KR100874261B1 - 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치 및 이를 이용한생물재료 계측 방법 - Google Patents
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Abstract
식중독균과 같은 생물재료의 양을 높은 감도로 정확하게 자동 계측할 수 있는 분석 환경을 제공하기 위하여, 본 발명은 (ⅰ) 일 면에 임피던스 바이오센서가 형성된 센서 판, (ⅱ) 용액이 출입하는 소정 부피의 챔버(chamber)가 일 면에 형성되고, 상기 챔버가 상기 바이오센서의 검출부의 적어도 일부를 향하도록 배치되며, 상기 챔버 내의 용액이 외부로 누설되지 않을 정도로 상기 센서 판에 부착되며, 상기 챔버에 용액이 유입되고 배출되는 유입 통로 및 배출 통로가 형성된 챔버 블록, 및 (ⅲ) 상기 유입 통로 및 배출 통로를 통하여, 용액을 상기 챔버 블록의 챔버에 공급하거나 용액을 상기 챔버 블록의 챔버로부터 빼내는 마이크로 정량 펌프를 포함하는 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치 및 이를 이용한 생물재료 계측 방법을 제공한다.
바이오센서, 시료, 챔버, 생물재료, 계측
Description
본 발명은 바이오센서를 이용한 측정 시스템에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 임피던스 바이오센서를 이용한 생물재료, 예를 들면 식중독균의 양을 계측할 때 높은 감도로 정확하게 자동 계측할 수 있는 분석 환경을 제공하는 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치 및 이를 이용한 세균 측정 방법에 관한 것이다.
바이오센서는 생물학적 요소로 이루어진 감지물질을 이용한 것으로서, 최근 들어 이러한 바이오센서가 의료용을 포함한 여러 산업분야에서 높은 활용 가능성을 보여주고 있다. 특히 식품 및 농축산물 안전성 분야에서도 식중독 발병 세균의 신속검출기술 개발을 가능케 할 기술로서 많은 기대를 받고 있다. 바이오센서는 감지물질로부터 얻어진 신호와 그 변환방법에 따라 광학식, 전기화학식, 압전식, 임피던스식 등 여러 가지로 분류된다. 이러한 여러 종류의 바이오센서 중에서 임피던스 바이오센서는 전극 표면에 생물분자의 검출부를 형성하여 특정 생물재료의 정 전용량과 저항 변화를 함께 분석할 수 있는 도구로서 많은 분야에서 활용되어 왔다.
임피던스 바이오센서는 폭넓은 교류 입력에 대한 측정 대상물의 임피던스 반응을 분석함으로써 재료의 특성을 다양하게 분석할 수 있다는 점과 전기적인 모델링을 통한 센서의 반응을 이론적으로 해석할 수 있다는 장점 때문에 다양한 생물재료의 특성을 분석하는 연구에 활용되어 왔다.
임피던스 바이오센서의 신호 측정과정에서 측정되는 임피던스의 값은 바이오센서의 전극 표면에 부착된 검출대상 세균의 전기적 특성과 전극에 접촉된 시료 용액의 전기적 특성 두 가지에 의해 결정된다. 임피던스 바이오센서를 이용하여 시료에 들어있는 세균을 검출하기 위해서는 시료속 세균의 집락 수(colony forming unit, cfu)의 변화에 따른 전기적 특성 변화만이 임피던스 바이오센서의 출력변화로 나타날 수 있도록 임피던스 바이오센서에 접촉된 시료 용액의 전기적 특성이 일정하게 유지되도록 만들어 주어야 한다. 임피던스 바이오센서에 접촉되는 시료 용액의 전기적 특성은 임피던스 바이오센서의 전극에 용액이 접촉하는 면적뿐만 아니라, 바이오센서의 전극과 접촉하고 있는 시료 용액의 부피에 따라서도 크게 영향을 받게 된다.
기존의 분석 방법에 있어서는 임피던스 바이오센서에 일정량의 시료를 공급하기 위하여 피펫(3)을 이용하여 일정량의 시료(4)를 임피던스 바이오센서의 전극 표면에 떨어뜨려 주거나(도 1 참고), 임피던스 바이오센서 자체를 시료가 든 용기에 담구는 등 실험자의 수작업에 의존한 부정확한 시료 주입을 시행하였다.
피펫(3)을 사용하여 일정량의 시료를 떨어뜨려 줄 경우 시료 용액(4)이 전극에 접촉하는 면적이 측정시마다 변하므로(4a, 4b 참고) 측정시마다 계측값이 달라지는 문제점이 있다. 또한 시료가 담긴 용기에 바이오센서(2)를 담글 경우 세균 부착에서 오는 전극 인근의 미세한 전기적 특성 변화만을 측정할 수 없는 문제점이 있다.
본 발명은, 상기한 문제점들을 해결하기 위하여, 임피던스 바이오센서의 검출부에 접촉하는 시료 용액의 접촉 면적과 부피가 일정하도록 시료 용액을 소정 유량으로 소정량 만큼씩 주입도록 제어함으로써 식중독균과 같은 세균의 검출에 사용되는 임피던스 바이오센서의 계측 정밀성을 향상시킬 수 있는 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치 및 이를 이용한 생물재료 계측 방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 세균수가 적게 포함된 시료에 대해서도 높은 감도로 세균을 검출할 수 있는 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치 및 이를 이용한 생물재료 계측 방법을 제공하고자 한다.
상기한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따르면, (ⅰ) 일 면에 임피던스 바이오센서가 형성된 센서 판, (ⅱ) 용액이 출입하는 소정 부피의 챔버(chamber)가 일 면에 형성되고, 상기 챔버가 상기 바이오센서의 검출부의 적어도 일부를 향하도록 배치되며, 상기 챔버 내의 용액이 외부로 누설되지 않을 정도로 상기 센서 판에 부착되며, 상기 챔버에 용액이 유입되고 배출되는 유입 통로 및 배출 통로가 형성된 챔버 블록, 및 (ⅲ) 상기 유입 통로 및 배출 통로를 통하여, 용액을 상기 챔버 블록의 챔버에 공급하거나 용액을 상기 챔버 블록의 챔버로부터 빼내는 마이크로 정량 펌프를 포함하는 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치가 개시된다.
소정의 단면적 및 부피의 챔버가 형성된 챔버 블록을 이용함으로써 바이오센서의 검출부에 시료 용액이 접촉하는 면적과 부피를 일정하게 유지할 수 있다. 임피던스 바이오센서에 접촉되는 시료 용액의 전기적 특성을 일정하게 유지할 수 있기 때문에, 바이오센서의 임피던스 변화 신호는 시료 용액속의 세균의 유무와 집락 수의 변화에 따라서만 달라진다. 따라서 임피던스 바이오센서의 분석 환경이 정밀해지고 정확해지는 효과가 있다.
상기 마이크로 정량 펌프는 상기 챔버에 용액을 소정량 공급하거나 용액을 소정 유량으로 소정량씩 더 공급하도록 제어될 수 있다. 시료내의 검출 대상 물질의 집락 수가 바이오센서의 검출 감도 한계보다 적은 경우, 바이오센서에서 나온 임피던스 신호의 변화가 임피던스 측정기에 검출될 때까지 극소량의 시료를 소정량씩 더 공급하여 바이오센서와 반응하도록 한다. 이것은 바이오센서의 검출 감도의 한계를 극복함으로써 극소량의 식중독균도 신속하고 정확하게 검출할 수 있게 하는 효과가 있다.
상기 챔버 블록의 챔버는, 상기 유입 통로를 통해 유입되어 상기 배출 통로로 배출되는 용액이 상기 챔버 내에서 난류 또는 와류를 일으키지 않도록 하는 형상으로 형성될 수 있다. 이를 위하여, 상기 챔버 블록의 챔버의 꼭지점 부분은 곡면 형상일 수 있다. 이와 같은 구성에 의하여, 시료 용액이 챔버로 공급될 때 난류 또는 와류를 형성하지 않게 되므로 시료 용액이 바이오센서의 검출부에 신속하게 접촉하여 반응할 수 있게 하고, 그럼으로써 식중독균이 바이오센서의 포획항체에 신속하게 부착될 수 있게 한다.
센서 판은 유리 재질로 만들어지며, 챔버는 PDMS(Polydemethylsiloxane)를 포함하는 재질로 만들어질 수 있다. PDMS로 만들어진 챔버 블록은 센서 판에 쉽게 밀착되고 밀폐성이 우수하여 챔버 내의 시료가 외부로 새어 나가지 않게 한다.
마이크로 정량 펌프는 배출 통로 측에 설치되어 챔버에 부압을 제공할 수 있다. 이와 달리, 마이크로 정량 펌프는 유입 통로 측에 설치되어 챔버에 용액이 들어가도록 정압을 제공할 수 있다. 전자의 경우, 시료 등의 용액이 챔버에 보다 부드럽게 유입될 수 있게 하고, 챔버 내의 압력 증가로 인한 용액의 누설을 방지하는 효과를 더 가진다.
바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치는 솔레노이드 밸브를 더 포함할 수 있으며, 솔레노이드 밸브는 유입 통로 측에 설치되며 적어도 두 개 이상의 시료 용액을 선택적으로 유입 통로에 공급하도록 포트(port)의 개폐를 조절한다. 그럼으로써 검출 대상 물질이 같은 한, 별도의 조작없이 여러 개의 시료에 대하여 신속하고 정확하게 자동으로 계측을 수행할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, (ⅰ) 용액이 출입하는 소정 부피의 챔버(chamber)가 일 면에 형성되고 상기 챔버에 용액이 유입되고 배출되는 유입 통로 및 배출 통로를 구비하는 챔버 블록을, 상기 챔버가 바이오센서의 검출부의 적어도 일부를 향하고 상기 챔버 내의 용액이 외부로 누설되지 않을 정도로, 상기 바이오센서가 일 면에 형성된 센서 판에 부착하는 단계, (ⅱ) 밸브와 마이크로 정량 펌프를 구동하여 세척용 표준 용액을 상기 유입 통로, 상기 챔버 및 상기 배출 통로를 거쳐 외부로 배출시키는 단계, (ⅲ) 상기 밸브와 상기 마이크로 정량 펌프를 구동 하여 적어도 상기 챔버를 시료 용액으로 채우는 단계, (ⅳ) 상기 밸브와 상기 마이크로 정량 펌프를 구동하여 적어도 상기 챔버에 세척용 표준용액을 공급하는 단계, (ⅴ) 상기 바이오센서의 검출부에서 나온 임피던스 신호를 분석하는 단계, 및 (ⅵ) 미리 생성된 검출 대상 물질의 수와 임피던스 신호 간의 보정(calibration)식을 이용하여 상기 임피던스 신호에 대응하는 검출 대상 물질의 양을 검출하는 단계를 포함하는 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치를 이용한 생물재료 계측 방법이 개시된다.
상기 생물재료 계측 방법은, 상기 임피던스 신호를 분석하는 단계 이후에, (ⅰ) 상기 바이오센서의 검출부에서 나온 임피던스 신호가 신호 검출 가능 한계값보다 큰지 여부를 판단하는 단계, 및 (ⅱ) 상기 임피던스 신호가 상기 신호 검출 가능 한계값보다 작다고 판단되면, 바이오센서의 검출부에서 나온 임피던스 신호가 상기 신호 검출 가능 한계값보다 커질 때 까지 상기 시료 용액을 소정 유량으로 소정량씩 상기 챔버에 더 공급하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 챔버 블록을 이용함으로써 바이오센서의 검출부에 시료 용액이 접촉하는 면적과 부피를 일정하게 유지되기 때문에, 임피던스 바이오센서의 분석 환경이 정밀해지고 정확해진다.
또한, 마이크로 정량 펌프는 상기 챔버에 용액을 소정량 공급하거나 용액을 소정 유량으로 소정량씩 더 공급하도록 제어될 수 있기 때문에 바이오센서의 검출 감도의 한계를 극복하여 극소량의 식중독균도 신속하고 정확하게 검출할 수 있다.
뿐만 아니라 검출 대상 물질이 같은 한, 별도의 조작없이 여러 개의 시료에 대하여 별도의 추가 조작 없이 신속하고 정확하게 자동으로 검출 대상 물질의 집락 수를 계측할 수 있다.
이하에서는 첨부한 도면을 참고하여 본 발명의 실시예들을 상세하게 설명한다. 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치의 전체적인 구성을 보여주는 도면이고, 도 3은 바이오센서에 세균이 포획된 모습을 보여주는 도면이다. 도 2를 참조하면, 일 실시예에 따른 극소량 시료 정량 주입장치는 센서 판(1), 챔버 블록(20), 및 마이크로 정량 펌프(30)를 구비한다.
챔버 블록(20)은 센서 판(1)의 바이오센서(10) 표면에 탈착 가능하게 부착된다. 그러나, 챔버 블록(20)이 반드시 탈착 가능하지 않도록 부착되어도 된다. 마이크로 정량 펌프(30)는 시료 용액 등을 챔버 블록(20)의 챔버(25)에 공급하도록 챔버 블록(20)에 유체적으로 연결된다. 밸브(40)는 시료 용액 외에도 세척용 표준 용액이나 다른 시료 용액을 챔버(25)에 선택적으로 공급하도록 추가적으로 구비될 수 있다. 밸브(40)는 솔레노이드 밸브일 수 있다. 밸브(40)는 복수 개의 입력 포트와 한 개의 출력 포트를 가질 수 있다. 밸브(40)의 입력 포트에는 측정 대상이 되는 시료 용액의 저장 용기(41, 43)에서 나온 튜브 및 세척용 표준 용액의 저장 용기(42)에서 나온 튜브가 각각 연결될 수 있다. 측정 대상이 되는 시료가 여러 개 일 경우에는 그 개수에 상당하는 용기와 튜브가 사용될 것이다.
임피던스 측정기(52)는 바이오센서(10)와 전기적으로 연결되며, 마이크로 정 량 펌프(30)와 밸브(40)는 제어기(51)에 의하여 제어될 수 있다. 또한 제어기(51)와 인터페이스 연결되며 제어기(51)를 구동하고 계측값을 보여주도록 퍼스널 컴퓨터(53)가 추가적으로 구비될 수 있다. 이와 달리 전용 제어기(51)가 사용될 수도 있다. 이 경우, 전용 제어기(51)는 임피던스 측정기(52) 뿐만 아니라 마이크로 정량 펌프(30)와 밸브(40)에 인터페이스 연결되어 마이크로 정량 펌프(30)와 밸브(40)를 제어하며, 임피던스 측정기(52)에서 나온 신호를 이용하여 계측 결과를 표시할 수도 있을 것이다.
센서 판(1)의 일 면에는 바이오센서(10)가 형성되어 있다. 바이오센서(10)는 임피던스 바이오센서(10) 일 수 있다. 임피던스 바이오센서(10)는 전극 표면에 생물분자의 검출부(10a)가 형성되어 있어 특정 생물재료의 정전용량과 저항 변화를 함께 측정할 수 있다.
도 3에 도시된 바와 같이, 임피던스 바이오센서(10)는 두 개의 전극, 예를 들면 양의 전극과 음의 전극을 구비한다. 양의 전극과 음의 전극은 도 3에서의 가로 방향으로 서로 평행하게 배치되는 주전극부(11, 12)를 각각 가진다. 또한 양의 전극과 음의 전극은 각각 가지전극부(11a, 12a)를 구비할 수 있다. 양의 가지전극부(11a)와 음의 가지전극부(12a)는 서로 마주보도록 양의 주전극부(11)와 음의 주전극부(12)로부터 대략 수직하게 각각 돌출될 수 있다. 서로 맞물린 형태로 배열된 양의 가지전극부(11a)와 음의 가지전극부(12a)들 사이에 존재하는 물질의 종류에 따라 두 전극 사이에 저장되는 전기 에너지의 양과 두 전극 사이에 흐르는 전하의 양이 변화되어 임피던스가 변하게 된다.
두 개의 전극 사이에 특정 물질을 잔류시키기 위하여, 도 3에 도시된 바와 같이, 양의 가지전극부(11a)들과 음의 가지전극부(12a)들에는 무수히 많은 포획항체(13) - 검출대상인 특정 물질에만 반응하는 항체(13) - 들이 형성된다. 바이오센서(10)의 전극의 표면에 형성시킨 항체(13)층은 특정 물질, 예를 들면 특정 식중독균(5)들을 포획하여 전극 표면에 부착시킨다. 전극 표면에 부착된 식중독균(5)의 양에 따라 변화하는 전극의 임피던스 값을 계측함으로써 식중독균들(5)의 집락 수를 계측할 수 있다.
이러한 임피던스 바이오센서(10)의 주전극부(11, 12)들과 가지전극부(11a, 12a)들은 센서 판(1)에 사진 식각법(photolithography)으로 전도성 재질, 예를 들면 금(Au)을 패터닝함으로써 형성될 수 있다. 센서 판(1)은 유리 또는 실리콘을 포함한 재료로 만들어질 수 있다. 금과 같은 전도성 재질이 센서 판(1) 위에 잘 도포될 수 있도록 하기 위하여, 센서 판(1)의 표면의 적어도 일부는 크롬이나 니켈과 같은 물질로 도금될 수 있다.
도 4는 도 2에 도시된 극소량 시료 정량 주입장치의 챔버 블록(20)이 바이오센서(10)가 형성된 센서 판(1)에 배치된 모습을 보여주는 사시도이다. 도면을 참조하면, 센서 판(1)에 형성된 바이오센서의 검출부(10a) 표면의 적어도 일부에는 챔버 블록(20)이 부착된다. 이때, 챔버 블록(20)은 탈착 가능하게 부착될 수 있다. 챔버 블록(20)은 바이오센서(10)에 일정한 분석환경을 제공하는 역할을 한다. 이를 위하여 챔버 블록(20)에는 바이오센서의 검출부(10a) 측으로 형성된 일정 부피의 공간인 챔버(25)가 형성되어 있다. 챔버 블록(20)은, 챔버(25)내에 수용되거 나 출입하는 용액이 외부로 새어나가지 않도록, 센서 판(1)과 밀착된다. 챔버 블록(20)은 센서 판(1)에 밀착되고, 바이오센서의 검출부(10a)에 접하는 챔버(25)는 센서 판(1)과 함께 용액을 수용한다. 챔버 블록(20)이 센서 판(1)에 용이하고 확실하게 밀착되도록, 챔버 블록(20)은 PDMS로 만들어질 수 있다. 그럼으로써 챔버(25)에 들어온 용액이 챔버 블록(20) 외부로 누설되지 않는 것을 보장할 수 있다. 그러나 본 발명의 보호범위는 이에 한정되지 아니하며, 당업자가 용이하게 수정 및 변경할 수 있는 범위의 챔버 블록(20)의 재질도 본 발명의 보호범위에 속한다 할 것이다.
도 5는 도 4에 도시된 챔버 블록에 대한 사시도이다. 도 5를 참조하면, 챔버 블록(20)의 아래쪽에는 용액을 수용하여 분석 환경을 제공하는 공간인 챔버(25)가 대략적으로 수평하게 형성되어 있다. 그리고 챔버(25)의 일 측에는 시료를 주입하도록 하는 유입 통로(23), 챔버(25)의 타 측에는 주입된 시료를 배출하는 배출 통로(24)가 형성되어 있다. 이러한 배출 통로(24), 챔버(25) 및 유입 통로(23)는 함께 전체적으로 U자형으로 형성된다. 배출 통로(24) 또는 유입 통로(23)는 실리콘 또는 테프론 재질의 미세 직경 튜브를 이용하여 형성될 수 있다. 또한, 미세 직경 튜브는 용액이 흐르는 전체 유체 배관을 구성하는데 이용될 수 있다.
챔버 블록(20)에 이러한 배출 통로(24), 유입 통로(23), 및 챔버(25)를 형성하는 방법의 일 실시예는 다음과 같다. 먼저, 전체적으로 배출 통로(24), 유입 통로(23), 및 챔버(25)의 형상과 동일한 형상을 갖는 미세 직경 튜브를 만든다. 그러고 나서, 만들어진 미세 직경 튜브를 전체적으로 U자형이 되도록 실리콘 웨이퍼 와 같은 기판 상에 배치한다. PDMS를 실리콘 기판 위에 일정한 두께로 도포한다. PDMS를 빨리 경화시키기 위하여, PDMS에 경화제를 섞을 수도 있다. 이때, 챔버 블록(20)과 동일한 형태의 주형 내에 PDMS를 주입하면 PDMS의 외형상을 챔버 블록(20)과 동일하게 만들 수 있다.
PDMS의 도포 두께는, U자형의 미세 직경 튜브의 유입 통로의 입구(23e) 및 배출 통로의 입구(24e)의 높이가 챔버 블록(20)의 상면보다 약간 돌출되도록, 하는 것이 바람직하다. 유입 통로와 배출 통로의 입구(23e, 24e)가 챔버 블록(20)보다 위로 돌출되게 형성됨으로써 챔버 블록(20)이 형성된 후에 유입 통로 및 배출 통로의 입구(23e, 24e)에 미세 직경 튜브 등을 끼움으로써 유입 통로(23)와 배출 통로(24)를 마이크로 정량 펌프(30)와 밸브(40)에 유체적으로 서로 용이하게 연결할 수 있다.
PDMS가 경화되면 챔버 블록(20)을 실리콘 웨이퍼로부터 떼어낸다. 그러고 나서, 챔버 블록(20)의 저면이 위로 향하도록 챔버 블록(20)을 위치시킨 후, 레이저 등을 이용하여 저면의 미세 직경 튜브를 절단한다. 그러면, 챔버 블록(20)의 저면에는 도면상에서 가로 방향으로 그루브가 형성된다. 챔버 블록(20)의 저면이 센서 판(1)에 밀착되면, 이 그루브는 센서 판(1)과 함께 챔버(25)를 형성하고, 시료 및 세척용 표준 용액은 챔버(25)에 수용되어 바이오센서의 검출부(10a)가 시료를 분석할 수 있는 환경을 제공한다. 이와 같이 U자형 튜브를 이용하여 유입 통로(23), 챔버(25) 및 배출 통로(24)를 형성함으로써, 챔버(25)의 꼭지점 부분, 즉 유입 통로(23)와 챔버(25) 사이의 구간 그리고 챔버(25)와 배출 통로(24) 사이의 구간이 곡면 형상으로 된다. 따라서 시료 용액이 챔버(25)로 공급될 때 난류 또는 와류를 형성하지 않게 되므로 시료 용액이 바이오센서의 검출부(10a)에 신속하게 접촉하여 반응할 수 있게 하고, 그럼으로써 식중독균이 바이오센서(10)의 포획항체(13)에 신속하게 부착될 수 있게 한다.
그러나 본 발명의 보호범위는 반드시 이에 한정되지 아니함은 물론이며, 다음과 같은 방법에 의하여 챔버 블록(20)에 배출 통로(24), 유입 통로(23), 및 챔버(25)를 형성할 수 도 있다. 실리콘 기판 위에 챔버 블록(20)의 챔버(25)에 대응하는 형상의 물체를 형성한다. 이 물체는 포토 레지스트(PR)를 사진 식각법에 의하여 패터닝함으로써 형성할 수 있다. 챔버(25)에 대응하는 형상의 물체가 형성된 실리콘 기판 위에 PDMS를 일정한 두께로 도포한다. PDMS를 빨리 경화시키기 위하여, PDMS에 경화제를 섞을 수도 있다. 이때, 챔버 블록(20)과 동일한 형태의 주형 내에 PDMS를 주입하면 PDMS의 외형상을 챔버 블록(20)과 동일하게 만들 수 있다.
PDMS가 완전히 경화되기 전에 챔버 블록(20)을 실리콘 기판에서 떼어내면 챔버 블록(20)의 저면에는 챔버(25)가 형성된다. 이제, 챔버(25)가 위를 향하도록 챔버 블록(20)을 배치한다. 각 미세 직경 튜브의 일 단이 챔버(25)의 일측과 타 측에 통하도록, 소정 길이의 미세 직경 튜브 두 개를 챔버 블록(20)에 끼워 넣는다. 이때, 각 미세 직경 튜브의 타 단은 챔버 블록(20)의 상면보다 약간 위로 돌출되도록 할 수 있다.
도 6은 도 5의 Ⅵ-Ⅵ 라인에 따라 절개한 챔버의 수평 단면도이고, 도 7은 도 5의 Ⅶ-Ⅶ 라인에 따라 절개한 챔버의 수직 단면도이다. 도 6을 참조하면, 배 출 통로(24)와 유입 통로(23)의 단면은 실질적으로 원 형상을 띈다. 따라서 배출 통로(24)와 유입 통로(23)는 전체적으로 원통형이다. 그러나 본 발명의 보호범위는 반드시 이에 한정되지 아니하며, 배출 통로(24)와 유입 통로(23)의 단면은 타원 형상 등 다양한 형상을 취할 수 있다. 배출 통로(24)와 유입 통로(23)의 직경 및 형상은 시료의 물성 및 유량 등에 따라 변경될 수 있다.
도 7을 참조하면, 배출 통로(24), 챔버(25) 및 유입 통로(23)는 함께 실질적으로 U자 형상을 취하도록 설계될 수 있다. 임피던스 바이오센서의 검출부(10a)에 세균이 포획될 수 있는 충분한 반응 면적을 제공하기 위하여, 챔버(25)의 길이는 임피던스 바이오센서의 검출부(10a) 길이와 동일하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 임피던스 바이오센서의 검출부(10a) 길이가 5mm일 경우 챔버(25)의 길이(ℓ1)도 5mm일 수 있다. 또한 극소량의 시료를 임피던스 바이오센서의 검출부(10a)에 제공하면서도 챔버(25)가 시료에 포함된 불순물에 의해 막히지 않도록 챔버(25)의 폭과 높이가 결정될 수 있다. 예를 들어, 챔버(25)의 폭(ℓ3)은 1mm로, 챔버(25)의 높이(ℓ2)는 20∼100μm로 결정될 수 있다. 챔버 블록(20)의 길이 및 폭은, 챔버 블록(20)이 임피던스 바이오센서(10)의 표면에 압착되어 검출부(10a) 표면에 시료 용액이 들어 갈 수 있는 공간을 만들어 주고, 시료 용액의 누설을 방지하기 위하여, 센서 판(1)과 밀착될 수 있을 정도로 결정되면 된다.
챔버(25)의 길이가 5mm, 폭이 1mm, 그리고 높이가 100㎛인 경우, 바이오센서의 검출부(10a)와 접하는 챔버(25)의 단면적은 5㎛2 이고, 부피는 0.5㎕ 이다. 이 로부터, 챔버(25)에 유입되어 바이오센서의 검출부(10a)와 접하는 시료 용액의 면적은 5㎛2 , 바이오센서의 검출부(10a)와 접하는 시료 용액의 부피는 0.5㎕ 라는 것을 알 수 있다.
이와 같이, 소정의 단면적 및 부피의 챔버(25)가 형성된 챔버 블록(20)을 이용함으로써 바이오센서의 검출부(10a)에 시료 용액이 접촉하는 면적과 부피를 일정하게 유지할 수 있다. 임피던스 바이오센서(10)에 접촉되는 시료 용액의 전기적 특성에 영향을 미치는 시료 용액의 접촉 면적과 부피를 일정하게 유지할 수 있기 때문에, 시료 용액속의 세균의 유무와 집락 수의 변화에 따른 전기적 특성 변화만이 임피던스 바이오센서(10)의 출력변화로 나타날 수 있도록 해준다. 따라서 임피던스 바이오센서(10)의 분석 환경이 정밀해지고 정확해지는 효과가 있다.
마이크로 정량 펌프(30)는 극소량의 시료 용액을 정량씩 공급하는 역할을 한다. 마이크로 정량 펌프(30)는 예를 들어, 마이크로 환상기어 정량 펌프(30)를 이용할 수 있는데, 마이크로 환상기어 정량 펌프(30)의 토출량은 분당 3㎕ 정도로 극소량 시료의 주입에 사용될 수 있다. 마이크로 정량 펌프(30)는 배출 통로의 입구(24e)와 배출 용기 사이에 유체적으로 연결될 수 있다. 이 경우, 마이크로 정량 펌프(30)가 발생시키는 부압(negative pressure)에 의하여 챔버 블록(20) 내로 시료 용액이 공급된다. 이와 달리, 유입 통로의 입구(23e)와 시료의 저장 용기(또는 세척용 표준 용액의 저장 용기) 사이에 마이크로 정량 펌프(30)가 유체적으로 연결될 수 있다. 이 경우, 시료 용액은 마이크로 정량 펌프(30)로 들어간 후 마이크로 정량 펌프(30)가 발생시키는 정압(positive pressure)에 의하여 챔버 블록(20)으로 공급된다.
이하에서는, 도 8을 참조하여 지금까지 설명한 일 실시예에 따른 극소량 시료 정량 주입장치의 기능 및 작용에 대하여 설명한다. 바이오센서(10)는 식중독균을 검출하기 위한 센서라고 가정한다.
먼저, 센서 판(1)의 일 면에 형성된 바이오센서(10)의 검출부(10a)에 챔버 블록(20)을 탈착 가능하게 부착시킨다.(S10) 측정하고자 하는 시료 용액을 공급하기 전에, 세척용 표준 용액과 연결된 솔레노이드 밸브(40)의 유입 포트를 열고, 마이크로 정량 펌프(30)를 구동하여 표준 용액을 챔버 블록(20)의 유입 통로(23), 챔버(25), 배출 통로(24), 펌프(30)를 거쳐 배출 용기로 배출시킨다. 그럼으로써, 유체 배관을 세척한다.(S20) 유체 배관을 세척함으로써 잔류되어 있는 이물질 또는 다른 세균들이 씻겨 나가고, 이런 물질들로 인한 검출 오차의 발생을 방지할 수 있다.
연이어, 세척용 표준 용액이 챔버 블록(20)의 유입 통로(23), 챔버(25) 및 배출 통로(24)를 비롯한 유체 배관 내에 채워지도록 표준 용액을 공급한다.(S30) 그럼으로써 시료 용액이 주입되기 전의 배경 용액을 일정하게 만들 수 있고, 그럼으로써 검출시 마다 발생할 수 있는 편차를 방지할 수 있다.
이제, 측정하고자 하는 시료 용액과 연결된 솔레노이드 밸브(40)의 유입 포트를 열고, 마이크로 정량 펌프(30)를 구동하여 표준 용액을 밸브(40) 및 챔버 블록(20)의 유입 통로(23)를 거쳐 챔버(25)로 일정량 주입한다.(S40) 마이크로 정량 펌프(30)의 토출량과 배관의 길이는 사전에 정해진 설계값이므로 마이크로 정량 펌프(30)의 작동 속도 및/또는 구동 시간을 제어함으로써 극소량의 시료 공급을 일정량씩 주입할 수 있다.
그러고 나서, 미리 정해진 시간동안 시료 용액이 바이오센서의 검출부(10a)와 반응하도록 한다. 시료에 있는 식중독균이 바이오센서(10) 표면에 고정되어 식중독균에만 특이하게 반응하는 포획항체(13)에 의해 결합되어 임피던스 바이오센서(10) 표면에 부착된다.
소정의 반응 시간이 경과한 후, 챔버(25)내의 시료 용액을 빼내도록 세척용 표준용액을 챔버(25)에 공급하여 유체 배관을 세척한다.(S50) 그럼으로써 시료 내에 포함될 수 있는 이물질 또는 부착되지 않은 다른 세균들은 표준 용액에 씻겨 배출 용기로 빠져나간다. 그리고 표준 용액이 챔버(25)에 머물러 있게 된다. 따라서 측정하고자 하는 식중독균 이외의 물질들로 인한 임피던스 변화를 방지할 수 있으며, 측정시 바이오센서 검출부(10a)에 접하는 배경 용액이 일정하므로 정확한 계측이 가능하다.
임피던스 측정기(52)로 입력주파수를 가하면 바이오센서(10) 표면에 부착된 식중독균으로 야기된 바이오센서(10)의 임피던스 변화가 입력주파수에 상응하여 일어난다. 임피던스 변화는 임피던스 측정기(52)를 통하여 측정되고 퍼스널 컴퓨터(53)나 전용 제어기(51)에 의하여 분석된다.(S60) 만약 임피던스 신호가 미약하여 신호 검출 가능 한계값보다 작다고 판단되면(S70), 시료를 챔버(25)에 소정량 더 공급한다.(S80) 왜냐하면, 시료 내에 아주 적은 양의 식중독균이 포함되어 있 으면, 적은 양의 식중독균만이 바이오센서(10)에 부착되고 이는 검출이 가능한 임피던스 신호를 만들어내지 못하는 바, 출력된 임피던스 신호가 신호 검출 가능 한계값 이상이 될 때까지 시료를 챔버(25)에 소정량 더 공급함으로써 출력된 임피던스 신호를 검출할 수 있기 때문이다.
예로 들어 설명하면, 임피던스 바이오센서(10)가 검출할 수 있는 식중독균의 최소 집락의 수가 104 cfu이고, 시료 속에 있는 식중독균의 수는 1000 cfu/㎖라고 하자. ㎖를 ㎕로 환산하면, 1 cfu/㎕이므로 104㎕(즉, 10㎖)의 시료 용액을 바이오센서의 검출부(10a)에 순차적으로 반응시키면 바이오센서(10)가 식중독균을 검출할 수 있게 된다. 따라서 본 발명의 일 실시예에 따른 극소량 시료 정량 주입장치를 이용하여 0.5㎕의 시료 용액을 챔버(25)에 주입하여 바이오센서의 검출부(10a)에 반응시키고, 이후 0.5㎕씩 시료 용액을 동일한 과정으로 챔버(25)에 주입하여 총 10㎖의 시료 용액을 챔버(25)에 주입함으로써, 바이오센서(10)의 세균 검출 감도 한계보다 적은 량의 식중독균이 포함된 시료에 대해서도 식중독균의 개수를 편리하게 계측할 수 있다.
종래에는 아주 소량의 식중독균이 시료 내에 포함된 경우, 바이오센서(10)의 세균 검출 감도의 한계로 인하여 검출이 어려웠다. 따라서 종래에는 원액 또는 희석된 시료를 피펫으로 소정의 공간에 집어넣고 haemacytometer 등의 장치를 사용하여 광학 밀도(optic density)를 측정하여 세균 집락 수를 대강 추정하거나, 시료를 아주 묽게 희석한 후 고체 배지 플레이트에 펴 발라 배양한 후 세균의 집락 수를 세는 방법을 사용하여야 하였으나, 이 방법들 역시 정확한 계측이 어렵거나 시간이 많이 걸리는 등의 문제가 있었다.
그러나 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치는 상기한 예에서와 같이, 임피던스 신호의 변화가 검출될 때까지 극소량의 시료를 소정량씩 더 공급하여 바이오센서(10)와 반응하도록 함으로써 소량의 식중독균도 신속하고 정확하게 검출할 수 있는 효과가 있다. 이것은 바이오센서(10)의 검출 감도의 한계를 극복할 수 있게 한다는 점에서 아주 유용하다.
출력된 임피던스 신호는 사전에 구해진 보정식을 통하여 식중독균의 집락 수를 산출하는데 사용된다.(S90) 보정식은 검출 대상 물질마다 사전에 결정되어야 한다. 특정 세균에 대한 보정식을 구하는 원리를 간단하게 설명한다. 해당 세균이 포함된 시료를 일정 비율로 희석해 가며 고체 배지 플레이트에서 소정시간 배양한 뒤, 사람이 직접 측정한 세균의 집락 수와, 특정 입력주파수를 가한 후 상기 해당 세균이 포함된 시료를 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치 및 바이오센서(10)로 측정한 임피던스 간의 관계식을 구함으로써 특정 세균에 대한 보정식(equation of calibration)을 구할 수 있다.
이후, 퍼스널 컴퓨터(53) 또는 전용 제어기(51) 등을 통하여 검출된 식중독균 집락 수에 대한 계측값을 표시할 수 있다.(S100)
측정하고자 하는 식중독균에 대하여 바이오센서(10)에서 검출된 식중독균의 집락 수와 임피던스 신호 간 보정식만 구해져 있다면, 식중독균이 포함된 시료들에 대해서는 자동으로 계측을 수행한다. 뿐만 아니라 동일 식중독균이 포함된 다른 시료들에 대해서도 그 개수에 상관없이 별도의 수작업 없이 자동으로 계측을 수행할 수 있는 장점이 있다.
한편, 상이한 검출 대상 물질, 예를 들면 살모넬라균을 포함한 시료에 대하여 계측을 수행하고자 하는 경우에는, 살모넬라균을 검출할 수 있는 바이오센서(10)가 형성된 센서 판(1)을 교체하기만 하면, 상기한 방법과 동일한 방법으로 계측을 수행할 수 있다. 물론, 이 경우에 해당 검출 대상 물질에 대하여 바이오센서(10)에서 검출된 살모넬라균의 집락 수와 임피던스 신호 간 보정식을 미리 구해야 할 것이다.
본 발명은 바이오 산업에 이용될 수 있다.
도 1은 바이오센서에 시료를 주입하는 종래의 방법을 보여주는 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치의 전체적인 구성을 보여주는 개략도이다.
도 3은 도 2에 도시된 극소량 시료 정량 주입장치의 바이오센서에 세균이 포획된 모습을 보여주는 도면이다.
도 4는 도 2에 도시된 극소량 시료 정량 주입장치의 챔버 블록이 바이오센서가 형성된 센서 판에 배치된 모습을 보여주는 사시도이다.
도 5는 도 4에 도시된 챔버 블록에 대한 사시도이다.
도 6은 도 5의 Ⅵ-Ⅵ 라인에 따라 절개한 챔버의 수평 단면도이다.
도 7은 도 5의 Ⅶ-Ⅶ 라인에 따라 절개한 챔버의 수직 단면도이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치를 이용한 세균 검출 방법의 흐름을 보여주는 순서도이다.
* 도면의 주요 부분에 대한 도면 부호의 간단한 설명 *
1: 센서 판 10: 바이오센서
11: 양의 주전극부 11a: 양의 가지전극부
12: 음의 주전극부 12a: 음의 가지전극부
10a: 검출부 20: 챔버 블록
21, 22: 유체 배관 23: 유입 통로
24: 배출 통로 25: 챔버
30: 마이크로 정량 펌프 40: 밸브
41, 43: 시료 용액 저장 용기 42: 세척용 표준 용액 저장 용기
44: 배출 용기 51: 제어기
52: 임피던스 측정기
Claims (9)
- 일 면에 바이오센서가 형성된 센서 판;용액이 출입하는 소정 부피의 챔버(chamber)가 일 면에 형성되고, 상기 챔버가 상기 바이오센서의 검출부의 적어도 일부를 향하도록 배치되며, 상기 챔버 내의 용액이 외부로 누설되지 않을 정도로 상기 센서 판에 부착되며, 상기 챔버에 용액이 유입되고 배출되는 유입 통로 및 배출 통로가 형성된 챔버 블록; 및상기 유입 통로 및 배출 통로를 통하여, 용액을 상기 챔버 블록의 챔버에 공급하거나 용액을 상기 챔버 블록의 챔버로부터 빼내는 마이크로 정량 펌프;를 포함하는 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치.
- 제1 항에 있어서,상기 마이크로 정량 펌프는 상기 챔버에 용액을 소정량 공급하거나 용액을 소정 유량으로 소정량씩 더 공급하도록 제어되는 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치.
- 제1 항에 있어서,상기 챔버 블록의 챔버는, 상기 유입 통로 및 상기 배출 통로와 함께 전체적으로 U자 형상을 취하며, 상기 챔버가 상기 유입 통로 또는 상기 배출 통로와 연결되는 부분은 곡면으로 형성된 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치.
- 제3 항에 있어서,상기 챔버 블록의 챔버의 꼭지점 부분은 곡면 형상인 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치.
- 제1 항에 있어서,상기 센서 판은 유리 재질로 만들어지며, 상기 챔버는 PDMS (Polydemethylsiloxane)를 포함하는 재질로 만들어지는 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치.
- 제1 항에 있어서,상기 마이크로 정량 펌프는 상기 배출 통로 측에 설치되며, 상기 마이크로 정량 펌프는 상기 챔버에 부압을 제공하는 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치.
- 제1 항에 있어서,바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치는, 상기 유입 통로 측에 설치되며 적어도 두 개 이상의 시료 용액을 선택적으로 상기 유입 통로에 공급하도록 포트(port)의 개폐를 조절하는 밸브를 더 포함하는 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치.
- 용액이 출입하는 소정 부피의 챔버(chamber)가 일 면에 형성되고 상기 챔버에 용액이 유입되고 배출되는 유입 통로 및 배출 통로를 구비하는 챔버 블록을, 상기 챔버가 바이오센서의 검출부의 적어도 일부를 향하고 상기 챔버 내의 용액이 외부로 누설되지 않을 정도로, 상기 바이오센서가 일 면에 형성된 센서 판에 부착하는 단계;밸브와 마이크로 정량 펌프를 구동하여 세척용 표준 용액을 상기 유입 통로, 상기 챔버 및 상기 배출 통로를 거쳐 외부로 배출시키는 단계;상기 밸브와 상기 마이크로 정량 펌프를 구동하여 적어도 상기 챔버를 시료 용액으로 채우는 단계;상기 밸브와 상기 마이크로 정량 펌프를 구동하여 적어도 상기 챔버에 세척용 표준용액을 공급하는 단계;상기 바이오센서의 검출부에서 나온 신호를 분석하는 단계; 및미리 생성된 검출 대상 물질의 수와 신호 간의 보정(calibration)식을 이용하여 상기 신호에 대응하는 검출 대상 물질의 양을 검출하는 단계;를 포함하는 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치를 이용한 생물재료 계측 방법.
- 제8 항에 있어서,상기 신호를 분석하는 단계 이후에,상기 바이오센서의 검출부에서 나온 신호가 신호 검출 가능 한계값보다 큰지 여부를 판단하는 단계; 및상기 신호가 상기 신호 검출 가능 한계값보다 작다고 판단되면, 바이오센서의 검출부에서 나온 신호가 상기 신호 검출 가능 한계값보다 커질 때 까지 상기 시료 용액을 소정 유량으로 소정량씩 상기 챔버에 더 공급하는 단계를 더 포함하는 바이오센서용 극소량 시료 정량 주입장치를 이용한 생물재료 계측 방법.
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 한국농업기계학회 2006 하계 학술대회 논문집, 11권, 2호, 김기영 외 4인, 식중독균 검출용 임피던스형 바이오센서 개발, pp.323-326 |
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