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KR100711938B1 - 입체선택적 4-하이드록시-2-피롤리디논의 제조방법 - Google Patents

입체선택적 4-하이드록시-2-피롤리디논의 제조방법 Download PDF

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KR100711938B1
KR100711938B1 KR1020050079381A KR20050079381A KR100711938B1 KR 100711938 B1 KR100711938 B1 KR 100711938B1 KR 1020050079381 A KR1020050079381 A KR 1020050079381A KR 20050079381 A KR20050079381 A KR 20050079381A KR 100711938 B1 KR100711938 B1 KR 100711938B1
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acid
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한국화학연구원
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Abstract

본 발명은 입체선택적 4-하이드록시-2-피롤리디논의 신규하고 효율적인 제조방법으로, 질소가 이중치환된 베타 케토 부탄산 유도체를 루테늄 촉매 하에 고압 수소화 반응시켜 얻어진 하이드록시 에스테르를 탈보호 및 고리화 반응시키는 본 발명의 방법은, 입체선택성이 크고 수율이 높으며 경제적이다.

Description

입체선택적 4-하이드록시-2-피롤리디논의 제조방법{METHOD FOR PREPARING STEREOSELECTIVE 4-HYDROXY-2-PYRROLIDINONE}
본 발명은 항생제, 뇌질환 개선제, 항암제 유도체 등의 핵심 중간체로 사용될 수 있는 물질인 입체선택적 4-하이드록시-2-피롤리디논의 신규하고 효율적인 제조 방법에 관한 것이다.
입체선택적 4-하이드록시-2-피롤리디논은 하기 화학식 1의 구조를 가진 항생제 CS-834, 하기 화학식 2의 뇌질환 개선제 옥시라세탐 및 하기 화학식 3의 항암제인 CHIR 200,131 유도체의 핵심 중간체로 사용될 수 있는 물질로서, 하기 화학식 4a 또는 4b로 나타내어질 수 있다.
Figure 112005047940025-pat00001
Figure 112005047940025-pat00002
Figure 112005047940025-pat00003
Figure 112005047940025-pat00004
Figure 112005047940025-pat00005
상기 식에서 R은 수소, 벤질, 벤질옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 벤조일, 아세틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 기타 저급알킬기 등을 나타낸 다. 일반적으로 입체선택적 4-하이드록시-2-피롤리디논은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 키랄히드록시부티로락톤으로부터 화학적 방법에 의해 합성하거나, 에피클로로히드린으로부터 화학적, 효소화학적 방법에 의해 합성하거나(참고문헌 [JACS 2000. 122. 168-169] 및 미국특허 제4,705,572호), 피롤리디논을 효소 반응시켜 합성한다(참고문헌 [JOC 2002. 67. 7869-7871]).
Figure 112005047940025-pat00006
상기 식에서 R은 상기 정의한 바와 같다.
하지만 이와 같이 입체선택적 4-하이드록시-2-피롤리디논을 합성할 경우, 반응조건이 까다롭고 입체선택성이 낮으며 질소가 치환된 하이드록시 피페리디논의 합성이 비경제적이라는 문제점이 있었다.
따라서, 본 발명의 목적은 입체선택적인 4-하이드록시-2-피롤리디논의 보다 효율적인 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는, 1) 하기 화학식 5의 질소가 이중치환된 베타 케토 부탄산 에스테르를 루테늄 촉매 존재 하에 수소화 반응시켜 하기 화학식 6a 또는 6b의 질소가 이중치환된 베타 하이드록시 부탄산 에스테르를 합성한 후, 2) 이를 탈보호 및 고리화 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 4a 또는 4b의 4-하이드록시-2-피롤리디논의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112005047940025-pat00007
Figure 112005047940025-pat00008
Figure 112005047940025-pat00009
화학식 4a
Figure 112005047940025-pat00010
화학식 4b
Figure 112005047940025-pat00011
상기 식에서 R은 벤질, 수소, 벤질옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 벤조일 또는 아세틸을 나타내며, R´는 C1 -4의 저급 알킬기를 나타낸다.
이하에서는 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 입체선택적 4-하이드록시-2-피롤리디논의 제조 방법은 하기 반응식 2와 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112005047940025-pat00012
상기 식에서 R은 벤질, 수소, 벤질옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 벤조일, 아세틸 등을 나타내며, R´는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 프로필 등 저급 알킬기를 나타낸다.
구체적으로, 단계 1)에서, 질소가 이중 치환된 베타 케토 부탄산 유도체(5)를 루테늄 촉매 존재 하 약 30-100 기압의 고압에서, 적절한 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아이소 프로판올, 부탄올, 테트라히드로부탄, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드 중에서 수소화 반응시켜 고순도의 화학식 6a 또는 6b의 입체선택적 하이드록시 에스테르를 경제적으로 대량 합성한 후, 단계 2)에서 이의 고리화 반응을 통해 목적하는 화학식 4a 또는 4b의 입체선택적 4-하이드록시-2-피롤리디논을 얻는다.
상기 반응에서, 단계 1)에 있어서는 루테늄 촉매를 R 형태와 S 형태 중 어느 촉매를 사용하느냐에 따라 4-하이드록시-N-벤질-2-피롤리디논의 입체선택이 달라지므로 촉매 선택에 따라 입체 선택도를 결정할 수 있다.
상기 루테늄 촉매의 예로는 (R)Ru2Cl4(BINAP)NEt3, (S)Ru2Cl4(BINAP)NEt3, (R)Ru2Cl4(BINAP)2, (S)Ru2Cl4(BINAP)2, (R)Ru2Cl4(Tol-BINAP)2NEt3, (S)Ru2Cl4(To l-BINAP)2NEt3를 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 단계 2)는 통상의 방법으로 탈보호반응 및 고리화반응시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 방법의 구체적인 예를 하기 반응식 3 내지 5에 나타내었다.
Figure 112005047940025-pat00013
Figure 112005047940025-pat00014
Figure 112005047940025-pat00015
반응식 3 또는 4에 나타낸 바와 같이 N-보호기가 부톡시카보닐인 경우는 산 존재 하에 탈보호 반응시킨 후 염기 존재 하에 고리화 반응시킴으로써 N-벤질-4-하이드록시-피롤리딘-2온을 얻을 수 있으며, 반응식 5에서와 같이 N-보호기가 벤질옥시 카보닐기인 경우는 생성된 베타하이드록시 부탄산 에스테르를 5% Pd/C 존재 하에 상압에서 짧은시간(30분)동안 수소화 반응시켜 탈보호 반응시킨 후 이를 염기 처리하여 고리화 반응을 시킴으로써 N-벤질-4-하이드록시-피롤리딘-2-온을 얻을 수 있다. 한편, 상기 Pd/C 존재 하의 수소화 반응을 장시간(예를 들어 10시간) 진행 시킬 경우에는 N-벤질이 제거되어 아민기를 가진 화합물이 얻어지며, 이를 염기에 의해 고리화시키면 최종적으로 R=수소인 4-하이드록시-피롤리딘-2-온을 얻을 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 산은 염산가스를 알코올에 포화시킨 용액, 트리플루오로 아세트산 및 HCl 등의 무기산이며(이에 한정되지는 않는다), 염기는 탄산칼륨, 탄산칼슘, 나트륨, 수소화나트륨, 3급 부톡시화칼륨, 메톡시화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨의 무기염류나 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU(1,8-디아자 비시클로[5,4,0]-7-운데센)의 유기 염류이나 이에 한정되지는 않는다.
상기 반응에서의 온도범위는 0℃~100℃, 바람직하게는 약 30℃이다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 아세트나이트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸에테르, 에틸아세테이트, 아세톤, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 및 부탄올이나 이에 한정되지는 않는다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 한정하지는 않는다.
제조예 1: 에틸,4-t-부톡시카보닐-4-벤질아미노-3-옥소-부타노에이트의 합성
단계 1) 에틸-2-벤질아미노 아세테이트의 합성
250ml 둥근플라스크 반응기에 벤질아민 10g (0.093 mole)과 에탄올 100ml를 넣고 3분간 교반하고 그 후 에틸 브로모 아세테이트 19.4g (0.116 mole)을 넣고 트리에틸아민 11.75g (0.116 mole)을 첨가하고 2시간 환류시켰다. 반응이 완료되었 을때 감압증류하고 용매를 제거한 후 다이클로로메탄과 물로 추출한 뒤 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=2/1)로 분리 정제하여 목적화합물 15g(83.5%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ 7.34-7.22(m, 5H), 4.18(q, 2H), 3.80(s, 2H), 3.40(s, 2H), 1.26(t, 3H)
단계 2) 에틸-2-t-부톡시 카보닐-2-벤질 아미노 아세테이트의 합성
단계 1)의 에틸-2-벤질아미노 아세테이트 50g (0.259 mole)과 다이-t-부틸 디카보네이트 73.41g (0.336 mole)을 메탄올 250ml에 넣고 0℃에서 상온까지 24시간 반응시켰다. 반응완결 후 감압 증류하여 메탄올을 제거하고 에틸아세테이트와 1N 염산 용액으로 pH 6으로 조절하여 추출한 후 유기층은 무수황산마그네슘으로 건조 시킨 뒤 감압농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=7/1)로 분리 정제하여 목적화합물 67g(88.1%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ 7.33-7.22(m, 5H), 4.16(q, 2H), 3.80(s, 2H), 3.39(s, 2H), 1.97(s, 9H), 1,26(q, 3H)
단계 3) 2-t-부톡시 카보닐-2-벤질아미노 아세트산의 합성
단계 2)의 에틸-2-t-부톡시 카보닐-2-벤질아미노 아세테이트 10g (0.034 mole)을 다이클로로메탄 100ml에 녹인 후, 이 용액을 포타슘 하이드록사이드 19.12g (0.34 mole)을 물 5ml와 메탄올 10ml에 녹인 용액과 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응완료 후 감압 증류하여 메탄올을 제거하고 다이클로로메탄과 1N 염산용액으로 추출한 후 유기층은 무수황산마그네슘으로 건조 시킨 뒤 감압 농축하여 화합물 7.8g (86.4%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ 7.30-7.20(m, 5H), 3.82(s, 2H), 3.40(s, 2H), 1.97(s,9H)
단계 4) 에틸,4-t-부톡시카보닐-4-벤질아미노-3-옥소-부타노에이트의 합성
1L 반응기에 단계 3)의 2-t-부톡시카보닐-2-벤질아미노 아세트산 10g (0.038 mole)과 아세토니트릴 200ml를 넣고 질소 하에서 15분간 교반하고 여기에 1,1-카보닐 디이미다졸 6.38g (0.039 mole)을 넣고 30분간 더 교반한 후 온도를 10℃로 낮추었다. 여기에 포타슘 말로네이트 에틸 에스테르 9.14g (0.054 mole)과 마그네슘 클로라이드 3.75g(0.039 mole)을 첨가한 후 1시간 동안 교반했다. 그 후 58℃에서 2시간 동안 더 교반한 뒤 반응이 완료되었을 때, 상온으로 온도를 낮추고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 그 후 에틸아세테이트와 1N 염산 용액으로 pH 4로 조절하여 추출한 뒤 유기층은 무수황산 마그네슘으로 건조 시킨 뒤 감압 농축하여 목적화합물 11.7g (91.8%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ 7.30-7.15(m, 5H), 4.18(q, 2H), 3.85(s, 2H), 3.55(s, 2H), 2.50(s, 2H), 1.97(s, 2H), 1.25(t, 3H)
제조예 2: 에틸, 4-벤질옥시카보닐-4-벤질아미노-3-옥소-부타노에이트의 합성
벤질아민 10g과 에틸브로모아세테이트 17.2g을 에탄올 50mL에 넣은후 트리에칠아민 15.6mL를 넣고 3시간동안 환류시킨 다음 상온으로 온도를 낮춘후 디-t-부틸 디카보네이트 24g을 넣어 상온에서 5시간 반응시키고 에탄올을 감압증류한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 얻어진 N-벤질-N-부톡시카보닐아미노 아세트산 10g (0.033 mole)을, 아세토니트릴 200ml과 함께 질소 하에서 15분간 교반한 후 1,1-카보닐 디이미다졸 6.38g (0.039 mole)을 넣고 30분간 더 교반한 다음 온도를 10℃로 낮추었다. 여기에 포타슘 말로네이트 에틸 에스테르 9.14g (0.054 mole)과 마그네슘 클로라이드 3.75g (0.039 mole)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그 후 58℃에서 2시간 동안 더 교반한 뒤 반응이 완료되면, 실온으로 식히고 감압 증류하여 용매를 제거한 후 에틸아세테이트와 1N 염산 용액으로 pH 4로 조절하여 추출한 뒤 유기층은 무수황산 마그네슘으로 건조 시키고 감압 농축하여 목적화합물 11g (90.2%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ 7.31-7.40(m, 10H), 4.20(q, 2H), 3.85(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.55(s, 2H), 2.50(s, 2H), 1.97(s, 9H), 1.25(t, 3H)
실시예 1: 5-(벤질, 벤질옥시카보닐아미노)-3-(S)-하이드록시 부탄산 에틸 에스테 르의 합성
제조예 2의 5-(벤질, 벤질옥시카보닐아미노)-3-옥소-부탄산 에틸 에스테르 20g (0.052 mole)과 디클로로[R(+)-2,2'-비스(디페놀포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄 10mg을 무수에탄올 100ml에 넣고 고압 수소 반응기에서 70기압으로 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 감압 증류하여 에탄올을 제거하고 에틸아세테이트와 물로 추출한 뒤 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=2/1)로 분리 정제하여 노란색 오일 18.3g (수율 93%, ee 97%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ 7.36-7.18(m, 10H), 5.18(s, 2H), 4.55-4.35(m, 2H), 4.14(q, 2H), 4.09-3.90(m, 1H), 3.63(br, 1H), 3.39-3.01(m, 2H) 2.47-2.36(m, 2H), 1.25(t, 3H)
HPLC 분석 결과:
컬럼: 키랄셀-OD (Chiralcel-OD)
이동상:헥산:IPA=90:10
유속: 1 ml/분
검출 파장: 254 nm
체류 시간: 10.16 분
실시예 2: 5-(벤질, 벤질 옥시카보닐아미노)-3-(R)-하이드록시 부탄산 에틸 에스테르의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였으며 루테늄 촉매는 디클로로[S(-)-2,2'-비스(디페닐 포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄을 사용하여 목적화합물 16.9g (수율 91%, ee 96%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ 7.36-7.18(m, 10H), 5.20(s, 2H), 4.54-4.30(m, 2H), 4.16(q, 2H), 4.10-3.80(m, 1H), 3.55(br, 1H), 3.35-3.10(m, 2H), 2.41-2.30(m, 2H), 1.25(t, 3H)
HPLC 분석 결과:
컬럼: 키랄셀-OD (Chiralcel-OD)
이동상:헥산:IPA=90:10
유속: 1 ml/분
검출 파장: 254 nm
체류 시간: 6.02 분
실시예 3: 5-(벤질, t-부톡시카보닐아미노)-3-(S)-하이드록시 부탄산 에틸 에스테르의 합성
제조예 1의 5-(벤질, t-부톡시카보닐아미노)-3-옥소-부탄산 에틸 에스테르 10g과 디클로로[R(+)-2,2'-비스(디페놀 포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄 5mg을 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 감압 증류하여 에탄올을 제거하고 에틸아세테이트와 물로 추출한 뒤 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트= 2/1)로 분리 정제하여 노란색 오일 8.9g(수율 91%, ee 96.8%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ 7.34-7.21(m, 5H), 4.58-4.20(m, 2H), 4.12(q, 2H), 4.02-3.92(m, 1H), 3.70(br, 1H), 3.27-2.98(m, 2H), 2.55-2.38(m, 2H), 1.80-1.48(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.26(t, 3H)
HPLC 분석 결과:
컬럼: 키랄셀-OD (Chiralcel-OD)
이동상:헥산:IPA=90:10
유속: 1 ml/분
검출 파장: 254 nm
체류 시간: 8.21 분
실시예 4: 5-(벤질, t-부톡시카보닐아미노)-3-(R)-하이드록시부탄산 에틸 에스테르의 합성
실시예 3과 동일한 방법으로 수행하였으며 루테늄 촉매는 디클로로[S(-)- 2,2'-비스(디페닐 포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄을 사용하여 목적화합물 8.7g (수율 89% ee 97.3%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ 7.34-7.25(m, 5H), 4.56-4.15(m, 2H), 4.51-4.15(m, 2H), 4.12(q, 2H), 4.04-3.89(m, 1H), 3.69(br, 1H), 3.27-2.98(m, 2H), 2.55-2.38(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.26(t, 3H)
HPLC 분석 결과:
컬럼: 키랄셀-OD (Chiralcel-OD)
이동상:헥산:IPA=90:10
유속: 1 ml/분
검출 파장: 254 nm
체류 시간: 7.56 분
상기 실시예 1-4에서 촉매를 변화시켜 본 발명에 따른 화학식 6a 또는 6b의 하이드록시 부탄산 에틸에스테르 중간체를 제조하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
Figure 112005047940025-pat00016
실시예 5: N-벤질-4-(S)-하이드록시 피롤리딘-2-온의 합성
실시예 3의 5-(벤질, t-부톡시 카보닐아미노)-3-(S)-하이드록시 부탄산 에틸 에스테르 5g을 100ml 반응기에 넣고 에탄올 50ml를 넣은 다음 10% HCl인 메탄올 10ml를 가한 후 상온에서 5시간 동안 교반시켰다. t-부틸기가 제거된 것을 TLC상으로 확인한 후 용매를 감압 증류 하면 5-벤질 아미노-3(R)-하이드록시 산 에틸 에스테르 하이드로 클로라이드가 얻어진다. 이를 정제하지 않고 에탄올 50ml에 넣고 소디움 에폭사이드 1.5g을 넣고 2시간 환류시켰다. 용매를 감압증류한 후 Hex:EA=1:1로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피하여 원하는 목적 화합물 3g을 얻었다. (수율 85%)
1H NMR(CDCl3, ppm): δ 7.34-7.22(m, 5H), 4.57(dd, 2H), 4.18-4.15(m, 1H), 3.62-3.45(br, 1H), 3.43-3.38(m, 1H), 3.15-3.10(m, 1H), 2.69(dd, 1H) 2.48(dd, 1H)
HPLC 분석 결과:
컬럼: 키랄 PAK AS (Chiral PAK AS)
이동상:헥산:IPA=80:20
유속: 1 ml/분
검출 파장: 254 nm
체류 시간: 16.52 분
실시예 6: N-벤질-4-(R)-하이드록시 피롤리딘-2-온의 합성
실시예 4의 5-(벤질, t-부톡시카보닐아미노)-3-(R)-하이드록시 부탄산 에틸 에스테르 5 g을 사용하여 실시예 5와 유사하게 반응시켜 원하는 목적 화합물을 3.1g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ 7.34-7.22(m, 5H), 4.57(dd, 2H), 4.18-4.15(m, 1H), 3.62-3.45(br, 1H), 3.43-3.38(m, 1H), 3.15-3.10(m, 1H), 2.69(dd, 1H) 2.48(dd, 1H)
HPLC 분석 결과:
컬럼: 키랄 PAK AS (Chiral PAK AS)
이동상:헥산:IPA=80:20
유속: 1 ml/분
검출 파장: 254 nm
체류 시간: 22.80 분
실시예 7: N-벤질-4-(S)-하이드록시 피롤리딘-2-온의 합성
실시예 1의 5-(벤질, 벤질옥시카보닐아미노)-3-(S)-하이드로시 부탄산 에틸 에스테르 5g을 100ml 반응기에 넣고 메탄올 50ml를 넣은 다음 5% Pd/C 100mg을 넣고 수소화 반응을 상온 상압하에서 30분간 수행하였다. 셀라이트를 사용하여 5% Pd/C를 여과 후, 반응액에 소디움 에폭사이드를 넣고 2시간 환류시켰다. 용매를 감압 증류한 후 헥산:에틸 아세테이트=1:1로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 원하는 목적 화합물을 2.26 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ 7.34-7.22(m, 5H), 4.57(dd, 2H), 4.18-4.15(m, 1H), 3.62-3.45(br, 1H), 3.43-3.38(m, 1H), 3.15-3.10(m, 1H), 2.69(dd, 1H) 2.48(dd, 1H)
HPLC 분석 결과:
컬럼: 키랄 PAK AS (Chiral PAK AS)
이동상:헥산:IPA=80:20
유속: 1 ml/분
검출 파장: 254 nm
체류 시간: 16.52 분
실시예 8: N-벤질-4-(R)-하이드록시 피롤리딘-2-온의 합성
실시예 7과 비슷한 조건으로 실시예 2의 5-(벤질, 벤질 옥시카보닐아미노)-3-(R)-하이드록시 부탄산 에틸 에스테르 5 g을 사용하여 반응시켰다. 원하는 목적 화합물을 2.2 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ 7.34-7.22(m, 5H), 4.57(dd, 2H), 4.18-4.15(m, 1H), 3.62-3.45(br, 1H), 3.43-3.38(m, 1H), 3.15-3.10(m, 1H), 2.69(dd, 1H) 2.48(dd, 1H)
HPLC 분석 결과:
컬럼: 키랄 PAK AS (Chiral PAK AS)
이동상:헥산:IPA=80:20
유속: 1 ml/분
검출 파장: 254 nm
체류 시간: 22.80 분
본 발명에 따르면 4-하이드록시-2-피롤리디논을 기존의 방법보다 온화한 반응조건에서 짧은 시간 내에, 간단하게 고순도, 고수율 그리고 경제적으로 얻을 수 있다.

Claims (9)

1) 하기 화학식 5의 질소가 이중치환된 베타 케토 부탄산 에스테르를 R 또는 S-이성체 형태의 루테늄 촉매 존재 하에 수소화 반응시켜 각각 하기 화학식 6a 또는 6b의 질소가 이중치환된 베타 하이드록시 부탄산 에스테르를 합성한 후,
2) 이를 탈보호 및 고리화 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 4a 또는 4b의 4-하이드록시-2-피롤리디논의 제조 방법:
화학식 5
Figure 112006091795539-pat00017
화학식 6a
Figure 112006091795539-pat00018
화학식 6b
Figure 112006091795539-pat00019
화학식 4a
Figure 112006091795539-pat00020
화학식 4b
Figure 112006091795539-pat00021
상기 식에서,
R은 벤질, 수소, 벤질옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 벤조일 또는 아세틸을 나타내며, R´는 C1-4의 저급 알킬기를 나타낸다.
제1항에 있어서, 단계 1)에서 루테늄 촉매가 (R)Ru2Cl4(BINAP)NEt3, (S)Ru2Cl4(BINAP)N Et3, (R)Ru2Cl4(BINAP)2, (S)Ru2Cl4(BINAP)2, (R)Ru2Cl4(Tol-BI NAP)2NEt3 및 (S)Ru2Cl4(Tol-BINAP)2NEt3로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 단계 1)이 30-100기압에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 단계 1)의 수소화 반응이 메탄올, 에탄올, 아이소 프로판올, 부탄올, 테트라히드로부탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 단계 2)의 탈보호 반응이 황산, 톨루엔설포닉산, 옥살산, 트리플루오르 아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 산 촉매의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
삭제
제1항에 있어서, 단계 2)의 고리화 반응이 탄산칼륨, 탄산칼슘나트륨, 수소화나트륨, 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드, 부톡시칼륨, 메톡시화칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 무기 염기; 트리에틸아민, 디이소 프로필에틸아민, DBU(1,8-디아자 비시클로[5,4,0]-7-운데센) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 유기 염기; 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
삭제
제1항에 있어서, R이 수소인 경우, 고리화 반응 단계 전에, Pd/C 촉매 존재 하에 상압하에서 수소화 반응을 수행하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPS6445360A (en) * 1987-08-13 1989-02-17 Denki Kagaku Kogyo Kk 1-benzyl-4-hydroxy-2-pyrrolidone derivative and production thereof
JPH01254658A (ja) * 1988-04-04 1989-10-11 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 新規ピロリジノン及びその製造法

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