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KR100833837B1 - 3-아실아미노벤조푸란-2-카르복실산 유도체의 제법 - Google Patents

3-아실아미노벤조푸란-2-카르복실산 유도체의 제법 Download PDF

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KR100833837B1
KR100833837B1 KR1020057025300A KR20057025300A KR100833837B1 KR 100833837 B1 KR100833837 B1 KR 100833837B1 KR 1020057025300 A KR1020057025300 A KR 1020057025300A KR 20057025300 A KR20057025300 A KR 20057025300A KR 100833837 B1 KR100833837 B1 KR 100833837B1
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KR
South Korea
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group
formula
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alkyl group
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마사히코 세키
신-이치 요시다
노부히로 야기
마사노리 하츠다
마유미 기무라
가즈히코 곤도
Original Assignee
다나베 미츠비시 세이야꾸 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

본 발명은 활성화된 혈액 응집 인자 X 의 저해제로서 유용한, 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112005077849330-pct00081
[식 중, X 는 화학식: -N= 또는 -CH= 의 기이고; R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 또는 저급 알킬기로 임의치환된 아미노기이고; 고리 A 는 질소-함유 헤테로시클릭기이고; 고리 B 는 임의치환 벤젠 고리 또는 임의치환 피리딘 고리이고; R3 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다].

Description

3-아실아미노벤조푸란-2-카르복실산 유도체의 제법 {PROCESS FOR PREPARING 3-ACYLAMINOBENZOFURAN-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE}
본 발명은 의약으로서, 특히 활성화된 혈액 응고 인자 X 의 저해제로서 유용한, 벤조푸란 유도체 또는 피리도푸란 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제법에 관한 것이다.
의약으로서, 특히 활성화된 혈액 응고 인자 X 의 저해제로서 유용한, 화학식 I 의 벤조푸란 유도체 또는 피리도푸란 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 제법은 WO03/082847 및 일본 특허 출원 제 2003-84865 호 (JP-2004-250417, A) 에 개시되어 있다:
Figure 112005077849330-pct00001
[식 중, X 는 화학식: -N= 또는 -CH= 의 기이고; R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 또는 저급 알킬기로 임의치환된 아미노기이고; 고리 A 는 질소-함유 헤테로시클릭기이고; 고리 B 는 임의치환 벤젠 고리 또는 임의치환 피리딘 고리이고; R3 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다].
그러나, WO03/082847 및 일본 특허 출원 제 2003-84865 호 (JP-2004-250417, A) 에 개시되어 있는 방법은 다수의 단계를 수반하며, 그리하여, 더 적은 단계를 수반하는, 산업상 유리한 제법의 개발이 요구되어 왔다.
본 발명은 활성화된 혈액 응고 인자 X 의 저해제로서 유용한, 신규 벤조푸란 유도체 또는 피리도푸란 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의, 우수한 효율적 제법을 제공한다.
본 발명자들은 심도있게 연구하였고, 산업상 유리하고 더 적은 단계를 수반하는, 벤조푸란 유도체 또는 피리도푸란 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제법을 발견하였으며, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기와 같다:
1. 하기 (A), (B) 및 (C) 를 포함하는, 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제법:
[화학식 I]
Figure 112005077849330-pct00002
[식 중, X 는 화학식: -N= 또는 -CH= 의 기이고; R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 또는 저급 알킬기로 임의치환된 아미노기이고; 고리 A 는 질소-함유 헤테로시클릭기이고; 고리 B 는 임의치환 벤젠 고리 또는 임의치환 피리딘 고리이고; R3 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다],
(A)
1)-a) 화학식 Ⅱ 의 화합물을 화학식 Ⅲ 의 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 Ⅱ]
Figure 112007050466417-pct00003
[식 중, R0 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, X1 은 이탈기이다],
[화학식 Ⅲ]
Figure 112007050466417-pct00004
[식 중, 고리 A 는 질소-함유 헤테로시클릭기이다], 또는
1)-b) 화학식 Ⅳ 의 화합물을 화학식 Ⅴ 의 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 Ⅳ]
Figure 112007050466417-pct00005
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다],
[화학식 Ⅴ]
Figure 112007050466417-pct00006
[식 중, A' 는 질소-함유 헤테로시클릭기로부터 질소 원자를 제거함으로써 유도된 기이고, X2 및 X3 은 이탈기이다];
2) 생성된 화학식 Ⅵ 의 화합물을 촉매성 환원시키는 단계:
[화학식 Ⅵ]
Figure 112007050466417-pct00007
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다];
3) 생성된 화학식 Ⅶ 의 화합물을, COOR0 이 카르복실기인 경우, 저급-알킬 에스테르화시킨 후, 이성질화시켜 화학식 Ⅷ 의 트랜스-형 화합물을 얻는 단계:
[화학식 Ⅶ]
Figure 112007050466417-pct00008
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다],
[화학식 Ⅷ]
Figure 112007050466417-pct00009
[식 중, R00 는 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, 나머지 기호는 상기 정의한 바와 동일하다]; 및 별도로,
(B)
1) 화학식 Ⅸ 의 화합물을 시안화시키는 단계:
[화학식 Ⅸ]
Figure 112007050466417-pct00010
[식 중, 고리 B 는 임의치환 벤젠 고리 또는 임의치환 피리딘 고리이고, X4 는 이탈기이다],
2) 생성된 화학식 Ⅹ 의 화합물을 화학식 ⅩI 의 화합물과 반응시키고, 생성된 화학식 ⅩⅡ 의 화합물을, 화학식 ⅩⅡ 의 R7 기가 에스테르 잔기인 경우, R7 을 수소 원자로 전환시킨 후, 화학식 ⅩⅢ 의 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 Ⅹ]
Figure 112007050466417-pct00011
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다],
[화학식 ⅩI]
Figure 112007050466417-pct00012
[식 중, R7 은 수소 원자 또는 에스테르 잔기이고, X5 는 이탈기이다],
[화학식 ⅩⅡ]
Figure 112007050466417-pct00013
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다],
[화학식 ⅩⅢ]
Figure 112007050466417-pct00014
[식 중, R3 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 또는 저급 알킬기로 임의치환된 아미노기이고, X 는 화학식: -N= 또는 -CH= 이다],
3) 생성된 화학식 ⅩⅣ 의 화합물을 사이클화하여 화학식 ⅩⅤ의 화합물을 얻는 단계:
[화학식 ⅩⅣ]
Figure 112007050466417-pct00015
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다],
[화학식 ⅩⅤ]
Figure 112007050466417-pct00016
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다]; 및
(C) 화학식 ⅩⅤ의 화합물을 화학식 Ⅷ 의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키는 단계.
2. 고체상에 의해 지지되는 Ⅷ 족 금속 화합물의 존재 하에, 화학식 Ⅱ' 의 화합물을 화학식 Ⅲ' 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 Ⅵ' 의 화합물의 제법:
[화학식 Ⅵ']
Figure 112007050466417-pct00017
[식 중, 고리 C 는 임의치환 방향족 고리이고, 화학식: NR4R5 는 임의치환 아미노기 또는 질소-함유 임의치환 헤테로시클릭기이다],
[화학식 Ⅱ']
Figure 112007050466417-pct00018
[식 중, X1 은 이탈기이고, 나머지 기호는 상기 정의한 바와 동일하다],
[화학식 Ⅲ']
Figure 112007050466417-pct00019
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다].
3. 화학식 Ⅳ 의 화합물과 화학식 Ⅴ의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 Ⅵ 의 화합물의 제법:
[화학식 Ⅵ]
Figure 112005077849330-pct00020
[식 중, R0 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, 고리 A 는 질소-함유 헤테로시클릭기이다],
[화학식 Ⅳ]
Figure 112005077849330-pct00021
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다],
[화학식 Ⅴ]
Figure 112005077849330-pct00022
[식 중, A' 는 질소-함유 헤테로시클릭기로부터 질소 원자를 제거함으로써 유도된 기이고, X2 및 X3 은 이탈기이다].
4. 저압 및 중성 내지 약간 염기성 조건 하에서, 화학식 Ⅵ'' 의 화합물을 촉매성 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 Ⅶ'' 의 화합물의 제법:
[화학식 Ⅶ'']
Figure 112007050466417-pct00023
[식 중, R01 은 수소 원자이고, 화학식: NR41R51 은 치환 아미노기 또는 질소-함유 치환 헤테로시클릭기이다],
[화학식 Ⅵ'']
Figure 112007050466417-pct00024
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다].
5. 알칼리 금속 알콕시드 또는 알칼리 금속 아미드의 존재 하에, 화학식 Ⅶ' 의 카르복실산 유도체의 시스-형 또는 시스- 및 트랜스-형의 혼합물을 이성질화시 키는 것을 포함하는, 화학식 Ⅷ' 의 트랜스-형 화합물, 또는 이의 카르복실산 유도체의 제법:
[화학식 Ⅷ']
Figure 112007050466417-pct00025
[식 중, R6 은 치환기이다],
[화학식 Ⅶ']
Figure 112007050466417-pct00026
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다].
6. 고체상에 의해 지지된 Ⅷ 족 금속 화합물의 존재 하에, 화학식 Ⅸ' 의 화합물의 시안화를 포함하는, 화학식 Ⅹ' 의 화합물의 제법:
[화학식 Ⅹ']
Figure 112007050466417-pct00027
[식 중, 고리 B' 는 임의치환 방향족 고리이다],
[화학식 Ⅸ']
Figure 112007050466417-pct00028
[식 중, X4 는 이탈기이고, 나머지 기호는 상기 정의한 바와 동일하다].
7. 화학식 ⅩⅡ' 의 화합물 및 화학식 ⅩⅢ 의 화합물로부터, 약염기를 첨가하여 화합물 ⅩⅡ' 의 염을 형성하고, 상기 염을 할로겐화제로 처리하여 산 클로라이드를 형성하고, 상기 산 클로라이드를 화합물 ⅩⅢ 과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 ⅩⅣ 의 화합물의 제법:
[화학식 ⅩⅣ]
Figure 112005077849330-pct00029
[식 중, 고리 B 는 임의치환 벤젠 고리 또는 임의치환 피리딘 고리이고, R3 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 또는 저급 알킬기로 임의치환된 아미노기이고, X 는 화학식: -N= 또는 -CH= 이다],
[화학식 ⅩⅡ']
Figure 112007050466417-pct00030
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다],
[화학식 ⅩⅢ]
Figure 112005077849330-pct00031
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다].
8. 화학식 ⅩⅣ 의 화합물을 사이클화시키는 것을 포함하는, 화학식 ⅩⅤ의 화합물의 제법:
[화학식 ⅩⅤ]
Figure 112005077849330-pct00032
[식 중, 고리 B 는 임의치환 벤젠 고리 또는 임의치환 피리딘 고리이고, R3 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 또는 저급 알킬기로 임의치환된 아미노기이고, X 는 화학식: -N= 또는 -CH= 이다],
[화학식 ⅩⅣ]
Figure 112005077849330-pct00033
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다].
9. 저압 하에, 화학식 Ⅵ''' 의 화합물을 촉매성 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 Ⅶ''' 의 화합물의 제법:
[화학식 Ⅶ''']
Figure 112007050466417-pct00034
[식 중, R02 는 저급 알킬기이고, 화학식: NR42R52 는 치환 아미노기 또는 질소-함유 치환 헤테로시클릭기이다],
[화학식 Ⅵ''']
Figure 112007050466417-pct00035
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다].
10. 저압 및 중성 내지 약간 염기성 조건 하에, 화학식 Ⅵ'''' 의 화합물을 촉매성 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 Ⅶ'''' 의 화합물의 제법:
[화학식 Ⅶ'''']
Figure 112007050466417-pct00036
[식 중, R03 은 저급 알킬기이고, 화학식: NR43R53 은 비치환 아미노기이다],
[화학식 Ⅵ'''']
Figure 112007050466417-pct00037
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다].
11. 제 2 항에 있어서, 질소 하에, 팔라듐-탄소 촉매, 리간드 및 염기의 존재 하에서 수행하는 방법.
12. 제 11 항에 있어서, t-부틸 알코올을 함유하는 혼합 용매 내에서 수행하는 방법.
13. 제 12 항에 있어서, 0 - 200 ℃ 에서 수행하는 방법.
14. 제 4 항에 있어서, 로듐-탄소 촉매의 존재 하에 수행하는 방법.
15. 제 5 항에 있어서, 0 - 80 ℃ 에서 수행하는 방법.
16. 제 6 항에 있어서, 팔라듐-탄소 촉매, 아연 및 리간드의 존재 하에 수행하는 방법.
17. 제 16 항에 있어서, 0 - 200 ℃ 에서 수행하는 방법.
18. 제 8 항에 있어서, 유기 강염기의 존재 하에 수행하는 방법.
본 발명의 방법이 목적하는 화합물의 구체적인 예로는 고리 B 가 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고, 각각은 할로겐 원자, 임의치환 저급 알킬기, 히드록시기, 임의치환 저급 알콕시기, 임의치환 포화 헤테로시클릭기로 치환된 옥시기, 치환 카르보닐기, 임의치환 아미노기, 니트로기, 시아노기, 4,5-디히드록사졸릴기 및 화학식: -C(NH2)=N-OH 의 기로부터 독립적으로 선택된 기(들)로 임의치환되고; 고리 A 에서의 "질소-함유 헤테로시클릭기" 가 화학식:
Figure 112005077849330-pct00038
로부터 선택된 화학식의 임의치환 기인 것들이 포함된다.
특히, 바람직한 목적 화합물의 예로는 다음과 같은 것들이 포함된다:
고리 A 에서의 "질소-함유 헤테로시클릭기" 가 옥소기로 임의치환된 화학식:
Figure 112005077849330-pct00039
로부터 선택된 화학식의 기이고;
고리 B 에서의 치환기로서 "임의치환 저급 알킬기" 가 하기로부터 선택된 기로 임의치환된 저급 알킬기이고:
(1) 저급 알콕시카르보닐기,
(2) 카르복실기,
(3) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬기, (c) 히드록실기로 치환된 저급 알킬기, 및 (d) 저급 알콕시기로부터 선택된 기로 임의치환된 카르바모일기,
(4) 모르폴리닐기로 치환된 카르보닐기,
(5) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜카르보닐기,
(6) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐카르보닐기,
(7) 히드록실기-치환 피페리딜기로 치환된 카르보닐기, 및
(8) 히드록실기;
고리 B 에서의 치환기로서 "임의치환 저급 알콕시기" 가 하기로부터 선택된 기로 임의치환된 저급 알콕시기이고:
(1) 카르복실기,
(2) 저급 알콕시카르보닐기,
(3) 저급 알콕시기,
(4) 히드록실기,
(5) 저급 알콕시카르보닐기로 임의치환된 아미노옥시기,
(6) 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기,
(7) 모르폴리닐기, 피페리딜기 또는 피롤리디닐기로 치환된 카르보닐기,
(8) 히드록시피페리딜기로 치환된 카르보닐기,
(9) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜카르보닐기,
(10) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐카르보닐기,
(11) 저급 알킬-피페라지닐기로 치환된 카르보닐기,
(12) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시카르보닐기, 및 (c) 저급 알카노일기로 임의치환된 아미노기,
(13) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬기, (c) 히드록실기로 치환된 저급 알킬기, 및 (d) 디-저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬기로부터 선택된 기로 임의치환된 카르바모일기; 및
(14) 화학식: -O-NH-C(=NH)NH2 의 기;
고리 B 에서의 치환기로서 "임의치환 포화 헤테로시클릭기로 치환된 옥시기" 가 아릴기로 임의치환된 포화 헤테로시클릭기로 치환된 옥시기이고; 그리고
고리 B 에서의 치환기로서 "치환 카르보닐기" 가 하기로부터 선택된 기로 치환된 카르보닐기이고:
(1) 저급 알콕시기,
(2) 히드록실기,
(3) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬기, (d) 히드록시-저급 알킬기, (e) 저급 알킬기로 임의치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기, (f) 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 및 (g) 피리딜기로 치환된 저급 알킬기로 임의치환된 아미노기,
(4) 모르폴리닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기 또는 티오모르폴리닐기,
(5) 히드록시피페리딜기,
(6) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜기,
(7) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐기, 및
(8) 저급 알킬-피페라지닐기;
고리 B 에서의 치환기로서 "임의치환 아미노기" 가 하기로부터 선택된 기로 임의치환된 아미노기이다:
(1) 저급 알킬기,
(2) 저급 알콕시-저급 알킬기,
(3) 히드록시-저급 알킬기,
(4) 저급 알카노일기,
(5) 저급 알콕시-저급 알카노일기,
(6) 히드록시-저급 알카노일기,
(7) 저급 알카노일옥시기로 치환된 저급 알카노일기,
(8) (a) 저급 알킬기 및 (b) 저급 알카노일기로부터 선택된 기로 임의치환된 아미노기로 치환된 저급 알카노일기,
(9) 저급 알콕시카르보닐기,
(10) 아릴기로 치환된 저급 알콕시카르보닐기,
(11) 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기,
(12) 저급 알킬술포닐기, 및
(13) 모르폴리닐기로 치환된 저급 알킬술포닐기.
포화 헤테로시클릭기의 예로는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 4- 내지 7-원 헤테로시클릭기, 특히 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐 또는 1,3-디옥사닐이 포함된다.
추가의 예로는 다음과 같은 화합물이 포함된다:
화학식:
Figure 112005077849330-pct00040
의 기가
Figure 112005077849330-pct00041
이고;
고리 B 가
Figure 112005077849330-pct00042
또는
Figure 112005077849330-pct00043
이고;
R1 이 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이고; 그리고
R2 가 하기로부터 선택된 기이다:
A) 수소 원자,
B) 하기로부터 선택된 기로 임의치환된 저급 알킬기:
(1) 저급 알콕시카르보닐기,
(2) 카르복실기,
(3) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬기, (c) 히드록실기로 치환된 저급 알킬기, 및 (d) 저급 알콕시기로부터 선택된 기로 임의치환된 카르바모일기,
(4) 모르폴리닐기로 치환된 카르보닐기,
(5) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜카르보닐기,
(6) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐카르보닐기,
(7) 히드록실기-치환 피페리딜기로 치환된 카르보닐기, 및
(8) 히드록실기;
C) 하기로부터 선택된 기로 임의치환된 저급 알콕시기:
(1) 카르복실기,
(2) 저급 알콕시카르보닐기,
(3) 저급 알콕시기,
(4) 히드록실기,
(5) 저급 알콕시카르보닐기로 임의치환된 아미노옥시기,
(6) 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기,
(7) 모르폴리닐기, 피페리딜기 또는 피롤리디닐기로 치환된 카르보닐기,
(8) 히드록시피페리딜기로 치환된 카르보닐기,
(9) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜카르보닐기,
(10) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐카르보닐기,
(11) 저급 알킬-피페라지닐기로 치환된 카르보닐기,
(12) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시카르보닐기, 및 (c) 저급 알카노일기로부터 선택된 기로 임의치환된 아미노기,
(13) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬기, (c) 히드록실기로 치환된 저급 알킬기, 및 (d) 디-저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬기로부터 선택된 기로 임의치환된 카르바모일기, 및
(14) 화학식: -O-NH-C(=NH)NH2 의 기; 및
D) 하기로부터 선택된 기로 치환된 카르보닐기:
(1) 저급 알콕시기,
(2) 히드록실기,
(3) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬기, (d) 히드록시-저급 알킬기, (e) 저급 알킬기로 임의치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기, (f) 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 및 (g) 피리딜기로 치환된 저급 알킬기로부터 선택된 기로 임의치환된 아미노기,
(4) 모르폴리닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기 또는 티오모르폴리닐기,
(5) 히드록시피페리딜기,
(6) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜기,
(7) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐기, 및
(8) 저급 알킬-피페라지닐기.
본 발명의 제법이 목적하는 화합물의 구체적인 예로는 하기가 포함된다:
트랜스-5-디메틸아미노카르보닐-3-[4-(N-포르밀-N-메틸아미노)시클로헥실카 르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
트랜스-3-[4-(N-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-5-(2-히드록시에틸)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
트랜스-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드; 및
트랜스-3-(4-디메틸아미노시클로헥실카르보닐아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드.
본 발명의 목적 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과의 염; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 등과 같은 유기산과의 염; 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 산성 아미노산과의 염; 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등과 같은 금속과의 염; 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등과 같은 유기 염기와의 염; 또는 라이신, 오르니틴 등과 같은 염기성 아미노산과의 염을 포함한다.
본 발명의 목적 화합물은 4차 암모늄 염의 형태일 수 있고, 4차 암모늄 염을 포함한다.
추가로, 본 발명의 목적 화합물은 분자내 염, 수화물, 용매화물 또는 결정질 동질이상 등을 포함한다.
게다가, 본 발명의 목적 화합물이 이중 결합(들)을 가지는 경우, 이것은 기 하학적 이성질체 (시스, 트랜스) 의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명의 목적 화합물이 카르보닐과 같은 불포화 결합을 가지는 경우, 이것은 호변이체의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명의 목적 화합물이 비대칭 탄소 원자(들)를 가지는 경우, 이것은 광학 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 목적 화합물에는 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
추가로, 본 발명의 목적 화합물은 상기 언급한 바와 같은 화합물의 프로드러그를 포함한다. 프로드러그의 예로는 통상적인 보호기로 상기 화합물의 아미노 또는 카르복시기와 같은 작용기를 보호하여 제조한 것들이 포함된다.
화학식 Ⅱ 의 화합물과 화학식 Ⅲ 의 화합물 사이, 및 화학식 Ⅱ' 의 화합물과 화학식 Ⅲ' 의 화합물 사이의 반응은 적당한 용매 중 촉매, 리간드 및 염기의 존재 하에 질소 하에서 수행될 수 있다. 사용가능한 바람직한 이탈기로는 할로겐 원자 및 술폰산 에스테르 잔기 예컨대 아릴술포닐옥시기, 저급-알킬술포닐옥시기 및 퍼할로게노-저급-알킬술포닐옥시기 등이 포함된다. 촉매로서, 동질 및 이질 촉매 둘 다 사용할 수 있다. 그러나, 회수가능한 이질 촉매가 비용의 측면에서 바람직하다. 동질 촉매로는 팔라듐 아세테이트 등이 포함되고, 이질 촉매로는 고체상에 의해 지지되는 Ⅷ 족 금속 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 촉매는 이질 촉매인, 고체상에 의해 지지되는 Ⅷ 족 금속 화합물이다. 고정된 Ⅷ 족 금속 화합물에 있어서의 고체상으로는 탄소 및 점토 광물이 포함되고, Ⅷ 족 금속으로는 팔라듐 및 니켈이 포함된다. 팔라듐-탄소가 특히 바람직하다. 리간드로서, 바람직하게는 디페닐포스피노 화합물 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피 노)-1,1'-비나프틸 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리페닐포스핀 등을 사용할 수 있다. 염기로서, 무기 및 유기 염기 둘 다 사용할 수 있다. 바람직한 유기 염기의 예로는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피라진, 테트라메틸구아니딘, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.0]옥탄 등이 포함된다. 바람직한 무기 염기의 예로는 금속 카르보네이트 예컨대 세슘 카르보네이트 및 칼륨 카르보네이트, 금속 포스페이트 예컨대 칼륨 포스페이트, 알칼리 금속 히드록시드 염 예컨대 칼륨 히드록시드, 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 t-부톡시드, 및 알칼리 금속 아세테이트 예컨대 나트륨 아세테이트가 포함된다. 특히, 무기 염기가 더욱 바람직하다. 용매로서, 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매를 제한 없이 사용할 수 있고, 바람직한 예로는 톨루엔, 자일렌 및 메시틸렌이 포함된다. 반응은 용매로서 t-부틸 알코올을 혼합함으로써 촉진될 수 있다. t-부틸 알코올 대 기타 용매의 비가 약 1:4 인 것이 바람직하다. 화합물 Ⅱ 또는 Ⅱ' 에 대한, 본 반응에 사용되는 팔라듐 촉매의 양은 약 0.001 - 0.1 당량, 더욱 바람직하게는 0.04 - 0.06 당량, 가장 바람직하게는 0.04 당량이다. 화합물 Ⅱ 또는 Ⅱ' 에 대한, 본 반응에 사용되는 리간드의 양은 약 0.002 - 0.2 당량, 더욱 바람직하게는 0.08 - 0.16 당량, 가장 바람직하게는 0.08 당량이다. 화합물 Ⅱ 또는 Ⅱ' 에 대한, 본 반응에 사용되는 염기의 양은 약 1 - 2 당량, 더욱 바람직하게는 1.4 - 2 당량, 가장 바람직하게는 2 당량이다. 본 반응은 냉각 하 내지 가열 하의 온도, 구체적으로는, 0 - 200 ℃, 바람직하게는 100 - 140 ℃ 에서 수행될 수 있다.
화합물 Ⅱ' 의 방향족 고리의 예로는 6 내지 24 개의 고리 탄소를 가지는 카르보시클릭 방향족 고리 및 5 내지 24 개의 고리 탄소를 가지는 헤테로시클릭 방향족 고리, 구체적으로는, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 인돌 고리 등이 포함된다. 이에 대한 치환기의 예로는 알킬기, 아릴기, 시아노기, 니트로기, 임의로 보호된 아미노기, 알콕시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기로 치환된 아릴기 등이 포함된다.
화학식: NR4R5 의 임의치환 아미노기의 예로는 하기:
(1) 저급 알킬기,
(2) 시클로알킬기,
(3) 히드록시-저급 알킬기,
(4) 저급 알킬기로 치환된 1,3-디옥사닐기,
(5) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알카노일기, (c) 저급 알킬기로 치환된 아미노기로 치환된 저급 알카노일기, 및 (d) 저급 알콕시카르보닐기로부터 선택된 기로 임의치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기,
(6) 시아노기로 치환된 저급 알킬기,
(7) 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 저급 알킬기,
(8) 카르복실기로 치환된 저급 알킬기,
(9) 저급 알킬기로 임의치환된 카르바모일기로 치환된 저급 알킬기,
(10) 아릴기로 치환된 저급 알킬기,
(11) 피리딜기로 치환된 저급 알킬기,
(12) 저급 알콕시카르보닐기,
(13) 디-저급 알킬 아미노기로 치환된 저급 알카노일기,
(14) 저급 알카노일기,
(15) 피리미디닐기,
(16) 모르폴리닐기로 치환된 저급 알카노일기,
(17) 저급 알킬술포닐기,
(18) 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기,
(19) 아릴기로 치환된 카르보닐기,
(20) 저급 알콕시기로 치환된 저급 알카노일기,
(21) 저급 알카노일옥시기로 치환된 저급 알카노일기,
(22) 히드록실기로 치환된 아릴기, 및
(23) 히드록시-저급 알카노일기
로부터 선택된 기로 임의치환된 아미노기가 포함되고, 질소-함유 헤테로시클릭기의 예로는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 4- 내지 7-원 헤테로시클릭기, 구체적으로는, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 1,3-디옥사닐 등이 포함된다.
화학식 Ⅳ 의 화합물과 화학식 Ⅴ 의 화합물 사이의 반응은 적당한 용매 중 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 바람직한 이탈기로는 할로겐 원자 및 술폰 산 에스테르 잔기 예컨대 아릴술포닐옥시기, 저급-알킬술포닐옥시기, 퍼할로게노-저급-알킬술포닐옥시기 등이 포함된다. 염기로서, 알칼리 금속 히드록시드 예컨대 나트륨 히드록시드, 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 나트륨 카르보네이트 및 유기 아민 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민이 바람직하고, 강-염기성 염기 구체적으로는 알칼리 금속 히드록시드 예컨대 나트륨 히드록시드가 특히 바람직하다. 용매로서, 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매를 제한 없이 사용할 수 있고, 이의 예로는 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 톨루엔과 물의 혼합 용매 및 에틸 아세테이트와 물의 혼합 용매가 포함된다. 물을 함유하는 혼합 용매가 더욱 바람직하다. 혼합 용매는 물을 유기 용매에 대하여 약 3 내지 4, 바람직하게는 약 4 의 비로 함유한다. 화합물 Ⅳ 에 대한, 본 반응에 사용되는 염기의 양은 2 - 10 당량, 더욱 바람직하게는 3 - 5 당량, 가장 바람직하게는 4 당량이다. 본 반응은 저온에서, 예를 들어, 0 - 30 ℃ 에서 수행될 수 있다.
화학식 Ⅵ, Ⅵ'', Ⅵ''' 또는 Ⅵ'''' 의 화합물의 촉매성 환원은 적당한 용매 중 수소압 하 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 바람직한 촉매는 로듐-탄소 촉매이다. 용매로서, 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매를 제한 없이 사용할 수 있고, 바람직한 예로는 메탄올, 에탄올 및 물이 포함된다. 반응에 사용하는 수소압의 조건은 바람직하게는 저압, 더욱 바람직하게는 7 - 30 atm, 특히 바람직하게는 7 - 8 atm 이다. 화합물 Ⅵ, Ⅵ'', Ⅵ''' 또는 Ⅵ'''' 에 대한 촉매의 양은 바람직하게는 0.01 - 0.1 당량, 더욱 바람직하게는 0.015 - 0.03 당량, 가장 바람직하게는 0.015 당량이다. 본 반응은 -20 ℃ 내지 가열 하, 바 람직하게는 실온 내지 120 ℃ 에서 수행될 수 있다.
화학식 Ⅵ, Ⅵ'', Ⅵ''' 또는 Ⅵ'''' 의 화합물의 촉매성 환원은 때때로 pH 조절을 필요로 한다. 화합물 Ⅵ'' 의 경우, 그 조건은 중성 내지 염기성 조건인 것이 바람직하고, 약 염기성이 더욱 바람직하고, pH 7 - 8 이 가장 바람직하다. 화합물 Ⅵ'''' 의 경우, 그 조건은 중성 내지 산성 조건인 것이 바람직하고, 약 산성이 더욱 바람직하고, 아세트산을 이용한 산성 조건이 가장 바람직하다.
COOR0 이 카르복실기인 화학식 Ⅶ 의 화합물의 저급-알킬 에스테르화는 통상적인 방식으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 적당한 용매 중 황산, 염화티오닐 등의 산성 조건에서 화합물을 저급 알칸올로 처리하여 수행할 수 있다.
화학식 Ⅶ 또는 Ⅶ' 의 화합물의 이성질화는 적당한 용매 중 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 염기로서, 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드 및 칼륨 t-부톡시드, 알칼리 금속 아미드 예컨대 나트륨 헥사메틸디실라잔, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 헥사메틸디실라잔 및 리튬 디이소프로필아미드가 바람직하다. 용매로서, 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매를 제한 없이 사용할 수 있고, 바람직한 예로는 디메틸아세트아미드, 메탄올, 에탄올, 및 에테르 예컨대 테트라히드로푸란 및 디옥산이 포함된다. 화합물 Ⅶ 또는 화합물 Ⅶ' 에 대한, 본 반응에 사용되는 염기의 양은 약 1 - 2 당량, 더욱 바람직하게는 1.4 - 2 당량, 가장 바람직하게는 2 당량이다. 일부 경우에, 반응은 소량의 물을 첨가하여 촉진될 수 있다. 본 반응은 냉각 하 내지 가열 하의 온도, 예를 들어 -20 - 150 ℃ 에서, 바람직하게는 0 - 80 ℃ 에서, 더욱 바람직하게는 실온 (0 - 30 ℃) 에서 수행할 수 있다.
화합물 Ⅶ' 의 치환기에 상관없이 알맞은 방식으로 반응이 진행된다. 화합물 Ⅶ' 의 카르복실산 유도체로서, 에스테르, 활성화 에스테르, 산 할라이드, 니트릴, 아미드, 티올 에스테르 등을 사용할 수 있다.
화합물 Ⅸ 또는 Ⅸ' 의 화합물의 시안화는 촉매, 아연 및 리간드의 존재 하에, 화합물 Ⅸ 또는 Ⅸ' 를 시안화제로 처리하여 수행할 수 있다. 바람직한 이탈기로는 할로겐 원자 및 술폰산 에스테르 잔기 예컨대 아릴술포닐옥시기, 저급-알킬술포닐옥시기 및 퍼할로게노-저급-알킬술포닐옥시기 등이 포함된다. 촉매로서, 동질 및 이질 촉매 둘 다 사용할 수 있다. 그러나, 회수가능한 이질 촉매가 비용의 관점에서 바람직하다. 동질 촉매로는 팔라듐 아세테이트 등이 포함되고, 이질 촉매로는 고체상에 의해 지지되는 Ⅷ 족 금속 화합물이 포함된다. 사용하기에 특히 바람직한 촉매는 이질 촉매인, 고체상에 의해 지지되는 Ⅷ 족 금속 화합물이다. 고정된 Ⅷ 족 금속 화합물에 있어서의 고체상으로는 탄소 및 점토 광물이 포함되고, Ⅷ 족 금속으로는 팔라듐 및 니켈이 포함된다. 팔라듐-탄소가 특히 바람직하다. 리간드로서, 바람직하게는, 포스핀 예컨대 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등을 사용할 수 있다. 시안화제로서, 바람직하게는, 시안화아연, 시안화구리, 시안화칼륨, 시안화나트륨, 아세톤 시아노히드린 등을 사용할 수 있다. 용매로서, 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매를 제한 없이 사용할 수 있고, 바람직한 예로는 디메틸아세트아미드, 디 메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈이 포함된다. 화합물 Ⅸ 또는 Ⅸ' 에 대한, 본 반응에 사용하는 팔라듐 촉매의 양은 약 0.001 - 0.1 당량, 더욱 바람직하게는 0.01 - 0.05 당량, 가장 바람직하게는 0.05 당량이다. 화합물 Ⅸ 또는 Ⅸ' 에 대한, 리간드의 양은 약 0.004 - 0.4 당량, 더욱 바람직하게는 0.04 - 0.2 당량, 가장 바람직하게는 0.2 당량이다. 화합물 Ⅸ 또는 Ⅸ' 에 대한, 본 반응에 사용하는 아연의 양은 약 0.1 - 1 당량, 더욱 바람직하게는 0.2 - 0.6 당량, 가장 바람직하게는 0.4 당량이다. 본 반응은 냉각 하 내지 가열 하의 온도, 구체적으로는, 0 - 200 ℃ 에서, 바람직하게는 80 - 150 ℃ 에서 수행할 수 있다.
활성화제로 아연을 활성화시켜 본 반응을 촉진시킬 수 있다. 이러한 활성화제의 예로는 디브로모에탄, 브롬, 아이오드 및 트리-저급 알킬실릴 할라이드 예컨대 트리메틸실릴 클로라이드가 포함된다.
화합물 Ⅸ' 의 방향족 고리의 예로는 6 내지 24 개의 고리 탄소를 가지는 카르보시클릭 방향족 고리 및 5 내지 24 개의 고리 탄소를 가지는 헤테로시클릭 방향족 고리, 구체적으로는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리, 인돌 고리 등이 포함된다. 이에 대한 치환기의 예로는 알킬기, 아릴기, 시아노기, 니트로기, 임의로 보호된 아미노기, 알콕시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기로 치환된 아릴기 등이 포함된다.
화학식 Ⅹ의 화합물 및 화학식 ⅩI 의 화합물 사이의 반응은 적당한 용매 중 할로겐화제 및 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 바람직한 이탈기로는 할로겐 원자 및 술폰산 에스테르 잔기 예컨대 아릴술포닐옥시기, 저급-알킬술포닐옥시기, 퍼할로게노-저급-알킬술포닐옥시기 등이 포함된다. 에스테르 잔기로서, 저급 알킬 잔기 예컨대 메틸 잔기, 에틸 잔기 등이 바람직하다. 할로겐화제로서, 알칼리 금속 할라이드 예컨대 아이오드화나트륨 및 브롬화나트륨이 바람직하다. 염기로서, 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 칼륨 카르보네이트가 바람직하다. 용매로서, 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매를 제한 없이 사용할 수 있고, 바람직한 예로는 아세톤이 포함된다. 본 반응은 실온 내지 가열 하에, 바람직하게는 0 - 60 ℃ 에서 수행할 수 있다.
게다가, 본 반응은 상-전이 촉매 및 물의 존재 하에 수행하여 촉진시킬 수 있다. 바람직한 상-전이 촉매로는 테트라메틸암모늄 클로라이드가 포함된다.
화학식 ⅩⅡ 또는 ⅩⅡ' 의 화합물과 화학식 ⅩⅢ 의 화합물 사이의 반응은 적당한 용매 중 할로겐화제 및 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 할로겐화제로서, 염화티오닐, 염화옥살릴 등이 바람직하다. 염기로서, 유기 아민 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등이 바람직하다. 용매로서, 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매를 제한 없이 사용할 수 있고, 바람직한 예로는 염화메틸렌이 포함된다. 본 반응은 실온 내지 가열 하에, 바람직하게는 0 - 70 ℃ 에서 수행할 수 있다.
게다가, 약염기를 첨가하여 화합물 ⅩⅡ 또는 ⅩⅡ' 를 우선 염으로 전환시킨 후, 염기의 존재 하에서 화합물 ⅩⅢ 과의 반응 전에 할로겐화제로 처리하여 산 클로라이드로 전환시키는 경우, 본 반응이 더욱 바람직하게 진행될 수 있다. 이러한 약염기의 예로는 N-메틸모르폴린, N-메틸피라진, 테트라메틸구아니딘 등이 포함되고, 화합물 ⅩⅡ 또는 ⅩⅡ' 에 대한, 사용하는 약염기의 양은 바람직하게는 1 당량이다.
화학식 ⅩⅣ 의 화합물의 사이클화는 적당한 용매 중 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 염기로서, 무기 및 유기 염기 둘 다 사용할 수 있다; 그러나, 유기 염기가 바람직하다. 바람직한 유기 염기의 예로는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피라진, 테트라메틸구아니딘, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.0]옥탄 등이 포함된다. 유기 아민 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 및 유기 강염기 예컨대 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등이 더욱 바람직하다. 바람직한 무기 염기의 예로는 나트륨 카르보네이트, 칼륨 히드록시드 등이 포함된다. 용매로서, 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매를 제한 없이 사용할 수 있고, 바람직한 예로는 테트라히드로푸란이 포함된다. 화합물 ⅩⅣ 에 대한, 본 반응에 사용하는 염기의 양은 약 0.05 - 2.2 당량, 더욱 바람직하게는 1.2 - 2.2 당량, 가장 바람직하게는 1.2 당량이다. 본 반응은 실온 내지 가열 하, 구체적으로는 0 - 100 ℃ 에서, 바람직하게는 0 - 70 ℃ 에서 수행할 수 있다.
화학식 ⅩV 의 화합물 및 화학식 Ⅷ 의 화합물 또는 이의 반응성 유도체 사이의 반응은 적당한 용매 중 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 염기의 바람직한 예로는 유기 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.0]옥탄 등이 포함된다. 화합물 Ⅷ 의 반응성 유도체로서, 여기에 상응하는 산 할라 이드가 바람직하다. 용매로서, 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매를 제한 없이 사용할 수 있고, 바람직한 예로는 할로겐화 탄화수소 예컨대 염화메틸렌 및 클로로포름, 테트라히드로푸란 등이 포함된다. 본 반응은 빙-냉 하 내지 가열 하의 온도, 바람직하게는 15 - 25 ℃ 에서 수행할 수 있다.
화학식 Ⅱ' 의 화합물을 화학식 Ⅲ' 의 화합물과 반응시키는 본 발명의 반응에 따르면, 임의치환 아미노기 또는 질소-함유 헤테로시클릭기를 한 단계에서 저비용으로 방향족 고리에 도입시킬 수 있다.
화학식 Ⅳ 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시키는 본 발명의 반응에 따르면, 질소-함유 헤테로시클릭기를 실질적으로 한 단계에서 저비용으로 카르복실기를 가지는 벤젠 고리에 도입시킬 수 있다.
화학식 Ⅵ'', Ⅵ''' 또는 Ⅵ'''' 의 화합물에 대한, 본 발명의 촉매성 환원에 따르면, 시클로헥실기가 1 및 4 위치에서 치환기를 가지는 화합물을 저비용으로 제조할 수 있고, 이 치환기는 카르복실기, 및 임의치환 아미노기 및 질소-함유 헤테로시클릭기로부터 선택되는 기이다.
화학식 Ⅶ' 의 화합물에 대한 본 발명의 이성질화에 따르면, 시클로헥실기가 1 및 4 위치에서 치환기를 가지는 트랜스-형 화합물을 비교적 저온, 바람직하게는 0 - 80 ℃ 에서, 더욱 바람직하게는 실온 (0 - 30 ℃) 에서 저비용으로 제조할 수 있고, 이 치환기는 카르복실기 및 치환기이다.
화학식 Ⅸ' 의 화합물에 대한 본 발명의 시안화에 따르면, 시아노기를 한 단계에서 저비용으로 방향족 고리에 도입시킬 수 있다.
화학식 ⅩⅡ 또는 ⅩⅡ' 의 화합물과 화학식 ⅩⅢ 의 화합물 사이의 반응이, 약염기를 첨가하여 화합물 ⅩⅡ 또는 ⅩⅡ' 의 염을 형성한 후, 할로겐화제로 처리하여 산 클로라이드를 형성한 다음, 화학식 ⅩⅢ 의 화합물로 처리하여 수행하는 본 발명의 반응에 따르면, 화합물 ⅩⅡ 또는 ⅩⅡ' 의 산 클로라이드를 효율적으로 제조할 수 있고, 이것은 종국에는 화학식 ⅩⅣ 의 화합물을 고수율로 제조하는 것을 가능하게 한다.
화학식 ⅩⅣ 의 화합물에 대한 본 발명의 사이클화에 따르면, 화학식 ⅩⅤ의 화합물을 비교적 저온에서 제조할 수 있다.
본원에 기재된 화학식의 정의에 사용되는 용어 "저급" 은, 달리 지시하지 않는다면, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 선형- 또는 분지형-탄소 사슬을 의미한다.
따라서, "저급 알킬기" 의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 등이 포함된다. 이들 중, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 알킬기가 바람직하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸이 특히 바람직하다.
용어 "저급 알콕시기" 는 상기-언급한 알킬기에 산소 원자가 결합되어 있는 치환기를 의미한다. 이들 중, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기가 바람직하고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시기가 특히 바람직하다.
"저급 알카노일기" 의 예로는 저급 카르복실산의 카르복실기로부터 "OH" 기를 제거하여 형성된 알카노일기, 구체적으로는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등이 포함된다.
"할로겐 원자" 의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 아이오드 원자가 포함된다. 무엇보다도, 불소, 염소 또는 브롬 원자가 바람직하다.
"아릴기" 의 예로는 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기가 포함된다.
본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명할 것이지만, 여기에 한정하려는 의도는 아니다.
실시예 1
Pd/C (125 ㎎, 0.12 m㏖) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (146 ㎎, 0.23 m㏖) 을 자일렌 (4 ㎖) 및 t-부틸 알코올 (1 ㎖) 의 혼합물에 질소 하에서 현탁시켰다. 상기 현탁액에 메틸 4-클로로벤조에이트 (0.5 g, 2.93 m㏖), 2-피롤리돈 (330 ㎖, 4.34 m㏖) 및 탄산칼륨 (0.8 g, 5.79 m㏖) 을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 130 ℃ 에서 환류시켰다.
환류를 시작한 지 18 시간 후, 반응 용액을 냉각시키고 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진한 염산 (1.4 g) 으로 중성화시키고, 정량 분 석을 위해 생성된 용액에 HPLC 를 행하였다. 그 결과, 메틸 4-(2-피롤리돈-1-일)벤조에이트 (0.62 g, 96.7 %) 가 제조되었다는 것을 확인하였다.
Mp: 120 - 121 ℃
실시예 2
4-아미노벤조산 (100 g, 0.73 ㏖) 을 물 (400 ㎖) 및 톨루엔 (200 ㎖) 에 현탁시키고, 여기에 빙-냉 하에 30 % 수산화나트륨 수용액 (97 g, 0.73 ㏖) 을 적가하였다. pH 가 충분히 염기성이라는 것을 확인한 후, 4-클로로부티릭 클로라이드 (103 g, 0.73 ㏖) 및 30 % 수산화나트륨 수용액 (290 g, 2.2 ㏖) 을, 9 - 12 의 pH 범위 및 15 - 20 ℃ 의 온도 범위를 유지하면서 1 시간에 걸쳐 동시에 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 수산화나트륨 (88 g, 2.2 ㏖) 을 빙-냉 하에 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 용액에 진한 염산 (370 g) 을 30 ℃ 이하에서 첨가하고 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 생성된 결정을 물로 세척하고 40 ℃ 에서 공기-건조시켜 4-(2-피롤리돈-1-일)벤조산 (144 g, 수율: 96.0 %, 순도: 98.3 %) 을 얻었다. 순도는 HPLC 분석에 의해 측정하였다.
Mp: 246 - 247 ℃
실시예 3
4-(2-피롤리돈-1-일)벤조산 (4.0 g, 0.0195 ㏖), 5 % 로듐-탄소 촉매 (6.89 g, 1.5 % ㏖) 및 메탄올 (200 ㎖) 을 오토클레이브 (300 ㎖) 에 채우고 수소압 (9 atm, 전환율 > 99 %, 시스:트랜스 = 75:25) 하에 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 100 ㎖ 로 농축시키고, 진한 염산 (11 g) 으로 pH 2 로 조절 하고, 클로로포름 (100 ㎖) (3 회) 으로 추출하였다. 유기층을 수합하고, 포화 염수 (100 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 결정을 툴루엔으로 수집하고 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 공기-건조시켜 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산 (19.3 g, 93.7 %, 시스:트랜스 = 65:35) 을 얻었다.
실시예 4
4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산에 에탄올 (30 ㎖, 10 V/W) 및 진한 황산 (0.4 g, 0.2 W/W) 을 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 용액을 10 ℃ 까지 냉각시킨 후, 중탄산나트륨 (분말) 을 거기에 첨가하였다. 발포가 정지된 후, 감압 하에 에탄올을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 염수로 추출하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하여 에틸 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실레이트 (오일, 2.3 g, 102 %) 를 얻었다.
실시예 5
에틸 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실레이트 (5.0 g, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물, 시스:트랜스 = 61:39) 에 에탄올 (25.0 ㎖, 5 V/W) 및 나트륨 에톡시드 (2.0 당량, 0.0132 ㏖) 를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (5.0 ㎖, 1 V/W) 을 첨가한 후, 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 2N 염산을 첨가하여 산성화시키고, 거기에 과량의 결정질 염화나트륨을 첨가한 후, 염화메틸 렌으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 생성된 결정을 톨루엔으로 수집하여 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산 (2.9 g, 트랜스:시스 = 88:12, 수율 58 %) 을 얻었다.
실시예 6
3-브로모-4-히드록시벤조산 (50 g, 0.23 m㏖) 을 염화메틸렌에 현탁시키고, 거기에 염화티오닐 (54.8 g, 0.46 ㏖) 및 디메틸포름아미드 (0.92 ㎖, 0.0115 ㏖) 를 연속하여 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 1 시간 동안 환류시키고, 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 염화메틸렌 (150 ㎖) 을 첨가하여 생성물을 농축시켜 상응하는 산 클로라이드를 얻었다. 그렇게 제조된 산 클로라이드를 염화메틸렌 (250 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 빙-냉 하에 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서, 모르폴린 (100.4 g, 1.15 ㏖) 을 적가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 농축시켰다. 농축 잔류물에 물 (500 ㎖) 및 염화메틸렌 (10 ㎖) 을 첨가하고, 생성된 현탁액을 진한 염산 (96 ㎖) 으로 pH 1 내지 2 로 조절하였다. 혼합물을 빙-냉 하에 1 시간 동안 교반하고, 여과하여 미정제 결정 3-브로모-4-히드록시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (65.74 g, 99.9 %) 를 얻었다. 상기 미정제 결정을 메탄올 (329 ㎖) 에 환류 하에 30 분 동안 현탁시키고, 서서히 냉각시키고, 빙-냉 하에 1 시간 동안 교반하고, 여과하여 침전된 결정을 수집하여 3-브로모-4-히드록시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (58.14 g, 88.4 %) 를 얻었다. Mp: 216 - 218 ℃
실시예 7
3-브로모-4-히드록시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (286 ㎎, 1 m㏖) 를 디메틸아세트아미드 (2.9 ㎖) 에 현탁시키고, 거기에 시안화아연 (70 ㎎, 0.6 m㏖), 10 % Pd/C (53 ㎎, 0.05 m㏖), 아연 (36 ㎎, 0.56 m㏖) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (28 ㎎, 0.05 m㏖) 을 첨가한 후, 감압 하에 질소-치환 (3 회) 으로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 150 - 155 ℃ 에서 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 정량 분석을 위해 반응 용액에 HPLC 를 행하였다. 그 결과, 3-시아노-4-히드록시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (203 ㎎, 87.4 %) 가 수득되었다. Mp: 238 - 240 ℃
실시예 8
3-시아노-4-히드록시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (232 ㎎, 1.0 m㏖), 아이오드화나트륨 (150 ㎎, 1.0 m㏖), 탄산칼륨 (415 ㎎, 3.0 m㏖) 및 클로로아세트산 (189 ㎎, 2.0 m㏖) 을 아세톤 (12 ㎖) 에 현탁시키고 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 분할시키고, 염산으로 pH = 2 - 3 으로 조절하였다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트 (2 회) 로 재-추출하였다. 용액을 수합하고 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 침전된 미정제 결정을 메탄올-디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하여 3-시아노-4-카르복시메톡시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (241 ㎎, 83 %) 를 얻었다. Mp: 205 - 206 ℃
실시예 9
3-시아노-4-카르복시메톡시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (150 ㎎, 0.517 m㏖) 를 톨루엔 (3 ㎖) 및 클로로포름/아밀렌 (3 ㎖) 에 현탁시키고, 거기에 염화티오닐 (615 ㎎, 5.17 m㏖) 및 디메틸포름아미드 (2 방울) 를 연속하여 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하여 상응하는 산 클로라이드를 얻었다. 그렇게 제조한 산 클로라이드를 염화메틸렌 (3 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 염화메틸렌 (1 ㎖) 중 6-아미노-3-클로로피리딘 (66 ㎎, 0.517 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.15 ㎖, 1.03 m㏖) 의 현탁액을 빙-냉 하에 적가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 농축 잔류물을 물 및 아세톤에 현탁시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 3-시아노-4-(5-클로로피리딘-2-일아미노카르보닐메톡시)벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (141 ㎎, 68 %) 를 얻었다. Mp: 165 - 167 ℃
실시예 10
3-시아노-4-(5-클로로피리딘-2-일아미노카르보닐메톡시)벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (10 g) 를 실온에서 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 에 현탁시키고, 거기에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (4.56 g) 을 적가하였다. 혼합물을 70 ℃ 까지 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 거기에 30 ℃ 이하의 물 (150 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50 ℃ 에서 건조시켜 3-아미노-5-(모르폴리닐-4-일카르보닐)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (수율: 7.87 g, 78.7 %) 를 얻었다. Mp: 244 - 245 ℃
실시예 11
트랜스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산 (2.37 g) 을 빙-냉 하에 클로로포름 (9 ㎖) 에 현탁시키고, 거기에 염화티오닐 (2.00 g) 을 적가한 후, 10 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라진 것을 확인한 후, 반응 용액을 감압 하에 증발시켜 트랜스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산의 산 클로라이드를 얻었다. 별도로, 3-아미노-5-(모르폴리닐-4-일카르보닐)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (3.00 g) 를 빙-냉 하에 피리딘 (21 ㎖) 에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 미리 제조한, 트랜스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산의 산 클로라이드의 클로로포름 (10 ㎖) 중 현탁액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응의 완료를 확인하였고, 반응 용액을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 증발시킨 후, 결정화를 위해 메탄올을 첨가하고, 50 ℃ 에서 공기-건조시켜 트랜스-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (2.74 g, 수율: 61.6 %) 를 얻었다. Mp: 253 - 255 ℃
실시예 12
트랜스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산 (20.0 g) 을 실온에서 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 현탁시키고, 거기에 염화티오닐 (10.1 g) 을 적가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라진 것을 확인한 후, 반응 용액을 감압 하에 증발시켜 트랜스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산의 산 클로라이드를 얻었다. 별도로, 3-아미노-5-(모르폴리닐-4-일카르보닐)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (20.0 g) 를 피리딘 (140 ㎖) 에 현탁시키고, 거기에 미리 제조한, 트랜스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산의 산 클로라이드의 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 현탁액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 약 1 시간 동안 교반하고 반응의 완료를 확인한 후, 물 (200 ㎖) 을 첨가하여 반응 용액을 분할시켰다. 추출물을 세척하고, 유기층을 감압 하에 증발시켜 트랜스-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드의 농축 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 80 % 수성 에탄올 (48 ㎖) 로 결정화하고, 결정을 여과에 의해 수집하여 트랜스-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 1수화물의 습윤 결정을 얻었다. 상기 습윤 물질을 80 ℃ 에서 건조시켜 트랜스-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (무수물) (3.9 g, 수율: 65.8 %) 를 얻었다.
알데히드: Mp: 253 - 255 ℃.
IR (KBr, ㎝-1): 1646, 1306, 1110
1수화물: IR (KBr, ㎝-1): 1646, 1303
실시예 13
팔라듐-탄소 (125 ㎎, 0.12 m㏖) 및 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (146 ㎎, 0.23 m㏖) 을 자일렌 (4 ㎖) 및 t-부틸 알코올 (1 ㎖) 의 혼합물에 질소 하에서 현탁시켰다. 상기 현탁액에 메틸 4-클로로벤조에이트 (0.5 g, 2.93 m㏖), 2-피페리돈 (436 ㎎, 4.40 m㏖) 및 탄산칼륨 (0.81 g, 5.86 m㏖) 을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 130 ℃ 에서 환류시켰다. 환류를 시작한 지 48 시간 후, 반응 용액을 냉각시키고 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 생성물의 정량적 측정을 위해 생성된 용액에 HPLC 를 행하였다. 그 결과, 메틸 4-(2-피페리돈-1-일)벤조에이트 (0.40 g, 59.1 %) 가 제조되었다는 것을 확인하였다. Mp: 118.6 ℃
실시예 14
(1) 에틸렌글리콜 모노 2-클로로에틸 에테르 (10 g, 0.08 ㏖) 를 30 % 과산화수소 수용액 (22.8 g, 0.2 ㏖) 에 첨가하고, 거기에 나트륨 텅스테이트 2수화물 (0.53 g, 1.6 m㏖) 및 트리옥틸메틸암모늄 술페이트 (0.75 g, 1.6 m㏖) 를 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 수합하고, 세척하고, 건조시키고 농축시켜 오일성 잔류물 (9 g) 을 얻었다. 상기 잔류물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 여과액을 분할시켰다. 수층을 디에틸 에테르로 세척하고 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수합하고, 건조시키고, 농축시켜 2-클로로에톡시아세트산 (2.14 g, 미정제, 19.3 %) 을 오일성 잔류물로서 얻었다.
IR: ν = 3410, 1727, 1123, 1044 ㎝-1
(2) 2-클로로에톡시아세트산 (1.11 g, 8 m㏖) 을 디클로로메탄 (22 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 염화티오닐 (1.17 ㎖, 16 m㏖) 및 디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.4 m㏖) 를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (22 ㎖) 에 용해시켰다. 상기 혼합물에 메틸 4-아미노벤조에이트 (661 ㎎, 4 m㏖) 및 피리딘 (674 ㎕, 8 m㏖) 을 빙-냉 하에 첨가한 후, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 묽은 염산으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물에 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 에틸 4-(2-클로로에톡시아세틸아미노)벤조에이트 (540 ㎎, 23.6 %) 를 얻었다.
(3) 에틸 4-(2-클로로에톡시아세틸아미노)벤조에이트 (420 ㎎, 1.47 m㏖) 를 테트라히드로푸란 (42 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 수소화나트륨 (56.3 ㎎, 1.47 m㏖) 을 빙-냉 하에 첨가하였다. 0 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 묽은 염산을 상기 혼합물에 첨가한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 재-추출하고, 수합하고, 건조시켰다. 농축 후, 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 에틸 4-(3-옥소모르폴리닐)벤조에이트 (233 ㎎, 62.1 %) 를 얻었다. 모액을 농축시 키고 분취용 TLC 를 행하여 에틸 4-(3-옥소모르폴리닐)벤조에이트 (35.1 ㎎, 9.4 %) 를 얻었다.
IR: ν = 1706, 1664, 1606 ㎝-1
MS: m/z = 250 [(M+1)+]
(4) 에틸 4-(3-옥소모르폴리닐)벤조에이트 (35.1 ㎎, 0.141 m㏖) 및 5 % 로듐-탄소 촉매 (22 ㎎, 7.05 μ㏖) 를 에탄올 (3 ㎖) 에 현탁시키고, 80 ℃ 에서 3 시간 동안 수소압 (7 bar) 하에 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 에틸 4-(3-옥소모르폴리닐)시클로헥산카르복실레이트 (35.1 ㎎, 97.6 %) 를 얻었다.
(5) 테트라히드로푸란 (150 ㎕) 중 에틸 4-(3-옥소모르폴리닐)시클로헥산카르복실레이트의 용액에 테트라히드로푸란 (150 ㎕) 중 수용액 (2.2 ㎎, 0.121 m㏖) 에 미리 현탁시킨 칼륨 t-부톡시드 (13.5 ㎎, 0.121 m㏖) 를 빙냉 하에 첨가하고, 온도를 서서히 올리면서 혼합물을 5.5 시간 동안 교반하였다. 묽은 수성 염산으로 혼합물을 중성화시키고 물 (1 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (1 ㎖) 를 첨가하여 분할시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (1 ㎖) (2 회) 로 재-추출하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고, 농축시켜 결정질 잔류물 (12.5 ㎎, 수율 91.2 %, 트랜스/시스 = > 95/5 (NMR 로 확인함)) 을 얻었다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 첨가하여 잔류물을 결정화시켜 트랜스-4-(3-옥소모르폴리닐)시클로헥산카르복실산 (5.6 ㎎, 40.9 %) 을 얻었다. Mp: 200 - 201 ℃
실시예 15
(1) 4-(2-피롤리돈-1-일)벤조산에 메탄올 (1.0 g, 0.2 W/W) 및 진한 황산 (1.0 g, 0.2 W/W) 을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 가열하여 환류시켰다. TLC 에 의해 반응의 완료를 확인한 후, 반응 용액을 10 ℃ 까지 냉각시키고, 30 % 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.2 로 조절하고, 감압 하에 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 결정을 여과에 의해 수집하고 냉수 (50 ㎖) 로 세척하였다. 결정을 50 ℃ 에서 공기-건조시켜 메틸 4-(2-피롤리돈-1-일)벤조에이트 (4.92 g, 0.0218 ㏖, 92.1 %) 를 얻었다. Mp: 120 - 121 ℃
(2) 메틸 4-(2-피롤리돈-1-일)벤조에이트 (21.4 g, 0.098 ㏖), 5 % 로듐-탄소 촉매 (6.89 g, 1.5 % ㏖) 및 메탄올 (200 ㎖) 을 오토클레이브 (1 L) 에 채우고 실온에서 24 시간 동안 수소압 (9 atm) 하에 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 여과하여 촉매를 수집하고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하고, 톨루엔을 첨가하여 재-농축시켜 메틸 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥산카르복실레이트를 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 (22.0 g, 100 %, 반결정, 시스:트랜스 = 67:33) 로서 얻었다.
실시예 16
(1) 4-(2-피롤리돈-1-일)벤조산 (3 g, 0.015 ㏖) 을 에탄올 (30 ㎖) 에 현탁시키고, 거기에 염화티오닐 (1.07 ㎖, 0.015 ㏖) 을 실온에서 적가한 후, 3 시간 동안 가열하여 환류시켰다. TLC 에 의해 반응의 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축시켜 잔류물 (3.63 g, 106 %) 을 얻었다. 잔류물을 n-헥산-에틸 아세테 이트의 혼합물로부터 재-결정화시켜 에틸 4-(2-피롤리돈-1-일)벤조에이트 (1.54 g, 수율 45.2 %) 를 얻었다. Mp: 94 - 95 ℃
(2) 에틸 4-(2-피롤리돈-1-일)벤조에이트 (583 ㎎, 2.5 m㏖), 5 % 로듐-탄소 촉매 (178 ㎎, 1.5 % ㏖, 56.7 % 습윤 물질) 및 에탄올 (10 ㎖) 을 소형 환원 장치에 채우고 실온에서 수소압 (7 atm) 하에 24 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 여과하여 촉매를 수집하고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하고, 톨루엔을 첨가하여 재-농축시켜 에틸 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥산카르복실레이트를 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 (600 ㎎, 수율 100 %, 융점이 낮은 결정, 시스:트랜스 = 63:37) 로서 얻었다.
실시예 17
4-(2-피롤리돈-1-일)벤조산 (20 g, 0.097 ㏖), 5 % 로듐-탄소 촉매 (6.89 g, 1.5 % ㏖) 및 메탄올 (200 ㎖) 을 오토클레이브 (300 ㎖) 에 채우고, 실온에서 24 시간 동안 수소압 (9 atm, 전환율 > 99 %, 시스:트랜스 = 75:25) 하에 교반하였다. 반응 용액을 100 ㎖ 로 농축시키고, 진한 염산 (11 g) 으로 pH 2 로 조절한 후, 클로로포름 (100 ㎖) (3 회) 으로 추출하였다. 유기층을 수합하고, 포화 염수 (100 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 생성된 용액을 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물에 톨루엔을 첨가하고 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 공기-건조시켜 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산 (19.3 g, 93.7 %, 시스:트랜스 = 65:35) 을 얻었다.
실시예 18
4-(2-피롤리돈-1-일)벤조산 (4.0 g, 0.0195 ㏖), 5 % 로듐-탄소 촉매 (2.8 g, 3.0 % ㏖) 및 메탄올 (80 ㎖) 을 오토클레이브 (300 ㎖) 에 채우고 실온에서 5 시간 동안 수소압 (50 atm, 전환율 > 99 %, 시스:트랜스 = 50:50) 하에 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 여과하여 촉매를 수집하고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 결정을 메탄올로 세척하여 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산을 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 (3.4 g, 82.5 %, 시스:트랜스 = 79:21) 로서 얻었다. 일부 (3.0 g) 를 가열 하에 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 냉각시켰다. 생성된 결정을 냉각시킨 메탄올로 세척하여 시스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산 (700 ㎎, > 99 % de) 을 얻었다. 시스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산의 3차 구조를 X-선 구조 분석에 의해 확인하였다. Mp: 188 ℃
실시예 19
(1) 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산 (3.0 g, 0.014 ㏖) 에 메탄올 (30 ㎖, 10 V/W) 및 진한 황산 (0.3 g, 0.1 W/W) 을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 가열하여 환류시켰다. HPLC 에 의해 반응의 완료를 확인한 후, 반응 용액을 10 ℃ 까지 냉각시켰다. 상기 용액에 중탄산나트륨 (분말) 을 첨가하고, 발포가 정지된 후, 감압 하에 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 염수로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 처리하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 결정을 헥산으로 수집하였다. 결정을 50 ℃ 에 서 공기-건조시켜 메틸 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실레이트 (2.78 g, 86.9 %) 를 얻었다.
(2) 메틸 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실레이트 (1.0 g, 0.0044 ㏖, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물, 시스:트랜스 = 72:28) 에 메탄올 (5.0 ㎖, 5 V/W) 및 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 28 %, 2.57 g) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 거기에 물 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 진한 염산으로 pH 1 - 2 로 조절하고, 감압 하에 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가한 후, 결정을 여과에 의해 수집하고 냉수 (20 ㎖) 로 세척하였다. 결정을 50 ℃ 에서 공기-건조시켜 미정제 결정 (900 ㎎, 0.00425 ㏖, 95.6 %, 시스:트랜스 = 12:88) 을 얻었다. 미정제 결정을 물 (6 ㎖) 및 메탄올 (1 ㎖) 에 가열 하에 용해시킨 후, 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하여 트랜스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산 (625 ㎎, > 99 % de) 을 얻었다.
IR: ν = 2935, 1716, 1633 ㎝-1
(3) 메틸 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실레이트 (1.4 g, 0.0062 ㏖, 시스:트랜스 = 1:2) 를 디메틸아세트아미드에 용해시키고, 거기에 나트륨 헥사메틸디실라잔 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 7.5 ㎖) 을 실온에서 첨가한 후, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 (1.4 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 정량 분석을 위해 반응 용액에 HPLC 를 행하였다. 그 결과, 트랜스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산 (1.37 g, 0.0065 ㏖, 시스:트랜스 = 2:98, 103 %) 을 수득하였다.
실시예 20
(1) 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산 (2.0 g, 0.0095 ㏖) 에 에탄올 (30 ㎖, 10 V/W) 및 진한 황산 (0.4 g, 0.2 W/W) 을 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 반응의 완료를 HPLC 에 의해 확인하였다. 반응 용액을 10 ℃ 까지 냉각시키고, 거기에 중탄산나트륨 (분말) 을 첨가하였다. 발포가 정지된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 염수로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 처리하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실레이트 (오일, 2.30 g, 101.5 %) 를 얻었다.
(2) 에틸 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실레이트 (1.0 g, 0.0044 ㏖, 시스:트랜스 = 72:28) 에 에탄올 (5.0 ㎖, 5 V/W) 및 나트륨 에톡시드 (0.90 g, 0.013 ㏖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 정량 분석을 위해 반응 용액에 HPLC 를 행하였다. 그 결과, 트랜스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산 (746 ㎎, 0.0035 ㏖, 80.5 %) 을 수득하였다.
실시예 21
(1) 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산 (21.1 g, 0.10 ㏖, 트랜스:시스 = 45:55) 에 에탄올 (105.5 ㎖, 5 V/W) 및 염화티오닐 (13.1 g, 0.11 ㏖) 을 첨 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 수층을 클로로포름으로 재-추출하고, 유기층을 수합하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켜 에틸 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실레이트의 용액을 얻었다. 여과에 의해 황산마그네슘을 제거하고 생성된 용액을 똑같이 나누었다. 1/4 부분을 다음 단계에 사용하였다.
(2) 상기 에틸 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실레이트의 용액을 감압 하에 농축시키고, 거기에 테트라히드로푸란 (18 ㎖) 및 물 (900 ㎎, 0.05 ㏖) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 테트라히드로푸란 (18 ㎖) 중 칼륨 t-부톡시드 (5.6 g, 0.05 ㏖) 의 현탁액에 실온에서 적가하였다. 30 분 후, 에틸 4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실레이트가 사라진 것을 확인하였다 (트랜스:시스의 반응 용액 중 조성비 = 93:7). 반응 용액에 물을 첨가하였다. 용액을 염산으로 중성화시키고, 감압 하에 증발시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 농축 잔류물에 염수를 첨가한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 고체 물질을 얻었다. 상기 고체 물질에 톨루엔으로 가온 추출을 행하고, 여과하고, 공기-건조시켜 트랜스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산 (4.31 g, 수율: (1) 로부터 82.0 %, 트랜스:시스 = 97.4:2.6) 을 얻었다.
실시예 22
(1) 에틸 4-아미노벤조에이트 (33.0 g, 0.20 ㏖), 5 % 로듐-탄소 촉매 (16 g, 1.5 % ㏖), 에탄올 (330 ㎖) 및 아세트산 (16 ㎖) 을 오토클레이브 (1 L) 에 채우고 80 ℃ 에서 20 시간 동안 수소압 (7 atm) 하에 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 여과하여 촉매를 제거하고, 메탄올 (110 ㎖) 로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 에틸 4-아미노시클로헥산카르복실레이트를 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
(2) 상기 (1) 에서 수득한 에틸 4-아미노시클로헥산카르복실레이트의 잔류물 (알짜 33 g, 0.2 ㏖) 을 톨루엔 (165 ㎖) 및 물 (165 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 탄산나트륨 (31.8 g, 0.3 ㏖) 을 첨가하였다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (34.1 g, 0.2 ㏖) 를 상기 혼합물에 10 ℃ 이하에서 30 분에 걸쳐 적가하고, 거기에 물을 첨가하여, 생성된 염을 용해시킴으로써, 용액을 분할시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 재-추출하였다. 유기층을 수합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 4-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산카르복실레이트 (60.17 g, 수율: 98.5 %) 를 오일로서 얻었다.
IR: ν = 3346, 1710 ㎝-1
MS: m/z = 306 [(M+1)+]
(3) 테트라히드로푸란 (111 ㎖) 에 칼륨 t-부톡시드 (11.22 g, 0.103 ㏖) 를 빙-냉 하에 첨가하고, 거기에 테트라히드로푸란 (32 ㎖) 중 에틸 4-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산카르복실레이트 (15.79 g, 0.0517 ㏖) 의 용액을 10 ℃ 이하에 서 적가하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (79 ㎖) 중 물 (1.8 g, 0.103 ㏖) 의 용액을 5 ℃ 에서 40 분에 걸쳐 적가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 10 % 염산 (35 ㎖) 으로 중성화시키고, 증발시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (100 ㎖), 테트라히드로푸란 (30 ㎖), 10 % 염산 (2 ㎖) 및 물 (80 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 가열하고, 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 로 재-추출하고, 유기층을 수합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다 (트랜스/시스 = 86:14). 잔류물에 이소프로필 알코올 (32 ㎖) 및 이소프로필 에테르 (128 ㎖) 를 첨가하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 트랜스-4-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산카르복실산 (7.31 g, 52.7 %, 트랜스/시스 = 99.9:0.1) 을 얻었다.
IR: ν = 3306, 1684, 1541 ㎝-1
MS: m/z = 278 [(M+1)+]
실시예 23
(1) 에틸 4-t-부톡시카르보닐아미노벤조에이트 (33.0 g, 0.20 ㏖), 5 % 로듐-탄소 촉매 (16 g, 1.5 % ㏖), 에탄올 (50 ㎖) 및 아세트산 (16 ㎖) 을 오토클레이브 (300 ㎖) 에 채우고 80 ℃ 에서 5 시간 동안 수소압 (10 atm) 하에 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 여과하여 촉매를 제거하고, 에탄올 (20 ㎖) 로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 에틸 4-t-부톡시카르보닐아미노시클로헥산카르복실레이트를 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
(2) 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 에 칼륨 t-부톡시드 (4.22 g, 37.6 m㏖) 를 빙-냉 하에 첨가하고, 거기에 테트라히드로푸란 (16 ㎖) 중 에틸 4-t-부톡시카르보닐아미노시클로헥산카르복실레이트 (5.07 g, 18.8 m㏖) 의 용액을 10 ℃ 이하에서 적가하였다. 혼합물에 테트라히드로푸란 (66 ㎖) 중 물 (0.68 g, 37.6 m㏖) 의 용액을 -10 ℃ 에서 55 분에 걸쳐 적가하였다. 실온까지 서서히 가온시킨 후, 혼합물을 22 시간 동안 교반하고, 10 % 염산 수용액 (14 ㎖) 으로 중성화시키고, 증발시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄 (50 ㎖), 10 % 염산 (2 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 을 첨가하여 용액을 분리시켰다. 수층을 디클로로메탄 (50 ㎖) 으로 재-추출시켰다. 유기층을 수합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다 (트랜스/시스 = 83:17). 잔류물에 에틸 아세테이트 (2.5 ㎖) 및 이소프로필 에테르 (15 ㎖) 를 첨가하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 트랜스-4-Boc아미노시클로헥산카르복실산 (2.94 g, 64.3 %, 트랜스/시스 = 99.9:0.1) 을 얻었다. 모액을 농축시키고, 거기에 에틸 아세테이트 (0.5 ㎖) 및 이소프로필 에테르 (10 ㎖) 를 첨가하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 제 2 수득물 (0.83 g, 18.2 %, 트랜스/시스 = 40:60) 을 얻었다.
IR: ν = 1683, 1516 ㎝-1
MS: m/z = 244 [(M+1)+]
실시예 24
4-히드록시벤조산 (10 g, 0.72 ㏖) 을 에틸 아세테이트 (100 ㎖, 10 V/W) 에 현탁시키고, 거기에 브롬 (11.6 g, 0.072 ㏖) 을 실온에서 적가하였다. 실온에서 19 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 농축시켜 결정질 잔류물 (백색) 을 얻었다. 생성된 잔류물에 염화메틸렌에 이어 염화티오닐 (12.9 g, 0.109 ㏖) 및 디메틸포름아미드 (0.26 g, 0.004 ㏖) 를 연속하여 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 1.5 시간 동안 가열하여 환류시키고, 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하여 해당 산 클로라이드를 얻었다. 그렇게 제조한 산 클로라이드를 염화메틸렌 (79 ㎖, 8 V) 에 용해시키고, 거기에 모르폴린 (15.8 g, 0.181 ㏖) 을 20 ℃ 이하에서 빙-냉 하에 적가하였다. 반응의 완료를 확인한 후, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 농축 잔류물에 물 (31 ㎖, 3.1 V/W) 을 첨가하고 감압 하에 농축시켰다. 유기 용매가 증발되지 않았음을 확인한 후, 메탄올 (79 ㎖, 8 V) 을 첨가하여 잔류물을 현탁시키고, 10 % 염산으로 pH 2 로 조절하였다. 현탁액을 2 시간 동안 빙-냉 하에 교반하고 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 여과액의 pH 가 중성이 될 때까지, 결정을 물로 세척하고, 감압 하에 50 ℃ 에서 건조시켜 3-브로모-4-히드록시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (16.8 g, 81.3 %, 이론적 수율: 20.72 g, 순도: 98.7 면적%, 함량: 97.5 %) 를 얻었다. Mp: 216 - 218 ℃
실시예 25
3-브로모-4-히드록시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (150 g, 0.524 ㏖), 시안화아연 (44.23 g, 0.341 m㏖), 아연 (0.90 g, 14 m㏖) 및 5 % 팔라듐-탄소 (44.6 g, 0.021 m㏖) 를 디메틸아세트아미드 (1500 ㎖) 에 현탁시키고, 35 분 동안 질소 를 불어넣었다. 추가로 질소 하에 트리페닐포스핀 (22.0 g, 0.084 m㏖) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25 ℃ 까지 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반하고, 실온에서 여과에 의해 불용성 물질을 분리하였다. 활성 탄소를 디메틸아세트아미드 (1 V, 150 ㎖) 로 세척하였다. 다음 절차에, 상기 용액을 똑같이 5 개의 분액으로 나눠서 수득한 분액을 사용하였다. 용매를 증발시켜 2 V 의 디메틸아세트아미드가 남도록 하였다. 톨루엔 (180 ㎖, 6 V) 을 첨가한 후, 진한 염산 (0.71 w, 21.3 g) 을 30 ℃ 이하에서 적가하고, 25 ℃ 에서 1 시간 동안 질소를 불어넣었다. 시안화수소의 농도가 50 ppm 이하가 될 때까지 톨루엔을 증발시켰다 (20 ㎜Hg). 물 (5.4 V, 163 ㎖) 을 첨가한 후, 37 % 포르말린 (17 ㎖, 2 당량) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 검출 튜브에서의 기체상 중 시안화수소의 양이 5 ppm 인 것을 확인하였다. 37 % 포르말린 (17 ㎖, 2 당량) 을 첨가한 후, 혼합물을 35 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 검출 튜브에서의 기체상 중 시안화수소의 양이 1 ppm 이하라는 것을 확인하였다. 혼합물을 1 시간 동안 빙-냉 (4 ℃) 시켰다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (6 V, 180 ㎖), 수성 5 % 중탄산나트륨 (1 V, 30 ㎖) 및 이어서 물 (2 v, 60 ㎖) (pH = 7) 로 세척하였다. 습윤 물질을 아세톤 (1.5 V, 45 ㎖) 속에 현탁시키고, 0.5 시간 동안 환류 하에 교반하고, 서서히 냉각시키고, 5 ℃ 에서 1 시간 동안 빙-냉 하에 교반하고 여과하였다. 생성된 결정을 0.5 V 의 아세톤 (15 ㎖) 으로 세척하고, 원뿔형 건조기로 건조하여 3-시아노-4-히드록시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (20.06 g, 수율: 82.4 %, 함량: 98.1 %) 를 얻었다. Mp: 283 - 240 ℃
실시예 26
아연 분말 (78 ㎎, 1.2 m㏖) 을 디메틸아세트아미드 (5.7 ㎖) 속에 현탁시키고, 거기에 브롬 (20 ㎕, 0.4 m㏖) 을 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 브롬의 색깔이 사라질 때까지 (15 - 25 분) 혼합물을 교반하고, 거기에 3-브로모-4-히드록시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (572 ㎎, 2 m㏖), 시안화아연 (118 ㎎, 1.0 m㏖), 5 % 팔라듐-탄소 (170 ㎎, 0.08 m㏖) 및 트리페닐포스핀 (84 ㎎, 0.32 m㏖) 을 첨가하였다. 진공 탈기 및 질소 도입을 5 회 반복하였다. 혼합물을 120 ℃ (내부 온도) 에서 1 시간 동안 가열하였고, 이 때 전환율이 99 % 임을 HPLC 에 의해 확인하였다. 25 ℃ 까지 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과에 의해 분리하여 3-시아노-4-히드록시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드를 얻었다. HPLC 로 측정하였을 때 수율은 453 ㎎ (97.6 %) 이었다.
실시예 27
3-시아노-4-히드록시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (10 g, 43.1 m㏖), 아이오드화나트륨 (3.2 g, 21.3 m㏖), 탄산칼륨 (17.9 g, 129 m㏖) 및 테트라메틸암모늄 클로라이드 (0.47 g, 4.29 m㏖) 를 아세톤 (125 ㎖) 및 물 (15 ㎖) 에 현탁시키고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 30 ℃ 까지 냉각시킨 후, 클로로아세트산 (8.1 g, 86.2 m㏖) 을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류시키고, 30 ℃ 까지 냉각시키고, 거기에 탄산칼륨 (11.9 g, 86.2 m㏖) 및 클로로아세트산 (8.1 g, 86.2 m㏖) 을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 30 ℃ 까지 냉각시키고, 거기에 탄산칼륨 (11.9 g, 86.2 m㏖) 및 클로로아세트산 (8.1 g, 86.2 m㏖) 을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 거기에 물 (140 ㎖, 14 V) 을 첨가한 후, 진한 염산 (35 ㎖, 0.40 ㏖) 을 40 ℃ 이하에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 원뿔형 건조기로 건조시켜 3-시아노-4-카르복시메톡시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (11.6 g, 93.0 %, 함량: 96.6 %) 를 얻었다. Mp: 205 - 206 ℃
실시예 28
3-시아노-4-카르복시메톡시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (10 g, 0.0345 ㏖) 를 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 현탁시키고, 용해시키기 위해 거기에 N-메틸모르폴린 (3.79 ㎖, 0.0345 ㏖) 을 첨가하였다. 빙-냉 하에 염화티오닐 (2.8 ㎖, 0.0396 ㏖) 을 첨가한 후, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 염화메틸렌 (150 ㎖) 중 2-아미노-5-클로로피리딘 (4.87 g, 0.0379 ㏖) 및 피리딘 (6.10 ㎖, 0.0758 ㏖) 의 용액을 빙-냉시키고, 거기에 미리 제조한 산 클로라이드 용액을 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 용액을 10 % 염산, 물, 수성 포화 중탄산나트륨, 및 물로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하여 3-시아노-4-(5-클로로피리딘-2-일아미노카르보닐메톡시)벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (13.3 g, 96 %) 를 얻었다.
실시예 29
3-시아노-4-카르복시메톡시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (10 g, 34.5 m㏖) 를 디클로로메탄 (50 ㎖, 5 V) 에 현탁시키고, 거기에 염화티오닐 (5 ㎖, 8.2 g, 68.5 m㏖) 및 디메틸포름아미드 (0.13 ㎖, 126 ㎎, 1.72 m㏖) 를 연속하여 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 환류 조건 하에 교반하여 산 클로라이드를 얻었다. 산 클로라이드를 15 ℃ 이하에서 빙-냉 하에 6 시간에 걸쳐 디클로로메탄 (150 ㎖) 중 2-아미노-5-클로로피리딘 (8.8 g, 68.5 m㏖) 및 피리딘 (11.1 ㎖, 10.9 g, 0.14 ㏖) 의 용액에 첨가하였다. 반응의 완료 (약 5 분) 를 HPLC 에 의해 확인한 후, 반응 용액을 10 % 염산, 물, 5 % 중탄산나트륨 수용액, 및 물 (각각 50 ㎖) 의 순서로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 생성된 여과액을 40 - 50 ℃ 의 외부 온도에서 배쓰 (bath) 내에서 감압 하에 농축시켰다. 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 을 첨가한 후, 잔류물을 농축시켜 3-시아노-4-(5-클로로피리딘-2-일아미노카르보닐메톡시)벤조산 (4-모르폴리닐)아미드의 잔류물을 얻었다.
생성된 3-시아노-4-(5-클로로피리딘-2-일아미노카르보닐메톡시)벤조산 (4-모르폴리닐)아미드의 농축 잔류물을 테트라히드로푸란 (70 ㎖, 5 V/W) 에 현탁시키고, 거기에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (5.7 ㎖, 6.3 g, 41.4 m㏖) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 약 4 시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 35 ℃ 까지 냉각시키고 거기에 물 (210 ㎖, 15 V/W) 을 1.5 시간에 걸쳐 적가한 후, 실온에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 및 테트라히드로푸란 (H2O/THF = 3/1, 70 ㎖, 5 V/W) 의 혼합 용매로 세척하 고, 감압 하에 50 ℃ 에서 건조시켜 3-아미노-5-(모르폴리닐-4-일카르보닐)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (10.0 g, 수율: 72.1 %, 순도: 100 %, 보정 수율: 76 %) 를 얻었다.
IR: ν = 3306, 1655, 1629, 1572, 1522, 1452, 1378 ㎝-1
MS: m/z = 401 [(M+1)+]
실시예 30
3-시아노-4-히드록시벤조산 (4-모르폴리닐)아미드 (10 g, 43.1 m㏖) 및 탄산칼륨 (6.55 g, 47.3 m㏖) 을 디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 현탁시키고, 거기에 메틸 브로모아세테이트 (4.28 ㎖, 45.3 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 50 ℃ 에서 1 시간 동안 반응시킨 후, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (6.54 g, 43.1 m㏖) 을 첨가하고 70 ℃ 까지 가온시켰다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 10 % 염산 (33 ㎖), 물 (150 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (150 ㎖) 를 첨가하여 분할시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) (2 회) 로 재-추출하고, 중탄산나트륨으로 pH 5 로 조절한 후, 수층을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) (5 회) 로 재-추출하였다. 유기층을 수합하고, 수성 중탄산나트륨 및 염수의 혼합물로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) (2 회) 로 재-추출하였다. 유기층을 수합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 및 헥산 (30 ㎖) 을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 원뿔형 건조기로 건조시켜 메틸 3-아미노-5-(모르폴리닐-4-일카르보닐) 벤조푸란-2-카르복실레이트 (9.74 g, 74.2 %) 를 얻었다.
IR: ν = 1702, 1638, 1607 ㎝-1
MS: m/z = 218 [(M+1)+]
실시예 31
트랜스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산 (7.9 g, 0.037 ㏖) 을 4-목 플라스크 (300 ㎖) 내의 염화메틸렌 (50 ㎖, 5 V/W) 에 빙-냉 하에 현탁시켰다. 염화티오닐 (4.9 g, 0.041 ㏖) 을 상기 현탁액에 적가하고, 혼합물을 10 - 20 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라진 것을 확인한 후, 반응 용액을 감압 하에 증발시켜 트랜스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산의 산 클로라이드를 얻었다. 별도로, 3-아미노-5-(모르폴리닐-4-일카르보닐)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (10 g, 0.025 ㏖) 를 염화메틸렌 (50 ㎖, 5 V/W) 및 피리딘 (9.9 g, 0.125 ㏖) 에 현탁시키고, 거기에 염화메틸렌 (50 ㎖, 5 V/W) 중 트랜스-4-(2-피롤리돈-1-일)시클로헥실카르복실산의 산 클로라이드의 현탁액을 10 ℃ 이하에서 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 25 분 동안 교반하였고, 이 때 반응의 완료를 확인하였다. 이어서 물 (50 ㎖, 5 V/W) 을 첨가하여 반응 용액을 분할시켰다. 유기층을 10 % 염산 (100 ㎖, 10 V/W) 으로 세척하고 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 농축 잔류물을, 에탄올 (10 ㎖, 1 V/W) 을 첨가한 다음 농축시켰다. 이어서 생성된 농축 잔류물에 에탄올 (96 ㎖, 9.6 V/W) 및 정제수 (24 ㎖, 2.4 V/W) 를 첨가하고, 잔류물이 완전히 용해 되었다는 것을 확인할 때까지 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 상기 용액에 정제수 (72 ㎖, 7.2 V/W) 를 65 ℃ 이상에서 첨가하고, 트랜스-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 수화물 핵을 뿌렸다. 결정의 침전을 확인한 후, 용액을 2 시간에 걸쳐 30 ℃ 까지 냉각시키고, 결정화 용액을 추가로 10 ℃ 이하의 온도까지 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 여과액의 pH 가 7 이 될 때까지 정제수로 세척하였다. 생성된 결정을 40 ℃ 에서 공기-건조시켜 트랜스-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 수화물 (14.7 g, 수율: 96.4 %, 이론적 값: 15.27 g (수화물로서 계산)) 을 얻었다.
IR: ν = 3266, 1707, 1635, 1527, 1492, 1462 ㎝-1
결정화 용액을 여과시켜 수득한 습윤 결정을 80 ℃ 에서 감압 하에 건조시켜 트랜스-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (I 형 무수물) 을 얻었다.
IR: ν = 2857, 1703, 1670, 1644, 1577, 1541 ㎝-1
MS: m/z = 594 [(M+1)+]
Mp: 253 - 255 ℃
실시예 32 - 42
실시예 26 에 유사한 방식으로 해당 브롬화물을 처리하여 하기 표에 나열한 바와 같은 화합물을 얻었다.
Figure 112005077849330-pct00044
방법 A: Br2 (0.2 당량), Zn(CN)2 (0.6 당량), Pd/C (4 ㏖%), PPh3 (0.16 당 량), Zn (0.4 당량), 80 ℃, 4 - 5 시간
방법 B: Br2 (0.4 당량), Zn(CN)2 (0.5 당량), Pd/C (8 ㏖%), PPh3 (0.32 당량), Zn (1.2 당량), 125 ℃, 4 시간
방법 C: Br2 (0.4 당량), Zn(CN)2 (1.0 당량), Pd/C (8 ㏖%), dppf (0.32 당량), Zn (0.8 당량), 120 ℃, 15 시간
방법 D: Br2 (0.2 당량), Zn(CN)2 (0.6 당량), Pd/C (4 ㏖%), PPh3 (0.16 당량), Zn (0.4 당량), 115 ℃, 2 - 8 시간
본 발명은 활성화된 혈액 응집 인자 X 의 저해제로서 유용한, 의약으로서 유용한 벤조푸란 유도체 또는 피리도푸란 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 효율적으로 제조하는 것을 가능하게 한다.

Claims (17)

  1. 하기 (A), (B) 및 (C) 를 포함하는, 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제법:
    [화학식 I]
    Figure 712008000559579-pct00082
    [식 중, X 는 화학식: -N= 또는 -CH= 의 기이고;
    R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 시아노기, 또는 C1-6 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기이고;
    고리 A 는 질소-함유 4- 내지 7-원 헤테로시클릭기이고;
    고리 B 는 각각 독립적으로 할로겐 원자; 히드록시기; 니트로기; 시아노기; 4,5-디히드록사졸릴기; 화학식: -C(NH2)=N-OH 의 기;
    (1) C1-6 알콕시카르보닐기,
    (2) 카르복실기,
    (3) (a) C1-6 알킬기, (b) C1-6 알콕시-C1-6 알킬기, (c) 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬기, 및 (d) C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 카르바모일기,
    (4) 모르폴리닐기로 치환된 카르보닐기,
    (5) 히드록시-C1-6 알킬기로 치환된 피페리딜카르보닐기,
    (6) 히드록시-C1-6 알킬기로 치환된 피롤리디닐카르보닐기,
    (7) 히드록실기-치환 피페리딜기로 치환된 카르보닐기, 및
    (8) 히드록실기
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬기;
    (1) 카르복실기,
    (2) C1-6 알콕시카르보닐기,
    (3) C1-6 알콕시기,
    (4) 히드록실기,
    (5) C1-6 알콕시카르보닐기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노옥시기,
    (6) C1-6 알콕시기로 치환된 C1-6 알콕시기,
    (7) 모르폴리닐기, 피페리딜기 또는 피롤리디닐기로 치환된 카르보닐기,
    (8) 히드록시피페리딜기로 치환된 카르보닐기,
    (9) 히드록시-C1-6 알킬기로 치환된 피페리딜카르보닐기,
    (10) 히드록시-C1-6 알킬기로 치환된 피롤리디닐카르보닐기,
    (11) C1-6 알킬-피페라지닐기로 치환된 카르보닐기,
    (12) (a) C1-6 알킬기, (b) C1-6 알콕시카르보닐기, 및 (c) C1-6 알카노일기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기,
    (13) (a) C1-6 알킬기, (b) C1-6 알콕시-C1-6 알킬기, (c) 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬기, 및 (d) 디-C1-6 알킬아미노기로 치환된 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 카르바모일기 및
    (14) 화학식: -O-NH-C(=NH)NH2 의 기
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시기;
    아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 포화 4- 내지 7원 헤테로시클릭기로 치환된 옥시기;
    (1) C1-6 알콕시기,
    (2) 히드록실기,
    (3) (a) C1-6 알킬기, (b) C1-6 알콕시기, (c) C1-6 알콕시-C1-6 알킬기, (d) 히드록시-C1-6 알킬기, (e) C1-6 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로 치환된 C1-6 알킬기, (f) 아릴기로 치환된 C1-6 알킬기, 및 (g) 피리딜기로 치환된 C1-6 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기,
    (4) 모르폴리닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기 또는 티오모르폴리닐기,
    (5) 히드록시피페리딜기,
    (6) 히드록시-C1-6 알킬기로 치환된 피페리딜기,
    (7) 히드록시-C1-6 알킬기로 치환된 피롤리디닐기, 및
    (8) C1-6 알킬-피페라지닐기
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 카르보닐기; 및
    (1) C1-6 알킬기,
    (2) C1-6 알콕시-C1-6 알킬기,
    (3) 히드록시-C1-6 알킬기,
    (4) C1-6 알카노일기,
    (5) C1-6 알콕시-C1-6 알카노일기,
    (6) 히드록시-C1-6 알카노일기,
    (7) C1-6 알카노일옥시기로 치환된 C1-6 알카노일기,
    (8) (a) C1-6 알킬기 및 (b) C1-6 알카노일기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로 치환된 C1-6 알카노일기,
    (9) C1-6 알콕시카르보닐기,
    (10) 아릴기로 치환된 C1-6 알콕시카르보닐기,
    (11) C1-6 알킬기로 치환된 카르바모일기,
    (12) C1-6 알킬술포닐기, 및
    (13) 모르폴리닐기로 치환된 C1-6 알킬술포닐기
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고;
    R3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다],
    (A)
    1)-a) 화학식 Ⅱ 의 화합물을 화학식 Ⅲ 의 화합물과 반응시키는 단계:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 712008000559579-pct00083
    [식 중, R0 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고, X1 은 이탈기이다],
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 712008000559579-pct00084
    [식 중, 고리 A 는 질소-함유 4- 내지 7-원 헤테로시클릭기이다], 또는
    1)-b) 화학식 Ⅳ 의 화합물을 화학식 Ⅴ 의 화합물과 반응시키는 단계:
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 712008000559579-pct00085
    [식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다],
    [화학식 Ⅴ]
    Figure 712008000559579-pct00086
    [식 중, A' 는 질소-함유 4- 내지 7-원 헤테로시클릭기로부터 질소 원자를 제거함으로써 유도된 기이고, X2 및 X3 은 이탈기이다];
    2) 생성된 화학식 Ⅵ 의 화합물을 로듐-탄소 촉매의 존재하에서 촉매성 환원시키는 단계:
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 712008000559579-pct00087
    [식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다];
    3) 생성된 화학식 Ⅶ 의 화합물을, COOR0 이 카르복실기인 경우, C1-6-알킬 에스테르화시킨 후, 이성질화시켜 화학식 Ⅷ 의 트랜스-형 화합물을 얻는 단계:
    [화학식 Ⅶ]
    Figure 712008000559579-pct00088
    [식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다],
    [화학식 Ⅷ]
    Figure 712008000559579-pct00089
    [식 중, R00 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고, 나머지 기호는 상기 정의한 바와 동일하다]; 및 별도로,
    (B)
    1) 화학식 Ⅸ 의 화합물을 시안화시키는 단계:
    [화학식 Ⅸ]
    Figure 712008000559579-pct00090
    [식 중, 고리 B 는 상기 정의한 바와 동일하고, X4 는 이탈기이다],
    2) 생성된 화학식 Ⅹ 의 화합물을 화학식 ⅩI 의 화합물과 반응시키고, 생성된 화학식 ⅩⅡ 의 화합물을, 화합물 ⅩⅡ 의 R7 기가 에스테르 잔기인 경우에 R7 을 수소 원자로 전환시킨 후, 화학식 ⅩⅢ 의 화합물과 반응시키는 단계:
    [화학식 Ⅹ]
    Figure 712008000559579-pct00091
    [식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다],
    [화학식 ⅩI]
    Figure 712008000559579-pct00092
    [식 중, R7 은 수소 원자 또는 C1-6 에스테르 잔기이고, X5 는 이탈기이다],
    [화학식 ⅩⅡ]
    Figure 712008000559579-pct00093
    [식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다],
    [화학식 ⅩⅢ]
    Figure 712008000559579-pct00094
    [식 중, R3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고, R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 시아노기, 또는 C1-6 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기이고, X 는 화학식: -N= 또는 -CH= 이다],
    3) 생성된 화학식 ⅩⅣ 의 화합물을 사이클화하여 화학식 ⅩⅤ의 화합물을 얻는 단계:
    [화학식 ⅩⅣ]
    Figure 712008000559579-pct00095
    [식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다],
    [화학식 ⅩⅤ]
    Figure 712008000559579-pct00096
    [식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다]; 및
    (C) 화학식 ⅩⅤ의 화합물을 화학식 Ⅷ 의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키는 단계.
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