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KR100626187B1 - Ｗ／ｏ 에멀젼 면역 보강 비활성 백신의 제조 방법 - Google Patents

Ｗ／ｏ 에멀젼 면역 보강 비활성 백신의 제조 방법 Download PDF

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KR100626187B1
KR100626187B1 KR1020017007862A KR20017007862A KR100626187B1 KR 100626187 B1 KR100626187 B1 KR 100626187B1 KR 1020017007862 A KR1020017007862 A KR 1020017007862A KR 20017007862 A KR20017007862 A KR 20017007862A KR 100626187 B1 KR100626187 B1 KR 100626187B1
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슈리에르카를라크리스티나
리즈케에릭온노
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악조 노벨 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 W/O 에멀젼 면역 보강 비활성 백신의 제조 방법에 관한 것으로서, 1종 이상의 비활성 항원을 포함하는 수성 용액을 마일드한 조건하에서 기제조된 W/O 에멀젼과 혼합시킨다. 백신 접종 직전에 백신을 제조하는 것이 바람직하다. 수성 용액 및 W/O 에멀젼을 기계적 수단 또는 손으로 교반 또는 진탕시킨다. 본 발명은 또한 본 발명에 의한 방법에 사용할 성분의 키트에 관한 것이다.

Description

Ｗ／Ｏ 에멀젼 면역 보강 비활성 백신의 제조 방법{METHOD TO PRODUCE INACTIVATED W/O EMULSION ADJUVATED VACCINES}
본 발명은 비활성 백신 및 이 백신의 제조 방법에 관한 것이다.
백신은 동물 및 인간의 전염병 예방 및 치료에 광범위하게 사용되어 왔다. 사용되는 백신은 2 개의 주요 카테고리인 생백신 및 비활성 백신으로 나눌 수 있다. 생백신은 천연 생성된 약한 균주 또는 살아있는 병원체의 약화된 균주를 사용한다. 비활성 백신은 전체 비활성화된 미생물 또는 상기 미생물의 특정 성분(서브 유닛)으로 이루어진 항원을 포함한다. 비활성 백신의 경우, 비활성 백신은 2가지 형태, 즉 생화학적 정제를 통해 얻어진 성분의 경우인 서브 유닛 백신 또는 미생물의 분리 성분이 재조합 기술을 통해 제조되는 경우인 재조합 백신으로 구분된다.
비활성 백신은 병원체에 대한 이런 방식의 면역이 전염 위험이 없다는 점에서 생백신에 비해 유리하다. 비활성 백신 사용으로 인지되는 통상의 문제는 이들이 방어하기에 충분한 면역 반응을 일으킬 수 없다는 것이다. 결과적으로, 비활성 백신은 종종 면역 보강제, 즉 백신을 접종한 피험자에게서 일반 면역 반응 또는 특이 면역 반응을 증가시킬 수 있는 화합물 또는 조성물과 조합된다. 비활성 미생물 또는 이들의 성분과 면역 보강제를 투여하면 강력하고 효과적인 통상의 방어적 면 역 반응을 일으킨다. 가장 통상적으로 사용되는 면역 보강제들 중 하나는 유중수(W/O) 에멀젼이다. W/O 에멀젼은 백신에 2 상계, 즉 항원이 용해 또는 현탁화될 수 있는 수층 및 수층이 작은 방울로서 분산되는 유성층을 제공한다.
면역 보강제로서 W/O 에멀젼을 사용하는 비활성 백신은, 항원이 수층에 균질하게 분산된 W/O 에멀젼이 얻어질 때까지 비활성 항원, 적당한 오일 및 에멀젼화제를 포함하는 수성 용액을 에멀젼화시킴으로써 주로 제조된다. 이들 W/O 에멀젼 면역 보강 비활성 백신의 생산에는 상당한 시간 및 비용이 들지만, 통상적으로 필요한 것으로 간주된다: 오직 항원의 철저한 에멀젼화만이 W/O 에멀젼에 상기 항원을 균질 분산시킬 것이다. 이것은 통상적으로 면역 반응을 효과적으로 자극하기 위해 필요한 것으로 생각된다. 그러나, 에멀젼화는 고온 및/또는 강한 전단력을 비롯하여 격렬한 공정 조건하에서 수행되는 매우 강력한 공정이다. 몇몇 항원에 있어서, 이러한 격렬한 에멀젼화 조건은 항원의 구조 또는 형태를 바꾸어, 그 결과로 얻어진 백신의 효능을 감소시킬 수 있다. 항원은 용해 또는 현탁화된 상태로 존재하기 때문에 에멀젼 형태로의 저장은 항원의 안정성을 감소시킬 수 있다. 또한, 예를 들면 바이러스가 봉입되어 있는 경우(에멀젼화제와의 장기적 접촉으로 인해 바이러스 봉입물이 파괴되어 백신의 효능이 감소됨)와 같이, 저장 과정 동안 에멀젼에 존재하는 화학 성분이 항원의 안정성을 감소시킬 수 있다.
놀랍게도, W/O 에멀젼 면역 보강 비활성 백신은 비활성 항원을 포함하는 수성 용액 및 기제조된 W/O 에멀젼을 단순히 혼합함으로써 제조될 수 있는데, 상기 혼합은 마일드한 조건하에서 수행된다는 것을 발견하였다. 이렇게 얻은 백신은, 비활성 항원을 포함한 수성 용액이 전체적으로 에멀젼화되지 않았다는 사실에도 불구하고, 장시간 동안 균질한 상태를 유지하는 균질 조성물이라는 것을 발견하였다.
이미 지적하였듯이, 에멀젼화는 수성층, 에멀젼화제(계면활성화제) 및 비수성층, 바람직하게는 유성층을 격렬한 반응 조건하에서 혼합시키는 매우 강력한 방법이다. 그러나, 본 발명의 혼합 방법은 에멀젼화 공정의 반응 조건과 비교하여 극히 마일드한 반응 조건하에서 수행되는데, 상기 마일드한 조건은 낮은 전단력 또는 무전단력과 상온을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 혼합 방법은 상온에서 손으로 수행된다.
본 발명에 의한 상기 수성 항원 용액 및 상기 기제조된 W/O 에멀젼의 혼합은 에멀젼화에 필요한 과도한 반응 파라미터 없이 단지 진탕, 교반 또는 2 가지 구성 성분을 혼합하는 다른 방법으로 수행될 수 있다. 에멀젼화에 필요한 시간과 비교해서, 본 발명의 혼합은 단시간에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 혼합은 수 초 또는 수 분만에 달성된다. 더 놀라운 것은, 상기 수성 용액 및 기제조된 W/O 에멀젼을 손으로 단지 흔드는 것만으로도 표준 에멀젼화 방법에 의해 제조된 비활성 백신과 유사한 효능을 갖는 안정하고 균질한 비활성 백신 조성물을 얻기에 충분하다.
본 발명에 의한 수성 용액은 1 종 이상의 비활성 항원을 포함한다. 2 종 이상의 다른 비활성 항원을 포함하는 수성 용액은 본 발명의 방법에 사용되어 다가 비활성 백신 에멀젼을 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 표준 제조 방법에 비해 몇가지 장점이 있다: 이것은 수행하기 쉽고, 시간 소모가 적으며 더 경제적인 방법이다. 본 발명에 의한 방법의 중요한 장점은 비활성 항원이 에멀젼화 반응 동안 발생하는 위해(危害) 전단력 및/또는 고온에 노출되지 않는다는 사실이다. 따라서, 항원의 화학 구조는 더 잘 보존된다.
본 발명에 의한 방법의 구체예에서, W/O 에멀젼 면역 보강 백신은 백신 접종 전에 필드에서 제조된다. 상기 방법으로 수의사들은 필드 환경에서 더 손쉽고 적당한 조치를 취할 수 있다: 돌발 상황에서는 필요한 비활성 항원을 수성 용액에 용해시켜 적당량의 안정한 기제조된 W/O 에멀젼과 손으로 혼합시킨 후, 동물 피험자에게 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 사용하기 직전에 필드에서 비활성 백신 에멀젼을 신속하고 효과적으로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 의한 방법의 또 다른 장점은, 이런식으로, 통상 양립하지 못하는 비활성 항원들을 접종하기 전에 함께 혼합하여 다가 비활성 백신 에멀젼을 얻을 수 있다는 것이다. 비양립성 비활성 항원들을 백신 접종 직전에 혼합하기 때문에 이들은 서로에 대해 역효과를 발휘할 수 없는 단시간 동안 단지 에멀젼에 존재한다.
본 발명에 의한 방법의 또 다른 장점은 비활성 항원이 건조 형태, 바람직하게는 동결 건조 형태로 각각 분리 저장되어 저장 과정 동안 성분들의 변패를 막을 수 있다는 것이다. 비활성 항원의 안정성은 저장 과정 동안 건조 형태보다 용액 또는 현탁액 형태일 때 훨씬 더 빨리 감소한다. 백신 접종 직전, 상기 건조 성분을 물에 타서 수성 용액으로 만든다. 또한, 건조된 백신 성분은 상응하는 용액 및 현택액 보다 더 적은 저장 용적을 필요로 한다.
따라서, 본 발명은 W/O 에멀젼 면역 보강 비활성 백신을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 1 종 이상의 비활성 항원을 포함하는 수성 용액을 기제조된 W/O 에멀젼과 마일드한 조건하에서 혼합시킨다. 수성 용액 및 W/O 에멀젼을 교반 또는 진탕시키는 것이 바람직하다. 수성 용액 및 W/O 에멀젼은 기계적 수단 또는 손으로 혼합, 바람직하게는 교반 또는 진탕될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 손으로 교반 또는 진탕될 수 있다. 기제조된 W/O 에멀젼은 1 종 이상의 항원을 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 1 종 이상의 비활성 항원을 포함하는 수성 용액을 백신 접종 직전에 기제조된 W/O 에멀젼과 혼합하는, W/O 에멀젼 면역 보강 비활성 백신의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 수성 용액 및 W/O 에멀젼을 교반 또는 진탕, 더 바람직하게는 진탕시킨다. 상기 수성 용액은 비활성 항원들의 조합물을 포함하는 것이 바람직하다. 기제조된 W/O 에멀젼은 1 종 이상의 항원을 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 W/O 에멀젼 면역 보강 비활성 백신 제조에 사용될 수 있는 성분의 키트에 관한 것으로서, 상기 키트는 1회 이상 투여량의 비활성 항원 및 개별 투여량의 안정한 W/O 에멀젼을 포함한다. 상기 키트는 2회 이상 투여량의 비활성 항원을 포함하는데, 각각의 투여량은 다른 비활성 항원으로 이루어진다. 본 발명에 의한 키트내 비활성 항원은 수성 용액 또는 현탁액의 형태 또는 안정한 동결 건조 형태로 제공된다. 항원은 안정한 동결 건조 형태(예, 리오 스피어, 분말 또는 정제)로 제공되는 것이 바람직하고, 본 발명에 의한 방법에 사용하기 전에 이것을 소량의 물에 용해시켜야 한다. 또한, W/O 에멀젼의 개별 투여량은 1 종 이상의 항원을 포함할 수 있다.
본 발명에 의한 키트는 필드에서 사용하기에 적합하고 맞춤 백신을 제공한다. 필드 환경에 따라, 비활성 백신을 적당히 선택하여 소량의 물에 녹여서 적당량의 W/O 에멀젼과 교반 또는 진탕시킨 후, 피험자에게 투여한다. 따라서, 본 발명의 키트는 필드에서 돌발 상황에 대해 적당하고 신속한 조치를 가능하게 한다.
본 발명의 바람직한 키트는 비활성 IBDV 항원 및 임의로 닭 병원체들 중 1 종 이상의 비활성 항원, 바람직하게는 NDV 및 IBV를 포함한다.
본 발명의 목적상, 비활성 항원은 전염성 미생물(병원체)로부터 유래된 면역성 물질로서 정의되는데, 이 면역성 물질은 살아있는 항원과는 반대로 비복제성이다. 본 발명에 의한 방법 또는 키트에 사용하기 적합한 비활성 항원은 바이러스, 박테리아 또는 기생충 유래의 비활성 전체 미생물, 상기 미생물의 추출물 또는 상기 미생물의 정제 서브 유닛을 포함한다. 적당한 미생물의 예로는 뉴캐슬병 바이러스(NDV), 전염성 F낭병 바이러스(IBDV), 전염성 기관지염 바이러스(IBV), 대장균, CAA, RNA 종양 바이러스, 구충제 등을 포함하지만, 이것으로 제한하지 않는다. 미생물은 종래 방법을 따라 화학적 수단 또는 물리적 수단에 의해 비활성화될 수 있다. 적당한 화학적 작용제는, 예를 들면 포름알데히드, 글루타르알데히드, β-프로피오락톤, 에틸렌이민 및 유도체이다. 미생물의 비활성화에 적당한 물리적 작용제는, 예를 들면 UV 방사선, γ-방사선, "열 쇼크" 및 X-방사선이다. 비활성 항원은 또한 병원체의 분리된 (재조합) 성분 또는 서브 유닛 또는 추출물(예, 정제 단백질, 단백질-다당류, 단백질-리포다당류, 리포다당류 등)일 수 있다.
본 발명에 의한 비활성 항원은 생물학적 정제법 또는 재조합 DNA 기술을 비롯한 당기술 분야에 공지된 종래 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 시판하는 것을 구입할 수 있다. 후자의 경우, 비활성 항원은 종종 동결 건조 분말, 정제 또는 리오스피어로서 존재하고, 본 발명의 방법에서 사용하기 전에 소량의 물에 용해되어야 한다.
본 발명에 의한 방법에서 사용하기 적당한 W/O 에멀젼은 당기술 분야에 공지된 방법으로 제조되거나 또는 시판되는 것을 구입할 수 있다.
W/O 에멀젼의 오일 성분은 40 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 50 중량% 내지 80 중량%의 양으로 존재할 것이다. 오일 성분이 55 중량%의 양으로 존재하는 W/O 에멀젼이 특히 바람직하다.
W/O 에멀젼의 오일 성분은 미네랄 오일(예, Bayol(등록상표명) 및 Drakeol(등록상표명)) 및 대사성 오일을 포함한다. 적당한 대사성 오일은 식물유, 어유, 동물유, 토코페롤 및 토코페롤 유도체, 및 대사될 수 있고 피험자의 신체에 독성이 없는 합성 오일이다. 식물유의 원료로는 견과류, 씨앗, 및 곡류를 포함한다. 가장 통상적으로 이용 가능한 견과류 오일은 땅콩유, 대두유, 코코넛유 및 올리브유이다. 씨앗유는 홍화유, 면실유, 해바라기씨유, 참기름 등을 포함한다. 곡유는 옥수수, 밀, 귀리, 호밀, 쌀 등과 같은 곡물의 오일을 포함한다. 어유는 어류로부터 쉽게 회수할 수 있는 오일(예, 대구 간유, 상어 간유 등)을 포함한다. 적당한 동물유로는 고래 간유를 들 수 있다. 합성유는 C5 이소프렌 유닛에서 생화학적으로 합성되는 테르펜류라고 하는 많은 분지쇄 오일을 포함한다. 스쿠알렌은 상어 간유에 존재하는 분지쇄 불포화 테르펜류이다. 스쿠알렌과 이것의 포화 동족체 스쿠알렌 모두가 바람직한 오일이고, 기타 어유와 같이 시판되는 것을 쉽게 구입하거나 또는 당기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
W/O 에멀젼의 수성 성분은 물, 완충액, 식염수 등을 포함한다.
W/O 에멀젼은 에멀젼화제 및/또는 Span 80, Span 85, Arlacel 80, Tween 80 등을 비롯한 에멀젼화 계면활성제를 사용하여 종래 방법에 의해 제조될 수 있다.
분산층의 방울 입자 크기는 직경이 20 ㎛ 이하, 바람직하게는 1 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 0.5 ㎛ 이하이다. 본 발명에 의한 W/O 에멀젼은 안정한 에멀젼이 바람직하다.
임의적으로, 본 발명에 의한 W/O 에멀젼은 1 종 이상의 항원을 포함한다.
따라서, 본 발명의 방법으로 제조한 W/O 에멀젼 면역 보강 비활성 백신을 사용하여 질병을 야기하는 병원체에 대해 동물 및 인간에게 백신 접종을 할 수 있다. 백신은 경구적 경로 또는 비경구적 경로(예, 피하내(sc.) 주사, 근육내(im) 주사, 복강내(ip) 주사)를 통해 투여될 수 있다. 유리한 기타 투여 경로는 호흡관을 통한 방법(예, 안 점적약, 비측 점적약, 에어로졸 스프레이)이다.
하기 실시예는 단지 설명을 위한 것이지, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
도 1은 닭에서 비활성 IBV 항원을 미네랄 오일이 주성분인 W/O 에멀젼에 첨가한 효과이다(실시예 4).
실시예 1: 비활성 뉴캐슬병(NDV) 항원의 첨가
백신 제조법: NDV 항원을 달걀에서 성장시키고 수거하여 비활성화시킨(NDV 항원을 초원심 분리로 32X 농축시킴) 후, 백신 제조를 위해 비례적으로 사용하였다: 농축된 비활성 NDV 1 ml를 미네랄 오일의 에멀젼화 전에 첨가하거나(이러한 방법으로 얻은 백신은 선행 기술의 백신을 나타내는 "항원-내부" 제형이라 함) 또는 농축된 비활성 NDV 1 ml를 기제조된 미네랄 오일 W/O 에멀젼 500 ml에 첨가하여 투여 전에 1분 동안 손으로 흔들어 주었다(이런 방법으로 얻은 백신은 본 발명을 나타내는 "항원-외부" 제형이라 함). 경우에 따라, 기제조된 미네랄 오일 에멀젼은 IBV 항원을 더 포함하였다. 9 마리의 4 주된 SPF 암탉 그룹에게 상기 지시한 백신 제형 0.5 ml를 근육내 주사하였다. 소정 시간마다 혈액 시료를 채취한 후, 혈청내 항체 적정 농도를 혈구 응집 억제 테스트(HI)로 측정하였다. 표 1에 제시한 바와 같이, NDV "항원-외부" 백신 제형은 "항원-내부" 백신 제형과 유사한 항체 프로파일을 나타냈다. 상기 시료들의 항-IBV-항체 반응을 표 2에 나타내고, 큰 차이가 없음을 관찰하였는데, 이것은 NDV 항원의 첨가가 IBV 항원에 대한 항체 반응에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다.
백신 접종 후 비활성 NDV에 대한 닭의 항체 반응. 백신은 미네랄 오일 W/O 에멀젼에 1 종 이상의 항원을 포함한다(실시예 1): "내부"=미네랄 오일의 에멀젼화 전에 첨가된 IBV 또는 (IBV + 비활성 NDV) 항원, "외부"=IBV 항원을 갖는 기제조된 미네랄 오일 W/O 에멀젼 또는 IBV 항원이 없는 기제조된 미네랄 오일 W/O 에멀젼에 첨가된 비활성 NDV 항원, wkpv=백신 접종 후 경과한 주, 대조군=식염수.
백신 제형 항-NDV-항체 반응*)
3 wkpv 6 wkpv 9 wkpv 12 wkpv
IBV 내부 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0
NDV 내부 7.9 ±0.9 8.7 ±0.9 8.3 ±1.0 9.2 ±1.0
IBV + NDV 내부 7.9 ±0.8 8.6 ±0.7 7.9 ±1.0 8.8 ±0.7
NDV 외부 8.3 ±0.5 9.1 ±0.6 7.6 ±0.5 8.3 ±0.7
IBV + NDV 외부 8.1 ±0.3 8.1 ±0.8 7.6 ±1.0 8.0 ±1.1
대조군 - 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 1.3 ±2.1
*) 평균2log HI 적정농도 ±표준 편차
백신 접종 후 비활성 IBV에 대한 닭의 항체 반응. 백신은 미네랄 오일 W/O 에멀젼에 1 종 이상의 항원을 포함한다(실시예 1): "내부"=미네랄 오일의 에멀젼화 전에 첨가된 IBV 또는 (IBV + 비활성 NDV) 항원, "외부"=IBV 항원을 갖는 기제조된 미네랄 오일 W/O 에멀젼 또는 IBV 항원이 없는 기제조된 미네랄 오일 W/O 에멀젼에 첨가된 비활성 NDV 항원, wkpv=백신 접종 후 경과한 주, 대조군=식염수.
백신 제형 항-IBV-항체 반응*)
3 wkpv 6 wkpv 9 wkpv 12 wkpv
IBV 내부 4.9 ±1.2 6.9 ±2.0 7.0 ±1.1 7.2 ±1.3
NDV 내부 4.0 ±0.0 4.0 ±0.0 3.9 ±0.3 3.9 ±0.3
IBV + NDV 내부 5.6 ±1.2 7.4 ±0.9 6.7 ±0.9 7.8 ±1.1
NDV 외부 4.0 ±0.0 3.9 ±0.3 4.0 ±0.0 3.8 ±0.5
IBV/NDV 외부 5.2 ±1.7 6.4 ±1.4 7.0 ±1.3 7.0 ±1.4
대조군 - 4.0 ±0.0 3.9 ±1.2 3.8 ±0.4 3.6 ±0.7
*) 평균2log HI 적정농도 ±표준 편차

실시예 2: F11 항원 첨가
백신 제조법: 대장균으로부터 유래된 F11 필루스 단백질을 사용하여 전술한 방법과 유사하게 백신을 제조하였다: 농축된 F11 항원 1 ml를 미네랄 오일의 에멀젼화 전에 첨가("항원-내부" 제형)하거나 또는 농축된 F11 항원 1 ml를 투여 전에 1 분 동안 손으로 흔들어 주었다("항원-외부" 제형). 경우에 따라, 기제조된 미네랄 오일 에멀젼은 IBV 및 NDV 항원을 더 포함하였다. 10 마리의 4 주된 SPF 암탉 그룹에게 지시한 백신 제형(투여 백신량 당 F11 10 ㎍)을 근육내 주사하였다. 소정 시간마다 혈액 시료를 채취한 후, 혈청내 항체 적정 농도를 효소결합 면역흡수 분석법(Elisa)(F11 코팅 마이크로 적정 농도 플레이트 및 닭 혈청으로 항온 처리, 항-닭-lg 항체-효소 복합체로 항온처리)로 측정하였다. F11 항원을 항원이 없는 W/O 에멀젼 또는 IBV + NDV 항원을 포함하는 W/O 에멀젼에 첨가하는 경우, F11에 대한 항체 반응에서 여러 그룹들 사이에 현격한 차이가 관찰되지 않았다(표 3). 또한, IBV 및 NDV 항원을 포함하는 에멀젼에 F11의 첨가는 IBV 또는 NDV 중 어느 하나에 대한 항체 반응에 전혀 영향을 주지 않았다(데이타를 도시하지 않음).
백신 접종 후 F11 필루스 단백질에 대한 닭의 항체 반응. 백신은 미네랄 오일 W/O 에멀젼에 1 종 이상의 항원을 포함한다(실시예 2): "내부"=미네랄 오일의 에멀젼화 전에 첨가된 F11 및/또는 (IBV 및 NDV) 항원, "외부"=IBV 및 NDV 항원을 갖는 기제조된 미네랄 오일 W/O 에멀젼 또는 IBV 및 NDV 항원이 없는 기제조된 미네랄 오일 W/O 에멀젼에 첨가된 F11 항원, wkpv=백신 접종 후 경과한 주, 대조군=식염수.
백신 제형 항-IBV-항체 반응*)
3 wkpv 6 wkpv 9 wkpv 12 wkpv
IBV + NDV 내부 5.3 ±0.7 6.0 ±0.7 7.0 ±0.8 7.4 ±0.6
F11 내부 10.7 ±1.8 13.3 ±2.8 12.6 ±2.6 14.6 ±1.9
IBV/NDV/F11 내부 8.7 ±1.3 11.1 ±1.6 11.7 ±1.3 13.0 ±2.1
F11 외부 9.3 ±1.4 12.2 ±1.1 13.1 ±1.7 14.9 ±1.4
IBV/NDV/F11 외부 8.7 ±2.2 11.8 ±2.2 13.2 ±1.8 13.2 ±1.9
대조군 - 5.4 ±0.7 6.3 ±0.6 7.2 ±0.8 7.5 ±0.8
*) 평균2log Elisa 적정농도 ±표준 편차

실시예 3 : 비활성 굼보로병 바이러스(IBDV)의 첨가
백신 제조법: 다른 많은 비활성 IBDV 항원(107.3 TCID50/ml)을 사용하여 전술한 방법과 유사하게 다양한 백신을 제조하였다: 농축된 비활성 IBDV 항원 1 ml를 미네랄 오일의 에멀젼화 전에 첨가하거나("항원-내부" 제형) 또는 농축된 비활성 IBDV 항원 1 ml를 기제조된 미네랄 오일 W/O 에멀젼 500 ml에 첨가한 후, 투여 전에 1 분 동안 손으로 흔들어 주었다("항원-외부" 제형). 8 마리의 4 주된 SPF 암탉 그룹에게 지시한 백신 제형을 근육내 주사하였다. 소정 시간에 혈액 시료를 채 취한 후, 혈청내 항체 적정 농도를 효소결합 면역흡수 분석법(IBDV-코팅 마이크로 적정 농도 플레이트 및 닭 혈청으로 항온 처리, 항-닭-lg 항체-효소 복합체로 항온 처리)으로 측정하였다. 농축된 비활성 IBDV를 에멀젼에 첨가하는 경우(표 4), IBDV "내부" 제형을 갖는 상응하는 에멀젼을 투여 받은 그룹에서의 항체 반응과 비교해서 백신 접종 3주 및 6주 후에 상당히 더 높은 항체 반응(급속한 반응)은 IBDV "외부"-제형을 갖는 에멀젼을 투여 받은 그룹에서 발견되었다. 백신 접종 후의 더 나중 단계에서는 큰 차이가 관찰되지 않았는데, 이것은 IBDV "항원-외부" 제형으로의 백신 접종의 경우, 항체 반응이 다른 "항원-외부" 제형으로의 백신 경우와 비교해서 매우 빠름을 나타낸다(실시예 1 및 실시예 2의 결과 참조). 관찰된 항체 반응은 특정 항체에 많이 의존하지 않는다는 결론을 내릴 수 있다.
실시예 4: 비활성 전염성 기관지염 바이러스(IBV)의 첨가
백신 제조법: 전술한 방법과 유사하게 비활성 IBV 항원을 갖는 백신을 제조하였다: 비농축된 비활성 IBV 항원 10 ml 또는 100 ml를 미네랄 오일의 에멀젼화 전에 첨가("항원-내부" 제형)하거나 또는 기제조된 미네랄 오일 W/O 에멀젼 490 ml 또는 400 ml 각각에 첨가한 후, 투여 전에 1분 동안 손으로 흔들어 주었다("항원-외부" 제형). 9 마리의 4 주된 SPF 암탉 그룹에게 지시한 백신 제형을 근육내 주사하였다. 여러 용량의 비활성 IBV 항원을 미네랄 오일 W/O 에멀젼에 첨가하면, "항체-내부" 제형으로의 백신 접종 후에 관찰되는 항체 반응과 비교해서 백신 접종 후(pv) 3 주째에 상당히 더 높은 항체 반응을 나타낸다. 백신 접종 6 주 및 12 주 후에, 상기 3 그룹 사이의 반응에 있어서 상당한 차이가 관찰되지 않았다(도 1).
백신 접종 후 IBDV에 대한 닭의 항체 반응. 백신은 미네랄 오일 W/O 에멀젼에 항원들을 포함한다: "내부"=미네랄 오일의 에멀젼화 전에 첨가된 비활성 IBDV 항원, "외부"=항원이 없는 기제조된 미네랄 W/O 에멀젼에 첨가된 비활성 IBDV 항원, wkpv=백신 접종 후 경과한 주, 대조군=식염수.
백신 제형 항-IBV-항체 반응*)
3 wkpv 6 wkpv 9 wkpv 12 wkpv
IBDV 내부 5.4 ±0.5 10.5 ±1.8 12.0 ±1.9 12.4 ±1.7
IBDV 내부 5.3 ±0.7 8.9 ±2.0 10.1 ±1.6 10.6 ±1.0
IBDV 내부 5.7 ±0.8 10.6 ±2.3 11.3 ±2.6 11.4 ±2.1
IBDV 내부 6.0 ±1.0 9.5 ±2.0 11.3 ±1.2 12.0 ±1.0
IBDV 내부 6.5 ±1.7 11.4 ±1.1 12.3 ±1.3 11.7 ±1.6
IBDV 내부 7.2 ±2.3 10.7 ±2.7 12.0 ±2.3 12.1 ±2.0
IBDV 내부 5.8 ±0.8 10.8 ±1.6 11.5 ±1.6 11.2 ±1.8
IBDV 내부 5.4 ±1.1 8.3 ±2.0 10.3 ±1.6 10.9 ±1.6
IBDV 외부 8.3 ±1.8 12.1 ±1.1 12.8 ±1.3 11.9 ±1.4
IBDV 외부 7.9 ±2.5 11.6 ±1.3 12.0 ±1.2 11.7 ±1.3
IBDV 외부 7.8 ±1.2 12.1 ±1.3 12.4 ±1.6 11.4 ±2.1
IBDV 외부 10.4 ±1.5 11.7 ±1.0 11.6 ±1.4 10.9 ±1.6
IBDV 외부 9.1 ±0.9 12.8 ±1.1 13.3 ±0.8 12.2 ±1.0
IBDV 외부 8.4 ±1.6 11.6 ±1.3 12.7 ±0.9 12.3 ±0.6
IBDV 외부 7.6 ±1.4 12.0 ±1.7 12.7 ±2.2 12.1 ±1.5
IBDV 외부 7.5 ±1.8 10.7 ±1.3 11.3 ±1.9 10.8 ±2.1
대조군 - 5.3 ±0.5 5.0 ±0.0 5.1 ±0.3 5.1 ±0.3
*) 평균2log Elisa 적정농도 ±표준 편차
실시예 5: 비활성 NDV가 첨가된 W/O 에멀젼의 저장
실시예 1에 의해 제조된 백신을 백신 접종 전에 3개월 동안 +4℃에서 저장하였다. 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법을 수행한 후, 그 결과를 표 5에 나타낸다. 항체 반응에서 "항원-외부" 제형으로의 백신 접종과 "항원-내부" 제형으로의 백신 접종 사이에 큰 차이가 없었는데, 이것은 저장 후에 조차 에멀젼화 후에 비활성 항원을 첨가한 W/O 에멀젼이 에멀젼화 전에 비활성 항원을 첨가한 W/O 에멀젼과 유사하게 수행되었고, 에멀젼의 동질성이 바뀌지 않았음을 나타낸다.
백신으로 접종한 후 비활성 NDV에 대한 닭의 항체 반응. 백신은 미네랄 오일 W/O 에멀젼에 1 종 이상의 항원을 포함하고, 백신 접종에 사용하기 전에 3개월 동안 4℃에서 저장하였다: "내부"=미네랄 오일의 에멀젼화 전에 첨가된 IBV 또는 (IBV + 비활성 NDV) 항원, "외부"=IBV 항원을 갖는 기제조된 미네랄 오일 W/O 에멀젼 또는 IBV 항원이 없는 기제조된 미네랄 오일 W/O 에멀젼에 첨가된 비활성 NDV 항원, wkpv=백신 접종 후 경과한 주, 대조군=식염수.
백신 제형 항-IBV-항체 반응*)
3 wkpv 6 wkpv 9 wkpv 12 wkpv
NDV 내부 7.4 ±0.5 7.6 ±0.5 7.6 ±0.7 7.0 ±0.9
NDV 외부 8.3 ±0.5 8.6 ±0.9 7.8 ±0.8 7.1 ±0.8
IBV + NDV 내부 8.0 ±1.0 9.0 ±1.2 8.4 ±0.9 8.2 ±1.0
IBV + NDV 외부 8.1 ±0.8 8.7 ±1.0 8.4 ±1.0 7.4 ±0.7
대조군 - 0.0 ±0.0 0.1 ±0.3 0.0 ±0.0 0.1 ±0.3
*) 평균2log HI 적정농도 ±표준 편차

Claims (8)

1 이상의 비활성 항원을 포함하는 수용액을 낮은 전단력 또는 무전단력과 상온 하에서 미리 제조된 유중수(W/O, water-in-oil) 에멀젼과 혼합하는 것을 특징으로 하는 W/O 에멀젼 면역보강(adjuvated) 비활성 백신의 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 수용액과 상기 미리 제조된 W/O 에멀젼을 백신접종 직전에 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항원은 비활성 전염성 F낭병 바이러스(IBDV, Infectious Bursal Disease Virus) 또는 이의 성분인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 미리 제조된 W/O 에멀젼은 1 이상의 항원을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
1회 이상 투여량의 비활성 항원 및 개별 투여량의 W/O 에멀젼을 포함하는, 백신접종 직전에 W/O 에멀젼 면역보강 비활성 백신의 제조에 사용될 수 있는 성분들의 키트.
제5항에 있어서, 상기 키트는 2회 이상 투여량의 비활성 항원을 포함하고, 각각의 투여량은 다른 비활성 항원으로 구성되는 것을 특징으로 하는 키트.
제5항 또는 제6항에 있어서, 1 이상의 상기 비활성 항원이 비활성 IBDV 항원인 것을 특징으로 하는 키트.
제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 W/O 에멀젼은 1 이상의 항원을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
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