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KR100794515B1 - 항염증 활성을 갖는 크로멘-2-온 모핵 히드록사민 산유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 염증 질환의치료를 위한 조성물 - Google Patents

항염증 활성을 갖는 크로멘-2-온 모핵 히드록사민 산유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 염증 질환의치료를 위한 조성물 Download PDF

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KR100794515B1
KR100794515B1 KR1020060065157A KR20060065157A KR100794515B1 KR 100794515 B1 KR100794515 B1 KR 100794515B1 KR 1020060065157 A KR1020060065157 A KR 1020060065157A KR 20060065157 A KR20060065157 A KR 20060065157A KR 100794515 B1 KR100794515 B1 KR 100794515B1
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phenyl
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KR1020060065157A
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조보영
박준호
천광우
오병규
김광희
최종희
한균희
Original Assignee
제일약품주식회사
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Abstract

본 발명은 우수한 항염증 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 염증 질환의 치료를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 종양 괴사 인자-α 전환효소 (TNF-α converting enzyme)에 대해 강한 저해활성을 나타냄으로써, 이를 포함하는 조성물은 염증 질환, 특히 관절염의 치료를 위한 약제로써 이용가능하다.
항염증물질, 염증질환, 관절염

Description

항염증 활성을 갖는 크로멘-2-온 모핵 히드록사민 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 염증 질환의 치료를 위한 조성물 {Novel Chromen-2-one based hydroxamic acid derivatives having anti-inflammatory activity, the preparation thereof and a composition containing the same for treating inflammatory disease}
도 1은 여러 농도 (10, 30 및 100 mg/kg)의 본 발명의 화합물 (실시예 113)을 경구투여한 30분 후 리포폴리사카라이드를 복강투여하여 염증 유발된 마우스 혈액 내에 존재하는 TNF-α의 양을 측정한 실험 결과를 나타낸 도이고,
도 2는 30 mg/kg의 농도로 본 발명의 화합물들 (실시예 110 내지 112)을 경구투여한 30분 후 리포폴리사카라이드를 복강투여하여 염증 유발된 마우스 혈액 내에 존재하는 TNF-α의 양을 측정한 실험 결과를 나타낸 도이며,
도 3은 정맥투여 독성시험에서 본 발명의 화합물(실시예 113)이 투여된 마우스 수컷의 시험일에 따른 체중변화를 나타낸 도이고,
도 4는 정맥투여 독성시험에서 본 발명의 화합물(실시예 113)이 투여된 마우스 암컷의 시험일에 따른 체중변화를 나타낸 도이며,
도 5는 카라기난을 투여하여 유발된 부종의 시간변화 그래프를 나타낸 도이 고,
도 6은 카라기난을 투여하여 유발된 부종의 각 시간대에서 측정한 뒤꿈치 두께를 나타낸 도이다.
본 발명은 항염증 활성을 갖는 크로멘-2-온 모핵 히드록사민 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 염증 질환의 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.
염증은 상처나 질병에 반응하는 인체의 정상적인 현상이다. 상처가 있거나 질병이 있는 관절인 경우에는 부종, 통증, 관절이 뻣뻣한 증상 등을 동반한다. 대개 관절염의 경우 생기는 염증은 일시적인 것이나 때로는 장기적이면서 영구적인 불구의 상태를 초래하기도 한다.
일반적으로, 관절염, 즉 관절의 염증질환은 류마티스 관절염 (이하, RA라 함) 및 관절 염증 관련 질환과 같은 다양한 형태로 발생한다.
관절염은 특히, 관절낭 내층의 활액막에 염증성 변화로 특징지어지며 전신의 관절에서 부종과 통증이 유발되고, 심한 경우에는 신체 장애자가 될 수 있는 만성적으로 진행되는 질환이다. 또한 RA와 같은 관절염 질환은 진행성이고 변형 및 관절 불굴과 같은 관절 장애를 발생시켜, 종종 효과적인 치료의 결핍과 계속된 악화로 인한 심각한 육체적 장애를 일으킨다.
골관절염 (이하, OA라 함)은 그의 임상적 발현에 복합 다인자적 인과관계 및 상당한 다양성을 갖지만, OA를 일으키는 중요한 요소는 활액 염증으로 알려져 있다. 또한, 활액세포 및 연골세포사이의 상호작용의 결과로 활액 상해는 프로테오글리칸 (proteoglycan; PG)의 해리를 촉진할 수 있고, 활성화된 활액세포는 관절 연골의 손실을 유도할 수 있는 다수의 가용성 인자 (예를 들어, 인터루킨-1 (IL-1), 종양 괴사 인자-α (TNF-α) 및 프로스타글란딘)를 생산한다. 연골세포의 직접적인 상해는 또한 매트릭스 메탈로프로테아제 (matrix metalloproteinase; MMP) 활성 (예를 들어, 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제) 및 다양한 염증 매개자의 생산을 촉진한다. 어떠한 경우라도, 관절 연골의 감소된 기능성은 OA 질병 발생을 일으킨다. OA 관절 조직으로부터 PG의 소모는 PG가 연골에 부여하는 탄성이 감소됨에 따라 연골세포, 연골하골세포 및 활막세포에 비정상적인 기계적 응력을 부여한다.
골관절염 및 류마티스성 관절염은 연골 표면의 국소적 침식을 특징으로 하는 관절 연골의 파괴적 질환이다. 예를 들어, OA 환자의 대퇴두(大腿頭)로부터의 관절 연골은 대조군에 비해 방사성 동위원소로 표지된 황산염의 도입이 감소했다는 연구 결과가 밝혀졌는 데, 이는 OA에서의 연골 분해 속도가 증가하였다는 것을 시사하는 것이다 (Mankin et al. J. Bone Joint Surg. 52A, pp424-434, (1970)). 포유동물 세포에는 4 종류의 단백질 분해 효소, 즉 세린, 시스테인, 아스파르트산 및 메탈로프로테나제가 있다. OA 및 PA 환자에서의 관절 연골의 세포외 기질 분해에 대한 원인은 메탈로프로테나제라는 것이 유효한 증거에 의해 입증되었다. OA 환자 연골에서 콜라게나제 및 스트로멜리신의 활성 증가가 발견되었는데, 그 활성은 병변의 심 도와 서로 관련되어 있다 (Mankin et al. Arthritis Rhenum. 21, pp761-766, 1978 ; Woessner et al. Arthritis Rhenum. 26, pp63-68, 1983 및 Ibid. 27, pp305-312, 1984). 또한, 아그레카나제 (최근에 동정된 것으로 메탈로프로테나제 효소 활성을 지님)는 OA 및 RA 환자에서 발견되는 것으로서, 프로테오글리칸의 특이적 절단 생성물을 제공하는 것으로 입증되었다 (Lohmander L.S. et al. Arthritis Rheum. 36, pp1214-1222, 1993).
종양 괴사 인자 (Tumor necrosis factor: TNF)는 세포와 결합된 시토킨으로서, 26kD 전구체형에서 17kD 활성형으로 프로세싱된다. TNF는 사람 및 동물에서 염증, 열, 및 급성 감염 및 쇽 동안 관찰되는 것과 유사한 급성기 반응 (acute phase response)의 1차 조절자인 것으로 밝혀졌다. 과량의 TNF는 죽음에까지 이르게 하는 것으로 밝혀졌다. 현재, 특이적 항체를 사용하여 TNF의 효과를 봉쇄하면 류마티스성 관절염, 인슐린 비의존성 당뇨병 (Lohmander L.S. et al. Arthritis Rheum. 36, pp1214-1222, 1993), 크론병 (Macdonald T. et al. Clin . Exp . Immunol . 81, p301, 1990) 등의 자가면역 질환을 비롯한 여러 상황에서 유익할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, TNF의 생성을 억제하는 화합물은 염증성 질환의 치료에 있어 치료적 중요성이 있다. 최근, 기질 메탈로프로테나제 또는 메탈로프로테나제류 (후에, 종양 괴사 인자-α 전환효소 (Tumor necrosis factor-α convertase; TNF-C)로 공지됨)는 물론 다른 MP도 그 불활성형에서 활성형으로 전환될 수 있는 것으로 밝혀졌다 (Gearing et al., Nature, 370, p555, 1994). 따라서, 이 전환을 억제하고 그에 따라 세포로부터 활성 TNF-α가 분비되는 것을 억제하는 것이 염증성 질환의 치료에 있어 중요한 메카니즘이 될 것이다.
TNF의 과잉 생성은 MMP로 매개되는 조직 분해를 특징으로 하는 다수 질환에서 두드러지기 때문에, MMP 및 TNF의 생성 모두를 억제하는 화합물은 두 메카니즘이 관련된 질환에서도 특별한 장점이 있다.
히드록사메이트 및 카르복실레이트 기재 MMP 억제제로 국제 공개 제92/213260호에서는 N-카르복시알킬펩티딜 화합물이 개시되어 있으며, 국제 공개 제90/05716호 및 국제 공개 제92/13831호에는 히드록삼산 기재 콜라게나제 억제제가 개시되어 있으며, 국제 공개 제94/02446호에는 하기 식의 천연 아미노산 유도체인 메탈로프로테나제 억제제가 개시되어 있다. 또한, 국제 공개 제95/09841호에는 히드록삼산 유도체이며 시토킨의 억제제인 화합물이 기재되어 있으며, 영국 특허 공개 제2 268 934호 및 국제 공개 제94124140호에는 TNF 생성의 억제제로서 MMP의 히드록사메이트 억제제가 개시되어 있다.
전통적으로 관절염은 코르티손 및 다른 부신피질 호르몬과 같은 스테로이드계, 아스피린, 피록시캄 및 인도메타신과 같은 비스테로이드계 항염증제, 오로타이오능금산과 같은 금작용제, 클로로퀴논제제 및 D-페니실아민과 같은 항류마티스제, 콜치신과 같은 통풍억제제, 및 시클로포스프 아미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트 및 레바미솔과 같은 면역 억제제를 포함하여 다양한 작용제를 사용한 화학요법으로 치료되어 왔다.
그러나, 상기의 치료제들은 근원적인 치료법이 아니며, 스테로이드 호르몬제 가 관절염 치료제로 알려지면서 많이 사용되기도 했으나, 그의 부작용이 명백해짐에 따라 그 사용은 어렵게 되었다.
또, 관절염, 특히 만성 류마티스 관절염은 환자에게 심한 통증을 유발하므로 반드시 항염증제 등을 복용하여야만 하며, 지금까지 이러한 통증을 완화시키거나 관절의 종창을 제거하는 약제로서 아스피린제 및 브타졸린제 등이 오랫동안 널리 사용되어 왔다. 그러나 아스피린 등은 사람의 위에 치명적인 영향을 주므로 관절염을 치료하는데 필요한 양을 계속적으로 복용하는 것은 어렵다.
기존의 이러한 화학요법적 약제는 약제의 장기간 사용을 방해하는 부작용, 항염증 효과의 결핍, 및 이미 발생한 관절염에 대한 효능의 부족과 같은 결점을 가지고 있으며, 현재는 관절염 치료에 진통작용이 우수한 인도메타신 및 푸르페낭산과 비스테로이드성의 각종 소염제 정도가 조제하여 사용되고 있는 실정이다.
따라서, 이러한 문제에 대한 해결책과 급성 염증성 증상과 고통에 대해 증상적인 효과를 보여주는 관절염 치료제의 개발이 요망되고 있으며, 현재 사용되고 있는 대부분의 관절염 치료제는 정도의 차이나 개인적인 차이가 있기는 하지만, 모두 어느 정도의 부작용을 가지고 있고, 특히 류마티스 관절염의 치료를 위해서는 약제를 장기간 복용할 필요가 있기 때문에, 부작용이 적은 약재를 개발하는 것이 매우 중요하다.
본 발명자들은 종양 괴사 인자-α 전환효소 (Tumor Necrosis Factor-α convertase)를 작용점으로 하여 TNF-α의 생성에 대해 강한 저해활성을 나타내는 물질을 개발하기 위한 연구를 계속 진행하던 중, 본 발명의 화합물이 우수한 TNF- α의 생성 저해활성을 나타냄을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 우수한 항 염증효과를 나타내는 항염증 물질, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 염증 질환의 치료를 위한 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 염증 관련 질환의 치료에 유용한, 하기 일반식 (Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 그 이성체를 제공한다:
Figure 112006049660803-pat00001
상기 식에서,
R1는 -OH, -NHOH, 또는 NHO-R',
Figure 112006049660803-pat00002
,
Figure 112006049660803-pat00003
이고, R'는 C1 내지 C3의 저급알킬기 또는 벤질기이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
X는 질소원자 또는 탄소원자이고;
R2 내지 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, 니트로, 할로겐, 아민, 아세트아미드, 카보아미드, 설폰 아미드기, C1 내지 C4의 저급 알킬기, C1 내지 C4의 저급 알켄일기 또는 C1 내지 C4의 저급 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 수소원자, 니트로, 할로겐, 아민, 아세트아미드, 카보 아미드, 설폰 아미드기로 치환된 C1 내지 C20의 쇄상, 가지상 알킬기, 알켄일기, 알키닐기이고, 또는 A1 또는 A2로 치환되거나 비치환된 페닐기로 치환된 C1 내지 C20의 쇄상, 가지상 알킬기, 알켄일기, 알키닐기 또는 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기이며;
A1은 각각 독립적으로 니트로, 할로겐, 아민, 아세트아미드, 카보 아미드, 설폰 아미드기, 히드록시기, 아세틸기, 아세톡시기, 알킬카보닐기, 알킬에스테르기 또는 C1 내지 C5의 알콕시기, C1 내지 C5의 디알킬아민, C1 내지 C5의 모노알킬아민 또는 아민기로부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환된 C1 내지 C20의 쇄상, 가지상 알킬기, 알켄일기, 알키닐기 또는 알콕시기이며,
A2는 Y-(CH2)o-P로서, P 치환기는 임의로 하나 이상의 R'치환기로 치환된 하나 이상의 5원 내지 7원의 시클릭환, 아릴 방향환, 헤테로 복소환 또는 이들이 상호 융합되거나 직접 연결된 환이며, 여기에서 R'는 수소원자, 니트로, 할로겐, 아민, 아세트아미드, 히드록시기, 카보아미드, 설폰 아미드기, 케톤기, C1 내지 C4의 저급 알킬기, 알켄일기 또는 저급 알콕시기이며, Y는 O, N, S로부터 선택된 이종원자 또는 탄소원자이며, o는 1 내지 20의 정수이며, 단 R7 및 R8가 동시에 수소원자는 아니며;
(
Figure 112006049660803-pat00004
) 점선은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
상기 화합물 (Ⅰ)의 보다 바람직한 군으로는 R1는 -OH, -NHOH이고; n은 0 내지 3의 정수이고; X는 N 원자, C 원자이고; R2 내지 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, 니트로, 할로겐, C1 내지 C4의 저급 알킬기, C1 내지 C4의 알켄일기 또는 C1 내지 C4의 저급 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기이고; R7 및 R8중 하나가 수소원자이며, 남은 치환기는 각각 독립적으로 C1 내지 C10의 쇄상, 가지상 알킬기, 알켄일기, 알키닐기 또는, A1 또는 A2로 치환되거나 비치환된 페닐기로 치 환된 C1 내지 C10의 쇄상, 가지상 알킬기, 알켄일기 또는 알콕시기이며, 여기에서 A1은 각각 독립적으로 니트로, 할로겐, 아민, 아세트아미드, 카보 아미드, 설폰 아미드기, 히드록시기, 아세틸기, 아세톡시기, 알킬카보닐기, 알킬에스테르기 또는 C1 내지 C5의 알콕시기, C1 내지 C5의 디알킬아민, C1 내지 C5의 모노알킬아민 또는 아민기로 치환된 C1 내지 C10의 쇄상, 가지상 알킬기, 알켄일기, 알키닐기 또는 알콕시기이며, A2는 Y-(CH2)o-P로서, P 치환기는 하나 이상의 수소원자, 할로겐, 히드록시기, 아민, 카보닐기 또는 C1 내지 C5의 저급 알킬기, 알켄일기 또는 저급 알콕시기로 임의로 치환된 5 내지 7원의 페닐환과 같은 방향환, 피롤, 피페리딘, 피페라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤리딘, 모폴린, 티아졸 등과 같은 복소환, 시클로펜탄, 시클로헥산 등과 같은 시클릭환 또는 이들이 상호 융합된 10 내지 20원의 퀴놀린, 퀴나졸린, 인돌 등과 같은 융합된 융합환이며, Y는 O 또는 N으로부터 선택된 이종원자 또는 탄소원자이며, o는 1 내지 5의 정수이며, 단 R7 및 R8이 동시에 수소원자는 아닌 화합물군을 들 수 있다.
또한 보다 구체적으로 본 발명은 염증 관련 질환의 치료에 유용한, 하기 일반식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 그 이성체를 제공한다:
Figure 112006049660803-pat00005
상기 식에서 R1는 -OH, -NHOH 이고; n은 0 내지 3의 정수이고; X는 N 원자 또는 C 원자이고; R2 내지 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, 할로겐, 아민, C1 내지 C4의 저급 알킬기, C1 내지 C4의 알켄일기 또는 C1 내지 C4의 저급 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기이고; R8 및 A3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 수소원자, 니트로, 할로겐, 아민, 아세트아미드, 카보 아미드, 설폰 아미드기 또는 페닐기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C20의 쇄상, 가지상 알킬기, 알켄일기, 알키닐기, 알콕시기이며, 단 R8 및 A3가 동시에 수소원자는 아니며
(
Figure 112006049660803-pat00006
) 점선은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
상기 일반식(Ⅱ)의 보다 바람직한 화합물군으로는 n은 0 내지 2의 정수이고; ; R2 내지 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, 할로겐, 아민, C1 내지 C4의 저급 알킬기, C1 내지 C4의 알켄일기 또는 C1 내지 C4의 저급 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기이고; R8 및 A3 중 하나가 수소원자이며, 남은 치환기는 각각 독립적으로 수소원자, 니트로, 할로겐, 아민, 아세트아미드, 카보 아미드, 설폰 아미드기 또는 페닐기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C10의 쇄상, 가지상 알킬기, 알켄일기 및 알키닐기로부터 선택된 하나이상의 치환기인 화합물군을 들 수 있다.
상기 일반식 (II) 화합물의 가장 바람직한 화합물들로서 하기와 같은 화합물들을 들 수 있으며, 본 발명은 발명의 범위를 이에 제한하고자 함이 아니다.
2-(2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜트-4-에노익 엑시드 히드록시아미드, N-히드록시-2-메틸-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 2-(7-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜트-4-에노익 엑시드 히드록시아미드, 2-(6-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜트-4-에노익 엑시드 히드록시아미드, N-히드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-메틸-프로피온아미드, N-히드록시-2-메틸-3-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜트-4-에노익 엑시드 히드록시아미드, 2-벤질-N-히드록시-3-(6-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 2-벤질-N-히드록시-3-(2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 2-벤질-N-히드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 3-(7-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-N-히드록시-2-메틸-프로피온아미드, 3-(7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-N-히드록시-2-메틸-프로피온아미드, 2- 벤질-3-(7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-N-히드록시-프로피온아미드, 2-벤질-N-히드록시-3-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 2-벤질-3-(7-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-N-히드록시-프로피온아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-6-페닐-헥사노익 엑시드 히드록시아미드, 4-메틸-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, N-히드록시-3-메틸-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-도데카노익 엑시드 히드록시아미드, 3-(7-플루오로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-N-히드록시-2-메틸-프로피온아미드, N-히드록시-2-메틸-3-(2-옥소-2H-크로멘-3-일)프로피온아미드, 2-벤질-N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, N-히드록시-3-(6-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-아크릴아미드, 또는 N-히드록시-2,2-디메틸-3-(6-메틸-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드인 화합물.
또한 보다 구체적으로 본 발명은 염증 관련 질환의 치료에 유용한, 하기 일반식 (III)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 그 이성체를 제공한다:
Figure 112006049660803-pat00007
상기 식에서 R1는 -OH, -NHOH이고; n은 0 내지 3의 정수이고; m은 1 내지 10의 정수이고; X는 질소원자 또는 탄소원자이고; R2 내지 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, 할로겐, 아민, C1 내지 C4의 저급 알킬기, C1 내지 C4의 저급 알켄일기 또는 C1 내지 C4의 저급 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기이며; A1은 각각 독립적으로 니트로, 할로겐 아민, 아세트아미드, 카보 아미드, 설폰 아미드기, 히드록시기, 아세틸기, 아세톡시기, 알킬카보닐기, 알킬에스테르기 또는, C1 내지 C5의 알콕시기, C1 내지 C5의 디알킬아민, C1 내지 C5의 모노알킬아민 또는 아민기로 치환된 C1 내지 C20의 쇄상, 가지상 알킬기, 알켄일기, 알키닐기 및 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기이다.
상기 일반식(Ⅲ)의 보다 바람직한 화합물군으로는 R1는 -NHOH이고; n은 0 내지 2의 정수이고; m은 1 내지 5의 정수이고; R2 내지 R6은 각각 독립적으로 수소원 자, 할로겐, 아민, C1 내지 C4의 저급 알킬기, C1 내지 C4의 저급 알켄일기 또는 C1 내지 C4의 저급 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기이며; A1은 각각 독립적으로 니트로, 할로겐 아민, 아세트아미드, 카보 아미드, 설폰 아미드기, 히드록시기, 아세틸기, 아세톡시기, 알킬카보닐기, 알킬에스테르기, 또는 C1 내지 C5의 알콕시기, C1 내지 C5의 디알킬아민, C1 내지 C5의 모노알킬아민 또는 아민기로 치환된 C1 내지 C10의 쇄상, 가지상 알킬기, 알켄일기, 알키닐기, 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기인 화합물군을 들 수 있다.
상기 일반식 (III) 화합물의 가장 바람직한 화합물들로서 하기와 같은 화합물들을 들 수 있으며, 본 발명은 발명의 범위를 이에 제한하고자 함이 아니다.
N-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 6-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-헥사노익 엑시드 히드록시아미드, 6-[4-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-헥사노익 엑시드 히드록시아미드, 아세틱 엑시드 4-[3-히드록시카바모일-4-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-부틸]-페닐 에스터, 2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤질]-N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 4-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 5-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2- (6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜탄오익 엑시드 히드록시아미드, 5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜탄오익 엑시드 히드록시아미드, 4-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일-메틸)-부틸아미드, 4-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 4-[4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-페닐]-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 6-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-헥사노익 엑시드 히드록시아미드, 4-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 4-(4-부트-2-일옥시-페닐)-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 4-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 2-(7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐]-N-히드록시-부틸아미드, 4-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-(7-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-N-히드록시-부틸아미드, (4-[4-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-페닐]-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 4-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드 하이드로클로라이드, 또는 {2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-에틸}-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-아민-N-카르보하이드록사믹 액시드 인 화합물.
또한 보다 구체적으로 본 발명은 염증 관련 질환의 치료에 유용한, 하기 일반식 (IV)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 그 이성체를 제공한다:
Figure 112006049660803-pat00008
상기 식에서 R1는 -OH, -NHOH 이고; n은 0 내지 3의 정수이고; m은 1 내지 10의 정수이고; X는 각각 독립적으로 질소원자 또는 탄소원자이고; R2 내지 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, 할로겐, 아민, C1 내지 C4의 저급 알킬기, C1 내지 C4의 알켄일기 또는 C1 내지 C4의 저급 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기이며; P 치환기는 하나 이상의 R'치환기로 임의로 치환 가능한 5 내지 7원의 시클릭환, 아릴 방향환, 헤테로 복소환 또는 이들이 상호 융합되거나 직접 연결된 환이며, 여기에서 R'는 수소원자, 니트로, 할로겐, C1 내지 C5의 디알킬아민, C1 내지 C5의 모노알킬아민, 아민, 아세트아미드, 아세톡시기, 히드록시기, 카보아미드, 설폰 아미드기, 카보닐기, C1 내지 C10의 알킬기, 알켄일기 또는 알콕시기이며; Y는 O, N. 또는 C 원자이며; o는 1 내지 6의 정수이다.
상기 일반식(Ⅳ)의 보다 바람직한 화합물군으로는 R1는 -OH, -NHOH 이고; n은 0 내지 2의 정수이고; m은 1 내지 5의 정수이고; X는 탄소원자이고; R2 내지 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, 할로겐, 아민, C1 내지 C4의 저급 알킬기, C1 내지 C4의 저급 알켄일기 또는 C1 내지 C4의 저급 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기이며; P 치환기는 비치환되거나 또는 수소원자, 할로겐, 아미노, 히드록시기, 카보닐기, C1 내지 C4의 알킬, 알케닐 또는 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환 가능한 5 내지 7원의 페닐환과 같은 방향환, 피롤, 피레리딘, 피페라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤리딘, 모폴린, 티아졸 등과 같은 복소환, 시클로펜탄, 시클로헥산 등과 같은 시클릭환 시클릭환 또는 이들이 상호 융합된 10 내지 20원의 퀴놀린, 퀴나졸린, 인돌 등과 같은 융합된 융합환이며, Y는 O, N 또는 C 원자이며, o는 1 내지 5의 정수인 화합물군을 들 수 있다.
상기 일반식 (IV) 화합물의 가장 바람직한 화합물들로서 하기와 같은 화합물들을 들 수 있으며, 본 발명은 발명의 범위를 이에 제한하고자 함이 아니다.
2-(4-벤질옥시-벤질)-N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 4-(4-벤질옥시-페닐)-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸 아미드, 2-(3-벤질옥시-벤질)-N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 4-(3-벤질옥시-페닐)-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[3-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드, 5-{4-[3-(4-디메틸아미노-페닐)-프로폭시]-페닐}-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, 4-{4-[3-(4-아미노페닐)-프로폭시]-페닐}-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-메틸-퀴놀린-4-일-메톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질] -프로피온아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(2-피리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[3-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(2-메틸-퀴놀린-4-일-메톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[3-(2-메틸-퀴놀린-4-일-메톡시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(4-피리딘-4-일-부톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(4-피리딘-4-일-부톡시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[3-(4-피리딘-4-일-부톡시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)- 페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-펜탄오익 엑시드 히드록시아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[3-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, 4-{3-[3-(4-디메틸아미노-페닐)-프로폭시]-페닐}-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피롤-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-{4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, 4-[4-(3-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-프로폭시)-페닐]-N-히드록시-2- (6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-헥사노익 엑시드 히드록시아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-부틸아미드, N-히드록시-4-(4-3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시-페닐)-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 2-(7-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-N-히드록시-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, 2-(7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-N-히드록시-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, 2-(7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-N-히드록시-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, 2-(7-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-N-히드록시-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-{4-[3-(4-옥 소-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로필아미노)-페닐]-부틸아미드, 2-(7-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-N-히드록시-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드 하이드로클로라이드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드 하이드로클로라이드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드 하이드로클로라이드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드 하이드로클로라이드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-페닐]-부틸아미드 하이드로크로라이드인 화합물
상기 일반식 (Ⅰ) 내지 일반식 (IV)로 표시되는 본 발명의 화합물들은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가 염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산 (maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산 (citric acid), 젖산 (lactic acid), 글리콜산 (glycollic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산 (glutaric acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기의 일반식 (Ⅰ) 내지 일반식 (IV) 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 은, 달리 지시되지 않는 한, 일반식 (Ⅰ) 내지 일반식 (IV) 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 (메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트 (토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 상기의 일반식 (Ⅰ) 내지 일반식 (IV) 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 일반식 (Ⅰ) 내지 일반식 (IV) 화합물의 모든 광학 이성질체 및 R 또는 S형 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 한다. 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함하며, 당업계에서 알려진 이성질체의 분리 방법이나 제조과정을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 일반식 (Ⅰ) 내지 일반식 (IV) 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 본 발명의 여러 화합물들은 반응식 1 내지 반응식 6의 합성과 정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 작은 변경으로 제조될 수 있다. 본 발명의 몇몇 화합물들은 반응식 1 내지 반응식 6의 범주에 포함되지 않는 과정에 따라 합성되었으며, 이러한 화합물들에 대한 상세한 합성 과정은 이들 각각의 실시예에 설명되어 있다.
Figure 112006049660803-pat00009
반응식 (1)은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 합성한 알데히드(I)을 출발물질로 하여 화합물(V)을 제조하기 위한 4단계 제조과정을 나타낸다.
제 1단계에서는 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민 등 염기의 존재하에 유기용매 중에서 화합물 (I)를 4-클로로카보닐-부티르 산 메틸-1-에스테르와 반응시켜 화합물 (II)를 제조한다. 이 때, 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 등을 사용할 수 있으며, 사용되는 염기는 출발물질인 화합물 (I)에 대해 2 내지 3 당량으로 사용될 수 있고, 이들의 반응은 상온 내지 0 ℃에서 수행할 수 있다. 제 2단계는, 상기 1단계에서 얻어진 화합물 (II)을 1,8-디아자비씨클로[5,4,0]운데크-7-엔 (1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene, DBU) 존재하에 유기용매 중에서 반응시 켜 화합물 (III)를 제조한다. 이 때, 유기용매로는 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등을 사용할 수 있다. 이 때, 상기 1,8-디아자비씨클로[5,4,0]운데크-7-엔 (DBU)의 사용량은 화합물 (II)에 대해 2 내지 3 당량으로 사용될 수 있으며, 이들의 반응은 상온 내지 110 ℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 제 3단계에서는 상기 2단계에서 얻어진 화합물(III)을 테트라히드로퓨란 용액에서 리티움 헥사메칠디실라진 (LIHMDS)과 반응시킨 후 요오드메탄, 아릴브로마이드 또는 벤질브로마이드를 첨가하여 화합물 (V)을 합성한다. 이때 사용되는 용매는 테트라히드로퓨란 외에 디에틸에테르 등의 에테르 용매를 사용할 수 있고, 반응은 -78 ℃내지 상온의 범위에서 수행할 수 있다. 제 4단계에서는, 상기 화합물 (IV)을 알콜 용매 중에서 히드록시아민이나 아민 염과 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 중 치환체 X가 -NHOH인 화합물 (V)을 수득할 수 있다. 이때 사용되는 아민 염은 칼륨 히드록시아미드가 바람직하고, 그 사용량은 화합물 (IV)에 대해 2 내지 3 당량이 바람직하며, 이들의 반응은 상온 내지 0 ℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
Figure 112006049660803-pat00010
반응식 (2)는 상용 알데히드(Ia)로부터 화합물(XII)을 제조하기 위한 제 6단계 제조과정을 나타낸다.
제 1단계에서는 알데히드 (Ia)와 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 건조된 알콜 용액에서 보란디메칠아민 착화물과 반응시켜 화합물 (VII)을 합성한다. 이 반응에 사용되는 용매로는 메탄올이나 에탄올과 같은 알콜류가 바람직하며, 온도는 일반적으로 상온에서 반응시킨다.
제 2단계에서는 1단계에서 합성된 화합물 (VII)을 N,N-디메틸 메틸렌암모늄 요오드 염과 반응시켜 화합물(VIII)을 제조하는 과정이다. 이런 간단한 만니히 반 응에서 사용되어지는 용매로는 메탄올이나 에탄올과 같은 알콜류가 바람직하며 간단한 알콜 이외에 벤질 알콜을 사용하는 경우도 있다. 반응 온도는 사용되어지는 용매에 무관하게 약 65 ℃가 적당하다. 제 3단계에서는 상기반응에서 제조된 화합물(VIII)을 소디움 하이드라이드 염기의 존재하에 트리에틸포스포노아세테이트와 반응시켜 화합물 (IX)를 제조하는 과정으로 이 때 사용되어지는 유기용매로는 테트라히드로퓨란 등을 사용할 수 있다. 소디움 하이드라이드 염기는 트리에틸포스포노아세테이트에 대하여 1.2~1.5당량 사용할 수 있으며, 이들의 반응은 0 ℃에서 트리에틸포스포노아세테이트의 음이온을 형성시킨 후 상온 범위에서 아크릴레이트와 반응시키는 것이 적당하다. 제 4단계에서는 상기반응에서 제조된 화합물 (IX)를 유기용매 테트라히드로퓨란에 용해시키고 t-리튬부톡사이드를 넣어 30분 동안 반응시킨 후 반응 혼합물에 알데히드화합물을 넣고 반응시켜 화합물 (X)을 합성한다. 이때 반응온도는 상온이 바람직하고 사용되어지는 염의 량은 출발 물질 (IX)에 대해 1~2 당량정도 사용하는 것이 적당하다. 제 5단계에서는 상기반응에서 제조된 화합물 (IX)을 염산용액에서 탈보호화반응을 진행시킨 후 고리화 반응에 요구되어지는 고온반응에 적당한 유기용매인 자일렌을 사용하여 160 ℃에서 가열하여 화합물 (XI)을 수득할 수 있다. 제 6단계의 반응은 상기 반응에서 얻어진 화합물 (XI)을 사용하여 반응식 (1)의 제 4단계의 화합물 (V)의 제조하는 방법과 동일한 조건으로 화합물 (XII)를 얻을 수 있다.
Figure 112006049660803-pat00011
반응식 (3)은 상용 화합물 또는 기존의 알려진 방법에 의하여 합성된 화합물 (XIII)로부터 히드록시아미드의 알파위치에 치환기가 붙은 화합물 (XXII)을 제조하기 위한 제조과정을 나타낸다.
제 1단계에서는 카복실산 화합물 (XIII)과 DMAP, 2,2-디메틸-1,3-디옥산- 4,6-디온을 건조된 디클로로메탄에 용해시키고 DCC를 건조된 디클로로메탄에 용해시켜 서서히 적가하여 반응시켜 화합물 (XIV)을 제조한다. 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 디클로로메탄, 클로로포름 등을 이용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 냉온 내지 상온에서 수행한다. 제 2단계는, 상기 1단계에서 얻어진 화합물(XIV)을 디클로로메탄에 용해시켜 0℃로 낮추고 아세트산과 소듐 보로 하이드라이드을 천천히 넣어 반응하여 화합물 (XV)을 얻는다. 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등을 이용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 냉온 내지 상온에서 수행한다. 그다음 단계는 상기반응에서 얻어진 화합물 (XV)를 이용하여 반응식 (2)의 화합물 (XI)의 제조방법과 동일한 4단계의 조건으로 화합물 (XIX)을 합성한다. 제 7단계는 화합물 (XIX)을 에틸아세테이트에 용해시키고 Pd/C 10 %와 H2로 상온에서 반응하여 화합물 (XX)을 제조한다. 이 반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 등을 이용하여 반응을 수행한다. 제 8단계의 반응은 화합물 (XX)을 피페리딘 알킬클로라이드 염산염과 포타시움 카보메이트 등의 염기를 사용하여 반응시켜 화합물(XXI)을 합성한다. 이때 사용되는 염기는 일반적으로는 알코올(X=O)이나 아민((X=NH2)을 알킬화 시키는데 사용하는 일반적인 염기가 가능하다.
이러한 목적으로 바람직하게 사용할 수 있는 염기는 소디움 또는 포타시움 카보네이드, 탄산세시움 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움 메톡시드, 2,6-루티딘, 소디움 히드리드 등이 있고, 벤질 트리에틸 암모니움 클로라이드와 같은 상 전이촉매 (phase transfer catalyst)를 함께 사용할 수 있다. 또한 상기 반응은 소디움 또는 포타시움 요오디드를 촉매량으로 사용하여 반응시킬 수 있고, 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 디메틸 포름아미드, 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매 또는 물을 사용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 일반적으로 반응은 상온 내지 가온 하에 수행할 수 있고, 바람직하게는 가온에서 수행한다. 제 9단계의 반응은 상기 반응에서 얻어진 화합물(XXI)을 사용하여 반응식 (1)의 제 4단계의 화합물 (V)의 제조하는 방법과 동일한 조건으로 화합물 (XXII)를 얻을 수 있다.
Figure 112006049660803-pat00012
반응식 (4)은 상기 반응식 (3)에서와 같은 류의 화합물을 제조하는 반응으로 반응식 (3)에서 얻은 화합물 (XXa)를 사용하여 화합물 (XXIII)을 제조하는 3단계의 방법이다.
제 1단계에서는 반응식 (3)에서 얻을 수 있는 화합물 (XXa)을 포타시움 카보네이트 등의 염기 하에 토실 알킬 클로라이드 화합물과 반응시켜 화합물 (XXI)을 얻는다. 이때 사용할 수 있는 염기는 소디움 또는 포타시움 카보네이드, 탄산세시움 등이고, 소디움 또는 포타시움 요오드를 촉매량으로 사용하여 반응시킬 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 디메틸 포름아미드, 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매 또는 아세톤을 사용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 일반적으로 반응은 상온 내지 가온 하에 수행할 수 있고, 바람직하게는 가온에서 수행한다. 제 2단계에서는 화합물(XXI)을 사용하여 1단계에서 사용한 염기를 이용하여 동일한 용매 즉 디메틸 포름아미드, 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매를 사용하여 피롤리딘과 반응시켜 화합물 (XXII)를 합성할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 반응은 상온 내지 가온 하에 수행할 수 있고, 바람직하게는 가온에서 수행한다. 제 3단계는 상기 반응에서 얻어진 화합물 (XXII)을 사용하여 반응식 (1)의 제 4단계의 화합물 (V)의 제조하는 방법과 동일한 조건으로 화합물 (XXIII)을 얻을 수 있다.
Figure 112006049660803-pat00013
반응식 (5)은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 합성한 알데히드 (Ia)를 출발물질로 하여 화합물 (XXXI)을 제조하기 위한 8단계 제조과정을 나타낸다.
제 1단계 및 2단계에서는 알데히드 화합물 (Ia)을 이용하여 문헌 (Scetharamaiyer Padmanabhan, Ravikumar Peri and David J. Triggle, Syn. Comm., 26(4), pp 827-831, 1996)에 기재된 방법에 의하여 알데히드 화합물 (XXV)을 합성하였다. 제 3단계에서는 상기 합성된 알데히드 화합물 (XXV)과 알려진 방법에 의하여 합성된 2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸아민 하이드로 클로라이드를 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸아민을 첨가하여 반응시킨 후 이민화합물을 합성한 다. 이 축합반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 톨루엔, 벤젠, 알콜, 물 등을 사용하여 염기를 첨가하지 않고 반응시킬 수도 있고, 일반적으로 아민과 알데히드의 축합에 사용되는 디이소프로필아민, 피리딘, 피페리딘 등의 염기를 사용하여 반응시킬 수도 있다, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 상온 내지 가온에서 수행한다. 합성된 이민 화합물을 메탄올, 테트라하이드로퓨란 혼합용액에 녹인 후 초산과 소디움 시아노 보로하이드라이드를 넣어 환원반응을 시켜 2급 아민 화합물 (XXVI)을 제조한다. 이때 사용되는 환원제는 일반적으로 이민을 아민으로 환원시킬 수 있는 포타시움 보로하이드라이드, 소디움 보로하이드라이드 등을 사용할 수 있고 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 알콜, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로퓨란 등을 이용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 냉온 내지 상온에서 수행한다.
제 4단계는, 상기 합성된 화합물 (XXVI)과 디-tert-부틸디카보네이트를 디클로로메탄에 녹인 후 디메틸 아미노피리딘을 첨가하여 반응시켜 화합물 (XXVII)을 얻었다.
제 5단계는, 상기 화합물 (XXVII)을 에틸아세테이트에 녹인 후 Pd/C을 넣고 수소가스 하에 반응시켜 화합물 (XXVIII)을 얻는다. 제 4, 5 단계의 반응은 일반적인 아민의 보호기 도입 방법과 알콜의 탈벤질 반응 조건에 의하여 진행할 수 있다.
제 6단계는, 상기 화합물 (XXVIII)을 이용하여 세시움 카보네이트 등의 염기 존재 하에 촉매량의 소디움 요오드를 첨가하여 (2-클로로에틸)-디에틸 아민과 반응 시켜 화합물 (XXIX)를 얻는다. 이 반응은 일반적으로 알코올과 알킬 할라이드와의 에테르화 생성반응 (etherification reaction)으로 에테르 생성반응에 사용될 수 있는 염기의 존재 하에 수행한다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용할 수 있는 염기의 예로는 소디움 히드리드 (NaH), 탄산세시움, 소디움 또는 포타시움 히드록시드를 사용할 수 있다. 또한 상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 벤젠 등의 용매를 사용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 바람직하게는 냉각 내지 상온에서 수행한다. 제 7단계는, 상기화합물 (XXIX)을 4N-염산 수용액을 사용하여 아민의 탈보호화 반응을 수행하여 화합물 (XXX)을 얻는다. 이 반응은 일반적인 아민의 탈보호 반응조건에 의하여 진행할 수 있다. 제 8단계는, 상기 화합물 (XXX)을 피리딘에 녹인 후 히드록시 카바믹에시드 페닐에스터와 반응시켜 화합물 (XXXI)을 제조한다. 이때 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 상온 내지 가온에서 수행한다.
Figure 112006049660803-pat00014
반응식 (6)은 상용 화합물 (XXXII)로부터 화합물 (XXXXI)를 제조하기 위한 과정을 나타낸다.
제 1단계에서는 문헌 (Bajekudru Devadas et al., J. Med. Chem. 40 pp2607- 2625, 1997)에 기재된 방법에 의하여 합성된 메틸-2-[4-(4-하이드록시부틸)페닐]아세테이트에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드로 알코홀에 보호기를 도입하여 합성된 화합물 (XXXII)의 에스테르를 리튬알루미늄 하이드라이드로 환원반응을 시켜 알콜 화합물 (XXXIII)을 제조한다. 이 반응은 일반적인 에스테르를 알콜로 환원할 수 있는 조건에서 반응할 수 있다. 제 2단계는 상기 화합물 (XXXIII)을 메실 클로리드와 트리에틸아민 등의 염기 조건 하에 반응시켜 화합물 (XXXIV)을 제조한다. 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 에테르, 클로로포름 등을 사용할 수 있으며 염기는 디이소프로필 아민, 피리딘, 피페리딘 등의 염기를 사용하여 반응시킬 수도 있다, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 냉온 내지 상온에서 수행한다. 제 3단계는, 상기 화합물 (XXXIV)을 디메틸 포름아미드에 녹인 후 탄산칼륨 등의 염기 존재 하에 디에틸 말로네이트와 축합반응을 시켜 화합물 (XXXV)을 얻는다. 이때 사용되는 염기의 예로는 소디움히드리드 (NaH), 탄산세시움, 탄산 나트리움, 소디움 또는 포타시움 히드록시드 등을 사용할 수 있다. 또한 상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 알콜, 디클로로메탄 등의 용매를 사용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 바람직하게는 상온 내지 가온에서 수행한다.
제 4단계는, 상기 화합물 (XXXV)를 화합물 (XXXVI)로 변환시키는 에스테르의 가수분해 방법이다. 이 반응은 에탄올 용액에서 냉각 하에 화합물 (XXXV)과 같은 당량의 수산화칼륨을 에탄올에 녹여 적가 한 후 상온에서 반응시켜 제조할 수 있으며, 본 반응은 일반적인 에스테르의 가수분해 조건에서 반응할 수 있다.
제 5단계는, 상기 화합물 (XXXVI)을 화합물 (XXXVII)로 변환시키는 반응으로 화합물 (XXXVI)을 디에틸 아민 등의 염기를 사용하여 포름알데히드 수용액을 첨가시키고 상온 내지 가온 하에서 반응시켜 제조한다. 이 반응은 디에틸아민 외에 디에틸아민 염산염, 피페리딘, 디메틸 아민, 피리딘 등의 염기을 사용할 수 있다. 또한 상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 물, 디메틸설폭시드, 에탄올 또는 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하여 반응을 수행한다.
다음 단계의 화합물 (XXXVII)에서 화합물 (XXXVIII)을 얻는 방법은 반응식 (3)의 화합물 (XVI)에서 화합물 (XIX)을 얻는 동일한 방법을 사용하여 얻는 화합물을 산 조건 하에서 탈 보호화 반응을 수행하여 제조한다.
그 다음 단계인 화합물 (XXXIX)에서 화합물 (XXXX)을 얻는 방법은 반응식 (5)의 화합물 (XXV)에서 화합물 (XXVI)을 얻는 동일한 조건 하에서 제조한다.
마지막 단계의 화합물 (XXXX) 에서 화합물 (XXXXI)을 얻는 방법은 반응식 (1)의 화합물 (IV)에서 화합물 (V)을 얻는 동일한 조건 하에서 제조한다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 내지 일반식 (IV) 화합물들은 염증 질환 특히 관절염으로 인한 통증 및 염증 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 일반식 (Ⅰ) 내지 일반식 (IV) 화합물들을 유효성분으로 함유하는 통증 및 염증성 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 통증 질환은 관절염을 들 수 있으며, 예를 들어, 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis), 척추성 관절염 (spondyloarthopathies), 통풍 (gout), 골관절염 (osteoarthritis), 전신성 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus) 및 유년기 관절염 (juvenile arthritis)을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물들은 염증성 질환을 치료하는데 사용될 수 있으며, 상기 염증성 증상으로는, 예를 들어, 근육염 (myositis), 치은염 (gingivitis), 활막염 (synovitis), 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 활액낭염 (burstitis), 화상 (burns) 및 상처 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물들은 염증성 대장질환 (inflammatory bowel disease), 크론병 (Crohn's disease), 제 1형 당뇨병 (Type I diabetes), 건선 (Psoriasis) 등과 같은 질환에 수반되는 염증성 증상을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 0.0001 ~ 100 mg/kg으 로, 바람직하게는 0.001 ~ 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 50 중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 만으로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-(2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- 펜트 -4- 에노익 엑시드 히드록시아미드
단계 1. 펜탄디오익 엑시드 2-포밀-페닐 에스터 메틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00015
2-히드록시-벤즈알데히드 (3.0 g, 24.57 mmol)을 디클로로메탄 (30 ml)에 녹인 후 ４-클로로카보닐-부티릭 엑시드 메틸 에스터 (4.4 g, 27.02 mmol)를　첨가한 다. ０℃에서 디이소프로필-에틸아민 (6.4 ml, 36.85 mmol)을 첨가하고 상온으로 서서히 온도를 올려 3시간동안 교반한 후 디클로로메탄으로 추출한다. 포화 염화나트륨 용액으로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 건조　후 여과, 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=4:1)하여 표제 화합물(5.3 g, 86 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 10.09(s, 1H), 7.88(d, J=8.0, 1H), 7.63(t, J=8.8Hz, 1H), 7.41(t, J=7.6Hz, 1H), 7.18(t, J=8.0Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 2.76(t, J=7.6Hz, 2H), 2.50(t, J=7.4Hz, 2H), 2.11(t, J=7.2Hz, 2H).
단계 2. 3-(2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피오닉 엑시드 메틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00016
상기 제 1단계에서 얻은 화합물 (5.3 g, 21.18 mmol)을 톨루엔 (50 ml)에 녹인 후 DBU (3.4 ml, 23.30 mmol)를 첨가하고 3시간 동안 환류한다. 상온으로 온도를 서서히 내린 후 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=4:1)하여 표제 화합물(1.8 g, 37 %, 흰색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.60(s, 1H), 7.44-7.50(m, 2H), 7.32(d, J=8.4Hz, 1H), 7.26(t, J=7.6Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 2.90(t, J=7.2Hz, 2H), 2.72(t, J=7.2Hz, 2H).
단계 3. 2-(2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜트-4-에노익 엑시드 메틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00017
상기 제 2단계에서 얻은 화합물 (1.0 g, 4.31 mmol)을 테트라히드로퓨란 (20 ml)에 녹인 후 테트라히드로퓨란에 용해된 LiHMDS 1몰 용액 (650 ㎕, 6.46 mmol)을 -78℃ 상에서 첨가하여 1시간 동안 교반한다. 이 용액에 알릴 브로마이드 (560 ㎕, 6.46 mmol)를 첨가하고 -78 ℃에서 30분 동안 교반 후, 온도을 서서히 상온으로 올려 다시 5시간 동안 교반한다. 증류수로 반응을 종결하고 4M-염산 수용액으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 유기물질을 추출한다. 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조　후 여과한다. 이렇게 해서 얻어진 용액을 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=4:1)하여 표제 화합물(125 mg, 11 %, 노란색 오일)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.54(s, 1H), 7.44-7.50(m, 2H), 7.31(d, J=8.0Hz, 1H), 7.26(t, J=8.0Hz, 1H), 5.73-5.84(m, 1H), 5.06-5.13(m, 2H), 3.60(s, 3H), 2.99-3.06(m, 1H), 2.79-2.83(m, 2H), 2.33-2.49(m, 2H).
단계 4. 2-(2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜트-4-에노익 엑시드 히드록시아미드의 합성
Figure 112006049660803-pat00018
상기 제 3단계에서 얻은 화합물 (0.12 g, 0.44 mmol)을 메탄올 (2 ml)을 용매로 하여 1.76 M 포타슘 히드록시 아민용액 (1.25 ml, 2.20 mmol)을 첨가 한 후 10시간 동안 상온에서 교반한다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)하여 표제 화합물 (26 mg, 22 %, 고체)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 10.41(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.64(d, J=7.6Hz, 1H), 7.56(t, J=7.6Hz, 1H), 7.38(t, J=8.0Hz, 1H), 7.33(t, J=7.6Hz, 1H), 5.67-5.77(m, 1H), 5.00-5.09(m, 2H), 2.45-2.60(m, 3H), 2.25-2.32(m, 1H), 2.13-2.19(m, 1H).
상기 실시예의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 2: N-히드록시-2-메틸-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드
실시예 3: 2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- 펜트 -4- 에노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 4: 2-(6-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜트-4-에노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 5: N-히드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-메틸-프로피온아미드
실시예 6: N-히드록시-2- 메틸 -3-(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)- 프로피온아미드
실시예 7: 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜트-4-에노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 8: 2-벤질-N-히드록시-3-(6-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드
실시예 9: 2-벤질-N-히드록시-3-(2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드
실시예 10: 2-벤질-N-히드록시-3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)- 프로피온아미드
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
2
Figure 112006049660803-pat00019
 7.65(s, 1H), 7.34~7.36(m, 2H), 7.21(d, J=9.1Hz, 1H), 2.64~2.75(m, 3H), 2.38(s, 3H), 1.20(d, J=7.3Hz, 3H)
3
Figure 112006049660803-pat00020
 10.41(br, 1H), 8.69(br, 1H), 7.66(s, 1H), 7.55(d, J=8.4Hz, 1H), 6.94(m, 1H), 5.67-5.77(m, 2H), 4.99-5.09(m, 1H), 3.84(s, 1H), 2.56-2.67(m, 2H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.08-2.18(m, 2H)
4
Figure 112006049660803-pat00021
 10.38(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.32(d, J=9.2Hz, 1H ), 7.13-7.20(m, 3H), 5.67-5.77(m, 1H), 5.07(d, J= 15.2Hz, 1H), 5.01(d, J=10.4Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 2.45- 2.61(m, 3H), 2.24-2.31(m, 1H), 2.12-2.19(m, 1H).
5
Figure 112006049660803-pat00022
 10.41(br, 1H), 8.68(br, 1H), 7.68(s, 1H), 7.50(d, J=8.8Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.93(d, J=8.6Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.44-2.58(m, 3H), 1.04(d, J=6.8Hz, 3H).
6
Figure 112006049660803-pat00023
 10.41(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.52(d, J=7.6Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.15(d, J=7.6Hz, 7H), 2.45-2.65(m, 3H), 2.39(s, 3H), 1.04(d, J=6.0Hz, 3H)
7
Figure 112006049660803-pat00024
 10.39(br, 1H), 8.66(br, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.36(d, J=8.8Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 5.70-5.74(m, 2H), 4.98-5.10(m, 1H), 2.53-2.58(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.23-2.28(m, 1H), 2.12-2.17(m, 1H)
8
Figure 112006049660803-pat00025
 10.36(br, 1H), 8.65(br, 1H), 7.68(s, 1H), 7.12-7.32(m, 8H), 3.79(s, 3H), 2.86-2.91(m, 1H), 2.55-2.74(m, 4H).
9
Figure 112006049660803-pat00026
 10.37(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.63(d, J=7.6Hz, 1H), 7.55(t, J=7.8Hz, 1H), 7.15-7.37(m, 7H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.56-2.76(m, 4H).
10
Figure 112006049660803-pat00027
 10.35(br, 1H), 8.64(br, 1H), 7.66(s, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 1H), 7.12-7.28(m, 5H), 6.91-6.97(m, 2H), 3.83(s, 3H), 2.72-2.73(m, 1H), 2.57-2.69(m, 4H).
실시예 11: 2-(4-벤질옥시-벤질)- N -히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드의 합성
중간체 (1) 화합물의 제조: 4-플루오로-2-히드록시-벤즈알데히드
Figure 112006049660803-pat00028
메탄올 (30 ml)용액에 4-플로로페놀 (5.0 ml, 56.02 mmol)과 마그네슘메톡사이드 (44.5 ml, 33.6 mmol, 8 % wt in MeOH)을 첨가하여 증류한다. 메탄올이 약 15 ml가 남으면, 톨루엔 42 ml를 넣어 증류하고, 증류 온도가 95℃에 이르면 파라포름알데히드 (5.18 g, 172.54 mmol)를 1시간 동안 천천히 가한다. 증류 온도를 95℃로 유지하면서 1시간 동안 증류한다. 추가로 1시간 동안 교반하고 상온으로 온도를 낮춘다. 10 ％ 황산용액 (63 ml)을 가하고, 2시간 동안 30~40 ℃로 교반한 후 톨루엔으로　추출한다. 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=8:1)하여 표제 화합물 (4.05 g, 51.6 %, 노란색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 11.37(s, 1H), 9.84(s, 1H), 7.57(dd, J=8.6, 6.4Hz, 1H), 6.66~6.76(m, 2H)
중간체 (2)의 제조: 2-(4-메톡시벤질옥시)-4-플루오로-5-메틸-벤즈알데히드
단계 1. 3-플푸오로-4-메틸페놀의 합성
Figure 112006049660803-pat00029
10 % 황산수용액 100 ml 에 3-플루오로-4-메틸아닐린 (5g, 39.951 mmol)을 용해시킨 후 온도를 0℃으로 낮춘다. 소듐나이트레이트 (5.5g, 79.902 mmol)를 천천히 적가 후 동온에서 30분 동안 교반한다. 다음 50℃에서 30분 동안 교반 후 다시 80℃ 에서 5시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=8:1)하여 표제 화합물 (2.26 g 반응수율 : 44.8 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.98(t, J=8.6Hz, 1H), 6.52(m, 2H), 5.82(br, 1H), 2.12(s, 3H).
단계 2. 4-플루오로-2-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드과 2-플루오로-6-히드록시-3-메틸-벤즈알데히드의 합성
Figure 112006049660803-pat00030
상기 제 1단계에서 제조한 화합물 (2.26 g, 17.920 mmol)을 8 % 마그네슘메톡사이드 메탄올용액 (14.2 ml, 10.762 mmol)에 용해시킨 후 단순증류방법으로 약 절반의 메탄올을 제거 후 다시 톨루엔을 첨가하여 단순증류 방법으로 모든 용매를 제거 후 95 ℃에서 파라포름알데히드 (1.66 g, 55.180 mmol)을 천천히 첨가 후 동온에서 1시간 동안 반응한다. 온도를 25℃으로 낮춘 후 10 % 황산수용액 20 ml을 첨가 후 다시 35 ℃에서 2시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 톨루엔으로 추출하였다. 용매를 10 % 황산수용액으로 닦아준 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=13:1)하여 표제 화합물 (각 1.25 g 반응수율: 48.0 %, 300 mg, 반응수율: 11.5%, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.15(s, 1H), 9.98(s, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 6.63(d, J=10.8Hz, 1H), 2.23(s, 3H).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.28(s, 1H), 10.26(s, 1H), 7.32(m, 1H), 6.67(d, J=8.4Hz, 1H), 2.10(s, 3H).
단계 3. 2-(4-메톡시벤질옥시)-4-플루오로-5-메틸-벤즈알데히드의 합성
Figure 112006049660803-pat00031
상기 제 2단계에서 제조한 화합물 (1.25 g, 8.11 mmol)을 아세톤 (20 ml)에 용해시킨 후 탄산칼륨 (3.4 g, 24.330 mmol), 요오드화칼륨 (134 mg, 0.810 mmol), 4-메톡시벤질클로라이드를 첨가 후 온도를 55℃에서 4시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=7:1)하여 표제 화합물 (1.85 g 반응수율: 83.3 %, 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 10.38(s, 1H), 7.69(d, J=9.2Hz, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 2H), 6.93(d, J=6H.8z, 2H), 6.72(d, J=11.2Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.21(s, 3H).
최종 물질의 제조: 2-(4-벤질옥시-벤질)- N -히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드
단계 1. 4-벤질옥시-벤즈알데히드의 합성
Figure 112006049660803-pat00032
4-히드록시-벤즈알데히드 (2.70 g, 22.10 mmol)과 K2CO3 (4.58 g, 33.16 mmol)을 아세톤 (50 ml)에 용해시킨 후 벤질브로마이드 (3.15 ml, 26.53 mmol)을 넣어 7시간 동안 가열 환류 하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고 물로 씻어준 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=5:1)하여 표제 화합물 (4.44 g, 반응 수율: 95 %, 흰 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 5.15(s, 2H, CH2), 7.09(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 7.35(m, 5H, ArH), 7.85(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 9.88(s, 1H, CHO)
단계 2. 5-(4-벤질옥시-벤질)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온의 합성
Figure 112006049660803-pat00033
보란디메틸아민 착화물 (1.01 g, 18.12 mmol)을 건조된 메탄올 (150 ml)에 용해시키고 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (2.61 g, 18.12 mmol)과 단계 1에서 제조한 화합물 (5.06 g, 23.55 mmol)을 천천히 넣어 상온에서 48시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 용매를 감압 농축하여 제거한 다음 2N 염산 수용액으로 씻어준 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 정제과정 없이 표제 화합물 (7.01 g, 반응 수율: 87 %, 흰 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.46(s, 3H, CH3), 1.72(s, 3H, CH3), 3.44(d, J=5.1Hz, 2H, CH2), 3.72(t, J=4.7Hz, 1H, CH), 5.03(s, 2H, CH2), 6.90(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 7.25(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 7.31~7.43(m, 5H, ArH)
단계 3. 2-(4-벤질옥시-벤질)-아크릴릭 엑시드 에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00034
단계 2에서 제조한 화합물 (160 mg, 0.47 mmol)과 N,N-디메틸메틸렌암모늄 아이오디드 (217 mg, 1.17 mmol)을 에탄올 (6 ml)에 용해시키고 85℃에서 5시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 물로 씻어준 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=3:1)하여 표제 화합물 (130 mg, 반응 수율: 93 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.26(t, J=7.1Hz, 3H, CH3), 3.56(s, 2H, CH2), 4.19(q, J=6.9, 7.3Hz, 2H, CH2), 5.04(s, 2H, CH2), 5.44(s, 1H, CH), 6.20(s, 1H, CH), 6.92(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 7.10(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.32~7.44(m, 5H, ArH)
단계 4. 2-(4-벤질옥시-벤질)-4-(디에톡시-포스포릴)-펜탄디오익 엑시드 디에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00035
트리에틸포스포노아세테이트 (6.45 ml, 32.25 mmol)을 건조된 THF (100 ml)에 용해시키고 0 ℃로 온도를 낮춘 후 소듐하이드라이드 (774 mg, 32.25 mmol)을 천천히 넣어 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 3에서 제조한 화합물 (3.18 g, 10.74 mmol)을 건조된 THF (5 ml)에 용해시켜 넣고 상온에서 18시간 동안 반응 하였다. 찬 얼음물로 반응을 종결하고 암모늄클로라이드 수용액으로 씻은 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=1:2)하여 표제 화합물 (3.96 g, 반응 수율: 70 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.24~1.35(m, 12H, CH3x4), 2.01~2.49(m, 3H, CHx3), 2.61~2.78(m, 1H, CH), 2.81~3.25(m, 2H, CHx2), 4.01~4.21(m, 8H, CH2x4), 5.02(s, 1H, CH2), 6.88(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 7.05(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 7.31~7.43(m, 5H, ArH)
단계 5. 2-(4-벤질옥시-벤질)-4-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-5-메틸-벤질리딘]-펜탄디오익 엑시드 디에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00036
단계 4에서 제조한 화합물 (5.10 g, 9.79 mmol)을 건조된 THF (100 ml)에 용해시키고 tert-리튬부톡사이드 (1M THF 용액: 16.32 ml, 16.32 mmol)을 넣어 30분 동안 반응하였다. 반응 혼합물에 2-(4-메톡시-벤질록시)-5-메틸-벤즈알데히드 (1.67 g, 6.53 mmol)을 넣고 상온에서 18시간 동안 반응 한 다음 찬 얼음물로 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=7:1)하여 표제 화합물 (2.70 g, 반응 수율: 66 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.98~1.03(m, 3H, CH3), 1.25~1.34(m, sH, CH3), 2.29(s, 3H, CH3), 2.63~2.97(m, 6H, CHx6), 3.78(s, 3H, CH3), 3.84~3.94(m, 2H, CH2), 4.21~4.26(m, 2H, CH2), 4.98(s, 2H, CH2), 5.00(s, 2H, CH2), 6.79~6.87(m, 4H, ArH), 6.97(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 7.07(d, J=8.1Hz, 2H, ArH), 7.29~7.42(m, 8H, ArH)
단계 6. 2-(4-벤질옥시-벤질)-4-(2-히드록시-5-메틸-벤질리딘)-펜탄디오익 엑시드 디에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00037
단계 5에서 제조한 화합물 (2.70 g, 4.33 mmol)을 1,4-디옥산 (30 ml)에 용해시킨 후 0 ℃로 온도를 낮추고 4N 염산 수용액 (32 ml, 130.03 mmol)을 넣어 상온에서 24시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 에틸아세테이트로 추출하여 용매를 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=2:1)하여 표제 화합물 (1.89 g, 반응 수율: 87 %, 노란 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.26(t, J=7.1Hz, 3H, CH3), 1.32(t, J=6.9Hz, 3H, CH3), 2.27(s, 3H, CH3), 2.59~2.67(m, 2H, CHx2), 2.75~2.85(m, 2H, CHx2), 2.95~2.99(m, 1H, CH), 3.84~4.00(m, 1H, CH), 4.22~4.27(m, 2H, CH2), 5.01(s, 2H, CH2), 6.79(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 6.84(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 6.98(s, 1H, ArH), 7.00~7.10(m, 2H, ArH), 7.29~7.42(m, 5H, ArH)
단계 7. 2-(4-벤질옥시-벤질)-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피오닉 엑시드 에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00038
단계 6에서 제조한 화합물 (600 mg, 1.19 mmol)을 자일렌 (10 ml)에 용해시켜 sealed tube를 사용하여 200 ℃에서 96시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 상온으로 낮춘 후 용매를 감압 농축하여 제거하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=4:1)하여 표제 화합물 (520 mg, 반응 수율: 96 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.99(t, J=7.1Hz, 3H, CH3), 2.38(s, 3H, CH3), 2.74~2.81(m, 3H, CHx3), 2.83~2.98(m, 1H, CH), 3.16~3.22(m, 1H, CH), 3.91~3.97(m, 2H, CH2), 5.02(s, 2H, CH2), 6.89(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.10(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.18(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.29~7.44(m, 7H, ArH)
단계 8. 2-(4-벤질옥시-벤질)- N -히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드의 합성
Figure 112006049660803-pat00039
단계 7에서 제조한 화합물 (190 mg, 0.41 mmol)을 메탄올에 용해된 1.76 M NH2OH KCl (1.18 ml, 2.08 mmol)을 넣어 상온에서 하루 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거 하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=1:1)하여 표제 화합물 (27 mg, 반응 수율: 15 %, 흰 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.34(s, 3H, CH3), 2.54~2.69(m, 4H, CHx4), 2.79(m, 1H, CH), 5.04(s, 2H, CH2), 6.91(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 7.32~7.45(m, 7H, ArH), 7.64(s, 1H, ArH), 8.65(s, 1H, OH), 10.35(s, 1H, NH)
상기 실시예의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 12: 4-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- 부틸아미드
실시예 13: 3-(7- 플루오로 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)- N -히드록시-2- 메틸 - 프로피온아미드
실시예 14: 2-(3- 벤질옥시 -벤질)- N -히드록시-3-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)- 프로피온아미드
실시예 15: 4-(3- 벤질옥시 - 페닐 )- N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- 부틸아미드
실시예 16: 3-(7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일)- N -히드록시-2-메틸-프로피온아미드.
실시예 17: 2-벤질-3-(7- 클로로 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)- N -히드록시- 프로피온아미드
실시예 18: 2-벤질- N -히드록시-3-(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)- 프로피온아미드
실시예 19: 2-벤질-3-(7- 플루오로 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)- N -히드록시- 프로피온아미드
실시예 20: 2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-6- 페닐 - 헥사노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 21: 4-메틸-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜타노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 22: N -히드록시-3- 메틸 -2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- 부틸아미드
실시예 23: 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-도데카노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 24: 3-(7- 플루오로 -6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)- N -히드록시-2- 메틸 - 프로피온아미드
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
12
Figure 112006049660803-pat00040
 10.46(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.26-7.44(m, 8H), 7.08(d, J=7.2Hz, 2H), 6.90(d, J=7.2Hz, 2H), 5.05(s, 2H), 2.61(d, J=6.8Hz, 2H), 2.43-2.46(m, 3H), 2.35(s, 3H), 1.74-1.77(m, 1H), 1.61-1.62(m, 1H)
13
Figure 112006049660803-pat00041
 10.41(br, 1H), 8.68(br, 1H), 7.77(s, 1H), 7.21-7.77(m, 3H), 2.46-2.63(m, 3H), 1.05(d, J=6.4Hz, 2H)
14
Figure 112006049660803-pat00042
 10.38(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.14-7.44(m, 7H), 6.76-6.85(m, 3H), 5.03(s, 2H), 2.75-2.87(m, 2H), 2.57-2.67(m, 3H), 2.33(s, 3H)
15
Figure 112006049660803-pat00043
 10.47(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.66(s, 1H), 6.74-7.45(m, 12H), 5.06(s, 2H), 2.44-2.63(m, 5H), 2.34(s, 3H), 1.62-1.86(m, 2H)
16
Figure 112006049660803-pat00044
 10.42(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.68-7.70(m, 1H),7.58(s, 1H), 7.40-7.42(m 1H), 2.61-2.64(m, 2H), 1.05-1.06(m, 3H)
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
17
Figure 112006049660803-pat00045
 10.34(s, 1H), 8.62(br, 1H), 7.65-7.72(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.16-7.26(m, 5H), 2.85-2.90(m, 1H), 2.55-2.72(m, 4H)
18
Figure 112006049660803-pat00046
 10.35(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.51(d, J=8.0Hz, 1H), 7.14-7.28(m, 7H), 2.86-2.91(m, 1H), 2.54-2.74(m, 4H), 2.39(s, 3H)
19
Figure 112006049660803-pat00047
 10.36(s, 1H), 8.65(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.18-7.74(m, 7H), 2.54-2.88(m, 5H)
20
Figure 112006049660803-pat00048
 10.35(br, 1H), 8.64(br, 1H), 7.66(s, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16-7.28(m, 5H), 6.91-6.97(m, 2H), 2.44-2.66(m, 8H), 2.30(s, 3H), 2.44-2.66(m, 8H), 1.65-1.77(m, 3H)
21
Figure 112006049660803-pat00049
 10.37(br, 1H), 8.56(br, 1H), 7.62(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.37(m, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 2.68(m, 1H), 2.57(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.13(m, 1H), 1.75(m, 1H), 0.97(d, J=6.4Hz, 3H), 0.89(d, J=6.8Hz, 3H)
22
Figure 112006049660803-pat00050
 10.29(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 1.74-2.69(m, 4H), 1.97(d, J=6.6Hz, 1H), 1.89(d, J=6.6Hz, 1H)
23
Figure 112006049660803-pat00051
 10.37(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.36(d, J=8.8Hz, 1H), 7.26(d, J=8.1Hz, 1H), 2.34(s, 5H), 1.21(s, 16H), 0.82-0.85(m, 3H)
24
Figure 112006049660803-pat00052
 10.40(br, 1H), 8.67(br, 1H), 7.68(s, 1H), 7.56(d, J=8.0Hz, 1H), 7.31(d, J=10.4Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.02(d, J=6.4Hz, 2H)
실시예 25: N -히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드
4-(4-히드록시페닐)-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부티릭 엑시드 에틸 에스터 (70 mg, 0.18 mmol)를 실시예 11의 단계 8과 동일한 방법으로 실험하여 표제 화합물 (18 mg, 반응 수율: 27 %, 흰 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.57~1.61(m, 1H, CH), 1.74~1.78(m, 1H, CH), 2.35(s, 3H, CH3), 2.37~2.41(m, 3H, CH2, CH), 2.59~2.61(m, 2H, CH2), 6.56(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 6.94(d, J=7.7Hz, 2H, ArH), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.41(s, 1H, ArH), 7.64(s, 1H, ArH), 8.74(s, 1H, OH), 10.45(s, 1H, NH)
실시예 26: N -히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-프로피온아미드
단계 1: 2-(4-히드록시-벤질)-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피오닉 엑시드 에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00053
실시예 11의 단계7에서 제조한 화합물 (400 mg, 0.87 mmol)을 에탄올 (10 ml)에 용해시키고 Pd/C 10 %와 H2로 5시간 동안 상온에서 반응하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 충전물로 걸러내고 용매를 감압 농축하여 정제 과정 없이 표제 화합물 (300 mg, 반응 수율: 94 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.01(t, J=7.1Hz, 3H, CH3), 2.38(s, 3H, CH3), 2.73~2.85(m, 3H, CHx3), 2.92~2.97(m, 1H, CH), 3.16~3.20(m, 1H, CH), 3.93~3.99(m, 2H, CH2), 6.76(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.19(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.28(s, 1H, ArH), 7.46(s, 1H, ArH)
단계 2: 3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-프로피오닉 엑시드 에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00054
단계 1에서 제조한 화합물 (120 mg, 0.35 mmol)과 1-(2-클로로에틸)-피페리딘. HCl (90 mg, 0.49 mmol), 아이오도 나트륨 (74 mg, 0.49 mmol), 세슘카보네이트 (320 mg, 0.98 mmol)을 DMF (5 ml)에 용해시킨 후 85℃에서 18시간 동안 반응 한다. 반응혼합물을 암모니움 클로라이드수용액으로 반응을 종결하고 클로로포름으로 추출하여 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에칠아세테이트=2:1)하여 표제 화합물 (120 mg, 반응 수율: 78 %, 노란 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.02(t, J=7.1Hz, 3H, CH3), 1.79~1.82(m, 4H, CH2x2), 1.98~2.13(m, 2H, CH2), 2.38(s, 3H, CH3), 2.73~2.84(m, 4H, CH2x2), 2.93~2.98(m, 4H, CHx4), 3.15~3.19(m, 3H, CHx3), 3.97(q, J=7.1, 7.3Hz, 2H, CH2), 4.20~4.28(m, 2H, CH2), 6.79(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.10(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.18~7.20(m, 2H, ArH), 7.26~7.28(m, 1H, ArH), 7.45(s, 1H, ArH)
상기 실시예의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 27: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(2- 메틸 -퀴놀린-4-일- 메톡시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 28: N -히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-프로피온아미드
실시예 29: N -히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드
실시예 30: N -히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드
실시예 31: N -히드록시-3-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)-2-[3-(3-피리딘-4-일- 프로폭시 )-벤질]- 프로피온아미드
실시예 32: N -히드록시-3-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)-2-[3-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )-벤질]- 프로피온아미드
실시예 33: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 34: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(3-피리딘-4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 35: N -히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드
실시예 36: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 37: N -히드록시-3-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)-2-[3-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )-벤질]- 프로피온아미드
실시예 38: N -히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드
실시예 39: N -히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(2-피리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드
실시예 40: N -히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드
실시예 41: N -히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드
실시예 42: N -히드록시-3-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)-2-[3-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )-벤질]- 프로피온아미드
실시예 43: N -히드록시-3-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)-2-[3-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-벤질]- 프로피온아미드
실시예 44: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[3-(3-피리딘-4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 45: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[3-(2- 메틸 -퀴놀린-4-일- 메톡시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 46: N -히드록시-3-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)-2-[3-(2- 메틸 -퀴놀린-4-일- 메톡시 )-벤질]- 프로피온아미드
실시예 47: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[3-(4-피리딘-4-일- 부톡시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 48: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(2-피리딘-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 49: N -히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(4-피리딘-4-일-부톡시)-벤질]-프로피온아미드
실시예 50: N -히드록시-3-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)-2-[3-(4-피리딘-4-일- 부톡시 )-벤질]- 프로피온아미드
실시예 51: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 52: 2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-벤질]- N -히드록시-3-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)- 프로피온아미드
실시예 53: N -히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드
실시예 54: 4-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]- N -히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드
실시예 55: 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 56: 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 57: 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 58: 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 59: 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 60: 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-펜탄오익 엑시드 히드록시아미드
실시예 61: 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[3-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 62: 4-3-[3-(4-디메틸아미노- 페닐 )- 프로폭시 ]- 페닐 - N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- 부틸아미드
실시예 63: 5-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜탄오익 엑시드 히드록시아미드
실시예 64: 5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜탄오익 엑시드 히드록시아미드
실시예 65: 4-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]- N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일- 메틸 )- 부틸아미드
실시예 66: 2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-5-[4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 67: 5-4-[3-(4-디메틸아미노-페닐)-프로폭시]-페닐-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜타노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 68: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(2-피롤-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 69: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-4-[2-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 에톡시 ]- 페닐 - 부틸아미드
실시예 70: 4-4-[3-(4-아미노페닐)-프로폭시]-페닐- N -히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드
실시예 71: 4-[4-(2- 디에틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 ]- N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- 부틸아미드
실시예 72: 4-[4-(2- 디이소프로필아미노 - 에톡시 )- 페닐 ]- N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- 부틸아미드
실시예 73: N -히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드
실시예 74: N -히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드
실시예 75: N -히드록시-2-(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[3-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 76: N -히드록시-2-(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[3-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 77: 4-[4-(3-[1,4'] 바이피페리디닐 -1'-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- 부틸아미드
실시예 78: N -히드록시-2-(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 79: N -히드록시-2-(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 80: 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-헥사노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 81: 6-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-헥사노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 82: N -히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드
실시예 83: N -히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드
실시예 84: N -히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드
실시예 85: 6-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-헥사노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 86: 6-[4-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-헥사노익 엑시드 히드록시아미드
실시예 87: 4-[4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )- 페닐 ]- N -히드록시-2-(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- 부틸아미드
실시예 88: 4-(4- 부트 -2- 일옥시 - 페닐 )- N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- 부틸아미드
실시예 89: 아세틱 엑시드 4-[3-히드록시카바모일-4-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-부틸]-페닐 에스터
실시예 90: N -히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐-부틸아미드
실시예 91: 4-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]- N -히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드
실시예 92: N -히드록시-4-(4-3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]- 프로폭시 - 페닐 )-2-(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- 부틸아미드
실시예 93: 2-(7- 클로로 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 ) 페닐 ]- N -히드록시- 부틸아미드
실시예 94: 2-(7- 플루오로 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- N -히드록시-4-[4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 95: 2-(7- 클로로 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- N -히드록시-4-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 96: 2-(7- 클로로 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- N -히드록시-4-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 97: 2-(7- 플루오로 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- N -히드록시-4-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 98: 4-[4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )- 페닐 ]-2-(7- 플루오로 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- N -히드록시- 부틸아미드
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
27
Figure 112006049660803-pat00055
 10.47(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.10(d, J=8.0Hz, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H) 7.74(t, J=7.4Hz, 1H) 7.65(s, 1H), 7.58(t, J=7.6Hz, 1H) 7.54(s, 1H), 7.41(s, 1H) 7.37(d, J=8.4Hz, 1H) 7.27(d, J=7.6Hz, 1H) 7.13(d, J=8.0Hz, 2H) 7.04(d, J=8.4Hz, 2H) 5.56(s, 2H) 2.65(s, 3H) 2.61(d, J=6.8Hz, 2H) 2.45-2.50(m, 3H) 2.34(s, 3H), 1.74-1.84(m, 1H), 1.62-1.65(m, 1H)
28
Figure 112006049660803-pat00056
 10.34(s, 1H), 8.67(br s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 7.07(d, J=7.7Hz, 2H), 6.83(d, J=7.7Hz, 2H), 4.01(t, J=4.9Hz, 2H), 3.33~3.56(m, 4H), 2.80-2.84(m, 1H), 2.60-2.79(m, 8H), 2.45-2.57(m, 4H,) 2.34(s, 3H)
29
Figure 112006049660803-pat00057
 10.39(s, 1H), 8.39(br s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.35(d, J=8.6Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=8.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 3.38-3.44(m, 4H), 2.94-2.95(m, 1H), 2.86-2.98(m, 2H), 2.83-2.87(m, 1H), 2.68-2.73(m, 1H), 2.63-2.65(m, 2H), 2.34-2.49(m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.89-1.99(m, 4H), 1.18-1.86(m, 2H)
30
Figure 112006049660803-pat00058
 10.34(br s, 1H), 8.44(d, J=5.8Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 7.31-7.41(m, 2H), 7.25-7.26(m, 3H), 7.07(d, J=8.8Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 3.91(t, J=7.1Hz, 2H), 2.64-2.86(m, 5H), 2.50-2.62(m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.98-2.06(m, 2H)
31
Figure 112006049660803-pat00059
 10.37(br, 1H), 8.66(br, 1H), 7.66(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.36(d, J=8.8Hz, 1H), 7.26(m, 3H), 7.16(m, 1H), 6.75(m, 2H), 6.49(d, J=7.6Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 6.17(d, J=8.0Hz, 1H), 3.92(m, 2H), 2.58-2.89(m, 5H), 2.35(s, 3H), 2.03-2.19(m, 4H).
32
Figure 112006049660803-pat00060
 10.34(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.34-7.42(m, 2H), 7.23-7.26(m, 1H), 7.11-7.15(m, 1H), 6.70-6.72(m, 2H), 3.94-3.96(m, 3H), 3.21-3.38(m, 2H), 2.56-2.89(m, 6H), 2.41-2.44(m, 6H), 2.33(s, 3H), 1.85-1.89(m, 2H)
33
Figure 112006049660803-pat00061
 10.46(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.37(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.05(d, J= 8.8Hz, 2H), 6.81(d, J=8.8Hz, 2H), 4.00(t, J=6.0Hz, 2H), 2.60-2.63(m, 4H), 2.41-2.46(m, 7H), 2.34(s, 3H), 1.74- 1.76(m, 1H), 1.60-1.64(m, 1H), 1.45-1.51(m, 4H), 1.36 -1.39(m, 2H).
34
Figure 112006049660803-pat00062
 10.45(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.45(dd, J=16Hz, 4.4Hz, 2H) 7.64(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25- 7.28(m, 3H), 7.06(d, J=8.0Hz, 2H), 6.81(d, J=7.6Hz, 2H ), 3.92(t, J=6.2Hz, 2H), 2.74(t, J=6.8Hz, 2H), 2.60(d, J= 6.8Hz, 2H), 2.42-2.46(m, 3H), 2.34(s, 3H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.74-1.79(m, 1H), 1.60-1.62(m, 1H)
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
35
Figure 112006049660803-pat00063
 10.38(br, 1H), 8.65(br, 1H), 7.65(s, 1H), 7.42(m, 2H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.18(m, 1H), 6.70(m, 3H), 4.00(m, 2H), 2.61(m, 3H), 2.49(m, 8H), 2.44(s, 3H), 1.47-2.35(m, 8H)
36
Figure 112006049660803-pat00064
 10.46(s, 1H), 8.73(br, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.38(d, J=8.0Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.06(d, J= 8.0Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 3.96(t, J=6.0Hz, 2H), 3.50-3.57(m, 4H) 2.61(d, J=6.8Hz, 2H), 2.37-2.46(m, 9H), 2.34(s, 3H), 1.76-1.83(m, 3H), 1.61-1.63(m, 1H)
37
Figure 112006049660803-pat00065
 10.37(s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.35-7.41(m, 2H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 6.73-6.76(m, 2H), 4.02-4.05(m, 2H), 3.56-3.57(m, 4H), 2.55-2.89(m, 1H), 2.35(s, 3H)
38
Figure 112006049660803-pat00066
 10.36(br s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.15(t, J=8.2Hz, 1H), 6.70-6.73(m, 3H), 3.94(t, J=6.4Hz, 2H), 2.60-2.62(m, 1H), 2.46-2.55(m, 4H), 2.38-2.42(m, 4H), 2.35(s, 3H), 1.79-1.92(m, 6H), 1.64-1.66(m, 2H), 1.47-1.52(m, 4H), 1.22-1.38(m, 2H),
39
Figure 112006049660803-pat00067
 10.37(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.15(t, J=8.2Hz, 1H), 6.68-6.79(m, 3H), 4.02(t, J=5.8Hz, 2H), 2.55-2.69(m, 5H), 2.40-2.49(m, 4H), 2.35(s, 3H), 1.36-1.38(m, 2H), 1.74-1.79(m, 2H), 1.64-1.70(m, 2H), 1.46-1.52(m, 4H)
40
Figure 112006049660803-pat00068
 10.47(s, 1H), 8.74(br s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16(t, J=7.9Hz, 1H), 6.72-6.74(m, 1H), 4.04(t, J=5.5Hz, 2H), 3.56-3.70(m, 4H), 2.61-2.67(m, 5H), 2.46-2.57(m, 4H), 2.35(s, 3H), 1.78-1.79(m, 2H), 1.65-1.68(m, 2H)
41
Figure 112006049660803-pat00069
 10.47(br s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.15(t, J=7.5Hz, 1H), 6.65-6.73(m, 3H), 3.95(t, J=6.0Hz, 2H), 3.56-3.69(m, 4H), 2.60-2.62(m, 2H), 2.49~2.55(m, 3H), 2.37-2.46(m, 4H), 2.35(s, 3H), 1.80-1.87(m, 4H), 1.64-1.77(m, 2H)
42
Figure 112006049660803-pat00070
 10.37(br, 1H), 8.65(br, 1H), 7.66(s, 1H), 7.38(m, 2H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.15(m, 1H), 6.75(m, 3H), 4.04(m, 2H), 3.34(s, 8H), 2.50-2.89(m, 6H), 2.35(s, 3H), 1.87(s, 1H), 1.23(s, 2H).
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
43
Figure 112006049660803-pat00071
 10.38(br, 1H), 8.65(br, 1H), 7.65(s, 1H), 7.42(m, 2H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.18(m, 1H), 6.70(m, 3H), 4.00(m, 2H), 2.61(m, 3H), 2.49(m, 8H), 2.44(s, 3H), 1.47-2.35(m, 8H)
44
Figure 112006049660803-pat00072
 10.47(br, 1H), 8.89(br, 1H), 8.45(d, J=4.4Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.37(m, 2H), 7.25(m, 3H), 7.09(d, J=8.4Hz, 2H), 6.82(d, J=8.4Hz, 2H), 3.98(m, 2H), 2.50-2.88(m, 6H), 2.39(s, 3H), 1.99-2.08(m, 4H)
45
Figure 112006049660803-pat00073
 10.57(br, 1H), 10.31(br, 1H), 8.46(m, 2H), 8.09(m, 2H), 7.89(m, 3H), 6.49-7.24(m, 6H), 5.84(m, 2H), 3.67(d, J=3.2Hz, 1H), 3.14(s, 3H), 2.63-2.71(m, 2H), 2.07-2.31(m, 4H), 1.73(d, J=14.4Hz, 6H)
46
Figure 112006049660803-pat00074
 10.42(br, 1H), 8.73(br, 1H), 7.95(d, J=8.4Hz, 1H), 7.73(t, J=7.0Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.55-7.59(m, 3H), 7.33-7.39(m, 1H), 7.19-7.25(m, 2H), 6.94-7.00(m, 2H), 6.82(d, J=7.7Hz, 1H), 2.76-2.91(m, 3H), 2.58-2.70(m, 6H), 2.31(s, 2H)
47
Figure 112006049660803-pat00075
 10.47(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.45(d, J=5.4Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.71-7.38(m, 8H), 3.62-3.42(m, 3H), 2.44-2.66(m, 6H), 2.34(s, 3H), 1.65-1.77(m, 6H).
48
Figure 112006049660803-pat00076
 10.44(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.43(dd, J=16Hz, 4.4Hz, 2H) 7.62(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.04(d, J=8.0Hz, 2H), 6.80(d, J=7.6Hz, 2H), 4.17(t, J=6.2Hz, 2H), 3.01(t, J=6.2Hz, 2H), 2.58(d, J= 6.8Hz, 2H), 2.40-2.43(m, 3H), 2.32(s, 3H), 1.72-1.73 (m, 1H), 1.57-1.60(m, 1H)
49
Figure 112006049660803-pat00077
 10.34(br s, 1H), 8.44(s, 2H), 7.64(s, 1H), 7.35-7.41(m, 2H), 7.20-7.24(m, 3H), 7.07(d, J=7.3Hz, 2H), 6.81(d, J=7.3Hz, 2H), 3.38-3.92(m, 2H), 2.58-2.65(m, 7H), 2.34(s, 3H), 1.60-1.71(m, 4H)
50
Figure 112006049660803-pat00078
 10.37(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.46(d, J=5.6Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.71-7.38(m, 8H), 3.95(d, J=5.6Hz, 2H), 2.56-2.67(m, 7H), 2.35(s, 3H), 1.65-1.77(m, 4H)
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
51
Figure 112006049660803-pat00079
 10.45(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.37(d, J=8.0Hz, 1H), 7.27(d, J=8.0Hz, 1H), 7.05(d, J= 8.4Hz, 2H), 6.80(d, J=8.0Hz, 2H), 3.93(t, J=6.4Hz, 2H), 2.61(d, J=6.8Hz, 2H), 2.40-2.44(m, 3H), 2.31-2.36(m, 6H), 2.35(s, 3H), 1.75-1.83(m, 3H), 1.60-1.62(m, 1H), 1.46-1.47(m, 4H), 1.36-1.37(m, 2H)
52
Figure 112006049660803-pat00080
 10.44(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.34-7.41(m, 1H), 7.17-7.27(m, 2H), 6.79-6.88(m, 4H), 4.29-4.31(m, 2H), 3.40-3.45(m, 2H), 3.28-3.36(m, 1H), 2.80(s, 6H), 2.52-2.68(m, 2H), 2.33(s, 3H)
53
Figure 112006049660803-pat00081
 10.47(s, 1H), 8.75(br s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.05(d, J=8.0Hz, 2H), 6.84(d, J=8.4Hz, 2H), 4.02(t, J=5.7Hz, 2H), 3.55-3.57(m, 4H), 2.55-2.67(m, 5H), 2.42-2.45(m, 4H), 2.35(s, 3H), 1.76-1.79(m, 2H), 1.60-1.74(m, 2H)
54
Figure 112006049660803-pat00082
 10.52(s, 1H), 8.77(br s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 6.82(d, J=8.4Hz, 2H), 3.94(t, J=6.4Hz, 2H), 2.51~2.61(m, 2H), 2.40~2.49(m, 7H), 2.35(s, 3H), 2.19(s, 6H), 1.81~1.89(m, 2H), 1.69~1.79(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H)
55
Figure 112006049660803-pat00083
 10.43(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.10(d, J=7.9Hz, 2H), 6.86(d, J=7.9Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 1.37-4.05(m, 23H)
56
Figure 112006049660803-pat00084
 10.44(s, 1H), 8.70(br, 1H), 7.65(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.38(d, J=8.2Hz, 1H), 7.28(d, J=8.2Hz, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 1.34-4.03(m, 25H)
57
Figure 112006049660803-pat00085
 10.42(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.04(d, J= 8.4Hz, 2H), 6.78(d, J=8.4Hz, 2H), 3.93(t, J=6.2Hz, 2H), 3.59(t, J=4.2Hz, 4H), 2.46-2.57(m, 11H), 2.35(s, 3H), 1.85-1.90(m, 2H), 1.44-1.52(m, 3H), 1.33-1.37(m, 1H)
58
Figure 112006049660803-pat00086
 10.43(br s, 1H), 8.71(br s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.36~7.42(m, 2H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.13(t, J=6.9Hz, 1H), 6.67~6.75(m, 3H), 4.01~4.04(m, 2H), 3.35~3.61(m, 4H), 2.61~2.77(m, 1H), 2.46~2.55(m, 8H), 2.35(s, 3H), 1.43~1.61(m, 2H), 1.33~1.41(m, 2H)
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
59
Figure 112006049660803-pat00087
 10.43(s, 1H), 8.70(br s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.13(t, J=7.9Hz, 1H), 6.69~6.72(m, 3H), 3.95(t, J=6.4Hz, 2H), 3.49~3.57(m, 4H), 2.53~2.63(m, 3H), 2.37~2.46(m, 6H), 2.35(s, 3H), 1.76~1.88(m, 2H), 1.46~1.57(m, 4H)
60
Figure 112006049660803-pat00088
 10.43(s, 1H), 8.71(br s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.36~7.41(m, 2H), 7.28(d, J=7.9Hz, 1H), 7.13(t, J=7.1Hz, 1H), 6.70~6.84(m, 3H), 4.10~4.11(m, 4H), 4.01~4.04(m, 2H), 2.61~2.77(m, 1H), 2.46~2.55(m, 8H), 2.35(s, 3H), 1.74~1.76(m, 2H), 1.71~1.73(m, 2H), 1.46~1.52(m, 2H), 1.37~1.38(m, 2H)
61
Figure 112006049660803-pat00089
 10.43(s, 1H), 8.70(br, 1H), 7.64(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.13(t, J=7.9Hz, 1H), 6.69-6.72(m, 3H), 3.95(t, J=6.4Hz, 2H), 3.49-3.57(m, 3H), 2.53-2.63(m, 3H), 2.37-2.46(m, 6H), 2.35(s, 3H), 1.76-1.88(m, 2H), 1.46-1.57(m, 6H)
62
Figure 112006049660803-pat00090
 10.48(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.64-7.39(m, 10H), 3.90(t, J=6.4Hz, 2H), 2.83(s, 6H), 2.46-2.66(m, 6H), 2.35(s, 3H), 1.65-2.18(m, 5H)
63
Figure 112006049660803-pat00091
 10.42(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.13(t, J=7.7Hz, 1H), 6.69~6.72(m, 3H), 3.94(t, J=6.2Hz, 2H), 2.53~2.58(m, 2H), 2.37~2.45(m, 7H), 2.35(s, 3H), 2.15(s, 6H), 1.79~1.86(m, 2H), 1.48~1.55(m, 3H), 1.36~1.38(m, 1H)
64
Figure 112006049660803-pat00092
 10.42(s, 1H), 8.69(br s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.29(d, J=8.4Hz, 1H), 7.04(d, J=7.7Hz, 2H), 6.79(d, J=8.0Hz, 2H), 3.88~3.93(m, 2H), 2.42~2.55(m, 9H), 2.35(s, 3H), 2.20(s, 6H), 1.78~1.84(m, 2H), 1.72~1.76(m, 3H), 1.33~1.48(m, 1H)
65
Figure 112006049660803-pat00093
 10.43(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.02-7.04(m, 2H), 6.78-6.80(m, 2H), 3.94-3.98(m, 2H), 2.39-2.46(m, 4H), 2.31(s, 2H), 2.17(s, 6H), 1.73(br, 1H), 1.57(br, 1H)
66
Figure 112006049660803-pat00094
 10.51(br, 1H), 8.89(br, 1H), 7.65(s, 1H), 7.43(m, 3H), 7.09(d, J=8.4Hz, 1H), 6.87(d, J=8.4Hz, 1H), 6.41(m, 1H), 4.01(s, 1H), 3.51(s, 6H), 2.65(m, 2H), 2.33(s, 12H), 1.53-1.81(m, 5H).
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
67
Figure 112006049660803-pat00095
 10.44(br, 1H), 8.70(br, 1H), 7.65(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.0Hz, 1H), 7.13(m, 1H), 7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 6.75(d, J=7.6Hz, 2H), 6.67(m, 3H), 3.90(m, 2H), 2.83(s, 6H), 2.66(s, 3H), 2.46(s, 2H), 2.29(m, 3H), 2.16(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.55(m, 2H)
68
Figure 112006049660803-pat00096
 10.44(br, 1H), 8.76(br, 1H), 7.62(s, 1H), 7.23-7.38(m, 3H), 7.03(d, J=8.0Hz, 2H), 6.65-6.91(m, 4H), 5.96(s, 2H), 4.21(t, J=5.6Hz, 2H), 4.14(t, J=5.6Hz, 2H), 2.42- 2.57(m, 5H), 2.32(s, 3H), 1.74-1.79(m, 1H), 1.58-1.62 (m, 1H)
69
Figure 112006049660803-pat00097
 10.46(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.37(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.07(d, J= 8.4Hz, 2H), 6.83(d, J=8.8Hz, 2H), 4.02(t, J=5.2Hz, 2H), 3.51(t, J=5.2Hz, 2H), 3.43(t, J=7.2Hz, 2H), 2.42-2.61 (m, 5H), 2.35(s, 3H), 2.20(t, J=8.0Hz, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.72-1.81(m, 1H), 1.58-1.64(m, 1H)
70
Figure 112006049660803-pat00098
 10.46(br s, 1H), 8.75(br s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.36(d, J=8.8Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.04(d, J=8.0Hz, 2H), 6.84(d, J=7.8Hz, 2H), 6.81(d, J=7.7Hz, 2H), 6.48(d, J=7.3Hz, 2H), 4.83(br s, 2H), 3.87(t, J=6.2Hz, 2H), 2.55~2.61(m, 2H), 2.45~2.53(m, 5H), 2.35(s, 3H), 1.87~1.91(m, 2H), 1.70~1.79(m, 1H), 1.56~1.64(m, 1H)
71
Figure 112006049660803-pat00099
 10.46(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J= 8.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 3.96(t, J=6.2Hz, 2H), 2.76(br, 2H), 2.60(d, J=7.2Hz, 2H), 2.42-2.55(m, 7H), 2.35(s, 3H), 1.74-1.79(m, 1H), 1.60-1.62(m, 1H), 0.97 (t, J=7.0Hz, 6H)
72
Figure 112006049660803-pat00100
 10.46(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.37(d, J=7.6Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J= 8.4Hz, 2H), 6.80(d, J=7.6Hz, 2H), 3.81(t, J=6.0Hz, 2H), 2.97-3.02(m, 2H) 2.72(t, J=6.8Hz, 2H), 2.60(d, J=6.8Hz, 2H), 2.42-2.46(m, 3H), 2.34(s, 3H), 1.70-1.82(m, 1H), 1.54-1.66(m, 1H)
73
Figure 112006049660803-pat00101
 10.48(br s, 1H), 8.77(br s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.50~ 7.52(m, 1H), 7.15~7.21(m, 3H), 6.67~6.77(m, 3H), 4.97~4.05(m, 2H), 2.57~2.63(m, 5H), 2.40~2.49(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.76~1.79(m, 2H), 1.60~1.74(m, 2H), 1.43~1.55(m, 4H), 1.34~1.39(m, 2H)
74
Figure 112006049660803-pat00102
 10.48(br s, 1H), 8.75(br s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 7.14~7.21(m, 3H), 6.71~6.74(m, 3H), 3.95(t, J=6.2Hz, 2H), 2.59~2.61(m, 3H), 2.45~2.53(m, 6H), 2.39(s, 3H), 1.89~1.90(m, 2H), 1.72~1.78(m, 2H), 1.64~1.66(m, 2H), 1.52~1.54(m, 4H), 1.37~1.44(m, 2H)
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
75
Figure 112006049660803-pat00103
 10.47(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.51(d, J=7.67 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.15(d, J=8.0Hz, 2H), 6.72-6.73 (m, 3H), 4.03(t, J=5.6Hz, 2H), 3.51-3.60(m, 4H), 2.65 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.60(d, J=7.2Hz, 2H), 2.37-2.49(m, 7H), 2.39(s, 3H), 1.77-1.82(m, 1H), 1.62-1.67(m, 1H)
76
Figure 112006049660803-pat00104
 10.47(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 6.67-6.75(m, 3H), 3.95(t, J=5.6Hz, 2H), 3.487-3.62(m, 4H), 2.59(d, J=6.8Hz, 2H), 2.24-2.47(m, 9H), 2.34(s, 3H), 1.74-1.84 (m, 3H), 1.62-1.68(m, 1H)
77
Figure 112006049660803-pat00105
 10.5(s, 1H), 8.79(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 6.80(d, J=8.4Hz, 2H), 4.09-4.11(m, 1H), 3.97(s, 2H), 2.58-2.73(m, 2H), 2.33-2.43(m, 5H), 1.92-1.99(m, 4H), 1.75(s, 3H), 1.61-1.64(m, 2H), 1.42(s, 3H), 1.33(s, 1H), 1.21(s, 6H), 0.82-0.84(m, 3H)
78
Figure 112006049660803-pat00106
 10.46(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.51(d, J=8.0Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.15(d, J=7.6Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 6.82(d, J=8.4Hz, 2H), 4.02(t, J=5.6Hz, 2H), 3.56(t, J=4.4Hz, 4H), 2.65(t, J=5.6Hz, 2H), 2.59(d, J=7.2Hz, 2H), 2.41-2.47(m, 7H), 2.39(s, 3H), 1.72-1.82(m, 1H), 1.56-1.66(m, 1H)
79
Figure 112006049660803-pat00107
 10.46(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.51(d, J=7.6Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.15(d, J=8.0Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 6.80(d, J=8.0Hz, 2H), 3.94(t, J=6.2Hz, 2H), 3.56(t, J=4.4Hz, 4H), 2.59(d, J=6.4Hz, 2H), 2.35-2.47(m, 7H), 2.39(s, 3H), 1.74-1.85(m, 3H), 1.56-1.66(m, 1H)
80
Figure 112006049660803-pat00108
 10.40(s, 1H), 8.68(br, 1H), 7.65(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=8.8Hz, 2H), 6.82(d, J=8.8Hz, 2H), 3.97(t, J=6.0Hz, 2H), 3.25-3.42(m, 3H), 2.71-2.90(m, 3H), 2.36-2.55(m, 3H), 2.35(s, 3H), 1.97-2.01(m, 2H), 1.37-1.70(m, 10H), 1.14-1.25(m, 4H)
81
Figure 112006049660803-pat00109
 10.40(s, 1H), 8.68(br,1H), 7.65(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=8.8Hz, 2H), 6.82(d, J=8.8Hz, 2H), 3.96(t, J=6.4Hz, 2H), 2.69-2.82(m, 1H), 2.49-2.57(m, 2H), 2.32-2.49(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.92-2.01(m, 2H), 1.32-1.60(m, 4H), 1.15-1.27(m, 3H)
82
Figure 112006049660803-pat00110
 10.47(br s, 1H), 8.75(br s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 3.94(t, J=6.4Hz, 1H), 2.58~2.60(m, 3H), 2.42~2.46(m, 6H), 2.39(s, 3H), 1.72~1.76(m, 2H), 1.59~1.62(m, 2H), 1.52~1.58(m, 4H), 1.37~1.42(m, 2H)
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
83
Figure 112006049660803-pat00111
 10.46(br s, 1H), 8.74(br s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.50(d, J=7.7Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.16(d, J=7.7Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 6.83(d, J=8.8Hz, 2H), 4.00(t, J=5.8Hz, 2H), 2.55~2.65(m, 5H), 2.42~2.44(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.74~1.79(m, 2H), 1.50~1.62(m, 2H), 1.46~1.49(m, 4H), 1.36~1.38(m, 2H)
84
Figure 112006049660803-pat00112
 10.45(s, 1H, NH), 8.74(s, 1H, OH), 7.64(s, 1H, ArH), 7.41(s, 1H, ArH), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 6.94(d, J=7.7Hz, 2H, ArH), 6.56(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 2.59~2.61(m, 2H, CH2), 2.37~2.41(m, 3H, CH2, CH), 2.35(s, 3H, CH3), 1.74~1.78(m, 1H, CH), 1.57~1.61(m, 1H, CH)
85
Figure 112006049660803-pat00113
 10.48(s, 1H), 8.74(s, 1H), 1.55-1.65(m, 1H) 7.65(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 4.54(t, J=6.2Hz, 4H), 3.97(t, J=6.4Hz, 2H), 3.52-3.54(m, 2H), 2.60(d, J=6.8Hz, 2H), 2.35-2.53(m, 3H), 2.35(s, 3H), 1.84(t, J=6.0Hz, 2H), 1.65-1.90(m, 1H), 1.55-1.65(m, 1H)
86
Figure 112006049660803-pat00114
 10.46(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 4.53(t, J=6.2Hz, 1H), 3.97(t, J=6.4Hz, 2H), 3.54(q, J=5.6Hz, 2H), 3.17(d, J=4.8Hz, 1H), 3.33(s, 3H), 2.60(d, J=6.8Hz, 1H), 2.35-2.53(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.84(t, J=6.0Hz, 2H), 1.65-1.90(m, 1H),
87
Figure 112006049660803-pat00115
 10.47(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.51(d, J=8.0Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 6.80(d, J=8.4Hz, 2H), 3.93(t, J=6.4Hz, 2H), 2.59(d, J=6.8Hz, 2H), 2.35-2.45(m, 3H), 2.39(s, 3H), 1.74-1.85(m, 3H), 1.58-1.66(m, 1H).
88
Figure 112006049660803-pat00116
 10.47(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.36(d, J=7.7Hz, 1H), 7.28(d, J=7.7Hz, 1H), 7.07(d, J=7.7Hz, 2H), 6.86(d, J=8.0Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 2.60~2.62(m, 3H), 2.40~2.46(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.82(s, 3H), 1.64~1.80(m, 1H), 1.58~1.63(m, 1H)
89
Figure 112006049660803-pat00117
 11.73(s, 1H), 9.13(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.37(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 6.96(d, J= 8.4Hz, 2H), 6.64(d, J=8.0Hz, 2H), 2.45-2.63(m, 5H), 2.35(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.72-1.82(m, 1H), 1.61-1.67 (m, 1H).
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
90
Figure 112006049660803-pat00118
 10.46(s, 1H), 8.75(br s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.16(d, J=8.0Hz, 1H), 7.04(d, J=8.8Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 3.93(t, J=6.4Hz, 2H), 2.50-2.60(m, 2H), 2.41-2.44(m, 7H), 2.39(s, 3H), 2.19-2.38(m, 4H), 2.14(s, 3H), 1.79-1.85(m, 4H), 1.60-1.63(m, 2H)
91
Figure 112006049660803-pat00119
 10.47(s, 1H), 8.75(br s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.50(d, J=7.7Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.07(d, J=7.7Hz, 1H), 7.05(d, J=8.0Hz, 2H), 6.82(d, J=8.4Hz, 2H), 3.96(t, J=6.0Hz, 2H), 2.75-2.78(m, 2H), 2.53-2.60(m, 5H), 2.42-2.46(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.74-1.79(m, 1H), 1.60-1.65(m, 1H), 0.97(t, J=7.1Hz, 6H)
92
Figure 112006049660803-pat00120
 11.30(s, 1H), 10.50(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.51(d, J=7.6Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.15(d, J=7.6Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 6.80(d, J=8.4Hz, 2H), 3.93(t, J=6.4Hz, 2H), 3.47(t, J=6.0Hz, 2H), 3.27-3.40(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.33-2.70(m, 10H), 1.65-1.90(m, 3H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.23-1.25(m, 2H)
93
Figure 112006049660803-pat00121
 10.45(s, 1H), 8.75(br s, 1H), 7.63~7.72(m, 2H), 7.54~7.58(m, 1H), 7.37~7.41(m, 1H), 6.94(d, J=7.7Hz, 2H), 6.66(d, J=7.7Hz, 2H), 2.59~2.62(m, 2H), 2.39~2.42(m, 3H), 1.73~1.76(m, 1H), 1.60~1.63(m, 1H),
94
Figure 112006049660803-pat00122
 11.30(s, 1H). 10.50(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.70-7.75(m, 1H), 7.38(d, J=9.6Hz, 2H), 7.23(t, J=8.4Hz, 1H), 7.12(d, J=8.0Hz, 2H), 6.90(d, J=8.0Hz, 2H), 4.38(br, 2H), 3.95(d, J=9.6Hz, 2H), 3.82(t, J=11.2Hz, 2H), 3.45-3.51(m, 4H), 3.17-3.19(m, 2H), 2.60(d, J=6.8Hz, 2H), 2.44-2.50(m, 3H), 1.73-1.80(m, 1H) ,1.61-1.63(m, 1H)
95
Figure 112006049660803-pat00123
 10.47(br, 1H), 8.75(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.67(d, J=8.4Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.39(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 6.80(d, J=8.4Hz, 2H), 3.93(t, J=6.0Hz, 2H), 2.52-2.61(m, 2H), 2.40-2.50(m, 6H), 1.62-1.85(m, 4H), 1.40-1.55(m, 7H), 1.38-1.40(m, 2H)
96
Figure 112006049660803-pat00124
 10.46(s, 1H, NH), 8.74(s, 1H, OH), 7.72(s, 1H), 7.66(d, J=8.4Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.39(t, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 6.80(d, J=8.4Hz, 2H), 3.92(t, J=6.0Hz, 2H), 3.50-3.60(m, 4H), 2.52-2.62(m, 2H), 2.20-2.50(m, 9H), 1.70-1.89(m, 3H), 1.50-1.62(m, 1H)
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
97
Figure 112006049660803-pat00125
 10.48(br, 1H), 8.75(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=9.2Hz, 1H), 7.23(t, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=8.4Hz, 2H), 6.82(d, J=8.4Hz, 2H), 3.93-4.05(m, 2H), 2.71-3.01(m, 4H), 2.55-2.61(m, 2H), 2.40-2.50(m, 4H), 2.00-2.17(m, 2H), 1.50-1.80(m, 7H), 1.38-1.50(m, 2H)
98
Figure 112006049660803-pat00126
 10.48(br, 1H), 8.75(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=9.2Hz, 1H), 7.23(t, J=8.4Hz, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 3.95(t, J=6.4Hz, 2H), 2.40-2.50(m, 3H), 2.35(s, 6H), 2.52-2.70(m, 4H), 1.84-1.91(m, 2H), 1.72-1.80(m, 1H), 1.55-1.65(m, 1H)
실시예 99: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
단계 1. 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부티릭 엑시드 에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00127
제조한 화합물 (107.0 mg, 0.24 mmol)과 피롤리딘 (30.2 ㎕, 0.36 mmol), 요오드화 나트륨 (54.3 mg, 0.36 mmol), 세슘카보네이트 (220.4 mg, 0.36 mmol)을 디메틸포름아미드 (2 ml)에 용해시킨 후 80 ℃에서 12시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 수용액으로 종결하고 디클로로메탄으로 추출하여 용매를 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=9:1)하여 표제 화합물 (94.7 mg, 87.6 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.43(s, 1H), 7.18-7.29(m, 2H), 7.09(d, J=8.8, 2H), 6.84(d, J=8.8, 2H), 4.17(t, J=5.9, 2H), 4.03-4.11(m, 2H), 3.01(t, J=5.9, 2H), 2.58-3.00(m, 8H), 2.39(s, 3H), 1.81-2.05(m, 7H), 1.16(t, J=7.02, 3H).
단계 2. N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드의 합성
Figure 112006049660803-pat00128
상기 제 1단계에서 얻은 화합물 (110.0 mg, 0.23 mmol)을 메탄올 (1 ml)로 하여 1.76 M 포타슘 히드록시 아민용액 (3.0 ml, 5.28 mmol)을 첨가 한 후 3시간 동안 상온에서 교반한다. 1 M 염산용액으로 반응을 종결 시킨 후 (pH=7) 결과　된　용액를 에틸아세테이트로 추출한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고, 에틸아세테이트와 에틸에테르로 재결정하여 표제 화합물 (28.9 mg, 27.0 %, 노란색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 10.47(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=8.1Hz, 2H), 6.85(d, J=8.1Hz, 2H), 4.07(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.60-4.07(m, 17H)
상기 실시예의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 100: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-{4-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }- 부틸아미드
실시예 101: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(2-피페라진-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 102: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-{4-[3-(4-옥소-피페리딘-1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }- 부틸아미드
실시예 103: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(3- 피롤리딘 -1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 104: N -히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-부틸아미드
실시예 105: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(3-피페라진-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
100
Figure 112006049660803-pat00129
 10.32(br, 1H), 8.89(br, 1H), 7.67(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 6.82(d, J=8.4Hz, 2H), 3.16(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.13-4.02(m, 19H)
101
Figure 112006049660803-pat00130
 10.47(br, 1H), 10.37(br, 1H), 8.71(br, 1H), 7.67(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 6.82(d, J=8.4Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 1.60-4.03(m, 19H)
102
Figure 112006049660803-pat00131
 10.46(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 4.11-4.15(m, 1H), 3.95(t, J=6.4Hz, 2H), 3.66(d, J=4.8Hz, 2H), 2.60(d, J=7.2Hz, 2H), 2.35-2.53(m, 8H), 2.34(s, 3H), 2.19(t, J=5.6Hz, 2H), 1.85(t, J=6.8Hz, 2H), 1.74-1.79(m, 1H), 1.60-1.62(m, 1H)
103
Figure 112006049660803-pat00132
 10.47(br s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 6.82(d, J=8.8Hz, 2H), 3.96(t, J=6.2Hz, 2H), 2.52-2.61(m, 6H), 2.42-2.49(m, 5H), 2.35(s, 3H), 1.88-1.91(m, 2H), 1.76-1.79(m, 6H), 1.60-1.72(m, 2H)
104
Figure 112006049660803-pat00133
 10.47(s, 1H), 8.75(br s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.05(d, J=7.7Hz, 2H), 6.81(d, J=7.3Hz, 2H), 3.93(t, J=6.0Hz, 2H), 2.59~2.61(m, 2H), 2.38~2.49(m, 11H), 2.35(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.74~1.90(m, 4H), 1.59~1.62(m, 2H),
105
Figure 112006049660803-pat00134
 10.47(s, 1H), 8.74(br s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.36(d, J=8.0Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.0Hz, 1H), 6.83(d, J=7.7Hz, 2H), 4.12(t, J=6.0Hz, 2H), 3.99(t, J=6.0Hz, 2H), 1.60-1.63(m, 1H), 3.16-3.34(m, 4H), 2.60-2.63(m, 5H), 2.38-2.47(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.98-2.01(m, 2H), 1.75-1.76(m, 1H)
실시예 106: N -히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-페닐]-부틸아미드
단계 1. 2,2-디메틸-5-[2-(4-니트로-페닐)-아세틸]-[1,3]디옥산-4,6-디온의 합성
Figure 112006049660803-pat00135
4-니트로-페닐-아세틱 엑시드 (8.0 g, 44.16 mmol)을 디클로로메탄 (150 ml)에 녹인 후 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (7.0 g, 48.57 mmol), 4-디메틸아미노-피리딘 (8.67 g, 70.65 mmol), 그리고 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (10.5 g, 50.78 mmol)를 ０℃에서 차례로 첨가한다. 상온으로 서서히 온도를 올리면서 밤새 교반 후 여과하고, 10 % 포타슘히드로젠술페이트 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준다. 무수 황산마그네슘으로 건조　후 여과하고 감압 농축하여 표제 화합물 (12.9 g, 95 %, 흰색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.19(d, J=8.8, 2H), 7.58(d, J=8.8, 2H), 4.52(s, 2H), 1.74(s, 6H).
단계 2. 2,2-디메틸-5-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-[1,3]디옥산-4,6-디온의 합성
Figure 112006049660803-pat00136
상기 제 1단계에서 얻은 화합물 (12.9 g, 41.98 mmol)을 디클로로메탄 (150 ml)에 녹인 후 아세틱 엑시드 (28.8 ml, 503.80 mmol)를 0 ℃에서 첨가한다. 나트륨보로하이드라이드 (4.0 g. 10.50 mmol)를 1시간에 걸쳐 같은 온도에서 첨가한 후 5시간 동안 교반한다. 포화 염화나트륨 수용액과 물로 차례로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조　후 여과한다. 이렇게 해서 얻어진 용액을 감압 농축하고 잔여물을 재결정 (헥산/에틸아세테이트)하여 표제 화합물 (10.7 g, 37 %, 흰색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.17(d, J=8.8Hz, 2H), 7.42(d, J=8.8Hz, 2H), 3.56(t, J=5.0Hz, 1H), 2.90-2.94(m, 2H), 2.40-2.46(m, 2H), 1.79(s, 6H).
단계 3. 2-메틸렌-4-(4-니트로-페닐)-부티릭 엑시드 에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00137
·상기 제 2단계에서 얻은 화합물 (10.7 g, 36.49 mmol)과 N,N-디메틸메틸렌암모늄 아이오디드 (16.9 g, 91.21 mmol)을 에탄올 (6 ml)에 용해시키고 65 ℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 디에틸 에테르와 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출한다. 10 % 포타슘히드로젠술페이트 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 씻어준다. 무수 황산마그네슘으로 건조　후 여과하고 감압 농축하여 표제 화합물 (8.7 g, 96 %, 노란색 오일)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.15(dd, J=2.0, 6.8Hz, 2H), 7.34(dd, J=2.0, 6.8Hz, 2H), 6.17(s, 1H), 5.49(s, 1H), 4.23(qt, J=6.8Hz, 2H), 2.91(t, J=7.6, 2H), 2.64(t, J=7.6Hz, 2H) 1.32(t, J=7.0Hz, 3H).
단계 4. 2-(디에톡시-포스포릴)-4-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-펜탄디오익 엑시드 디에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00138
트리에틸포스포노아세테이트 (21 ml, 104.71 mmol)을 건조된 THF (300 ml)에 용해시키고 0 ℃로 온도를 낮춘 후 나트륨하이드라이드 (4.2 g, 104.71 mmol)을 천천히 넣어 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 상기 제 3단계에서 얻은 화합물 (8.7 g, 34.90 mmol)을 건조된 THF (50 ml)에 용해시켜 넣고 상온에서 밤새 교반하였다. 찬 얼음물로 반응을 종결하고 암모늄클로라이드 수용액으로 씻은 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=1:2)하여 표제 화합물 (11.1 g, 72 %, 노란색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.08(d, J=8.4Hz, 2H), 7.27(d, J=8.4Hz, 2H), 4.05-4.16(m, 8H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.61-2.68(m, 2H), 2.30-2.46(m, 1H), 1.89-2.17(m, 3H), 1.72-1.79(m, 1H), 1.24~1.35(m, 12H).
단계 5. 2-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-벤질리딘]-4-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-펜탄디오익 엑시드 디에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00139
단계 4에서 제조한 화합물 (8.4 g, 17.74 mmol)을 실시예 11 단계 5와 동일한 방법으로 실험하여 표제 화합물 (5.4 g, 반응수율: 81 %, 노란색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.03(d, J=8.4Hz, 2H), 7.90(s, 1H) 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 7.17(d, J=8.4Hz, 2H), 7.05-7.07(m, 2H), 6.87(d, J=8.4Hz, 2H), 6.83(d, J=8.0Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 4.21-4.23(m, 2H), 3.94-3.14(m, 2H), 3.80(s, 3H), 2.63-2.97(m, 5H), 2.28(s, 3H), 1.62-1.84(m, 2H), 1.25-1.32(m, 3H), 1.15-1.19(m, 3H).
단계 6. 2-(2-히드록시-벤질리딘)-4-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-펜타디오익 엑시드 디에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00140
단계 5에서 제조한 화합물 (5.4 g, 9.38 mmol)을 실시예 11 단계 6과 동일한 방법으로 실험하여 표제 화합물 (4.1 g, 반응수율: 97 %, 노란색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.10(d, J=8.4Hz, 2H), 7.72(s, 1H) 7.23(d, J=8.4Hz, 2H), 7.01(d, J=8.4Hz, 1H), 6.91(m, 1H), 6.76(d, J=8.4Hz, 1H), 5.62(s, 1H), 4.22-4.27(m, 2H), 3.96-4.15(m, 2H), 2.56-2.84(m, 5H), 2.26(s, 3H), 1.72-1.94(m, 2H), 1.29-1.33(m, 3H), 1.17-1.20(m, 3H).
단계 7. 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-(4-니트로-페닐)-부티릭 엑시드 에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00141
단계 6에서 제조한 화합물 (2.0 g, 4.53 mmol)을 실시예 11 단계 7과 동일한 방법으로 실험하여 표제 화합물 (1.0 g, 반응수율: 54 %, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.14(d, J=8.8Hz, 2H), 7.45(s, 1H), 7.35(d, J=8.8Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 1H), 7.20-7.22(m, 2H), 4.06-4.08(m, 2H), 2.74-2.97(m, 5H), 2.39(s, 3H), 2.01-2.10(m, 1H), 1.83-1.92(m, 1H), 1.15(t, J=7.2Hz, 3H).
단계 8. 4-(4-아미노-페닐)-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부티릭 엑시드에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00142
단계 7에서 제조한 화합물 (1.45 g, 3.54 mmol)을 에틸아세테이트 (10 ml)에 용해시키고 Pd/C 10 %와 H2로 밤새 상온에서 반응하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 충전물로 걸러내고 용매를 감압 농축한 후 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=1:2)하여 표제 화합물 (1.3 g, 97 %, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.42(s, 1H), 7.27(m, 1H), 7.20(d, J=8.8Hz, 2H), 6.97(d, J=8.4Hz, 2H), 6.62(d, J=8.4Hz, 2H), 4.06-4.09(m, 2H), 3.57(s, 2H), 2.55-2.97(m, 5H), 2.39(s, 3H), 1.93-2.01(m, 1H), 1.76-1.87(m, 1H), 1.16(t, J=7.2Hz, 3H).
단계 9. 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-페닐]-부티릭 엑시드 에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00143
4-(4-아미노페닐)-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부티릭 엑시드 에틸 에스터 (150 mg, 0.39 mmol)과 탄산칼륨 (136 mg, 0.98 mmol), 요오드화칼륨 촉매량을 DMF (5 ml)에 용해시켜 0 ℃로 낮추고 4-(3-클로로프로필)-모르폴린 (71 mg, 0.43 mmol)을 넣어 100 ℃에서 36시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 클로로포름으로 추출한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트)하여 표제화합물 (52 mg, 반응 수율: 27 %, 노란 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.15(t, J=7.1Hz, 3H, CH3), 1.76~1.90(m, 4H, CH2x2), 1.92~2.05(m, 2H, CH2), 2.38(s, 3H, CH3), 2.41~2.50(m, 4H, CH2x2), 2.52~2.66(m, 1H, CH), 2.75~2.81(m, 2H, CH2), 2.89~2.94(m, 1H, CH), 3.17(t, J=6.6Hz, 1H, CH), 3.70~3.75(m, 4H, CH2x2), 4.04~4.18(m, 2H, CH2), 4.20~4.25(m, 2H, CH2), 6.53(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 6.64(s, 1H, ArH), 6.98(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 7.13(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.18(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 7.28~7.29(m, 2H, ArH), 7.42(s, 1H, ArH)
단계10. N -히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-페닐]-부틸아미드의 합성
Figure 112006049660803-pat00144
상기 9단계에서 제조한 화합물 (50 mg, 0.09 mmol)을 실시예 11의 단계 8과 동일한 방법으로 실험하여 표제 화합물 (37 mg, 반응 수율: 84 %, 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.55~1.77(m, 6H, CH2x3), 2.34~2.44(m, 4H, CH2x2), 2.44~2.50(m, 3H, CH2, CH), 2.57~2.59(m, 2H, CH2), 3.42~3.56(m, 4H, CH2x2), 4.02~4.09(m, 2H, CH2), 6.45(d, J=7.7Hz, 1H, ArH), 6.85(d, J=7.7Hz, 1H, ArH), 7.07(d, J=7.7Hz, 1H, ArH), 7.28(d, J=7.7Hz, 1H, ArH), 7.35~7.41(m, 3H, ArH), 7.63(s, 1H, ArH), 8.75(br s, 1H, OH), 10.47(s, 1H, NH)
상기 실시예의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 107: N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로필아미노 )- 페닐 ]- 부틸아미드
실시예 108: (4-[4-(3-디메틸아미노- 프로필아미노 )- 페닐 ]- N -히드록시-2-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- 부틸아미드
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
107
Figure 112006049660803-pat00145
 10.48(s, 1H), 9.53(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.28-7.38(m, 4H) 7.06(d, J=7.6Hz, 2H), 4.08(t, J=6.4Hz, 2H), 2.60(d, J=6.4Hz, 2H), 2.32-2.44 (m, 9H), 2.34(s, 3H), 1.73-1.85(m, 3H), 1.48-1.66(m, 5H), 1.34-1.44(m, 2H).
108
Figure 112006049660803-pat00146
 10.58(br, 1H), 9.58(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.27-7.35(m, 4H) 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 4.06(t, J=6.4Hz, 2H), 2.59(d, J=6.4Hz, 2H), 2.42-2.50 (m, 3H), 2.34(s, 3H), 2.28(t, J=6.6Hz, 2H), 2.09(s, 6H), 1.69-1.74(m, 3H), 1.58-1.62(m, 1H)
실시예 109: 2-(7- 플루오로 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )- N -히드록시-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드 하이드로클로라이드
단계 1. 2-(7-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-N-히드록시-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112006049660803-pat00147
메탄올 용매 2 ml 에 2-(7-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-N-히드록시-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드 (46 mg, 0.09 mmol)을 용해시킨 후 온도를 0 ℃ 으로 낮춘 후 2 N 염산 에테르용액 (1 ml)를 천천히 적가 후 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응용액속의 고체화합물을 감압필터하여 표제화합물 (40 mg 반응수율: 81.6 %, 노란색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d3): 1.55-1.68(m, H), 1.71-1.83(m, 1H), 2.36-2.49(m, 7H), 2.60(d, J=6.8Hz, 2H), 2.65(t, J=5.4Hz, 2H), 3.56(t, J=4.8Hz, 4H), 4.03(t, J=6.0Hz, 2H), 6.82(d, J=8.4Hz, 2H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20-7.22(m, 1H), 7.72(s, 1H), 8.75(s, 1H), 10.47(s, 1H)
상기 실시예의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 110: N -히드록시-2-(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드 하이드로클로라이드
실시예 111: N -히드록시-2-(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드 하이드로클로라이드
실시예 112: N -히드록시-2-(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드 하이드로클로라이드
실시예 113: 4-[4-(2- 디에틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 ]- N -히드록시-2-(7- 메틸 -2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드 하이드로클로라이드
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
110
Figure 112006049660803-pat00148
 11.44(s, 1H), 10.52(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.51(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.10-7.14(m, 3H), 6.89(d, J=8.4Hz, 2H), 4.38(t, J=5.6Hz, 2H), 3.82-3.93(m, 4H), 3.48-3.51(m, 4H), 2.45-2.58(m, 5H), 2.39(s, 3H), 1.72-1.82(m, 1H), 1.56-1.66(m, 1H)
111
Figure 112006049660803-pat00149
 10.84(s, 1H), 10.49(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.51(d, J=7.6Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.15(d, J=8.0Hz, 1H), 7.08(d, J=8.0Hz, 2H), 6.83(d, J=7.6Hz, 2H), 3.94-4.00(m, 4H), 3.74-3.80(m, 2H), 3.43-3.46(m, 2H), 3.21-3.25(m, 2H), 3.05-3.07(m, 2H), 2.59(d, J=6.8Hz, 2H), 2.42-2.46(m, 3H), 2.39(s, 3H), 2.13-2.17(m, 2H), 1.71-1.77(m, 1H), 1.59-1.63(m, 1H)
112
Figure 112006049660803-pat00150
 11.30(s, 1H), 10.50(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.14(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.0Hz, 2H), 6.81(d, J=8.0Hz, 2H), 3.99-4.03(m, 2H), 2.85-2.98(m, 5H), 2.58(d, J=6.8Hz, 2H), 2.42(t, J=7.2Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 2.05(br, 2H), 1.58-1.77(m, 7H)
113
Figure 112006049660803-pat00151
 10.56(s, 1H), 10.49(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.48(d, J=8.0Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.08-7.12(m, 3H), 6.86(d, J=8.0Hz, 2H), 4.30(t, J=6.2Hz, 2H), 3.43(t, J=6.0Hz, 2H), 2.59(d, J=7.2Hz, 2H), 2.43-2.47(m, 5H), 2.36(s, 3H), 1.74-1.79(m, 1H), 1.56-1.61(m, 1H) 1.21(t, J= 7.2Hz, 6H)
실시예 114: {2-[4-(2- 디에틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 ]-에틸}-(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일메틸)-아민- N -카르보하이드록사믹 엑시드
단계 1. [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카바믹 엑시드 tert-부틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00152
에틸아세테이트 (25 ml)용액에 티라민 (2.03 ml, 14.80 mmol)을 첨가한다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.39 g, 15.5 mmol)을 상온에서 천천히 가하고, 에틸아세테이트 (30 ml)를 첨가한다. 물로 씻어주고, 묽은 시트르산 용액, 포화 소듐바이카보네이트 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 씻어 준 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과한다. 감압 농축하고 잔여물을 재결정 (에틸아세테이트/페트롤늄에테르)하여 표제 화합물 (3.41 g, 97.2 %, 흰색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.01(d, J=8.4Hz, 2H), 6.78(d, J=8.4Hz, 2H), 6.31(br, 1H).
단계 2. [2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸]-카바믹 엑시드 tert-부틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00153
상기 제 1단계에서 얻은 화합물 (0.10 g, 0.43 mmol)을 디메틸포름아미드 (3 ml)에 녹인 후 벤질브로마이드 (0.06 ml, 0.51 mmol)를 첨가한다. 포타슘카보네이트 (0.18 g, 1.28 mmol)을 첨가하고 4시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 암모늄크로라이드 용액으로 씻어 준 후 무수 황산 나트륨으로 건조 후 여과한다. 감압 농축하고 고체를 헥산으로 씻어주어 표제 화합물 (0.13 g, 93.6 %, 흰색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.91-7.45(m, 9H), 5.05(s, 2H), 4.52(br, 1H), 2.72-3.35(m, 4H), 1.43(s, 9H).
단계 3. 2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112006049660803-pat00154
상기 제 2단계에서 얻은 화합물 (0.13 g, 0.40 mmol)을 1,4-다이옥산 (1 ml)에 녹인 후 0.7 M 염산용액 (1.1 ml, 0.80 mmol in 1,4-dioxane)을 첨가하고 12시간 동안 교반 하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 여과하여 표제 화합물 (0.065 g, 61.2 %, 흰색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.84(br, 1H), 6.96-7.45(m, 9H), 5.08(s, 2H), 2.77-3.00(m, 4H).
단계 4. 3-[2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸아미노]-메틸-7-메틸-크로멘-2-온의 합성
Figure 112006049660803-pat00155
문헌 (Scetharamaiyer Padmanabhan, Ravikumar Peri and David J. Triggle, Syn. Comm., 26(4), pp 827-831, 1996)의 방법과 같이하여 얻은 7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-카발데히드 (0.38 g, 2.02 mmol)와　상기 제 3단계에서 얻은 화합물 (0.73 g, 2.83 mmol)을 메탄올 (12 ml) 와　테트라하이드로퓨란 (6 ml)녹인 후 트리에틸아민 (0.96 ml, 6.87 mmol)을 첨가 한 후 3시간 동안 상온에서 교반한다. 0℃로 온도를 낮춘 후 아세트 산 (0.41 ml, 7.07 mmol)와 소듐시아노보로하이드라이드 (0.178 g, 2.83 mmol)를 천천히 가하였다. 2시간 후 물 (0.1 ml)로　반응을 종결하고, 감압 농축하다. 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=１:1)하여 표제 화합물 (0.24 g, 29.1 %, 흰색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.79-7.79(m, 13H), 5.05(s, 2H), 4.57(m, 1H), 2.78-3.54(m, 6H), 2.28(s, 3H)
단계 5. [2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸]-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-카바믹 엑시드 tert-부틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00156
상기 제 4단계에서 얻은 화합물 (0.18 g, 0.45 mmol)과 디-t-부틸디카보네이트 (0.15 g, 0.67 mmol)을 메틸렌클로라이드 (5 ml)에 녹인 후 디메틸아미노피리딘 (0.14 ml, 1.12 mmol)을 첨가한 후 12시간 동안 상온에서 교반한다. 메틸렌클로라이드로 추출하고 황산 나트륨으로 건조 후 여과한다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=3:1)하여 표제 화합물 (0.20 g, 90.6 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.79-7.79(m, 13H), 5.06(s, 2H), 4.55(m, 1H), 3.52(q, J=6.4Hz, 2H), 3.33(s, 2H), 2.82(t, J=6.4Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 1.49(s, 9H).
단계 6. [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-카바믹 엑시드 tert-부틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00157
상기 제 5단계에서 얻은 화합물 (0.20 g, 0.40 mmol)과 팔라듐 챠콜 (0.03 g, 15 % w/w)을 에틸아세테이트 (20 ml)에 녹인 후 수소 하에서 48시간 동안 교반한다. 여과 후 감압 농축하여 표제 화합물 (0.17 g, 100 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.77-7.79(m, 8H), 6.40(br, 1H), 3.81(q, J=6.4Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 2.80(t, J=6.4Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 1.50(s, 9H).
단계 7. 2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-에틸-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-카바믹 엑시드 tert-부틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00158
상기 제 6단계에서 얻은 화합물 (100.4 mg, 0.25 mmol), (2-클로로-에틸)-디에틸-아민 하이드로클로라이드 (63.3 mg, 0.37 mmol), 세슘카보네이트 (239.7 mg, 0.74 mmol) 및 요오드화나트륨 (55.1 mg, 0.37 mmol)을 디메틸포름아미드 (3 ml)에 녹인 후 80 ℃에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출하고 여과 후 황산나트륨으로 건조 후 여과한다. 감압 농축하고 잔여물을 다음 반응과정에 직접 사용한다.
단계 8. 3-({2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-에틸아미노}-메틸)-7-메틸-크로멘-2-온의 합성
Figure 112006049660803-pat00159
상기 제 7단계에서 얻은 화합물 (47.4 mg, 0.09 mmol)을 1,4-다이옥산 (1 ml)에 녹인 후 4.0 M 염산용액 (0.23 ml, 0.93 mmol in 1,4-dioxane)을 첨가하고 12시간 동안 교반 하였다. 2N 수산화나트륨 수용액으로 염기성(pH=8)이 되게 한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 황산나트륨으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여 표제 화합물 (23.2 mg, 60.9 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.51(s, 1H), 7.31(d, J=7.7Hz, 1H), 7.07-7.27(m, 4H), 6.84(d, J=8.4Hz, 2H), 4.04(t, J=6.4Hz, 2H), 3.70(s, 2H), 2.62-2.90(m, 10H), 2.44(s, 3H), 1.08(t, J=6.4Hz, 6H)
단계 9. {2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-에틸}-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-아민-N-카보하이드록사믹 엑시드의 합성
Figure 112006049660803-pat00160
상기 제 8단계에서 얻은 화합물 (23.2 mg, 0.06 mmol)을 피리딘 (1 ml)에 녹인 후 하이드록시-카바믹 엑시드 페닐 에스터 (10.4 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고 40℃에서 2일 동안 교반 하였다. 감압 농축하여 얻은 잔여물에 에틸아세테이트를 가하고 여과하여 표제 화합물 (9.2 mg, 34.6 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.09(br, 1H), 8.17(br, 1H), 6.87-7.561(m, 8H), 2.20-4.13(m, 20H).
실시예 115: N -히드록시-2,2-디메틸-3-(6- 메틸 -옥소-2H- 크로멘 -3-일)- 프로피온아미드
단계 1. 2,2-디메틸-펜탄디오익 엑시드 디메틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00161
2,2-디메틸-펜탄디오익 엑시드 (500 mg, 1.12 mmol)를 메탄올 (15 ml)에 용해시키고 촉매량의 황산을 적가 하여 12시간 환류하였다. 종결된 반응 혼합물의 용매를 감압 농축하여 제거한 다음 에틸아세테이트에 용해시키고 유기 용매층을 포화 탄산나트륨으로 씻어준 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 농축하여 표제화합물 (510 mg, 반응수율: 86.8 %, 무색액체)을 얻었다.
1H NMR(400Mhz, CDCl3); δ 3.67(s, 6H), 2.26-2.30(m, 2H), 1.86-1.90(m, 2H), 1.19(s, 6H)
단계 2. 2,2-디메틸-펜타노익 엑시드 5-(2-포르밀-4-메틸-페닐) 에스터-1-메틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00162
2,2-디메틸-펜탄디오익 엑시드 디메틸 에스터 (500 mg, 3.72 mmol)를 메탄올(10 ml)에 용해시키고 포타슘히드록시드 (200 mg, 3.7 mmol)를 첨가하여 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 종결된 반응 혼합물을 2N HCl으로 산성화 (pH=3)하고 에틸아세테이트로 추출을 한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 농축한후 디클로로메탄 (20 ml)에 녹인후 옥살릴클로라이드 (0.75 ml, 8.6 mmol)을 천천히 적가한 후 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된후 반응물을 감압농축한 다음 다시 디클로로메탄 (20 ml)에 녹인후 2-히드록시-5-메틸 벤즈알데히드 (250 mg, 1.83 mmol)과 트리에틸아민 (051 ml, 3.7 mmol)을 첨가한 후 상온에서 14시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응물을 1 N 염산용액 (15 ml)과 물 (15 ml)로 씻어주었고, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=8:1)하여 표제 화합물 (350 mg, 반응수율: 45.1 %, 무색 액체)을 얻었다
1H NMR(400Mhz, CDCl3); δ 10.06(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.42(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, H), 3.70(s, 3H), 2.62-2.66(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.01-2.05(m, 2H), 1.26(s, 6H)
단계 3. 2,2-디메틸-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피오닉 엑시드 메틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00163
6-(2-포르밀-4-메틸-페닐)-2,2-디메틸-5-옥소-헥사노익 엑시드 메틸 에스터 (350 mg, 1.19 mmol)를 톨루엔 (10 ml)에 용해시키고 DBU (0.27 ml, 1.78 mmol)를 넣었다. 6시간동안 환류시킨 후 용매를 감압 농축하여 용매를 제거하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=4:1)하여 표제화합물 (115 mg, 반응수율; 35.3 %, 무색액체)을 얻었다.
1H NMR(400Mhz, CDCl3); δ 7.44(s, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.19(d, J=8.4Hz, H), 3.68(s, 3H), 2.86(s, 2H), 2.39(s, 3H), 1.26(s, 6H)
단계 4. N-히드록시-2,2-디메틸-3-(6-메틸-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드의 합성
Figure 112006049660803-pat00164
2,2-디메틸-3-(7-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-프로피오닉 엑시드 메틸 에스터 (115 mg, 0.42 mmol)를 메탄올 (5 ml)에 녹인후 1 M 수산화나트륨 수용액 10 ml를 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 2 M HCl으로 pH=3으로 산성화한 후 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 농축한 후 얻은 잔류물을 질소 하 실온에서 디클로로메탄 (5 ml)에 녹인 후 에틸클로로포르메이트 (45 mg, 0.42 mmol)를 천천히 넣어준 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 정제 과정 없이 반응용액에 트리에틸아민 (0.1 ml, 0.76 mmol) NH2OHㆍHCl(52.8 mg, 0.76 mmol)을 넣어주고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 포화 암모늄클로라이드 용액으로 씻어준 다음 유기 용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 용매를 감압 농축하였다. 에테르로 재결정하여 표제화합물 (65 mg, 반응수율: 56.5 %, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d3); δ 10.39(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 2.69(s, 2H), 2.35(s, 3H), 1.08(s, 6H)
실시예 116: N -히드록시-2-(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3- 일메틸 )-4-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-페닐]-부틸아미드 하이드로크로라이드
단계 1: 메틸 2-{4-[4-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )부틸] 페닐 } 아세테이트의 합성
Figure 112006049660803-pat00165
메틸2-[4-(4-히드록시부틸)페닐]아세테이트 (J. Med. Chem., 40, pp2609-2625, 1997 ; 100mg, 0.320mmol)과 tert-부틸디메틸실릴크로아이드 (72.3 mg, 0.480 mmol), 이미다졸 (21.8 mg, 0.320 mmol)을 건조된 THF (4 ml)에 용해시킨 후 상온에서 24시간 동안 반응하였다 반응 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=7:1)하여 표제 화합물 (107.7 mg 반응수율: 99.9 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.19(d, J=8.0Hz, 2H), 7.14(d, J=8.0Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.61(m, 3H), 2.61(t, 2H), 1.64(m, 2H), 1.55(m, 2H), 0.92(s, 9H), 0.05(s, 6H).
단계 2: 2-{4-[4-( tert- 부틸-디메틸실라닐옥시)-부틸]-페닐}-에틴올의 합성
Figure 112006049660803-pat00166
상기 제 1단계에서 제조한 화합물 (107.7 mg, 0.320 mmol)을 건조된 THF (4 ml)에 용해시킨 후 온도를 0 ℃으로 낮춘 후 리튬알루미늄하이드라이드 (12.1 mg, 0.320 mmol)을 천천히 첨가 후 상온에서 30분간 반응하였다. 반응혼합물에 0.012 ml 의 물과 0.012 ml 의 5 % 메탄올과 0.036 ml의 물을 순서대로 첨가하여 반응을 종결한 후 반응 혼합물을 셀라이트 필터를 통과시킨 후 용매를 감압 농축하고 정제과정 없이 표제 화합물 (373.7 mg, 반응 수율: 99.9 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.14(s, 4H), 3.83(t, 2H), 3.63(t, 2H), 2.60(t, 2H), 1.67(m, 3H), 1.57(m, 2H), 0.92(s, 9H), 0.06(s, 6H).
단계 3: 메탄술포닉 엑시드 2-{4-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸}-페닐-에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00167
상기 제 2단계에서 제조한 화합물 (88 mg, 0.327 mmol)을 건조된 디클로로메탄 (2 ml)에 용해시킨 후 온도를 0 ℃으로 낮춘 후 메탄술포닐크로라이드 (0.025 ml, 0.327 mmol), 트리에틸아민 (0.046 ml, 0.327 mmol)을 첨가 후 동온에서 1시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=3:1)하여 표제 화합물 (110 mg 반응수율: 98.5 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.13(s, 4H), 4.37(t, 2H), 3.63(t, 2H), 3.00(t, 2H), 2.81(s, 3H), 2.59(t, 2H), 1.61(m, 3H), 1.52(m, 2H), 0.88(s, 9H), 0.06(s, 6H).
단계 4: 2-{2-[4-(3-히드록시프로필)-페닐]-에틸}-말로닉 엑시드 디에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00168
상기 제 3단계에서 제조한 화합물 (110 mg, 0.2845 mmol)을 건조된 THF (2 ml)에 용해시킨 후 디에틸말로네이트 (0.052 ml, 0.341 mmol), 탄산칼륨 (47.2 mg, 0.341 mmol)을 첨가 후 70 ℃에서 24시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=15:1)하여 표제 화합물 (63.1 mg 반응수율: 51.0 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.12(d, J=2.8Hz, 2H), 7.09(d, J=2.8Hz, 2H), 4.19(m, 4H), 3.71(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.59(m, 2H), 1.56-1.75(m, 5H), 1.25(m, 6H).
단계 5: 2-(2-{4-[3-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-페닐}-에틸)-말로닉 엑시드 디에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00169
상기 4단계에서 제조한 화합물 (63.1 mg, 0.187 mmol)과 tert-부틸디메틸실릴 크로라이드 (32.1 mg, 0.210 mmol), 이미다졸 (14.3 mg, 0.210 mmol)을 건조된 THF (2 ml)에 용해시킨 후 상온에서 48시간 동안 반응하였다 반응 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=8:1)하여 표제 화합물 (74.1 mg 반응수율: 92.8 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.11(d, J=2.8Hz, 2H), 7.09(d, J=2.8Hz, 2H), 4.16(m, 4H), 3.71(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.57(m, 2H), 1.57-1.75(m, 5H), 1.25(m, 6H), 0.88(s, 9H), 0.03(s, 6H).
단계 6: 2-(2-{4-[3-( tert- 부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-페닐}-에틸)-말로닉 엑시드 모노에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00170
상기 제 5단계와 같은 방법으로 제조한 화합물 (1.2 g, 2.760 mmol)을 에탄올 (25 ml)에 용해시키고 온도를 0 ℃로 낮춘 다음 에탄올 (5 ml)에 용해시킨 수산화나트륨 (160 mg, 2.760 mmol)을 천천히 첨가시킨 후 상온에서 36시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 찬 얼음물로 낮추고 1N 염산 수용액으로 중화시킨 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 잔여물을 건조하여 표제 화합물 (710 mg, 반응 수율: 63.4 %, 흰 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.14(d, J=2.8Hz, 2H), 7.11(d, J=2.8Hz, 2H), 4.16(q, 2H), 3.71(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.57(m, 2H), 1.60-1.76(m, 5H), 1.20(t, 3H), 0.89(s, 9H), 0.06(s, 6H).
단계 7: 에틸 4-{4-[3-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-페닐}-2-메틸렌 부티릭 엑시드 에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00171
상기 제 6단계에서 제조한 화합물 (710 mg, 1.746 mmol)을 디에틸아민 (0.199 ml, 1.920 mmol) 용해시킨 후 온도를 0 ℃로 낮춘 다음 37 % 포름아미드수용액 0.2 ml 첨가 후 상온에서 11시간 동안 반응하였다 반응 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 에틸아세테이트로 추출 후 포화 중탄산나트륨으로 유기층을 씻어준다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=4:1)하여 표제 화합물 (500.0 mg 반응수율: 73.3 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.12(d, J=6.8Hz, 2H), 7.09(d, J=6.8Hz, 2H), 6.15(s, 1H), 5.43(s, 1H), 4.16(q, 2H), 3.78(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.45(m, 2H), 1.70-1.64(m, 5H), 1.20(t, 3H), 0.88(s, 9H), 0.04(s, 6H).
단계 8: 2-(2-{4-[4-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-페닐}-에틸)-4-(디에톡시-포스포릴)-펜타디오익 엑시드 디에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00172
트리에틸포스포노아세테이트 (1.1 ml, 3.840 mmol)을 건조된 THF (25 ml)에 용해시키고 0 ℃로 온도를 낮춘 후 60 % 소듐하이드라이드 (154 mg, 3.840 mmol)을 천천히 넣어 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 상기 제 7단계에서 제조한 화합물 (500 mg, 1.280 mmol)을 건조된 THF (3 ml)에 용해시켜 넣고 상온에서 24시간 동안 반응하였다. 찬 얼음물로 반응을 종결하고 염화암모늄 수용액으로 씻은 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=1:1)하여 표제 화합물 (580 mg, 반응 수율: 63.2 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.14(d, J=6.8Hz, 2H), 7.10(d, J=6.8Hz, 2H), 4.16(m, 8H), 3.79(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.55(m, 3H), 2.45(m, 2H), 1.64-1.70(m, 5H), 1.20(m, 12H), 0.88(s, 9H), 0.02(s, 6H).
단계 9: 2-[2-(4-메톡시벤질옥시)-4-메틸벤질리덴]-4-[4-(4- tert -부틸디메틸실릴부틸)펜에틸] 펜타디오익 엑시드 디에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00173
상기 제 8단계에서 제조한 화합물 (580 g, 0.809 mmol)을 건조된 THF (20 ml)에 용해시키고 t-리튬부톡사이드 (1M THF 용액: 1.05 ml, 1.05 mmol)을 넣어 30분 동안 반응하였다. 반응 혼합물에 2-(4-메톡시-벤질록시)-4-메틸-벤즈알데히드 (673 mg, 0.674 mmol)을 넣고 상온에서 18시간 동안 반응 한 다음 찬 얼음물로 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=5:1)하여 표제 화합물 (340 mg, 반응 수율: 73.7 %, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.87(s, 1H), 7.45(m, 2H), 7.38(m, 2H), 7.13(m, 4H), 6.82(m, 3H), 5.29(s, 2H), 4.22(q, 2H), 4.00(q, 2H), 3.79(s, 3H), 3.25(m, 2H), 2.83(m, 1H), 2.68(t, 2H), 2.50(t, 2H), 2.29(s, 3H), 1.48-1.60(m, 7H), 1.34(t, 3H), 1.25(m, 3H), 1.11(t, 3H), 0.88(s, 9H), 0.02(s, 6H).
단계10: 2-(2-히드록시-4-메틸벤질리덴)-4-[4-(4- tert -부틸디메틸실릴부틸)펜에틸]펜타디오익 엑시드 디에틸 에스터과 2-(2-히드록시-4-메틸벤질리덴)-4-[4-(4-히드로록시부틸)펜에틸]펜타디오익 엑시드 디에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00174
상기 제 9단계에서 제조한 화합물 (340 mg, 0.495 mmol)을 1,4-디옥산 (3 ml)에 용해시킨 후 0 ℃로 온도를 낮추고 4 N 염산 용액 (1.4 ml, 7.0 mmol)을 넣어 상온에서 24시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 에틸아세테이트로 추출하여 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=2:1)하여 표제 화합물 A (178 mg, 노란 액체)와 표제 화합물 B (117 mg, 노란 액체)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.87(s, 1H), 7.44(d, J=8.0Hz, 2H), 7.33(d, J=8.2Hz, 2H), 6.72(m, 3H), 4.12(q, 2H), 4.01(q, 2H), 3.79(s, 3H), 3.25(m, 2H), 2.83(m, 1H), 2.68(t, 2H), 2.50(t, 2H), 2.29(s, 3H), 1.48-1.61(m, 7H), 1.34(t, 3H), 1.25(m, 3H), 1.10(t, 3H), 0.86(s, 9H), 0.03(s, 6H).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.86(s, 1H), 7.49(d, J=8.3Hz, 2H), 7.32(d, J=8.0Hz, 2H), 6.72(m, 3H), 4.12(q, 2H), 4.00(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.24(t, 2H), 2.83(m, 1H), 2.68(t, 2H), 2.50(t, 2H), 2.29(s, 3H), 1.51-1.63(m, 7H), 1.36(t, 3H), 1.19(m, 3H), 1.13(t, 3H).
단계 11: 4-[4-(4- tret -부틸디메틸실릴부틸)페닐]-2-[(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸]부티릭 엑시드 에틸 에스터과 4-[4-(4-히드록시부틸)페닐]-2-[(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸]부티릭 엑시드 에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00175
상기 제 10단계에서 제조한 화합물 A와 B의 혼합물(295 mg)을 자일렌 (10 ml)에 용해시켜 봉인 튜브 (sealed tube)를 사용하여 130 ℃에서 72시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 상온으로 낮춘 후 용매를 감압 농축하여 제거하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 =4:1)하여 표제 화합물 C (각 111.3 mg)와 표제 화합물 D(92.7 mg, 무색 액체)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.65(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 7.28(d, J=8.2Hz, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.0Hz, 2H), 4.12(q, 2H), 4.01(q, 2H), 3.79(s, 3H), 3.25(m, 2H), 2.88(m, 1H), 2.68(t, 2H), 2.50(t, 2H), 2.29(s, 3H), 1.46-1.61(m, 7H), 1.36(t, 3H), 1.25(m, 3H), 1.10(m, 3H), 0.88(s, 9H), 0.04(s, 6H).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.60(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.41(d, J=8.6Hz, 1H), 7.28(d, J=8.2Hz, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 2H), 6.83(d, J=8.0Hz, 2H), 4.12(q, 2H), 4.01(q, 2H), 3.79(s, 3H), 3.24(t, 2H), 2.83(m, 1H), 2.68(t, 2H), 2.50(t, 2H), 2.29(s, 3H), 1.51-1.63(m, 7H), 1.36(t, 3H), 1.19(m, 3H), 1.13(t, 3H).
단계12: 4-[4-(4-히드록시부틸)펜에칠]-2[(7-메칠-2-옥소-2H크로멘-3-일)메칠]부티릭 에세드 에칠 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00176
상기 제 11단계에서 제조한 화합물 C와 D의 혼합물 (204 mg)을 1,4-디옥산 (3 ml)에 용해시킨 후 0 ℃로 온도를 낮추고 4 N 염산 용액 (1.4 ml, 7.0 mmol)을 넣어 상온에서 24시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 에틸아세테이트로 추출하여 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=1:1)하여 표제 화합물 (180 mg, 노란 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.61(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.41(d, J=8.8Hz, 1H), 7.28(d, J=8.6Hz, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 2H), 6.83(d, J=8.0Hz, 2H), 4.12(q, 2H), 4.01(q, 2H), 3.79(s, 3H), 3.24(t, 2H), 2.83(m, 1H), 2.68(t, 2H), 2.50(t, 2H), 2.29(s, 3H), 1.50-1.64(m, 7H), 1.36(m, 3H), 1.19(m, 3H), 1.11(t, 3H).
단계 13: 4-(4-(3-포밀프로필)페닐)-2-[(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸]부티릭 엑시드 에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00177
상기 제 12단계에서 제조한 화합물 (108 mg, 0.247 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시킨 후 피리디늄 디클로메이트 (279.2 mg, 0.742 mmol)과 460 mg의 실리카겔을 넣은 후 상온에서 6시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 =1:1)하여 표제 화합물 (102 mg, 반응 수율: 95.0 %, 무색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 10.34(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.41(d, J=8.8Hz, 1H), 7.31(d, J=8.6Hz, 1H), 7.11(d, J=8.4Hz, 2H), 6.83(d, J=8.0Hz, 2H), 4.12(q, 2H), 4.01(q, 2H), 3.79(s, 3H), 3.24(t, 2H), 2.83(m, 1H), 2.60(t, 2H), 2.50(t, 2H), 2.29(s, 3H), 1.68(m, 1H), 1.63(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.36(m, 3H), 1.19(m, 3H), 1.11(t, 3H).
단계 14: 2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-페닐]-부티릭 엑시드 에틸 에스터의 합성
Figure 112006049660803-pat00178
상기 제 13단계에서 제조한 화합물 (102 mg, 0.235 mmol)과 피페리딘 (40 mg, 0.470 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시킨 후 0 ℃로 온도를 낮추고 소듐보로하이드라이드 (18 mg, 0.470 mmol)을 넣어 상온에서 24시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 에틸아세테이트로 추출하여 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=1:2)하여 표제 화합물 (87 mg, 반응 수율: 73.5 %, 노란액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.65(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.40(d, J=8.0Hz, 1H), 7.33(d, J=8.6Hz, 1H), 7.21(d, J=8.4Hz, 2H), 6.87(d, J=8.0Hz, 2H), 4.13(q, 2H), 4.01(q, 2H), 3.79(s, 3H), 3.24(t, 2H), 2.83(m, 1H), 2.60(t, 2H), 2.55(m, 4H), 2.35(m, 2H), 2.50(t, 2H), 2.29(s, 3H), 1.58-1.68(m, 5H), 1.36(m, 3H), 1.19(m, 3H), 1.11(t, 3H).
단계15 : N -히드록시-2-[(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일) 메틸 ]-4-4-[4-
(피페리딘-1-일) 부틸] 페닐부탄아미드의 합성
Figure 112006049660803-pat00179
상기 제 14단계에서 제조한 화합물 (87 mg, 0.173 mmol)을 메탄올에 용해된 1.76M NH2OH HCl (0.50 ml, 0.864 mmol)을 넣어 상온에서 하루 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거 하고 잔여물을 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=1:1)하여 표제 화합물 (32.5 mg, 반응 수율: 38.3 %, 흰 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.81(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.39(d, J=8.6Hz, 1H), 7.25(d, J=8.6Hz, 1H), 7.08(d, J=8.2Hz, 2H), 6.81(d, J=8.3Hz, 2H), 3.92(t, J=8.2Hz, 2H), 2.66(m, 3H), 2.53(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.34(m, 6H), 1.82(m, 2H), 1.46-1.49m, 4H), 1.33-1.40(m, 2H).
단계 16: N -히드록시-2-[(7- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일) 메틸 ]-4-4-[4-(피페리딘-1-일)부틸]페닐부탄아미드 하이드로클로라이드의 합성
상기 제 15단계에서 제조한 화합물 (32.5 mg, 0.066 mmol)을 1,4-디옥산 (1 ml)에 용해시킨 후 4 N 염산 용액 (1.6 ml, 6.624 mmol)을 넣어 상온에서 24시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물 중에 생긴 고체를 걸러 1,4-디옥산과 에틸아세테이트로 씻은 후 건조하여 표제 화합물 (25.4 mg, 흰 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO): δ10.38(br, 1H), 8.69(br, 1H), 7.65(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 7.28(d, J=8.2Hz, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.0Hz, 2H), 3.92(t, J=8.0Hz, 2H), 2.67(m, 3H), 2.55(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.33(m, 6H), 1.80-1.83(m, 2H), 1.46-1.48m, 4H), 1.35-1.37(m, 2H).
상기 실시예의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 117. N -히드록시-2- 메틸 -3-(2-옥소-2H- 크로멘 -3-일) 프로피온아미드
실시예 118. 2-벤질-N-히드록시-3-(6- 메틸 -2-옥소-2H- 크로멘 -3-일)- 프로피온아미드
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터 (1H 혹은 13C)
117
Figure 112006049660803-pat00180
 13C-NMR (CD3OD, 400MHz) δ174.8, 163.4, 154.7, 142.6, 132.3, 129.1, 127.6, 125.7, 120.9, 117.2, 37.6, 36.2, 18.3.
118
Figure 112006049660803-pat00181
 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.62(s, 1H), 7.33-7.15(m, 8H), 2.99-2.76(m, 5H), 2.36(s, 3H).
실시예 119. N -히드록시-3-(6- 메톡시 -2-옥소-2 H - 크로멘 -3-일)- 아크릴아미드의 합성의 합성
Figure 112006049660803-pat00182
단계 1: 글루타코닉 액시드 디에틸 에스테르의 합성
글루타코닉 액시드 (1 g, 9.7 mmol)를 에탄올 (20 ml)에 용해시킨 후 촉매량의 황산을 적가 하여 12시간 환류하였다. 종결된 반응 혼합물의 용매를 감압 농축하여 제거한 다음 에틸아세테이트에 용해시키고 유기용매 층을 포화 탄산나트륨으로 씻어준 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 농축하여 표제화합물 (1.3 g, 반응수율: 90 %, 흰색고체)을 얻었다.
단계 2: 3-(6-메톡시-2-옥소-2 H -크로멘-3-일)-아크릴릭 액시드 에틸 에스테르의 합성
2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드 (300 mg, 2 mmol)와 글루타코닉 액시드 디에틸 에스테르 (372 mg, 2 mmol)를 에탄올 (10 ml)에 용해시키고 촉매량의 피페리딘을 적가하였다. 6시간 동안 환류하여 반응하였다. 용매를 감압 농축하여 잔여물을 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산=1:9)하여 표제화합물 (280 mg, 반응수율: 51 %, 노란색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) 1.33(t, J=6.8Hz, 3H), 3.86(s, 3H), 4.27(dd, J=14, 6.8Hz, 2H), 6.95(d, J=3.2Hz, 1H), 7.10(d, J=15.6Hz, 1H), 7.16(dd, J=9.2, 3.2Hz, 1H), 7.28(d, J=9.2Hz, 1H), 7.56(d, J=16.4Hz, 1H), 7.82(s, 1H)
단계 3: 3-(6-메톡시-2-옥소-2 H -크로멘-3-일)-아크릴릭 액시드의 합성
상기 2단계에서 제조한 화합물 (55 mg, 0.12 mmol)을 메탄올 (1 ml)에 녹인 후 1 M 수산화나트륨 수용액 1 ml를 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 2 M 염산으로 pH=3으로 산성화 한 후 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 농축하여 표제화합물 (45 mg, 반응수율: 92 %, 노란색고체)을 얻었다.
단계 4: N -히드록시-3-(6-메톡시-2-옥소-2 H -크로멘-3-일)-아크릴아미드의 합성
상기 3단계에서 제조한 화합물 (50 mg, 0.20 mmol), 펜타플루오로페놀 (39 mg, 0.209 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (25 mg, 0.209 mmol)을 질소 하 실온에서 디클로로메탄 (1 ml)에 녹인 후 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-메틸카르보이미드 히드로클로리드 (EDCI; 40 mg, 0.209 mmol)를 천천히 넣어준 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완결되면 반응용액을 1N 염산, 포화 탄산나트륨, 소금물로 씻어준 뒤 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 용매를 감압 농축하였다. 정제 과정 없이 혼합물을 디클로로메탄(1ml)에 용해시킨 후 트리에틸아민 (0.1 ml, 0.76 mmol) NH2OHㆍHCl(52.8 mg, 0.76 mmol)을 넣어주고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 포화 암모늄클로라이드 용액으로 씻어준 다음 유기 용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 용매를 감압 농축하였다. 관 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올=9/1)로 정제하여 표제화합물 (12 mg, 반응수율: 38 %, 노란색고체)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO) 3.81(s, 3H), 7.03(d, J=15.6Hz, 1H), 7.23-7.39(m, 4H), 8.30(s, 1H), 9.12(s, 1H), 10.95(s, 1H)
실험예 1. TNF -α 전환효소 ( TACE )활성 측정
TACE (R&D Systems, Minneapolis, MN, U.S.A)의 효소활성은 25 ℃에서 합성 형광 반응기인 Mca-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Dpa-Arg-Ser-Ser-Ser-Agr-NH2 (Mca: [7-methoxycoumarin-4-yl] acetyl Dpa: N-3-[2,4-dinitrophenyl]- L-2,3-diaminopropionyl, R&D Systems, Minneapolis, MN, U.S.A)을 이용하여 측정하였다. 효소반응 후 만들어지는 형광물질을 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 분광광도계 LS50B (방법 1) 또는 퍼긴-엘머(Perkin-Elmer) Wallac 2100 EnVisionTM Microplate Reader (방법 2)를 이용하여 형광도를 측정하여 비약재 투여군과 비교하여 활성 억제도를 측정하였다. 효소반응의 결과 형광반응기인 Mca 생성물이 형광을 나타내며, 이를 흥분 파장인 324 nm (방법 1) 또는 340 nm (방법 2)에서 흡수하여 형광 발광인 420 nm (방법 1) 또는 400 nm (방법 2)에서 측정하였고 이는 효소의 활성도와 밀접한 연관을 지닌다. 실험결과를 하기 표 8에 나타내었다 (표에서 AA는 IC50's<0.1μM, A는 IC50's<0.3μM, B는 IC50's<0.5μM 및 C는 IC50's>0.5μM을 의미한다). 하기 표 8 (방법 1)과 표 9 (방법 2)에 나타난 바와 같이 본 발명의 화합물들이 우수한 TNF-α 전환효소 (TACE)에 대한 억제작용을 가짐을 확인할 수 있었다.
실시예 TACE 저해활성 실시예 TACE 저해활성
2 AA 3 A
4 AA 5 A
6 AA 7 AA
8 AA 9 A
10 A 11 A
12 A 13 AA
14 A 15 A
16 AA 17 AA
18 AA 19 AA
20 AA 21 AA
22 AA 23 C
24 A 26 A
27 B 28 A
29 C 30 AA
31 AA 32 A
33 AA 34 A
35 AA 36 AA
37 AA 38 AA
39 AA 40 AA
41 AA 42 AA
43 AA 44 AA
45 A
실시예 TACE 저해활성 실시예 TACE 저해활성
110 AA 112 AA
113 AA 116 AA
실험예 2. 세포활성 측정 ( TNF -α)
세포배양액에 축적되는 TNF-α의 양을 측정함으로써, 본 발명의 화합물들의 TNF-α생성 억제능력을 실험하였다. 상기 실험에서는 마우스 마이크로파아지 세포주의 하나인 Raw 264.7 세포 (ATTC, 미국)를 이용하였다.
마우스의 마크로파아지 세포주인 RAW 264.7 세포를 10% 소 태아 혈청 (fetal bovine serum; FBS)을 포함하는 DMEM/HG 배지에서 배양하였다. RAW 264.7 세포를 96 웰 플레이트(96 well plate)에 세포를 5 % CO2, 37 ℃의 배양 조건하에서 5×105 cells/㎖로 24h 배양한 후, 적절한 농도의 화합물을 세포에 처리하였다(0.1-10 μM). 세포에 화합물을 처리함과 동시에 리포폴리사카라이드 (최종 농도 1 ㎍/㎖ (Sigma, 미국))를 처리하여 세포를 활성화시켰다. 리포폴리사카라이드와 화합물을 처리하고 24시간 후에 세포 배양액을 수집하였다. 수집된 세포배양액에 존재하는 TNF-α의 양을 ELISA 분석 키트 (Biosource international, ELISA assay kit, USA)를 사용하여 정량하였다. 실험결과를 하기 표 10에 나타내었다 (표에서 AA는 IC50's<1μM, A는 IC50's<5μM, B는 IC50's<10μM 및 C는 IC50's>10μM을 의미한다). 하기 표 10에 나타난 바와 같이 대식세포로부터의 TNF-α의 생산능에 미치는 화합물들의 영향을 측정한 결과, 본 발명의 화합물들이 우수한 TNF-α 생산 억제 활성을 가짐을 확인할 수 있었다.
실시예 TNF-α 저해활성 실시예 TNF-α 저해활성
1 AA 2 AA
3 B 4 AA
5 A 6 AA
7 A 8 A
9 B 10 AA
11 A 12 C
13 AA 14 B
16 AA 17 AA
18 AA 19 A
20 C 21 C
24 A 25 A
26 B 28 A
29 C 30 C
31 B 32 A
33 AA 34 A
35 C 36 A
37 A 38 A
39 A 40 AA
41 AA 42 A
43 AA 44 C
45 C 46 A
47 C 48 A
49 C 50 C
51 AA 52 B
53 AA 54 AA
55 AA 56 AA
57 A 58 AA
59 AA 60 AA
61 AA 62 C
63 AA 64 AA
65 AA 66 A
67 B 68 A
69 AA 70 C
71 AA 72 AA
73 AA 74 AA
75 AA 76 AA
77 A 78 AA
79 AA 80 AA
81 A 82 AA
83 AA 84 A
85 AA 86 A
87 AA 88 C
90 AA 91 AA
92 AA 93 AA
실시예 TNF-α 저해활성 실시예 TNF-α 저해활성
94 AA 95 AA
96 AA 97 AA
98 AA 99 AA
100 AA 101 A
102 AA 103 AA
104 AA 105 AA
106 AA 107 A
108 A 109 AA
110 AA 111 AA
112 AA 113 AA
114 C 115 C
116 AA 117 AA
118 AA 119 C
실험예 3. 마우스를 이용한 TNF -α 억제 실험
7~9주령 수컷 BALB/c계 마우스 (Japan SLC, Inc.)에서 혈액 내에 존재하는 TNF-α의 양을 측정하였다. 리포폴리사카라이드 (10 ug/마우스, sigma, L-2880)를
복강투여하여 염증을 유발하였다. 실험 전 마우스는 리포폴리사카라이드 투여 기준 24시간 전에 절식을 하였다. 적절한 농도의 화합물을 경구투여(0.2ml/마우스)하고 30분 후 리포폴리사카리드를 투여하였다. 리포폴리사카라이드 투여 90분경과 후에 마우스 심장으로부터 채혈하여 혈청을 분리하였다. TNF-a의 양을 분리한 혈청을 이용하여 ELISA 분석키트 (Biosource International, USA)로 정량하였다. 하기 표 11 내지 12 및 도 1 내지 2에 나타난 바와 같이 마우스를 이용한 TNF-α의 생산능에 미치는 경구투여한 화합물들의 영향을 측정한 결과, 본 발명의 화합물들이 우수한 TNF-α 생산 억제 활성을 가짐을 확인할 수 있었다.
Group Type LPS con. (㎍/mouse)+ pg/㎖ mean stdev. % of control++ Inhibition (%)
LPS control serum 10 1598.2
1599.2
1371.2
926.5
988.7
1675.5 1359.88 328.47 100
LPS + 실시예113** 10mg/kg serum 10 562.8
516.7
675.9
675.9 607.81 80.83 44.70 55.30
LPS + 실시예113*8 30mg/kg serum 10 233.1
229.3
177.5
177.5
184.1
137.9 189.89 35.95 14.00 86.00
LPS + 실시예113** 100mg/kg serum 10 36.2
54.1
54.1
31.5
31.5 41.44 11.68 3.05 96.95
* 동물 : BALB /c, 9w, Male ** 실시예 113용액 -> 0.2㎖/M, 경구투여 + 용매 : 100 % saline ++ ED50 : 6.026 ㎎/㎏
Group Type con. (㎍/mouse)+ pg/㎖ mean stdev. % of control++ inhibition (%)
LPS control serum 10 1676.0
1604.5
1921.4
1278.6 1620.13 265.04 100
LPS + 실시예110** 30mg/kg serum 10 884.5
879.3
611.4
914.7 822.49 141.59 50.77 49.23
LPS + 실시예111 30mg/kg serum 10 597.2
795.6
589.5
435.6 604.48 147.57 37.31 62.69
LPS + 실시예112 30mg/kg serum 10 589.5
526.4
388.6
887.1 597.88 210.25 36.90 63.1
* 동물 : BALB /c, 7w, Male ** 화합물 용액 -> 0.2㎖/M, 경구투여 + 용매 : EtOH : DW = 4:96
실험예 4. 정맥투여 급성독성시험
실험동물로 5주된 체중 25 내지 30g의 ICR 마우스(SPF, 생산업체: 한국 코아텍(사))를 각각의 시험 화합물 당 암수 각각을 사용하였다. 각 그룹당 실험동물 10 마리(암수 각 5마리)로 구성된 그룹(T2, T3, T4 및 T5)을 지정하고, 상기 실시예 113에서 제조한 화합물을 이용하여 급성 독성을 측정하였다. 또한, 하기 표 13에 나타내어진 용량으로 실험동물에게 상기 실시예 113에서 제조한 화합물을 H2O 100%에 용해하여 정맥주사 후 7일 동안 일반증상 및 사망동물의 관찰과 체중변화를 관찰하였다 (도 3 내지 4). 대조군(T1)으로 상기 실시예 113에서 제조한 화합물을 제외한 용매제만을 투여한 그룹에 대해서도 상기와 동일한 실험을 수행하여 사망동물과 체중변화를 표 13에 나타내었다.
그룹 동물수 투여용량 (mg/kg) 시험일(사망)
1 2 3 4 5 6 7 총계
T1 10 용매제 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10
T2 10 50 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10
T3 10 100 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10
T4 10 150 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10
T5 10 200 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10
상기 표 13에서 나타내는바와 같이 200mg/kg을 투여한 군의 사망한 3마리의 개체는 정맥주사 후 2시간이내에 사망하였으며 뚜렷한 특성은 나타나지 않았다. 생존하는 개체들은 200mg/kg에서 2일 동안 약간의 먹이 섭취가 감소하고 털빛이 거친 등의 증상을 나타냈으나 그 후 완전히 회복하였으며 체중이 지속적으로 증가하였다. 다른 그룹의 개체들은 먹이섭취나 움직임, 털빛 등 모든 상태가 양호하였으며 체중도 지속적으로 증가하였다. 이상의 결과를 볼 때 200mg/kg정도의 높은 농도에서도 독성이 거의 없는 것으로 나타나고 있다.
실험예 5. 카라기난 유도된 렛트의 부종억제시험
실험동물로 스프라그-돌리(Sprague- Dawley)계의 체중 150g 정도의 5주령 웅성 흰쥐 (SPF, 생산업체: 한국 코아텍(사))를 사용하였다. 각 그룹 당 5마리의 실험동물을 사용하여 T1, T2, T3 및 T4의 네 그룹으로 지정하였다. 부종을 유발하고 약물의 효과를 관찰하기 위하여 약물을 조제하였다. 대조약물인 인도메타신(indomethacin)은 DMSO(dimethylsulfoxide)와 트윈(Tween) 80과 물(H2O)을 1:4:95의 비율로 섞은 용액에, 실시예 113의 약물은 에탄올과 PEG(polyethylene glycol)400과 물(H2O)을 5:20:75의 비율로 섞은 용액에 녹여서 사용하였다. 대조그룹인 용매그룹(T1)은 실시예 113의 약물을 녹인 용매와 동일한 용매를 사용하였다. 각 그룹에 부종을 유발하기 전에 용매(T1), 10mg/kg의 인도메타신(T2), 30mg/kg의 실시예 113의 약물(T3), 100mg/kg의 실시예 113의 약물(T4)을 복강투여하고 30분 후에 생리 식염수(saline)에 녹인 2% 카라기난(carragenan, Sigma, c-1013)액 100ul를 왼쪽 뒷다리의 안쪽 발목에 투여하여 부종을 유발하였다. 부종의 정도를 측정하기 위하여 캘리퍼(Vernier's caliper)를 사용하여 뒤꿈치의 두께를 측정하였다. 측정된 두께는 최대로 부종이 유발된 상태의 값에서 부종 유발 전의 값을 제외한 값을 100으로 환산하여 그 비교 값으로 나타내었으며(수학식 1참조) 부종은 유발 후 6시간에서 가장 뚜렷하게 관찰되었다(도 5).
Figure 112006049660803-pat00183
각 약물의 저해효과를 6시간과 24시간에 관찰하여 그 결과를 도 6와 표 14에 나타내었다. 6시간에서 부종만 유발시킨 대조군에 비해 대조약물인 10mg/kg의 인도메타신을 투여한 그룹은 15%, 30mg/kg의 실시예 113의 약물을 투여한 그룹은 8%, 100mg/kg의 실시예 113의 약물을 투여한 그룹은 20%의 저해효과를 나타내었다. 24 시간에 관찰했을 때는 각각 4%, 14%, 35%의 저해효과를 나타내었다.
각 시간대에서 측정한 뒤꿈치 두께의 비율표
그룹 6시간 24시간
T1 100.0 100.0
T2 85.4 95.8
T3 92.0 86.4
T4 79.6 65.4
본 발명에 따른 화합물은 종양 괴사 인자-α 전환효소 (TNF-α converting enzyme)에 대해 강한 저해활성을 나타냄으로써, 이를 포함하는 조성물은 염증 질환, 특히 관절염의 치료를 위한 약제로써 이용가능하다.

Claims (12)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 하기 일반식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007070232409-pat00188
    R1는 -NHOH 이고; n은 0 내지 3의 정수이고; X는 C 원자이고; R2 내지 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 아민, C1 내지 C4의 저급 알킬기, C1 내지 C4의 알켄일기 또는 C1 내지 C4의 저급 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기이고; R8 및 A3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 수소원자, 니트로, 할로겐, 아민, 아세트아미드, 카보 아미드, 또는 페닐기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C20의 쇄상, 가지상 알킬기, 알켄일기, 알키닐기, 알콕시기이며, 단 R8 및 A3가 동시에 수소원자는 아니며;
    (
    Figure 112007070232409-pat00189
    ) 점선은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 일반식 (II) 화합물은
    2-(2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜트-4-에노익 엑시드 히드록시아미드, N-히드록시-2-메틸-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 2-(7-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜트-4-에노익 엑시드 히드록시아미드, 2-(6-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜트-4-에노익 엑시드 히드록시아미드, N-히드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-메틸-프로피온아미드, N-히드록시-2-메틸-3-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜트-4-에노익 엑시드 히드록시아미드, 2-벤질-N-히드록시-3-(6-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 2-벤질-N-히드록시-3-(2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 2-벤질-N-히드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로 피온아미드, 3-(7-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-N-히드록시-2-메틸-프로피온아미드, 3-(7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-N-히드록시-2-메틸-프로피온아미드, 2-벤질-3-(7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-N-히드록시-프로피온아미드, 2-벤질-N-히드록시-3-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 2-벤질-3-(7-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-N-히드록시-프로피온아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-6-페닐-헥사노익 엑시드 히드록시아미드, 4-메틸-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, N-히드록시-3-메틸-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-도데카노익 엑시드 히드록시아미드, 3-(7-플루오로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-N-히드록시-2-메틸-프로피온아미드, N-히드록시-2-메틸-3-(2-옥소-2H-크로멘-3-일)프로피온아미드, 2-벤질-N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, N-히드록시-3-(6-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-아크릴아미드, 또는 N-히드록시-2,2-디메틸-3-(6-메틸-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드인 화합물.
  5. 하기 일반식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 :
    Figure 112007070232409-pat00190
    R1는 -NHOH이고; n은 0 내지 3의 정수이고; m은 1 내지 10의 정수이고; X는 탄소원자이고; R2 내지 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 아민, C1 내지 C4의 저급 알킬기, C1 내지 C4의 저급 알켄일기 또는 C1 내지 C4의 저급 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기이며; A1은 각각 독립적으로 니트로, 할로겐 아민, 아세트아미드, 카보 아미드, 히드록시기, 아세틸기, 아세톡시기, C1 내지 C5의 알킬카보닐기, C1 내지 C5의 알킬에스테르기 또는, C1 내지 C5의 알콕시기, C1 내지 C5의 디알킬아민, C1 내지 C5의 모노알킬아민 또는 아민기로 치환된 C1 내지 C20의 쇄상, 가지상 알킬기, 알켄일기, 알키닐기 및 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기이다.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 일반식 (III) 화합물은
    N-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 6-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-헥사노익 엑시드 히드록시아미드, 6-[4-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-헥사노익 엑시드 히드록시아미드, 아세틱 엑시드 4-[3-히드록시카바모일-4-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-부틸]-페닐 에스터, 2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤질]-N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 4-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 5-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜탄오익 엑시드 히드록시아미드, 5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜탄오익 엑시드 히드록시아미드, 4-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일-메틸)-부틸아미드, 4-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 4-[4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-페닐]-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 6-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-헥사노익 엑시드 히드록시아미드, 4-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 4-(4-부트-2-일옥시-페닐)-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 4-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 2-(7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)페 닐]-N-히드록시-부틸아미드, 4-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-(7-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-N-히드록시-부틸아미드, (4-[4-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-페닐]-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 4-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드 하이드로클로라이드, 또는 {2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-에틸}-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-아민-N-카르보하이드록사믹 엑시드 인 화합물.
  7. 하기 일반식 (IV)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007070232409-pat00191
    상기 식에서
    R1는 -NHOH 이고; n은 0 내지 3의 정수이고; m은 1 내지 10의 정수이고; X는 탄소원자이고; R2 내지 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, 할로겐, C1 내지 C4의 저급 알킬기, C1 내지 C4의 알켄일기 또는 C1 내지 C4의 저급 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환기이며; P 치환기는 하나 이상의 R'치환기로 임의로 치환 가능한 5 내지 7원의 시클릭환, 아릴 방향환, 헤테로 복소환 또는 이들이 상호 융합되거나 직접 연결된 환이며, 여기에서 R'는 수소원자, 할로겐, C1 내지 C5의 디알킬아민, C1 내지 C5의 모노알킬아민, 아민, 아세트아미드, 아세톡시기, 히드록시기, 카보아미드, 카보닐기, C1 내지 C10의 알킬기, 알켄일기 또는 알콕시기이며; Y는 O, N. 또는 C 원자이며; o는 1 내지 6의 정수이다.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 일반식 (IV) 화합물은
    2-(4-벤질옥시-벤질)-N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 4-(4-벤질옥시-페닐)-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 2-(3-벤질옥시-벤질)-N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-프로피온아미드, 4-(3-벤질옥시-페닐)-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[3-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드, 5-{4-[3-(4-디메틸아미노-페닐)-프로폭시]-페닐}-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, 4-{4-[3-(4-아미노페닐)-프로폭시]-페닐}-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크 로멘-3-일메틸)-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-메틸-퀴놀린-4-일-메톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(2-피리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2- [3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[3-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(2-메틸-퀴놀린-4-일-메톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[3-(2-메틸-퀴놀린-4-일-메톡시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(4-피리딘-4-일-부톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[4-(4-피리딘-4-일-부톡시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-3-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2-[3-(4-피리딘-4-일-부톡시)-벤질]-프로피온아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히 드록시아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-펜탄오익 엑시드 히드록시아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[3-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, 4-{3-[3-(4-디메틸아미노-페닐)-프로폭시]-페닐}-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-펜타노익 엑시드 히드록시아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피롤-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-{4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, 4-[4-(3-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-프로폭시)-페닐]-N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, 2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-헥사노익 엑시드 히드록시아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미 드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-부틸아미드, N-히드록시-4-(4-3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시-페닐)-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-부틸아미드, 2-(7-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-N-히드록시-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, 2-(7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-N-히드록시-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, 2-(7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-N-히드록시-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, 2-(7-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-N-히드록시-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-{4-[3-(4-옥소-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-페닐]-부 틸아미드, N-히드록시-2-(6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로필아미노)-페닐]-부틸아미드, 2-(7-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-N-히드록시-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드 하이드로클로라이드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부틸아미드 하이드로클로라이드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드 하이드로클로라이드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-부틸아미드 하이드로클로라이드, N-히드록시-2-(7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-4-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-페닐]-부틸아미드 하이드로크로라이드인 화합물
  9. 제3항, 제5항 및 제7항에 기재된 일반식 (Ⅱ) 내지 일반식 (IV) 화합물을 유효성분으로 함유하는 관절염 및 염증성 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 제 9항에 있어서, 상기 관절염은 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis), 척추성 관절염 (spondyloarthopathies), 통풍(gout), 골관절염 (osteoarthritis), 전신성 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus) 또는 유년기 관절염 (juvenile arthritis)인 약학조성물.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 염증성 질환은 근육염 (myositis), 치은염 (gingivitis), 활막염 (synovitis), 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 활액낭염 (burstitis), 화상 (burns), 상처, 염증성 대장질환 (inflammatory bowel disease), 크론병 (Crohn's disease), 제 1형 당뇨병 (Type I diabetes), 건선 (Psoriasis)으로 이루어진 군으로 선택되는 염증성 질환인 약학조성물.
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