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KR100755414B1 - 체내기생충 구제제 - Google Patents

체내기생충 구제제 Download PDF

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KR100755414B1
KR100755414B1 KR1020027010032A KR20027010032A KR100755414B1 KR 100755414 B1 KR100755414 B1 KR 100755414B1 KR 1020027010032 A KR1020027010032 A KR 1020027010032A KR 20027010032 A KR20027010032 A KR 20027010032A KR 100755414 B1 KR100755414 B1 KR 100755414B1
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스테게만미카엘
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바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 아미노산 및 하이드록시카복실산 빌딩 블록(building block)으로 구성된 6 내지 30개 환 또는 사슬 원자의 개방쇄 사이클릭 뎁시펩타이드를 포함하는 국소 투여용 체내기생충 구제제 조성물, 그의 제조방법 및 체내기생충 구제제로서의 그의 용도를 제공한다.

Description

체내기생충 구제제{Endoparasiticidal agents}
본 발명은 사이클릭 뎁시펩타이드를 포함하는 경피 투여용 조성물, 그의 제조 방법, 및 체내기생충을 구제하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
사이클릭 뎁시펩타이드 PF 1022 및 체내기생충에 대한 그의 작용성이 EP-A 382 173호로부터 공지되었다.
또 다른 사이클릭 뎁시펩타이드 및 그의 체내기생충 구제 작용이 독일 특허 출원 DE-A 4 317 432.9호; DE-A 4 317 457.4호; DE-A 4 317 458.2호의 특허대상이었다.
미국 특허 제 3 004 894호는 주입 사용하기 위한, 항생 작용성 화합물을 포함하는 조성물을 개시하였다. 따라서, 이들 조성물은 본 발명에 따른 조성물과 근본적으로 상이하다.
경피 침투용 인핸서(enhancer)가 특허 출원 EP-A 0 268 460호에 기술되어 있다. 그러나, 이 물질은 뎁시펩타이드에 대한 용매로 사용하기에 적합치 않으며, 따라서 경피용 조성물에 부가적인 계면활성제로 사용하는 것만이 고려될 수 있다.
그러나, 선행 기술 조성물의 작용 효과 및/또는 기간은 모든 사용분야에서, 특히 특정 유기체에 대해서 및/또는 저 적용 농도에서 반드시 만족스러운 것은 아니다.
현대 약품이 충족하여야 하는 다양한 조건, 예를 들어 효율, 작용 기간, 활 성 스펙트럼, 사용 스펙트럼, 독성, 활성 배합물, 제제 보조제와의 배합 및 내성 가능성 때문에, 신규 약제의 개발은 영원한 과제이며, 적어도 일부 측면에서 선행 기술의 조성물보다 이점을 갖는 신규 조성물에 대한 개발 욕구가 끊임없이 열망되고 있다.
동물을 관리하는데 있어 체내기생충 구제 활성 화합물을 가능한 용이하게 투여하기 위하여, 경피적으로 투여될 수 있는 조성물을 제공할 것이 추가로 요망된다.
문헌으로부터 공지된 바와 같이, 국소 투여의 경우, 분자량이 1,000 μ 보다 큰 분자가 피부를 침투하는 것은 매우 어렵다. 비교적 고분자량을 갖는 펩타이드 또는 단백질 침투가 특히 어렵다(참조: Cevc et al, Exp. Opin. Invest Drugs 1997 6, 12; Pharmazeutische Technologie, Bauer, Froemming, Fuehrer, 1993, p.364, Thieme Verlag; Gurny, Teubner, Dermal and Transdermal Drug Delivery, 1993, p. 131, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft). 그러나, 체내기생충 구제 활성 화합물의 경우, 화합물은 위장관에 있는 체내기생충에 대해 작용하여야 하기 때문에 침투는 필수적이다.
본 발명은 아미노산 및 하이드록시카복실산 빌딩 블록(building block)으로 구성된 6 내지 30개 환 또는 사슬 원자의 사이클로뎁시펩타이드를 포함하고, 국소적으로나 경피적으로 투여될 수 있는 체내기생충 구제용 조성물을 제공한다.
놀랍게도, 본 발명에 따라 상기 언급된 뎁시펩타이드(분자량 >1,000 μ)는 동물, 예를 들어 개 또는 고양이에 본 발명에 따른 조성물의 형태로 국소 적용된 경우 완벽한 약제학적 활성을 나타낸 것으로 밝혀졌다.
또한, 뎁시펩타이드가 공지된 국소 제제에서 매우 급속히 붕괴되는 반면, 본 발명에 따른 조성물에서 장기간 지속적인 안정성을 나타내는 것 또한 놀라운 일이다(참조예: EP A 0 682 869호의 기술내용).
또한, 공지된 조성물에 비해, 본 발명에 따른 조성물은 완벽한 생물학적 활성을 나타낸다.
본 발명은 하기 1 내지 4를 제공한다:
1. 용매 또는 용매 혼합물을 포함하며 동물에 국소 투여하기에 적합함을 특징으로 하는, 사이클릭 뎁시펩타이드를 단독으로 또는 다른 활성 화합물과의 혼합물로서 포함하는 조성물.
2. 제 1 점에 있어서, 1,2-이소프로필리덴글리세롤을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
3. 제 1 점에 있어서, 1,2-이소프로필리덴글리세롤 및 벤질 알콜 및/또는 프로필렌 글리콜 디아세테이트를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
4. 제 1 점에 있어서, 벤질 알콜 및 프로필렌 글리콜 디아세테이트를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
본 발명은 또한 아미노산 및 하이드록시카복실산 환 성분으로 구성되며 6 내지 30 개의 환 또는 사슬 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드를 포함하는, 국소 투여용 체내기생충 구제 조성물의 제제를 제공한다.
바람직한 사이클릭 뎁시펩타이드는 18 내지 24 개의 환 원자, 특히 24 개의 환 원자를 갖는 것이다.
18 개의 환 원자를 갖는 뎁시펩타이드는 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트를 포함한다:
Figure 112002025162507-pct00001
상기 식에서,
R1, R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 8 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 머캅토알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 1 또는 2 개의 벤질옥시카보닐 래디칼 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 알킬 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 구아니디노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 임의로 치환된 아릴알킬을 나타내고, 여기에서 가능한 치환체는 할로겐, 하이드록실, 알킬 및 알콕시이며,
R2, R4 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 8 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시알킬, 머캅토알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬을 나타내고, 여기에서 가능한 치환체는 할로겐, 하이드록실, 알킬 및 알콕시이다.
R1, R3 및 R5가 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, t-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 머캅토-C1-C6-알킬, 특히 머캅토메틸, C1-C4-알킬티오-C1-C6-알킬, 특히 메틸티오에틸, C1-C4-알킬설피닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설피닐에틸, C1-C4-알킬설포닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설포닐에틸, 카복시-C1-C6-알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-C4-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, 카바모일-C1-C6-알킬, 특히 카바모일메틸, 카바모일에틸, 아미노-C1-C6-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, 구아니디노-C1-C6-알킬, 특히 구아니디노프로필, C1-C4-알콕시카보닐아미노-C1-C6-알킬, 특히 t-부톡시카보닐아미노프로필, t-부톡시카보닐아미노부틸, 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)아미노-C1-C6-알킬, 특히 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc)아미노프로필, 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸; 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록실, C1-C4-알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, C1-C4-알킬, 특히 메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내고,
R2, R4 및 R6은 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8 -알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, t-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C 1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 머캅토-C1-C6-알킬, 특히 머캅토메틸, C1-C 4-알킬티오-C1-C6-알킬, 특히 메틸티오에틸, C1-C4-알킬설피닐-C1 -C6-알킬, 특히 메틸설피닐에틸, C1-C4-알킬설포닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설포닐에틸, 카복시-C1-C6-알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-C4-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, 카바모일-C1-C6-알킬, 특히 카바모일메틸, 카바모일에틸, 아미노-C1-C6 -알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4 -알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸; 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록실, C1-C4-알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, C1-C 4-알킬, 특히 메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내는 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트가 바람직하다:
Figure 112002025162507-pct00002
R1, R3 및 R5가 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8 -알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, C1-C 4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C 1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, C1-C4-알콕시카보닐아미노-C1-C6-알킬, 특히 t-부톡시카보닐아미노프로필, t-부톡시카보닐아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, C3-C 7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1 -C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸; 동일하거나 상 이한 하나 이상의 상기 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내고,
R2, R4 및 R6은 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8 -알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, t-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아릴-C1-C 4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 카복시-C1-C6 -알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-C4-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C 1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, C2-C8 -알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸; 동일하거나 상이한 하나 이상의 상기 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트가 특히 바람직하다.
R1, R3 및 R5가 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8 -알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, C2-C8-알케닐, 특히 알릴, C3-C7-사이클로알킬-C1-C 4-알킬, 특히 사이클로헥실메틸, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내고,
R2, R4 및 R6은 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8 -알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, C3-C7-사이클로알킬-C1 -C4-알킬, 특히 사이클로헥실메틸; 동일하거나 상이한 하나 이상의 상기 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트가 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해, 광학적으로 활성인 입체이성체 또는 라세미 혼합물로 존재할 수 있는 일반식 (I)의 모든 화합물이 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따라 일반식 (I) 화합물의 광학적으로 활성인 입체이성체를 사용하는 것이 바람직하다.
구체적으로, R1 내지 R6이 하기 정의되는 바와 같은 하기 일반식 (I)의 화합 물이 언급될 수 있다:
Figure 112002025162507-pct00003
Figure 112002025162507-pct00004
Me = 메틸; Phe = 페닐.
다른 뎁시펩타이드로는 EP-A 382 173호로부터 공지된 하기 구조식의 PF 1022 화합물이 언급될 수 있다:
Figure 112002025162507-pct00005
그밖의 또 다른 뎁시펩타이드로는 PCT 출원 WO 93/19053호로부터 공지된 화 합물이 언급될 수 있다.
PCT WO 93/19053호에서, 하기 일반식의 화합물이 특별히 언급될 수 있다:
Figure 112002025162507-pct00006
상기 식에서, Z는 N-모르폴리닐, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노를 나타낸다.
이들 화합물중에서, 비스-모르폴리노 유도체(Z = N-모르폴리닐)가 특히 바람직하다.
또한, 하기 일반식의 화합물이 언급될 수 있다:
Figure 112002025162507-pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-C 10-알킬, 또는 하이드록실, C1-C10-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴, 특히 페닐을 나타낸다.
일반식 (I)의 화합물은 공지되어 있으며, EP-A-382 173호, DE-A 4 317 432호, DE-A 4 317 457호, DE-A 4 317 458호, EP-A-634 408호, EP-A-718 293호, EP-A-872 481호, EP-A-685 469호, EP-A-626 375호, EP-A-664 297호, EP-A-669 343호, EP-A-787 141호, EP-A-865 498호, EP-A-903 347호에 기술된 방법에 의해 수득될 수 있다.
24 개의 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드는 또한 하기 일반식 (Ia)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트를 포함한다:
Figure 112002025162507-pct00008
상기 식에서,
R1a, R2a, R11a 및 R12a는 서로 독립적으로 C1-C 8-알킬, C1-C8-할로게노알킬, C3- C6-사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴을 나타내고,
R3a, R5a, R7a 및 R9a는 서로 독립 적으로 수소를 나타내거나, 하이드록실, C1-C4-알콕시, 카복실,
Figure 112002025162507-pct00009
, 카복사미드,
Figure 112002025162507-pct00010
, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1 -C8-알킬을 나타내거나, 수소, 하이드록실, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 아릴알킬을 나타내며,
R4a, R6a, R8a 및 R10a는 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 하이드록실, C1-C4-알콕시, 카복실, 카복사미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-C4 -알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 C1-C5-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C3-C7-사이클로알킬을 나타내거나, 수소, 하이드록실, C1-C4-알킬 또는 C1-C4 -알콕시에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 아릴알킬을 나타낸다.
R1a, R2a, R11a 및 R12a가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-, s-, t-부틸, 또는 할로겐, C1-C4-알킬, OH, C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 상기 페닐에 대해 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질 또는 페닐에틸을 나타내고,
R3a 내지 R10a는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (Ia)의 화합물이 바람직하다.
R1a, R2a, R11a 및 R12a가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 n-, s-, t-부틸을 나타내고,
R3a, R5a, R7a 및 R9a는 수소; C1-C4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 C1-C4-알킬티오, 특히 메틸티오, 에틸티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-, s-, t-부틸을 나타내거나, 할로겐, 특히 염소에 의해 치환될 수 있는 페닐, 벤질 또는 펜에틸을 나타내며,
R4a, R6a, R8a 및 R10a는 서로 독립적으로 수소; 메톡시, 에톡시, 이미다졸릴, 인돌릴, 메틸티오, 에틸티오에 의해 치환될 수 있는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 비닐, 사이클로헥실을 나타내거나, 이소프로필, s-부틸을 나타내거나, 임의로 할로겐-치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸을 나타내는 일반식 (Ia)의 화합물이 특히 바람직하다.
일반식 (Ia)의 화합물 또한 마찬가지로 EP-A-382 173호, DE-A 4 317 432호, DE-A 4 317 457호, DE-A 4 317 458호, EP-A-634 408호, EP-A-718 293호, EP-A-872 481호, EP-A-685 469호, EP-A-626 375호, EP-A-664 297호, EP-A-669 343호, EP-A-787 141호, EP-A-865 498호, EP-A-903 347호에 기술된 방법에 의해 수득될 수 있 다.
본 발명에 따른 조성물은 인간과 동물 농업 및 가축 사육에 있어서 생산성 가축, 육종 동물, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험용으로 이용되는 동물 및 애완 동물에 출현하는 병원성 체내기생충을 구제하는데 적합하며, 온혈 동물에 대해 저독성을 갖는다. 이들은 해충 성장 단계의 전체 또는 일부 단계에 대하여 및 내성 종 및 정상적 감수성 종에 대하여 활성이 있다. 병원성 체내기생충을 구제하면, 질병, 사망 및 산출량 감소(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 꿀 등의 생산에 있어서)가 줄어들게 되므로, 본 발명의 활성 화합물을 사용함으로써, 동물을 더욱 경제적이고 간편하게 사육할 수 있다. 병원성 체내기생충에는 촌충류 (Cestodes), 흡충류(Trematodes), 선충류(Nematodes), 구두충류 (Acanthocephalides), 특히 하기 기생충들이 포함된다:
슈도필리데아(Pseudophyllidea)목, 예를 들어 디필로보트리움 종 (Diphyllobothrium spp.), 스피로메트라 종(Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 종 (Schistocephalus spp.), 리굴라 종(Ligula spp.), 보트리디움 종(Bothridium spp.), 디플로고노포루스 종(Diplogonoporus spp.).
사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를 들어 메소세스토이데스 종 (Mesocestoides spp.), 아노플로세팔라 종(Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라 (Paranoplocephala spp.), 모니에지아 종(Moniezia spp.), 티사노솜사 종 (Thysanosomsa spp.), 티사니에지아 종(Thysaniezia spp.), 아비텔리나 종 (Avitellina spp.), 스틸레시아 종(Stilesia spp.), 시토타에니아 종(Cittotaenia spp.), 안디라 종(Andyra spp.), 베르티엘라 종(Bertiella spp.), 타에니아 종 (Taenia spp.), 에키노코쿠스 종(Echinococcus spp.), 하이드라티게라 종(Hydratigera spp.), 다바이네아 종(Davainea spp.), 라일리에티나 종(Raillietina spp.), 하이메놀레피스 종(Hymenolepis spp.), 에키놀레피스 종(Echinolepis spp.), 에키노코틸레 종(Echinocotyle spp.), 디오르키스 종(Diorchis spp.), 디필리디움 종(Dipylidium spp.), 조이육시엘라 종(Joyeuxiella spp.), 디플로필리디움 종 (Diplopylidium spp.).
모노게네아(Monogenea) 아강, 예를 들어 기로닥틸루스 종(Gyrodactylus spp.), 닥틸로기루스 종(Dactylogyrus spp.), 폴리스토마 종(Polystoma spp.);
디게네아(Digenea) 아강, 예를 들어 디플로스토뭄 종(Diplostomum spp.), 포스토디플로스토뭄 종(Posthodiplostomum spp.), 쉬스토소마 종(Schistosoma spp.), 트리코빌하르지아 종(Trichobilharzia spp.), 오르니토빌하르지아 종 (Ornithobilharzia spp.), 오스트로빌하르지아 종(Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 종(Gigantobilharzia spp.), 류코클로리디움 종(Leucochloridium spp.), 브라킬라이마 종(Brachylaima spp.), 에키노스토마 종(Echinostoma spp.), 에키노파리피움 종(Echinoparyphium spp.), 에키노카스무스 종(Echinochasmus spp.), 하이포데라에움 종(Hypoderaeum spp.), 파시올라 종(Fasciola spp.), 파시올리데스 종(Fasciolides spp.), 파시올로프시스 종(Fasciolopsis spp.), 사이클로코엘룸 종(Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 종(Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 종(Paramphistomum spp.), 칼리코포론 종(Calicophoron spp.), 코틸로포론 종(Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 종(Gigantocotyle spp.), 피소에데리우스 종(Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠스 종(Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 종(Notocotylus spp.), 카타트로피스 종(Catatropis spp.), 플라기오르키스 종 (Plagiorchis spp.), 프로스토고니무스 종(Prosthogonimus spp.), 디크로코엘리움 종(Dicrocoelium spp.), 유리트레마 종(Eurytrema spp.), 트로글로트레마 종 (Troglotrema spp.), 파라고니무스 종(Paragonimus spp.), 콜리리클롬 종 (Collyriclum spp.), 나노피에투스 종(Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 종 (Opisthorchis spp.), 클로노르키스 종(Clonorchis spp.), 메토르키스 종 (Metorchis spp.), 헤테로피에스 종(Heterophyes spp.), 메타고니스무스 종(Metagonismus spp.).
에노플리다(Enoplida)목, 예를 들어 트리쿠리스 종(Trichuris spp.), 카필라리아 종(Capillaria spp.), 트리코모소이데스 종(Trichomosoides spp.), 트리키넬라 종(Trichinella spp.).
랍디티아(Rhabditia)목, 예를 들어 마이크로네마 종(Micronema spp.), 스트론길로이데스 종(Strongyloides spp.).
스트론길리다(Strongylida)목, 예를 들어 스트로닐루스 종(Stronylus spp.), 트리오돈토포루스 종(Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 종 (Oesophagodontus spp.), 트리코네마 종(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 종 (Gyalocephalus spp.), 실린드로파린크스 종(Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 종(Poteriostomum spp.), 사이클로코세르쿠스 종(Cyclococercus spp.), 실리코 스테파누스 종(Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 종(Oesophagostomum spp.), 차베르티아 종(Chabertia spp.), 스테파누루스 종(Stephanurus spp.), 안실로스토마 종(Ancylostoma spp.), 운시나리아 종(Uncinaria spp.), 부노스토뭄 종 (Bunostomum spp.), 글로보세팔루스 종(Globocephalus spp.), 신가무스 종 (Syngamus spp.), 시아토스토마 종(Cyathostoma spp.), 메타스트론길루스 종 (Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 종(Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 종(Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 종(Protostrongylus spp.), 네오스트론길루스 종(Neostrongylus spp.), 시스토카울루스 종(Cystocaulus spp.), 뉴모스트론길루스 종(Pneumostrongylus spp.), 스피코카울루스 종(Spicocaulus spp.), 엘라포스트론길루스 종(Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 종 (Parelaphostrongylus spp.), 크레노소마 종(Crenosoma spp.), 파라크레노소마 종 (Paracrenosoma spp.), 안지오스트론길루스 종(Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 종(Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스 종(Filaroides spp.), 파라필라로이데스 종(Parafilaroides spp.), 트리코스트론길루스 종(Trichostrongylus spp.), 헤몬쿠스 종(Haemonchus spp.), 오스테르타기아 종(Ostertagia spp.), 마르샬라기아 종(Marshallagia spp.), 쿠페리아 종(Cooperia spp.), 네마토디루스 종 (Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 종(Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 종(Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 종(Amidostomum spp.), 올룰라누스 종 (Ollulanus spp.).
옥시우리다(Oxyurida)목, 예를 들어 옥시우리스 종(Oxyuris spp.), 엔테로비 우스 종(Enterobius spp.), 파살루루스 종(Passalurus spp.), 시파시아 종 (Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 종(Aspiculuris spp.), 헤테라키스 종(Heterakis spp.).
아스카리디아(Ascaridia)목, 예를 들어 아스카리스 종(Ascaris spp.), 톡사스카리스 종(Toxascaris spp.), 톡소카라 종(Toxocara spp.), 파라스카리스 종(Parascaris spp.), 아니사키스 종(Anisakis spp.), 아스카리디아 종(Ascaridia spp.).
스피루리다(Spirurida)목, 예를 들어 나토스토마 종(Gnathostoma spp.), 피살로프테라 종(Physaloptera spp.), 텔라지아 종(Thelazia spp.), 곤길로네마 종(Gongylonema spp.), 하브로네마 종(Habronema spp.), 파라브로네마 종 (Parabronema spp.), 드라쉬아 종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 종(Dracunculus spp.).
필라리이다(Filariida)목, 예를 들어 스테파노필라리아 종(Stephanofilaria spp.), 파라필라리아 종(Parafilaria spp.), 세타리아 종(Setaria spp.), 로아 종 (Loa spp.), 디로필라리아 종(Dirofilaria spp.), 리토모소이데스 종(Litomosoides spp.), 브루기아 종(Brugia spp.), 우케레리아 종(Wuchereria spp.), 온코세르카 종(Onchocerca spp.).
기간토린키다(Gigantorhynchida)목, 예를 들어 필리콜리스 종(Filicollis spp.), 모닐리포르미스 종(Moniliformis spp.), 마크라칸토린쿠스 종 (Macracanthorhynchus spp.), 프로스테노르키스 종(Prosthenorchis spp.).
생산성 가축 및 육종 동물에는 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 예를 들어 밍크, 친칠라 또는 너구리와 같은 모피 동물, 예를 들어 닭, 거위, 칠면조 또는 오리와 같은 조류, 파충류 및 예를 들어 꿀벌 또는 누에와 같은 곤충이 포함된다.
연구소 동물 및 실험용 동물에는 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.
애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.
투여는 예방 및 치료적으로 행해질 수 있다.
적합한 용매는 모든 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 벤질 벤조에이트, 부틸 락테이트, 1,2-이소프로필리덴글리세롤, 벤질 알콜 및 프로필렌 글리콜 디아세테이트이며, 벤질 벤조에이트, 부틸 락테이트, 1,2-이소프로필리덴글리세롤, 벤질 알콜 및 프로필렌 글리콜 디아세테이트가 바람직하고, 1,2-이소프로필리덴글리세롤, 벤질 알콜 및 프로필렌 글리콜 디아세테이트가 특히 바람직하며, 이들은 단독으로 또는 혼합물로 사용된다.
본 발명에 따른 조성물은 용매 또는 용매 혼합물을 95 내지 50 중량%, 바람직하게는 95 내지 70 중량% 및 특히 바람직하게는 95 내지 80 중량%의 양으로 포함한다.
적어도 약 60 중량%(최종 조성물의 총 중량 대비), 바람직하게는 적어도 약 65 중량%의 1,2-이소프로필리덴글리세롤을 포함하는 본 발명에 따른 조성물이 바람 직하다. 이들 조성물은 특히 바람직하게는 추가의 용매로 벤질 알콜을 40 중량% 이하, 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 양으로 포함한다. 물론, 용매의 양은 활성 화합물 및 사용될 수 있는 임의 보조제와 함께, 100 중량%가 되도록 선택된다.
본 발명에 따른 조성물에 수의약 분야에서 통상적인 추가의 보조제, 예를 들어 농조화제(thickener)를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 농조화제의 예로 무기 농조화제, 예를 들면 벤토나이트, 콜로이드성 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트, 유기 농조화제, 예를 들면 셀룰로즈 유도체(특히 하이드록시프로필셀룰로즈), 폴리비닐 알콜 및 이들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트가 있다.
그밖의 적합한 용매는 방부제, 특히 산화 안정화제이다. 이들의 예로 벤질하이드록시아니솔(BHA), 부틸하이드록시톨루엔(BHT) 및 아스코르브산이 포함된다.
본 발명에 따른 조성물에서, 활성 화합물은 또한 상승제 또는 병원성 체내기생충에 활성적인 다른 화합물과의 혼합물로서 존재할 수 있다. 여기에서 다른 활성 화합물은 예를 들어 L-2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐이미다조티아졸, 벤즈이미다졸 카바메이트, 예컨대 페반텔, 또한 피란텔, 프라지콴텔 및 이버멕틴이다.
즉석(ready-to-use) 제제는 활성 화합물을 0.0001 내지 25 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%의 농도로 함유한다.
조성물은 적당량의 성분들을 적합한 장치에서 혼합하여 제조된다.
일반적으로, 효과적인 결과를 보기 위하여 체중 1 ㎏당 활성 화합물 약 1 내지 약 100 ㎎의 양으로 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 체중 1 ㎏당 1 내지 약 10 ㎎의 활성 화합물이 바람직하다.
하기 실시예가 본 발명을 제한하는 일없이 설명한다.
실시예 1
뎁시펩타이드 5 중량부를 이소프로필리덴글리세롤 66.5 중량부 및 벤질 알콜 28.5 중량부에 교반하면서 용해시켰다. 무색 투명한 용액을 수득하였다.
실시예 2
뎁시펩타이드 5 중량부를 프로필렌 글리콜 디아세테이트 66.5 중량부 및 벤질 알콜 28.5 중량부에 교반하면서 용해시켰다. 무색 투명한 용액을 수득하였다.
실시예 3
실시예 1의 용액을 추가의 하이드록시프로필셀룰로즈 2 중량부와 혼합하였다.
실시예 4
기생충으로 감염된 동물의 등가죽에 실시예 1 또는 2의 용액을 체중 1 ㎏당 뎁시펩타이드 5 ㎎의 투여량으로 적용하였다. 2 내지 4 일후 동물에서 기생충이 사라졌다.
동물 기생충 작용 처리된 동물수 기생충이 사라진 동물수
개 두마리 톡소카라 카니스 (Toxocara canis) 3/3 2 2
고양이 두마리 톡소카라 카티 (Toxocara cati) 3/3 2 2
개 두마리 안실로스토마 카니늄 (Ancylostoma caninum) 3/3 2 2

실시예 5
쿠페리아 온코파라(Cooperia oncophara)로 감염된 소의 등에 실시예 3의 용액을 체중 1 ㎏당 활성 화합물 5 ㎎의 투여량으로 적용하였다. 기생충 감염이 99%까지 감소되었다.

Claims (8)

1,2-이소프로필리덴글리세롤을 포함하며 동물에 국소 투여하기에 적합함을 특징으로 하는, 하기 구조식의 사이클릭 뎁시펩타이드를 단독으로 또는 다른 활성 화합물과의 혼합물로서 포함하는 체내기생충 구제제 조성물:
Figure 112007009106311-pct00011
상기 식에서, Z는 N-모르폴리닐, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노를 나타낸다.
제 1 항에 있어서, 래디칼 Z가 둘다 N-모르폴리닐인 사이클릭 뎁시펩타이드를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 벤질 알콜 및/또는 프로필렌 글리콜 디아세테이트를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 벤질 알콜 및 프로필렌 글리콜 디아세테이트를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
활성 화합물을 용매와 혼합함을 특징으로 하여 제 1 항에 따른 체내기생충 구제제 조성물을 제조하는 방법.
제 1 항에 따른 조성물을 사용하여 인간을 제외한 동물에서 체내기생충을 구제하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L-2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐이미다조티아졸, 페반텔, 피란텔, 프라지콴텔 및 이버멕틴으로 구성된 그룹으로부터 선택된 추가의 활성 화합물을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 5 항에 있어서, 추가의 보조제를 혼합함을 특징으로 하는 방법.
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