KR100574087B1

KR100574087B1 - 아이오디사놀의 제조방법

Info

Publication number: KR100574087B1
Application number: KR1020040072261A
Authority: KR
Inventors: 남근수; 이우송; 이상규; 나성범
Original assignee: 주식회사태준제약; (주)네오날
Priority date: 2004-09-09
Filing date: 2004-09-09
Publication date: 2006-04-27
Also published as: KR20060023424A

Abstract

본 발명은 아이오디사놀의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 에피클로로히드린을 사용한 이량화 반응에 의해 다음 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀을 제조함에 있어, 특정 반응용매 및 이량화 반응촉매의 선택사용 등의 반응조건을 특이성 있게 구성하여 부산물의 생성을 극소화하였고, 또한 상기 이량화 반응한 후에는 요오드의 해리가 없는 효율적인 정제공정을 거쳐 비이온성 X-선 혈관조영제로 사용되는 아이오디사놀(Iodixanol)을 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

아이오디사놀(Iodixanol), 비이온성 X-선 조영제, 5,5'-[(2-하이드록시트리메틸렌)-비스(아세틸이미노)]-비스(2,3-다이하이드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드

Description

아이오디사놀의 제조방법{Process for the preparing Iodixanol as X-ray contrast media}

본 발명은 아이오디사놀의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 에피클로로히드린을 사용한 이량화 반응에 의해 다음 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀을 제조함에 있어, 특정 반응용매 및 이량화 반응촉매의 선택사용 등의 반응조건을 특이성 있게 구성하여 부산물의 생성을 극소화하였고, 또한 상기 이량화 반응한 후에는 요오드의 해리가 없는 효율적인 정제공정을 거쳐 비이온성 X-선 혈관조영제로 사용되는 아이오디사놀(Iodixanol)을 경제적으로 제조방법에 관한 것이다.

조영제(contrast medium)는 단순 X선 촬영으로는 잘 찍히지 않는 부위에 주입하여, 목적하는 장기나 조직의 명확한 X선상을 얻기 위해 사용하는 진단용 약제 를 일컫는다.

X-선 혈관조영제로서 현재 시장에 시판되고 있는 비이온성 이량체(dimer) 유도체로서 아이오디사놀(Iodixanol)은 심혈관, 동맥혈관, 뇌혈관, 복부혈관, 요로, 정맥 등의 조영에 탁월한 효과를 가지며, 이외에도 CT조영 증강 및 말초동맥 조영에도 매우 유용한 화합물로서 1983년 나이코메드(Nycomed, 유럽특허공개 제108,638호; 미국특허 제5,824,821호)사가 개발하였다. 아이오디사놀(Iodixanol)은 특히 심혈관계 조영에 매우 탁월한 효과를 보이고, 비이온성이며 수산기 9개가 최적의 위치에 분포되어 있는 고친수성 조영제로서 체내 생체분자와의 상호작용이 적어 이로 인한 부작용이 적게 나타나는 장점이 있다.

아이오디사놀(Iodixanol) 유도체 중에서도 특히 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 즉 5,5'-[(2-하이드록시트리메틸렌)-비스(아세틸이미노)]-비스(2,3-다이하이드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드는 심혈관계 조영에 매우 탁월한 효과를 보인다.

상기 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀(Iodixanol)의 대표적 제조방법은 다음 반응식 1에 나타내었다. 다음 반응식 1의 제조방법은 1983년 Nyegaard & Co. A/S사에 의해 개발[유럽특허공개 제108,638호; 미국특허 제5,824,821호; 미국특허 제6,232,499호]되었다.

상기 반응식 1에 따른 아이오디사놀(Iodixanol)의 제조방법으로서, 유럽특허공개 제108,638호에서는 에피클로로히드린(epichlorohydrin)을 사용하여 염기 조건 하에서 이량화 반응(dimerization)을 수행하였다. 그러나, 상기한 이량화 반응 조건에서는 아이오디사놀으로의 전환율이 40 내지 60 %로 매우 낮을 뿐만 아니라 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 존재하는 여러 개의 히드록실기와 아미드기에 의하여 부산물이 다량 생성됨으로써 제조 수율이 20% 이하로 매우 낮다. 이 에, 상기한 조건하에서 이량화 반응을 수행한 후에는 통상적인 결정화 기술로는 필요한 함량의 생성물을 정제할 수 없고 고비용의 정제방법(액체 크로마토그래피)만이 순수한 생성물을 얻는 유일한 방법이므로 공업적 규모의 공정에 상기 방법을 적용하기에는 많은 제약이 있다.

또한, 프리브 등은 유럽특허공개 제108,638호와 같은 복잡한 정제단계를 수행하지 않아도 되는 제조방법을 제안하였다[Priebe et al., Acta Radiol. 36(1995), Suppl. 399, 21-31]. 그러나, 상기 프리브 등이 제안한 방법은 5-니트로이소프탈산으로부터 여러 반응단계를 수반하여 진행되며, 특히 염소화 반응에 의해 부식성이 큰 염화티오닐로의 전환반응을 포함하고 있기도 한다. 또한 고가의 요오드 시약을 초기 제조단계에서 도입하고 있어 경제성이 있는 방법이라 할 수 없고, 수율 및 최종 정제방법에 대해서는 전혀 기재하고 있지 않았다.

또한, 미국특허 제6,232,499호에서는 반응물의 용해성을 증가시키기 위하여 용매로서 2-메톡시에탄올을 사용하여 제조 수율을 30 %까지 향상시킨 기술이 공개되어 있다. 그러나, 제조 수율이 만족할만한 수준에 이르지 못한 이유가 앞서 언급한 바와 같이 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 존재하는 여러 개의 히드록실기에 의한 부반응에 기인된 것이므로 이 방법 역시 공업적으로는 적합하지 않다.

최근에 발표된 기술로서, 아이오디사놀의 제조과정 중 이량체화 배치 중에서 반응되지 않은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 침전시켜 회수하여 후속 배치 에서 재사용 하는 연속배치 방식으로 합성하는 방법이 보고된 바 있다[대한민국 공개특허 제2001-0102005호, 국제특허공개 WO 2000/47549호]. 이 반응은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 2-메톡시에탄올 또는 메탄올과 같은 비수성 용매 중의 가성소다 용액에 용해시키는 것을 근간으로 하는 방법으로서, 비록 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 회수하더라도 아이오디사놀로 전환되는 비율이 5.1% 정도로 매우 낮고 공업적인 연속배치를 통해 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 아이오디사놀로 전환되는 비율이 40 내지 60 %를 넘지 못하는 등 제조 수율을 높이는데는 한계가 있으며 또한 부산물 생성을 억제할 수 없는 단점이 있다.

현재까지 보고된 아이오디사놀(Iodixanol)의 제조기술에서는 아이오디사놀(Iodixanol)의 이량화 반응(dimerization) 과정 및 합성된 아이오디사놀의 분리 정제과정을 개선하는데 주력하였다. 즉, 이량화 반응(dimerization) 시 낮은 제조 수율과 복잡한 분리 정제로 인하여 화합물의 수율 및 순도에 상당한 영향을 미치며, 이에 따른 제조공정의 복잡성을 유발함으로써 제품의 가격 상승을 유발하는 요인으로 작용하므로 이의 개선에 주력하였다. 특히, 아이오디사놀의 분리 정제과정에서는 X-선 혈관조영제로서 분자 내에 특징적으로 결합되어 있는 요오드가 해리됨으로써 치명적인 생명위협의 중요 요인이 될 수 있으므로 요오드의 해리(free iodide) 발현을 최소화하는 분리 정제 기술은 매우 중요하다할 수 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 현재까지 보고되어 있는 상기 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀(Iodixanol)의 제조방법은 저 수율, 고가의 원료 사용 및 심각한 환경오염 폐수 발생 등의 문제점에 대한 해결책이 요구되었다. 즉, 보다 경제 성 있는 제조방법의 개발과 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 시 발생되는 부산물을 억제시키기 위한 새로운 제조기술 개발에 의한 수율의 향상 및 이에 따른 저렴한 제조원가의 제조기술 개발이 절실히 요구되고 있다.

본 발명은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 이량화 반응에 의해 고수율로 아이오디사놀(Iodixanol)을 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

또한, 본 발명은 해리가 없는 효율적인 정제공정을 거쳐 아이오디사놀 조생성물로부터 고순도의 아이오디사놀(Iodixanol)을 분리 정제하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.

본 발명은 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 이량화 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀을 제조하는 방법에 있어서,

상기 이량화 반응은 에피클로로히드린, 가성소다 염기, 마그네슘아세테이트(Mg(OAc)₂) 촉매 및 알콕시알콜 용매를 사용하는 조건에서 수행하는 것을 그 특징으로 한다.

[화학식 1]

또한, 본 발명은 상기한 이량화 반응의 결과로 얻어진 아이오디사놀의 조생성물을 에탄올에 용해한 후에 이소프로판올을 첨가하여 침전물로서 수득하고, 이를 활성탄으로 여과하고, HP-20, XAD-2 및 XAD-4 중에서 선택된 이온교환수지 컬럼을 통과시켜 정제하는 아이오디사놀의 정제방법을 또 다른 특징으로 포함한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 에피클로로히드린과 가성소다 염기를 사용하는 조건에서 이량화 반응을 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀을 제조하는 공지방법에서의 반응촉매 및 반응용매의 선정에 의한 반응조건을 특이성 있게 구성한데 기술구성상의 가장 큰 특징이 있다. 즉, 본 발명에 따른 이량화 반응에서는 에피클로로히드린과 가성소다 염기를 사용하여 수행하되, 이량화 반응용 촉매로서는 마그네슘아세테이트(Mg(OAc)₂)를 선택 사용하고, 그리고 반응용매로서는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 대한 용해도가 우수한 알콕시알콜을 선택 사용함으로써 10 ℃ 내지 30 ℃ 온도, 특히 상온에서도 높은 수율로 아이오디사놀을 합성할 수 있었다.

본 발명에 따른 이량화 반응은 에피클로로히드린, 가성소다 염기, 마그네슘아세테이트(Mg(OAc)₂) 촉매 및 알콕시알콜 용매를 사용하는 조건에서 수행한다. 본 발명이 사용하는 알콕시알콜 용매는 탄소수 2 내지 10의 지방족 알콕시알콜 화합물이며, 특히 바람직하기로는 2-메톡시에탄올을 사용하는 것이다.

본 발명에 따른 이량화 반응을 보다 구체적으로 설명하면, 알콕시알콜 용매에 분말상의 가성소다를 가하여 녹인 후 에피클로로히드린과 촉매량의 마그네슘아세테이트(Mg(OAc)₂)를 첨가한 후에, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 가하여 상온에서 교반하는 조건으로 수행한다.

상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 1.0 당량을 기준으로 할 때, 상기 이량화 반응에 사용되는 화합물의 사용량은 다음과 같다. 에피클로로히드린은 1.0 내지 3.0 당량 범위로 사용한다. 가성소다(NaOH)는 반응용액의 pH를 9 내지 12 범위로 조절할 수 있는 양만큼 사용하면 되는 바, 대략 2.0 내지 3.0 당량에 해당하는 양을 사용한다. 마그네슘아세테이트는 촉매량을 사용하며, 대략 10 내지 30 중량%에 해당하는 양을 사용한다. 알콕시알콜은 5 내지 10 부피비 범위 내에서 사용하도록 한다.

상기 이량화 반응은 10 ℃ 내지 30 ℃ 온도에서 3 내지 5일간 동안 교반하는 조건으로 수행하며, 상기한 바와 같은 이량화 반응이 종결되면 반응 혼합물의 pH를 3 내지 4로 산성화하고 감압 증류하여 아이오디사놀 조생성물을 얻는다.

한편, 본 발명은 상기 이량화 반응 결과로 얻어진 아이오디사놀 조생성물의 정제방법에도 그 특징이 있다.

본 발명에 따른 정제방법에서는 상기에서 얻어진 아이오디사놀의 조생성물을 에탄올에 용해한 후에 이소프로판올로 결정화하여 침전물로 수득한 후에, 활성탄 여과 및 HP-20, XAD-2 또는 XAD-4 등의 이온교환수지 컬럼을 통과시키는 과정으로 구성되어 있으며, 이로써 요오드(I)의 해리 없이 보다 효율적인 정제방법에 의해 고순도로 목적하는 아이오디사놀을 회수할 수 있었다. 이를 보다 구체적으로 설명하면, 아이오디사놀 조생성물에 에탄올을 가하고, 80 ℃ 내지 90 ℃의 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각한다. 반응물에 5 내지 10 부피비의 이소프로판올을 가하고 상온에서 3 내지 4시간 교반하면 흰색의 고체 침전물이 생성된다. 생성된 침전물을 여과하고, 물에 녹인 후 3 내지 10 중량%의 활성탄을 투입하여 상온에서 3 내지 5시간 동안 교반한 후에 여과하여 활성탄을 제거하고 감압 농축함으로써 아이오디사놀을 얻는다. 상기한 이량화 반응과 결정화에 의한 정제과정을 수행한 결과, 아이오디사놀은 90 내지 95% 의 수율로 얻을 수 있었고, HPLC로 확인한 순도는 90 % 이었다.

본 발명에 따른 정제방법으로서 보다 바람직하기로는 상기 활성탄으로 여과한 후에 HP-20, XAD-2 또는 XAD-4 등의 이온교환수지(ion exchange resin)에 통과시켜 정제하는 것이다. 아이오디사놀 고체를 HP-20, XAD-2 또는 XAD-4 등의 이 온교환수지로 처리하여 줌으로써 결정 내에 함유될 수도 있는 기타의 생성염을 제거할 수 있었다. 상기한 이량화 반응과 결정화 및 이온교환수지 통과에 의한 정제과정을 수행한 결과, 순수한 아이오디사놀을 60 % 이상의 고수율로 얻을 수 있었고, HPLC로 확인한 순도는 99.2 % 이상이었다.

본 발명이 아이오디사놀을 정제하기 위해 수행하게 되는 활성탄 여과 또는 이온교환수지 처리방법 그 자체는 일반적 정제방법이기는 하나, 본 발명은 저가의 이온교환수지(HP-20, XAD-2 또는 XAD-4 등의 이온교환수지)를 이용한 것과 종래의 분리방법(고용량의 MPLC를 이용한 분리방법)에서 사용한 고가의 장비에 의한 분리가 아닌 화학적인 분리 방법인 이온교환수지 처리 방법을 이용하여 순수한 아이오디사놀을 분리한 데 그 특징이 있다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예. 5,5'-[(2-히드록시트리메틸렌)-비스(아세틸이미노)]-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드(아이오디사놀, 화학식 1)의 제조

2-메톡시에탄올 30 mL에 분말상의 가성소다 0.79 g을 가하고 교반하여 녹였다. 혼합물에 7.47 g의 5-아세트아미노-N,N-비스(2,3-디하이드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도-이소프탈아미드(화학식 3)를 가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응물에 에피클로로히드린 0.87 g과 마그네슘아세테이트 1.5 g을 가한 후 상온에서 4일간 교반하였다. 반응이 종결되었음을 확인한 후에, 반응혼합물은 20 %의 염산 수용액으로 산성화(pH 3∼4)한 다음, 반응 용매를 감압 농축하여 아이오디사놀 조생성물을 얻었다.

아이오디사놀 조생성물에 150 mL의 에탄올을 가하고, 80 ℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 이스프로판올 500 mL를 가한 후 상온에서 5시간 동안 교반하면 흰색의 침전물이 생성된다. 생성된 침전물을 여과하고, 이소프로판올로 세척하였다. 여과된 고체를 물 50 mL에 녹인 다음, 0.7 g의 활성탄을 투입하여 상온에서 3시간 동안 교반하고, 반응물을 여과하여 활성탄을 제거하고, 감압 농축하여 아이오디사놀 7.36 g(95 % 수율)을 얻었다. (HPLC로 확인한 순도 75 %)

그런 다음, 100 mL의 HP-20 이온교환수지 컬럼을 통과하여 순수한 이오디사놀 5.1 g(65.1 % 수율)을 얻었다. (HPLC로 확인한 순도 99.1 %) 또한, 상기한 HP-20 이온교환수지 컬럼을 대신하여 XAD-2 이온교환수지 컬럼을 통과하였을 때는 순수한 이오디사놀을 67 %의 수율로 얻었다. (HPLC로 확인한 순도 99.3 %). 또한, XAD-4 이온교환수지 컬럼을 통과하였을 때는 순수한 이오디사놀 68 %의 수율로 얻었다. (HPLC로 확인한 순도 99.5 %).

분리된 아이오디사놀 조생성물의 용액을 감압 농축하고, 남겨진 잉여물에 이소 프로판올 200 mL를 가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 이소프로판올 50 mL로 세척한 후 감압 건조하여 순수한 이오디사놀 5.0 g(65.0 % 수율)을 얻었다. (HPLC로 확인한 순도 99.2 %)

m.p. 245∼247℃; ¹H-NMR(D₂O) δ1.78(s, 6H), 1.81(s, 4H, isomer), 3.27∼3.67(m, 20H & isomer proton 14H), 3.81∼3.92(bs, 4H); IR(KBr) 3377, 3260, 3072, 2926, 1776, 1649, 1555, 1402, 1259, 1110, 1041 cm ^-1 ; HPLC Column μC ₁₈ reverse phase, Eluent gradient 5∼17% CH₃CN in H₂O, Flow rate 1.5 mL/min, Temp 40℃, Detector UV 254 nm, Retention time 7.34(58.3%), 7.50(38.0%), 7.80(2.7%), Purity 99.2%; 원소분석 C₃₅H₄₄I₆N₆O₁₅ 기준치 C, 27.40 ; H, 3.03 ; N, 5.37 ; I, 48.40 ; O, 15.31, 측정치 C, 27.42 ; H, 3.05 ; N, 5.40 ; I, 48.44 ; O, 15.35

본 발명에 따른 아이오디사놀의 제조방법에서는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 이량화 반응 중에 소량의 마그네슘아세테이트를 촉매로 첨가함으로써 부생성물의 생성을 충분하는 억제효과를 얻을 수 있었고, 정제방법으로서는 비교적 값싼 HP-20, XAD-2 또는 XAD-4 등의 이온교환수지를 사용하여 충분한 분리 정제효율을 얻을 수 있어, 지금까지 발표된 어떠한 공지의 방법보다 높은 수율과 고순도로 상기 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀(Iodixanol)을 얻을 수 있는 장점을 가지고 있는 경제적인 방법이라 할 수 있다

Claims

다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 이량화 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀을 제조하는 방법에 있어서,

상기 이량화 반응은 에피클로로히드린, 가성소다 염기, 마그네슘아세테이트(Mg(OAc)₂) 촉매 및 알콕시알콜 용매를 사용하는 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 아이오디사놀의 제조방법 :

[화학식 3]

[화학식 1]
제 1 항에 있어서, 상기 이량화 반응용매로는 2-메톡시에탄올을 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 아이오디사놀의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 이량화 반응은 10 ℃ 내지 30 ℃ 온도범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는 아이오디사놀의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 이량화 반응은 pH 9 내지 12 범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는 아이오디사놀의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 이량화 반응 종결 후에는 반응혼합물의 pH를 3 내지 4 범위로 조절하여 아이오디사놀 조생성물을 얻는 것을 특징으로 하는 아이오디사놀의 제조방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,

상기 이량화 반응의 결과로 얻어진 아이오디사놀의 조생성물을 에탄올에 용해한 후에 이소프로판올을 첨가하여 침전물을 생성시키고,

상기 생성된 침전물을 활성탄으로 여과하여 정제하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 6 항에 있어서, 상기 활성탄으로 여과한 후에, HP-20, XAD-2 및 XAD-4 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 이온교환수지 컬럼을 통과시켜 추가로 정제하는 것을 특징으로 하는 제조방법.