KR100603900B1 - 신규의 서방성 경구 제제 - Google Patents
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Abstract
시간-제어 방법으로 치료학적 유효량의 활성 약물, 예를 들어, 리바스티그민을 방출할 수 있는 약제학적 조성물.
Description
본 발명은 방출 제어형 경구 약제학적 조성물 및 보다 특히는 투여시 활성 약물을 시간-제어 방식으로 방출하는 투여 단위에 관한 것이다.
방출 제어형 제제는 다음면에 주의를 기울여 제형화시킬 수있다.
a) 활성 약물의 방출까지의 시간(지체 시간 또는 지연 시간)
b) 활성 약물의 방출 속도(빠른 또는 느린)
c) 활성 약물의 방출 기간(긴 또는 짧은).
이러한 면은 표준으로서 예를들어 물 또는 원한다면 체액, 예를들어 인공 위액에서 시험관내 용출 시험에서 관찰 될 수 있다.
활성 약물의 단일 또는 반복된 투여에서 예정된 시간에 방출을 가능케하는 신뢰할만한 시간-제어 방출 제제에 대해서 거의 공표되지 않았다. 이러한 제제의 시판이 요구되고 있다.
다방면에 대한 시험후, 본 발명자들은 예를들어 위장 환경에 존재하는 이온, 예를들어 수소이온 및 하이드록실 이온의 농도 및 유형에 실질적으로 독립적으로, 즉 pH, 포스페이트 이온과 독립적으로, 및 또한 주변 체액으로 들어가며 존재하는 효소와 독립적으로 약제학적 활성 약물 또는 활성 약물 혼합물을 특정한 시간, 즉 시간 지연 또는 지체된 시간으로 방출할 수 있는 약제학적 조성물을 생산하는 것이 가능하다는 것을 밝혀냈다.
본 발명은 한면에서 물(또는 체액)과 접촉시 투여량의 70 내지 95%가 3 내지 4시간 내에 물에 방출되는 제 1 활성 약물 투여량을 포함하는 제 1 성분, 및 제 2 활성 약물 투여량, 수용성 삼투 유도제 및 수 팽윤성 부형제를 포함하는 제 2 성분을 포함하고, 상기 제 2 성분은, 사용할 때 물이 침투하는 경우, 예를들어, 팽윤성 부형제의 팽윤에 기인하여 특정한 지연 시간후 파열하고, (예정된 시간에) 활성 약물을 방출하는 물(또는 체액) 투과성 코팅을 갖는 약제학적 조성물(이하, 추가적으로 본 발명의 약제학적 조성물로서 언급됨)을 제공한다.
본 발명은 또한 제 1 성분내의 활성 약물의 70 내지 95%가 3 내지 4시간 내에 물에 방출되는 활성 약물을 포함하는 제 1 성분, 및 활성 약물, 수용성 삼투 유도제 및 물에서 팽윤성인 부형제를 포함하는 제 2 성분을 포함하고, 상기 제 2 성분은 수성 유체의 침투시 팽윤성 부형제의 팽윤에 기인하여 특정한 기간후 파괴되고, 예정된 시간에 활성 약물을 방출하는 코팅을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다.
"3 내지 4시간내"란 3 내지 4시간의 경과시 활성 약물의 특정한 투여량, 예를들어, >80% 또는 >85%가 방출되는 것을 의미한다.
활성 약물은 단일 활성 약물일 수 있거나 혼합물일 수 있다. 활성 약물은 제 1 및 제 2 투여량에서 동일하거나 각 투여량에서 상이할 수 있다. 바람직하게는, 활성 약물이 동일하다.
한 구체예에서, 제 2 성분용 코팅은 필름, 예를들어 반-투과성 막이다. 팽 윤성 부형제는 코팅을 통해 침투하는 물 또는 체액의 존재하에서 팽윤하여, 제 2 성분내에 기계적 압력을 만들어 코팅이 파열 또는 파괴되도록 만들어 박스의 뚜껑같이 시스템이 열리게 한다. 또한, 팽윤성 부형제는 제 2 성분으로 물을 끌어당기는 삼투제로서 작용할 수 있다. 코팅의 두께는 시간 지연을 제어하는 파라미터중 하나이며, 보다 많은 코팅은 시간 지연을 보다 길게 한다.
용어 "파열"이란 것은 바람직하게는 갈라지게 하는 것을 언급하나, 이는 또한 빠르게(예를들어 30분 또는 그보다 짧게) 용해되거나 사라지거나 활성 약물이 빠져나가게 성질이 변하는 필름 시스템을 언급할 수 있다는 것이 인지될 것이다. .
또다른 면에서, 섭취 후 6 내지 12시간, 예를들어 8시간에 활성 약물이 방출되는 지체 시간후 활성 약물 투여량을 방출시키기 위한 제 2 성분의 방출 제어형 제제가 제공된다.
제 2 성분은 두 개의 필름으로 코팅될 수 있다. 제 1 필름은 직접적으로 제 2 성분과 접촉하고, 바람직하게는 반-투과성인 막이다. 제 2 필름은 반-투과성(예를들어, 한 방향으로 예를들어 물 또는 활성 약물의 통과를 허용하는) 또는 투과성일 수 있다. 본 구체예에서 사용되는 필름은 하나의-필름 구체예에서 사용되는 것보다 예를들어 2 내지 5배 얇을 수 있다. 이러한 조성물은 원한다면 활성 약물의 제 2 투여량의 양호한 방출과 함께 제 2 성분에 대해 보다 긴 지연 시간을 제공할 수 있다. 이는 추가로 예를들어 사용된 코팅양의 감소와 같은 특정한 잇점을 제공한다.
"제 1 성분"이란 제 1 성분이 물 또는 체액과 접촉하게 됐을 때 활성 약물의 제 1 의 치료 유효 투여량을 즉각적으로 또는 제어 방법으로, 예를들어 서방성으로 방출할 수 있는 성분이다.
"제 2 성분"이란 제 2 성분이 물 또는 체액과 접촉했을 때 활성 약물의 제 2 치료 투여 유효량을 즉각적으로 또는 제어 방법으로, 예를들어 서방성으로 방출할 수 있는 성분을 의미한다.
"반-투과성 막"이란 막으로 코팅되고 용출된 활성 약물이 코어 밖으로 빠져나가는 것을 지체케하는, 활성 약물 함유 코어에로의 물(또는 체액)의 통과에 적절한 막을 의미한다.
"필름", "필름-코팅" 또는 "막"은 달리 언급되지 않는한 코어 성분, 예를들어 제 1 또는 제 2 성분에 적용되는 코팅을 의미한다.
"지연 시간 또는 지체 시간"은 조성물의 투여와 제 1 또는 제 2 성분으로부터 활성 약물의 유효 투여량의 방출 사이의 경과시간을 의미한다.
본 분야에 숙련된 자는 다양한 혈장 추이가 예를들어:
- 제 1 및/또는 제 2 성분의 조성물, 예를들어 부형제 및/또는 활성 약물(들)의 성질 및 양
- 지연시간
- 반-투과성 및/또는 비 반투과성 막의 유형
- 막의 파열 속도에 의존할 수 있는, 활성 약물 방출 개시의 속도 및 성질(예를들어, 빠른, 느린, 지수적, 대수적, 선형)을 변화시켜 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 매우 다양한 활성 약물을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 예를들어 무기 또는 특히 유기 활성 물질일 수 있는 수용성 및 또한 수불용성, 고체 약제학적 활성 성분에 적절하고, B. 헬비히(Helwig, Moderne Arzneimittel, 1980)에 따라 진통제, 해열제, 항류마티스제, 진정제, 최면제, 항간질제, 억제제 및 흥분제, 마취제, 신경이완성 진통제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항응고제, 항혈전제, 정신약리학제, 정신이완제, 화학요법제, 예를들어 항생제, 설폰아미드, 항결핵제 또는 또한 열대성 감염에 대한 화학요법제, 이뇨제, 진경제, 심혈관제, 예를들어 교감신경흥분제, 항고혈압제, 심장 자극제, 예를들어 심장 글리코시드 및 디지탈로이드(digitaloids), 비경구적 슈가 치료제, 중추 신경계에 작용하는 자극제, 노인의학제, 토노라이틱(tonolytics)(횡문근의), 항파킨슨제, 세포성장 억지제, 면역억제제, 강장제 및 비타민으로서 지시에 따라 사용된다.
본 발명에 따라 제공하기 위한 고체 활성 성분으로서, 항생제로서는, 페니실린, 테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 바시트라신, 니스타틴, 스트렙토마이신, 네오마이신, 폴리미신, 그라미시딘, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 에리스로마이신, 리팜피신, 세파졸린, 세폭시틴, 세프술로딘, 세포티암 및 메폭신이 사용될 수 있고, 화학 요법제로서, 설파메타진, 설파메라진, 설파메티졸 및 설피속사졸이 사용될 수 있다. 또한, 진정제 및 최면제로서 클로랄 하이드레이트, 펜타바르비탈, 페노바르니탈, 세코바르비탈, 코데인 및 카르브로말이 사용될 수 있고, 심장 글리코시드 및 디지탈로이드로서, 디지톡신 및 디곡신이 사용될 수 있으며, 교감신경 흥분제로서 에피네프린이 수용성 형태 또는 수불용성 형태의 고체 활성 물질로서 사용될 수 있다.
특히, 해열제, 진통제 및 항류마티스제, 예를들어 프로피페나존, 아미노페나존, 아스피린(ASA), 안티피린, 메틸 니페나진, 멜라민설폰, 설페나존, 페나세틴, 펜타조신, 락토페닌, 파라세타몰, 퀴닌, 플루페남산, 메페남산, 톨페남산, 메클로페남산, 니플룸산, 클로닉신 또는 클로닉시딘, 플루닉신, 이부프로펜, 수프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 피르프로펜, 디클로페낙, 이부페낙, 프로틱 산, 나프록센, 시클로프로펜, 톨메틴, 클로피락, 티아프로펜산, 옥사프로진, 펜클로즈산, 펜티아작, 클리다낙, 펜클로낙, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 카르프로펜, 술린닥, 신메타신, 펜부텐, 에토돌락, 부티푸펜이 본 발명에 따른 제공에서 적절한 수용성 형태 또는 수불용성 형태로 고체 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
가장 유리하게는, 정신약리학제, 예를들어 신경이완제, 항우울제, 감정조정제, 정신 흥분제 및 정신안정제, 예를들어 티오리다진, 이미프라민, 데스이미프라민, 클로미프라민, 케트이미프라민, 오피프라몰, 아미트리프틸린, 노르트리프틸린, 레저핀, 아로마진, 클로르프로마진, 플루오프로마진, 메토프로마진, 트리메프라진, 디에타진, 프로메타진, 아미노프로마진, 메파진, 피파마진 및 마프로틸린이 수용성 형태 또는 수불용성 형태로 본 발명에 따른 제공에서 고체 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
또한, 옥소프레놀롤 및 메토프롤롤과같은 항고혈압제가 본 발명에서 고체 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 알츠하이머 병으로 알려진 알츠하이머형의 경증 내지 보통의 중증 치매를 앓는 환자의 치료에서 유용한 리바스티그민(ExelonR)을 투여하는데에 사용된다.
리바스티그민은 하루에 2회 0.5 mg 내지 6 mg의 투여량으로 단위 투여 제형, 예를들어 속방성 캅셀로, 하이드로겐 타르트레이트(hta)로서 투여될 수 있다.
인간에서 리바스티그민의 생물약제학적 성질에 대해서 상세하게 공표된 것이 거의 없다. 이것은 빠르고 완전하게 흡수된다. 본 발명자들은 이것이 주로 에스테라제, 예를들어 아세틸 및 부티릴 콜린에스테라제에 의해 가수분해에 의해 대사되고, 1시간의 혈장(plasma) 반감기를 가짐을 밝혀냈다. 이는 예비-전신 및 전신 대사를 받는다. 본 발명자들은 리바스티그민의 서방 제제가 유리한 성질, 예를들어 보다 나은 내성을 갖게 생산될 수 있다는 것을 밝혀냈다. 적절한 시험이 단식시킨 비글 개에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따르면, 리바스티그민이 염기가 없는 형태로 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 하이드로겐 타르트레이트(hta)가 사용된다.
본 발명의 조성물은 예를들어 특정 시간들에 하루에 활성 약물의 1회 이상 투여량을 섭취해야 하는 환자를 위해 하루에 1회의 약제학적 경구 형태를 제조하는 것을 가능케하여, 그들의 치료가 단순화된다. 이러한 조성물, 예를들어 리바스티그민 경우, 내성이 개선될 수 있고, 이는 고 출발 투여량 및 감소된 수의 투여량 적정 단계를 가능하게 한다.
추가의 면에서, 본 발명은 사용할 때 경구 투여시 치료 유효 투여량의 리바스티그민이 오직 6시간 이후에 방출되도록 적합화된 리바스티그민을 함유하는 약제학적 조성물(이하, 추가로 본 발명의 약제학적 조성물이라고 언급함)에 관한 것이다.
추가의 면에서, 본 발명은 경구 투여에서 상이한 간격으로 리바스티그민의 치료 유효 투여량을 투여시 2회 방출할 수 있는 약제학적 조성물(이하, 추가적으로 본 발명의 약제학적 조성물로 언급함)에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 약제학적 조성물에서, 제 1 치료 유효 투여량의 리바스티그민이 섭취후 3 내지 4시간안에 방출되고, 이어서 제 2 치료 유효 투여량의 리바스티그민이 섭취후 6 내지 12시간, 바람직하게는 8 내지 10시간에 방출된다.
제 1 성분은 예를들어 원하는 방출 제어 특성을 제공하는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 이는 고체 형태, 예를들어 정제(예를들어 매트릭스-정제), 코팅된 입자(예를들어 비-파레일르(non-pareilles)) 또는 펠릿, 예를들어 코팅된 펠릿으로 제조될 수 있다.
상기 제 1 성분의 한 구체예에서, 활성 약물은 물과 접촉시 겔물질을 형성하는 친수성 물질에 혼입되고, 이는 예를들어 방출 제어 정제, 예를들어 매트릭스-정제의 형태에서 제 1 성분의 10 내지 50중량%, 예를들어 15 내지 45중량%의 비로 존재할 수 있다.
정제 제제에서 흔히 사용되는 친수성 겔 형성 물질이 사용될 수 있고, 적절한 물질에 대해서는 광범위한 문헌을 참고로하며, 특히 문헌[Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996 및 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed.(1994)(이들의 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다)]을 참고한다.
제 1 성분으로 사용될 수 있는 바람직한 친수성 겔 형성 물질은 하나이상의 천연적, 부분적으로 또는 전체적으로 합성적, 음이온성 또는 바람직하게는 비이온성의 친수성 검, 변형된 셀룰로오스 물질 또는 단백질 수성 물질, 예를들어 아카시아, 검 트라가칸트, 로쿠스트 빈 검, 구아 검, 카라야 검, 아가, 펩틴, 카라긴, 가용성 및 불용성 알기네이트, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 카복시폴리메틸렌, 젤라틴을 포함한다. 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 특히 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스가 바람직하다.
제 1 성분에 사용될 수 있는 특히 바람직한 친수성 겔 형성 물질은 고점도 친수성 팽윤성 물질, 예를들어 10,000 내지 200,000 mPa-s, 예를들어 50,000 내지 150,000 mPa-s, 예를들어 100,000 mPa-s 범위의 점도를 갖는 물질을 포함한다. 사용될 수 있는 바람직한 팽윤성 물질은 예를들어 15 내지 30%, 예를들어 19 내지 24%의 메톡실 함량 및 예를들어 5 내지 15%, 예를들어 7 내지 12%의 하이드록시프로폭실 함량을 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 예를들어 메토실(Methocel), 예를들어 K100M(100,000 mPa-s/20℃물에서 2% 용액)이다. 다양한 점도를 갖는 팽윤성 물질이 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed.(1994)]에 개시된대로 제조될 수 있다.
제제중의 친수성 겔 형성 물질의 중량비는 10 내지 50%, 예를들어 25 내지 50%, 바람직하게는 40%일 수 있다.
상기 제 1 성분은 3 내지 20중량%, 예를들어 5 내지 15중량%, 예를들어 6 내지 13중량%의 활성 약물, 예를들어 리바스티그민 하이드로겐 타르트레이트(hta)를 포함할 수있다.
제 1 성분에 정제 희석제로서 적어도 하나의 다른 가용성 또는 불용성 약제학적 부형제, 예를들어 칼슘 설페이트, 칼슘 포스페이트, 락토즈, 만니톨, 수크로즈를 혼입시키는 것이 또한 편리할 수 있다. 예를들어 과립 분말 및/또는 미세 분말의 미세결정성 셀룰로오스가 예를들어 10 내지 50%로 혼입될 수 있다. 예를들어 미세결정성 셀룰로오스 미세 분말은 제 1 성분의 20 내지 50중량%, 예를들어 30 내지 40중량%의 범위로 존재할 수 있고, 미세셀룰로오스 과립 분말은 제 1 성분의 10 내지 40중량%, 예를들어 20 내지 30중량%의 범위로 존재할 수 있다.
적어도 하나의 활주제, 예를들어 분산된 이산화 규소, 탈크가 제 1 성분의 0.1 내지 1 중량%의 범위로 존재할 수 있고, 적어도 하나의 정제 활택제, 예를들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 피마자유, 폴리에틸렌 글리콜이 제 1 성분의 0.1 내지 1중량%의 범위, 바람직하게는 0.5중량%로 존재할 수 있다.
예를들어, 본 특정의 구체예에서 제 1 성분은 활성 약물, 예를들어 리바스티그민을 가질 수 있고, 물 또는 인공 위액(예를들어 0.1 N HCl)에서 하기 방출 특성을 갖는다:
시간(분) 양(퍼센트)
30 28-35
60 40-55
120 58-75
180 70-90
240 80-95
300 88-98
360 >92
제 1 성분의 추가의 구체예에서, 활성 약물은 확산 코팅을 포함하는 코팅된 입자에 혼입된다. 코팅은 활성 약물의 방출 제어를 제공하도록 적합화될 수있다. 코팅 제제에서 편리하게 사용되는 코팅 보조제가 사용될 수 있다. 이들 코팅은 추가로 결합제, 활택제, 활주제, 안정화제, 충전제 또는 희석제, 계면활성제 등을 포함할 수 있다. 붕해제로서 특히 CMC-Ca, CMC-Na, 가교결합된 PVP(크로스포비돈(Crospovidone), Kollidon XL 의 Polyplasdone), 알긴산, 소듐 알기네이트 및 구아르 검, 가장 바람직하게는 가교결합된 PVP, 크로스포비돈, 가교결합된 CMC 및 Ac-Di-Sol이 언급될 수 있다.
이들 코팅에서 사용될 수 있는 결합제로서 특히 다당류, 예를들어 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 예를들어 등록된 상표명, AvicelR, FiltrakR, HewetenR 또는 PharmacelR 으로 알려진 제품이 언급될 수 있다.
바람직하게는, 제 1 성분용으로 사용될 수 있는 코어는 불활성이고 수용성이다. 전형적으로, 직경은 약 0.5 내지 1.5 밀리미터이다.
제 1 성분용으로 사용될 수 있는 코팅은 예를들어 필름으로 적용될 수 있는, 예를들어 셀룰로오스 유도체를 포함할 수 있다. 보통의 셀룰로오스 코팅이 사용될 수 있고, 적절한 확산 제어 물질에 대한 광범위한 문헌을 참고로 한다.
제 1 성분용의 바람직한 셀룰로오스 코팅으로서, 에틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(이하, HPMC)를 포함하는 코팅을 사용할 수있다.
에틸 셀룰로오스는 바람직하게는 10,000 내지 15,000,000, 예를들어 50,000 내지 1,000,000, 예를들어 75,000 내지 80,000 달톤의 분자량을 갖는다. 이는 바람직하게는 사카라이드 유니트당 약 2 내지 3개의 에톡시 그룹으로 치환된 셀룰로오스이다. 바람직하게는, 이는 44-51%의 에톡시 함량을 갖는다.
바람직하게 실시예에서 사용된 에틸 셀룰로오스는 에틸 셀룰로오스 N10 Brand AqualonR N10(Dow Chemicals Company로부터 입수 가능)이다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 바람직하게는 1 내지 10 cps, 예를들어 2 내지 8 cps의 점도를 갖는다. 바람직하게는, 이는 10,000 내지 1,500,000 달톤, 예를들어 100,000 내지 1,000,000, 예를들어 300,000 내지 800,000 달톤의 분자량을 갖는다. 이는 바람직하게는 에틸 및 하이드록시프로필 그룹으로 치환된 셀룰로오스이다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 바람직하게는 3 cps 또는 5 cps의 점도를 갖는다.
입자는 바람직하게는 에틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 15:1 내지 1:1, 예를들어 9:1 내지 1:1, 예를들어 8:1 내지 2:1, 예를들어 7:1 내지 3:1의 비로 포함하는 확산 코팅을 가질 수 있다.
입자는 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 약제(활성 약물) 코팅을 가질 수 있다. 약제 코팅은 약 50 내지 90중량%의 상기 활성 약물, 예를들어 리바스티그민, 예를들어 50 내지 80중량%의 리바스티그민을 함유할 수있다. 약제의 양은 예를들어 코어의 3-15%를 포함할 수있다.
전형적으로, 약제 코팅 대 확산 코팅 비는 3:1 내지 1:1이다.
원하는 경우, 보호 코팅이 확산 코팅과 약제 코팅사이에 존재할 수있다. 이는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 에틸 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 보호 코팅/확산 코팅비는 예를들어 1:1 내지 1:10, 예를들어 1:2 내지 1:8일 수 있다.
실리카가 예를들어 필름 코팅의 10 내지 70중량%로 존재할 수 있다.
예를들어, 본 특정의 구체예에서 제 1 성분은 물 또는 인공 위액(예를들어, 0.1 N HCl)에서 하기 활성 약물, 예를들어 리바스티그민의 방출 특성을 하나이상, 예를들어 모두 갖는다:
시간(분) 양(퍼센트)
30 25-40
60 45-65
120 65-85
180 75-95
240 75-96
300 85-97
360 87-98
420 90-98
480 90-99
추가의 실시예로서, 본 특정 구체예에서 제 1 성분은 물 또는 인공 위액(예를들어 0.1 N)에서 하기 활성 약물, 예를들어 리바스티그민의 방출 특성을 갖는다:
시간(분) 양(퍼센트)
30 5-25
60 25-45
120 50-70
180 65-80
240 70-90
300 75-95
360 80-90
420 85-95
480 85-95
제 1 성분의 추가의 구체예에서, 활성 약물은 펠릿, 예를들어 압출된 펠릿에 혼입되고, 이는 앞서 기술된 확산 코팅으로 코팅될 수 있다. 펠릿은 입자 경우와 같은 형태로 활성 약물, 예를들어 리바스티그민을 포함할 수있다. 이는 추가로 상기 언급된 바와 같은 결합제 및 칼슘 설페이트, 칼슘 포스페이트, 락토즈, 만니톨 또는 수크로즈를 포함할 수 있다.
예를들어, 본 특정의 구체예에서 제 1 성분은 물 또는 인공 위액(예를들어 0.1N HCl)에서 하기 활성 약물, 예를들어 리바스티그민의 방출 특성을 하나이상, 예를들어 모두 가질 수있다:
시간(분) 양(퍼센트)
30 1-40
60 10-60
120 40-80
180 60-90
240 65-95
300 70-99
360 75-99
420 >80
이는 바람직하게는 하기 방출 특성을 갖는다.
시간(분) 양(퍼센트)
30 1-8
60 15-25
120 45-70
180 75-90
240 92-95
300 95-98
360 97-99
420 >99
본 발명은 또한 치료 유효 투여량의 리바스티그민 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를들어 제 1 성분을 포함하는 방출 제어 경구 약제학적 조성물(이하 추가로 본 발명의 약제학적 조성물로서 언급함)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 사용할 때 50 내지 95%, 예를들어 50 내지 80%, 60 내지 90%, 70 내지 95%의 리바스티그민이 물 또는 체액, 예를들어 인공 위액에서 3시간안에 방출되는 치료 유효 투여량의 리바스티그민을 포함하는 방출 제어 경구 약제학적 조성물(이하, 추가로 본 발명의 약제학적 조성물이라고 언급함)에 관한 것이다.
제 2 성분에서의 지연 시간은 엄밀히 예를들어
코어에 있는 수용성 부형제의 유형 및 양에 의해,
제 2 성분위에 코팅된 필름(들)의 물 투과성 및 수에 의해,
필름의 기계적 강도, 즉 탄성 및 파열 강도,
코어에 혼입된 팽윤성 부형제의 유형 및 양에 의해 결정될 수 있다. 제 2 성분용의 적절한 코팅은 반투과성 막일 수 있으며, 이는 물(사용시 위장액)이 코어에로 통과하는 것을 허용하며 용해된 활성 약물이 코어밖으로 빠져나가는 것을 방 해하는데에 적합하게 되어 있다.
물은 막의 조성에 의해 제어될 수 있는 속도로 반투과성 막을 통해 이끌어진다. 코어에 침입한 물은 적어도 일부분의 활성 약물을 용해시킨다. 이렇게하여 삼투압이 생성된다. 압력이 클수록 보다 많은 분자 또는 이온이 정상적인 환경하에서 포화 용액이 생성될 때 까지 용액속으로 들어간다.
한 구체예에서, 물 또는 체액의 침입시, 결과로서 또한 팽윤성 부형제의 팽윤을 유도하는 삼투압이 활성 약물, 예를들어 리바스티그민 그자체에 의해 생성될 수 있다. 그러나, 필요한 삼투압을 생성하기 위하여 물에 가용성인 담체가 첨가될 수 있다. 이 방법에서, 제 2 성분의 작동 원리를 유도하는데에 필요한 삼투압이 삼투 구배를 균형화시키기 위하여 들어가는 체액이 팽윤성 부형제(붕해제)의 원하는 팽윤을 생성하고 특정 지체시간후 필름 코팅의 파열 또는 파괴가 활성 약물의 방출을 허용하는 방법으로 얻어질 수 있다. 정제의 코어에 수용성 담체를 임의적으로 첨가하여, 예를들어 소화관에서 제 2 성분이 거의 pH-독립적 형태, 즉 수소 이온 및 하이드록실 이온의 농도와 독립적으로 및/또는 다른 이온, 예를들어 포스페이트 이온 및 또한 효소와 독립적으로 생성될 수 있다.
필름층용의 적절한 반투과성 막은 문헌, 예를들어 US 특허 3 916 899 및 3 977 404에 기술된 반투과성 막을 포함하고, 이는 물(체액)의 통과에는 적절하고, 용해된 활성 약물에는 적절하지 않으며, 따라서 삼투압을 일으키는데 적절하다. 예를들어 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 아가 아세테이트, 아밀로즈 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 메틸 카바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 디메틸아미노 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카보네이트, 셀룰로오스 아세테이트 클로로아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 옥살레이트, 셀룰로오스 아세테이트 메틸 설포네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부틸 설포네이트, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 디에틸아미노 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥테이트, 셀룰로오스 아세테이트 라우레이트, 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트-p-톨루엔설포네이트, 하이드록실화 에틸렌 비닐 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 다른 셀룰로오스 아세테이트 유도체로 구성된 인공적으로 생산된 막이 사용될 수 있다. 다른 적절한 반투과성 막은 또한 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 중합체 에폭사이드, 알킬렌 옥사이드와 알킬 글리시딜 에테르의 공중합체, 폴리글리콜 또는 폴리락트산 유도체 및 그의 추가의 유도체이다. 또한, 혼합물, 예를들어 수불용성 아크릴레이트, 예를들어 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체가 사용될 수 있다.
일반적으로, 문헌으로부터 공지되고 물 투과성 성질을 갖는 모든 반투과성 막이 제 2 성분용 필름을 제조하는데에 적절하다.
예를들어 원하는 두께의 반투과성 막을 포함하는 필름으로 예를들어 정제, 예를들어 압축된 정제, 코어 입자 또는 펠릿을 코팅하는 것은 유동층, 코팅 팬에서 수행될 수 있거나, 코팅은 예를들어 타정기(건조 코팅된 정제)를 사용하여 수행될 수 있다.
제 2 성분은 예를들어 활성 약물, 예를들어 리바스티그민, 팽윤성 부형제, 임의로 수용성 담체 및 다른 부형제, 예를들어 활택제 및 분말 형태의 서방화제를 함유하는 캅셀, 예를들어 젤라틴 캅셀에 함유될 수 있으며, 필름으로서의 반투과성 막으로 코팅된다.
제 2 성분용의 제 2 코팅으로 사용될 수 있는 적절한 필름은 물 또는 체액에 투과성이거나 반투과성인 막, 예를들어 문헌에 기술된 서방성 막을 포함한다. 제 2 필름 코팅은 제 1 필름과 같은 방법으로 적용될 수 있다.
제 2 성분용으로 바람직한 제 2 필름 코팅은 에틸셀룰로오스, 예를들어 에틸셀룰로오스 브랜드 아쿠알론(Etylcellulose Brand Aqualon)R N10(DOW Chemicals Company로부터 입수 가능)을 포함한다. 이는 예를들어 15:1 내지 1:1, 예를들어 9:1 내지 1:1, 예를들어 8:1 내지 2:1, 예를들어 7:1 내지 3:1의 중량비로 예를들어 에틸셀룰로오스 및 HPMC 5cps를 포함하는 용액을 예를들어 분무하여 적용될 수 있다.
에틸 셀룰로오스는 바람직하게는 10,000 내지 15,000,000, 예를들어 50,000 내지 1,000,000, 예를들어 75,000 내지 80,000 달톤의 분자량을 갖는다. 이는 바람직하게는 사카라이드 유니트당 약 2 내지 3개의 에톡시 그룹으로 치환된 셀룰로오스이다. 바람직하게는, 이는 44-51%의 에톡시 함량을 갖는다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 바람직하게는 1 내지 10 cps, 예를들어 2 내지 8 cps, 바람직하게는 3 cps 또는 5 cps의 점도를 갖는다. 바람직하게는, 이는 10,000 내지 1,500,000 달톤, 예를들어 100,000 내지 1,000,000, 예를들어 300,000 내지 800,000 달톤의 분자량을 갖는다. 이는 바람직하게는 에틸 및 하이드록시프로필 그룹으로 치환된 셀룰로오스이다.
바람직한 구체예에서, 제 2 성분에 적용되는 제 1 필름과 제 2 필름사이의 중량비는 20:1 내지 1:5, 예를들어 15:1 내지 1:1, 예를들어 10:1 내지 2:1이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 제 2 성분용의 필름 두께는 50 내지 800 마이크로미터(㎛), 예를들어 100 내지 600㎛범위일 수있다. 하나의 필름을 갖는 제 2 성분의 경우, 바람직한 두께는 300 내지 500㎛, 예를들어 350 내지 400㎛ 범위이다. 두 개의 필름을 갖는 제 2 성분 경우, 바람직한 두께는 100 내지 300㎛, 예를들어 150 내지 200㎛의 범위이다.
제 2 성분의 부형제 및 활성 약물(파열하는 필름-코팅(들)을 제외한)의 성질 및 양은 제 1 성분과 같거나 같지 않을 수 있다.
제 2 성분용의 적절한 팽윤성 부형제 또는 붕해제는 수성 액체와 접촉시 빠르게 팽윤하는 불활성 물질, 예를들어 알긴산 및 유도체, 아가-아가, 셀룰로오스, 예를들어, 미세결정성 또는 미세 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 가교결합된 카복시메틸셀룰로오스, 카복시메틸 전분, 변형된 전분, 가교결합된 폴리비닐 폴리피롤리돈, 콜로이드성 이산화 규소, 에틸렌 옥사이드를 포함하는 고분자량 중합체, 벤토나이트, 비검(Veegum), 몬모릴로나이트(montmorillonite), 건조된 시트러스 펄프, 크실란 및 또한 양이온성 및 음이온성 교환기, 예를들어 콜레스티라민일 수 있다.
제 2 성분에서 팽윤 과정에서 삼투성을 만들거나 유도하는데에 사용될 수 있는 추가의 부형제는 수용성 담체(삼투성-유도 물질), 예를들어 위장 또는 장 점막 을 자극하지 않는 물질, 예를들어 무기 또는 유기 염, 예를들어 염화 나트륨, 인산 수소 나트륨, 질산 나트륨 및 소듐 아세테이트, 또는 산, 예를들어 타르타르산, 시트르산 또는 또한 숙신산 및 또한 슈가, 특히 예를들어 만니톨, 글루코즈, 프럭토즈, 락토즈 및 상이한 분자량을 갖는 덱스트란 화합물이다. 담체의 양은 이용되는 리바스티그민양의 부분 내지 수배로 변할 수 있다.
제 2 성분용의 임의의 추가의 부형제 일 수 있는 활택제는 예를들어 마그네슘 스테아레이트, 실리콘 에어로겔(aerogel), 탈크, 스테아르산, 수소화 피마자유, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)일 수 있다.
제 2 성분용의 임의의 첨가제는 예를들어 항산화제, 예를들어 a-토코페롤 또는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)일 수 있다.
제 2 성분용의 필름 코팅에서 임의의 첨가제는 예를들어 색소, 예를들어 착색된 산화 철 또는 이산화 티탄 및/또는 향미제, 예를들어 감미료, 예를들어 사카린, Na 시클라메이트 또는 슈가일 수 있다.
바람직한 제 2 성분은 예를들어 (중량%):
코어
리바스티그민 hta 0.5 내지 25%
염화 나트륨 10 내지 35%
Avicel PH 102 5 내지 25%
PVPP-XL 20 내지 70%
a-토코페롤 0.01 내지 5%
Aerosil 200 1 내지 15%
마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 5%
제 1 코팅:
셀룰로오스 아세테이트 1 내지 20%
HPMC 0.1 내지 1%
제 2 코팅:
에틸셀룰로오스 0.5 내지 10%
HPMC 0.1 내지 2%
본 발명은 또한 두 개의 필름으로 코팅된 코어를 포함하고, 제 1 내부 필름이 물 또는 체액에 반투과성이고 상기 코어에 직접적으로 적용되는 필름이며, 셀룰로오스 아세테이트, 예를들어 셀룰로오스 아세테이트 E320 또는 398-10을 포함하고, 제 2 외부 필름은 물 또는 체액에 투과성이며, 에틸셀룰로오스, 예를들어 에틸셀룰로오스 N10을 포함하는 필름인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
활성 약물, 예를들어 리바스티그민, 및 부형제를 포함하는 문제의 코어는 보통 갈레누스 제제에서 통상적인 압축된 정제, 캅셀 및 펠릿일 수있고, 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를들어 정제 매스(mass)는 활성 약물 붕해제 및 임의의 추가의 부형제, 예를들어 담체, 활택제 및 원한다면 또한 요구되는 대로 서방성 부형제를 혼합하여 제조할 수 있다. 압축된 정제 및 펠릿의 생산은 예를들어 원형 및 막대형 압축된 정제 및 펠릿을 제조하는데에 공지된 타정기를 사용하여 수행할 수 있고, 캅셀은 공지된 캅셀 충전 기계를 사용하여 충전된다.
사용되는 서방성 부형제는 본질적으로 수불용성 부형제 또는 그들의 혼합물, 예를들어 지질, 그중에서도 지방 알콜, 예를들어 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 및 세토스테아릴 알콜; 글리세리드, 예를들어 글리세린 모노스테아레이트 또는 식물유의 모노, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물; 수소화 오일, 예를들어 수소화 피마자유 또는 수소화 목화씨유; 왁스, 예를들어 밀랍 또는 카르나우바(carnauba) 왁스; 고체 탄화수소, 예를들어 파라핀 또는 미네랄 왁스; 지방산, 예를들어 스테아르산; 특정의 셀룰로오스 유도체, 예를들어 에틸 셀룰로오스 또는 아세틸 셀룰로오스; 중합체 또는 공중합체, 예를들어 폴리알킬렌, 예를들어 폴리에틸렌, 폴리비닐 화합물, 예를들어 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리비닐 아세테이트, 및 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체 및 크로톤산과의 공중합체 또는 아크릴레이트와 메타크릴레이트와의 중합체 및 공중합체, 예를들어 에틸 아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 공중합체일 수 있다.
본 분야에 숙련된 자는 원하는 효과를 얻기 위하여 상기 개시된 것과 다른 부형제를 사용할 수 있다. 본 분야에 제공된 적절한 부형제에 대한 광범위한 문헌을 참고로하며, 특히 문헌[Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996 및 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed.(1994)(이의 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다)]을 참고한다.
초기에 이미 언급된 바와 같이, 상이한 시간 간격으로 수행되려는 방출은 제 2 성분을 위해 사용되는 코팅(필름)의 조성 및 층 두께, 기계적 강도 및 탄성 및 임의로 팽윤 또는 붕해제의 양 및 팽윤 성질에 의해 엄밀히 제어될 수 있다.
본 발명에 따라, 예를들어 하나의 필름을 갖는 제 2 성분은 예를들어 물에서 하기 방출 특성의 하나이상, 예를들어 모두를 가질 수 있다:
시간(분) 양(퍼센트)
0 0-1
120 0-1
180 0-1
240 0-85
300 0-97
360 >99.5
본 발명에 따라 예를들어 두 개의 필름을 갖는 제 2 성분은 물에서 하기 방출 특성의 하나이상, 예를들어 모두를 가질 수 있다:
시간(분) 양(퍼센트)
0 0-1
120 0-1
180 0-1
240 0-85
300 0-97
360 0-99.5
420 0-100
480 70-100
540 75-100
600 85-100
660 90-100
720 >50
파열 시간은 30분안에 방출되는 제 2 성분중의 활성 약물의 85% 또는 그이상, 예를들어 90%에 이를 수있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 총 조성물중 0.5 내지 25중량%, 예를들어 1 내지 10중량%, 예를들어 2 내지 5중량%의 리바스티그민을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 혼입된 특정 활성 약물의 공지된 지시에서 유용하다.
활성 약물 투여량 및 투여되려는 제제의 정확한 양은 다수의 인자, 예를들어 치료하려는 상태, 원하는 치료 기간 및 활성 약물의 방출 속도에 좌우된다.
예를들어, 요구되는 활성 약물의 양 및 그의 방출 속도는 혈액 혈장중의 특정 활성 약물 농도가 얼마나 오랫동안 치료 효과를 위하여 허용되는 수준으로 남아있는가를 결정하여 공지된 시험관내 또는 생체내 기술을 기초로하여 결정될 수 있다.
예를들어, 리바스티그민 경우, 70 또는 75 킬로그램의 포유동물, 예를들어 인간 경우 및 표준 동물 모델에서 하루에 1 mg 내지 12 mg의 활성 약물 범위의 투 여량이 사용될 수 있다. 본 조성물에 의해 제공되는 리바스티그민의 놀랍게도 증가한 내성이 표준 동물 시험에서 및 임상적 시도에서 관찰될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 두 개의 활성 약물 투여량이 존재한다면 예를들어 하루에 1회 경구적으로 및 제 2 활성 약물 투여량만 존재한다면 하루에 2회 에를들어 경구 투여된다.
추가의 면에서, 본 발명은 예를들어 경증 내지 적당히 중증(moderately severe)의 알츠하이머 유형의 치매를 앓는 환자의 경구 투여에 의한 1일 1회 치료용 약제의 제조에서 상기 정의된 바와 같은 활성 약물, 예를들어 리바스티그민, 및 부형제의 용도를 제공한다.
하기의 비제한적인 실시예에서, 본 발명은 보다 완전히 명료해진다. 달리 언급되지 않는한 부는 중량부이다. 온도는 섭씨로 주어진다.
제 1 성분의 제조
제 1 성분은 통상적인 방법으로 성분들을 혼합하여 제조될 수 있다. 하기에 함유된 활성 약물의 다양한 방출 추이를 허용하는 제 1 성분의 특정한 형태의 예가 주어진다.
실시예 1: 매트릭스 정제 형태의 제 1 성분
생성 혼합물은 분말 형태일 수 있고, 이는 통상적인 타정기에서 예를들어 2000 내지 16000 lbs/sq.in의 압축 압력으로 압축되어 정제를 형성할 수 있다.
A. 과립의 제조:
성분들
- 리바스티그민, 예를들어 hta
- 미세결정성-셀룰로오스, 예를들어 미세 분말
- 약물을 용해시키기 위한 정제수
리바스티그민 hta를 총 과립의 10 내지 20중량%, 예를들어 16.3중량%의 정제수에 용해시키고 용액을 맑을 때 까지 교반한다. 크로스바 교반기를 예를들어 150-200 rpm, 예를들어 180 rpm에서 10-내지 20분간, 예를들어 15분간 사용할 수 있다.
미세결정성-셀룰로오스 미세 분말을 예를 들어, 1600 마이크로미터의 메쉬폭 및 예를들어 500 마이크로미터의 와이어 직경을 갖는 수동 또는 스크린이 장착된 진동 체를 통과시켜 사분하고, 예를들어 콜레트 그랄(Collete Gral)R 10 고전단 혼합기의 용기에 넣는다.
혼합기 세팅 I 및 초퍼 세팅 I에서, 분말을 고전단 혼합기에서 0.5 내지 1 ℓ/분, 예를들어 0.75ℓ/분의 속도로 첨가되는 약물 수용액(과립화 액체)과 함께 습윤 조립한다.
용해 용기(과립 액체의 제조를 위해 사용된)를 정제수로 세정하고, 세정액을 혼합기 세팅 I 및 초퍼 세팅 I에서 0.5 내지 1ℓ/분, 예를들어 0.75ℓ/분의 속도로 첨가한다.
이어서 초퍼 세팅을 II로 증가시키고, 약 1 분동안 혼합한다. 조립을 멈추고, Collette GralR 용기의 벽을 깨끗이 한다. 습윤 과립을 혼합기 세팅 I 및 초퍼 세팅 II에서 추가로 1분동안 혼합한다.
이어서 습윤 과립을 고전단 혼합기에서 유동층 건조기 보울(bowl)로 옮기고 2.5-5.0%의 LOD(밀도의 손실)가 도달할 때 까지(대략 31℃의 생성물 온도에 상응하는) 40 내지 60℃, 예를들어 50℃의 유입 공기 온도를 적용하여 건조시킨다.
건조된 과립을 이어서 예를들어 스크린이 있는 오실레이터(예를들어 800 마이크로미터의 메쉬 폭 및 320 마이크로미터의 와이어 직경)를 통과시켜 분쇄하여 자유 낙하 혼합기(free fall mixer)(예를들어 TurbulaR T10A)의 용기에 넣는다.
B. 정제 혼합물의 제조
성분들
- 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 K100M
- 미세결정성 셀룰로오스, 예를들어 과립 분말
- 고분산된 이산화 규소
미세결정성-셀룰로오스(MCC) 과립 분말, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 및 고분산된 이산화 규소를 대략 2분동안 플라스틱 백 또는 자유 낙하 혼합기에서 수동으로 예비혼합시킬 수 있다. 추후 사분 단계동안 분진화를 감소시키기 위하여 HPMC 및 MCC에 이산화 규소를 분산시킬 수 있다.
예비-혼합물을 체(또는 진동 체)에 통과시켜 사분할 수 있다. 사용되는 메쉬(mesh)의 폭은 예를 들어, 800마이크로미터일 수 있고, 와이어의 직경은 320마이크로미터일 수 있다.
건조 예비-혼합물을 자유 낙하 혼합기(예를 들어, TurbulaR T10A)의 용기에 옮기고, 100회 회전할 때까지, 예를 들어, 20rpm 으로 5분간 과립(granulate)과 함께 혼합할 수 있다.
마그네슘 스테아레이트를 플라스틱 주머니 또는 자유 낙하 혼합기 중에서 약 10부의 건조 예비-혼합물과 수동으로 약 2분간 예비혼합할 수 있다. 이후의 사분 단계 후의 어떤 재-응집을 제거하기 위해서 마그네슘 스테아레이트를 분산시킬 수 있다.
예비혼합물을 예를 들어, 체(또는 진동 체)에 수동으로 통과시켜 사분할 수 있다. 사용되는 메쉬의 폭은 예를 들어, 800마이크로미터일 수 있고, 와이어의 직경은 320마이크로미터일 수 있다.
마그네슘 스테아레이트 예비-혼합물을 예를 들어, 나머지 예비-혼합물을 포함하는 자유 낙하 혼합기(예를 들어, TurbulaR T10A)의 용기에 옮기고, 전체 정제 혼합물을 100회 회전할 때까지, 예를 들어, 20rpm 으로 5분간 혼합할 수 있다.
C. 타정
예를 들어, 6mm 펀치(둥글고, 볼록한, 경사진 모서리)를 사용하는 예를 들어, 편심(excentic) 단발 타정기(예를 들어, ComprexR) 또는 로타리식 타정기(예를 들어, BetapressR, KorschR PH250) 상에서 압축하여 정제를 제조하였다.
상기 개시된 공정에 의하여 제조할 수 있는 제 1 성분의 비-제한적인 실시예가 하기 표에 제공된다:
| 조성물 번호 | 1 | 2 | 3 |
| 리바스티그민 hta(mg) | 7.2 | 7.2 | 7.2 |
| 미세결정성 셀룰로오스 미세 분말(mg) | 25.95 | 25.95 | 25.95 |
| 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 K100M(mg) | 18.75 | 22.50 | 30.05 |
| 미세결정성 셀룰로오스 과립 분말(mg) | 22.35 | 18.60 | 11.05 |
| 마그네슘 스테아레이트 (mg) | 0.375 | 0.375 | 0.375 |
| 고도로 분산된 이산화 규소(mg) | 0.375 | 0.375 | 0.375 |
| 총 중량 | 75mg | 75mg | 75mg |
조성물 번호 1, 2 및 3 은 물에 용출되는 경우 하기 방출 추이를 제공한다:
조성물 1:
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
| 약물 방출(%) | 29.3 | 42.6 | 60.5 | 73.3 | 82.6 | 89.4 | 93.5 | 96.4 | 97.8 |
조성물 2:
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
| 약물 방출(%) | 33 | 51.9 | 72.6 | 84.5 | 92.3 | 96.8 | 98.9 | 99.9 | 100 |
조성물 3:
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
| 약물 방출(%) | 32.1 | 46 | 64.3 | 77.6 | 85.5 | 91.7 | 95.1 | 97.2 | 97.8 |
실시예 2 : 코팅된 입자 형태의 제 1 성분
필름 용액의 제조 프로토콜이 아래에 주어진다. 이 프로토콜에 따라 수득하 는 조성물의 비-제한적인 실시예가 본 발명을 구체적으로 설명할 것이다.
A/ 성분
필름 용액의 제조용 성분이 하기 표에 주어진다:
| 성분 | 설명 | 공급원 |
| 리바스티그민 hta | 리바스티그민 하이드로겐 타르트레이트 | 노바티스 |
| 비-파레일르 (Non-pareilles) | 설탕 스피어(sphere) 0.85-1.0mm(USP) | H.G. Werner |
| HPM-셀룰로오스 3 | 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 3cps | Shin-Etsu Chemicals Co. Ltd. |
| 에틸셀룰로오스 N10 | 에틸셀룰로오스 N10 | Dow Chemical Company |
| HPM-셀룰로오스 5 | 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 5cps | Dow Chemical Company |
| 에어로실(Aerosil) 200 | 고도로 분산된 이산화 규소 | Degussa AG |
| 마그네슘 스테아레이트 | - | FACI SRL |
| 경질 젤라틴 캅셀 | 크기 3, 캡 + 몸체 : 진한 황색 불투명, CONISNAP 6 딤플 | Capsulgel N.V. |
B/ 필름 용액의 제조
% 는 제조된 용액의 중량으로 표현된다(1, 2 및 3 에 대하여 정제수(qsp)).
1. 수성 HPMC-용액(5%)의 제조
HPMC 3 cps를 스테인레스 스틸 용기 중에서 정제수에 약 2분간 500rpm에서 크로스바 교반기로 교반하면서 분산시켰다. 용액을 250rpm의 속도에서 투명할 때까지(30분) 교반하였다. 수득한 용액을 스테인레스 스틸 용기 중에서 12시간 방치하였다.
2. 수성 리바스티그민/HPMC 필름 용액의 제조
리바스티그민 hta(15-25%)을 HPMC-용액(3-5%)에 교반하면서 용해시켰다(리바스티그민/HPMC 용액). 수득한 용액을 스테인레스 스틸 용기 중에서 투명할 때까지(약 15분) 교반하였다(크로스바 교반기 속도 : 250rpm). 이후, 이산화 규소(1-3%)를 스테인레스 스틸 용기 중에서 리바스티그민/HPMC-용액에 교반하면서 분산시켰다(크로스바 교반기 속도 : 250rpm). 수득한 용액을 약 10분간 교반하였다. 필요한 경우, 나머지 용액을 가하기 전에 이산화 규소를 유발 및 유봉을 사용하여 2부의 리바스티그민/HPMC-용액에 분산시켰다.
3. 수성 HPMC 필름 용액의 제조
이산화 규소(1.5-3%)를 스테인레스 스틸 용기 중에서 HPMC-용액 3cps(3-7%)에 교반하면서 분산시켰다(크로스바 교반기 속도 : 250rpm). 용액을 약 10분간 교반하였다. 필요한 경우, 나머지 용액을 가하기 전에 이산화 규소를 유발 및 유봉을 사용하여 2부의 리바스티그민/HPMC-용액에 분산시켰다.
4. 유기 용매의 제조
에탄올 94%(w/w) 및 아세톤을 약 2분 동안 스테인레스 스틸 용기 아세톤 중에서 혼합하였다(단락 5의 비율 참조, 크로스바 교반기 속도 : 250rpm).
5. 유기 폴리머 필름 용액의 제조
에틸셀룰로오스 N10(5-10%) 및 HPMC 5cps (0.5-2%)를 스테인레스 스틸 용기 중에서 유기 용매(아세톤 (45-65%) 및 에탄올 94%(35-45%))에 약 1분간 크로스바 교반기 속도 500rpm 으로 교반하면서 분산시켰다. 용액을 투명할 때까지 약 30분간 스테인레스 스틸 용기 중에서 교반하였다(속도 : 250rpm). 용액을 12시간 방치하였다.
C/ 코팅
1. 수성 코팅
유동층 건조기 Glatt WST 5(배취(batch) 크기 : 약 1.5kg)를 필요한 유입 공기 온도(60℃)로 조정하고, 실리콘 튜브(내부 직경 4.0mm)가 있는 연동(peristaltic) 펌프를 변화시켜 분무 속도를 15g/분(압력 : 2.5바(bar))으로 조정하였다. 기류와 함께 분무되는 베이스 플레이트(base plate)의 중심에 바이너리(binary) 분무 노즐(1.0-1.2mm 직경)이 있는 부르스터(Wurster) 컬럼(6인치)을 45℃로 예열시켰다. 비-파레일르(non-pareilles)를 가하고, 공기 플랩(flap)을 약 325m3/h 의 비-파레일르 유입 공기량의 온화한 유동에 필요한 기류로 조정하였다. 이후, A 단계의 리바스티그민/HPMC-용액을 스테인레스 스틸 용기 비-파레일르의 마모를 최소화하기 위하여 즉시 분무하였다. 생성 온도는 약 45℃이다.
이후, 스테인레스 스틸 용기 및 실리콘 튜브를 HPMC-용액 3cps(약 25g)으로 세정하였다. 보호 코팅을 위해서, 수성 HPMC-용액을 분무하였다(세정액-첫번째; 나머지 HPMC-용액-두번째). 이후, 스테인레스 스틸 용기 및 실리콘 튜브를 정제수(약 25g)로 세정하고, 이후, 세정수를 분무하였다.
2. 유기 코팅
유동층 건조기 Glatt WST 5(배취 크기 : 약 1.5kg)를 유입 공기 온도(50℃)에서 조정하고, 실리콘 튜브(내부 직경 4.0mm)가 있는 연동 펌프를 변화시켜 분무 속도를 25g/분(압력 : 2.5바(bar)으로 조정하였다. 기류와 함께 분무되는 베이스 플레이트의 중심에 바이너리 분무 노즐(1.0-1.2mm 직경)이 있는 부르스터 컬럼(6인치)을 사용하였다. 나머지 정제수를 튜브 시스템 및 노즐로부터 제거하기 위해서 유기 용매를 분무하였다(튜브 중의 에틸셀룰로오스(유기 폴리머 필름 용액)의 결정을 예방하기 위해서). 생성 온도는 약 40℃이다.
이후, 유기 폴리머 필름 용액을 분무하였다. 스테인레스 스틸 용기 및 실리콘 튜브를 약 50g의 유기 용매 에탄올/아세톤으로 세정하고, 세정액을 분무하였다. 코팅된 비-파레일르를 50℃의 유입 공기 온도에서 생성 온도가 2℃ 증가할 때까지 건조시켰다.
어떠한 유기 용매 잔류물도 코팅으로부터 제거하기 위해서 코팅된 비-파레일르를 발트너(Waldner) 트레이 건조기(유입 공기 온도 : 30℃) 중에서 수동으로 6시간 건조시키고, 응집을 제거하기 위해서 체(체 크기 1250mm 및 와이어 직경 400mm)를 통과시켰다.
3. 캅셀 충전 혼합물의 제조
마그네슘 스테아레이트를 메쉬 폭 800mm 및 와이어 직경 320mm를 갖는 체에 수동으로 통과시켰다. 이후, 사분된 마그네슘 스테아레이트를 자유 낙하 혼합기(Turbula 10l) 중에서 코팅된 펠릿(pellet)과 20rpm에서 5분간, 즉 100회전으로 혼합하였다.
4. 캅셀 충전
캅셀 충전 혼합물을 자동 캅셀 충전기(Zanasi LZ 5) 상에서 빈 경질젤라틴 캅셀 쉘(shell, CONI-SNAP 6 딤플, 크기 3)로 충전하였다. 명목 충전 중량은 하기 언급하는 바와 같다.
공정 파라미터는 다음과 같다:
속도 : 3000HK/h
도세이터(dosator)/피스톤:
-크기 : #4
-높이 : 12-14mm
진공 : 0.7 바
공급 호퍼(hopper) : 없음
D/ 엑셀론(Exelon) MR BID 4.5MG HKP 조성물의 제조
상기 공정에 따라 조성물을 제조한다. 성분은 하기 표에서 주어진다:
| 상(phase) | 성분 | 중량(mg) | 중량(mg) |
| 수성 약물/폴리머 용액1,3 (약제 로딩) | 리바스티그민 hta | 7.20 | 7.20 |
| 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 3cps | 1.50 | 1.50 | |
| 고도로 분산된 이산화 규소 | 0.75 | 0.75 | |
| 정제수 | 28.50 | 28.50 | |
| 수성 폴리머 용액1,3 (보호 코팅) | 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 3cps | 1.50 | 1.50 |
| 고도로 분산된 이산화 규소 | 0.75 | 0.75 | |
| 정제수 | 28.50 | 28.50 | |
| 유기 폴리머 용액2,3 (확산 코팅) | 에틸셀룰로오스 N10 | 4.05 | 7.35 |
| 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 5cps | 0.45 | 3.15 | |
| 에탄올 94%(w/w) | 16.20 | 37.80 | |
| 아세톤 | 24.30 | 56.70 |
1 5% HPMC-용액
2 10% 폴리머-용액 / 유기 용매(60% 아세톤, 40% 에탄올 94% (w/w))
3 5% 초과(분무시 손실)
엑셀론 MR BID 4.5mg HKP 캅셀의 조성물
전체 필름 양(이론적인 캅셀 함량(=150mg) 중의 %) 3.0
확산 코팅(에틸셀룰로오스 : 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스) 90:10 70: 30
| 상 | 성분 | i) | ii) |
| 코어 | 비-파레일르 (위약) | 134.40 | 129.15 |
| 코팅 1 | 리바스티그민 hta | 7.20 | 7.20 |
| (약제 코팅) | 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 3cps | 1.50 | 1.50 |
| 고도로 분산된 이산화 규소 | 0.75 | 0.75 | |
| 코팅 2 | 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 3cps | 1.50 | 1.50 |
| (보호 코팅) | 고도로 분산된 이산화 규소 | 0.75 | 0.75 |
| 코팅 3 | 에틸셀룰로오스 N10 | 4.05 | 7.35 |
| (확산 코팅) | 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 5cps | 0.45 | 3.15 |
| 활택제 | 마그네슘 스테아레이트 | 0.15 | 0.15 |
| 총 충전 중량 | 150.75 | 151.50 | |
| 캅셀 | CONISNAP 크기 3 | 49.00 | 49.00 |
| 총량(mg) | 199.5 | 200.50 |
다음과 같은 방출 추이를 얻었다:
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
| 약물 방출 i) (0.1N HCl 중 %) ii) | 32.5 | 55.1 | 76.4 | 84.1 | 88.0 | 90.6 | 92.4 | 93.8 | 94.9 |
| 15.5 | 36.3 | 61.2 | 72.9 | 79.7 | 83.4 | 86.5 | 89.1 | 90.6 |
E/ 투여량 강도(dosage strength)
모든 투여량 강도에 대해서, (동일한 약물 중량의) 동일한 코팅 비-파레일르를 사용하였다. 하기 표에 나타낸 바와 같이 캅셀 충전 중량을 변화시켜 상이한 투여량 강도(1.5mg-9mg)를 얻었다:
| 투여량 강도 | 캅셀 충전 중량 (근사치) | 캅셀 크기 |
| 1.5mg | 50mg | 4 |
| 3.0mg | 100mg | 3 |
| 4.5mg | 150mg | 3 |
| 6.0mg | 200mg | 2 |
| 9.0mg | 300mg | 2 |
모든 투여량 강도 6.0mg, 3.0mg 및 1.5mg 에 대해서, 필요한 경우 캅셀의 충전도를 최적화하기 위하여 위약(plaebo) 비-파레일르를 가할 수 있다.
실시예 3 : 코팅된 펠릿 형태의 제 1 성분
A/ 성분
-리바스티그민 하이드로겐 타르트레이트
-미세결정성 셀룰로오스 AvicelR PH-101 (FMC Corporation, Philadelphia, USA)
-락토스 200 메쉬(DMV, Vehgel, Netherlands)
-에틸셀룰로오스 N10(Dow Chemicals Company, USA)
-하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 5cps(Dow Chemicals Company, USA)
-마그네슘 스테아레이트
-경질젤라틴 캅셀 : 크기 3, 캡 + 몸체 : 진한 황색 불투명, CONISNAPR 6 딤플(Capsulgel N.V.)
사용될 성분의 양은 프로토콜 기술에서 또는 하기 단락 G/에서 제공된다.
B/ 약물 및 필름 용액의 제조
하기 1, 2 및 3에서 언급하는 % 는 제조된 용액의 중량으로 표현된다:
1. 수성 리바스티그민 용액의 제조
리바스티그민을 예를 들어, 스테인레스 스틸 용기 중의 물에 교반하면서 용해시키고, 용액을 투명할 때까지 예를 들어, 크로스바 교반기 중에서 약 15분간 250rpm에서 교반하였다. 물의 양은 하기 기술한 바와 같이 제조된 건조 코어 중량의 약 39%이다.
2. 유기 용매의 제조
에탄올 94%(w/w) 및 아세톤을 약 2분간 스테인레스 스틸 용기 중에서 혼합하였다(아세톤 (60%)/에탄올 94%(40%), 크로스바 교반기 속도 : 250rpm).
3. 유기 폴리머 필름 용액의 제조
에틸셀룰로오스 N10(8%) 및 HPMC 5cps (2%)를 스테인레스 스틸 용기 중에서 유기 용매(90%)에 약 1분간 크로스바 교반기(속도 500rpm) 중에서 교반하면서 분산시켰다. 용액을 투명할 때까지 약 30분간 예를 들어, 스테인레스 스틸 용기 중에서 교반하였다(속도 : 250rpm). 용액을 12시간 방치하였다.
C/ 펠릿의 제조
락토스 및 아비셀(Avicel)R을 콜레트 그랄(Collette Gral)R (10 또는 25L) 중에 놓고, 2분간 혼합하였다(플라우 저속(plow-slow), 쵸퍼 저속(Chopper-slow)). 리바스티그민 용액을 저속(쵸퍼-꺼짐(off))에서 플라우(plow)로 콜레트 그랄(Collette Gral)R 중에서 아비셀(Avicel)R 및 락토스의 혼합물에 가하였다. 약물 용액을 콜레트 그랄R 로 펌핑한 후, 세정을 위해 추가로 물을 동일 용기에 가하였다. 추가의 물의 양은 코어의 건조 중량의 18.5%이다. 이러한 추가적인 물은 저속(쵸퍼-꺼짐)에서 플라우로 상기 혼합물에 펌핑한다.
상기 혼합물을 콜레트 그랄R 중에서 약 15분간 조립한다(플라우 저속, 쵸퍼-꺼짐). 기계를 5분 간격에서 멈추고, 용기의 벽을 긁어낸다. 마지막 2 내지 3 분간 저속에서 쵸퍼를 켠다. 상기 습윤 매스를 가는 선(strand)으로 압출한다(파라미터 : 트윈 스크류 압출기(GablerR), 스크린 크기 : 1mm, 스크류 속도 : 50rpm, 용량 기계 위치 : 1.8, 매스 압력 : 10바).
압출된 매스는 동시에 3kg 중량을 사용하여 스페론화(spheronize), 즉, 펠릿으로 형성하였다(파라미터 : 스페론화기(spheronizer, Wyss PharmexR), 스페론화기 중의 중량 : 3kg, 회전 속도 : 870rpm, 스페론화 시간 : 6분).
습윤 펠릿을 건조시켰다(파라미터 : 에어로매틱(Aeromatic)R 유동층 건조기, 유입 공기 온도 : 60℃, 배출 온도 : 47 내지 49℃, 2.5 내지 3.0% 의 LOD(건조 손실)로 건조).
건조된 펠릿을 수동으로 사분하여 응집을 배제하였다. 체를 통과하는 모든 것을 코팅하기 위하여 모았다(체 크기 : 1600마이크로미터).
D/ 코팅
1. 유기 코팅
유동층 건조기 GlattR WST 5(배취 크기 : 약 1.5kg)를 유입 공기 온도(50℃-325m3/h)에서 조정하고, 실리콘 튜브(내부 직경 4.0mm)가 있는 연동 펌프를 변화시켜 분무 속도를 25g/분(압력 : 2.5바(bar))으로 조정하였다. 기류와 함께 분무되는 베이스 플레이트의 중심에 바이너리 분무 노즐(1.0-1.2mm 직경)이 있는 부르스터(Wurster) 컬럼(6인치)을 사용하였다. 나머지 정제수를 튜브 시스템 및 노즐로부터 제거하기 위해서 유기 용매를 분무하였다(튜브 중의 에틸셀룰로오스(유기 폴리머 필름 용액)의 결정을 예방하기 위해서). 생성 온도는 약 40℃이다.
이후, 유기 폴리머 필름 용액을 분무하였다. 스테인레스 스틸 용기 및 실리콘 튜브를 약 50g의 유기 용매 에탄올/아세톤으로 세정하고, 세정액을 분무하였다. 코팅된 펠릿을 50℃의 유입 공기 온도에서 생성 온도가 2℃ 증가할 때까지 건조시켰다.
어떠한 유기 용매 잔류물도 코팅으로부터 제거하기 위해서 코팅된 펠릿을 HW 15/2N 형의 발트너(Waldner)R 트레이 건조기(유입 공기 온도 : 30℃) 중에서 수동으로 6시간 건조시키고, 응집을 제거하기 위해서 체(체 크기 1600마이크로미터 및 와이어 직경 400mm)를 통과시켰다.
E/ 캅셀 충전 혼합물의 제조
마그네슘 스테아레이트를 메쉬 폭 800mm 및 와이어 직경 320mm를 갖는 체에 수동으로 통과시켰다. 이후, 사분된 마그네슘 스테아레이트를 자유 낙하 혼합기(Turbula 10l) 중에서 코팅된 펠릿(pellet)과 20rpm에서 5분간, 즉 100회전으로 혼합하였다.
F/ 캅셀 충전
캅셀 충전 혼합물을 자동 캅셀 충전기(Zanasi LZ 5) 상에서 빈 경질젤라틴 캅셀 쉘(shell, CONI-SNAP 6 딤플, 크기 3)로 충전하였다. 명목 충전 중량은 상기 언급하는 바와 같다(공정 파라미터 : 속도 : 3000HK/h, 도세이터/피스톤 : 크기 : #4 및 높이 : 12-14mm, 진공 : 0.7 바, 공급 호퍼(hopper) : 없음).
D/ 엑셀론(Exelon) MR BID 4.5mg HKP 조성물의 제조
상기 공정에 따라 조성물을 제조한다.
전체 필름 양(이론적인 캅셀 함량(=150mg) 중의 %) 3.0
확산 코팅(에틸셀룰로오스 : 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스) 80:20
| 상 | 성분 | 중량 (mg) |
| 코어 | 리바스티그민 hta | 7.20 |
| 락토스 200 메쉬 | 60.30 | |
| 미세결정성 셀룰로오스(AvicelR | 67.5 | |
| 확산 코팅 | 에틸셀룰로오스 N10 | 3.24 |
| 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 5cps | 0.81 | |
| 활택제 | 마그네슘 스테아레이트 | 0.15 |
| 총 충전 중량 | 139.20 | |
| 캅셀 | CONISNAPR 크기 3 | 49.00 |
| 전체 | 188.20 |
다음과 같은 방출 추이를 얻었다:
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 |
| 약물 방출 (0.1N HCl 중 %) | 4.2 | 21.9 | 57.8 | 84.8 | 94.5 | 97.9 | 99.4 | 99.9 |
H/ 투여량 강도
모든 투여량 강도에 대해서, (동일한 약물 중량의) 동일한 코팅 펠릿을 사용하였다. 하기 표에 나타낸 바와 같이 캅셀 충전 중량을 변화시켜 상이한 투여량 강도(1.5mg-9mg)를 얻었다:
| 투여량 강도 | 캅셀 충전 중량 (근사치) | 캅셀 크기 |
| 1.5mg | 46.4mg | 4 |
| 3.0mg | 92.8mg | 3 |
| 4.5mg | 139.2mg | 3 |
| 6.0mg | 185.6mg | 2 |
| 9.0mg | 278.4mg | 2 |
모든 투여량 강도 6.0mg, 3.0mg 및 1.5mg 에 대해서, 필요한 경우 캅셀의 충전도를 최적화하기 위하여 위약 펠릿을 가할 수 있다.
제 2 성분의 제조
제 1 성분에 관한 코팅된 입자 또는 펠릿을 수득하기 위하여 성분을 혼합하고, 이후 하나 이상의 필름 코팅을 상기한 바와 같이 적용함에 의하여 통상적인 방법으로 제 2 성분을 제조할 수 있다.
실시예 4 : 하나의 필름으로 코팅된 매트릭스 정제 형태의 제 2 성분
압축된 코어, 예를 들어, 압축된 정제에 리바스티그민으로서 4.8mg 의 리바스티그민 hta를 포함하는 제 2 성분을 적합한 필름으로 코팅하였다. 수성 유체(fluid)에 놓여진 경우 미리 예정된 시간 이후에 리바스티그민을 방출하는 이러한 시스템은 다음과 같이 제조할 수 있다:
A. 코어의 제조
5000 개의 코어를 위한 매스를 다음과 같이 제조한다. 24g의 리바스티그민 hta를 1000g 의 정제수에 용해시킨다. 400g 의 폴리플라스돈(Polyplasdone) (가교 폴리비닐폴리피롤리돈) 및 221g 의 염화 나트륨을 조립 기계가 있는 혼합기(예를 들어, DiosanaR)에 넣었다. 이 혼합물을 5분간 혼합하고, 리바스티그민 hta 용액을 여기에 천천히 가하고, 습윤 조립하였다. 이후, 습윤된 매스를 2밀리미터의 체에 통과시키고, 유동층 건조기를 사용하여 60℃에서 건조시켰다. 건조 후, 과립을 1밀리미터의 체에 통과시켰다. 과립의 무게를 달고, 적합한 양의 실리카 겔(예를 들어, Aerosil 200R) 및 미세결정성 셀룰로오스와 혼합하고, 상기 지시한 바와 같이 각각 총중량 178mg 의 코어로 타정하였다. 오직 하나의 펀치만을 갖는 타정기(예를 들어, Kilian EKOR) 중의 8mm 의 오목 펀치(R=12)를 사용할 수 있다.
B. 필름 라커(lacquer)의 제조
공기의 흐름중에서 유동층 공정(예를 들어, Glatt-wurster)을 사용하여 하기 조성물의 반투과성 필름(또는 막)으로 4000 개의 압축된 코어를 코팅시켰다.
32%의 아세틸을 포함하는 셀룰루오스 아세테이트 139.5g
39.8%의 아세틸을 포함하는 셀룰로오스 에세테이트 145.5g
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 15.0g
메틸렌 클로라이드 6750g
메탄올 750g
필름-코팅(반투과성 막 코팅)이 상기 언급한, 메틸렌 클로라이드 메탄올의 용매 혼합물 중의 4% 고체 필름 구성을 포함하는 유기 라커로 수행하였다. 그러나, 메틸렌 클로라이드/메탄올 대신에 아세톤/알코올/물과 같은 다른 용매 혼합물을 또한 사용할 수 있다.
3-4, 5-6 또는 7-8 시간의 래그-타임을 얻기 위하여 코어를 상이한 두께, 즉, 상이한 중량, 예를 들어, 55mg, 70mg, 80mg/코어 또는 그 이상의 필름층으로 코팅시키고, 유동층 건조기에서 공기의 흐름 중에서 48시간 40℃에서 건조시킨다.
C. 조성물
1/ 성분 양/정제 (mg)
폴리플라스돈-XL 또는 크로스포비돈 80.0
콜로이드성 이산화 규소 5.0
염화 나트륨 44.2
리바스티그민 hta 4.8
폴리플라스돈-XL 또는 크로스포비돈 20.0
아비셀(Avicel) PH 102 23.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
코어 중량 178.0
셀룰로오스 아세테이트 E320 25.52
셀룰로오스 아세테이트 398-10 26.74
HPMC 603 2.74
총 중량 233.0
2/ 성분 양/정제 (mg)
폴리플라스돈-XL 또는 크로스포비돈 80.0
콜로이드성 이산화 규소 5.0
염화 나트륨 44.2
리바스티그민 hta 4.8
폴리플라스돈-XL 또는 크로스포비돈 20.0
아비셀(Avicel) PH 102 23.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
코어 중량 178.0
셀룰로오스 아세테이트 E320 32.48
셀룰로오스 아세테이트 398-10 34.03
HPMC 603 3.49
총 중량 248.0
D. 리바스티그민의 방출의 측정
상기한 바와 같이 두 개의 상이한 필름 두께를 갖는(상이한 중량의 필름으로 코팅된) 필름-코팅정을 37℃의 200ml 탈이온(탈염)수를 포함하는 비어커에 넣고, 두 개의 정제의 필름(반투과성 막)이 파열되는데 소요되는 시간을 측정하였다. 상세한 것은 표 1 및 2 에 주어진다.
표 1 : 물, 50rpm, 필름 두께 : 55mg 에서의 약물 방출 DR(%)
| 분 | 셀 1 | 셀 2 | 셀 3 | 셀 4 | 셀 5 | 셀 6 |
| 0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 120 | 0.8 | 0.7 | 0.9 | 0.9 | 0.7 | 0.7 |
| 150 | 0.7 | 0.8 | 0.7 | 0.7 | 0.6 | 0.7 |
| 180 | 0.7 | 0.8 | 0.7 | 0.7 | 0.6 | 0.7 |
| 210 | 53.4 | 1.4 | 0.9 | 0.7 | 46.9 | 0.6 |
| 240 | 64.0 | 64.4 | 67.0 | 0.7 | 57.5 | 0.7 |
| 300 | 76.6 | 81.7 | 89.5 | 69.8 | 69.7 | 82.1 |
| 360 | 83.1 | 92.2 | 94.5 | 77.7 | 78.4 | 86.8 |
표 2 : 물, 50rpm, 필름 두께 : 70mg 에서의 약물 방출 DR(%)
| 분 | 셀 1 | 셀 2 | 셀 3 | 셀 4 | 셀 5 | 셀 6 |
| 0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 240 | 0.6 | 0.4 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.2 |
| 270 | 0.5 | 1.0 | 1.3 | 0.8 | 0.5 | 0.6 |
| 300 | 45.6 | 0.3 | 42.9 | 46.8 | 0.5 | 2.2 |
| 330 | 63.7 | 59.1 | 61.8 | 61.0 | 33.0 | 45.1 |
| 360 | 72.7 | 71.2 | 69.8 | 70.1 | 51.2 | 56.0 |
| 420 | 84.7 | 84.0 | 81.6 | 81.8 | 65.7 | 69.5 |
실시예 5 : 두 개의 필름으로 코팅된 매트릭스 정제 형태의 제 2 성분
A. 코어의 제조
70,000 개의 코어를 위한 매스를 다음과 같이 제조한다. 336g의 리바스티그민 hta를 6400g 의 정제수에 용해시키고, 12g 의 알파-토코페롤을 약 388g 의 에탄올에 용해시킨다(BHT 의 경우, 유사한 용액이 또한 제조될 수 있다). 6938g 의 폴 리플라스돈-XL, 1660g 의 미세결정성 셀룰로오스, 3094g 의 염화 나트륨(미리 제분한 것) 및 350g 의 콜로이드성 이산화 규소(Aerosil 200)을 1600㎛ 의 체에 통과시키고, 75L 의 콜레트 그랄(Collette Gral) 고전단(Hing Shear) 혼합기로 이동시켰다. 콜레트 그랄 중에서 건조 분말을 1분간 저속에서 플라우 및 쵸퍼 오프로 혼합하였다. 이후, 알파-토코페롤 용액 및 리바스티그민 용액을 저속에서 플라우 및 쵸퍼 모두 작동시키면서 서서히 가하였다. 추가의 정제수를 가하여 과립을 형성시켰다. 이후, 콜레트 그랄을 저속의 플라우 및 고속의 쵸퍼로 2분간 작동시켰다. 이후, 건조 손실이 4% 미만이 될 때까지 과립을 유동층 건조기 중에서 약 70℃의 유입 공기 온도로 건조시켰다. 이후, 건조된 과립을 800㎛의 체를 통과시켜 사분하고, (이미 사분된) 마그네슘 스테아레이트와 5분간 자유 낙하 블렌더(blender) 중에서 혼합하였다. 이후, 10 × 5.2 mm 크기의 직사각형 기구(tooling)을 사용하고, 적합한 타정기를 사용하여 이 혼합물을 178mg 의 정제로 타정하였다.
B. 필름 코팅
먼저, 두 개의 필름을 위한 두 개의 용액을 제조하였다. 499g 의 셀룰로오스 아세테이트 398-10, 499g 의 셀룰로오스 아세테이트 320S 및 53g 의 3cps HPMC를 70% 아세톤, 20% 에탄올 및 10% 정제수의 용매 혼합물에 용해시켜, 고체 성분 7.5중량%의 용액을 제조하였다. 441g 의 에틸 셀룰로오스 N10 및 49g 의 5cps HPMC를 60% 아세톤 및 40% 에탄올의 용매 혼합물에 용해시켜, 고체 성분 5중량%의 용액을 제조하였다. 코팅 공정 중 분무 건조로부터의 손실을 고려하여 5% 이하의 여분의 용액을 제조하였다. 상기 제조된 정제를 적합한 관통(perforate) 코팅 팬 중에서 먼저 셀룰로오스 아세테이트 용액을 분무시키고, 이후 에틸 셀룰로오스 용액을 분무시켜 목적하는 필름 무게까지 코팅시켰다. 다른 용매 시스템, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드/메탄올을 또한 사용할 수 있다.
C. 조성물
성분 양/정제 (mg)
리바스티그민 hta 4.8 4.8
염화 나트륨 44.2 44.2
아비셀(Avicel) PH 102 23.712 23.712
PVPP-XL 99.11 99.11
α-토코페롤 0.178 0.178
에어로실(Aerosil) 200 5.0 5.0
마그네슘 스테아레이트 1.0 1.0
코어 중량 178.0 178.0
셀룰로오스 아세테이트 398-10 7.125 7.125
셀룰로오스 아세테이트 E320 7.125 7.125
HPMC 603 0.750 0.750
에틸셀룰로오스 N10 4.5 6.3
HPMC 5cps 0.5 0.7
총 중량 198 200
추가 조성물 중에는 α-토코페롤이 BHT(부틸화된 하이드록시톨루엔)로 대체될 수 있다.
성분 양/정제 (mg)
리바스티그민 hta 4.8
염화 나트륨 44.2
아비셀(Avicel) PH 102 23.0
PVPP-XL 99.11
BHT 0.890
에어로실(Aerosil) 200 5.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
코어 중량 178.0
셀룰로오스 아세테이트 398-10 9.5
셀룰로오스 아세테이트 E320 9.5
HPMC 603 1.0
에틸셀룰로오스 N10 2.7
HPMC 5cps 0.3
총 중량 201
D. 리바스티그민의 방출 측정
표 1 : 물, 50rpm, 직사각형 정제(크기 약 10.25mm(밀리미터) × 5.5mm × 4.80-4.85mm)에서의 약물 방출 DR(%)
| 분 | 셀 1 | 셀 2 | 셀 3 | 셀 4 | 셀 5 | 셀 6 |
| 240 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 300 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 360 | 58.1 | 0.0 | 0.0 | 59.8 | 0.0 | 0.0 |
| 420 | 89.6 | 62.4 | 58.9 | 83.4 | 0.0 | 60.6 |
| 480 | 92.0 | 96.0 | 85.4 | 97.2 | 97.1 | 85.5 |
| 540 | 99.0 | 97.9 | 95.2 | 100.9 | 95.8 | 97.6 |
| 600 | 99.4 | 100.2 | 102.7 | 101.0 | 100.2 | 99.9 |
| 660 | 100.4 | 100.9 | 103.0 | 102.3 | 102.1 | 102.5 |
| 720 | 102.1 | 101.8 | 103.2 | 99.4 | 104.2 | 101.6 |
표 2 : 물, 50rpm, 둥근 정제(크기 약 8.57 × 5.58 밀리미터)에서의 약물 방출 DR(%)
| 분 | 셀 1 | 셀 2 | 셀 3 | 셀 4 | 셀 5 | 셀 6 |
| 240 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 300 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 96.5 | 0.0 |
| 360 | 92.5 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 99.4 | 0.0 |
| 420 | 100.9 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 99.8 | 0.0 |
| 480 | 101.6 | 89.5 | 0.0 | 0.0 | 100.3 | 0.0 |
| 540 | 101.5 | 98.0 | 0.0 | 0.0 | 100.2 | 88.7 |
| 600 | 100.9 | 100.1 | 94.4 | 0.0 | 99.4 | 97.0 |
| 660 | 101.7 | 101.7 | 100.1 | 0.0 | 98.8 | 101.0 |
| 720 | 102.1 | 100.7 | 101.8 | 76.2 | 99.2 | 102.1 |
실시예 5 : 캅셀 충전
제 1 및 제 2 성분을 함께 (또는 원하는 경우 단독으로) 포함하는 캅셀 충전 혼합물을 자동 캅셀 충전기(ZanasiR LZ 5) 상에서 빈 경질젤라틴 캅셀 쉘(shell, CONISNAP 6 딤플, 크기 3)로 충전하였다. 명목 충전 중량은 상기 언급한 바와 같다. 공정 파라미터는 다음과 같다:
속도 : 3000HK/h
도세이터/피스톤:
-크기 : #4
-높이 : 12-14mm
진공 : 0.7 바
공급 호퍼 : 없음
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- 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 친수성 팽윤성 물질 중에 있는 리바스티그민을 함유하되, 상기 친수성 팽윤성 물질은 조성물의 10 내지 50 중량% 의 비로 존재하는, 알츠하이머 형태의 경증 내지 중증인 치매 환자의 치료용 경구용 약제학적 조성물:
- 제47항에 있어서, 물 중에서 하기 방출 특성을 갖는 약제학적 조성물:시간(분) 양(퍼센트)30 1-860 15-25120 45-70180 75-90240 92-95300 95-98360 97-99420 >99
- 제47항에 있어서, 물 중에서 하기 방출 특성을 갖는 약제학적 조성물:시간(분) 양(퍼센트)30 5-2560 25-45120 50-70180 65-80240 70-90300 75-95360 80-90420 85-95480 85-95
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- 제47항에 있어서, 물 중에서 하기 방출 특성을 갖는 약제학적 조성물:시간(분) 양(퍼센트)30 1-4060 10-60120 40-80180 60-90240 65-95300 70-99360 75-99420 >80
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- 제47항 내지 제49항 또는 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅된 입자를 포함하는 조성물.
- 제47항 내지 제49항 또는 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅된 펠릿(pellet)을 포함하는 조성물.
- 제59항에 있어서, 코팅이 셀룰로오스 유도체를 포함하는 조성물.
- 제60항에 있어서, 셀룰로오스 유도체가 에틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 조성물.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10835497B2 (en) | 2015-04-27 | 2020-11-17 | Navipharm Co., Ltd. | Rivastigmine-containing sustained-release pharmaceutical composition |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4012689B2 (ja) * | 1998-10-01 | 2007-11-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 新規徐放性経口製剤 |
| EP1133230A4 (en) * | 1998-11-23 | 2004-05-26 | Bonnie M Davis | DOSAGE FORMULAS FOR ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITORS |
| CA2380333A1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-03-01 | Christian Andina | Pharmaceutical formulations |
| GB9923045D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Novartis Ag | New oral formulations |
| CZ299411B6 (cs) * | 2000-09-29 | 2008-07-16 | Solvay Pharmaceuticals B. V. | Farmaceutický matricový prípravek vytvárející hydrofilní gel a zpusob výroby tohoto prípravku |
| JP5023412B2 (ja) * | 2001-05-09 | 2012-09-12 | 吉澤石灰工業株式会社 | ホルムアルデヒド廃液の処理剤 |
| JP2005525299A (ja) * | 2001-09-14 | 2005-08-25 | スコラー インコーポレイテッド | アミノ酸調節性の長期放出投薬形態 |
| PT1424997E (pt) * | 2001-09-14 | 2008-02-28 | Scolr Inc | Forma de dosagem de libertação prolongada modulada por aminoácidos |
| KR100453288B1 (ko) * | 2002-03-12 | 2004-10-21 | 한국화학연구원 | 약물의 제어 방출을 위한 스퀴즈-유형의 삼투성 약물 전달장치 |
| PT1529116E (pt) * | 2002-08-07 | 2009-09-10 | Novartis Ag | Métodos para o tratamento da demência com base no genótipo da apo e |
| AU2003100262B4 (en) * | 2003-04-07 | 2003-09-18 | Jurox Pty Ltd | Stable carprofen composition |
| WO2004100929A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Synergia Pharma, Inc. | Threo-dops controlled release formulation |
| US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
| DK1575565T3 (da) * | 2003-08-08 | 2010-04-12 | Biovail Lab Int Srl | Tablet med modificeret frigivelse af bupropion-hydrochlorid |
| US20100129310A1 (en) * | 2004-08-09 | 2010-05-27 | Pavak Rajnikanth Mehta | Stabilized desloratadine composition |
| ES2403069T3 (es) * | 2005-02-22 | 2013-05-13 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | Composición oral de liberación controlada que contiene levetiracetam |
| EP1879583A2 (en) * | 2005-05-03 | 2008-01-23 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Quinine formulations |
| WO2007026864A1 (ja) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法 |
| GB0525461D0 (en) * | 2005-12-15 | 2006-01-25 | Archimedes Dev Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0606562D0 (en) * | 2006-03-31 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP5230613B2 (ja) | 2006-05-23 | 2013-07-10 | テラコス・インコーポレイテッド | グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法 |
| US7893053B2 (en) | 2006-06-16 | 2011-02-22 | Theracos, Inc. | Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists |
| US8748419B2 (en) | 2006-06-16 | 2014-06-10 | Theracos, Inc. | Treating obesity with muscarinic receptor M1 antagonists |
| US7838498B2 (en) | 2007-04-02 | 2010-11-23 | Theracos, Inc. | Benzylic glycoside derivatives and methods of use |
| ITMI20071502A1 (it) * | 2007-07-25 | 2009-01-26 | Archimica Srl | Procedimento per la preparazione di formulazioni solide a rilascio controllato contenenti oxcarbazepina e formulazioni ottenibili con tale procedimento |
| WO2009022345A1 (en) * | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Phenyl carbamates for the treatment of multiple sclerosis |
| UA99924C2 (en) | 2007-08-23 | 2012-10-25 | Теракос, Инк. | Benzylbenzol derivatives and using thereof |
| WO2009042625A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Idexx Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions for administering oligonucleotides |
| US20110201597A1 (en) | 2008-03-27 | 2011-08-18 | Chase Thomas N | Method and composition for treating alzheimer-type dementia |
| FR2931677B1 (fr) * | 2008-06-02 | 2010-08-20 | Sanofi Aventis | Association d'un agoniste partiel des recepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur d'acetylcholinesterase, composition la contenant et son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs |
| AR072511A1 (es) | 2008-07-15 | 2010-09-01 | Theracos Inc | Derivados deuterados de bencilbenceno y metodos de uso. composicion farmaceutica. |
| PT2324002T (pt) | 2008-08-22 | 2016-11-09 | Theracos Sub Llc | Processos para a preparação de inibidores de sglt2 |
| EP2379561B1 (en) | 2008-11-25 | 2015-11-04 | University Of Rochester | Mlk inhibitors and methods of use |
| MX345236B (es) * | 2009-09-18 | 2017-01-23 | Chase Pharmaceuticals Corp | Metodo y composicion para tratar la demencia de tipo alzheimer. |
| US20110150986A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Kristin Arnold | Quinine formulations, method of making, and metho of use thereof |
| CN101797236B (zh) * | 2010-03-23 | 2012-05-23 | 西南大学 | 重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片及其制备方法 |
| CN103153994B (zh) | 2010-05-24 | 2016-02-10 | 罗切斯特大学 | 双环杂芳基激酶抑制剂及使用方法 |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
| ES2716865T3 (es) | 2011-02-18 | 2019-06-17 | Scripps Research Inst | Diferenciación dirigida de células precursoras de oligodendrocitos a un destino celular mielinizante |
| CN103402519B (zh) | 2011-04-18 | 2015-11-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 肿瘤治疗剂 |
| MX2013012918A (es) * | 2011-05-06 | 2013-11-21 | Glaxosmithkline Llc | Formulaciones de liberacion sostenida de paracetamol. |
| SG10201606751XA (en) * | 2011-05-13 | 2016-10-28 | Eb Ip Hybritabs B V | Drug Delivery System |
| US8524664B2 (en) | 2011-06-02 | 2013-09-03 | Colorado Seminary, Which owns and Operates The Univeristy of Denver | Methods of treating overproduction of cortisol using ACTH antagonist peptides |
| JP6038128B2 (ja) | 2011-06-03 | 2016-12-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
| IN2014DN04226A (ko) | 2011-11-14 | 2015-05-22 | Gen Hospital Corp | |
| JP2015531346A (ja) | 2012-09-05 | 2015-11-02 | チェイス・ファーマスーティカルズ・コーポレーション | 抗コリン作用性神経保護組成物及び方法 |
| CN104884059B (zh) | 2012-11-30 | 2018-08-10 | 罗切斯特大学 | 用于hiv/aids治疗的混合谱系激酶抑制剂 |
| JPWO2014098176A1 (ja) | 2012-12-21 | 2017-01-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法 |
| CN105264380B (zh) | 2013-05-14 | 2017-09-05 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志 |
| WO2015022418A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Takeda Gmbh | Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor |
| WO2015136446A1 (en) | 2014-03-11 | 2015-09-17 | Nestec S.A. | Methods for selecting antidepressant drug therapy to treat depression |
| CN103877063A (zh) * | 2014-03-24 | 2014-06-25 | 张绪伟 | 一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊及其制备方法 |
| HRP20221047T1 (hr) | 2014-08-28 | 2022-11-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju |
| HUE064614T2 (hu) | 2015-02-25 | 2024-04-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására |
| AU2015384801B2 (en) | 2015-03-04 | 2022-01-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| US11369623B2 (en) | 2015-06-16 | 2022-06-28 | Prism Pharma Co., Ltd. | Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor |
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| KR20190021180A (ko) * | 2017-08-22 | 2019-03-05 | 아주대학교산학협력단 | 퇴행성 신경질환 치료용 복합 제형 조성물 |
| KR20190036370A (ko) | 2017-09-27 | 2019-04-04 | 서원대학교산학협력단 | 약물의 서방성 제형을 위한 약물전달체 |
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| CN112546037A (zh) * | 2020-12-08 | 2021-03-26 | 苏州大学 | 卡巴拉汀在制备抗辐射药中的应用 |
| CN113398273B (zh) * | 2021-05-14 | 2022-07-19 | 广西壮族自治区中国科学院广西植物研究所 | 木聚糖衍生物作为亲水性缓释材料在制备药物缓释片中的应用 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4014335A (en) * | 1975-04-21 | 1977-03-29 | Alza Corporation | Ocular drug delivery device |
| USRE34990E (en) * | 1986-08-07 | 1995-07-04 | Ciba-Geigy Corporation | Oral therapeutic system having systemic action |
| NL195004C (nl) | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
| DE3805744C2 (de) * | 1987-03-04 | 1999-09-23 | Novartis Ag | Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase |
| US5472710A (en) * | 1988-04-16 | 1995-12-05 | Schwarz Pharma Ag | Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture |
| DE3922167A1 (de) * | 1988-04-16 | 1991-01-17 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Oral zu verabreichende diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische zubereitung zur einmal taeglichen applikation und verfahren zu deren herstellung |
| US5262173A (en) * | 1992-03-02 | 1993-11-16 | American Cyanamid Company | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
| US5260068A (en) * | 1992-05-04 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Multiparticulate pulsatile drug delivery system |
| PT621032E (pt) * | 1993-04-23 | 2001-01-31 | Novartis Ag | Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco |
| US5698224A (en) * | 1994-06-27 | 1997-12-16 | Alza Corporation | Tacrine therapy |
| US5962535A (en) * | 1997-01-17 | 1999-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition for alzheimer's disease |
| GB9701695D0 (en) | 1997-01-28 | 1997-03-19 | De Beers Ind Diamond | Insert for an abrasive tool |
| DE19707655A1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz |
| WO1998053802A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. | Multi-layered osmotic device |
| GB9800526D0 (en) * | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| JP4012689B2 (ja) | 1998-10-01 | 2007-11-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 新規徐放性経口製剤 |
| US6534541B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-03-18 | Novartis Ag | Treatment of ocular disorders |
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2006
- 2006-11-03 US US11/592,853 patent/US20070053982A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10835497B2 (en) | 2015-04-27 | 2020-11-17 | Navipharm Co., Ltd. | Rivastigmine-containing sustained-release pharmaceutical composition |
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