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KR100746814B1 - 사이클로펜타노인돌 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

사이클로펜타노인돌 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR100746814B1
KR100746814B1 KR1020037001117A KR20037001117A KR100746814B1 KR 100746814 B1 KR100746814 B1 KR 100746814B1 KR 1020037001117 A KR1020037001117 A KR 1020037001117A KR 20037001117 A KR20037001117 A KR 20037001117A KR 100746814 B1 KR100746814 B1 KR 100746814B1
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라샹스니콜라스
샤이게츠존
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Abstract

치환된 사이클로펜타노인돌 유도체는 프라스타글란딘의 길항제이며, 그 자체로 프로스타글란딘 매개된 질병의 치료에 유용하다.
사이클로펜타노인돌 유도체, 프로스타글란딘 매개된 질병, 비 울혈, 알레르기 천식, 알레르기 비염, 길항제

Description

사이클로펜타노인돌 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물{Cyclopentanoindoles and pharmaceutical compositions containing such compounds}
본 발명은 프로스타글란딘 매개된 질병을 치료하기 위한 화합물 및 방법, 및 이의 특정한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 화합물은 스테로이드, 항히스타민제 또는 아드레날린성 효능제와 구조적으로 상이하며 D형 프로스타글란딘의 비 울혈 및 폐 울혈 효과의 길항제이다.
다음의 두 개관 논문에는 프로스타노이드 수용체 뿐만 아니라 가장 통상적으로 사용되는 선택적 효능제 및 길항제의 특성화 및 치료학적 관련성이 기재되어 있다[참조문헌: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154 및 Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87]. 1997년에 공개된 추리(T. Tsuri) 등의 논문[참조: Journal of Medicinal Chemistry, vol 40, pp.3504-3507]에는 "PGD2는 알레르기 비염, 아토피성 천식, 알레르기성 결막염 및 아토피성 피부염과 같은 다양한 알레르기성 질병에서 중요한 매개체로 고려된다"라고 기재되어 있다. 보다 최근에, 마쓰오카(Matsuoka) 등의 논문[참조: Science(2000), 287:2013-7]에는 PGD2가 알레르기성 천식에서 주요 매개체라고 기재되어 있다. 또한, 미국 특허 제4,808,608호와 같은 특허 문헌은 알레르기성 질병, 명료하게는 알레르기성 천식의 치료에 유용한 프로스타글란딘 길항제에 관한 것이다. PGD2 길항제는, 예를 들어, 유럽 특허원 제837,052호 및 PCT 출원 제WO 98/25919호 및 제WO 99/62555호에 기재되어 있다.
미국 특허 제4,808,608호에는 프로스타글란딘 길항제로서 테트라하이드로카바졸-l-알칸산 유도체가 기재되어 있다.
유럽 특허원 제468,785호에는 류코트리엔 생합성 억제제로서 지칭되는 속의 일종인 화합물 4-[(4-클로로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-7-(2-퀴놀리닐메톡시)-사이클로펜트[b]인돌-3-아세트산이 기재되어 있다.
미국 특허 제3,535,326호에는 다음 화학식의 소염제 화합물이 기재되어 있다:
Figure 112003002680878-pct00001
발명의 요약
본 발명은 프로스타글란딘 수용체 길항제인 신규 화합물을 제공한다; 보다 특히, 당해 화합물은 프로스타글란딘 D2 수용체(DP 수용체) 길항제이다. 본 발명의 화합물은 다양한 프로스타글란딘-매개된 질병 및 질환의 치료용으로 유용하다; 따라서, 본 발명은 본원에서 기술하는 신규 화합물을 사용한 프로스타글란딘-매개된 질병의 치료방법 뿐만 아니라 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 에스테르에 관한 것이다.
Figure 112003002680878-pct00002
상기 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 (1) 수소 및 (2) Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 (1) H, (2) F, (3) CN, (4) C1-6알킬, (5) ORa 및 (6) S(O)nC1-6알킬(여기서, 각각의 알킬 그룹은 할로겐으로 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
동일한 탄소 원자 상의 R4 및 R5는 옥소를 나타낼 수 있거나, 또는
동일한 탄소 원자 또는 인접 탄소 원자 상의 R4 및 R5는 함께, F, CF3 및 CH3로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있는, N, S 또는 O로부터 선택되는 0개 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 3원 또는 4원 환을 형성하고,
R6은 (1) H, (2) ORa 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 그룹으로 치환될 수 있는 C1-6알킬 및 (3) 1 내지 4개의 할로겐으로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는
인접 탄소 원자에 결합된 R5 및 R6은 함께, F, CF3 및 CH3로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있는, N, S 또는 O로부터 선택되는 0개 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 3원 또는 4원 환을 형성하고,
X는 C=O, SO2 및 C1-4알킬(여기서, 알킬은 1개 내지 6개의 할로겐으로 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ar은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 그룹으로 각각 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Q는 (1) 할로겐, (2) 아릴, (3) 헤테로아릴, (4) OH, (5) OC1-6알킬, (6) COOH, (7) CONRaRb, (8) C(O)NSO2R7 및 (9) 테트라졸릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 알킬은 각각 할로겐, CF3 및 COOH로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 그룹으로 치환될 수 있다)로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 그룹으로 치환될 수 있는 C1-6알킬이거나, 또는
Q 및 R6은 함께, N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있으며, (1) 할로겐, (2) 옥소, (3) ORa, (4) COOH, (5) C(O)NHSO2R7 및 (6) 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있는 3원 또는 4원 환을 형성하고,
R7은 (1) 1개 내지 6개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6알킬, (2) 아릴 및 (3) 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OC1-5알킬 또는 C1-5알킬로 치환될 수 있고, 알킬은 1개 내지 6개의 할로겐으로 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 및 1개 내지 6개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6알킬로부터 선택되고,
Rc는 (1) 할로겐, (2) CN, (3) 할로겐, NRaRb, C(O)Ra, C(ORa)RaRb 및 ORa로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 그룹으로 치환될 수 있는 C1-6알킬, (4) 할로겐 및 ORa로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 그룹으로 치환될 수 있는 C2-6알케닐, (5) 헤테로사이클릴, (6) 아릴, (7) 헤테로아릴, (8) C(O)Ra, (9) C(ORa)RaRb, (10) C(O)ORa, (11) CONRaRb, (12) OCONRaRb, (13) S(O)nR7, (14) NRaC(O)OC1-6알킬(여기서, 알킬은 1개 내지 6개의 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 (15) S(O)nNRaRb(여기서, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 그룹으로 치환될 수 있고, n은 0, 1 또는 2이다)이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 사용하여 프로스타글란딘 매개된 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
중심 트리사이클릭 환 시스템의 번호부여는 하기에 제시한 바와 같다.
Figure 112003002680878-pct00003
본 발명은 달리 명시하지 않는 한 하기 정의를 사용하여 기술한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
용어 "알킬"은 명시된 수의 원자를 함유하는 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 및 비사이클릭 구조 및 이의 조합을 지칭한다. 알킬 그룹의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 에이코실, 3,7-디에틸-2,2-디메틸-4-프로필노닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸에틸, 메틸 치환된 사이클로프로필, 에틸 치환된 사이클로부틸, 아다만틸, 사이클로도데실메틸 및 2-에틸-1-비사이클로[4.4.0]데실 등을 포함한다. 용어 C1-6알킬은 명시된 수의 탄소원자를 갖는 비환식 알킬 그룹 및 -Cx알킬-Cz사이클로알킬(여기서, x는 0 내지 3이고, z는 3 내지 6이며, 단 x+z는 3 내지 6이다)를 포함한다.
"할로알킬"은 상기 기술한 바와 같이 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되었거나 모든 수소 원자가 할로 그룹으로 완전히 치환된 알킬 그룹이다. C1-6할로알킬은, 예를 들어, -CF3 및 CF2CF3 등을 포함한다.
"알콕시"는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 배위의 알콕시 그룹을 의미한다. C1-6알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되었거나 모든 수소 원자가 할로 그룹으로 완전히 치환된 알콕시 그룹을 의미한다. C1-6할로알콕시는, 예를 들어, -OCF3 및 -OCF2CF3 등을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 가지며 수소가 추가의 탄소 대 탄소 이중 결합으로 대체될 수 있는, 명시된 수의 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄 구조 및 이들의 조합을 의미한다. C2-6알케닐은, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, l-메틸-에테닐 및 부테닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 분리되어 있거나, 0 내지 4개의 헤테로원자, 아릴 및 헤테로아릴을 함유하는 3원 내지 7원 비환식 환으로부터 선택되는 제2 환에 융합된, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 환(여기서, 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다)을 의미한다. 헤테로사이클릴의 비제한적 예는 옥세타닐, 1,3-디티아사이클로펜탄 및 디하이드로벤조푸란 등을 포함한다.
"아릴"은 1개 내지 3개의 벤젠 환을 포함하는 6원 내지 14원 카보사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 2개 이상의 방향족 환이 존재할 경우, 환은 함께 융합되어 인접한 환들이 공통의 결합을 공유하도록 한다. 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"(Het)은 하나의 환 또는 2개의 융합된 환과 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템을 나타낸다. Het는 푸라닐, 디아지닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피롤릴, 테트 라지닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 1H-피롤-2,5-디오닐, 2-피론, 4-피론, 피롤로피리딘, 푸로피리딘 및 티에노피리딘을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서의 목적을 위해, 하기 약어는 명시한 의미를 갖는다:
BOC= t-부틸옥시카보닐
CBZ= 카보벤족시
DCC= 1,3-디사이클로헥실카보디이미드
DIBAL= 디이소부틸 알루미늄 수소화물
DIEA= N,N-디이소프로일에틸아민
DMAP= 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF= 디메틸포름아미드
EDCI= 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EDTA= 에틸렌디아민테트라아세트산, 사나트륨 염 수화물
FAB= 고속 원자 충격(fast atom bombardment)
FMOC= 9-플루오레닐메톡시카보닐
HMPA= 헥사메틸 포스포르아미드
HATU= O-(7-아자벤조트리아졸-l-일)N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt= 1-하이드록시벤조트리아졸
HRMS= 고분해능 질량 분광계
ICBF= 이소부틸 클로로포르메이트
KHMDS= 칼륨 헥사메틸디실라잔
LDA= 리튬 디이소프로필아미드
MCPBA= 메타클로로퍼벤조산
Ms= 메탄설포닐=메실
MsO= 메탄설포네이트=메실레이트
NBS= 4-브로모석신이미드
NMM= 4-메틸모르폴린
PCC= 피리디늄 클로로크로메이트
PDC= 피리디늄 디크로메이트
Ph= 페닐
PPTS= 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트
pTSA= p-톨루엔 설폰산
r.t= 실온
rac.= 라세미
TfO= 트리플루오로메탄설포네이트=트리플레이트
TLC= 박막 크로마토그래피
알킬 그룹 약어
Me= 메틸
Et= 에틸
n-Pt= 노르말 프로필
i-Pr= 이소프로필
c-Pr= 사이클로프로필
n-Bu= 노르말 부틸
i-Bu= 이소부틸
c-Bu= 사이클로부틸
s-Bu= 2급 부틸
t-Bu= 3급 부틸
화학식 I의 하나의 양태는 X가 C1-4알킬, 보다 특히 X가 CH2인 화합물이다.
화학식 I의 다른 양태는 Q가 COOH 또는 테트라졸릴로 치환된 C1-6알킬인 화합물이다.
화학식 I의 또 다른 양태는 Q가 할로겐, COOH, 테트라졸릴 및 CONRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 및 1개 내지 6개의 할로겐(바람직하게는 불소)으로 치환될 수 있는 C1-6알킬로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 6개의 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3알킬인 화합물이다. 보다 특히, Q는 COOH로 치환된 C1-3알킬이다.
화학식 I의 또 다른 양태는 Q 및 R6이 함께, N, S 및 O로부터 선택되는 0개 또는 1개의 헤테로원자를 함유하며, 할로겐, OH, COOH, 옥소, 테트라졸릴, C(O)NSO2R7 및 OC1-6알킬(여기서, 알킬 그룹은 1개 내지 6개의 할로겐으로 치환될 수 있다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있는 3원 또는 4원 환을 형성하는 화합물이다. 보다 특히, Q 및 R6은 함께, N, S 및 O로부터 선택되는 0개 또는 1개의 헤테로원자를 함유하며 COOH 또는 테트라졸릴로 치환될 수 있는 3원 또는 4원 환을 형성한다.
화학식 I의 또 다른 양태는 R3이 H이고, R1 및 R2가 수소, 할로겐, C1-3알킬(여기서, 알킬은 할로겐, C(O)Ra 및 C(ORa)RaRb로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 그룹으로 치환될 수 있다), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C(O)OC1-3알킬, S(O)nC1-3알킬, S(O)nNRaRb, C(O)Ra, C(OH)RaRb 및 C(OC1-3알킬)RaRb(여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 알킬은 1개 내지 6개의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며, n은 0, 1 또는 2이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 및 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6알킬로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이다. 상기 양태에서 사용되는 할로겐은 바람직하게는 불소이다.
화학식 I의 또 다른 양태는 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, 1개 내지 6개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소로 치환될 수 있는 C1-4알킬 및 ORa(여기서, Ra는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 수소이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 R4 및 R5가 옥소를 나타내는 화합물이다.
화학식 I의 또 다른 양태는 Ar이 각각 할로겐, CN, 1개 내지 6개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소로 치환될 수 있는 C1-4알킬, C(O)Ra 및 C(OH)RaRb(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 및 할로겐, 바람직하게는 불소로 치환될 수 있는 C1-6알킬로부터 선택된다)로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 그룹으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물이다.
Figure 112003002680878-pct00004
상기 화학식 Ia에서,
Ar 및 R1 내지 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
보다 바람직한 양태에서, R4 및 R5는 각각 수소이고, R1은 7-위치에서 H 이외의 치환체이다.
광학 이성체-부분입체이성체-기하이성체-호변이성체
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가지므로 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 본 발명은 이러한 화학식 I의 화합물의 모든 이성체 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 기술하는 화합물의 일부는 올레핀 이중 결합을 함유하며, 달리 명시하지 않는 한, E 및 Z 기하이성체 둘다를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 기술하는 화합물의 일부는 호변이성체로서 지칭되는, 수소 결합점이 상이한 형태로 존재할 수 있다. 이러한 예는 케토-엔올 호변이성체로서 공지된 케톤 및 이의 엔올 형태일 수 있다. 개개의 호변이성체 뿐만 아니라 이의 혼합물도 화학식 I의 화합물에 포함된다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 적합한 용매(예: 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물)로부터 분별 결정화시켜 에난티오머의 부분입체이성체 쌍으로 분리할 수 있다. 이렇게 수득된 에난티오머 쌍은 통상의 수단, 예를 들어, 광학 활성 산을 분할제로서 사용하여 개개의 입체이성체로 분리할 수 있다.
또는, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 에난티오머는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 배위의 시약을 사용한 입체특이적 합성으로 수득할 수 있다.
염
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 제1망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연적으로 발생되는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지(예: 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸-아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트로메타민 등)을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
달리 명시하지 않는 한, 화학식 I의 화합물의 의미는 약제학적으로 허용되는 염을 또한 포함하는 것으로 이해된다.
용도
프로스타글란딘 수용체와 상호작용하는 화학식 I의 화합물의 능력은 화학식 I의 화합물이 포유동물, 특히 사람 피험자에서 프로스타글란딘에 의해 유발된 바람직하지 않은 증상을 예방 또는 역전시키는데 유용하도록 한다. 이러한 프로스타글란딘 작용의 모사 또는 길항은, 당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 포유동물 및 특히 사람에서 호흡기 상태, 알레르기성 상태, 통증, 염증 상태, 점액 분비 장애, 골 장애, 수면 장애, 생식 장애, 혈액 응고 장애, 시각 장애 뿐만 아니라 면역 및 자가면역 질병을 치료, 예방 또는 호전시키는데 유용하다는 것을 나타낸다. 또한, 상기 화합물은 세포의 종양 전환 및 전이성 종양 성장을 억제하므로 암 치료에 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 당뇨병성 망막증 및 종양 혈관생성(angiogenesis)에서 발생할 수 있는 프로스타글란딘-매개된 증식 장애의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 수축 프로스타노이드를 길항시키거나 이완 프로스타노이드를 모사함으로써 프로스타노이드-유도된 평활근 수축을 억제할 수 있으므로, 월경통, 조기산통 및 호산구 관련 장애의 치료에 사용할 수 있다. 보다 특히, 화학식 I의 화합물은 프로스타글란딘 D2의 길항제이다.
따라서, 본 발명의 다른 양상은 프로스타글란딘 매개된 질병의 치료가 필요한 포유동물 환자에게 화학식 I의 화합물을 프로스타글란딘 매개된 질병을 치료 또는 예방하는데 유효한 양으로 투여함을 포함하여, 프로스타글란딘 매개된 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 프로스타글란딘 매개된 질병은, 알레르기성 비염, 비 울혈, 비루, 무계절 비염, 비염증, 알레르기성 천식을 포함하는 천식, 만성 폐색성 폐 질환 및 기타 형태의 폐 염증; 수면 장애 및 수면-기상 사이클 장애; 월경통 및 조기산통과 관련된 프로스타노이드-유도된 평활근 수축; 호산구 관련 장애; 혈전증; 녹내장 및 시각 장애; 폐색성 혈관 질환; 울혈성 심부전증; 손상 후 또는 수술 후 치료와 같은 항응고 치료를 요하는 질병 또는 상태; 염증; 괴저; 레이노(Raynaud)병; 세포보호를 포함하는 점액 분비 장애; 통증 및 편두통; 골 형성 및 재흡수의 조절을 요하는 질병, 예를 들어, 골다공증; 쇼크; 발열을 포함하는 열 조절; 및 면역조절이 요망되는 면역 장애 또는 상태를 포함한다. 보다 특히, 치료될 질병은 프로스타글란딘 D2에 의해 매개되는 질병, 예를 들어, 비 울혈, 폐 울혈 및 알레르기성 천식을 포함하는 천식이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 프로스타글란딘 매개된 질병의 치료가 필요한 포유동물 환자에게 화학식 I의 화합물을 프로스타글란딘 매개된 질병을 치료 또는 예방하는데 유효한 양으로 투여함을 포함하여, 프로스타글란딘 매개된 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 당해 방법에서, 프로스타글란딘 매개된 질병은 비 울혈, 알레르기성 및 무계절 비염을 포함하는 비염, 및 알레르기성 천식을 포함하는 천식이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 프로스타글란딘 D2-매개된 질병의 치료가 필요한 포유동물 환자에게 화학식 I의 화합물을 프로스타글란딘 D2-매개된 질병을 치료 또는 예방하는데 유효한 양으로 투여함을 포함하여, 프로스타글란딘 D2-매개된 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 이때 프로스타글란딘 D2-매개된 질병은 비 울혈 또는 천식이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 비 울혈의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 비 울혈의 치료가 필요한 환자의 비 울혈을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 천식, 특히 알레르기성 천식의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 당해 환자의 천식, 특히 알레르기성 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
투여량 범위
화학식 I의 화합물의 예방 또는 치료학적 투여량 크기는 당연히 치료될 상태의 성질 및 중증도와 화학식 I의 특정 화합물 및 이의 투여 경로에 따라 다양할 수 있다. 또한, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 음식, 투여 시간, 배출율, 약물 배합 및 개개 환자의 반응을 포함하는 다양한 요인에 따라서도 다양할 수 있다. 일반적으로, 1일 투여량은 포유동물의 체중 kg당 약 0.001 내지 약 100mg, 바람직하게는 kg당 0.01 내지 약 10mg이다. 이와 달리, 일부 경우에서는 상기 제한치를 벗어하는 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다.
담체 물질과 배합되어 단일 투여 제형을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양하다. 예를 들어, 사람에게 경구 투여하고자 하는 제형은 전체 조성물의 약 5 내지 약 99.95%로 다양할 수 있는 담체 물질의 적당한 편의량과 함께 혼합된 활성제 0.05mg 내지 5g을 함유할 수 있다. 투여 단위 제형은 일반적으로 활성 성분을 약 0.1mg 내지 약 0.4g, 통상적으로 0.5mg, 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg 또는 400mg 함유할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 I의 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물로서의 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)(약제학적으로 허용되는 부형제) 뿐만 아니라, 2개 이상의 성분의 배합, 착화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터 또는 하나 이상의 성분의 기타 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 임의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 추가의 활성 성분(들) 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 제조된 임의 조성물을 포함한다.
임의 프로스타노이드 매개된 질병을 치료하기 위해, 화학식 I의 화합물을 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로서 경구, 흡입 분무, 국소, 비경구 또는 직장내 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 마우스, 랫트, 말, 소, 양, 개, 고양이 등과 같은 온혈 동물의 치료 이외에, 본 발명의 화합물은 사람의 치료에서 효과적이다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 산제 또는 입제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제 또는 시럽제 또는 엘릭서제 형태일 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조 분야에 공지된 임의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 탁월하고 풍미 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제 제조용으로 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제(예: 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 과립제 및 붕해제(예: 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예: 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석)일 수 있다. 정제는 피복시키지 않거나, 공지된 기술로 피복시킴으로써 위장관내에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 장기간에 걸쳐 지속적 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다. 또한, 정제를 미국 특허 제4,256,108호, 제4,166,452 및 4,265,874호에 기재된 기술로 피복시켜 조절 방출용 삼투성 치료 정제를 형성할 수도 있다.
또한, 경구용 제형은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 또는 활성 성분이 수혼화성 용매(예: 폴리에틸렌 글리콜, PEG 및 에탄올) 또는 오일 매질(예: 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유)과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁제는 수성 현탁제 제조용으로 적합한 부형제와 혼합하여 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제(예: 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무)이며, 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파티드(예: 레시틴), 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트) 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물(예: 헵타데카에틸렌옥시세탄올) 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨으로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트) 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예: 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레이트)일 수 있다. 수성 현탁제는 하나 이상의 보존제(예: 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트), 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제(예: 슈크로즈, 사카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수도 있다.
유성 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일(예: 낙화유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유) 또는 광유(예: 액체 파라핀)속에 현탁시켜 제형화할 수 있다. 유성 현탁제는 증점제(예: 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜)을 함유할 수 있다. 상기 제시한 바와 같은 감미제, 및 풍미제를 첨가하여 풍미좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁제를 제조하는데 적합한 분산성 산제 및 입제는 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제로는 상기에서 언급한 바와 같은 것들을 예로 들 수 있다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 풍미제 및 착색제가 존재할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 유액 제형일 수 있다. 유성 상은식물성 오일(예: 올리브유 또는 낙화유) 또는 광유(예: 액체 파라핀) 또는 이들의혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 포스파티드(예: 대두 및 레시틴), 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르 및 부분 에스테르(예: 소르비탄 모노올레이트) 및 상기 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트)일 수 있다. 유제는 감미제 및 풍미제를 함유할 수도 있다.
시럽제 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 또는 슈크로즈를 사용하여 제형화할 수 있다. 이러한 제형은 점활제, 보존제, 풍미제 및 착색제를 함유할 수도 있다. 당해 약제학적 조성물은 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형화할 수 있다. 또한, 주사가능한 멸균 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사액 또는 현탁액(예: 1,3-부탄 디올 중 용액)일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 조용매를 사용할 수도 있다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 고정유를 통상적으로 사용한다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 순한 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 제제를 제조하는데 사용한다.
화학식 I의 화합물은 약물의 직장내 투여를 위한 좌제 형태일 수 있다. 이들 조성물은 약물을 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소용으로, 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림제, 연고제, 겔제, 액제 또는 현탁제 등을 사용한다(이러한 투여를 위해, 국소 투여는 구강 세정제 및 양치질제를 포함하여야 한다). 국소 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 조용매, 유화제, 투과 증강제, 보존 시스템 및 피부 연화제로 이루어질 수 있다.
기타 약물과의 배합
프로스타글란딘 매개된 질병의 치료 및 예방을 위해, 화학식 I의 화합물을 기타 치료제와 동시-투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 양상은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 기타 치료제를 포함하는, 프로스타글란딘 매개된 질병 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물과의 배합 요법에 적합한 치료제는 (1) 프로스타글란딘 D2 길항제(예: S-5751), (2) 코르티코스테로이드(예: 트리암시놀론 아세토니드) , (3) β-효능제(예: 살메테롤, 포르모테롤, 테르부탈린, 메타프로테레놀 및 알부테롤 등), (4) 류코트리엔 길항제 또는 리포옥시게나제 억제제(예: 몬텔루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 또는 질류톤)을 포함하는 류코트리엔 개질제, (5) 항히스타민제(브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민, 피릴아민, 아스테미졸, 노르아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 레보세티리진, 펙소페나딘 및 데스카보에톡실로라타딘 등), (6) 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보-데속시에페드린을 포함하는 울혈 제거제, (7) 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트라메토르판을 포함하는 진해제, (8) 프로스타글란딘 F 효능제(예: 라타노프로스트, 미소프로스톨, 엔프로스틸, 리오프로스틸, 오르노프로스톨 또는 로사프로스톨)를 포함하는 기타 프로스타글란딘 리간드, (9) 이뇨제, (10) 비스테로이드계 소염제(NSAID), 예를 들어, 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메탁신 및 조메피락), 페남산 유도체(플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카복실산 유도체(디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존), (11) 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제(예: 셀레콕시브 및 로페콕시브, 에토리콕시브 및 발데콕시브), (12) 포스포디에스테라제 IV형(PDE-IV)의 억제제(예: 아리플로, 로플루밀라스트), (13) 케모카인 수용체, 특히 CCR-1, CCR-2 및 CCR-3의 길항제, (14) 콜레스테롤 저하제, 예를 들어, HMG-CoA 환원효소 억제제(로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 기타 스타틴), 격리제(콜레스티르아민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브르산 유도체(젬피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트) 및 프로부콜, (15) 항당뇨제(예: 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드(메트포르민), α-글루코시다제 억제제(아카르보스) 및 글리타존(트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존 및 로시글리타존 등)), (16) 인테페론 베타 제제(인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b), (17) 항콜린제, 예를 들어, 무스카린 길항제(이프라트로피움 브로마이드 및 티오트로피움 브로마이드)뿐만 아니라 선택적 무스카린 M3 길항제, (18) 스테로이드, 예를 들어, 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손 및 하이드로코르티손, (19) 편두통 치료용으로 통상적으로 사용되는 트립탄(예: 수미트립탄 및 리자트립탄) (20) 알렌드로네이트 및 기타 골다공증 치료제, (21) 기타 화합물, 예를 들어, 5-아미노살리실산 및 이의 전구약물, 항대사제(예: 아자티오프린 및 6-머캅토푸린), 세포독성 암 화학치료제, 브라디키닌(BK2) 길항제, TP 수용체 길항제, 예를 들어, 세라트로다스트, 뉴로키닌 길항제(NK1/NK2), 미국 특허 제5,510,332호, 국제공개공보 제97/03094호, 제WO97/02289호, 제WO96/40781호, 제WO96/22966호, 제WO96/20216호, 제WO96/01644호, 제WO96/06108호, 제WO95/15973호 및 제WO96/31206호에 기술되어 있는 바와 같은 VLA-4 길항제를 포함한다. 또한, 본 발명은 프로스타글란딘 D2 매개된 질병의 치료가 필요한 환자에게 바로 앞에서 기술한 성분 중 하나 이상과 동시-투여될 수 있는 비독성의 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 프로스타글란 D2 매개된 질병의 치료방법을 포함한다. 활성 성분의 양은 단독으로 투여할 경우 각각의 활성 성분에 대해 통상적으로 사용되는 양일 수 있거나, 일부 경우에서 활성 성분의 배합은 보다 저 투여량의 하나 이상의 활성 성분을 초래할 수 있다.
합성 방법
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 내지 6으로 개략화한 합성 경로에 따라서 하기에서 기술하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 IV의 중간체 화합물은 반응식 1에 제시한 방법을 사용하여 적절히 치환된 페닐 히드라진(II)으로부터 제조할 수 있다. 피셔(Fisher) 인돌 또는 유사 조건하에 페닐 히드라진(II)과 적절한 사이클로펜탄온(III)을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성시킨다.
Figure 112003002680878-pct00005
또는, 화학식 IV의 화합물은 반응식 2에 제시된 방법을 사용하여 적절히 치환된 아닐린(V)으로부터 제조할 수도 있다. 아닐린(V)과 요오드를 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득한다. 적당한 사이클로펜탄온(III)과 축합시킨 후, 헥(Heck) 또는 유사 금속 촉매작용 조건하에 폐환시켜 인돌(IV)을 수득한다.
Figure 112003002680878-pct00006
화학식 III의 화합물은 반응식 3에 제시한 방법을 사용하여 적절히 치환된 실릴 엔올 에테르(VII) 또는 적절히 치환된 엔아민(VIII)으로부터 제조할 수 있다. QY(여기서, Y는 할로겐 또는 이탈 그룹을 나타낸다)와 같은 적당한 친전자체를 염기(예: 알킬 리튬) 또는 루이스 산(예: 은 트리플루오로아세테이트)의 존재하에 실릴 엔올 에테르(VII)에 첨가하여 사이클로펜탄온(III)을 생성시킨다. 또는, 화학식 III의 화합물은 QY를 스토르크 엔아민(Stork Enamine) 또는 유사 조건하에 적절히 치환된 엔아민(VIII)에 첨가하여 제조할 수도 있다.
Figure 112003002680878-pct00007
화학식 X의 중간체 화합물은 반응식 4에 제시된 방법을 사용하여 적절히 치환된 인돌(IX)로부터 제조할 수 있다. 인돌(IX)의 브롬화를 피리딘과 같은 극성 염기성 용매 중의 브롬으로 달성한 후, 디브로모 중간체를 산 및 환원 금속 조건하에 단일 환원시켜 인돌(X)를 생성시킬 수 있다.
Figure 112003002680878-pct00008
화학식 I의 화합물은 반응식 5에 제시된 방법을 사용하여 적절히 치환된 인돌(IV)로부터 제조할 수 있다. 인돌(IV)을 염기의 존재하에 DMF와 같은 적합한 용매속에서 ArXY(여기서, Y는 할로겐 또는 이탈 그룹을 나타낸다)와 같은 적당한 친전자체로 알킬화시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112003002680878-pct00009
또한, 화학식 I의 화합물은 반응식 5에 기술된 커플링 반응 후 화학식 X의 화합물로부터의 적절히 치환된 브로모인돌(XI)로부터 반응식 6에 제시된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 브로모인돌(XI)과 적당한 유기금속 화합물 R3M(여기서, M은 B, Mg, Zn 또는 Sn과 같은 금속을 나타낸다)의 팔라듐 커플링 또는 유사한 반응은 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 또는, 동일한 브로모인돌(XI)를 먼저 n-BuLi와 같은 적합한 금속화제와 반응시킨 다음, R3Y와 같은 친전자체로 포집하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112006023296800-pct00045
대표적 화합물
화학식 I의 대표적 화합물은 하기 표에 제시한다; 치환체는 명시한 바와 같으며, H는 특정 변수에 대한 값이 없는 경우를 의미한다. 각 화합물은 라세미체 또는 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체을 포함한다. 에난티오머의 분해방법 및 부분입체이성체의 분리방법은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있으며, 이러한 방법의 선택적 예시를 하기 실시예에서 또한 기술한다.
Figure 112003002680878-pct00011
Figure 112003002680878-pct00012
Figure 112003002680878-pct00013
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생물학적 활성을 측정하기 위한 검정
화학식 I의 화합물은 이의 시험관내 및 생체내 프로스타노이드 길항 또는 효능 활성 및 이의 선택성을 시험하기 위해 다음 검정법을 사용하여 시험할 수 있다. 입증된 프로스타글란딘 수용체 활성은 DP, EP1, EP2, EP3, EP4, FP, IP 및 TP이다.
사람 배아 신장(HEK) 293(ebna) 세포주에서 프로스타노이드 수용체의 안정한 발현
전장 암호화 서열에 상응하는 프로스타노이드 수용체 cDNA를 포유동물 발현 벡터의 적당한 부위로 서브클로닝시키고 HEK 293(ebna) 세포로 형질전환시킨다. 개개의 cDNA를 발현하는 HEK 293(ebna) 세포를 선별하여 성장시키고, 개개 콜로니를 클로닝 환 방법을 사용하여 2 내지 3주 동안 성장시킨 후 분리한 다음, 클론 세포주로 확장시킨다.
프로스타노이드 수용체 결합 검정
수용체 결합 검정에서 사용하기 위해, HEK 293(ebna) 세포를 배양물에서 유지시키고, 회수하고, 프로테아제 억제제의 존재하에 세포를 용해시킨 후, 분별 원심분리로 막을 생성시킨다. 프로스타노이드 수용체 결합 검정은, 1mM EDTA, 10mM 2가 양이온 및 적절한 방사성 리간드를 함유하는 10mM MES/KOH(pH 6.0)(EPs, FP 및 TP) 또는 10mM HEPES/KOH(pH 7.4)(DP 및 IP) 속에서 수행한다. 막 단백질을 첨가하여 반응을 개시한다. 리간드를 디메틸설폭시드 속에 첨가하고, 이를 모든 배양액 중에서 1%(v/v)로 일정하게 유지시킨다. 비특이적 결합을 상응하는 비-방사성 프로스타노이드 1μM의 존재하에 측정한다. 배양을 실온 또는 30℃에서 60분 동안 수행하고 급속 여과로 종결시킨다. 총 결합에서 비특이적 결합을 공제하여 특이적 결합을 계산한다. 리간드 친화도 측정을 위한 S자형 농도-반응 곡선을 작도하기 위해, 각 리간드 농도에서의 나머지 특이적 결합을 계산하고, 리간드 농도의 함수로서 표현한다.
프로스타노이드 수용체 효능제 및 길항제 검정
세포내 cAMP 축적의 자극(HEK 293(ebna) 세포에서 EP2, EP4, DP 및 IP) 또는 억제(사람 적백혈병(human erythroleukemia; HEL) 세포에서 EP3) 또는 세포내 칼슘의 이동(아포에쿼린(apoaequorin)으로 안정하게 형질감염된 HEK 293(ebna)에서 EP1, FP 및 TP)을 측정하는 전체 세포 2차 메신저 검정법을 수행하여 수용체 리간드가 효능제인지 길항제인지를 측정한다. cAMP 검정법의 경우, 세포를 수거하고 25mM HEPES(pH 7.4)를 함유하는 HBSS 속에 재현탁시킨다. 배양액은 100μM RO-20174(포스포디에스터라제 IV형 억제제, 구입원: Biomol)을 함유하며, EP3 억제 검정의 경우에만 cAMP 생성을 자극하는 15μM 포스콜린(forskolin)을 함유한다. 샘플을 37℃에서 10분 동안 배양하고, 반응을 종결시킨 다음, cAMP 수준을 측정한다. 칼슘 이동 검정의 경우, 세포를 보조인자가 감소된 글루타티온 및 코엘렌테라진(coelenterazine)으로 충전시키고 수거하여 햄 F12 배지(Ham's F12 medium) 속에 재현탁시킨다. 칼슘 이동은 칼슘이 세포내 발광단백질 에쿼린에 결함함으로써 자극되는 발광을 모니터링하여 측정한다. 리간드를 디메틸설폭시드 속에 첨가하고, 이를 모든 배양액중에서 1%(v/v)로 일정하게 유지시킨다. 효능제의 경우, 2차 메신저 반응을 리간드 농도의 함수로서 표현하고, 프로스타노이드 표준치와 비교한 EC50 및 최대 반응성 둘다를 계산한다. 길항제의 경우, 효능제 반응을 억제하는 리간드의 능력을 쉴드(Schlid) 분석으로 측정하고 KB 및 기울기 값 둘다를 계산한다.
알레르기 체질 양에서 PGD2 또는 알레르겐 유도된 비 울혈의 예방
동물 준비: 건강한 성체 양(18 내지 50kg)을 사용한다. 당해 동물은 돼지회충 추출물의 피내 주사에 대한 천연 양성 피부 반응에 기초하여 선택한다.
비 울혈의 측정: 당해 실험은 의식이 있는 동물에서 수행한다. 당해 동물을 카트에서 머리를 고정시켜 엎드린 자세로 감금한다. 비기도 저항(NAR)을 변형된 마스크 비강측정 기술을 사용하여 측정한다. 비기관 튜브를 삽입하기 위해 국소 마취제(2% 리도카인)를 콧구멍에 적용한다. 상기 튜브의 최대 말단을 호흡유량계에 연결시키고, 유량 및 압력 시그날을 NAR의 온-라인 계산용 컴퓨터에 연결된 오실로스코프 상에서 기록한다. 에어로졸화 용액을 투여(10회 취입/콧구멍)하여 비유발(Nasal provocation)을 수행한다. NAR 울혈의 변화를 유발검사(challenge) 전과 유발검사 후 60분 내지 120분 동안 기록한다.
시아노몰구스 원숭이에서 PGD2 및 알레르겐 유도된 비 폐색의 예방
동물 준비: 건강한 성체 수컷 시아노몰구스 원숭이(4 내지 10kg)를 사용한다. 당해 동물은 돼지회충 추출물의 피내 주사에 대한 천연 양성 피부 반응에 기초하여 선택한다. 각 실험에 앞서, 연구용으로 선택한 원숭이를 밤새 절식시키고, 단 물은 마음대로 공급한다. 다음날 아침에, 당해 동물을 홈 케이지로부터 꺼내기 전에 케타민(10 내지 15mg/kg, 근육내)으로 진정시킨다. 동물을 가열된 테이블(36℃) 위에 놓고 프로포폴을 거환 투여(5 내지 12mg/kg, 정맥내)하여 주사한다. 동물에게 기관내관(cuffed endotracheal tube, 내경: 4 내지 6mm)을 삽관하고, 마취상태를 프로포폴의 연속적인 정맥내 주입(25 내지 30mg/kg/h)을 통해 유지시킨다. 생명징후(심장박동수, 혈압, 호흡율, 체온)을 당해 실험 전반에 걸쳐서 모니터링한다.
비 울혈의 측정: 동물 호흡 내성의 측정은 동물이 정상임을 보장하기 위해 기관내관에 연결된 호흡유량계를 통해 수행한다. 에코비전(Ecovision) 음향 비강측정계를 사용하여 비 울혈을 평가한다. 상기 기술은 코 내부의 비침습성 2D 초음파상을 제공한다. 비강 용적 및 비강의 길이에 따르는 최소 횡단면적은 맞춤형 소프트웨어(제조원: Hood Laboratories, Mass, U.S.A)가 탑재된 휴대용 컴퓨터로 10초 이내에 컴퓨터화된다. 비강 유발검사물은 동물의 비강을 통해 직접적으로 전달된다(50㎕ 용적). 비 울혈의 변화를 유발검사 전과 유발검사 후 60 내지 120분 동안 기록한다. 비 울혈이 발생할 경우, 이를 비용적의 감소로 해석할 수 있다.
훈련된 의식 있는 다람쥐 원숭이에서 폐 역학
당해 시험 과정은 에어로졸 노출 챔버내의 의자에 훈련된 다람쥐 원숭이를 위치시키는 것과 관련된다. 대조용으로, 호흡 매개변수의 폐 역학 측정치를 약 30분에 걸쳐서 기록하여 당일 동안 각 원숭이의 표준 대조 값을 설정한다. 경구 투여를 위해, 화합물을 1% 메토셀 용액(메틸셀루로스, 65HG, 400cps) 속에 용해시키거나 현탁시키고 1㎖/체중 kg의 용적으로 투여한다. 화합물의 에어로졸 투여를 위해, 데빌비스(DeVilbiss) 초음파 분무기를 사용한다. 예비처리 기간은, 당해 원숭이를 PGD2 또는 돼지회충 항원(1:25 희석액)의 에어로졸 투여로 유발검사하기 전 5분 내지 4시간으로 다양하다
유발검사 후, 매분 마다의 데이터를 컴퓨터를 사용하여 기도 저항(RL) 및 동적 순응성(dynamic compliance; Cdyn)을 포함하는 각 호흡 매개변수에 대한 대조 값으로부터의 % 변화율로서 계산한다. 이어서, 각 시험 화합물에 대한 결과를 유발검사 후 60분의 최소 기간 동안 수득한 다음, 원숭에 대해 이전에 수득된 경과적 기준선 대조 값과 비교한다. 또한, 각 원숭이에 대한 유발검사 후의 60분 동안의 전체 값(경과적 기준선 값 및 시험 값)은 개별적으로 평균을 내고, 당해 시험 화합물에 의한 매개체 또는 돼지회충 반응의 전체 억제율(%)을 계산하는데 사용한다. 통계학적 분석을 위해, 쌍체 t-검정(paired t-test)을 사용한다[참조문헌: MeFarlane, C. S. et al., Prostaglandins, 28, 173-182 (1984) and McFarlane, C. S. et al., Agents Actions, 22, 63-68 (1987)].
알레르기 체질 양에서 유도된 기관지 수축의 예방
동물 준비: 평균 체중이 35kg(범위, 18 내지 50kg)인 성체 양을 사용한다. 사용되는 모든 동물은 다음의 두 기준을 만족시킨다: (a) 당해 동물은 돼지회충 추출물(Greer Diagnostics, Lenois, NC)의 1:1,000 또는 1:10,000 희석액에 대한 천연 피부 반응을 나타낸다; 및 (b) 당해 동물은 이미 돼지회충 흡입 유발검사에 대해 급성 기관지 수축 및 만성 기관지 폐색으로서 반응한 경력이 있다[참조문헌: W.M. Abraham et al., Am. Rev. Resp. Dis, 128, 839-44 (1983)].
기도 역학의 측정: 진정되지 않은 양을 카트에서 머리를 고정시켜 엎드린 자세로 감금한다. 콧구멍을 2% 리도카인 용액으로 국소 마취시킨 후, 벌룬(balloon) 카테터를 하나의 콧구멍을 통해 하단의 식도로 삽입한다. 이어서, 가요성 광섬유 기관지경을 가이드로서 사용하여 동물에게 나머지 콧구멍을 통해 기관내관(cuffed endotracheal tube)을 삽관한다. 흉막압을, 흡기에 의해 명백하게 식별가능한 심인성 진동을 갖는 부압 편향을 생성시키도록 위치시킨 식도 벌룬 카테터(공기 1ℓ로 충전됨)를 사용하여 추정한다. 기관지내 측압을 비기관 튜브의 팁을 통해 진행되며 이의 말단에 위치하는 측공(側孔) 카테터(내부 직경, 2.5mm)를 사용하여 측정한다. 기관지내 압력과 흉막 압력간의 차이인 경폐압을 차압식 변환기(DP45; 제조원: Validyne Corp., Northridge, CA)로 측정한다. 폐 저항(RL)을 측정하기 위해, 비기관 튜브의 가장 말단을 호흡유량계(Fleisch, 제조원: Dyna Sciences, Blue Bell, PA)에 연결시킨다. 유량 및 경폐압의 시그널을 경폐압, 적분에 의해 수득된 호흡 용적 및 유량으로부터 RL의 온라인 계산을 위한 PDP-11 디지탈 컴퓨터(제조원: Digital Equipment Corp., Maynard, MA)에 연결된 오실로스코프(Model DR-12; 제조원: Electronics for Medicine, White Plains, NY) 상에서 기록한다. RL 측정을 위해 10 내지 15회의 호흡 분석을 사용한다. 흉부 가스 용적(Vtg)을 체간 체적변동기록기로 측정하여 비폐 저항(SRL=RL·Vtg)을 수득한다.
달리 언급하지 않는 한, 본 발명을 하기의 비제한적 실시예로 설명할 것이다.
1. 화학식 I의 최종 생성물은 모두 NMR, TLC 및 원소 분석 또는 질량 분광학으로 분석한다.
2. 중간체는 NMR 및 TLC로 분석한다.
3. 대부분의 화합물을 실리카 겔 상의 섬광 크로마토그래피, 재결정화 및/또는 스위시(swish; 용매 속에 현탁시킨 다음 고체를 여과)에 의해 정제한다.
4. 반응 과정은 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 수행하며, 반응 시간은 단지 설명을 위해 기재한다.
5. 에난티오머적 과량(enatiomeric excess)을 키랄 컬럼(CiralPak AD; 250×4.6mm)을 사용한 표준 상 HPLC로 측정한다.
다음 중간체를 문헌 과정에 따라서 제조하거나 다음 제조원으로부터 구입한다:
1. 에틸 2-(2-옥소사이클로펜틸)아세테이트(제조원: Acros/Fisher Scientific)
2. 4-플루오로-2-요오도아닐린(참조문헌: Beugelmans, R.; Chbani, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 306-313)
3. 에틸 2-(1-메틸-2-옥소사이클로펜틸)아세테이트(참조문헌 : Hudlicky, T., Short, R. P.; Revol, J.-M.; Ranu, B. C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4453-4461)
4. 4-메틸설포닐아닐린 하이드로클로라이드(제조원: Acros/Fisher Scientific)
실시예 1
(+/-)-2-{5-아세틸-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산
Figure 112003002680878-pct00023
단계 1: 2-요오도-4-(메틸설포닐)페닐아민
50℃에서 EtOH 5.5ℓ중에 용해된 4-(메틸설포닐)-페닐아민 100g의 격렬하게 교반된 용액에 EtOH 1ℓ중의 요오드 49.3g 및 황산은 110g의 혼합물을 첨가한다. 1시간 동안 교반한 후 이를 반복한다. 다시 1시간 후, EtOH 1ℓ중의 요오드 49.3g과 황산은 43.8g의 혼합물을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서 고온의 용액을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 용액을 스트리핑한다. 잔사를 50℃에서 45분 동안 EtOH 1ℓ로 분쇄하고 0℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과하고 수집하여 표제 화합물 140g을 갈색 고체로서 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ7.95 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 6.19 (2H, br s), 3.08 (3H, s). MS (+APCI) m/z 298.2 (M+H)+
단계 2:(+/-)-에틸 2-[7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일]-아세테이트
Figure 112003002680878-pct00024
탈기시켜 N2 대기하에 보관한 DMF 30㎖중의 2-요오도-4-(메틸설포닐)페닐아민 150g과 PTSA 4.8g의 용액에 테트라에톡시실란 135g 및 에틸 2-(2-옥소사이클로펜틸)아세테이트 129g을 연속적으로 첨가한다. 최종 혼합물을 130 내지 140℃로 가열하고 6시간 동안 교반한다. 이어서, DMF 30㎖을 첨가하고 용액을 탈기시킨 후, 휴니그(Hunig) 염기에 이어서 Pd(OAc)2 3.4g을 연속적으로 첨가한다. 당해 용액을 2시간 동안 120℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 반응물을 급냉시키기 위해, 1N HCl 300㎖ 및 이소프로필 아세테이트 200㎖를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다. 상을 분리하고 산성 상을 이소프로필 아세테이트 200㎖로 2회 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 셀라이트를 통해 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 헥산중 50% EtOAc로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피시켜 추가로 정제하여 표제 화합물 63g을 황색 고체로서 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ10.23 (1H, br s), 7.98 (1H, s), 7.58 (2H, m), 4.14 (2H, q), 3.63 (1H, s), 3.04 (3H, s), 2.90-2.65 (5H, m), 2.19 (1H, m), 1.22 (3H, t). MS (+APCI) m/z 322.2 (M+H)+.
단계 3: (+/-)-2-[7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일]아세트산
Figure 112003002680878-pct00025
실온에서, THF 80㎖ 중의 단계 2의 에스테르 10.4g 용액에 MeOH 40㎖에 이어서 2N NaOH 40㎖를 첨가한다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc/1N HCl을 함유하는 분별 깔때기에 붓는다. 상을 분리하고 산성 상을 EtOAc로 2회 추출한다. 유기 층을 합하고 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 조 고체를 EtOAc/헥산 속에서 스위시하여 표제 산 9.1g을 담갈색 고체로서 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ10.86 (1H, br s), 10.25 (1H, br s), 7.98 (1H, s), 7.58 (2H, m), 3.62 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.89-2.68 (5H, m), 2.21 (1H, m). MS (+APCI) m/z 294.0 (M+H)+
단계 4: (+/-)-2-[5-브로모-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일]아세트산
Figure 112003002680878-pct00026
삼브롬화피리디늄(154g)을 -25 내지 -30℃에서 피리딘중의 2-[7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일]아세트산(50.8g)의 용액에 첨가하고, 용액을 15분 동안 0℃로 가온한 다음, 30분 동안 실온으로 가온하고, 1:1 THF/에테르 1250㎖ 및 1:1 염수/6N HCl 2500㎖를 첨가하고, 상을 분리하고 수성 층을 1:1 THF/에테르로 세척하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시킨다. 유기 상을 10℃로 냉각시키고, 아세트산(50.5㎖)을 첨가한 다음, (온도를 15℃ 이하로 유지시키면서) 아연(70.2g)을 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한다. 1N HCl 3000㎖ 및 EtOA 1250㎖를 첨가하고, 상을 분리하고 수성 층을 EtOAc 2000㎖로 세척한다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 스트리핑한다. 수득되는 갈색 분말을 20% EtOAc/헥산 1000㎖로 스위시한다. 표제 화합물 52g(81%)을 분리한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ10.38 (1H, br s), 8.00 (1H, d), 7.76 (1H, d), 3.66 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.00-2.75 (4H, m), 2.62 (1H, dd), 2.26 (1H, m). MS (-APCI) m/z 372.2, 370.2 (M-H)-
단계 5: (+/-)-메틸 2-[5-브로모-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일]아세테이트
Figure 112003002680878-pct00027
단계 4의 산을 THF속에서 CH2N2의 에테르성 용액으로 에스테르화시킨다. 용매를 제거한 후, 표제 에스테르를 담갈색 고체로서 정량적으로 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ10.41 (1H, br s), 8.00 (1H, d), 7.76 (1H, d), 3.68 (4H, m), 3.13 (3H, s), 3.00-2.75 (4H, m), 2.62 (1H, dd), 2.23 (1H, m).
단계 6: (+/-)-메틸 2-{5-브로모-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-(메틸설포닐)- 1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세테이트
Figure 112003002680878-pct00028
-78℃에서, DMF 30㎖중의 단계 5의 인돌 3.70g의 용액에 NaH 현탁액(오일중 60%) 790mg을 첨가한다. 수득되는 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, -78℃로 다시 냉각시키고 4-클로로벤질 브로마이드 2.36g으로 처리한다. 5분 후, 온도를 0℃로 가온하고 20분 동안 교반한다. 이때, 반응 혼합물을 AcOH 1㎖를 첨가하여 급냉시키고 당해 혼합물을 1N HCl/EtOAc를 함유하는 분별 깔때기에 붓는다. 층을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다. 조 물질을 톨루엔 중 10% EtOAc로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피시켜서 추가로 정제시키고 EtOAc/헥산 속에서 스위시하여 표제 화합물 4.33g을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ8.03 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.34 (2H, d), 6.95 (2H, d), 5.97 (1H, d), 5.86 (1H, d), 3.66 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.14 (3H, s), 2.99 (1H, m), 2.95-2.75 (2H, m), 2.67 (1H, dd), 2.45 (1H, dd), 2.28 (1H, m).
단계 7: (+/-)-메틸 2-{5-아세틸-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-(메틸설포닐)- 1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세테이트
Figure 112003002680878-pct00029
DMF 15㎖중의 단계 6의 브로모인돌 3.0g의 용액에 1-에톡시비닐 트리부틸틴 3.97㎖를 첨가한다. 수득되는 혼합물을 수시간 동안 N2를 당해 용액을 통해 버블링시켜 탈기시킨다. 별도의 플라스크내에 Pd2(dba)3 538mg, DMF 9.0㎖와 함께 Ph3As 720mg을 첨가하고, 당해 혼합물을 1분 동안 초음파처리한다. 이어서, 촉매 혼합물을 반응 플라스크내로 도입하고 90℃로 30분 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 1N HCl 용액 4㎖를 상기 반응 플라스크에 첨가하고, TLC 분석으로 비닐 에테르 부가물의 소비가 나타날 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 이소프로필 아세테이트로 추출하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다. 수득되는 혼합물을 톨루엔중 20% 아세톤으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피시켜서 추가로 정제시켜 표제 케톤 2.7g을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ8.19 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.16 (2H, d), 6.55 (2H, d), 5.35 (1H, d), 5.29 (1H, d), 3.71 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.05-2.80 (3H, m), 2.66 (1H, dd), 2.50 (1H, dd), 2.32 (1H, m), 2.12 (3H, s).
단계 8: (+/-)-2-{5-아세틸-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산
표제 화합물을 단계 3의 과정에 따라서 단계 7의 에스테르 2.08g으로부터 제조하여 갈색 고체 1.99g을 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ10.76 (1H, br s), 8.19 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.27 (2H, d), 6.73 (2H, d), 5.48 (2H, s), 3.79 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.05 (1H, m), 3.00-2.70 (3H, m), 2.55 (1H, dd), 2.38 (1H, m), 2.19 (3H, s).
13CNMR (아세톤-d6) δ204.4, 177.3, 158.0, 142.5, 141.3, 137.5, 136.6, 133.6, 133.3, 132.3, 131.6, 126.6, 125.5, 124.5, 54.8, 48.9, 43.2, 40.5, 40.3, 33.1, 27.5.
MS (+APCI) m/z 460.5, 458.3 (M+H)+.
실시예 2
(+)-2-{5-아세틸-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산 [실시예 1의 화합물의 (+)-이성체]
고온의 EtOH 10㎖ 속에 용해된 (+/-)-2-{5-아세틸-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산(실시예 1, 단계 8) 150mg 내지 200mg을 표준상 예비 키랄 HPLC[ChiralPak AD 컬럼: 50×5cm, 20μ; 이동상: 헥산/2-프로판올/아세트산(70:30:0.4); 유속: 70 내지 75mL/분; 압력: 280 내지 300PSI; U.V.: 265nm]를 사용하여 분해시킨다. 두개의 에난티오머의 체류 시간은 38분 및 58분이었다. 표제 화합물을 98%ee의 저 극성 에난티오머로서 수득한다.
ee=98%; 체류 시간=12.1분[ChiralPak AD 컬럼: 250×4.6mm, 헥산/2-프로판올/아세트산(75:25:0.1)].
C23H22ClNO5S에 대한 원소분석 계산치: C, 60.06; H, 4.82; N, 3.05; S, 6.97. 실측치: C, 60.24; H, 4.55; N, 3.03; S, 7.20.
실시예 3
(-)-2-{5-아세틸-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산[실시예 1의 화합물의 (-)-이성체]
고온의 EtOH 10㎖중에 용해된 (+/-)-2-{5-아세틸-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산(실시예 1, 단계 8) 150mg 내지 200mg을 표준 상 예비 키랄 HPLC[ChiralPak AD 컬럼: 50×5cm, 20μ; 이동상: 헥산/2-프로판올/아세트산(70:30:0.4); 유속: 70 내지 75mL/분; 압력: 280 내지 300PSI; U.V.: 265nm]로 분해시킨다. 두개의 에난티오머의 체류 시간은 38분 및 58분이었다. 표제 화합물을 96.7%ee의 보다 극성인 에난티오머로서 수득한다. 상기 에난티오머를 80% 2-프로판올/헥산으로 재결정화시켜 ee를 증가시킨다.
ee=96.7%; 체류 시간=15.3분[ChiralPak AD 컬럼: 250×4.6mm, 헥산/2-프로판올/아세트산(75:25:0.1)]; [α]D 21 =-10.9°(c 0.45, MeOH).
C23H22ClNO5S에 대한 원소분석 계산치: C, 60.06; H, 4.82; N, 3.05; S, 6.97. 실측치: C, 59.96; H, 4.81; N, 3.01; S, 7.22. 융점: 219.5℃.
실시예 3A
실시예 3의 화합물의 대안적 제조방법
A. (+)-2-[5-브로모-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-2-일]아세트산의 분해
2-프로판올 15㎖ 및 아세톤 5㎖중의 (+/-)-2-[5-브로모-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일]아세트산(실시예 1, 단계 4) 300mg 및 (R)-(+)-1-(나프틸)에틸아민 138mg의 현탁액을 가열 환류시켜 용해시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 2-프로판올/아세톤의 1:1 혼합물(7㎖)속에서 재결정화시킨다. 여과 후, 수득된 백색 고체 염을 메탄올 5㎖ 속에 현탁시키고 pH가 1이 될때까지 3N HCl로 처리한다. 침전물을 여과하고 공기 건조시켜 표제 에난티오머 78mg을 수득한다. 두 에난티오머의 체류 시간은 6.5분 및 8.2분이었다[ChiralPak AD 컬럼, 헥산/2-프로판올/아세트산(75:25:0.2)]. 표제 화합물을 90%ee의 보다 극성인 에난티오머로서 수득한다. 당해 과정을 반복하여 99%ee의 상기 화합물을 수득한다.
ee=99%; 체류 시간=8.2분[ChiralPak AD 컬럼: 250×4.6 mm, 헥산/2-프로판올/아세트산(75:25:0.2)]; [α]D21 =+11.0℃(c 0.5, MeOH).
B. 실시예 1, 단계 5 내지 8에서 기술한 과정을 라세미체 대신에 상기 (+) 에난티오머를 사용하여 수행함으로써 실시예 3의 화합물을 수득한다.
실시예 4
Figure 112003002680878-pct00030
(+)-2-{4-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(하이드록시에틸)-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산(부분입체이성체 A)
단계 1. 케톤의 환원
무수 플라스크내에 (-)-2-{5-아세틸-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산(실시예 3; ee=99%) 350mg과 함께 MeOH 30㎖를 넣는다. 케톤의 소비가 TLC 분석에 의해 나타날 때까지 상기 교반된 용액에 NaBH4를 10분 내지 15분 간격으로 적가(약 50mg/분획)한다. 이때, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 100㎖/1N HCl 10㎖ 및 EtOAc 100㎖를 함유하는 분별 깔때기에 붓는다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다. 수득되는 물질을 다음과 같이 키랄 HPLC로 정제시킨다.
단계 2. 키랄 정제
고온의 EtOH 10㎖속에 용해된 상기 알콜의 혼합물 150 내지 200mg을 표준 상 예비 키랄 HPLC[ChiralPak AD 컬럼: 50×5cm, 20μ; 이동상: 헥산/2-프로판올/아세트산(80:20:0.4); 유속: 70 내지 75mL/분; 압력: 280 내지 300PSI; U.V.: 245nm]로 분해시킨다. 두 부분입체이성체의 체류 시간은 33분 및 51분이었다. 표제 화합물을 99%de를 초과하는 극성이 낮은 부분입체이성체로서 수득한다.
ee=99%; de>99%; 체류 시간=6.0분[ChiralPak AD 컬럼: 250×4.6mm, 헥산/2-프로판올/아세트산(75:25:0.2)]; [α]D 21 =+7.6℃(c 1.0, MeOH).
1H NMR (아세톤-d6) δ7.95 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.32 (2H, d), 6.90 (2H, d), 5.92 (1H, d), 5.65 (1H, d), 5.19 (1H, q), 3.60 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.99 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.65 (1H, dd), 2.39 (1H, m), 2.31 (1H, m), 1.45 (3H, d).
13CNMR (아세톤-d6) δ173.3, 152.0, 141.1, 139.4, 133.3, 133.2, 132.6, 129.7, 127.8, 126.4, 121.7, 118.8, 117.3, 64.6, 50.3, 45.0, 39.1, 36.5, 36.2, 24.6, 23.5.
MS (-APCI) m/z 462.8, 460.5 (M-H)-.
C23H24ClNO5S에 대한 원소분석 계산치: C, 59.80; H, 5.24; N, 3.03; S, 6.94. 실측치: C, 59.47; H, 5.22; N, 2.96; S, 7.14. 융점: 212.4℃
실시예 5
2-{4-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(하이드록시에틸)-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산(부분입체이성체 B)
고온의 EtOH 10㎖ 속에 용해시킨, 실시예 4의 단계 1의 물질(150 내지 20mg, ee=99%)을 표준상 예비 키랄 HPLC[ChiralPak AD 컬럼: 50×5cm, 20μ; 이동상: 헥산/2-프로판올/아세트산(80:20:0.4); 유속: 70 내지 75mL/분; 압력: 280 내지 300PSI; U.V.: 245nm]로 분해시킨다. 두 부분입체이성체의 체류 시간을 33분 및 51분이었다. 표제 화합물을 95%de를 초과하는 보다 극성인 부분입체이성체로서 수득한다.
ee=99%; de>95%; 체류 시간=7.9분 [ChiralPak AD 컬럼: 250×4.6 mm, 헥산/2-프로판올/아세트산(75:25:0.2)].
1H NMR(아세톤-d6) δ7.95 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.32 (2H, d), 6.90 (2H, d), 6.00 (1H, d), 5.57 (1H, d), 5.20 (1H, q), 3.59 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.01 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.65 (1H, d), 2.45-2.25 (2H, m), 1.45 (3H, d). MS (-APCI) m/z 462.6, 460.5 (M-H)-.
실시예 6
Figure 112003002680878-pct00031
(+/-)-2-{4-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-5-브로모-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산
실시예 1의 단계 6에서 기술한 커플링 과정에 따라, 메틸 2-[5-브로모-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]-인돌-3-일]아세테이트(실시예 1, 단계 5) 104mg 및 2,4-디클로로벤질 클로라이드 50㎕를 사용하여 표제 화합물의 메틸 에스테르 50mg을 백색 고체(>95% 순도)로서 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ8.05 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 6.28 (1H, d), 5.91 (1H, d), 5.85 (1H, d), 3.73 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.01 (1H, m), 2.95-2.75 (2H, m), 2.68 (1H, dd), 2.49 (1H, dd), 2.30 (1H, m).
표제 화합물을 실시예 1의 단계 3에서 기술한 과정에 따라서 상기 메틸 에스테르 50mg으로부터 제조하여 백식 고체(>95% 순도) 34mg을 수득한다
1H NMR (아세톤-d6) δ10.73 (1H, br s), 8.05 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 6.28 (1H, d), 5.91 (2H, s), 3.71 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.02 (1H, m), 2.95-2.75 (2H, m), 2.68 (1H, dd), 2.47 (1H, dd), 2.34 (1H, m). MS (-APCI) m/z 532.3, 530.1, 527.9 (M-H)-.
실시예 7
Figure 112003002680878-pct00032
(+/-)-2-{4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-(메틸설포닐)-5-비닐-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산
실시예 1의 단계 7에서 기술한 방법을 사용하여, 메틸 2-{5-브로모-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세테이트(실시예 1, 단계 6) 112mg 및 비닐 트리부틸틴 128㎕로부터 표제 화합물의 메틸 에스테르 94mg을 황색 고체로서 수득한다. 상기 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
표제 화합물을 실시예 1의 단계 3에서 기술한 과정에 따라서 상기 메틸 에스테르 17mg으로부터 제조하여 무색 오일(>95% 순도) 16.5mg을 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ10.68 (1H, br s), 7.98 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.12 (1H, dd), 6.99 (2H, d), 5.74 (1H, d), 5.63 (1H, d), 5.66 (1H, d), 5.31 (1H, d), 3.64 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.10-2.75 (3H, m), 2.65 (1H, m), 2.50-2.25 (2H, m). MS (+APCI) m/z 463.0, 461.0 (M+NH4)+.
실시예 8
Figure 112003002680878-pct00033
(+/-)-2-{4-[(4-클로로페닐)메틸]-5-사이클로프로필-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산
메틸 2-{4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-(메틸설포닐)-5-비닐-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]-인돌-3-일}아세테이트(실시예 7에서 제조됨) 27.6mg 및 0℃로 냉각시킨 THF 2㎖를 함유하는 환저 플라스크에, 수 mg의 Pd(OAc)2 및 CH2N2의 에테르성 용액 4㎖를 첨가하고 상기 온도에서 교반한다. 반응 혼합물의 분취액의 1H NMR 분석이 비닐계 수소의 부재를 나타낼 때까지, 추가 분획의 Pd(OAc)2 및 CH2N2를 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물의 메틸 에스테르를 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ8.00 (1H, s), 7.34 (3H, m), 6.92 (2H, d), 6.04 (1H, d), 5.93 (1H, d), 3.54 (4H, m), 3.05 (3H, s), 2.96 (1H, m), 2.81 (2H, m), 2.65 (1H, dd), 2.43 (1H, dd), 2.25 (1H, m), 2.06 (1H, m), 0.95-0.70 (4H, m). MS (+APCI) m/z 495.8, 493.8 (M+Na)+.
표제 화합물을 실시예 1의 단계 3에서 기술된 과정에 따라서 상기 메틸 에스테르 42mg으로부터 제조하여 무색 오일 34mg을 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ10.67 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 7.33 (3H, m), 6.92 (2H, d), 6.06 (1H, d), 5.94 (1H, d), 3.58 (4H, m), 3.05 (3H, s), 2.99 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.64 (1H, dd), 2.50-2.25 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.00-0.70 (4H, m). MS (+APCI) m/z 477.2, 474.9 (M+NH4)+.
실시예 9
Figure 112003002680878-pct00034
(+/-)-2-{4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-(메틸설포닐)-5-(2-티에닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산
실시예 1의 단계 7에서 기술한 방법을 사용하여, 메틸 2-{5-브로모-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-(메틸설포닐)-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세테이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-티오페닐 트리부틸틴 600㎕로부터 표제 화합물의 메틸 에스테르 480mg을 담황색 오일로서 수득한다. 상기 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
1H NMR (CDCl3)δ8.09 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.07 (2H, d), 6.91 (1H, m), 6.71 (1H, m), 6.35 (2H, d), 5.03 (1H, d), 4.96 (1H, d), 3.61 (3H, s), 3.49 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.05-2.70 (3H, m), 2.51 (1H, dd), 2.39 (1H, dd), 2.25 (1H, m).
표제 화합물을 실시예 1의 단계 3에서 기술한 과정에 따라서 상기 메틸 에스테르 480mg으로부터 제조하여 백색 발포체 450mg을 수득한다.
나트륨 염의 1H NMR(dmso-d6)δ8.00 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.04 (1H, dd), 6.94 (1H, m), 6.37 (2H, d), 5.26 (1H, d), 5.04 (1H, d), 3.42 (1H, m), 3.20 (3H, s), 2.88 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.25-2.05 (2H, m), 1.92 (1H, dd). MS (-APCI) m/z 500.3, 498.2 (M-H)-.
실시예 10
Figure 112003002680878-pct00035
(+/-)-2-{7-[(디메틸아미노)설포닐]-4-[(4-클로로페닐)-메틸]-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산
단계 1: [(4-아미노페닐)설포닐]디메틸아민
0℃로 냉각된 MeOH 1.5ℓ중의 설파닐아미드 40.2g의 용액에 디메틸설페이트 220㎖ 및 5N NaOH 464㎖를 2개의 주사기 펌프를 통해 3시간에 걸쳐서 동시에 첨가한다. 출발 물질을 소비한 후, 유기 용매를 진공하에 제거하고, 수성 NH4Cl을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 물로 세척하고, 염수로 세척하고 무수 NaSO4로 건조시킨다. 유기 상을 농축 건조시키고, 조 고체를 헥산중 90% EtOAc로부터 재결정화시켜 표제 화합물 26.2g을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3)δ7.53 (2H, d), 6.69 (2H, d) 4.12 (2H, br s), 2.64 (6H, s).
단계 2: [(4-아미노-3-요오도페닐)설포닐]디메틸아민
실시예 1의 단계 1에서 기술된 방법을 사용하여, [(4-아미노페닐)설포닐]디메틸아민 6.1g으로 시작하여 표제 화합물 4.2g을 갈색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3)δ8.01 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 4.58 (2H, br s), 2.66 (6H, s).
단계 3: (+/-)-에틸 2-{7-[(디메틸아미노)설포닐]-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]-인돌-3-일}아세테이트
Figure 112003002680878-pct00036
표제 화합물을 실시예 1의 단계 2에서 기술된 과정에 따라서 [(4-아미노-3-요오도페닐)설포닐]디메틸아민 3.46g 및 에틸 2-(2-옥소사이클로펜틸)아세테이트 1.91g으로부터 제조하여 백색 고체 1.11g을 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ10.23 (1H, br s), 7.84 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.44 (1H, dd) 4.15 (2H, q), 3.63 (1H, m), 2.95-2.65 (5H, m), 2.61 (6H, s), 2.21 (1H, m), 1.22 (3H, t). MS (-APCI) m/z 349.2 (M-H)-.
단계 4: (+/-)-2-{7-[(디메틸아미노)설포닐]-4-[(4-클로로페닐)메틸]-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산
실시예 1의 단계 6에서 기술된 방법을 사용하여, 단계 3의 에스테르 497mg 및 4-클로로벤질 브로마이드 354mg으로부터 표제 화합물의 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 1의 단계 3에 따라서 가수분해시켜 표제 화합물 500mg을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ10.78 (1H, br s), 7.90 (1H, s), 7.46 (2H, m), 7.33 (2H, d), 7.12 (2H, d), 5.59 (1H, d), 5.49 (1H, d), 3.64 (1H, m), 2.97 (1H, m), 2.90-2.70 (3H, m), 2.61 (6H, s), 2.45 (1H, dd), 2.30 (1H, m). MS (-APCI) m/z 445.4 (M-H)-.
실시예 11
Figure 112003002680878-pct00037
(+/-)-2-{5-브로모-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산
단계 1: (+/-) 2-(7-플루오로-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일)아세트산
Figure 112003002680878-pct00038
표제 화합물의 에틸 에스테르를 실시예 1의 단계 2에 따라서 4-플루오로-2-요오도페닐아민 10.00g 및 에틸 2-(2-옥소사이클로펜틸)아세테이트 6.57g으로부터 제조하여 황색 고체 5.36g을 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6)δ9.76 (1H, br s), 7.34 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 6.78 (1H, td), 4.14 (2H, q), 3.57 (1H, m), 2.85-2.55 (5H, m), 2.15 (1H, m), 1.22 (3H, t).
표제 화합물을 실시예 1의 단계 3에 따라서 상기 에틸 에스테르 1.24g으로부터 제조하여 불안정한 왁스상 조 갈색 오일 1.08g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용한다(>90% 순도).
1H NMR (아세톤-d6) δ10.90 (1H, br s), 9.77 (1H, br s), 7.34 (1H, dd), 7.04 (1H, dd), 6.79 (1H, td), 3.56 (1H, m), 2.90-2.50 (5H, m), 2.16 (1H, m). MS (-APCI) m/z 232.2 (M-H)-.
단계 3: (+/-)-2-(5-브로모-7-플루오로-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일)아세트산
Figure 112003002680878-pct00039
실시예 1의 단계 4에서 기술한 방법을 사용하여, 단계 2의 산 2.2g(>90% 순도)으로부터 출발하여 표제 화합물 2.13g을 불안정한 조 갈색 고체로서 수득한다. 상기 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ10.77 (1H, br s), 9.84 (1H, br s), 7.09 (2H, m), 3.60 (1H, m), 2.95-2.65 (4H, m), 2.56 (1H, dd), 2.19 (1H, m).
단계 4: (+/-)-2-{5-브로모-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산
실시예 1의 단계 5 및 6에 기술된 방법에 따라서, 상기 산 2.13g을 디아조메탄으로 에스테르화시킨 다음, 4-클로로벤질 브로마이드 1.7g을 사용하여 알킬화시켜 표제 화합물의 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 1의 단계 3을 사용하여 가수분해시킨다. 표제 화합물 2.35g을 갈색 고체로서 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ10.70 (1H, br s), 7.31 (2H, d), 7.18 (1H, d), 7.06 (1H, d) 6.92 (2H, d), 5.90 (1H, d), 5.74 (1H, d), 3.61 (1H, m), 3.00-2.70 (3H, m), 2.65 (1H, dd), 2.39 (1H, dd), 2.26 (1H, m). MS (-APCI) m/z 436.3, 434.5 (M-H)-.
실시예 12
(+)-2-{5-브로모-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산[실시예 11의 화합물의 (+)-이성체]
80℃에서, EtOH 130㎖중의 (+/-)-2-{5-브로모-4-[(4-클로로페닐)-메틸]-7-플루오로-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산(실시예 11, 단계 4) 2.35g의 용액에 (S)-(-)-1-(나프틸)에틸아민 780㎕를 첨가한다. 당해 용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반한다. 회수된 염 1.7g을 EtOH 200㎖로 다시 재결정화시킨다. 여과 후, 수득된 백색 고체 염을 1N HCl로 중화시키고 생성물을 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다. 당해 물질을 SiO2 패드에서 EtOAc로 용출시켜 여과하여 표제 에난티오머 500mg을 백색 고체로서 수득한다. 두 에난티오머의 체류 시간은 각각 7.5분 및 9.4분이었다[ChiralPak AD 컬럼: 헥산/2-프로판올/아세트산(95:5:0.1)]. 보다 극성인 에난티오머는 98%ee였다.
ee=98%; 체류 시간= 9.4분[ChiralPak AD 컬럼: 250×4.6 mm, 헥산/2-프로판올/아세트산(75:25:0.2)]; [α]D 21 =+39.2°(c 1.0, MeOH).
실시예 13
(-)-2-{5-브로모-4-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산[실시예 11의 화합물의 (-)-이성체]
80℃에서, EtOH 180㎖중의 (+/-)-2-{5-브로모-4-[(4-클로로페닐)-메틸]-7-플루오로-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일 아세트산(실시예 12의 분해 상등액으로부터 회수함) 1.58g의 용액에 (R)-(+)-1-(나프틸)에틸아민 530㎕을 첨가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반한다. 회수된 염 1.07g을 EtOH 120㎖로 다시 재결정화시킨다. 여과 후, 수득된 백색 고체 염을 1N HCl로 중화시키고 생성물을 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다. 당해 물질을 SiO2 패드에서 EtOAc로 용출시켜 여과하여 표제 에난티오머 640mg을 백색 고체로서 수득한다. 두 에난티오머의 체류 시간은 7.5분 및 9.4분이었다[ChiralPak AD 컬럼: 헥산/2-프로판올/아세트산(95:5:0.1)]. 99%ee를 초과하는 저 극성 에난티오머를 수득한다.
ee>99%; 체류 시간= 7.4분[ChiralPak AD 컬럼: 250×4.6mm, 헥산/2-프로판올/아세트산(75:25:0.1)].
실시예 14
Figure 112003002680878-pct00040
(+/-)-2-{5-브로모-4-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산
단계 1: (+/-)-에틸 2-(5-브로모-3-메틸-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일)아세테이트
Figure 112003002680878-pct00041
AcOH 40㎖ 중의 2-브로모페닐히드라진 3.52g 및 에틸 2-(1-케틸-2-옥소사이클로펜틸)아세테이트 2.90g의 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 상기 시간 후, 톨루엔 20㎖를 후속적으로 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.40g을 황색 오일로서 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ9.85 (1H, br s), 7.38 (1H, d), 7.23 (1H, d), 6.93 (1H, t), 4.05 (2H, m), 2.80-2.60 (5H, m), 2.36 (1H, m), 1.40 (3H, s), 1.11 (3H, t). MS (-APCI) m/z 336.3 (M-H)-.
단계 2: (+/-) 2-{5-브로모-4-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-1,2,3-트리하이드로사이클로펜타[2,3-b]인돌-3-일}아세트산
Figure 112003002680878-pct00042
실시예 1의 단계 6에서 기술한 방법을 사용하여, 단계 1로부터의 상기 에스테르 390mg 및 4-클로로벤질 클로라이드 222mg으로부터 표제 화합물의 에틸 에스테르 120mg을 회백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ7.44 (1H, d), 7.30 (2H, d), 7.22 (1H, d), 6.92 (1H, t), 6.90 (2H, d), 6.05 (1H, d), 5.85 (1H, d), 3.90 (2H, q), 2.80 (3H, m), 2.65 (2H, d), 2.36 (1H, m), 1.35 (3H, s), 1.00 (3H, t). MS (-APCI) m/z 458.3 (M-H)- .
표제 화합물을 실시예 1의 단계 3에 따라서 상기 표제 화합물의 에틸 에스테르 105mg으로부터 제조하여 백색 고체 90mg을 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ10.50 (1H, br s), 7.43 (1H, d), 7.30 (2H, d), 7.22 (1H, d), 6.94 (1H, t), 6.90 (2H, d), 6.05 (1H, d), 5.80 (1H, d), 2.80 (3H, m), 2.65 (2H, d), 2.36 (1H, m), 1.35 (3H, s). MS (-APCI) m/z 432.2 (M-H)-.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물.
    화학식 I
    Figure 112007030697905-pct00043
    상기 화학식 I에서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) S(O)nC1-6알킬, (3) S(O)nNRaRb (여기서, n=0, 1 또는 2), (4) C(O)Ra, (5) ORa 로 치환될 수 있는 C1-6알킬, (6) 할로겐, (7) C2-6알케닐, 및 (8) 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R4 및 R5는 수소이며;
    R6은 (1) 수소 및 (2) C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    X는 C1-4알킬렌이며;
    Ar은 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐이며;
    Q는 COOH로 치환될 수 있는 C1-6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q가 COOH로 치환된 C1-3알킬인 화합물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, R3이 수소이고, R1 및 R2가 수소, S(O)nC1-3알킬, S(O)nNRaRb (n=0, 1 또는 2), C(O)Ra, ORa 로 치환될 수 있는 C1-3알킬, 할로겐 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물.
    화학식 Ia
    Figure 112007030697905-pct00044
    상기 화학식 Ia에서,
    Ar 및 R1, R2, R4 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제8항에 있어서, R1이 7-위치에서 수소 이외의 치환체인 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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