MS (m/z): 251.2 (M+1).
제법 109
4-[3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-페닐]-피리미딘-2-올의 합성.
퍼징된 (N2) 플라스크 중에 4-(3-브로모-페닐)-피리미딘-2-올 (1.50 g, 5.97 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (1.62 g, 7.17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (505 mg, 0.597 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.76 g, 17.9 mmol)을 합치고, 무수 DMSO (50 mL)를 첨가하고, 80℃ 배스 (bath)에 넣었다. 밤새 가열한 후에, 1％ 염산 (100 mL)에 부었다. 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 여과시키고, 응축시켜 갈색 고체로서의 4-[3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보 리난-2-일)-페닐]-피리미딘-2-올 (300 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 173.1 (M-C5H10BO2+1).
실시예 92
1-(3-클로로-2-히드록시-4-{4-[3-(2-히드록시-피리미딘-4-일)-벤질]-벤질옥시}-페닐)-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00177
수성 탄산나트륨 (2 M, 3 mL) 및 DME (10 ml) 중 1-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-3-클로로-2-히드록시-페닐]-에타논 (402 mg, 1.06 mmol) 및 보론산 에스테르 (300 mg, 1.05 mmol)의 용액을 제조하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (61 mg, 0.05 mmol)으로 처리하고, 5회 탈기하였다 (진공/질소 적용). 연황색 분획물을 70℃로 가열하였고, 이 시점에서 황색에서 흑색으로 변했다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 고체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 15에서 85％까지의 아세토니트릴/물 구배로 용리하는 역상 HPLC (C-18 컬럼)로 정제시켜, 백색 고체로서의 1-(3-클로로-2-히드록시-4-{4-[3-(2-히드록시-피리미딘-4-일)-벤질]-벤질옥시}-페닐)-에타논 (5 mg, 0.01 mmol)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00178
제법 110
4-(3-브로모-페닐)-피리미딘-2-일아민의 합성.
1-(3-브로모-페닐)-3-디메틸아미노-프로페논 (3.00 g, 11.8 mmol) 및 염화구아니디늄 (1.12 g, 11.8 mmol), 나트륨 에톡시드 (에탄올 중 21중량％ 용액, 5mL), 무수 EtOH (24 mL)를 합치고, 밤새 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 1％ 염산 (200 mL)에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 응축시켜 백색 고체로서의 4-(3-브로모-페닐)-피리미딘-2-일아민 (930 mg, 3.72 mmol)을 수득하였다. MS (m/z): 250.2 (M).
제법 111
4-[3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-페닐]-피리미딘-2-일아민의 합성.
표제 화합물을 4-(3-브로모-페닐)-피리미딘-2-일아민 (2.00 g, 8.00 mmol)을 사용하여 사실상 제법 109에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 갈색 고체로서의 표제 화합물 (1.71 g, 6.04 mmol)을 단리하였다. MS (m/z): 216.2 (M-C5H8+1).
실시예 93
1-(4-{4-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-벤질]-벤질옥시}-3-클로로-2-히드록시-페닐)-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00179
표제 화합물을 4-[3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-페닐]-피리미딘-2-일아민 (327 mg, 1.15 mmol) 및 1-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-3-클로로-2-히드록시-페닐]-에타논 (400 mg, 1.08 mmol)을 사용하여 사실상 실시예 92에 기재된 바와 같이 제조하였다. 황색 고체로서의 표제 화합물 (109 mg, 0.237 mmol)을 단리하였다.
Figure 112007036985552-pct00180
제법 112
3-[[4-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴의 합성.
디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD, 5.418 g, 26.80 mmol)를 0℃에서 테트라히드로푸란 (0.200 M) 중 1-(3-클로로-2,4-디히드록시-페닐)에타논 (5.000 g, 26.80 mmol), 3-[(4-히드록시메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (8.666 g, 26.80 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.028 g, 26.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온으로 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 50에서 90％까지의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 바이오티지 플래시 75 (Biotage Flash 75)로 크로마토그래피시켜, 백색 고체로 서의 표제 화합물 (13.00 g, 26.42 mmol, 98％)을 수득하였다. MS (m/z): 490 (M-H).
제법 113
3-[[4-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조산의 합성.
에탄올 (100 mL) 및 물 (25 mL) 중 3-[[4-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (10.00 g, 20.33 mmol) 및 수산화칼륨 (22.81 g, 406.5 mmol)의 용액을 3일 동안 가열 환류시켰다. 휘발물을 증발시키고, 1 N 염산으로 산성화시키고, CH2Cl2 (3×)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (10.00 g, 19.57 mmol, 96％)을 수득하였다. MS (m/z): 510 (M-H).
실시예 94
3-{[4-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00181
p-톨루엔술폰산 (16.8 mg, 0.098 mmol)을 메탄올 (0.20 M) 중 3-[[4-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조산 (1.00 g, 1.96 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시 키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (1×) 및 염수 (1×)로 세척하였다. 농축 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.786 mg, 1.84 mmol, 94％)을 수득하였다. MS (m/z): 426 (M-H).
제법 114
1-(3-{[4-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-페닐)-2-클로로-에타논의 합성.
옥살릴 클로라이드 (256 mg, 2.02 mmol)를 테트라히드로푸란 (0.20 M) 중 3-{[4-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조산 (0.786 mg, 1.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 디메틸포름아미드 (5 방울)를 첨가하였다. 디아조메탄 (1.90 mmol)의 에테르성 용액을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 염산 (디옥산 중 4 N)을 첨가하여 미반응 디아조메탄을 켄칭하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (0.786 mg, 1.84 mmol, 94％)을 수득하였다. MS (m/z): 457 (M-H).
실시예 95
4-(3-{[4-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-페닐)-3H-티아졸-2-온의 합성.
Figure 112007036985552-pct00182
에탄올 (0.20 M) 중 1-(3-{[4-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)- 페닐]-히드록시-메틸}-페닐)-2-클로로-에타논 (0.075 mg, 0.163 mmol) 및 칼륨 티오시아네이트 (159 mg, 1.63 mmol)의 용액을 밤새 70℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 단리된 주 분획물이 표제 화합물 (0.005 g, 0.010 mmol, 6.1％)이었다.
Figure 112007036985552-pct00183
제법 115
3-[[4-(3-히드록시-2-메틸-4-프로피오닐-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴의 합성.
표제 화합물을 1-(2,4-디히드록시-3-메틸-페닐)-프로판-1-온 (5.00 g, 27.7 mmol)을 이용하여 사실상 제법 112에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 분말로서의 표제 화합물 (10.0 g, 20.5 mmol, 74％)을 단리하였다. MS (m/z): 484 (M-H).
제법 116
3-[[4-(3-히드록시-2-메틸-4-프로피오닐-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조산의 합성.
표제 화합물을 환류하에 3일 동안, 에탄올 (100 mL) 및 물 (25 mL) 중 3-[[4-(3-히드록시-2-메틸-4-프로피오닐-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (5.00 g, 10.3 mmol) 및 수산화칼륨 (11.6 g, 206 mmol)을 이용하여 사실상 제법 113에 기재된 바와 같이 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1 N 염산으로 산성화시킨 후, 디클로로메탄 (3×)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (2.11 g, 4.18 mmol, 40％)을 수득하였다. MS (m/z): 503 (M-H).
제법 117
1-(4-{4-[[3-(2-클로로-아세틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤질옥시}-2-히드록시-3-메틸-페닐)-프로판-1-온의 합성.
옥살릴 클로라이드 (0.660 mg, 5.20 mmol)를 테트라히드로푸란 (0.20 M) 중 3-[[4-(3-히드록시-2-메틸-4-프로피오닐-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조산 (2.50 g, 5.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 디메틸포름아미드 (5 방울)를 첨가하였다. 디아조메탄 (15.0 mmol)의 에테르성 용액을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 염산 (디옥산 중 4 N)을 첨가하여 미반응 디아조메탄을 켄칭하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (2.25 g, 4.19 mmol, 85％)을 수득하였다. MS (m/z): 536 (M-H).
실시예 96
4-(3-{히드록시-[4-(3-히드록시-2-메틸-4-프로피오닐-페녹시메틸)-페닐]-메틸}-페닐)-3H-티아졸-2-온의 합성.
Figure 112007036985552-pct00184
에탄올 (0.20 M) 중 1-(4-{4-[[3-(2-클로로-아세틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤질옥시}-2-히드록시-3-메틸-페닐)-프로판-1-온 (0.250 mg, 0.466 mmol) 및 칼륨 티오시아네이트 (90.5 mg, 0.931 mmol)의 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. p-톨루엔술폰산 (10 mg)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 단리된 주 분획물이 표제 화합물 (0.086 g, 0.179 mmol, 39％)이었다.
Figure 112007036985552-pct00185
실시예 97
1-[4-(4-{[3-(2-아미노-티아졸-4-일)-페닐]-히드록시-메틸}-벤질옥시)-2-히드록시-3-메틸-페닐]-프로판-1-온의 합성.
Figure 112007036985552-pct00186
에탄올 (0.20 M) 중 1-(4-{4-[[3-(2-클로로-아세틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤질옥시}-2-히드록시-3-메틸-페닐)-프로판-1-온 (0.250 mg, 0.466 mmol) 및 티오우레아 (71 mg, 0.931 mmol)의 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. p-톨루엔술폰산 (10 mg)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 단리된 주 분획물이 표제 화합물 (0.115 g, 0.243 mmol, 52％)이었다.
Figure 112007036985552-pct00187
제법 118
3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴의 합성.
표제 화합물을 1-(2,4-디히드록시-3-메틸-페닐)-에타논 (5.00 g, 30.1 mmol)을 이용하여 사실상 제법 112에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 분말로서의 표제 화합물 (3.20 g, 6.79 mmol, 23％)을 단리하였다. MS (m/z): 470 (M-H).
제법 119
3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조산의 합성.
표제 화합물을 3일 동안 환류하에, 에탄올 (100 mL) 및 물 (25 mL) 중 3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (3.20 g, 6.79 mmol) 및 수산화칼륨 (7.62 g, 136 mmol)을 이용하여 사실상 제법 113에 기재된 바와 같이 제조하였다. 휘발물을 증발시키고, 1 N 염산으로 산성화시키고, 세 부분의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (1.10 g, 2.24 mmol, 33％)을 수득하였다. MS (m/z): 490 (M-H).
제법 120
3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조산 티오세미카르바지드의 합성.
옥살릴 클로라이드 (0.660 mg, 5.20 mmol)를 테트라히드로푸란 중 3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조산 (1.00 g, 2.04 mmol)의 용액 (0.20 M)에 첨가하였다. 디메틸포름아미드 (5 방울)를 첨가하였다. 피리딘 (0.322 g, 4.08 mmol) 및 티오세미카르바지드 (0.223 g, 2.45 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세톤/물 중에 갈색 타르를 용해시켰다. CH2Cl2 (3×) 및 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (1.20 g, 2.04 mmol, 99％)을 수득하였고, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (m/z): 563 (M-H).
제법 121
1-(2-히드록시-4-{4-[[3-(5-머캅토-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤질옥시}-3-메틸-페닐)-에타논의 합성.
아세톤 (5.0 mL) 및 물 (5.0 mL) 중 3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조산 티오세미카르바지드 (1.20 g, 2.04 mmol) 및 수산화칼륨 (0.228 g, 4.08 mmol)의 용액을 밤새 가열하였다. 2 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (5×)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (1.12 g, 2.04 mmol, 99％)을 수득하였고, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (m/z): 544 (M-H).
실시예 98
1-[2-히드록시-4-(4-{히드록시-[3-(5-머캅토-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00188
메탄올 중 1-(2-히드록시-4-{4-[[3-(5-머캅토-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤질옥시}-3-메틸-페닐)-에타논 (1.12 g, 2.04 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (50 mg)의 용액 (0.2 M)을 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 농축 건조시켜 표제 화합물 (0.250 g, 0.551 mmol, 산 클로라이드로부터 총 27％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00189
실시예 99
3-{3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 합성.
Figure 112007036985552-pct00190
히드록실아민 (물 중 50％ 용액, 0.128 mL, 2.09 mmol)을 에탄올 (20 mL) 중 3-[[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-메틸]-벤조니트릴 (950 mg, 1.90 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 용액을 가열 환류시켰다. 3시간 후에, 상온으로 냉각시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 피리딘 (226 mg, 2.85 mmol) 및 2-에틸헥실 클로로포르메이트 (403 mg, 2.09 mmol)을 첨가하고, 교반하였다. 30분 후에, 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 크실렌 (20 mL) 중에 용해시키고, 130℃로 가열하였다. 4시간 후에, 상온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세톤:아세트산:헥산 (25％:1％:74％)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체를 얻었다. 고체를 1％ 수성 염산:메탄올의 용액 중에 용해시키고, 교반하였다. 1시간 후에, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올:아세트산:물로 용리하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (22 mg, 2.4％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00191
제법 122
3-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-벤조니트릴의 합성.
p-톨루엔 술폰산 (2.11 g, 12.2 mmol)을 디클로로메탄 (500 ml) 중 3-히드록시메틸-벤조니트릴(16.30 g, 122.4 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (51.5 g, 612 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 90분 후에, 반응물을 포화된 중탄산나트륨에 붓고, 유기물을 제거시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 암갈색 오일을 얻었다. 잔류물을 10에서 15％까지의 에틸 아세테이트:헥산 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 투명한 오일로서의 표제 화합물 (16.20 g, 61％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00192
제법 123
3-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 합성.
50％ 수성 히드록실아민(9.73 g, 147 mmol)을 이소프로판올 (0.1 M) 중 3-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-벤조니트릴(8.00 g, 36.8 mmol)의 환류 용액에 적가하였다. 2시간 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디옥산 (0.1 M) 중에 용해시켰다. 카르보닐디이미다졸 (7.16 g, 44.2 mmol)을 첨가하고, 110℃로 가열하였다. 30분 후에, 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (9.10 g, 89％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00193
제법 124
3-(3-히드록시메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 합성.
10％ 염산 (100 ml)을 테트라히드로푸란 (0.1 M) 중 3-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 (4.50 g, 16.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 18시간 후에, 반응물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (3.10 g, 99％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00194
제법 125
3-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤즈알데히드의 합성.
PCC (5.22 g, 24.2 mmol)를 테트라히드로푸란:디클로로메탄 (125 mL:125mL) 중 3-(3-히드록시메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 (3.10 g, 16.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 4시간 후에, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산:아세트산 (50％:50％:0.1％)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (2.20 g, 72％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00195
제법 126
1-[2-히드록시-4-(4-요오도-벤질옥시)-3-프로필-페닐]-에타논의 합성.
1-브로모메틸-4-요오도-벤젠 (10.00 g, 33.7 mmol)을 아세톤 (500 mL) 중 1-(2,4-디히드록시-3-프로필-페닐)-에타논 (6.54 g, 33.7 mmol) 및 탄산세슘 (13.2 g, 40.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 48시간 후에, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 에틸 아세테이트:헥산 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (7.20 g, 52％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00196
제법 127
1-(4-요오도-벤질옥시)-2-프로필-3-트리메틸실라닐옥시-4-(1-트리메틸-실라닐옥시-비닐)-벤젠의 합성.
리튬 헥사메틸디실라지드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 5.36 ml, 5.36 mmol)을 -78℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 1-[2-히드록시-4-(4-요오도-벤질옥시)-3-프로필-페닐]-에타논(1.00 g, 2.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 트리메틸실릴 클로라이드 (794 mg, 7.31 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 고진공 (high-vac)상에서 밤새 건조시켜 암황색 오일로서의 표제 화합물 (1.35 g, 99％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00197
실시예 100
3-(3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 합성.
Figure 112007036985552-pct00198
이소프로필 마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 0.496 ml, 0.992 mmol)를 0℃에서 테트라히드로푸란 (0.1 M) 중 1-(4-요오도-벤질옥시)-2-프로필-3-트리메틸실라닐옥시-4-(1-트리메틸실라닐옥시-비닐)-벤젠 (500 mg, 0.901 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후에, 실온으로 가온하였다. 1시간 후에, -78℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (60％ 분산액, 24 mg, 0.992 mmol)을 테트라히드로푸란 중 3-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤즈알데히드 (189 mg, 0.992 mmol)의 용액 (0.1 M)에 첨가하였다. 반응물을 5분간 초음파 처리한 후, 시린지를 통해 그리냐르 시약에 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 실온으로 가온하였다. 10％ 수성 염산 (3 mL)으로 켄칭하였다. 반응물을 염수에 붓고, 25％ 이소프로필 알콜:75％ 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 에틸 아세테이트:헥산:아세트산 50％:50％:0.1％로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 회백색 고체로서의 표제 화합물 (110 mg, 26％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00199
제법 128
1-[3-클로로-2-히드록시-4-(4-요오도-벤질옥시)-페닐]-에타논의 합성.
1-브로모메틸-4-요오도-벤젠 (10.00 g, 33.7 mmol)을 디메틸포름아미드 (250 mL) 중 1-(3-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-에타논 (7.92 g, 42.4 mmol) 및 탄산세슘 (16.6 g, 50.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 18시간 후에, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 2 N NaOH로 세척하였다. 잔류물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 에틸 아세테이트:헥산 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물 (4.00 g, 23％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00200
제법 129
2-클로로-1-(4-요오도-벤질옥시)-3-트리메틸실라닐옥시-4-(1-트리메틸-실라닐옥시-비닐)-벤젠의 합성.
나트륨 헥사메틸디실라지드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 21.9 mL, 21.9 mmol)를 -78℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1-[3-클로로-2-히드록시-4-(4-요오도-벤질옥시)-페닐]-에타논 (4.00 g, 9.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 트리메틸실릴 클로라이드 (3.24 g, 29.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 진공에서 밤새 건조시켜 암황색 오일로서의 표제 화합물 (5.30 g, 98％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00201
제법 130
3-(3-{[4-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-원의 합성.
이소프로필 마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 1.01 ml, 2.02 mmol)를 0℃에서 테트라히드로푸란 (0.1 M) 중 2-클로로-1-(4-요오도-벤질옥 시)-3-트리메틸실라닐옥시-4-(1-트리메틸실라닐옥시-비닐)-벤젠 (1.00 g, 1.83 mmol)의 용엑에 첨가하였다. 15분 후에, 실온으로 가온하였다. 1시간 후에, -78℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (60％ 분산액, 80 mg, 2.01 mmol)을 테트라히드로푸란 중 3-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤즈알데히드 (348 mg, 1.83 mmol)의 용액 (0.1 M)에 첨가하였다. 용액을 5분간 초음파 처리한 후, 시린지를 통해 그리냐르 시약에 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 실온으로 가온하였다. 10％ 수성 염산으로 켄칭하였다. 반응물을 염수에 붓고, 25％ 이소프로필 알콜:75％ 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 5％ 메탄올:메틸렌 클로라이드로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 회백색 고체로서의 표제 화합물 (389 mg, 46％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00202
제법 131
3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤조니트릴의 합성.
tert-부틸-클로로-디메틸-실란 (11.9 g, 78.9 mmol)을 디클로로메탄 (1 L) 중 3-히드록시메틸-벤조니트릴 (10.00 g, 75.10 mmol) 및 이미다졸 (6.14 g, 90.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 18시간 후에, 반응물을 1％ 염산에 부었다. 유기층을 제거시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농 축시켜 투명한 황색 오일로서의 표제 화합물 (18.5 g, 99％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00203
제법 132
[3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-페닐]-메탄올의 합성.
히드록실아민 (50％ 수용액, 5.34 g, 80.8 mmol)을 이소프로판올 (0.1 M) 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤조니트릴(5.00 g, 20.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 2시간 후에, 반응물을 감압하에 농축시키고, 톨루엔과 함께 공비 증류시켰다. 디클로로메탄 (0.1 M) 및 피리딘 (1.92 g, 24.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (2.64 g, 22.2 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 4시간 후에, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 테트라히드로푸란 (0.1 M) 및 10％ 염산 (0.1 M)을 첨가하고, 교반하였다. 18시간 후에, 염수를 첨가하고, 25％ 이소프로필 알콜:75％ 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 황색 고체로서의 표제 화합물 (3.90 g, 91％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00204
제법 133
3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-벤즈알데히드의 합성.
PCC (5.94 g, 27.6 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL):테트라히드로푸란 (100 mL) 중 [3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-페닐]-메탄올 (3.90 g, 18.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 2시간 후에, 반응물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 35％ 아세톤:헥산으로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (2.0 g, 52％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00205
실시예 101
1-[3-클로로-2-히드록시-4-(4-{히드록시-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-페닐]-메틸}-벤질옥시)-페닐]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00206
이소프로필 마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 1.16 ml, 2.31 mmol)를 0℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (0.1 M) 중 2-클로로-1-(4-요오도-벤질옥시)-3-트리메틸실라닐옥시-4-(1-트리메틸실라닐옥시-비닐)-벤젠 (1.15 g, 2.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후에, 실온으로 가온하였다. 1시간 후에, 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (60％ 분산액, 101 mg, 2.52 mmol)을 테 트라히드로푸란 중 3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-벤즈알데히드 (442 mg, 2.10 mmol)의 용액 (0.1 M)에 첨가하였다. 용액을 5분간 초음파 처리한 후, 시린지를 통해 그리냐르 시약에 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 실온으로 가온하였다. 10％ 수성 염산으로 켄칭하였다. 반응물을 염수에 붓고, 25％ 이소프로필 알콜:75％디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올:디클로로메탄으로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (142 mg, 14％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00207
제법 134
1-[3-클로로-2-히드록시-4-(3-요오도-벤질옥시)-페닐]-에타논의 합성.
트리페닐포스핀 (13.6 g, 51.7 mmol) 및 DIAD (10.5 g, 51.7 mmol)를 디클로로메탄:테트라히드로푸란 (250 ml:250 ml) 중 (3-요오도-페닐)-메탄올 (11.0 g, 47.0 mmol) 및 1-(3-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-에타논 (8.77 g, 47.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 18시간 후에, 반응물을 농축시키고, 실리카 상에 바로 로딩하였다. 잔류물을 아세톤:헥산으로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (12.2 g, 64％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00208
제법 135
2-클로로-1-(3-요오도-벤질옥시)-3-트리메틸실라닐옥시-4-(1-트리메틸실라닐옥시-비닐)-벤젠의 합성.
나트륨 헥사메틸디실라지드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 20.2 ml, 20.2 mmol)를 -78℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1-[3-클로로-2-히드록시-4-(4-요오도-벤질옥시)-페닐]-에타논 (3.70 g, 9.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 트리메틸실릴 클로라이드 (3.00 g, 27.6 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 고-진공상에 밤새 건조시켜 암황색 오일로서의 표제 화합물 (5.0 g, 99％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00209
실시예 102
3-(3-{[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 합성.
Figure 112007036985552-pct00210
이소프로필 마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 1.01 mL, 2.02 mmol)를 0℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (0.1M) 중 2-클로로-1-(3-요오도-벤질옥시)-3-트리메틸실라닐옥시-4-(1-트리메틸실라닐옥시-비닐)-벤젠 (1.00 g, 1.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후에, 실온으로 가온하였다. 1시간 후에, -78℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (60％ 분산액, 80 mg, 2.01 mmol)을 테트라히드로푸란 중 3-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤즈알데히드 (348 mg, 1.83 mmol)의 용액 (0.1 M)에 첨가하였다. 용액을 5분간 초음파 처리한 후, 시린지를 통해 그리냐르 시약에 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 실온으로 가온하였다. 10％ 수성 염산으로 켄칭하였다. 반응물을 염수에 붓고, 25％ 이소프로필 알콜:75％ 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산:아세트산 (50％:50％:0.1％)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (120 mg, 14％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00211
제법 136
5-브로모-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드의 합성.
티오닐 클로라이드 (200 mL) 중 5-브로모-니코틴산 (50 g, 248 mmol)의 용액을 가열 환류시켰다. 4시간 후에, 상온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 잔류 물을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 (1.0 L) 중에 용해시켰다. 피리딘 (58.7 g, 743 mmol)을 첨가한 후, O,N-디메틸-히드록실아민 히드로클로라이드 (26.6 g, 272 mmol)를 첨가하고, 교반하였다. 18시간 후에, 물 (1.0 L)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 투명한 오일로서의 표제 화합물 (59.1 g, 97％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00212
제법 137
(5-브로모-피리딘-3-일)-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-메타논의 합성.
n-부틸리튬 (4.56 mL, 7.30 mmol)을 -78℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 (4-브로모-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (2.0 g, 6.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드 (1.63 g, 6.64 mmol)를 첨가하고, 용액을 서서히 상온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후에, 1％ 수성 염산 (60 mL)을 첨가하고, 교반하였다. 20분 후에, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 12.5％ 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (1.10 g, 41％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00213
제법 138
5-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤조일]-니코티노니트릴의 합성.
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (284 mg, 0.246 mmol)을 디메틸포름아미드 (25 mL) 중 (5-브로모-피리딘-3-일)-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-메타논 (1.0 g, 2.46 mmol) 및 시안화아연 (578 mg, 4.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 용액을 질소로 퍼징하고, 80℃로 가열하였다. 18시간 후에, 물 (100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 12.5％ 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (550 mg, 63％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00214
제법 139
5-(4-히드록시메틸-벤조일)-니코티노니트릴의 합성.
5-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤조일]-니코티노니트릴 (510 mg, 1.45 mmol)을 10％ 수성 염산 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해시키고, 교반하였다. 1시간 후에, 포화된 수성 중탄산나트륨 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (325 mg, 94％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00215
제법 140
5-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-벤조일]-니코티노니트릴의 합성.
5-(4-히드록시메틸-벤조일)-니코티노니트릴 (325 mg, 1.36mmol)을 이용하여 사실상 제법 14에 기재된 바와 같이 제조하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (448 mg, 79％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00216
실시예 103
1-(2-히드록시-3-프로필-4-{4-[5-(2H-테트라졸-5-일)-피리딘-3-카르보닐]-벤질옥시}-페닐)-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00217
5-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-벤조일]-니코티노니트릴 (448 mg, 1.08 mmol), 나트륨 아지드 (703 mg, 10.8 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (1.49 g, 10.8 mmol)를 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법을 이용하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (338 mg, 66％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00218
실시예 104
5-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-벤조일]-니코틴산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00219
수산화리튬 (289 mg, 12.06 mmol)을 디옥산 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 5-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-벤조일]-니코티노니트릴 (500 mg, 1.21 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 용액을 가열 환류시켰다. 1시간 후에, 상온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 10％ 수성 염산 (15 mL)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 1시간 동안 에테르 중에서 초음파 처리하여 정제시켰다. 생성된 침전물을 여과시켜, 베이지색 고체로서의 표제 화합물 (262 mg, 50％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00220
제법 141
5-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-니 코티노니트릴의 합성.
아연 분진 (5.00 g, 76.5 mmol)를 아세트산 (70 ml) 중 5-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-벤조일]-니코티노니트릴 (4.50 g, 10.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 격렬하게 교반하였다. 1시간 후에, 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, 1 N 염산 (200 ml)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세톤:헥산으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (2.80 g, 62％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00221
실시예 105
1-[2-히드록시-4-(4-{히드록시-[5-(2H-테트라졸-5-일)-피리딘-3-일]-메틸}-벤질옥시)-3-프로필-페닐]-에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00222
5-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-니코티노니트릴 (473 mg, 1.14 mmol), 나트륨 아지드 (738 mg, 11.4 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (1.56 g, 11.4 mmol)을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법을 이용하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (170 mg, 33％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00223
실시예 106
5-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-니코틴산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00224
수산화리튬 (1 M 수용액, 11.4 mL, 11.4 mmol)을 디옥산 (10 mL) 중 5-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-니코티노니트릴 (473 mg, 1.14 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하였다. 2시간 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 (50 ml)에 부었다. 용액을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하고, 버렸다. 수성층을 10％ 염산으로 산성화시키고, 25％ 이소프로필 알콜:75％ 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 초음파 처리하고, 여과시켜 베이지색 고체로서의 표제 화합물 (210 mg, 42％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00225
제법 142
2-히드록시메틸-이소니코티노니트릴의 합성.
암모늄 퍼술페이트 (70.1 g, 307 mmol)를 메탄올:물:황산 (275 mL:135 mL:11 mL) 중 이소니코티노니트릴 (16.00 g, 154 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 가열 환류시켰다. 24시간 후에, 반응물을 얼음상에 붓고, 수산화암모늄 (70 ml)으로 중화시켰다. 용액을 클로로포름 (3 × 600 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세톤:디클로로메탄 (1:6)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (5.86 g, 28％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00226
제법 143
2-포르밀-이소니코티노니트릴의 합성.
이산화셀레늄 (2.69 g, 24.2 mmol)를 디옥산 (120 mL) 중 2-히드록시메틸-이소니코티노니트릴 (5.86 g, 43.7 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하였다. 4시간 후에, 실온으로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (500 mL) 및 셀라이트를 첨가하고, 교반하였다. 15분 후에, 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜 오렌지색 고체로서의 표제 화합물 (5.30 g, 92％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00227
제법 144
2-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-이소니코티노니트릴의 합성.
이소프로필 마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 2.98 mL, 5.95 mmol)를 0℃로 냉각된 테트라히드로푸란 중 1-(4-요오도-벤질옥시)-2-프로필-3-트리메틸실라닐옥시-4-(1-트리메틸실라닐옥시-비닐)-벤젠 (3.00 g, 5.41 mmol)의 용액 (0.1 M)에 첨가하였다. 15분 후에, 반응물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후에, 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-포르밀-이소니코티노니트릴 (612 mg, 5.95 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 실온으로 가온하였다. 10％ 염산 (30 mL)을 첨가하였다. 5분 후에, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올:디클로로메탄으로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시키고, 이후에 아세토니트릴과 함께 분쇄하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (1.71 g, 76％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00228
실시예 107
2-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-이소니코틴산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00229
수산화리튬 (2 M 수용액, 20.4 mL, 40.8 mmol)을 디옥산 (40 mL) 중 2-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-이소니코티노니트릴 (1.70 g, 4.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 반응물을 가열 환류시켰다. 4시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴 중에서 초음파 처리하고, 여과시켜 베이지색 고체로서의 표제 화합물 (1.60 g, 90％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00230
제법 145
3-(4-히드록시메틸-벤질)-벤조산 메틸 에스테르의 합성.
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (550 mg, 0.476 mmol)을 톨루엔 (125 mL)과 2 M 탄산나트륨 (62 mL)의 혼합물 중 3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 (3.0 g, 13.09 mmol)와 4-(히드록시메틸)-페닐보론산 (2.99 g, 19.68 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 질소하에 위치시키고, 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 흑색 잔류물을 포화된 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 층을 분리시킨 후에, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (핵산 중 20％ 테트라히드로푸란)를 통해 정제시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 2.71 g을 수득하였다. MS (m/z): 239 (M-OH).
Figure 112007036985552-pct00231
하기 화합물은 제법 145에 기재된 바와 같은 커플링과 유사한 방법으로 제조되었다.
제법 146
4-(3-히드록시메틸-벤질)-벤조산 메틸 에스테르: MS (m/z): 239 (M-OH)
제법 147
3-(3-히드록시메틸-벤질)-벤조산 메틸 에스테르: MS (m/z): 239 (M-OH)
제법 148
4-(4-히드록시메틸-벤질)-벤조산 메틸 에스테르: MS (m/z): 239 (M-OH)
제법 149
3-[(4-히드록시메틸-벤질)-벤조니트릴: MS (m/z): 206 (M-OH)
제법 150
3-(4-요오도메틸-벤질)-벤조산 메틸 에스테르의 합성.
디클로로메탄 (65 mL) 중 수지-결합 트리페닐포스핀 (7.59 g, 22.77 mmol), 요오드 (5.79 g, 22.81 mmol) 및 이미다졸 (1.55 g, 22.76 mmol)을 실온에서 1시간 동안 서서히 교반하였다. 이후에, 디클로로메탄 (65 mL) 중 제법 284의 알콜 용액 (2.92 g, 11.39 mmol)을 첨가하고, 1시간 더 교반을 계속하였다. 고체를 셀라이트를 통한 여과로 제거시켰다. 모액을 포화된 나트륨 비술파이트, 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00232
하기 화합물은 제법 150에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다.
제법 151
4-(3-요오도메틸-벤질)-벤조산 메틸 에스테르: MS (m/z): 239 (M-I)
제법 152
3-[(4-요오도메틸-벤질)]-벤조니트릴: MS (m/z): 206 (M-I)
제법 153
3-(3-요오도메틸-벤질)-벤조산 메틸 에스테르: MS (m/z): 239 (M-I)
제법 154
4-(4-요오도메틸-벤질)-벤조산 메틸 에스테르: MS (m/z): 239 (M-I)
제법 155
3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-요오도-페녹시메틸)-벤질]-벤조산 메틸 에스테르의 합성.
탄산칼륨 (675 mg, 4.88 mmol)을 아세톤 (65 mL) 중 4-아세틸-3-히드록시-2-요오도-페놀 (925 mg, 3.33 mmol) 및 3-(4-요오도메틸-벤질)-벤조산 메틸 에스테르 (1.21 g, 3.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 추출하고, 1 N 염산 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하자 백색 침전물이 형성되었다. 백색 고체를 여과하여 제거시키고, 모액을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 침전물 및 크로마토그래피된 물질을 합쳐, 연황색 고체로서의 표제 화합물 1.04 g을 수득하였다. MS (m/z) 517 (M+1), 515 (M-1).
Figure 112007036985552-pct00233
하기 화합물은 제법 155에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다.
제법 156
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-요오도-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조니트릴: MS (m/z) 500 (M+1)
제법 157
3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-요오도-페녹시메틸)-벤질]-벤조니트릴: MS (m/z) 484 (M+1)
제법 158
3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-피리딘-2-일-페녹시메틸)-벤질]-벤조산 메틸 에스테르의 합성.
톨루엔 (19 mL) 중 3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-요오도-페녹시메틸)-벤질]-벤조산 메틸 에스테르 (417 mg, 0.808 mmol), 2-트리부틸스탄나닐-피리딘 (1.72 g, 4.67 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (111 mg, 0.096 mmol)의 혼합물을 완전히 탈기하고, 질소하에 위치시키고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 이에 따라 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (핵산 중 20％에서 40％까지의 에틸아세테이트)를 통해 정제시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 230 mg을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00234
하기 화합물은 제법 158에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다.
제법 159
3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-피리딘-2-일-페녹시메틸)-벤질]-벤조산 메틸 에스테르: MS (m/z) 468 (M+1)
제법 160
3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-피리딘-3-일-페녹시메틸)-벤질]-벤조산 메틸 에스테르: MS (m/z) 468 (M+1)
제법 161
3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-피리딘-4-일-페녹시메틸)-벤질]-벤조산 메틸 에스테르: MS (m/z) 468 (M+1)
제법 162
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-티아졸-2-일-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조니트릴: MS (m/z) 457 (M+1)
제법 163
3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-티오펜-2-일-페녹시메틸)-벤질]-벤조산 메틸 에스테르: MS (m/z) 473 (M+1)
제법 164
4-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-티오펜-2-일-페녹시메틸)-벤질]-벤조산 메틸 에스테르: MS (m/z) 473 (M+1)
제법 165
3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-티오펜-2-일-페녹시메틸)-벤질]-벤조산 메틸 에스테르: MS (m/z) 473 (M+1)
제법 166
4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-티오펜-2-일-페녹시메틸)-벤질]-벤조산 메틸: MS (m/z) 473 (M+1)
제법 167
3-[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-티아졸-2-일-페녹시메틸)-벤질]-벤조산 메틸 에스테르: MS (m/z) 474 (M+1)
실시예 107-123
하기 표의 실시예는 우선 사실상 제법 158에서 기재된 바와 같이 제조되었고, 이어서 Z가 테트라졸릴인 화학식 I의 화합물에 대해 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법, 또는 Z가 카르복실산인 화학식 I의 화합물에 대해 실시예 35에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00235
Figure 112007036985552-pct00236
Figure 112007036985552-pct00237
Figure 112007036985552-pct00238
Figure 112007036985552-pct00239
Figure 112007036985552-pct00240
Figure 112007036985552-pct00241
실시예 124-126
하기 표의 실시예는 제법 158에 기재된 바와 같은 커플링과 유사한 방법으로 제조되었고, 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같은 에스테르 가수분해와 유사한 방법으로 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00242
실시예 127-131
하기 표의 실시예는 제법 155에 기재된 것과 유사한 알킬화 방법으로 제조되었다. 이어서, Z가 테트라졸릴인 화학식 I의 화합물에 대해, 이러한 실시예는 실 시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되거나, 또는 Z가 카르복실산인 화학식 I의 화합물에 대해, 이러한 실시예는 제법 33에 기재된 바와 같은 탈보호와 유사한 방법으로 제조되고, 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같은 에스테르 가수분해와 유사한 방법으로 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00243
Figure 112007036985552-pct00244
실시예 132-141
하기 표의 실시예는 제법 155에 기재된 것과 유사한 알킬화 방법으로 제조되고, 이어서 Z가 테트라졸릴인 화학식 I의 화합물에 대해 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되거나, 또는 Z가 카르복실산인 화학식 I의 화합물에 대해 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다.
Figure 112007036985552-pct00245
Figure 112007036985552-pct00246
Figure 112007036985552-pct00247
Figure 112007036985552-pct00248
제법 168
N-히드록시-2-(4-메톡시-페녹시)-아세트아미딘의 합성.
아세트산나트륨 (5.1 g, 62 mmol)을 메탄올 (100 mL) 중 4-메톡시페녹시아세토니트릴 (5.0 g, 31 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.3 g, 62 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시키고, 클로로포름 중에 18시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 생성된 용액을 농축시켜 표제 화합물 (5.1 g)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 197(M+1).
제법 169
4-[3-(4-메톡시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르의 합성.
옥살릴 클로라이드 (1.25 mL, 14 mmol)를 벤젠 (11 mL) 및 디메틸포름아미드 한 방울 중 4-카르복시메틸-벤조산 에틸 에스테르 (365 mg, 1.75 mmol)에 실온에서 아르곤 기체하에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교 반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시켰다. 디메틸포름아미드 (10 mL) 중에 오일을 다시 용해시키고, N-히드록시-2-(4-메톡시-페녹시)-아세트아미딘 (380 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 7시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 20％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (201 mg, 31％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 369(M+1).
제법 170
4-(3-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-벤조산 에틸 에스테르의 합성.
암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (285 mg, 0.52 mmol)의 절반을 실온에서 아세토니트릴 (9 mL) 및 물 (2.3 mL) 중 4-[3-(4-메톡시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르 (193 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (285 mg, 0.52 mmol)의 나머지 절반을 첨가하였다. 실온에서 1시간 더 교반하고, 반응물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, 5분간 교반하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 50％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (720 mg, 81％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 263 (M+1).
제법 171
4-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르의 합성.
중합체 지지 (polymer support) PPh3 (287 mg, 0.86 mmol)을 아르곤 기체 하에 실온에서 무수 CH2Cl2 (8 mL) 중 4-(3-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-벤조산 에틸 에스테르 (80 mg, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1-(3-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-에타논 (115 mg, 0.62 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (194 ㎕, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 후에, 중합체를 여과로 제거시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 30％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (60 mg, 34％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 429 (M-1).
실시예 142
4-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00249
1 N 염산 (3.6 mL)을 마이크로웨이브 튜브 중의 EtOH (1.2 mL) 중 4-[3-(4- 아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르 (55 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 30분간 가열하였다. 반응 혼합물을 90:10에서 20:80까지의 (H2O/0.1％TFA):CH3CN 용출액 구배를 사용한 역상 HPLC를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (17 mg, 33％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00250
제법 172
3-[3-(4-메톡시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르의 합성.
표제 화합물을 3-카르복시메틸-벤조산 에틸 에스테르를 이용하여 사실상 4-[3-(4-메톡시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다 (45％). LC-MS (m/e): 369 (M+1).
제법 173
3-(3-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-벤조산 에틸 에스테르의 합성.
표제 화합물을 3-[3-(4-메톡시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르를 이용하여 사실상 4-(3-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-벤조산 에틸 에스테르에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다 (81％). LC-MS (m/e): 263 (M+1).
제법 174
3-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르의 합성.
표제 화합물을 3-(3-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-벤조산 에틸 에스테르를 이용하여 사실상 4-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다 (71％). LC-MS (m/e): 429 (M-1).
실시예 143
3-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00251
표제 화합물을 3-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르를 이용하여 사실상 4-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007036985552-pct00252
제법 175
N-히드록시-2-(3-요오도-페닐)-아세트아미딘의 합성.
탄산나트륨 (2.0 g, 18.5 mmol)을 10:1 EtOH:H2O (11 mL) 중 3-요오도페닐아세토니트릴 (4.5 g, 18.5 mmol)과 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.3 g, 18.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 시킨 후에, 여과시켜 고체를 제거시켰다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 (4.94 g)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 277 (M+1).
제법 176
5-클로로메틸-3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸의 합성.
톨루엔 (20 mL) 중 클로로아세트산 무수물 (1.5 g, 9 mmol)의 용액을 무수 톨루엔 (20 mL) 중 N-히드록시-2-(3-요오도-페닐)-아세트아미딘 (2.5 g, 9 mmol)에 첨가하였다. 플라스크를 딘-스타크 (Dean-Stark) 트랩에 맞추어 넣고, 7시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 15％ 테트라히드로푸란/헥산을 사용한 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (1.45 g, 48％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00253
제법 177
1-{2-히드록시-4-[3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-3-메틸-페닐}-에타논의 합성.
탄산리튬 (49 mg, 0.66 mmol) 및 5-클로로메틸-3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥 사디아졸 (200 mg, 0.60 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (20 mL) 중 1-(2,4-디히드록시-3-메틸-페닐)-에타논 (110 mg, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 붓고, 디에틸 에테르 (3×)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (150 mg)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 463 (M-1).
실시예 144
3-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00254
H2O (4 mL) 중 1-{2-히드록시-4-[3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-3-메틸-페닐}-에타논 (150 mg, 0.32 mmol), 나트륨 도데실 술페이트 (300 mg, 1.0 mmol), K2CO3 (45 mg, 0.32 mmol), 1-부탄올 (200 ㎕) 및 톨루엔 한 방울을 압력 용기 중에서 합치고, 이후에 아르곤으로 5분간 탈기하였다. PdCl2(MeCN)2 (18 mg, 0.07 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 일산화탄소로 대기를 교환하고, 혼합물을 일산화탄소 20 psi 하에 70℃로 가열하였다. 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 흑색 혼합물을 여과 셀을 통하여 여과시켰다. 여액을 5 N 염산으로 pH=1로 산성화시켰다. 우윳빛 백색 혼합물이 형성되었다. 소량의 메탄올을 첨가하여 결 정화시켰다. 여과에 의해 결정을 수집하여 표제 화합물 (79 mg, 65％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00255
제법 178
1-{3-클로로-2-히드록시-4-[3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-에타논의 합성.
표제 화합물을 1-(3-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-에타논을 이용하여 사실상 1-{2-히드록시-4-[3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-3-메틸-페닐}-에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다 (57％). LC-MS (m/e): 483 (M-1).
실시예 145
3-[5-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00256
표제 화합물을 1-{3-클로로-2-히드록시-4-[3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-에타논을 이용하여 사실상 실시예 140의 3-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-벤조산에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007036985552-pct00257
제법 179
N-히드록시-2-(4-요오도-페닐)-아세트아미딘의 합성.
표제 화합물을 (4-요오도-페닐)-아세토니트릴을 이용하여 사실상 N-히드록시-2-(3-요오도-페닐)-아세트아미딘에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS (m/e): 277 (M+1).
제법 180
5-클로로메틸-3-(4-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸의 합성.
표제 화합물을 N-히드록시-2-(4-요오도-페닐)-아세트아미딘을 이용하여 사실상 5-클로로메틸-3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS (m/e): 335 (M+1).
제법 181
1-{3-클로로-2-히드록시-4-[3-(4-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-에타논의 합성.
표제 화합물을 1-(3-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-에타논 및 5-클로로메틸-3-(4-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸을 이용하여 사실상 1-{2-히드록시-4-[3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-3-메틸-페닐}-에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS (m/e): 485 (M+1).
실시예 146
4-[5-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00258
표제 화합물을 1-{3-클로로-2-히드록시-4-[3-(4-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-에타논을 이용하여 사실상 실시예 140의 3-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-벤조산에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007036985552-pct00259
제법 182
1-{2-히드록시-4-[3-(4-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-3-메틸-페닐}-에타논의 합성.
표제 화합물을 5-클로로메틸-3-(4-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸 및 1-(2,4-디히드록시-3-메틸-페닐)-에타논을 이용하여 사실상 1-{2-히드록시-4-[3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-3-메틸-페닐}-에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS (m/e): 463 (M-1).
실시예 147
4-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00260
표제 화합물을 1-{2-히드록시-4-[3-(4-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-3-메틸-페닐}-에타논을 이용하여 사실상 3-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-벤조산에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007036985552-pct00261
제법 183
N-히드록시-2-(4-메톡시-페녹시)-아세트아미딘의 합성.
아세트산나트륨 (5.1 g, 62 mmol)을 메탄올 (100 mL) 중 4-메톡시페녹시아세토니트릴 (5.0g, 31 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.3 g, 62 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시키고, 클로로포름 중에 18시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 생성된 용액을 농축시켜 표제 화합물 (5.1 g)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 197(M+1).
제법 184
4-[3-(4-메톡시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르의 합성.
옥살릴 클로라이드 (1.25 mL, 14 mmol)를 실온에서 아르곤 기체하에 벤젠 (11 mL) 및 디메틸포름아미드 한 방울 중 4-카르복시메틸-벤조산 에틸 에스테르 (365 mg, 1.75 mmol)에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시켰다. 오일을 디메틸포름아미드 (10 mL) 중에 다시 용해시키고, N-히드록시-2-(4-메톡시-페녹시)-아세트아미딘 (380 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 7시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 20％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (201 mg, 31％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 369(M+1).
제법 185
4-(3-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-벤조산 에틸 에스테르의 합성.
암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (285 mg, 0.52 mmol)의 절반을 실온에서 아세토니트릴 (9 mL) 및 물 (2.3 mL) 중 4-[3-(4-메톡시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르 (193 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (285 mg, 0.52 mmol)의 나머지 절반을 첨가하였다. 실온에서 1시간 더 교반하고, 반응물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, 5분간 교반하고, 물로 희석시키고, 에 틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 50％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (720 mg, 81％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 263 (M+1).
제법 186
4-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르의 합성.
중합체 지지 PPh3 (287 mg, 0.86 mmol)을 아르곤 기체하에 실온에서 무수 CH2Cl2 (8 mL) 중 4-(3-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-벤조산 에틸 에스테르 (80 mg, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1-(3-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-에타논 (115 mg, 0.62 mmol)을 혼합물에 첨가한 후에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (194 ㎕, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 후에, 중합체를 여과로 제거시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 30％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (60 mg, 34％)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 429 (M-1).
실시예 148
4-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00262
1 N 염산 (3.6 mL)을 마이크로웨이브 튜브 중의 EtOH (1.2 mL) 중 4-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르 (55 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 30분간 가열하였다. 반응 혼합물을 90:10에서 20:80까지의 (H2O/0.1％TFA):CH3CN 용출액 구배를 사용한 역상 HPLC를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (17 mg, 33％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00263
제법 187
3-[3-(4-메톡시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르의 합성.
표제 화합물을 3-카르복시메틸-벤조산 에틸 에스테르를 이용하여 사실상 4-[3-(4-메톡시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다 (45％). LC-MS (m/e): 369 (M+1).
제법 188
3-(3-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-벤조산 에틸 에스테르의 합성.
표제 화합물을 3-[3-(4-메톡시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르를 이용하여 사실상 4-(3-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-벤조산 에틸 에스테르에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다 (81％). LC-MS (m/e): 263 (M+1).
제법 189
3-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르의 합성.
표제 화합물을 3-(3-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-벤조산 에틸 에스테르를 이용하여 사실상 4-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다 (71％). LC-MS (m/e): 429 (M-1).
실시예 149
3-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00264
표제 화합물을 3-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산 에틸 에스테르를 이용하여 사실상 4-[3-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-벤조산에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007036985552-pct00265
제법 190
N-히드록시-2-(3-요오도-페닐)-아세트아미딘의 합성.
탄산나트륨 (2.0 g, 18.5 mmol)을 10:1 EtOH:H2O (11 mL) 중 3-요오도페닐아세토니트릴 (4.5 g, 18.5 mmol)과 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.3 g, 18.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 여과시켜 고체를 제거시켰다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 (4.94 g)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 277 (M+1).
제법 191
5-클로로메틸-3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸의 합성.
톨루엔 (20 mL) 중 클로로아세트산 무수물 (1.5 g, 9 mmol)의 용액을 무수 톨루엔 (20 mL) 중 N-히드록시-2-(3-요오도-페닐)-아세트아미딘 (2.5 g, 9 mmol)에 첨가하였다. 플라스크를 딘-스타크 트랩에 맞추어 넣고, 7시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 15％ 테트라히드로푸란/헥산을 사용한 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (1.45 g, 48％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00266
제법 192
1-{2-히드록시-4-[3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-3-메틸 -페닐}-에타논의 합성.
탄산리튬 (49 mg, 0.66 mmol) 및 5-클로로메틸-3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸 (200 mg, 0.60 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (20 mL) 중 1-(2,4-디히드록시-3-메틸-페닐)-에타논 (110 mg, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 붓고, 디에틸 에테르 (3×)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (150 mg)을 수득하였다. LC-MS (m/e): 463 (M-1).
실시예 150
3-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00267
압력 용기 중에서 H2O (4 mL) 중에 1-{2-히드록시-4-[3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-3-메틸-페닐}-에타논 (150 mg, 0.32 mmol), 나트륨 도데실 술페이트 (300 mg, 1.0 mmol), K2CO3 (45 mg, 0.32 mmol), 1-부탄올 (200 ㎕) 및 톨루엔 한 방울을 합친 후, Ar로 5분간 탈기하였다. PdCl2(MeCN)2 (18 mg, 0.07 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 일산화탄소로 대기를 교환하고, 혼합물을 70℃로 일산화탄소 20 psig 하에 가열하였다. 반응이 완료될 때까지 가열하였 다. 흑색 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 5 N 염산으로 pH=1로 산성화시켰다. 우윳빛 백색 혼합물이 형성되었다. 소량의 메탄올을 첨가하여 결정화시키고, 결정을 여과로 수집하여 표제 화합물 (79 mg, 65％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00268
제법 193
1-{3-클로로-2-히드록시-4-[3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-에타논의 합성.
표제 화합물을 1-(3-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-에타논을 이용하여 사실상 1-{2-히드록시-4-[3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-3-메틸-페닐}-에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다 (57％). LC-MS (m/e): 483 (M-1).
실시예 151
3-[5-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00269
표제 화합물을 1-{3-클로로-2-히드록시-4-[3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-에타논을 이용하여 사실상 실시예 146의 3-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-벤조산에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007036985552-pct00270
제법 194
N-히드록시-2-(4-요오도-페닐)-아세트아미딘의 합성.
표제 화합물을 (4-요오도-페닐)-아세토니트릴을 이용하여 사실상 N-히드록시-2-(3-요오도-페닐)-아세트아미딘에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS (m/e): 277 (M+1).
제법 195
5-클로로메틸-3-(4-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸의 합성.
표제 화합물을 N-히드록시-2-(4-요오도-페닐)-아세트아미딘을 이용하여 사실상 5-클로로메틸-3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS (m/e): 335 (M+1).
제법 196
1-{3-클로로-2-히드록시-4-[3-(4-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-에타논의 합성.
표제 화합물을 1-(3-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-에타논 및 5-클로로메틸-3-(4-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸을 이용하여 사실상 1-{2-히드록시-4-[3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-3-메틸-페닐}-에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS (m/e): 485 (M+1).
실시예 152
4-[5-(4-아세틸-2-클로로-3-히드록시-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00271
표제 화합물을 1-{3-클로로-2-히드록시-4-[3-(4-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-에타논을 이용하여 사실상 실시예 146의 3-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-벤조산에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007036985552-pct00272
제법 197
1-{2-히드록시-4-[3-(4-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-3-메틸-페닐}-에타논의 합성.
표제 화합물을 5-클로로메틸-3-(4-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸 및 1-(2,4-디히드록시-3-메틸-페닐)-에타논을 이용하여 사실상 1-{2-히드록시-4-[3-(3-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-3-메틸-페닐}-에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS (m/e): 463 (M-1).
실시예 153
4-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00273
표제 화합물을 1-{2-히드록시-4-[3-(4-요오도-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-3-메틸-페닐}-에타논을 이용하여 사실상 실시예 146의 3-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-메틸-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-벤조산에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007036985552-pct00274
제법 198
5-(3-브로모페닐)이속사졸-3-올의 합성.
히드록시아민의 수용액 (물 중 50％, 0.50 mL, 16.3 mmol) 및 NaOH (197 mg, 4.92 mmol)를 MeOH와 THF의 혼합물 (6.0 mL/12.0 mL) 중 메틸 3-(3-브로모페닐)프로피올레이트 (980 mg, 4.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용매를 2일 후에 제거시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 수성상의 pH를 2로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 헥산 (50:50)의 혼합물로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (856 mg, 87％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00275
제법 199
3-(3-히드록시이속사졸-5-일)페닐보론산의 합성.
헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (0.60 mL, 1.10 mmol)을 -78℃에서 톨루엔 (2.5 mL)과 THF (2.5 mL)의 혼합물 중 5-(3-브로모페닐)이속사졸-3-올 (120 mg, 0.50 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (113 mg, 0.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1.5시간 후에, 혼합물을 -20℃로 가온하고, 2.0 N HCl 수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다.
제법 200
1-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-3-클로로-2-히드록시페닐)에타논의 합성.
K2CO3 (1.48 g, 10.7 mmol)을 아세톤 (100 mL) 중 1-(3-클로로-2,4-디히드록시-페닐)에타논 (2.00 g, 10.7 mmol) 및 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (2.83 g, 10.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 냉각시키고, 10％ HCl 용액 및 EtOAc로 후처리하였다. 아세톤 중에서 분쇄하여, 불용성 물질을 제거시켰다. 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켰다 (731 mg, 18％). MS (esi 음성) m/z 368.9 (상대 강도) (M-H, 55％), 367.0 (45％).
실시예 154
1-(4-(4-(3-(3-히드록시이속사졸-5-일)벤질)벤질옥시)-3-클로로-2-히드록시페닐)에타논의 합성.
Figure 112007036985552-pct00276
1-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-3-클로로-2-히드록시페닐)에타논 (180 mg, 0.487 mmol) 및 3-(3-히드록시이속사졸-5-일)페닐보론산 (218 mg, 1.06 mmol)을 Na2CO3의 2.0 M 수용액 (2.36 mL), 디메톡시에탄 (4.72 mL) 및 n-PrOH (4.72 mL)에 첨가하였다. 용액을 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (123 mg, 0.106 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. EtOAc로 추출하였다. 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 표제 화합물 (12 mg, 5％)을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00277
제법 201
2,4,6-트리스-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-페닐]-시클로트리보록산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00278
실온에서 둥근-바닥 플라스크 중에 (4-브로모벤질옥시)-tert-부틸디메틸실란 (390.0 g, 1.29 mol), THF (3.90 L), 톨루엔 (827 mL) 및 트리이소프로필 보레이트 (353.0 g, 1.88 mol)를 합쳤다. 30분간 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 용액을 -68℃ 미만의 온도로 유지시키면서 n-헥실리튬을 첨가하였다. -20℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl (1325 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분간 교반하였다. 에틸 아세테이트 (2.1 L)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 NaCl (90 g) 함유 5％ 수성 NaHCO3 (2 L)로 세척하였다. 진공에서 총 부피가 대략 3 L가 되도록 유기층을 농축시켰다. 아세토니트릴 (3 L)을 첨가하고, 진공에서 총 부피가 3 L가 되도록 농축시켰다. 이 과정을 3회 반복하였다. 아세토니트릴 (3 L)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 30분간 교반하고, 여과시켰다. 여과 케이크를 아세토니트릴 (500 mL)로 세척하였다. 생성된 회백색 고체를 45℃에서 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00279
제법 202
3-{[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조니트릴의 합성.
Figure 112007036985552-pct00280
질소 퍼징하에 상온에서, 톨루엔 중 1.1 M 디에틸 아연 (312.3 mL, 343.5 mmol)을 2,4,6-트리스-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-시클로트리보록산 (30.1 g, 40.4 mmol)에 첨가하고, 교반하였다. 5분 후에, 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. -10℃로 냉각시키고, 시린지를 통해 톨루엔 (70 mL) 중 (R)-(-)-2-피페리디노-1,1,2-트리페닐에탄올 (6.7 g, 18.7 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 시린지를 통해, 톨루엔 (40 mL) 중 3-시아노벤즈알데히드 (12.2 g, 93.3 mmol)의 혼합물을 첨가하고, -10 내지 -5℃에서 교반을 계속하였다. 4시간 후에, 아세트산 (59.0 mL, 1030 mmol)과 탈이온수 (14 mL)의 혼합물을 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여 제거시키고, 톨루엔 (50 mL)으로 씻어내었다. 여액을 0.5 N HCl (2 × 200 mL), 물 (2 × 100 mL), 0.5 N NaOH (200 mL) 및 물 (100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴 (330 mL) 중에 용해시키고, 헵탄 추출 (1 × 66 mL, 5 × 33 mL)을 수행하여 정제하였다. 아세토니트릴 부분을 감압하에 농축시켜, 투명하고 진한 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007036985552-pct00281
HPLC 체류 시간: 6.3 분; 졸백스 SB-C8 래피드 레졸루션 (Zorbax SB-C8 Rapid Resolution) 4.6 × 75 mm 3.5-㎛ 컬럼. 220nm 파장, 컬럼 온도 30℃, 2 mL/분 유속, A = 0.1％ H3PO4/밀리-큐 (milli-q) 물, B = 아세토니트릴, 시간 = 0 분, 80％ A, 시간 = 0.5 분, 80％ A, 시간 = 7 분, 10％ A, 시간 = 8 분 10％ A, 시간 = 8.5 분 80％ A, 시간 = 9 분 80％ A. 키랄 분석 체류 시간: 원하는 이성질체 7.1 분; 95.5％ ee; 키랄셀 AD-H 46 × 150 mm 컬럼, 240 nm 파장, 주위 컬럼 온도, 0.8 mL/분 유속. 용출액 = 1％ 3A-에탄올, 4％ 메탄올, 95％ 헵탄 (v/v), 등용매 작용 시간 = 15 분.
제법 203
3-[4-(히드록시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴의 합성.
Figure 112007036985552-pct00282
플라스크에 질소 대기하에, 아세트산 무수물 (10.64 g, 104.20 mmol), 트리에틸아민 (11.37 g, 112.35 mmol) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민 (226.00 mg, 1.85 mmol)을 아세토니트릴 및 헵탄의 용액 (280 mL) 중 3-{[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조니트릴 (28.35 g, 80.19 mmol)에 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하여, 아세트산 3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴을 얻었다. 이 반응 용액에 5 N HCl (28 mL, 140 mmol)을 첨가하고, 상온에서 2.75시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 헵탄 (3 × 320 mL)으로 세척하고, 분별 깔때기에 옮겼다. 톨루엔 (476 mL) 및 탈이온수 (320 mL)를 첨가하고, 진탕시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 톨루엔 (320 mL)으로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 합친 유기물을 포화된 NaHCO3 용액 (320 mL), 물 (320 mL)로 세척하고, 진공 증류를 통해 총 부피 40 mL로 농축시켰다. 톨루엔 (286 mL)을 첨가하여 표제 화합물의 용액을 얻었다. 이 용액을 정제 없이 진행 단계에 투입할 수 있었다. HPLC 체류 시간: 3.69 분; 졸백스 SB-C8 래피드 레졸루션 4.6 × 75 mm 3.5-㎛ 컬럼. 220nm 파장, 컬럼 온도 30℃, 2 mL/분 유속, A = 0.1％ H3PO4/밀리-큐 물, B = 아세토니트릴, 시간 = 0 분, 80％ A, 시간 = 0.5 분, 80％ A, 시간 = 7 분, 10％ A, 시간 = 8 분 10％ A, 시간 = 8.5 분 80％ A, 시간 = 9 분 80％ A.
제법 204
3-[4-(메탄술포닐옥시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴의 합성.
트리에틸아민 (8.94 g, 88.39 mmol)을 질소 대기하에 -2℃에서 톨루엔 (약 310 mL) 중 3-[4-(히드록시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴 (20.70 g, 73.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (9.69 g, 84.63 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (2 × 210 mL)로 세척하고, 진공에서 75 mL로 농축시켜 표제 화합물의 용액을 수득하고, 바로 진행 단계에 투입하였다. HPLC 체류 시간: 4.52 분; 졸백스 SB-C8 래피드 레졸루션 4.6 × 75 mm 3.5-㎛ 컬럼. 220 nm 파장, 컬럼 온도 30℃, 2 mL/분 유속, A = 0.1％ H3PO4/밀리-큐 물, B = 아세토니트릴, 시간 = 0 분, 80％ A, 시간 = 0.5 분, 80％ A, 시간 = 7 분, 10％ A, 시간 = 8 분 10％ A, 시간 = 8.5 분 80％ A, 시간 = 9 분 80％ A.
제법 205
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시메틸)-페닐]-(S)-아세톡시메틸}-벤조니트릴의 합성.
톨루엔 (약 53 mL) 중 3-[4-(메탄술포닐옥시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴 (26.45 g, 73.59 mmol)을 아세톤 (344 mL), 2',4'-디히드록시-3'-프로필-아세토페논 (12.91 g, 66.47 mmol) 및 K2CO3 (10.21 g, 73.88 mmol)이 함유된 플라스크에 첨가하고, 질소 대기하에 교반하였다. 60℃로 6.5시간 동안 가열하였다. 2',4'-디히드록시-3'-프로필-아세토페논 (670 mg, 3.44 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 5.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과 케이크를 톨루엔 (3×)으로 세척하고, 진공에서 132 mL로 농축시켰다. 농축물을 탈이온수 (2 × 132 mL)로 세척하고, 진공에서 60 mL로 더 농축시켰다. 고온의 무수 EtOH (240 mL)를 첨가하고, 진공에서 234 mL로 농축시켰다. 고온의 EtOH (66 mL)를 용액에 첨가하고, 100 mL로 농축시켰다. 고온의 용액에, 무수 EtOH (190 mL)를 첨가하고, 교반하고, 천천히 상온으로 냉각시켰다. 여과 케이크를 무수 EtOH (34 mL)로 세척하고, 생성된 고체를 45℃에서 진공 오븐 중에 건조시켰다. 건조된 결정질 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시메틸)-페닐]-(S)-아세톡시메틸}-벤조니트릴 (24.54 g) 및 MTBE (123 mL)를 플라스크에 첨가하고, 10분간 가열 환류시켰다. 생성된 용액을 27℃로 냉각시켰다. 헵탄 (50 mL)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여과 케이크 및 플라스크를 50/50 MTBE/헵탄으로 세척하고, 45℃에서 진공 오븐 중에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/e): 456.5(M-).
Figure 112007036985552-pct00283
실시예 155
3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조산의 합성.
Figure 112007036985552-pct00284
질소 대기하에, 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시-메틸)-페닐]-(S)-아세톡시메틸}-벤조니트릴 (19.40 g, 42.40 mmol) 및 DI 물 (390 mL)을 플라스크에 첨가하였다. 현탁액을 60℃로 가열하고, 30분간 교반하였다. KOH (16.86 g, 255.32 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 101℃로 22.5시간 동안 가열하였다. 용액을 36℃로 냉각시키고, 5 N HCl (59.4 mL, 296.8 mmol)로 30분에 걸쳐 산성화시켰다. 혼합물을 25℃로 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 여과시켰다. 케이크와 플라스크를 탈이온수 (3 × 100 mL)로 세척하였다. 여과 케이크를 45℃에서 24시간 동안 진공 오븐 중에 놓아두었다. 건조 고체를 무수 EtOH (278 mL)와 함께 플라스크에 첨가하고, 30분간 환류하에 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 탈이온수 (278 mL)를 25분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 플라스크 및 케이크를 50％ 수성 EtOH (20 mL)로 세척하고, 45℃에서 밤새 진공 오븐 중에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/e): 433.5(M-).
Figure 112007036985552-pct00285

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  15. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008090120385-pct00302
    식 중,
    R1은 메틸 또는 에틸이고;
    R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 플루오로, 클로로, 요오도, 페닐, 4-플루오로페닐, 트리플루오로메틸, CN, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 2-티아졸릴, 2-피리디닐, 3-피리디닐 및 4-피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 O, S, SO2, NH 및 NCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 메틸렌이고;
    Ar1은 페닐렌 또는 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일이고;
    Ar2는 페닐렌, 플루오로페닐렌, 메톡시페닐렌 및 피리딘디일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 CH2, CHCH3, CH(OH), CH(F), CHN3, CH(OCH3), CHNH2, CHNH(C=O)CH3, CHNH(SO2)CH3, C=O 및 CH=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 (CH2)nCOOH,
    Figure 112008090120385-pct00303
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0이고;
    q는 0이다.
  16. 제15항에 있어서, (+)-3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조산 (이성질체 1) 및 (-)-3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-히드록시-메틸}-벤조산 (이성질체 2)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제15항에 있어서, 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조산인 화합물.
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  20. (A) Z가 테트라졸릴인 하기 화학식 I의 화합물의 경우, R10이 시아노인 하기 화학식 II의 화합물을 아지드 시약으로 고리화부가(cycloaddition) 반응시키는 단계;
    <화학식 I>
    Figure 112008090120385-pct00291
    <화학식 II>
    Figure 112008090120385-pct00292
    (B) Z가 COOH인 하기 화학식 I의 화합물의 경우, R10이 COOR14이고, R14가 C1-C5 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 하기 화학식 II의 화합물을 가수분해시키는 단계;
    <화학식 I>
    Figure 112008090120385-pct00293
    <화학식 II>
    Figure 112008090120385-pct00294
    (C) Z가 COOH인 하기 화학식 I의 화합물의 경우, R10이 시아노인 하기 화학식 II의 화합물을 가수분해시키는 단계; 및
    <화학식 I>
    Figure 112008090120385-pct00295
    <화학식 II>
    Figure 112008090120385-pct00296
    (D) Z가
    Figure 112008090120385-pct00304
    인 하기 화학식 I의 화합물의 경우, R10이 아실 클로라이드와 같은 아실 할라이드인 하기 화학식 II의 화합물을 고리화축합(cyclocondensation) 반응시키는 단계
    <화학식 I>
    Figure 112008090120385-pct00298
    <화학식 II>
    Figure 112008090120385-pct00299
    로부터 선택되는 단계를 포함하며 (여기서, R1, R2, X, Y, Ar1, L 및 Ar2는 제15항에 정의된 바와 같음), 이후에 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 필요한 경우, 화학식 I의 산을 생리학상 허용되는 염기와 반응시키거나, 화학식 I의 염기성 화합물을 생리학상 허용되는 산과 반응시킴으로써, 또는 여타 통상적인 절차에 의해 상기 염을 수득하는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
  21. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112008090120385-pct00300
    식 중,
    R1, R2, X, Y, Ar1, Ar2 및 L은 제15항에 정의된 바와 같고;
    R10은 CN 또는 COOR14 (여기서, R14는 C1-C5 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다.
  22. 제21항에 있어서, R14가 메틸인 화합물.
  23. (i) 탄산칼륨의 존재하에 2,4-디히드록시-3-프로필-아세토페논을 3-[4-(메탄-술포닐옥시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴로 알킬화시켜 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시메틸)-페닐]-(S)-아세톡시메틸}-벤조니트릴을 수득하는 단계; 및
    (ii) 수산화칼륨의 존재하에 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시메틸)-페닐]-(S)-아세톡시메틸}-벤조니트릴을 가수분해시키고, 상기 가수분해 반응 이후에 염산으로 산성화시켜 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(S)-히드록시메틸}벤조산을 수득하는 단계
    를 포함하며, 이후에, 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조산의 제약상 허용되는 염이 필요한 경우, 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조산을 생리학상 허용되는 염기와 반응시키거나, 또는 여타 통상적인 절차에 의해 상기 염을 수득하는 것인, 3-{[4-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시메틸)-페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 출발 물질인 3-[4-(메탄술포닐옥시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴이
    (i) 디알킬 아연 및 키랄 촉매의 존재하에 (여기서, 디알킬 아연은 디에틸 아연이고, 키랄 촉매는 (R)-(-)-2-피페리디노-1,1,2-트리페닐 에탄올임) 3-시아노벤즈알데히드를 2,4,6-트리스-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-시클로트리보록산으로 거울상이성질체 선택적으로 아릴화시켜 3-{[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조니트릴을 수득하는 단계;
    (ii) 3-{[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]-(S)-히드록시메틸}-벤조니트릴을 아세트산 무수물로 아실화시킨 후, tert-부틸-디메틸실라닐기를 염산으로 가수분해시켜 3-[4-(히드록시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴을 수득하는 단계; 및
    (iii) 3-[4-(히드록시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴을 메탄 술포닐 클로라이드로 술폰화시켜 3-[4-(메탄술포닐옥시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
  25. 3-[4-(히드록시메틸페닐)-(S)-아세톡시메틸]-벤조니트릴인 화합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CA2686651C (en) 2007-05-25 2015-11-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
AU2008297877C1 (en) 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
ES2356032T3 (es) 2007-09-14 2011-04-04 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'-onas 1,3'-disustituidas.
TW201006801A (en) * 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
RU2517181C2 (ru) 2008-10-16 2014-05-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
WO2011116356A2 (en) * 2010-03-19 2011-09-22 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group ii mglurs
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
ES2552879T3 (es) 2010-11-08 2015-12-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
WO2012062751A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
US9000044B2 (en) 2012-02-28 2015-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthylacetic acids
CN102977040B (zh) * 2012-11-20 2015-06-03 浙江工业大学 一种2-喹喔啉基二甲缩醛和2-喹喔啉基甲醛的合成方法
EP2746259A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746260A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
KR20200126026A (ko) 2014-01-21 2020-11-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
EP3431106B1 (en) 2014-01-21 2020-12-30 Janssen Pharmaceutica NV Combinations comprising positive allosteric modulators of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
WO2015157187A1 (en) 2014-04-06 2015-10-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulators (pams) and uses thereof
CN104959070A (zh) * 2015-06-19 2015-10-07 武汉工程大学 一种阳离子双子表面活性剂及其制备方法
EP3585809A4 (en) * 2017-01-30 2021-02-24 Western New England University THIOLISOMERASE INHIBITORS AND USES THEREOF
CN110467544A (zh) * 2019-08-19 2019-11-19 武汉轻工大学 一种克立硼罗中间体的制备方法
US11691946B2 (en) * 2019-12-11 2023-07-04 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of Trifarotene and intermediates and polymorphs thereof
CN114702408B (zh) * 2022-02-22 2024-01-16 南京康川济医药科技有限公司 一种克立硼罗杂质的制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0516069A1 (en) * 1991-05-31 1992-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Leukotriene B4 antagonist
WO2004018386A2 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2058785B (en) 1979-09-05 1983-05-25 Glaxo Group Ltd Phenol derivatives
NZ194844A (en) * 1979-09-05 1983-07-29 Glaxo Group Ltd Phenoxyalkoxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions
US4666928A (en) 1984-08-30 1987-05-19 Merck Frosst Canada, Ind. Propylphenoxy pyridine carboxylates as leukotriene antagonists
JPS61130271A (ja) * 1984-11-30 1986-06-18 Tokyo Tanabe Co Ltd 芳香族カルボン酸誘導体及びその塩
US4853398A (en) 1987-04-13 1989-08-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and use thereas
JPH0768224B2 (ja) * 1987-04-20 1995-07-26 杏林製薬株式会社 ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法
HU226462B1 (en) 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6194432B1 (en) 1998-10-13 2001-02-27 Fred D. Sheftell Prevention and treatment of migraine, cluster and other recurrent headaches using leukotriene antagonist drugs
KR20020072285A (ko) * 1999-12-31 2002-09-14 텍사스 바이오테크놀로지 코포레이션 엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체
US6800651B2 (en) 2000-02-03 2004-10-05 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
FR2871713B1 (fr) 2004-06-21 2006-08-25 Renault Sas Installation d'application de peinture automobile et procede utilisant l'installation
EP1773792A1 (en) 2004-07-30 2007-04-18 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
EP1773774A4 (en) * 2004-07-30 2009-12-30 Merck & Co Inc HETEROCYCLIC ACETOPHENONE POTENTIALIZERS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
AU2005302608A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Merck & Co., Inc. Pyrimidine and quinoline potentiators of metabotropic glutamate receptors
NZ554399A (en) 2004-11-22 2010-10-29 Lilly Co Eli Potentiators of glutamate receptors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0516069A1 (en) * 1991-05-31 1992-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Leukotriene B4 antagonist
WO2004018386A2 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors

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Publication number Publication date
RS52268B (en) 2012-10-31
EP1817296A1 (en) 2007-08-15
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BRPI0518459A2 (pt) 2008-11-18
MA29136B1 (fr) 2008-01-02
DK1817300T3 (da) 2010-05-17
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ATE447562T1 (de) 2009-11-15
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US20080096930A1 (en) 2008-04-24
KR20090006237A (ko) 2009-01-14
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US7816523B2 (en) 2010-10-19
US7678794B2 (en) 2010-03-16
CA2590349A1 (en) 2006-06-01
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CY1109998T1 (el) 2014-09-10

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AU2011226942B2 (en) Potentiators of glutamate receptors

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