[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR100796396B1 - 디스코더몰라이드 및 디스코더몰라이드 유사체의 제조 방법 - Google Patents

디스코더몰라이드 및 디스코더몰라이드 유사체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100796396B1
KR100796396B1 KR1020037001704A KR20037001704A KR100796396B1 KR 100796396 B1 KR100796396 B1 KR 100796396B1 KR 1020037001704 A KR1020037001704 A KR 1020037001704A KR 20037001704 A KR20037001704 A KR 20037001704A KR 100796396 B1 KR100796396 B1 KR 100796396B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
protecting group
hydroxyl protecting
Prior art date
Application number
KR1020037001704A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20030040385A (ko
Inventor
프레드릭 레이 킨더
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20030040385A publication Critical patent/KR20030040385A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100796396B1 publication Critical patent/KR100796396B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 디스코더몰라이드 및 디스코더몰라이드의 구조적 유사체 제조에서의 보다 실용적인 합성과, 상기 방법에 있어서의 유용한 신규 화합물 및 상기 방법에 의해 제조되는 신규 화합물에 관한 것이다.
디스코더몰라이드, 디스코더몰라이드 유사체, 팍리탁셀, 커플링, 환원, 락톤화, 탈보호.

Description

디스코더몰라이드 및 디스코더몰라이드 유사체의 제조 방법 {Process for Preparing Discodermolide and Analogues Thereof}
본 발명은 디스코더몰라이드 및 디스코더몰라이드 유사체의 제조 방법과 이 방법에서 사용되는 신규 화합물 및 이 방법에 의해 제조되는 신규 화합물에 관한 것이다.
Figure 112003004129160-pct00001

(＋)-디스코더몰라이드(discodermolide)는 하버 브렌치 해양학 단체(Harbor Branch Oceanographic Institution, HBIO)(Gunasekera SP, Gunasekera M, Longley RE, Schulte GK. Discodermolide: a new bioactive polyhydroxylated lactone from the marine sponge Discodermia dissoluta. [published erratum appears in J.Org.Chem.1991;56:1346]. J.Org.Chem.1990;55:4912-15.)의 연구원에 의해, 해양 해면동물 디스코더몰라이드 디솔루타(Discodermolide dissoluta)의 추출물에서 단리된 신규 폴리케티드 천연물이다. 디스코더몰라이드는 팍리탁셀(paclitaxel)과 분명한 구조적 유사성이 결여되어 있으나, 팍리탁셀(약품 택솔(Taxol)의 활성물질)과 동일하게 미소관을 안정화시키는 능력을 갖고 있다. 작용기작에 기초한 분석에서 디스코더몰라이드는 팍리탁셀보다 더 효과적이다. 사실상, 정제된 튜불린의 중합반응을 유도하는 것으로 알려진 소수의 화합물 중에서, 디스코더몰라이드는 가장 강력한 화합물이다. 그러나, 세포내 주요 구조적 성분인 미소관은 튜불린의 단순한 평형 중합체가 아니다. 미소관은 α및 β튜불린으로 이루어진 헤테로다이머의 조절된 GTP-구동 동적 집합체로 존재한다. 동적 집합체 형성 속도는 간기 세포에서 상대적으로 늦지만, 유사분열 단계로 진입을 하면 성장 및 단축 속도는 20 내지 100배로 증가한다(평균적으로 매 10초마다 절반의 튜불린 소단위체가 미소관으로 전환된다). 이러한 속도의 변화는, 세포 골격의 미소관 네트워크가 해체되고 미소관의 양극성 방추형 배열이 형성되도록 한다. 방추체는 염색체에 부착되어 염색체가 서로 멀어지도록 이동시킨다. 세포에 있어서 미소관 동력학의 완전한 억제는 세포사멸을 초래한다. 그러나, 유사분열기의 세포는 상기 억제에 더 민감하며 이러한 허용도의 역치는 세포형에 특이적인 것으로 보인다. 미소관에 높은 친화력을 갖고 결합하는 팍리탁셀과 같은 분자들은, 종양세포에서 튜불린에 결합된 약물의 비율이 매우 낮은 경우에도 치명적인 결과로 상기 동적 과정을 붕괴시킨다. 디스코더몰라이드는 팍리탁셀과 경쟁적으로 튜불린에 결합한다. 팍리탁셀이 몇몇 암 치료에 효과적인 것으로 증명되었기 때문에, 작용기작이 동일한 군의 다른 화합물 도 세포 과다증식성 질병 치료에 이용될 수 있을 것이다.
디스코더몰라이드 또는 구조적으로 관련된 유사체의 향후 개발은, 이 화합물의 믿을만한 천연 공급원 또는 실행 가능한 합성 방법의 결여로 지체되고 있다. 자연 발생의 디스코더몰라이드는 희박하며, 이것을 생산하는 생물을 수확하는 것은 현실적으로 문제가 있다. 따라서, 디스코더몰라이드 및 구조적으로 관련된 유사체의 상업적으로 허용 가능한 양의 제조를 가능케하는 개선된 합성방법에 대한 필요성이 지속적으로 증대되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 디스코더몰라이드 및 디스코더몰라이드 유사체의 보다 실용적인 합성에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 디스코더몰라이드 및 디스코더몰라이드 유사체의 제조에 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 본질은 디스코더몰라이드 및 디스코더몰라이드 유사체의 보다 실용적인 합성의 발견에 있다. 더 구체적으로는, 디스코더몰라이드 및 디스코더몰라이드 유사체가 하기 반응식 1의 3단계 반응에 의해 제조될 수 있음이 발견되었다:
Figure 112003004129160-pct00002
상기 반응식에서, R1은 (C1-6)알킬, 벤질, 또는 산에 불안정한 히드록실 보호 기이고; R2는 (C1-6)알킬 또는 벤질이고; R3은 수소, (C1-6)알킬, 벤질, C(O)(C1-12)알킬, C(O)Ph, C(O)O(C1-12)알킬, C(O)OPh, C(O)NH(C1-12)알킬, C(O)NHPh, 또는 산에 불안정한 히드록실 보호기이고; R3"는 산에 불안정한 히드록실 보호기이고; R4는 수소 또는 메틸이며; X는 O, NH, NCH3, S 또는 CH2이되, 단, 화학식 I의 화합물에서 X가 O이고, R3이 산에 불안정한 히드록실 보호기인 경우, 화학식 V 화합물의 "-X-R3" 잔기는 -OH이다.
각각의 단계에 따르면, 1 단계는 화학식 I의 케톤 화합물을 화학식 II의 알데히드 화합물과 알돌 반응을 통해 커플링시켜 화학식 Ⅲ의 β-히드록시케톤 화합물을 얻는 것을 포함한다. 상기 커플링은, 화학식 II의 알데히드 화합물에 대해 화학식 I의 케톤 화합물 1 내지 20 당량, 바람직하게는 5 내지 15 당량으로 용이하게 수행된다. 상기 커플링은 1) 디알킬보론 할라이드 또는 트리플레이트, 바람직하게는 키랄 보론 클로라이드 또는 트리플레이트, 더 바람직하게는 β-클로로디이소피노캄페닐보란; 2) 염기, 바람직하게는 아민, 더 바람직하게는 트리에틸아민; 및 3) 극성 유기용매, 바람직하게는 에테르, 더 바람직하게는 디에틸 에테르의 존재하에, 온도 -100 ℃ 내지 20 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 -20 ℃에서, 2 시간 내지 72 시간, 바람직하게는 16 시간 동안 수행된다.
2 단계는, 화학식 III의 β-히드록시케톤 화합물 및, 더 구체적으로는 상기 화합물의 공통적인 케톤기를 환원시켜 화학식 IV의 1,3-디올 화합물을 얻는 것과 관련된 것이다. 상기 환원은 1) 케톤 환원제, 바람직하게는 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로히드리드와 같은 보로히드리드; 2) 극성 유기용매, 바람직하게는 아세토니트릴; 및 3) 양성자성 용매, 바람직하게는 아세트산과 같은 카르복실산의 존재하에, 온도 -78 ℃ 내지 20 ℃, 바람직하게는 -40 ℃ 내지 -10 ℃에서, 2 시간 내지 72 시간, 바람직하게는 16 시간 동안 수행된다.
3 단계는, 화학식 IV 화합물의 산에 불안정한 히드록실 보호기를 락톤화 및 탈보호하여 화학식 V의 화합물을 얻는 것을 포함한다. 락톤화 및 탈보호 반응은 1) 양성자성 산, 바람직하게는 수성 양성자성 산 용액, 바람직하게는 수성 염화수소와 같은 수성 할로겐화 수소; 및 2) 극성 유기용매, 바람직하게는 극성 유기용매들의 혼합물, 더 바람직하게는 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합물과 같은 지방족 알콜과 에테르의 혼합물의 존재하에, 온도 -20 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 25 ℃에서, 8 시간 내지 7 일, 바람직하게는 16 시간 내지 72 시간, 더 바람직하게는 24 시간 내지 48 시간 동안 수행된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 케톤 화합물에 관한 것이다.
Figure 112003004129160-pct00003
상기 화학식에서,
R1은 (C1-6)알킬, 벤질, 또는 산에 불안정한 히드록실 보호기이고;
R2는 (C1-6)알킬 또는 벤질이고;
R3는 수소, (C1-6)알킬, 벤질, C(O)(C1-12)알킬, C(O)Ph, C(O)O(C1-12 )알킬, C(O)OPh, C(O)NH(C1-12)알킬, C(O)NHPh, 또는 산에 불안정한 히드록실 보호기이고;
R4는 수소 또는 메틸이며;
X는 O, NH, NCH3, S 또는 CH2이다.
바람직한 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다.
Figure 112003004129160-pct00004
상기 화학식에서,
R1' 및 R2'은 각각 (C1-6)알킬이고;
X는 O 또는 CH2이며;
R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
더 바람직한 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다.
Figure 112003004129160-pct00005
상기 화학식에서,
R3'은 (C1-6)알킬, C(O)(C1-12)알킬, 벤질, C(O)O(C1-12)알킬, 또는 산에 불안정한 히드록실 보호기이며;
R1' 및 R2'는 상기 정의한 바와 같다.
더욱 더 바람직한 화합물은 화학식 Ic의 화합물이다.
Figure 112003004129160-pct00006
상기 화학식에서, R3"는 산에 불안정한 히드록실 보호기이다.
상기 정의에서, 본원에 사용된 용어 "(C1-6)알킬"은 탄소 및 수소로만 구성되고, 탄소수 1 내지 6 개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄기를 나타내고, 본원에 사용된 용어 "(C1-12)알킬"은 탄소 및 수소로만 구성되고, 탄소수 1 내지 12 개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄기를 나타낸다. "알킬"기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 3-메틸펜틸 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "산에 불안정한 히드록실 보호기"는, 산에 노출시 제거될 수 있는 모든 산소-결합기를 나타낸다. 산소-결합기의 많은 예는 당 업계의 숙련자에게 알려져 있으며, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]에서 찾아볼 수 있다. 구체적인 예로는, t-부틸디메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 메톡시메틸 및 테트라히드로피라닐이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112003004129160-pct00007
상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
각각의 단계에 있어서, A 단계는 메틸 또는 에틸기를 화학식 VI의 알데히드 화합물에 부가하여 화학식 VII의 알콜 화합물을 얻는 것을 포함한다. 상기 부가는 1) 유기금속 시약, 바람직하게는 알킬리튬 또는 알킬마그네슘 할라이드, 예를 들면 메틸마그네슘 브로마이드; 및 2) 극성 유기용매, 바람직하게는 디에틸 에테르와 같은 에테르의 존재하에, 온도 -78 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 0 ℃, 더 바람직하게는 약 -40 ℃에서, 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 2 시간, 더 바람직하게는 약 1 시간 동안 수행된다.
B 단계는 화학식 VII의 알콜 화합물을 산화시켜 화학식 I의 원하는 케톤 화합물을 얻는 것을 포함한다. 상기 산화는 1) 산화제, 바람직하게는 디메틸술폭시 드와 활성화제의 배합물, 더 바람직하게는 디메틸술폭시드와 삼산화황-피리딘 복합체의 배합물; 2) 염기, 바람직하게는 유기염기, 더 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민; 및 3) 극성 유기용매, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소의 존재하에서 수행된다. 상기 산화는 온도 -78 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 5 ℃ 내지 20 ℃에서, 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간, 더 바람직하게는 4 시간 내지 6 시간 동안에 적절하게 수행된다.
화학식 II 및 화학식 VI의 알데히드 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 구조적으로 유사한 다른 알데히드에 대해 문헌에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 신규 β-히드록시케톤 화합물 및 화학식 IV의 신규 1,3-디올 화합물에 관한 것이다.
상기한 각 반응 생성물은 필요에 따라서 크로마토그래피 또는 재결정화(만약 생성물이 고체일 경우)와 같은 통상적인 기술에 의해 정제될 수는 있지만, 특정 반응의 조 생성물이 정제없이 다음 반응에 사용되는 것이 유리하다.
당 업계의 숙련자에게 공지된 바와 같이, 화학식 I 및 III-V의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 포함하고 있기 때문에, 각각의 입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된 것으로 이해하여야 한다.
하기 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 어떠한 경우에도 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1 : (2R,3S,4R)-3[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-N,2,4-트리메틸-5-옥소-헥사나미드
Figure 112003004129160-pct00008
메틸렌 클로라이드 150 ㎖, 디메틸술폭시드 50 ㎖ 및 트리에틸아민 25 ㎖을 포함하는 혼합물 중 <단계 1.1>에서 제조된 부분입체이성질체 혼합물 13.1 g(39.5 mmol)의 용액에, 디메틸술폭시드 150 ㎖ 중 삼산화황-피리딘 복합체 19.0 g(120 mmol)을 0 ℃에서 추가 깔때기를 통해 적가하였다. 결과의 용액을 0 ℃에서 1½시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 10 ℃ 미만의 냉각조에서 회전 증발기를 통해 농축시켰다. 농축된 용액을 에테르 200 ㎖로 희석시키고, 계속하여 1 M 황산수소나트륨 용액 200 ㎖ 및 염수 200 ㎖로 추출하였다. 그 후 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 조 생성 혼합물을, 헥산을 용리제로 우선 사용하고, 그 후 헥산 중 5 ％ 에틸 아세테이트의 혼합 용리제를 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 투명한 오일로서의 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112003004129160-pct00009
<단계 1.1>: (2R,3S,4S)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-5-히드록시-N-메톡시-N,2,4-트리메틸-헥사나미드
에테르 50 ㎖ 중 (2R,3S,4R)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-N-메톡 시-N,2,4-트리메틸-5-옥소-펜타나미드 6.9 g(21.8 mmol)의 용액에, 에테르 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 10.2 ㎖(30.5 mmol)을 40 ℃에서 적가한 후, 이 혼합물을 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에테르 200 ㎖로 희석시키고, 0 ℃에서 분쇄된 얼음 20 g에 반응 혼합물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 이 혼합물을 1 M 황산수소나트륨 용액 100 ㎖로 세척하고, 에테르 150 ㎖씩의 두 부분으로 분배시켰다. 유기층을 합하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 조 생성 혼합물을, 헥산 중 20 ％ 에틸 아세테이트의 혼합 용리제를 우선 사용하고, 그 후 헥산 중 40 ％ 에틸 아세테이트의 혼합 용리제를 사용한 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 오일로서의 2가지 부분입체이성질체를 수득하였고, 이들을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112003004129160-pct00010
실시예 2 : (2R,3S,4R,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S,21E)-19-[(아미노카르보닐)옥실]-3,11,17-트리스[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-7-히드록시-N-메톡시-N,2,4,10,12,14,16,18,20-노나메틸-5-옥소-8,13,21,23-테트라코사테트라 에나미드
Figure 112003004129160-pct00011
디에틸 에테르 4 ㎖ 중 (+)-β-클로로디이소피노캄페닐-보란 2.18 g(6.79 mmol, 10 당량)의 교반 용액에, 트리에틸아민 1.04 ㎖(11 당량, 수소화칼슘으로 증류함)과, 디에틸에테르 3 ㎖ 중 실시예 1의 화합물 2.25 g(6.79 mmol, 10 당량)의 용액을 0 ℃에서 순차적으로 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 그 후 캐눌러(cannula)를 통해 디에틸에테르 4 ㎖ 중 (2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S,15E)-13-[(아미노-카르보닐)옥실]-5,11-비스[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-4,6,8,10,12,14-헥사메틸-2,7,15,17-옥타데카테트라에날 450 ㎎(0.679 mmol)의 예냉(豫冷)(-78 ℃)된 용액을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 온도 -78 ℃에서 3 시간 동안 방치한 후, 냉동고(-27 ℃)로 옮겨 16 시간 동안 보관하였다. 그 후, 0 ℃에서 메탄올 8 ㎖(완충용액 12 ㎖로 pH 값이 7로 조정됨) 및 50 ％ 과산화수소 용액 4 ㎖로 반응을 켄칭시켰다. 25 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 그 후, 수성층을 디클로로메탄으로 25 ㎖씩 5회 추출하였다. 합해진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 농축시키고, 크로마토그래피(Biotage, 실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 10 ％에서 30 ％로 구배)로 정제하여, 무색 고점성 오일로서의 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112003004129160-pct00012
실시예 3 : (2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S,21E)-19-[(아미노카르보닐)-옥실]-3,11,17-트리스[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-5,7-디히드록시-N-메톡시-N,2,4,10,12,14,16,18,20-노나메틸-8,13,21,23-테트라코사테트라에나미드
Figure 112003004129160-pct00013
무수 아세토니트릴 2.2 ㎖ 중 테트라메틸암모니움 트리아세톡시보로히드리드 1.02 g(3.9 mmol)의 용액에, 무수 아세트산 2.2 ㎖을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 -29 ℃로 냉각하고, 냉각된 혼합물에 무수 아세토니트릴 1 ㎖ 중 실시예 2의 화합물 450 ㎎(0.453 mmol)의 용액을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 -29 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 0.5 N 수성 타르타르산 칼륨 나트륨 2 ㎖로 반응을 켄칭시켰다. 이 혼합물을 서서히 상온까지 가온한 후, 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화된 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 4회 추출하였다. 그 후, 합해진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공상태에서 농축시켰다. 결과의 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Biotage, 실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 10 ％에서 30 ％로 구배)로 정제하여 백색 고체로서의 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112003004129160-pct00014
실시예 4 : (+)-디스코더몰라이드 제조
테트라히드로푸란 56 ㎖ 중 실시예 3의 화합물 450 ㎎(0.452 mmol)의 용액에, 4 N 염산 수용액 56 ㎖을 첨가하였다. 결과의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 메탄올 10 ㎖을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 24 시간 동안 더 교반하였다. 이 용액에 에틸 아세테이트 50 ㎖을 첨가한 후, 0 ℃에서 pH 값이 8이 될 때까지 중탄산나트륨을 첨가하였다. 그 후, 유기층을 염수로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 30 ㎖씩 3회 추출하고, 합해진 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 에틸 아세테이트 중 50 ％ 메틸렌 클로라이드의 혼합 용리제를 우선 사용하고, 그 후 100 ％ 에틸 아세테이트를 사용한 플래시 크로마토그래피로 (+)-디스코더몰라이드를 수득하였다.
Figure 112003004129160-pct00015

Claims (16)

  1. 제1 단계로, (i) 디알킬 보론 할라이드 또는 트리플레이트, (ii) 아민 염기, 및 (iii) 극성 유기용매의 존재하에 화학식 I의 케톤 화합물을 화학식 II의 알데히드 화합물과 커플링시켜 화학식 III의 β-히드록시케톤을 얻고,
    제2 단계로, 제1 단계에서 얻은 케톤 화합물을 극성 유기용매 및 양성자성 용매 중의 보로히드리드 시약으로 처리함으로써 상기 케톤 화합물을 환원시켜 화학식 IV의 1,3-디올을 얻고,
    제3 단계로, 제2 단계에서 얻은 1,3-디올의 산에 불안정한 히드록실 보호기를 극성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중의 할로겐화수소로 처리함으로써 상기 히드록실 보호기를 락톤화 및 탈보호하여 화학식 V의 원하는 화합물을 얻는 것을 포함하는, 화학식 V 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007061473754-pct00016
    <화학식 II>
    Figure 112007061473754-pct00017
    <화학식 III>
    Figure 112007061473754-pct00018
    <화학식 IV>
    Figure 112007061473754-pct00019
    <화학식 V>
    Figure 112007061473754-pct00020
    상기 화학식 I 내지 V에서, R1은 (C1-6)알킬, 벤질, 또는 산에 불안정한 히드록실 보호기이고; R2는 (C1-6)알킬 또는 벤질이고; R3은 수소, (C1-6)알킬, 벤질, C(O)(C1-12)알킬, C(O)Ph, C(O)O(C1-12)알킬, C(O)OPh, C(O)NH(C1-12)알킬, C(O)NHPh, 또는 산에 불안정한 히드록실 보호기이고; R3"는 산에 불안정한 히드록실 보호기이고; R4는 수소 또는 메틸이며; X는 O, NH, NCH3, S 또는 CH2이되, 단, 화학식 I의 화합물에서 X가 O이고, R3이 산에 불안정한 히드록실 보호기인 경우, 화학식 V 화합물의 "-X-R3" 잔기는 -OH이다.
  2. 제1항에 있어서, 커플링 단계가 온도 -78 ℃ 내지 -20 ℃에서, β-클로로디이소피노캄페닐보란, 트리에틸아민 및 디에틸 에테르의 존재하에 수행되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환원 단계가 온도 -40 ℃ 내지 -10 ℃에서, 테트라메틸암모니움 트리아세톡시보로히드리드, 아세토니트릴 및 아세트산의 존재하에 수행되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 산에 불안정한 히드록실 보호기의 락톤화 및 탈보호 단계가 온도 -20 ℃ 내지 40 ℃에서, 수성 염화수소, 메탄올 및 테트라히드로푸란의 존재하에 수행되는 것인 방법.
  5. 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112003004129160-pct00021
    상기 화학식에서, R1은 (C1-6)알킬, 벤질, 또는 산에 불안정한 히드록실 보호기이고; R2는 (C1-6)알킬 또는 벤질이고; R3는 수소, (C1-6)알킬, 벤질, C(O)(C1-12)알킬, C(O)Ph, C(O)O(C1-12)알킬, C(O)OPh, C(O)NH(C1-12)알킬, C(O)NHPh, 또는 산에 불안정한 히드록실 보호기이고; R4는 수소 또는 메틸이며; X는 O, NH, NCH3, S 또는 CH2이다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112003004129160-pct00022
    상기 화학식에서, R1' 및 R2'은 각각 (C1-6)알킬이고; X'는 O 또는 CH 2이며; R3 및 R4는 제5항에 정의된 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure 112003004129160-pct00023
    상기 화학식에서, R3'은 (C1-6)알킬, C(O)(C1-12)알킬, 벤질, C(O)O(C1-12 )알킬, 또는 산에 불안정한 히드록실 보호기이고; R1' 및 R2'는 제6항에 정의된 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물.
    <화학식 Ic>
    Figure 112003004129160-pct00024
    상기 화학식에서, R3"는 산에 불안정한 히드록실 보호기이다.
  9. 제8항에 있어서, 하기 화학식의 (2R,3S,4R)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-N-메톡시-N,2,4-트리메틸-5-옥소-헥사나미드 화합물.
    Figure 112006050299342-pct00025
    .
  10. 제1 단계로, 극성 유기용매의 존재하에 메틸 또는 에틸 유기금속 시약을 화학식 VI의 알데히드에 부가하여 화학식 VII의 알콜을 얻고,
    제2 단계로, 제1 단계에서 제조된 알콜 화합물을 극성 유기용매 중의 산화제 및 염기로 처리함으로써 상기 알콜 화합물을 산화시켜 화학식 I의 원하는 화합물을 얻는 것을 포함하는, 제5항에 따른 화학식 I 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112003004129160-pct00026
    <화학식 VII>
    Figure 112003004129160-pct00027
    상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4 및 X는 제5항에 정의된 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서, 부가 단계가 온도 -78 ℃ 내지 40 ℃에서, 메틸마그네슘 브로마이드 및 디에틸 에테르의 존재하에 수행되는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 산화 단계가 온도 -78 ℃ 내지 40 ℃에서, 삼산화황-피리딘 복합체, 트리에틸아민 및 디클로로메탄의 존재하에 수행되는 것인 방법.
  13. 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112003004129160-pct00028
    상기 화학식에서, R1은 (C1-6)알킬, 벤질, 또는 산에 불안정한 히드록실 보호기이고; R2는 (C1-6)알킬 또는 벤질이고; R3은 수소, (C1-6)알킬, 벤질, C(O)(C1-12)알킬, C(O)Ph, C(O)O(C1-12)알킬, C(O)OPh, C(O)NH(C1-12)알킬, C(O)NHPh, 또는 산에 불안정한 히드록실 보호기이고; R4는 수소 또는 메틸이고; X는 O, NH, NCH3, S 또는 CH2이며; R3"는 각각 산에 불안정한 히드록실 보호기이다.
  14. 제13항에 있어서, 하기 화학식의 (2R,3S,4R,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S,21E)-19-[(아미노카르보닐)옥시]-3,11,17-트리스[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-7-히드록시-N-메톡시-N,2,4,10,12,14,16,18,20-노나메틸-5-옥소-8,13,21,23-테트라코사테트라에나미드 화합물.
    Figure 112003004129160-pct00029
    .
  15. 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112006050299342-pct00030
    상기 화학식에서, R1은 (C1-6)알킬, 벤질, 또는 산에 불안정한 히드록실 보호기이고; R2는 (C1-6)알킬 또는 벤질이고; R3은 수소, (C1-6)알킬, 벤질, C(O)(C1-12)알킬, C(O)Ph, C(O)O(C1-12)알킬, C(O)OPh, C(O)NH(C1-12)알킬, C(O)NHPh, 또는 산에 불안정한 히드록실 보호기이고; R4는 수소 또는 메틸이고; X는 O, NH, NCH3, S 또는 CH2이며; R3"는 각각 산에 불안정한 히드록실 보호기이다.
  16. 제15항에 있어서, 하기 화학식의 (2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S,21E)-19-[(아미노카르보닐)옥시]-3,11,17-트리스[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-5,7-디히드록시-N-메톡시-N,2,4,10,12,14,16,18,20-노나메틸-8,13,21,23-테트라코사테트라에나미드 화합물.
    Figure 112003004129160-pct00031
    .
KR1020037001704A 2000-08-07 2001-08-06 디스코더몰라이드 및 디스코더몰라이드 유사체의 제조 방법 KR100796396B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63375300A 2000-08-07 2000-08-07
US09/633,753 2000-08-07
PCT/EP2001/009068 WO2002012220A2 (en) 2000-08-07 2001-08-06 Process for preparing discodermolide and analogues thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030040385A KR20030040385A (ko) 2003-05-22
KR100796396B1 true KR100796396B1 (ko) 2008-01-21

Family

ID=24540984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037001704A KR100796396B1 (ko) 2000-08-07 2001-08-06 디스코더몰라이드 및 디스코더몰라이드 유사체의 제조 방법

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1309583B1 (ko)
JP (1) JP2004505963A (ko)
KR (1) KR100796396B1 (ko)
CN (1) CN1293067C (ko)
AR (1) AR032761A1 (ko)
AT (1) ATE330948T1 (ko)
AU (2) AU9372601A (ko)
BR (1) BR0112876A (ko)
CA (1) CA2416769C (ko)
CY (1) CY1105338T1 (ko)
CZ (1) CZ300855B6 (ko)
DE (1) DE60120991T2 (ko)
DK (1) DK1309583T3 (ko)
EC (1) ECSP034459A (ko)
ES (1) ES2266266T3 (ko)
HK (1) HK1055962A1 (ko)
HU (1) HUP0300742A3 (ko)
IL (2) IL154109A0 (ko)
MX (1) MXPA03001192A (ko)
MY (1) MY127609A (ko)
NO (1) NO328365B1 (ko)
NZ (1) NZ523999A (ko)
PE (1) PE20020263A1 (ko)
PL (1) PL358839A1 (ko)
PT (1) PT1309583E (ko)
RU (1) RU2283309C2 (ko)
SK (1) SK1562003A3 (ko)
TW (1) TWI251591B (ko)
WO (1) WO2002012220A2 (ko)
ZA (1) ZA200300590B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009574A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Novartis Ag Synthesis of discodermolide
US7321046B2 (en) 2002-09-06 2008-01-22 University Of Pittsburgh Analogs of dictyostatin, intermediates therefor and methods of synthesis thereof
US7122686B2 (en) 2002-09-06 2006-10-17 University Of Pittsburgh Analogs of discodermolide and dictyostatin-1, intermediates therefor and methods of synthesis thereof
US7214708B2 (en) 2004-11-18 2007-05-08 Kosan Biosciences Incorporated Synthetic discodermolide analogs

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991001982A1 (en) * 1989-08-11 1991-02-21 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and methods of preparation and use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9315802D0 (en) * 1993-07-30 1993-09-15 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US5789605A (en) * 1996-12-03 1998-08-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactones and mimics thereof
US6096904A (en) * 1996-12-03 2000-08-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives
WO1998048791A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 The Regents Of The University Of California Synthesis of discodermolide and analogs
GB0101599D0 (en) * 2001-01-22 2001-03-07 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991001982A1 (en) * 1989-08-11 1991-02-21 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and methods of preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300742A2 (hu) 2003-09-29
EP1309583A2 (en) 2003-05-14
PL358839A1 (en) 2004-08-23
MY127609A (en) 2006-12-29
DE60120991T2 (de) 2007-06-21
ZA200300590B (en) 2004-04-01
CZ2003330A3 (cs) 2003-05-14
JP2004505963A (ja) 2004-02-26
TWI251591B (en) 2006-03-21
ECSP034459A (es) 2003-03-10
CZ300855B6 (cs) 2009-08-26
DK1309583T3 (da) 2006-10-16
AU9372601A (en) 2002-02-18
NO328365B1 (no) 2010-02-01
CA2416769A1 (en) 2002-02-14
CY1105338T1 (el) 2010-03-03
HUP0300742A3 (en) 2005-11-28
ES2266266T3 (es) 2007-03-01
SK1562003A3 (en) 2003-08-05
EP1309583B1 (en) 2006-06-21
AR032761A1 (es) 2003-11-26
KR20030040385A (ko) 2003-05-22
ATE330948T1 (de) 2006-07-15
NZ523999A (en) 2004-08-27
IL154109A0 (en) 2003-07-31
PT1309583E (pt) 2006-10-31
NO20030587L (no) 2003-02-06
WO2002012220A3 (en) 2002-06-13
IL154109A (en) 2008-11-03
AU2001293726B2 (en) 2005-04-14
CN1446208A (zh) 2003-10-01
DE60120991D1 (de) 2006-08-03
RU2283309C2 (ru) 2006-09-10
MXPA03001192A (es) 2003-06-30
CA2416769C (en) 2009-02-17
NO20030587D0 (no) 2003-02-06
BR0112876A (pt) 2003-07-01
CN1293067C (zh) 2007-01-03
HK1055962A1 (en) 2004-01-30
WO2002012220A2 (en) 2002-02-14
PE20020263A1 (es) 2002-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0832080B1 (en) Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US7897793B2 (en) Process for preparation of 13,14-dihydro-PGF2 alpha derivatives
EP0847393B1 (en) Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
KR100796396B1 (ko) 디스코더몰라이드 및 디스코더몰라이드 유사체의 제조 방법
US6506910B1 (en) Process for preparing discodermolide and analogues thereof
AU2001293726A1 (en) Process for preparing discodermolide and analogues thereof
US4940797A (en) Process for synthesis of FK-506 C10-C18 intermediates
KR101076680B1 (ko) (6ｒ)-3-헥실-4-히드록시-6-운데실-5,6-다이히드로피란-2-온의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
JP4729752B2 (ja) アセタールの選択的脱保護法
US5155228A (en) FK-506 C10-C18 process intermediates
JP5787980B2 (ja) イソセリン誘導体の調製方法
WO2003080567A2 (en) Intermediates for the synthesis of discodermolide and related analogues and methods for their preparation
JP2000086639A (ja) サイトキサゾンの合成方法
JPH0948773A (ja) プロスタグランジンの中間体及びその製造方法
EP0398474A3 (en) Oxazole derivatives and intermediates for their preparation
JPH08134052A (ja) ビタミンｄ３ 誘導体およびその製造法
JPS649980B2 (ko)
JPS6348283A (ja) 光学活性な分子内アセタ−ル系化合物およびその製造法
JPH061761A (ja) γ，δ−不飽和−β−アミノ酸誘導体及びその製造方法
JPH0692886A (ja) ６，７―二置換―２―ヒドロキシ―３―メチレンビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造法
JPH03176461A (ja) 光学活性１―シアノ―２―メチレンペンタン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee