KR100886598B1 - 15-케토-프로스타글란딘을 가지는, 약물-유발 변비 치료용조성물 - Google Patents
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Abstract
활성 성분으로서 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 함유하는, 약물-유발 변비 치료용 조성물이 제공된다. 본 발명의 조성물은 약물의 주 효과를 실질적으로 잃지 않으면서, 약물-유발 변비에 대한 강한 길항작용을 가진다.
Description
본 발명은 15-케토-프로스타글란딘 화합물의, 약물-유발 변비를 치료하기 위한 신규 용도에 관한 것이다.
변비는 이완성 변비와 같은 작용성 변비, 경련성 변비, 직장성 변비, 장 질환에 의해서 및 수술후 유착에 기인한 협착에 의해서 야기되는 기관성 변비, 약물-유발 변비 등으로 분류된다.
약물-유발 변비는 약물을 사용함으로써 야기되는 부작용으로서 발생한다. 약물은 직접적으로가 아니라 간접적으로 변비를 야기시킬 수 있다. 예를 들어, 변비는 이뇨제를 사용하여, 체외로 체액을 배출시킴으로써 의해 야기되는 경질 배설물에 기인할 수 있다. 추가로, 각각을 개별적으로 투여하는 경우에는 변비를 유발하지 않는 복수의 약물을 사용함으로써 부가적이거나 상승적인 효과에 의해 야기될 수 있다.
변비를 야기시키는 약물로는 암 통증 제어에 사용되는 마취제 (몰핀 및 코데인과 같은 오피오이드 (opioide)-마취제), 항콜린제 (예컨대, 파킨슨병 방지 약물, 삼환식 및 사환식 항울제 및 요실금방지제), 제산제 (예컨대, 알루미늄 제제), 골 중량 증가제 (예컨대, 칼슘 제제), 이뇨제, 철 제제, 칼슘 길항제, 벤조디아제핀 화합물, 페노티아진 화합물 (예컨대, 클로르프로마진), H2-차단제, 알약, 토코페롤 등이 포함된다고 공지되어 있다.
예를 들어, 마취제의 일종인 몰핀과 같은 오피오이드는 중추신경계에 대한 강하 작용 (예컨대, 진통, 진해, 진정 또는 최면 작용) 을 가지고, 이것의 진통 작용이 극도로 강하기 때문에, 이것은 외과적 및 암 통증을 포함하는 거의 모든 통증에 효과적이다. 다른 한편으로는, 이것은 말초적 효과로서 위장에 영향을 끼침으로써 변비 작용을 나타낸다. 따라서, 통증을 치료하는데 몰핀을 사용하는 경우, 몰핀을 적용한 거의 모든 환자는 변비에 걸리고, 이를 제어하지 못하면 난치성 변비가 야기될 것이다. 진통 작용에 필요한 복용량의 몰핀을 투여함으로써 변비가 야기되고, 이는 견디기 어려워서, 임의의 경로로 몰핀 투여가 계속되는 한, 변비는 계속된다. 예를 들어, 변비를 제어하는데 충분한 단계를 취하지 않고, 통증을 덜기 위하여 암 환자에게 몰핀을 적용하는 경우, 몰핀의 투여를 계속할 수 없게 될 것이므로, 암 통증 완화의 치료적 결과가 낮아진다. 이 이유로, 반복되는 몰핀의 투여 도중, 변비의 제어는 매우 중요하다.
그러나, 몰핀과 같은 오피오이드에 의해 유발된 변비는 종종 통상적인 하제에 의해 충분히 제어되지 않는다고 보고되어 있다 (Twycross, R.G. 등: Constipation. In: Control of alimentary symptoms in far advanced cancer. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1986: 172-177, 인용된 참고문헌은 본원에 참고로 반영되어 있음).
최근, 오피오이드의 진통 작용을 경감시키는데 날록손과 같은 오피오이드 길항제를 사용하여 오피오이드-유발 변비를 완화시킨다. 오피오이드-유발 변비에 대하여 오피오이드 길항제를 사용하면 통증의 재발 및 오피오이드 회수와 같은 부작용이 야기된다고 보고되어 있고, 이는 오피오이드 투여의 본래의 목적에 반한다 (Culpepper-Morgan, J.A. 등: NIDA Res. Monoger. 95:399-400, 1989. 및 Clin. Pharmacol. Ther. 52: 90-95, 1992: Sykes, N. P.: Palliat-Med.10:135-144, 1996, 인용된 참고문헌은 본원에 참고로 반영되어 있음).
따라서, 예를 들어, 약물의 주 효과, 예를 들어, 몰핀과 같은 오피오이드의 진통 작용을 잃지 않으면서 약물-유발 변비를 완화시키는 약물을 개발하는 것이 요구된다.
프로스타글란딘 (이하, PG(s) 로 칭함) 은 유기 카르복실산 부류의 원이고, 이것은 인간 또는 기타 포유류의 조직 또는 장기에 함유되어 있고, 광범위한 생리학적 활성을 나타낸다. 자연에서 발견되는 PGs (일차 PGs) 는 일반적으로 화학식 A 에 나타내는 바와 같은 프로스탄산 골격을 가진다:
다른 한편으로는, 일차 PGs 의 일부 합성 유사체는 개질된 골격을 가진다. 일차 PGs 는 5-원 고리 부분의 구조에 따라, PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs 및 PGJs 로 분류되고, 탄소 사슬 부분에서의 불포화 결합의 수 및 위치에 의해 하기의 3 가지 유형으로 추가로 분류된다:
하위 1: 13,14-불포화-15-OH
하위 2: 5,6- 및 13,14-이불포화-15-OH
하위 3: 5,6-, 13,14-, 및 17,18-삼불포화-15-OH.
추가로, 9-위치에서의 히드록실기의 배열에 따라, PGFs 는 α형 (히드록실기가 α-배열임) 및 β형 (히드록실기가 β-배열임) 으로 분류된다.
PGE1 및 PGE2 및 PGE3 은 혈관 확장, 저혈압, 위분비 감소, 위장관 운동 강화, 자궁 수축, 이뇨, 기관지 이완 및 항 궤양 활성을 가지는 것으로 공지되어 있다. PGF1α, PGF2α 및 PGF3α 는 고혈압, 혈관 수축, 위분비 감소, 위장관 운동 강화, 자궁 수축, 황체 감퇴 및 기관지 수축 활성을 가지는 것으로 공지되어 있다.
또한, 일부 15-케토 PGs (즉, 위치 15 에 히드록시기 대신에 옥소기를 가지 는 것들) 및 13,14-디히드로-15-케토-PGs 는 일차 PGs 의 생체 내 대사 도중 효소 반응에 의해 자연스럽게 제조되는 물질로서 공지되어 있다. 15-케토 PG 화합물은 USP 제 5,073,569 호, 제 5,166,174 호, 제 5,221,763 호, 제 5,212,324 호 및 제 5,739,161 호의 명세서에 기재되어 있다 (이러한 인용 참고문헌들은 본원에 참고로 반영되어 있음).
PGE1, PGE2 및 이들의 유도체 또는 유사체와 같이 15-위치에 히드록시를 가지는, 소위 일차 PGs 는 몰핀의 위분비억제 작용에 길항작용을 하는 것으로 공지되어 있다 (Christmas A. J.: Prostaglandins 18, 279-284, 1979; B.J. Broughton: Prostaglandins 22, 53-64, 1981, 인용된 참고문헌들은 본원에 참고로 반영되어 있음).
그러나, PGE1 및 PGE2 는 잘 공지되어 있는, 브래디키닌 (bradykinin) 의 작용을 증가시키는 통증 강화 물질, 강한 통증 생성 물질, 및 기타 통증 생성 물질이다. 따라서, 15-위치에 히드록시를 가지는 소위 일차 PGs 는 오피오이드의 진통 작용에 영향을 끼칠 수 있다.
다른 한편으로는, 15-케토-16-할로겐-PG 화합물은 하제로서 유용하다고 공지되어 있다 (US 특허 제 5,317,032 호). 그러나, 15-케토-PG 화합물이 오피오이드-유발 변비에 영향을 끼치는 방법 또는 이것이 약물의 주 효과, 예를 들어, 오피오이드의 진통 작용에 영향을 끼치는 방법은 전혀 공지되어 있지 않다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 약물의 주 효과를 실질적으로 잃지 않으면서 약물-유발 변비에 대한 강한 길항작용을 가지는, 약물-유발 변비를 치료하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
15-케토-프로스타글란딘 화합물의 생물학적 활성에 대한 부지런한 연구 결과로서, 본 발명자들은 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 약물-유발 변비에 대하여 월등한 길항작용을 가진다는 것을 발견하였다. 특히, 중추신경계에 대한 몰핀과 같은 오피오이드의 진통 작용에 영향을 끼치지 않으면서, 오피오이드-유발 변비에 대한 월등한 길항작용 때문에, 본 화합물이 오피오이드-유발 변비를 제어하는데 매우 유용하다는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명이 완성되었다.
즉, 본 발명은 활성 성분으로서 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 함유하는, 약물-유발 변비 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약물-유발 변비를 앓는 대상체 또는 이를 앓을 가능성이 강한 대상체에게, 유효량의 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 약물-유발 변비의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 15-케토-프로스타글란딘 화합물의, 약물-유발 변비 치료용 약학적 조성물의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서, "15-케토-프로스타글란딘 화합물" (이후, "15-케토-PG 화합물" 로 칭함) 은 5-원 고리의 배열, 이중 결합의 개수, 치환기의 존재 또는 부재, 또는 α또는 ω사슬에서의 임의의 기타 변형에 관계 없이, 프로스탄산 골격의 15-위치 에, 히드록시기 대신 옥소기를 가지는 화합물의 임의의 유도체 또는 유사체 (치환 유도체 포함) 를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 15-케토-PG 화합물의 명명은 상기 화학식 A 에 나타낸 프로스탄산의 번호체계를 기준으로 한다.
화학식 A 는 C-20 탄소 원자의 기본 골격을 나타내지만, 본 발명의 15-케토-PG 화합물은 동일한 수의 탄소 원자를 가지는 것들에 한정되지는 않는다. 화학식 A 에서, PG 화합물의 기본 골격을 구성하는 탄소 원자의 번호매김은 카르복실산 (1 번) 에서 시작하고, α-사슬에서의 탄소 원자는 5-원 고리를 향하여 2 내지 7 로 번호를 매기고, 고리 내의 것들은 8 내지 12 이고, ω-사슬 내의 것들은 13 내지 20 이다. α-사슬에서 탄소 원자의 수가 감소하면, 위치 2 에서 출발하는 순서로 그 번호를 삭제하고; α-사슬에서 탄소 원자의 수가 증가하면, 카르복시기 (C-1) 대신에 위치 2 에서 각각의 치환기를 가지는 치환 화합물로서 화합물을 명명한다. 유사하게, ω-사슬에서 탄소 원자의 수가 감소하면, 위치 20 에서 출발하는 순서로 그 번호를 삭제하고; ω-사슬에서 탄소 원자의 수가 증가하면, 위치 20 을 넘어서는 탄소 원자를 치환기로서 명명한다. 화합물의 입체화학은 달리 명시하지 않는다면 상기 화학식 A 의 것과 동일하다.
일반적으로, 각각의 용어 PGD, PGE 및 PGF 는 위치 9 및/또는 11 에 히드록시기를 가지는 PG 화합물을 나타내지만, 본 명세서에서, 이러한 용어는 또한 위치 9 및/또는 11 에 히드록시기 이외의 치환기를 가지는 것들을 포함한다. 이같은 화합물을 9-데히드록시-9-치환-PG 화합물 또는 11-데히드록시-11-치환-PG 화합물로 칭한다. 히드록시기 대신에 수소를 가지는 PG 화합물은 간단히 9- 또는 11-데히드록시 화합물로 칭한다.
상기 언급한 바와 같이, 15-케토-PG 화합물의 명명법은 프로스탄산 골격을 기준으로 한다. 그러나, 화합물이 프로스타글란딘과 유사한 부분적 구조를 가지는 경우, 약어 "PG" 를 사용할 수 있다. 따라서, α-사슬이 2 개의 탄소 원자에 의해 확장된, 즉, α-사슬에 9 개의 탄소 원자를 가지는 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-15-케토-PG 화합물로 명명한다. 유사하게, α-사슬에 11 개의 탄소 원자를 가지는 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(4-카르복시부틸)-15-케토-PG 화합물로 명명한다. 추가로, ω-사슬이 2 개의 탄소 원자에 의해 확장된, 즉, ω-사슬에 10 개의 탄소 원자를 가지는 PG 화합물은 15-케토-20-에틸-PG 화합물로 명명한다. 그러나, 이러한 화합물은 또한 IUPAC 명명법에 따라 명명할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 15-케토-PGs 는 위치 15 에 히드록시기 대신에 옥소기를 가지는 한, 임의의 PG 유도체 또는 유사체를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 13-14 위치에 이중 결합을 가지는 15-케토-PG 1 형 화합물, 13-14 및 5-6 위치에 2 개의 이중 결합을 가지는 15-케토-PG 2 형 화합물, 5-6, 13-14 및 17-18 위치에 3 개의 이중 결합을 가지는 15-케토-PG 3 형 화합물, 13-14 위치에서의 이중 결합이 단일 결합인 13,14-디히드로-15-케토-PG 화합물.
본 발명에 사용되는 화합물의 전형적인 예로는 15-케토-PG 1 형, 15-케토-PG 2 형, 15-케토-PG 3 형, 13,14-디히드로-15-케토-PG 1 형, 13,14-디히드로-15-케토-PG 2 형, 13,14-디히드로-15-케토-PG 3 형 및 이들의 유도체 또는 유도체가 포함된다.
유사체 (치환 유도체 포함) 또는 유도체의 예로는 α-사슬의 말단의 카르복시기가 에스테르화된 15-케토-PG 화합물; α-사슬이 확장된 화합물; 이의 생리학적으로 허용가능한 염; 2-3 위치에 이중 결합 및 5-6 위치에 삼중 결합을 가지는 화합물, 위치 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 및/또는 20 에 치환기(들)를 가지는 화합물; 및 위치 9 및/또는 11 에 히드록시기 대신에 저급 알킬 또는 히드록시 (저급) 알킬기를 가지는 화합물이 포함된다.
본 발명에 따르면, 위치 3, 17, 18 및/또는 19 에서의 바람직한 치환기로는 탄소수가 1-4 인 알킬, 특히 메틸 및 에틸이 포함된다. 위치 16 에서의 바람직한 치환기로는 메틸 및 에틸과 같은 저급 알킬, 히드록시, 염소 및 불소와 같은 할로겐 원자, 및 트리플루오로메틸페녹시와 같은 아릴옥시가 포함된다. 위치 17 에서의 바람직한 치환기로는 메틸 및 에틸과 같은 저급 알킬, 히드록시, 염소 및 불소와 같은 할로겐 원자, 트리플루오로메틸페녹시와 같은 아릴옥시가 포함된다. 위치 20 에서의 바람직한 치환기로는 C1-4 알킬과 같은 포화 또는 불포화 저급 알킬, C1-4 알콕시와 같은 저급 알콕시, 및 C1-4 알콕시-C1-4 알킬과 같은 저급 알콕시 알킬이 포함된다. 위치 5 에서의 바람직한 치환기로는 염소 및 불소와 같은 할로겐 원자가 포함된다. 위치 6 에서의 바람직한 치환기로는 카르보닐기를 형성하는 옥소기가 포함된다. 위치 9 및/또는 11 에 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬 치환기를 가지는 PGs 의 입체화학은 α, β또는 이들의 혼합물 일 수 있다.
추가로, 상기 유사체 또는 유도체는 ω-사슬의 말단에 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 페녹시 또는 페닐기를 가지는 화합물일 수 있고, 여기서 상기 사슬은 일차 PGs 보다 더 짧다.
특히 바람직한 화합물로는 위치 13-14 에 단일 결합을 가지는 13,14-디히드로-15-케토-PG 화합물; 위치 16 에 염소 및 불소와 같은 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 가지는 15-케토-16 모노 또는 디-할로겐 PG 화합물; 및 5 원 고리의 위치 9 에 옥소기 및 위치 11 에 히드록실기를 가지는 15-케토-PGE 화합물이 포함된다.
본 발명에 사용되는 바람직한 화합물은 화학식 I 로 나타낸다:
[식 중,
L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이고;
B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 이것은 비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소의 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;
Ra 는 비치환되거나, 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이다].
상기 기술한 화합물 중 특히 바람직한 화합물 군은 화학식 Ⅱ 로 나타낸다:
[식 중, L 및 M 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이고;
B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐이고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 이것은 비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소의 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;
R2 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;
R3 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기이다].
상기 화학식에서, R1 및 Ra 에 대한 정의에서 "불포화" 라는 용어는, 주 및/또는 측 사슬의 탄소 원자 사이에, 단리되어, 떨어져서 또는 연속하여 존재하는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의도한다. 통상적인 명명법에 따르면, 2 개의 연속한 위치 사이의 불포화 결합은 2 개의 위치 중 더 작은 수를 표시함으로써 나타내고, 떨어져 있는 2 개의 위치 사이의 불포화 결합은 둘 다의 위치를 표시함으로써 나타낸다.
"저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 라는 용어는 탄소수가 1 내지 14 (측 사슬에 있어서, 탄소수 1 내지 3 이 바람직하다), 바람직하게는 1 내지 10, 특히 R1 에 있어서는 탄소수가 6 내지 10 이고, Ra 에 있어서는 탄소수가 1 내지 10, 특히 1 내지 8 인 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소기를 칭한다.
"할로겐" 이라는 용어에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
명세서를 통틀어 "저급" 이라는 용어는 달리 명시되지 않는다면, 탄소수가 1 내지 6 인 기를 포함하는 것을 의도한다.
"저급 알킬" 이라는 용어는 탄소수가 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 사슬 포화 탄화수소기를 칭하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다.
"저급 알킬렌" 이라는 용어는 탄수소가 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 사슬 2가 포화 탄화수소기를 칭하고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌이 포함된다.
"저급 알콕시" 라는 용어는 저급 알킬-O- 의 기를 칭하고, 여기서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"히드록시(저급)알킬" 이라는 용어는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸과 같이, 하나 이상의 히드록시기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬을 칭한다.
"저급 알카노일옥시" 라는 용어는 화학식 RCO-O- 로 나타내는 기를 칭하고, 여기서 RCO- 는 아세틸과 같이, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 산화에 의해 형성된 아실기이다.
"시클로(저급)알킬" 이라는 용어는 상기 정의된 바와 같지만, 탄소수가 3 이상인 저급 알킬의 환형화에 의해 형성된 시클릭기를 칭하고, 예를 들어, 시클로프 로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"시클로(저급)알킬옥시" 라는 용어는 시클로(저급)알킬-O- 의 기를 칭하고, 여기서 시클로(저급)알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"아릴" 이라는 용어에는 비치환 또는 치환 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 모노시클릭기), 예를 들어, 페닐, 톨릴, 및 자일릴이 포함될 수 있다. 치환기의 예로는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬이 있고, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"아릴옥시" 라는 용어는 화학식 ArO- 로 나타내는 기를 칭하고, 여기서 Ar 은 상기 정의된 바와 같은 아릴이다.
"헤테로시클릭기" 라는 용어에는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 또는 2 개 유형의 헤테로 원자 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3 개 및 임의 치환 탄소 원자를 가지는 5 내지 14, 바람직하게는 5 내지 10 원 고리인 모노- 내지 트리-시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릭기가 포함될 수 있다. 헤테로시클릭기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐이 포함된다. 이 경우의 치환기의 예로는 할로겐 및 할로겐 치환 저급 알킬기가 포함되 고, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로시클릭-옥시기" 라는 용어는 화학식 HcO- 로 나타내는 기를 의미하고, 여기서 Hc 는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다.
A 의 "작용성 유도체" 라는 용어에는 염 (바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염), 에테르, 에스테르 및 아미드가 포함된다.
적합한 "약학적으로 허용가능한 염" 으로는 통상적으로 사용되는 비독성 염, 예를 들어, 알칼리 금속 염 (예컨대, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예컨대, 칼슘 염 및 마그네슘 염), 암모늄 염과 같은, 무기 염기와의 염; 또는 유기 염기와의 염, 예를 들어, 아민 염 (예컨대, 메틸아민 염, 디메틸아민 염, 시클로헥실아민 염, 벤질아민 염, 피페리딘 염, 에틸렌디아민 염, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄 염, 모노메틸-모노에탄올아민 염, 프로카인 염 및 카페인 염), 염기성 아미노산 염 (예컨대, 아르기닌 염 및 리신 염), 테트라알킬 암모늄 염 등이 포함된다. 이러한 염은 예를 들어 해당 산 및 염기로부터의 통상적인 공정에 의해, 또는 염 교환에 의해 제조될 수 있다.
에테르의 예로는 알킬 에테르, 예를 들어, 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르와 같은 저급 알킬 에테르; 및 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르와 같은 중급 또는 고급 알킬 에테르; 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르와 같은 불포화 에테르; 비닐 에테 르, 알릴 에테르와 같은 저급 알케닐 에테르; 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르와 같은 저급 알키닐 에테르; 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르와 같은 히드록시(저급)알킬 에테르; 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르와 같은 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르; 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르와 같은 임의 치환 아릴 에테르; 및 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르와 같은 아릴(저급)알킬 에테르가 포함된다.
에스테르의 예로는 지방족 에스테르, 예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르와 같은 저급 알킬 에스테르; 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르와 같은 저급 알케닐 에스테르; 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르와 같은 저급 알키닐 에스테르; 히드록시에틸 에스테르와 같은 히드록시(저급)알킬 에스테르; 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르와 같은 저급 알콕시 (저급) 알킬 에스테르; 및, 예를 들어, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르와 같은 임의 치환 아릴 에스테르; 및 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르와 같은 아릴(저급)알킬 에스테르가 포함된다.
A 의 아미드는 화학식 -CONR'R'' 로 나타내는 기를 의미하고, 여기서 R' 및 R'' 각각은 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이고, 예를 들어, 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드와 같은 저급 알킬 아미드; 아닐리드 및 톨루이디드와 같은 아릴아미드; 및 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐-아미드 및 톨릴술포닐아미드와 같은 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드가 포함된다.
L 및 M 의 바람직한 예로는 히드록시 및 옥소가 포함되고, 특히, 소위 PGE 유형의 5-원 고리 구조는, M 이 히드록시이고 L 이 옥소이다.
A 의 바람직한 예로는 -COOH, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 에스테르 또는 아미드가 있다.
B 의 바람직한 예는 -CH2-CH2- 이고, 이것은 소위, 13,14-디히드로 유형의 구조를 제공한다.
X1 및 X2 의 바람직한 예는 이들 중 하나 이상이 할로겐인 것, 더욱 바람직하게는, 이들 둘 다가 할로겐, 특히, 불소인 것이고, 이는 소위 16,16-디플루오로 유형의 구조를 제공한다.
바람직한 R1 은 탄소수가 1~10, 바람직하게는 탄소수가 6~10 인 탄화수소이다. 또한, 지방족 탄화수소의 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환된다.
R1 의 예로는, 예를 들어, 하기의 기가 포함된다:
바람직한 Ra 는 탄소수가 1~10, 더욱 바람직하게는 탄소수가 1~8 인 탄화수소이다. Ra 는 탄소수가 1 인, 1 또는 2 개의 측 사슬을 가질 수 있다.
상기 화학식 I 및 Ⅱ 의 고리의 배열 및 α- 및/또는 ω사슬은 일차 PGs 의 것과 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 일차 유형의 배열을 가지는 화합물 및 비-일차 유형의 배열인 화합물의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서의 전형적인 화합물의 예로는 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디플루오로-PGE 화합물, 이의 유도체 또는 유사체가 있다.
본 발명의 15-케토-PG 화합물은 위치 11 에서의 히드록시와 위치 15 에서의 옥소 사이에서 헤미아세탈의 형성에 의해 케토-헤미아세탈 평형일 수 있다.
예를 들어, X1 및 X2 둘 다가 할로겐 원자, 특히, 불소 원자인 경우, 상기 화합물은 토토머성 이성질체인 이환식 화합물을 포함한다는 것이 밝혀졌다.
상기와 같은 토토머성 이성질체가 존재하는 경우, 두 토토머성 이성질체의 비율은 존재하는 치환기의 종류 또는 분자의 나머지 구조에 따라 변한다. 때때로 한 가지 이성질체가 다른 하나에 비해 현저하게 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명에서 사용되는 15-케토-PG 화합물은 두 이성질체를 포함하는 것으로 한다.
또한, 본 발명에서 사용되는 15-케토-PG 화합물은 이환식 화합물 및 이의 유사체 또는 유도체를 포함한다. 이환식 화합물은 화학식 Ⅲ 으로 나타낸다:
[식 중, A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 작용성 유도체이고;
X1' 및 X2' 는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐이고;
Y 는 
이고,
R4' 및 R5' 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4' 및 R5' 는 동시에 수소 및 저급 알콕시가 아니다].
R1 은 2가 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 이것은 비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소의 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;
Ra' 는 비치환되거나, 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이다.
R3' 는 수소, 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기이다].
더욱 더, 본 발명에서 사용되는 화합물은 구조식, 또는 이성질체의 존재 또는 부재와 관계없이 케토-유형 기재의 명칭으로 나타낼 수 있지만, 이같은 구조 또는 명칭이 헤미아세탈 유형의 화합물을 배제하려는 의도가 아님을 주의해야 한다.
본 발명에서, 각각의 토토머성 이성질체, 이의 혼합물, 또는 광학 이성질체, 이의 혼합물, 라세믹 혼합물 및 기타 입체 이성질체와 같은 임의의 이성질체를 동일한 목적으로 사용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 일부 화합물은 USP 제 5,073,569, 호, 제 5,166,174 호, 제 5,221,763 호, 제 5,212,324 호 및 제 5,739,161 호 및 미국 특허 출원 제 09011218 호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다 (이러한 인용된 참고문헌들은 본원에 참고로 반영되어 있다).
본 발명에 의해 치료할 대상체는 동물 및 인간을 포함하는 임의의 포유류 대상체일 수 있다. 본 발명의 방법에 따르면, 활성 성분으로서 15-케토-프로스타글란딘 조성물을 함유하는 약학적 조성물을 전신으로 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
보통, 상기 조성물을 경구 투여, 정맥 주사 (주입 포함), 피하 주사, 직장내 투여, 질내 투여 등에 의해 투여한다. 활성 성분의 복용량은 계통, 즉 특정 동물 또는 인간, 치료할 환자의 나이, 성별, 체중, 치료할 증상, 원하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 변할 수 있다.
전형적으로는, 1 일 당 0.00001 ~ 100 ㎎ 의 양으로 15-케토-프로스타글란딘 화합물을, 1 일 당 1 ~ 4 회의 전신 투여 또는 연속 투여시켜 만족스러운 효과를 수득할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여용, 주사제용, 관류 (perfusion) 용 또는 외부 투여용 조성물, 정제, 설하선, 좌제, 및 질 좌제로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 생리학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 첨가제로는 부형제, 희석제, 충전제, 용제, 윤활제, 보조제, 결합제, 붕해제, 코팅제, 캡슐화제, 연고 베이스, 좌제 베이스, 에어로졸화제, 유화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 긴장제, 완충제, 진정제, 방부제, 항산화제, 교정제, 풍미제, 착색제, 작용성 물질 예컨대 시클로덱스트린 및 생분해성 중합체, 안정화제와 같이, 15-케토-PG 화합물과 함께 사용하는 성분이 포함될 수 있다. 첨가제는 일반적인 약학 참고문헌에 기술되어 있는 것들로부터 선택될 수 있다.
조성물에 함유되는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 양은 조성물의 제형에 따라 변할 수 있고, 일반적으로는 0.0001 ~ 10.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.001 ~ 1.0 중량% 일 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물의 예로는 정제, 트로키, 설하 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립 등이 포함된다. 상기 고체 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 비활성 희석제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 조성물은 추가로 비활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어, 윤활제, 붕해제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 필요하다면, 정제 및 알약을 장 또는 위장 필름으로 코팅할 수 있다. 이들을 2 개 이상의 층으로 덮을 수 있다. 이들을 또한 서방성 물질에 흡수시키거나 미세캡슐화할 수 있다. 부가적으로, 젤라틴과 같이 쉽게 분해가능한 물질을 이용하여 조성물을 캡슐화할 수 있다. 이들을 추가로 지방산 또는 이의 모노, 디 또는 트리글리세리드와 같은 적당한 용매에 용해시켜 연질 캡슐로 할 수 있다. 빠른 작용 특성의 필요로 인하여, 설하 정제를 사용할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물의 예로는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서 (elixir) 등이 포함된다. 상기 조성물은 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 정제수 또는 에틸 알콜을 추가로 함유할 수 있다. 조성물은 보조제, 예를 들어, 가습제 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 방향제 및 방부제와 같은, 비활성 희석제 이외의 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 분무 조성물의 형태일 수 있거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 비경구 투여용 주사가능한 조성물의 예로는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는, 살균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀션이 포함된다. 수용액 또는 현탁액용 희석제로는 예를 들어, 주사제용 증류수, 생리식염수 및 링거액이 포함될 수 있다. 용액 및 현탁액용 비수성 희석제로는 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에탄올과 같은 알콜 및 폴리소르베이트가 포함될 수 있다. 조성물은 방부제, 가습제, 유화제, 분산제 등과 같은 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 살균제와 화합시킴으로써, 또는 기체 또는 방사성 동위원소 조사 살균을 이용함으로써 살균될 수 있다. 주사가능한 조성물은 또한 사용 전에, 주사제용 살균 용매에 용해시킬 살균 분말 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 또다른 제형물은 직장 또는 질 좌제일 수 있다. 상기 좌제는 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 화합물을, 좌제 베이스, 예를 들어, 카카오 버터와 혼합시킴으로써 제조될 수 있고, 적합한 연화 온도를 가지는 비이온성 계면활성제와 임의로 부가혼합시켜 흡수성을 개선시킬 수 있다.
본원에서 사용하는 "치료" 또는 "치료하는" 이라는 용어는 예방, 관리, 상태의 경감, 상태의 감쇠 및 진행의 저지와 같은 임의의 의미의 제어를 포함한다.
본원에서 사용하는 "약물-유발 변비" 라는 용어는, 약물을 사용함으로써 이의 부작용으로서 상태가 야기되는 한, 특정 변비 상태에 한정되지는 않고, 이것은 또한 약물 사용에 기인한 2차 변비를 포함한다. 또한, 배합 약물 투여에 기인한 부가적 또는 상승적 효과에 의해 야기된 변비가 또한 포함된다.
본 발명에 의해 치료할 약물-유발 변비를 야기시키는 약물로는, 예를 들어, 몰핀 (예컨대, 몰핀 염산염 및 MS 콘틴) 및 코데인 (예컨대, 코데인 포스페이트) 과 같은 마취성 약물의 오피오이드 (opioid); 파킨슨병 방지 약물 (트리헥시페니딜 및 레보도파), 항울제 (아목사핀, 트리미프라민, 아미노트리프틸린, 이미프라민, 클로미프라민, 도술레핀, 노르트리프틸린 및 로페프라민과 같은 삼환식 항울제, 세티프틸린, 마프로틸린 및 미안세린과 같은 사환식 항울제) 및 요실금방지제 (예컨대, 프로파네텔린 및 옥시부티닌) 와 같은 항콜린제; 제산제 (예컨대, 알루미늄 제제), 골 중량 증가제 (예컨대, 칼슘 제제), 이뇨제, 철 제제, 칼슘 길항제, 벤조디아제핀 약물, 페노티아진 약물 (예컨대, 클로르프로마진), H2-차단제, 알약, 토코페롤이 포함될 수 있다. 특히, 몰핀 및 코데인과 같은 오피오이드, 및 이미프라민을 포함하는 삼환식 항울제와 같은 항울제에 의해 유발되는 변비 상태는 본 발명 의 조성물로 효과적으로 치료된다.
본 발명에서, "약물-유발 변비를 앓는 대상체 또는 이를 앓을 가능성이 높은 대상체" 에는 변비를 야기시키는 약물의 투여에 기인하여 실제로 변비에 걸린 대상체 및 약물의 투여에 기인하여 변비에 걸릴 가능성이 높은 대상체, 예를 들어, 부작용으로서 변비 가능성이 높은 것으로 공지되어 있는, 오피오이드 또는 항울제와 같은 약물을 투여받는 대상체 모두가 포함된다.
본 발명에서, 투약 형태는 한 가지 활성 성분만 또는 2 개 이상의 활성 성분의 배합물을 포함할 수 있다. 복수의 활성 성분의 배합물을 사용하는 경우, 이들의 각각의 함량은 이들의 효과 및 안전성을 고려하여, 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은, 이것이 본 발명의 목적에 모순되지 않는 한, 기타 약리학적으로 활성인 성분을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 추가의 사항은 시험예를 참고로 할 것이나, 이는 본 발명을 한정할 의도는 아니다.
실시예 1
몰핀-유발 변비에 대한 길항작용
수컷 ICR 마우스를 하룻밤 동안 바닥이 철망인 우리에서 금식시켜 식분증 (coprophagia) 을 예방하고, 각각의 군에 있어서 15 마리의 마우스를 사용하였다. 몰핀 염산염 (Takeda Chemical Industries, Ltd., 오사카, 일본) 을 5 ㎎/㎏ 으로 동물에게 복막내로 주사하였다. 몰핀 주사 직후, 0.1 ㎖ 흑연 표식 (Pilot INK-30-B 및 10% 트라가칸트 (tragacanth) 점액의 2:1 혼합물) 및 5 ㎖/㎏ 담체 (0.01% 폴리소르베이트 80 및 0.5% 에탄올을 함유하는 생리식염수) 또는 5 ㎖/㎏ 담체 내의 1, 10, 또는 100 ㎍/㎏ 시험 물질 (13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1) 을 경구로 투여하였다. 정상 대조군은 몰핀 주사 없이, 상기 용량으로 흑연 표식 및 담체를 경구로 수용하였다. 흑연 표식의 투여 150 분 후, 경추 탈골에 의해 동물들을 죽이고, 흑연 표식의 존재에 대하여 맹장을 조사하였다. 맹장 내에서 흑연 표식이 발견될 때 양성 반응으로서 판정하였다 (양성 득점).
맹장 내에서 흑연 표식이 발견된 동물들의 수 (양성 득점인 동물의 수) 및 각각의 군에서의 이의 비를 표 1 에 나타내었다.
정상 군에서는, 15 마리의 동물 모두 (100%) 의 맹장 내에서 흑연 표식이 발견되었다.
몰핀 + 담체 군에서는, 15 마리의 동물 중 3 마리 (20%) 의 맹장 내에서 흑연 표식이 발견되었다. 몰핀 + 담체 군에서의 양성 동물의 수는, 정상 군에서의 것과 비교하여 상당히 감소하였고, 이는 몰핀 처리에 의해 변비가 유발되었다는 것을 나타내었다.
몰핀 투여 직후, 시험 물질을 1, 10 또는 100 ㎍/㎏ 으로 수용한 군에서는, 각각 15 마리의 동물 중 9 (60%), 13 (87%) 및 14 (93%) 마리의 맹장 내에서, 흑연 표식이 복용량-의존적으로 발견되었다. 시험 물질 군은 대조 (몰핀 + 담체) 군과 비교하여, 몰핀-유발 변비에 상당한 길항작용을 하였다.
상기 결과는 본 발명의 물질이 1 ㎍/㎏ 의 저복용량으로도 오피오이드-유발 변비에 길항작용을 한다는 것을 입증하였다.
실시예 2 (비교예)
몰핀-유발 변비에 대한 길항작용
몰핀-유발 변비에 대하여, 몰핀을 적용한 환자의 변비 치료에 임상적으로 사용되는 통상적인 하제 (cathartics) (센노사이드 및 나트륨 피코술페이트) 의 효과를 평가하였다.
센노사이드 (정제: Novartis Pharma K.K., 도쿄, 일본) 를 막자사발로 부수고, 미세 분말이 되도록 분쇄하고, 0.5% 트라가칸트 용액에 현탁시켜 의도하는 투여 복용량 수준에 적당한 농도를 수득하였다. 나트륨 피코술페이트 (액체: Teijin K.K., 도쿄, 일본) 를 생리식염수 용액으로 희석시켰다.
각각의 시험 물질의 복용량 수준을 임상적 1일 복용량 (임상적 1일 복용량: 센노사이드 24 ㎎, 나트륨 피코술페이트 7.5 ㎎; 체중이 50 ㎏ 이라고 가정하면, 이들은 각각 0.48 ㎎/㎏ 및 0.15 ㎎/㎏ 이다) 의 1 및 10 배로 설정하였다.
실험 절차는 실시예 1 에 기술한 것과 동일하였다.
맹장 내에서 흑연 표식이 발견된 동물의 수 (양성 득점인 동물의 수) 및 각각의 군에서의 이의 비를 표 2 (센노사이드) 및 표 3 (나트륨 피코술페이트) 에 나타내었다.
몰핀을 적용한 환자의 변비의 치료에 통상적으로 사용하는 하제 (센노사이드 및 나트륨 피코술페이트) 는 임상적 1일 복용량 및 심지어 임상적 1일 복용량의 10 배에서도, 몰핀-유발 변비에 대하여 효과가 없었다.
상기 결과는 하제 작용을 가지는 통상적인 하제가 오피오이드-유발 변비에 반드시 길항작용을 하는 것은 아니라는 것을 입증하였고, 통상적인 하제로 변비를 충분히 제어하는 것이 어렵다는 것을 시사하였다.
실시예 3
진통 작용에 대한 효과
수컷 ICR 마우스를 하룻밤 동안 바닥이 철망인 우리에서 금식시켜 식분증을 예방하였다. 동물의 꼬리를 클램프 집게로 집고, 꼬리-집기부터, 사납게 치기, 물기 또는 울기까지의 반응 시간을 측정하였다. 반응 시간이 2 초 이하인 18 마리의 마우스를 시험 동물로서 사용하였다. 몰핀 염산염 (Takeda Chemical Industries, Ltd., 오사카, 일본) 을 5 ㎎/㎏ 으로 동물에게 복막내로 주사하였다. 몰핀 주사 직후, 담체 (0.01% 폴리소르베이트 80 및 0.5% 에탄올을 함유하는 생리식염수) 또는 담체에 용해시킨 1, 10, 또는 100 ㎍/㎏ 시험 물질 (13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1) 을 5 ㎖/㎏ 의 투여 용량으로 경구로 투여하였다. 정상 대조군의 동물은 몰핀 주사 없이, 상기 용량으로 담체를 경구로 수용하였다.
투여 후, 30, 60, 90, 120 및 150 분에, 꼬리-집기를 행한 각각의 동물의 반응 시간을 측정하였다. 마우스가 10 초를 초과하여 반응하면, 측정을 멈추어서 꼬리 조직의 손상을 피하고, 반응 시간을 10 초로 기록하였다. 결과를 표 4 에 나타내었다.
투여 전 반응 시간은 모든 군에서 약 1 초였고, 군들 사이에 차이는 발견되지 않았다.
정상군에서, 담체 투여 후의 모든 측정 시간에서의 반응 시간은 투여 전의 것과 다르지 않았다.
몰핀 + 담체 군에서, 정상군의 것과 비교하여, 몰핀-처리 후 30 분 및 60 분에서 반응 시간의 상당한 증가가 발견되었다. 반응 시간의 증가 경향은 몰핀-처리 후 90 분에도 여전히 발견되었다. 몰핀의 진통 효과는 몰핀-처리 후 120 및 150 분에 거의 완전히 사라졌다.
각각의 몰핀 + 시험 물질 군에서, 정상군의 것과 비교하여 반응 시간의 상당한 증가가 관찰되었다. 몰핀 + 시험 물질 군에서, 반응 시간은 몰핀 + 담체 군에서 관찰된 것들과 유사하였다.
몰핀 + 담체 군 및 몰핀 + 시험 물질 군 사이에는 반응 시간의 상당한 차이는 발견되지 않았고, 이는 시험 물질이 몰핀의 진통 작용에 영향을 끼치지 않는다는 것을 나타내었다.
상기 결과는 본 발명의 물질이 심지어 100 ㎍/㎏ 의 고복용량에서도 오피오이드의 진통 작용에 영향을 끼치지 않는다는 것을 입증하였다.
실시예 4
이미프라민 (삼환식 항울제)-유발 변비에 대한 길항작용
수컷 ICR 마우스를 하룻밤 동안 바닥이 철망인 우리에서 금식시켜 식분증을 예방하고, 각각의 군에 있어서 10 마리의 마우스를 사용하였다. 이미프라민 염 산염 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 오사카, 일본) 을 60 ㎎/㎏ 으로 동물에게 복막내로 주사하였다. 이미프라민 주사 직후, 0.1 ㎖ 탄소 표식 (5% 아라비아 고무 내의 10% 탄소 분말 현탁액) 및 담체 (0.01% 폴리소르베이트 80 및 0.5% 에탄올을 함유하는 생리식염수) 또는 시험 물질 (13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1) 을 5 ㎖/㎏ 의 투여 용량으로 경구로 투여하였다. 정상 대조군은 이미프라민 주사 없이, 상기 용량으로 탄소 표식 및 담체를 경구로 수용하였다. 흑연 표식의 투여 150 분 후, 경추 탈골에 의해 동물들을 죽이고, 흑연 표식의 존재에 대하여 맹장을 조사하였다. 맹장 내에서 흑연 표식이 발견될 때 양성 반응으로서 판정하였다 (양성 득점).
맹장 내에서 탄소 표식이 발견된 동물의 수 (양성 득점인 동물의 수) 및 각각의 군에서의 이의 비를 표 5 에 나타내었다.
이러한 결과는 본 발명의 물질이 이미프라민-유발 변비에 길항작용을 한다는 것을 입증하였다.
실시예 5 (비교예)
이미프라민 (삼환식 항울제)-유발 변비에 대한 길항작용
환자의 변비 치료에 임상적으로 사용되는 하제 (센노사이드) 에 대하여, 이미프라민-유발 변비에 대한 효과를 평가하였다. 센노사이드의 제조 및 복용량 수준은 실시예 2 에 기술한 것과 동일하였다. 실험 절차는 실시예 4 에 기술한 것과 동일하였다.
맹장 내에서 탄소 표식이 발견되는 동물의 수 (양성 득점인 동물의 수) 및 각각의 군에서의 이의 비를 표 6 에 나타내었다.
이러한 결과는 센노사이드가 이미프라민-유발 변비에 대하여 효과가 없음을 입증하였다.
Claims (39)
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- 활성 성분으로서 하기 화학식 II 로 나타내는 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 함유하는, 약물-유발 변비 치료용 조성물:[화학식 Ⅱ][식 중, L 및 M 은 수소, 히드록시, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 히드록시(선형 또는 분지형 C1-6)알킬 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드이고;B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C- 이고;X1 및 X2 는 수소, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 또는 할로겐이고, 단 X1 및 X2 중 하나 이상이 할로겐이며;R1 은 포화 또는 불포화 2가 선형 또는 분지형 C1-14 지방족 탄화수소 잔기이고, 이것은 비치환되거나, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴, 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소의 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 치환될 수 있고;R2 는 단일 결합 또는 선형 또는 분지형 C1-6 알킬렌이고;R3 은 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기이며;여기서, 아릴은 비치환 또는 할로겐 원자 또는 할로(C1-6)알킬로 치환된, 페닐, 톨릴 및 자일릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고,헤테로시클릭은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개, 및 치환될 수 있는 탄소 원자를 가지는 5 내지 14 원 고리인 모노- 내지 트리-시클릭기를 의미함].
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- 제 14 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디-할로겐-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 15-케토-16-모노- 또는 디-플루오로-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디-플루오로-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물인 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 인 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 변비를 유발하는 약물이 오피오이드 화합물인 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 오피오이드 화합물이 몰핀 화합물 또는 코데인 화합물인 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 변비를 유발하는 약물이 항콜린 약물인 조성물.
- 제 25 항에 있어서, 항콜린 약물이 삼환식 항울제인 조성물.
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