KR100807650B1

KR100807650B1 - Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR100807650B1
Application number: KR1020037000993A
Authority: KR
Inventors: 타카다아키라; 수도마사오
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2000-07-24
Filing date: 2001-07-23
Publication date: 2008-02-28
Also published as: US7638556B2; AU2002224526A1; JP5070670B2; KR20030016426A; US7262317B2; JP2012167132A; US20070203357A1; EP1304106A1; US20040092587A1; WO2002007724A1; CA2416600A1; EP1304106A4

Abstract

본 발명은 물 및 에탄올의 혼합 용매에 용해시킨 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물을 동결 건조하는 동결 건조 제제의 제조 방법 및 그 방법에 의해 얻어지는 동결 건조 제제에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 따르면, 적은 양의 물 및 에탄올의 혼합 용매로 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물을 용해할 수 있기 때문에, 동결 건조에 의해 고용량의 제제를 제조할 수 있다.

Description

Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제 및 그 제조 방법{FREEZE-DRIED PREPARATION OF N-[o-(p-PIVALOYLOXYBENZENESULFONYLAMINO)BENZOYL]GLYCINE MONOSODIUM SALT TETRAHYDRATE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 물과 에탄올의 혼합 용매를 이용하는 것을 특징으로 하는 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에서 사용하는 화합물은 그 유리체인 화학식 II로 표시되는 화합물이 일본 특허 공개 평성 제3-20253호의 실시예 2(63)에 기재되어 있고, 화학식 I로 표시되는 나트륨염·4수화물(이하, 화학식 I이라 약기하는 경우가 있음)은 일본 특허 공개 평성 제5-194366호의 실시예 3 및 일본 특허 공개 평성 제9-40692호의 참고예에 기재되어 있다.

화학식 I의 화합물은 엘라스타제 억제 활성을 가지며, 급성 폐장해의 치료에 이용되는 것이 기대되고 있는 매우 유용한 화합물이다. 급성 폐장해에 있어서는, 환자는 중독인 상태에 있고, 화학식 I의 화합물은 비경구, 바람직하게는 주사제로서 장시간(24시간∼수일간) 연속적으로 투여해야 한다. 이러한 사용 상황에 알맞는 제제 형태는 주사제 또는 용해시켜 사용하는 고형 조성물, 바람직하게는 동결 건조 제제이며, 또한 지편성(至便性)을 고려하면, 유효 성분 함량에 대한 바이알 사이즈가 작은 고용량 제제가 바람직하다.

그런데, 일반적인 동결 건조 제제의 제조 공정에 있어서는, 약물은 투명한 용액 상태를 유지할 필요가 있다. 왜냐하면, 현탁이나 유탁 상태라면 함유 약물 농도가 일정하지 않을 뿐만 아니라, 충전기의 노즐이 막히는 등의 문제가 생길 가능성이 있기 때문이다.

화학식 I의 화합물은 유효 투여량과 적절한 밀폐 용기(바이알, 앰플병 등)의 용량을 고려하면, 화학식 I의 화합물의 고용량 동결 건조 제제를 제조하기 위해서는 동결 건조에 제공할 때의 용액의 농도로서, 적어도 80 ㎎/㎖ 이상이 필요하다.

그러나, 화학식 I의 화합물은 물에도 에탄올에도 매우 녹기 어렵고, 물에의 용해도는 0.4 ㎎/㎖, 또한 에탄올에의 용해도는 6.0 ㎎/㎖ 정도이다. 따라서, 통상 의 용매를 이용함에 있어서는 목적으로 하는 고용량 동결 건조 제제를 제조하기 위하여 투명한 용액을 조제하는 것이 곤란하다.

일본 특허 공개 제9-40692호에는 화학식 II로 표시되는 화합물을 물 및 에탄올의 혼합 용매 속에 현탁시켜, 수산화나트륨 수용액을 더 첨가하여 가열하고, 그것을 냉각함으로써 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 조작은 화학식 II로 표시되는 유리 카르복실산으로부터 해당 나트륨염·4수화물의 제조 방법 나타내는 것으로, 화학식 I로 표시되는 나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제를 구체적으로 개시할만한 것은 아니다.

또한, 일본 특허 공개 평성 제5-194366호에는 탄산나트륨 및 물을 이용하여 화학식 I의 화합물의 동결 건조 제제를 제조하는 방법이 개시되어 있지만, 그 방법으로는 본 발명이 목표로 하는 80 ㎎/㎖ 이상의 용해도를 달성할 수 없다. 또한, 그 방법에 의한 동결 건조 제제는 동결 건조 후에 있어서의 제제의 pH값이 상승함에 따라 화학식 I의 화합물이 분해되는 문제가 있기 때문에, 반드시 바람직한 방법이라고는 할 수 없다.

발명의 개시

본 발명의 목적은 난용성 약품인 화학식 I의 화합물의 용해도를 향상시켜, 그 고용량 동결 건조 제제를 제공하는 데에 있다.

본 발명자들은 화학식 I의 화합물의 용해성을 향상시켜 고용량의 동결 건조 제제를 얻기 위해 예의 검토를 행한 결과, 물 및 에탄올의 혼합 용매를 이용함으로 써 난용성인 화학식 I의 화합물의 용해도가 대폭 향상되고, 그 결과 고용량의 동결 건조 제제를 제조할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 물 및 에탄올의 혼합 용매 용액에 용해한 화학식 I로 표시되는 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물을 동결 건조하는 것을 특징으로 하는 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 I

보다 상세하게는 물 및 에탄올의 혼합 용매를 이용하며, 필요에 따라 부형제를 첨가한 화학식 I로 표시되는 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은 상술한 바와 같이 물에 대한 용해도가 0.4 ㎎/㎖, 에탄올에 대한 용해도가 6.0 ㎎/㎖ 정도로 매우 용해도가 낮은 화합물이다. 이 화합물의 고용량 제제를 얻을만한 동결 건조 제제로 하기 위해서는 그 용해도를 향상시킬 필요가 있다.

그래서, 물 및 에탄올의 여러 가지 비율의 혼합 용매를 조정하여 용해도를 측정한 결과, 실시예 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 에탄올/물=3.0/7.0∼8.0/2.0(v/v)인 혼합 용매에 대하여 80 ㎎/㎖ 이상의 용해도를 나타내는 것을 알 수 있었다.

상기 범위내의 혼합 용매에 대하여 화학식 I의 화합물은 매우 잘 녹기 때문에, 이 용액을 동결 건조시킴으로써 그 고용량 동결 건조 제제를 제조할 수 있다.

한편, 통상 이용되는 동결 건조기의 냉각 능력은 약 -50℃까지이다. -50℃ 부근에서는, 물-에탄올 혼합 용매 전량에 대한 에탄올량이 40%를 초과하면 혼합 용매가 얼지 않고 동결 건조시에 갑자기 끓게 될 우려가 있다. 따라서, 첨가하는 에탄올량으로는 많아도 약 40%로 억제할 필요가 있다.

따라서, 물 및 에탄올의 혼합 비율에 대해서는 바람직하게는 에탄올/물=3.0/7.0∼4.0/6.0이고, 보다 바람직하게는 에탄올/물=3.0/7.0∼3.5/6.5이다(모두 v/v임).

또한, 상기에서는 사용량을 용량으로 규정하고 있지만, 밀도(d)를 곱함으로써 중량으로 변환하여 사용하여도 상관없다. 예컨대, 에탄올의 밀도를 d=0.785 g/㎖로 하여 중량비로 변환하면, 에탄올/물=3.0/7.0∼4.0/6.0(v/v)은 에탄올/물=2.35/7.0∼3.14/6.0(w/w)이며, 에탄올/물=3.0/7.0∼3.5/6.5(v/v)는 에탄올/물=2.35/7.0∼2.75/6.5(w/w)가 된다.

상기 조성에 따라 조제한 용액은 매우 고농도이며, 또한 그 용액을 이용하여 제조한 동결 건조 제제는 후기 실시예 2에 나타낸 바와 같이 매우 안정하다.

또한, 본 발명의 동결 건조 제제를 재용해한 용액은 안정하며, 용액을 조제한 후, 수액에 첨가하여 투여한다(후기 실시예 3 참조).

화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법(예컨대, 일본 특허 공개 평성 제5-194366호 또는 일본 특허 공개 평성 제9-40692호에 기재되어 있는 방법)에 따 라 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 동결 건조 제제를 제조하는 공정도 공지의 방법에 의해 행할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 물 및 에탄올의 혼합 용매를 이용하여 조제한 고농도 용액을 동결 건조한 제제는 지금까지 전혀 알려져 있지 않다. 또한, 본 제제는 조제 시간뿐만 아니라, 보존 시간도 장기간에 걸쳐 우수한 용해성과 안정성을 유지하는 우수한 제제이다.

화학식 I의 화합물의 투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 100 ㎎에서 1500 ㎎의 범위내, 1일 1시간에서 24시간의 범위에서 정맥 내로 지속 투여한다. 물론 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 상기 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.

본 발명의 제제에는 필요에 따라 부형제가 첨가된다. 바람직한 부형제로는 젖당, 포도당, 말토오스, 만니톨, 염화나트륨 등을 들 수 있지만, 동결 건조시의 성형성 면에서 만니톨이 적합하게 이용된다.

본 발명의 제제는 안정제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 더 함유하고 있어도 좋다.

본 발명의 제제는 최종 공정에 있어서 멸균하거나, 무균 조작법에 의해 조제된다. 또한, 동결 건조 제제는 그 사용 전에 무균 주사용 증류수 또는 다른 용제, 예컨대 생리식염수 등에 용해하여 사용할 수 있다.

물 및 에탄올의 혼합 용매를 이용함으로써 화학식 I의 화합물의 용해도를 비약적으로 향상시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물의 용해도를 향상시킴으로써 고농도의 용액을 조제할 수 있고, 그 농도의 증가에 따라 동결 건조 제제의 함량도 증가시킬 수 있다. 그 결과, 약품 함량에 대하여 바이알 사이즈가 작은 고용량 제제를 제조하는 것이 가능해 진다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 저비용으로 제제를 조제하는 것이 가능해진다.

예컨대, 본 화합물은 급성 폐장해의 환자에 대하여 점적정주(点滴靜注)로 투여하지만, 고용량 제제에 따른 이점으로서, 수시간마다 주사액을 사용시 조제할 필요나 동시에 복수의 바이알을 취급하는 수고가 줄어 의료 종사자의 부담이 경감된다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.

실시예 1

물 및 에탄올의 조성을 바꾸어 조정한 혼합 용매에 대하여 화학식 I의 화합물이 완전히 용해된 시점에서의 농도를 이하의 방법에 의해 측정하였다.

[실험 방법]

에탄올이 표 1에 나타내는 비율이 되도록 에탄올과 물의 혼합 용매를 조제하였다. 이 혼합 용매를 화학식 I의 화합물에 대하여 표 1에 나타내는 1회 첨가량씩 첨가하여 격렬하게 교반하여 수분간 정치하였다. 육안으로 용질이 완전히 용해되는 것을 확인할 때까지 상기한 조작을 반복하였다. 용질이 완전히 용해된 시점에서의 용질량(㎎)을 첨가 용매량(㎖)으로 나눈 값을 용해도 A로 하고, 또한 용질이 완전히 용해되기 직전의 시점에서의 용질량(㎎)을 첨가 용매량(㎖)으로 나눈 값을 용해도 B로 하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.

에탄올조성 [vol%]	용질량 [mg]	1회 첨가량 [ml]	전용해시 첨가량[ml]	용해도 A [mg/ml]	용해도 B [mg/ml]
0	10	1	45	0.22	0.23
10	50	5	60	0.83	0.91
15	50	5	55	0.91	1.00
20	50	5	35	1.43	1.67
25	50	5	30	1.67	2.00
30	50	0.1	0.5	100.00	125.00
40	50	0.1	0.4	125.00	166.67
50	50	0.1	0.3	166.67	250.00
60	50	0.1	0.3	166.67	250.00
70	50	0.1	0.4	125.00	166.67
80	50	0.1	0.4	125.00	166.67
90	50	0.1	1	50.00	55.56
100	50	1	10	5.00	5.56

화학식 I의 화합물의 에탄올 및 물의 혼합 용매에 대한 용해도는 용해도 A와 용해도 B 사이에 있다고 판단할 수 있다.

실시예 2

화학식 I의 화합물(400 ㎎) 및 D-만니톨(100 ㎎)을 물 및 에탄올(물과 에탄올의 비율은 물 6.5 질량부에 대하여, 에탄올 3.5 질량부임)의 혼합 용매에 용해하 고, 전량을 5 ㎖로 하였다. 그 용액을 이용하여 -50℃에서 8시간, 계속해서 10 Pa, 20 시간의 조건 하에서 동결 건조 제제를 조제하였다. 얻어진 제제를 40℃, RH75%의 조건으로 150일간 보존한 후, 화학식 I의 화합물의 잔존율을 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.

보존조건	잔존률
동결건조직후	100%
40℃, RH 75%, 150 일후	99.9%

표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 동결 건조 제제는 가혹 조건 하에서도 충분히 안정한 것을 알 수 있었다.

실시예 3

투여시를 상정하여 본 발명의 동결 건조 제제를 용해액에 용해했을 때의 안정성을 측정하였다. 실시예 2에서 제조한 동결 건조 제제에 0.06N 수산화 나트륨수용액(1 O㎖)을 첨가하여 용해하였다. 화학식 I의 화합물은 신속하게 용해하였고, 맑은 용액을 얻었다. 그 조제시에 있어서의 pH값은 8.0이며, 또한 화학식 I의 화합물 잔존율은 98.5% 이상이므로, 충분히 안정하다는 것을 알 수 있었다.

Claims

에탄올/물이 3.0/7.0∼4.0/6.0(부피/부피)인, 물과 에탄올의 혼합 용매에 용해도 80 ㎎/㎖∼166.67 ㎎/㎖로 용해시킨 하기 화학식 I로 표시되는 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물을 동결 건조하여 얻어지는, 보존 후의 안정성이 우수한 제제:

화학식 I

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에탄올/물이 3.0/7.0∼4.0/6.0(부피/부피)인, 물과 에탄올의 혼합 용매에 용해도 80 ㎎/㎖∼166.67 ㎎/㎖로 용해시킨 하기 화학식 I로 표시되는 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물과 만니톨을 동결 건조하여 얻어지는, 성형성이 우수하고, 보존 후의 안정성이 우수한 제제:

화학식 I

.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에탄올/물이 3.0/7.0∼3.5/6.5(부피/부피)인 혼합 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 제제.
에탄올/물이 3.0/7.0∼4.0/6.0(부피/부피)인, 물과 에탄올의 혼합 용매에 용해도 80 ㎎/㎖∼166.67 ㎎/㎖로 용해시킨 하기 화학식 I로 표시되는 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물을 동결 건조하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의, 보존 후의 안정성이 우수한 동결 건조 제제의 제조 방법:

화학식 I

.
에탄올/물이 3.0/7.0∼4.0/6.0(부피/부피)인, 물과 에탄올의 혼합 용매에 용해도 80 ㎎/㎖∼166.67 ㎎/㎖로 용해시킨 하기 화학식 I로 표시되는 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물과 만니톨을 동결 건조하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의, 성형성이 우수하고 보존 후의 안정성이 우수한 동결 건조 제제의 제조 방법:

화학식 I

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제4항 또는 제5항에 있어서, 에탄올/물이 3.0/7.0∼3.5/6.5(부피/부피)인 혼합 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
에탄올/물이 3.0/7.0∼4.0/6.0(부피/부피)인, 물과 에탄올의 혼합 용매에 하기 화학식 I로 표시되는 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물을 용해시켜, 하기 화학식 I로 표시되는 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 용해도, 및 동결 건조하여 얻어지는 제제의 보존 후의 안정성을 향상시키는 방법:

화학식 I

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제7항에 있어서, 에탄올/물이 3.0/7.0∼3.5/6.5(부피/부피)인 혼합 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 보존이 40℃, RH 75%의 조건으로 150일간인 것을 특징으로 하는 제제.
제9항에 있어서, 40℃, RH 75%의 조건으로 150일간 보존 후, 화학식 I로 표시되는 화합물의 잔존률이 99.9% 내지 100%인 것을 특징으로 하는 제제.
제4항 또는 제5항에 있어서, 보존이 40℃, RH 75%의 조건으로 150일간인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제11항에 있어서, 40℃, RH 75%의 조건으로 150일간 보존 후, 화학식 I로 표시되는 화합물의 잔존률이 99.9% 내지 100%인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제7항에 있어서, 보존이 40℃, RH 75%의 조건으로 150일간인 것을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, 40℃, RH 75%의 조건으로 150일간 보존 후, 화학식 I로 표시되는 화합물의 잔존률이 99.9% 내지 100%인 것을 특징으로 하는 방법.