KR100664618B1 - 신경성 대식증 치료용으로의 항경련성 유도체의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신경성 대식증을 치료하기 위한 하기 일반식 (I)의 항경련성 유도체에 관한 것이다:

상기 식에서, X 는 CH₂ 또는 산소이다.

Description

신경성 대식증 치료용으로의 항경련성 유도체의 용도{Use of anticonvulsant derivatives for treating bulimia nervosa}

본 출원은 그의 내용이 본 원에 참고로 인용되는 1999년 2월 1일 출원된 미국 가출원 제 60/118,057호를 우선권으로 주장한다.

하기 일반식 (I)의 화합물은 동물 시험에서 항경련제로서 매우 효과적인 구조적으로 신규한 항간질 화합물이다(참조: Maryanoff, B.E, Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. 및 Dodgson, S.P. J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., 및 Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993):

이 화합물은 미국 특허 제 4,513,006호에 개시되어 있다. 이들 화합물중 하나로서 토피라메이트로서 알려져 있는 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노스 설파메이트는 인간 간질에 대한 임상적 실험에서 보조 치료제로서 또는 단순 및 복합 부분적 발작 및 속발성 전신화 발작을 치료하는데 있어서 단일치 료제로서 효과적인 것으로 입증되었으며(참조: E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM 및 G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), 현재 미국을 포함하여 약 20 개국에서 속발성 전신화 발작을 갖거나 갖지 않는 단순 및 복합 부분적 발작 간질의 치료제로서 시판되고 있고, 현재 전세계를 통해 수개의 추가 국가에서 규정 승인 신청을 해 놓은 상태이다.

일반식 (I)의 화합물은 초기 마우스의 전통적인 최대 전기쇼크 발작(MES) 시험에서 항경련 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다(참조: SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., 및 MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994). 차후 연구에서 일반식 (I)의 화합물은 또한 래트의 MES 시험에서 매우 효과적인 것으로 나타났다. 보다 최근에, 토피라메이트는 수개의 설치류 간질 모델(참조: J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA 및 M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89. 1994) 및 격한 간질의 동물 모델(참조: A. WAUQUIER 및 S. ZHOU, Epilepsia Res. 24 73-77, 1996)에서 블록(block) 발작에 효과적임이 밝혀졌다.

신경성 대식증은 체중 증가를 방지하기 위해 부적절한 보상 행동을 동반하는 대식의 재발성 에피소드를 특징으로 한다(참조: Diagnostic Statistical Manual of the American Psychiatric Association IVth Edition). 신경성 대식증은 남성보 다 여성에게 더 흔하고; 체형 및 체중에 의해 자기 평가가 불리하게 영향을 받으며, 감정 및 충동 조절 장애율이 높은 사람에게서 나타난다.

따라서, 본 발명에 따라 하기 일반식 (I)의 화합물이 대식증을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다:

상기 식에서,

X 는 O 또는 CH₂이고,

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 이후 정의되는 바와 같다.

본 발명의 설파메이트는 하기 구조 (I)을 갖는다:

상기 식에서,

X 는 CH₂ 또는 산소이고,

R₁ 은 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이며;

R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 독립적으로 수소 또는 C₁-C ₃ 알킬이거나;

X 가 CH₂ 인 경우, R₄ 및 R₅ 는 결합하여 벤젠 환을 형성하는 알켄 그룹일 수 있으며, X 가 산소인 경우, R₂ 및 R₃ 및/또는 R₄ 및 R₅ 는 함께, 일반식

의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있고;

여기에서, R₆ 및 R₇ 은 동일하거나 상이하며 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이거나, 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성한다.

R₁ 은 특히 수소 또는 탄소수 약 1 내지 4의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸이다. 본 명세서를 통해 알킬은 직쇄 및 측쇄 알킬을 포함한다. R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇ 에서 알킬 그룹은 탄소수 약 1 내지 3의 것이며, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 n-프로필을 포함한다. X 가 CH₂ 인 경우, R₄ 및 R₅ 는 결합하여 X-함유 6-원 환에 융합된 벤젠 환을 형성할 수 있으며, 즉, R₄ 및 R₅ 는 알카트리에닐 그룹 =C-CH=CH-CH=로 정의된다.

일반식 (I)의 화합물의 특별한 그룹은 X 가 산소이고, R₂ 및 R₃ 와 R₄ 및 R₅ 가 둘 다 함께, 일반식 (II)의 메틸렌디옥시 그룹이며, 여기에서, R₆ 및 R₇ 이 둘 다 수소 또는 알킬이거나, 결합하여 스피로 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형 성하며, 특히 R₆ 및 R₇ 이 둘 다 메틸과 같은 알킬인 것이다. 화합물의 제 2 그룹은 X 가 CH₂이고, R₄ 및 R₅ 가 결합하여 벤젠 환을 형성하는 것이다. 일반식 (I)의 화합물의 제 3 그룹은 R₂ 및 R₃ 가 둘 다 수소인 것이다.

본 발명의 방법에 사용하기에 특히 바람직한 화합물은 토피라메이트로 알려진 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노스 설파메이트이다. 토피라메이트는 하기 구조식을 갖는다:

일반식 (I)의 화합물은 하기 방법으로 합성될 수 있다:

(a) 일반식 RCH₂OH의 알콜을 톨루엔, THF 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중 약 -20 내지 25 ℃의 온도에서 포타슘 a-부톡사이드 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 구조식 CISO₂NH₂ 또는 CISO₂NHR₁의 클로로설파메이트와 반응시킨다(상기 식에서, R 은 일반식

부분이다).

(b) 일반식 RCH₂OH의 알콜을 디에틸 에테르 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중 약 -40 내지 25 ℃의 온도에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존 재하에 구조식 SO₂Cl₂의 설퍼릴 클로라이드와 반응시켜 일반식 RCH₂OSO ₂Cl의 클로로설페이트를 수득한다.

그후, 일반식 RCH₂OSO₂Cl의 클로로설페이트를 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에 약 40 내지 25 ℃의 온도에서 일반식 R₁NH₂의 아민과 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 수득한다. (b)의 반응조건은 또한 문헌 [T. Tsuchiya 등의 Tet. Letters, No. 36, p. 3365-3368(1978)]에 기재되어 있다.

(c) 클로로설페이트 RCH₂OSO₂Cl을 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서 소듐 아지드와 같은 금속 아지드와 반응시켜 문헌 [M. Hedayatullah에 의한 Tet. Lett. p. 2455-2458 (1975)]에 기술된 일반식 RCH₂OSO₂N₃의 아지도설페이트를 수득한다. 그후, 아지도설페이트를, 예를 들어 귀금속 및 H₂를 사용하여 촉매적 수소화시키거나, 메탄올과 같은 용매중에서 구리 금속과 가열하여 R₁이 수소인 일반식 (I)의 화합물로 환원시킨다.

일반식 RCH₂OH의 출발물질은 상업적으로 또는 당업계에 공지된 바와 같이 수득할 수 있다. 예를 들어, R₂ 및 R₃ 와 R₄ 및 R₅ 가 모두 동일하고 일반식 (II)인 일반식 RCH₂OH의 출발물질은 R.F. Brady에 의한 방법(참조: Carbohydrate Research, Vol. 14, p. 35-40(1970))에 의해서나, 또는 R₆COR₇ 케톤 또는 알데하이드의 트리메틸실릴 에놀 에테르를 염산 또는 염화아연과 같은 루이스산 등의 양성자성 산의 존 재하에 할로카본, 예를 들어 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 약 25 ℃의 온도에서 프럭토스와 반응시켜 수득할 수 있다. 트리메틸실릴 에놀 에테르 반응은 G.L. Larson 등에 의한 문헌 [J. Org. Chem. Volaa 38, No. 22, p.3935(1973)]에 기술되어 있다.

또한, 일반식 RCOOH 및 RCHO의 카복실산 및 알데하이드는 표준 환원 기술에 의해, 예를 들어 문헌 [H.O. House in "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., p.45-144(1972)]에 기술된 바와 같이 약 0 내지 100 ℃의 온도에서 디글림, THF 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 보란-THF 복합체와 반응시켜 일반식 RCH₂OH의 화합물로 환원시킬 수 있다.

일반식 (I)의 화합물은 또한 모두 본 원에 참고로 인용되는 미국 특허 제 4,513,006호 및 5,387,700호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 더욱 특히, 토피라메이트는 미국 특허 제 5,387,700호의 실시예 1 내지 3에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.

일반식 (I)의 화합물은 다양한 개별 이성체 및 이들의 라세메이트, 예를 들어 6-원 환상에 R₂, R₃, R₄ 및 R₅가 각종 알파 및 베타 배열을 이루는, 즉 6-원 환 평면의 아래 및 위에 위치한 것을 포함한다. 바람직하게, 메틸렌디옥시 그룹 (II)의 산소는 6-원 환의 동일면에 부착된다.

본 원에 사용된 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험 대상인 동물, 바람직 하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.

본 원에 사용된 용어 "치료적으로 유효한 양"은 치료되는 질환 또는 장애의 증상을 경감시키는 것을 포함하여 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상가에 의해 모색되는 조직계, 동물 또는 인간에게서 생물학적 또는 의학적 응답을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.

뇌 GABA 대사 변화가 래트의 음식물 섭취 조절에 포함될 수 있으며, 실험적인 뇌 GABA 상승이 성숙한 암컷 래트에서 식욕감퇴를 일으키는 것으로 제안되었다(참조: Coscina DV, GABA and feeding: reversal of overeating by central GABA-transaminase inhibition, Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 7(4-6):463-7, 1983)). 또한, 내인성 외측 시상하부 글루타메이트가 래트에서 자연적인 음식물 섭취 및 체중을 조절하는데 작용하는 것으로 밝혀졌다(참조: Stanley BG, Willett VL 3^rd, Donias HW, Dee MG 2^nd, Duva MA, Lateral hypothalamic NMDA receptors and glutamate as physiological mediators of eating and weight control, American Journal of Physiology, 270(2Pt 2): R443-9, 1996 Feb.). 공지된 토피라메이트의 뇌 GABA 활성 증가 및 감소된 글루타메이트 수용체 활성에 기초하여, 본 발명자들은 대식 치료에 토피라메이트가 유효하리라는 가정을 하게 되었다.

대식증을 치료하기 위해, 일반식 (I)의 화합물은 성인 평균 1일 총 약 15 내지 약 500 ㎎, 바람직하게는 약 16 내지 200 ㎎의 용량으로 1 일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1 내지 2회 투여될 수 있다. 단위 용량은 전형적으로 약 16 내지 약 300 ㎎, 바람직하게는 약 16 내지 약 200 ㎎의 활성 성분을 함유한다.

최적 투여 용량은 당업자들에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여 형태, 제제의 강도, 및 질병 상태의 개선도에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자의 연령, 체중, 식이요법 및 투여 시간을 포함한 치료되는 특정 환자와 관련한 요인들이 용량을 조절하는데 관여할 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 하나이상의 일반식 (I)의 설파메이트 화합물을 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 완전히 혼합하는데, 이때 담체는 예를 들어 경구, 좌제 또는 비경구와 같이 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 복용형 조성물을 제조하는 경우, 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 경구용 액체 제제, 예를 들어 현탁제, 엘릭시르 및 용액제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하며; 경구용 고형 제제, 예를 들어 산제, 캅셀제 및 정제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당 피복 또는 장용 피복될 수 있다. 좌제가 제조될 수 있는데, 이 경우 카카오 버터가 담체로서 사용될 수 있다. 비경구용의 경우에, 담체는 예를 들어 용해를 돕거나 방부 목적으로 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 멸균수를 함유할 것이다. 주사용 용액제가 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적합한 안정화제가 사용될 수 있다. 토피라메이트는 현재 활성제를 25 ㎎, 100 ㎎ 또는 200 ㎎으로 함유하는 경구 투여용의 구형 정제로서 시판되고 있다. 이 정제는 하기 불활성 성분들을 함유한다: 함수 락토스, 예비젤라틴화 전분, 미정질 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 정제수, 카나우바 왁스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 이산화티탄, 폴리에틸렌 글리콜, 합성 산화철 및 폴리소르베이트 80.

본 원의 약제학적 조성물은, 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제 주입제, 티스픈제, 좌제 등의 복용 단위 하나당 약 25 내지 약 200 ㎎의 활성 성분을 함유할 것이다.

이후 실시예가 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시되는데, 이는 이후 청구범위에 기재된 본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 함은 아니며, 또 이런 식으로 이해되어서도 안된다.

실시예 1

환자 01: 환자에게 토피라메이트를 25 ㎎ qhs의 용량으로 투여를 시작하고, 25 ㎎/주에 의해 100 ㎎/일의 용량으로 적정하였다. 1 개월 이내에, 환자는 마구 먹어 대는 것(매일 마구 먹어 대는 것)을 2 주동안 중단하였으며, 음식을 조절하여야 한다고 느꼈다. 5 개월후, 환자는 여전히 덜 먹어 대고 퍼징(purging)이 줄었으나, 감각이상(parasthesia)을 나타내 이를 해소 및 경감시키기 위해 토피라메이트 타이밍을 조절하였다. 환자의 활동이 증가하였으나 체중은 줄지도 늘지도 않 았다. 환자는 약속 1 주전에 토피라메이트를 모두 먹어 버렸으며, 기분이 상당히 저하되어 있었다. 이번 방문에는 웰부트린(Wellbutrin)을 추가하였다. 3 주후, 토피라메이트를 매일 100 ㎎으로 투여하였더니 환자의 기분이 좋아졌고, 대식에 이로웠으며, 감각이상이 해소되었다.

실시예 2

환자 02: 환자에게 토피라메이트를 25 ㎎ qhs의 용량으로 투여를 시작하고, 25 ㎎/주에 의해 100 ㎎/일의 용량으로 적정하였다. 최초 방문시, 환자는 1일 3회 내지 1주 3회 퍼징하였다. 3주후(토피라메이트 75 ㎎/시), 환자는 소량의 음식물을 섭취한 경우에도 만족하였고, 과식하지 않거나, 죄책감 또는 퍼징을 느끼지 않았다. 3 개월후, 환자는 체중이 줄지 않았고, 잘 잤으며, 원기왕성하였다. 100 ㎎ qhs에 대해 부작용을 나타내지 않았다.

실시예 3

환자 03: 환자는 현재 토피라메이트를 복용하고 있는 상태로 수년간 자살을 생각할 만큼 매우 우울해 있으며, 퍼징이 1일 1회 미만으로 감소되어 있었다. 이번 방문에서는 퍼징이 감소된 것으로 생각돼 토피라메이트를 100 ㎎ qhs(이전 용량이 얼마였는지는 확실치는 않다)으로 증가시켰다. 2 주후, 환자는 더 우울해 졌고, 기분이 가라앉았으며, 퍼징이 더 늘어나; 우울증 약물을 바꿨다. 이틀후, 환자는 스트레스 및 염려로 인해 마구 토해 긴급 상태였다. 환자는 또한 메스꺼움 으로 인한 두통을 나타내었다. 환자에게 4 일동안 입원을 허락받았다. 입원후, 기분이 호전되었다. 토피라메이트를 175 ㎎/일(식사 1 시간전 100 ㎎ qhs 및 25 ㎎ tid)으로 증가시켰다. 2주후, 환자의 기분이 매우 호전되었고, 격일에 한번씩만 퍼징하였는데, 이는 현저히 감소된 것이었다.

실시예 4

환자 04: 시판 의약으로 체중이 상당히 늘었고 극심한 가정불화로 우울해 있었으며 1일 5회 퍼징 상태에 있는 환자에게 2주동안 병원에 입원하는 것을 허락받아 토피라메이트를 50 ㎎ qhs로 투여하였다. 입원중에 토피라메이트를 200 ㎎ qhs로 증가시켰다. 입원 3주후, 환자는 잘자고, 퍼징도 없었으며, 체중이 30 lbs 줄었다. 2주후, 환자는 잘 해나가고 있었고, 잘 잤으며, 체중 감소에 대해 행복해 하였다; 부작용은 없었다. 한달후, 환자는 잘 해나가고 있었고, 마구 먹어대지 않았으며, 체중이 30 lbs 감소하였으며, 이에 대해 매우 행복해 하였다. 환자는 토피라메이트를 200 ㎎ qhs로 계속 복용하였다.

상술된 명세서가 본 발명의 원리를 개시하고 있고, 실시예가 설명을 목적으로 제공되었으나, 본 발명의 실시는 이후 청구범위 및 그에 상당하는 것의 범위내에 드는 일반적인 변형, 개작 및/또는 수정 모두를 포함할 것이다.

Claims (10)

1. 치료적으로 유효한 양의 하기 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적 담체를 포함하는 신경성 대식증을 치료하기 위한 약제학적 조성물:

   

   상기 식에서,

   X 는 CH₂ 또는 산소이고,

   R₁ 은 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이며;

   R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이거나;

   X 가 CH₂ 인 경우, R₄ 및 R₅ 는 결합하여 벤젠 환을 형성하는 알켄 그룹일 수 있으며, X 가 산소인 경우, R₂ 및 R₃ 및/또는 R₄ 및 R₅ 는 함께, 일반식

   

   의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있고;

   여기에서,

   R₆ 및 R₇ 은 동일하거나 상이하며 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이거나,

   R₆ 및 R₇ 은 이들이 결합된 탄소와 함께, 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성한다.
2. 제 1 항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 토피라메이트인 약제학적 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 치료적으로 유효한 양이 1일 15 내지 500 ㎎인 약제학적 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 치료적으로 유효한 양이 1일 16 내지 200 ㎎인 약제학적 조성물.
5. 삭제
6. 치료적으로 유효한 양의 하기 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적 담체를 포함하는 대식증상(bingeing) 및 퍼징 에피소드(purging episode)를 감소시키기 위한 약제학적 조성물:

   

   상기 식에서,

   X 는 CH₂ 또는 산소이고,

   R₁ 은 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이며;

   R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이거나;

   X 가 CH₂ 인 경우, R₄ 및 R₅ 는 결합하여 벤젠 환을 형성하는 알켄 그룹일 수 있으며, X 가 산소인 경우, R₂ 및 R₃ 및/또는 R₄ 및 R₅ 는 함께, 일반식

   

   의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있고;

   여기에서,

   R₆ 및 R₇ 은 동일하거나 상이하며 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이거나,

   R₆ 및 R₇ 은 이들이 결합된 탄소와 함께, 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성한다.
7. 제 6 항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 토피라메이트인 약제학적 조성물.
8. 제 6 항에 있어서, 치료적으로 유효한 양이 1일 15 내지 500 ㎎인 약제학적 조성물.
9. 제 6 항에 있어서, 치료적으로 유효한 양이 1일 16 내지 200 ㎎인 약제학적 조성물.
10. 삭제