KR100567706B1 - 알코올의 카르바모일화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 메탄술폰산의 존재하에 알코올을 시안산나트륨을 사용하여 카르바모일화하는 방법에 관한 것이다. 반응을 무수의 조건하에서 수행할 수 있다. 본 방법은 알코올 잔기 및 염기성 잔기를 모두 포함하는 분자 및(또는) 항바이러스제 카프라비린의 술페닐 알코올 전구체와 같은 알코올 잔기 및 술페닐 잔기를 모두 포함하는 분자를 카르바모일화하는데 적합하다.
카르바모일화, 카프라비린, 메탄술폰산, 알코올, 시안산나트륨
Description
본 발명은 메탄술폰산의 존재하에 알코올을 시안산나트륨을 사용하여 카르바모일화하는 방법에 관한 것이다. 반응을 무수의 조건하에서 수행할 수 있다. 본 방법은 알코올 잔기 및 염기성 잔기를 모두 포함하는 분자 및(또는) 항바이러스제 카프라비린(capravirine)의 술페닐 알코올 전구체와 같은 알코올 잔기 및 술페닐 잔기를 모두 포함하는 분자를 카르바모일화하는데 적합하다.
카프라비린으로 공지된 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제는 클로로술포닐 이소시아네이트(CSI)를 사용하여 인접기(penultimate) 카프라비린 술페닐 알코올을 상응하는 카르밤산염, 즉 카프라비름(capravirme)으로 전환시키는 경로를 통해 합성될 수 있다. CSI는 바람직한 조건하에서 높은 수율로 알코올을 카르바모일화하지만, 물과의 반응성이 매우 크기 때문에 특별한 운반 및 취급이 필요하다. 또한, CSI는 현재 각각 미국 외에 있는 단지 두 개의 공급사에 의해서만 시판되고 있다. 안전성에 대한 고려와 함께 이러한 요소들은, 알코올을 카르밤산염으로 변환시키기 위한 시약으로서 CSI를 바람직하지 않게 만든다.
알코올을 카르바모일화하기 위해 오랫동안 사용된 방법은 트리플루오로아세트산 및 비활성 용매의 존재하에 시안산나트륨을 사용하는 것이다. 이 방법은 다 양한 알코올로 높은 수율을 이루지만, 모든 알코올에 대해서는 수행할 수 없다. 이러한 합성은 시안산나트륨과 산을 반응시켜 동일계에서 시안산을 발생시키는 것을 통해 진행된다. 이 방법에 대해 널리 인용되는 뢰브(B. Loev)와 코르멘디(M. Kormendy)의 논문[J. Org. Chem, 1963; 28: 3421]에는 다른 산들과는 달리, 충분한 수율로 카르밤산염을 얻는데 트리플루오로아세트산이 필수적인 것으로 기재되어 있다. 예를 들어, 이 문헌에는 트리플루오로아세트산을 대신한 메탄술폰산이 카르밤산염의 수율을 극소량 수준으로 감소시키는 것이 기재되어 있다.
또한 카프라비린과 같은 염기성 잔기 및(또는) 술페닐 잔기를 모두 포함하는 분자에서 알코올 잔기를 카르바모일화하고, 트리플루오로아세트산이외의 다른 산을 사용하는 방법이 요구되고 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 메탄술폰산의 존재하에 알코올을 시안산나트륨을 사용하여 카르바모일화하는 방법에 관한 것이다. 반응을 무수의 조건하에서 수행할 수 있다. 본 방법은 피리딜 및 이미다졸릴 잔기가 모두 결합된 항바이러스제 카프라비린(capravirine)의 술페닐 알코올 전구체와 같은 알코올 잔기 및 염기성 잔기를 모두 포함하는 분자를 카르바모일화하는데 적합하다. 또한 본 발명은 항바이러스제 카프라비린의 술페닐 알코올 전구체와 같은 알코올 잔기 및 술페닐 잔기를 모두 포함하는 분자를 카르바모일화하는데 적합하다.
하나의 실시양태에서, 본 방법은 무수의 조건하에 메탄술폰산의 존재 중에서 알코올을 시안산나트륨과 접촉시키는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 방 법은 또한 질소 헤테로고리, 술페닐 잔기, 또는 둘다 포함하는 분자의 알코올 잔기를 카르바모일화하고, 메탄술폰산의 존재하에 분자를 시안산나트륨과 접촉시키는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 본 방법은 카프라비린 술페닐 알코올을 카르바모일화하고, 메탄술폰산의 존재하에 카프라비린 술페닐 알코올을 시안산나트륨과 접촉시키는 것을 포함한다. 각각의 반응은 무수의 조건하에서, 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 비활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 또한 본 방법은 반응을 켄칭하고 생성된 카르밤산염을 회수하거나 정제하는 것을 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 아세트산, 황산, 또는 이들의 혼합물의 존재하에 알코올을 시안산나트륨, 시안산칼륨, 시안산세슘, 또는 이들의 혼합물을 사용하여 카르바모일화하는 방법을 포함한다. 반응을 무수 조건하에서 수행할 수 있다. 본 방법은 알코올 잔기 및 염기성 잔기를 모두 포함하는 분자를 카르바모일화하는데 적합하다. 또한 본 발명은 알코올 잔기 및 술페닐 잔기를 모두 포함하는 분자를 카르바모일화하는데 적합하다.
본 명세서에서 사용된, "무수"라는 용어는 일반적으로 약 1 중량% 미만의 물, 바람직하게는 약 0.7 중량% 미만의 물, 보다더 바람직하게는 약 0.5 중량%의 물을 포함하거나, 바람직하게는 물을 포함하지 않는 매우 건조한 반응 혼합물을 의미한다. 본 발명에 따른, 본 방법을 수행하기에 적합한 무수의 조건은 당업자에게 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다. 물 함량이 약 0.2 중량% 미만이 되게 알코올을 건조시키기 위해 공지된 방법을 사용하여 출발 알코올을 건조시키는 것이 바람 직하다. 일반적으로, 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 및 산(예를 들어, 메탄술폰산)의 시판용 시약은 건조 없이 사용될 수 있다. 일반적으로 이러한 시판용 용매 및 산은 본질적으로 무수물이다.
본 명세서에서 사용된, "염기"라는 용어는 하나 이상의 성질들, 예컨대 쓴 맛, 용액 중에서 미끈한 촉감, 리트머스 종이를 파란색으로 변화시키는 성질, 다른 반응 지시약들을 특징적인 색깔로 변화시키는 성질, 또는 산과 반응하여(중화시켜) 염을 형성하는 성질을 갖는 임의의 큰 화합물종을 의미한다. 그러한 염기는 라우리-브뢴스테드 염기 및 루이스 염기를 모두 포함한다. 라우리-브뢴스테드 염기는 양성자(수소 이온)와 조합하여 새로운 화합물을 형성할 수 있는 임의의 분자 또는 이온 물질을 의미한다. 루이스 염기는 루이스 산과의 공유 결합을 위한 전자 쌍을 제공하는 임의의 물질을 의미한다.
본 명세서에서 사용된, "염기성 잔기"는 염기성 화합물의 단편이고, 단편은 그의 화합물이 있다면 염기일 것이다. 염기성 잔기를 포함하는 화합물은 염기이다. 염기 및 염기성 잔기는 질소 헤테로고리를 포함한다.
본 명세서에서 사용된, "질소 헤테로고리"는 질소 원자를 포함하는 임의의 탄소-함유 폐환 구조를 의미한다. 질소 헤테로고리의 예로는 피롤(아졸), 2H-피롤, 3H-피롤, 피라졸(1,2-디아졸), 이미다졸, 2H-이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸(아조옥심), 1,2,5-옥사디아졸(퓨라잔), 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3,4-옥사트리아졸, 1,2,3,5-옥사트리아졸, 3H-1,2,3-디옥사졸, 1,2,4-디옥사 졸, 1,3,2-디옥사졸, 1,3,4-디옥사졸, 5H-1,2,5-옥사티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, s-트리아진(1,3,5-트리아진) as-트리아진(1,2,4-트리아진), v-트리아진(1,2,3-트리아진), 4H-1,2-옥사진, 2H-1,3-옥사진, 6H-1,3-옥사진, 6H-1,2-옥사진, 1,4-옥사진, 2H-1,2-옥사진, 4H-1,4-옥사진, 1,2,5-옥사티아진, 1,4-옥사진, o-이소옥사진, p-이소옥사진, 1,2,5-이소옥사진, 1,2,5-옥사티아진, 1,2,6-옥사티아진, 1,4,2-옥사디아진, 1,3,5,2-옥사디아진, 모르폴린(테트라히드로-p-이소옥사진), 아제핀, 1,2,4-아이아제핀, 인돌, 3H-인돌(인돌레닌), 1H-이소인돌, 시클로펜탈[b]피리딘, 피라노[3,4-b]-피롤, 인다졸, 인독사진(벤즈이소옥사졸), 벤즈옥사졸, 안트라닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 피리도[3,4-b]-피리딘, 피리도[3,2-b]-피리딘, 피리도[4,3-b]-피리딘, 2H-1,3-벤즈옥사진, 2H-1,4-벤즈옥사진, 1H-2,3-벤즈옥사진, 4H-3,1-벤즈옥사진, 2H-1,2-벤즈옥사진, 4H-1,4-벤즈옥사진, 카르바졸, 아크리딘, 퀴녹살린, 푸린등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, "술페닐기", "술페닐 잔기", 또는 "술페닐"은 RS-(여기서, R은 유기 잔기이지만, 수소는 아님) 구조를 갖는 기를 포함하는 화합물을 의미한다. 술페닐기는 황화물(티오에테르)을 포함한다. 본 명세서에서 사용된, "황화물" 또는 "티오에테르"는 RSR'(여기서, R 및 R'은 각각 유기 잔기이지만, 수소는 아님) 구조를 포함하는 화합물 또는 이를 갖는 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된, "카프라비린 술페닐 알코올"은 하기 구조의 화학식에 의해 표현되는 화합물을 의미한다:
<화학식>
본 명세서에서 사용된, "카프라비린"이라는 용어는 하기 구조의 화학식에 의해 표현되는 화합물을 의미한다:
<화학식>
본 명세서에서 사용된, 본 발명의 방법에 사용된 성분의 양, 성분의 비율, 또는 온도를 한정하는 "약"이라는 용어는, 실제로 반응 혼합물을 만들기 위해 사용되는 예를 들어 전형적인 무게 측정, 계측, 액체 취급, 건조, 또는 온도 조절 공정에 의해; 이러한 공정중에 부주의한 과실로 인해; 본 방법을 수행하기 위해 사용된 성분의 제조, 원료, 또는 순도의 차이에 의한 것등으로 인해 일어날 수 있는 수적인 양에서의 변화량을 의미한다. "약"이라는 용어에 의해 한정되거나 그렇지 않거나 간에, 청구항은 이들 양에 대한 해당 당량을 포함한다.
알코올의 카르바모일화 방법
본 발명은 알코올의 카르바모일화 방법에 관한 것이다. 실시양태에서 본 방법은 알코올을 시안산나트륨을 사용하여 카르바모일화하기 위해 무수의 조건 및 메탄술폰산을 사용한다. 알코올은 염기성기도 포함하는 분자의 잔기인 것이 바람직하다. 알코올은 질소 헤테로고리, 술페닐기나, 또는 둘다를 또한 포함하는 분자의 잔기인 것이 바람직하다. 카르바모일화 반응의 바람직한 생성물은 원래의 알코올에서 유도된 것과는 다른 구조를 갖는 카르밤산염이다.
바람직한 실시양태에서, 알코올은 항바이러스제 카프라비린에 대한 술페닐 알코올 전구체의 잔기이다. 하기의 반응식 Ⅰ은 전구체와 카프라비린을 모두 예시한다.
하나의 실시양태에서, 본 방법은 메탄술폰산의 존재하에 염기성기도 포함하는 분자의 알코올 잔기를 카르바모일화하기 위해 시안산나트륨을 사용한다. 바람직하게는, 반응을 무수의 조건하에서 수행한다. 바람직하게는, 알코올은 질소 헤테로고리, 술페닐기나, 또는 둘다를 또한 포함하는 분자의 잔기이다. 바람직한 실 시양태에서, 알코올은 항바이러스제 카프라비린에 대한 술페닐 알코올 전구체의 잔기이다.
또다른 실시양태에서, 본 방법은 메탄술폰산의 존재하에 황화물 또는 술페닐기도 포함하는 분자의 알코올 잔기를 카르바모일화하기 위해 시안산나트륨을 사용한다. 바람직하게는, 반응을 무수의 조건하에서 수행한다. 바람직하게는, 알코올은 질소 헤테로고리도 포함하는 분자의 잔기이다. 바람직한 실시양태에서, 알코올은 항바이러스제 카프라비린에 대한 술페닐 알코올 전구체의 잔기이다.
반응 조건
본 발명의 방법은 하기에 더욱더 자세하게 기재된 조건의 범위하에 수행될 수 있다.
시약의 화학량을 제어하는 것은 목적하는 카르밤산염 생성물의 수율을 이롭게 증가시킬 수 있다. 또한 화학량을 제어하는 것은 상응하는 알로파네이트 불순물의 수율을 이롭게 감소시키거나 최소화시킬 수 있다. 예를 들어, 알코올에 대한 메탄술폰산의 몰비를 넓은 범위에 걸쳐 변화시킬 수 있다. 알코올에 대한 메탄술폰산의 바람직한 몰비로는 약 5 내지 약 20, 보다더 바람직하게는 약 9 내지 약 10을 들 수 있다. 추가 실시예에서, 알코올에 대한 시안산나트륨의 몰비를 범위에 걸쳐 변화시킬 수 있다. 알코올에 대한 시안산나트륨의 바람직한 몰비로는 약 1.5 내지 약 2.0, 바람직하게는 약 1.6 내지 약 1.7, 보다더 바람직하게는 약 1.65를 들 수 있다. 바람직한 반응 혼합물은 시약의 몰비로서, 알코올에 대한 메탄술폰산의 몰비 약 9 내지 약 10; 및 알코올에 대한 시안산나트륨의 몰비 약 1.65를 들 수 있다. 이러한 비의 시약들은 항바이러스제 카프라비린의 술페닐 알코올 전구체를 카르바모일화하는데 특히 유리하다.
반응 용매를 선택하여 목적하는 카르밤산염 생성물의 수율을 이롭게 증가시킬 수 있다. 바람직한 용매는 비활성이거나, 쉽게 무수물로 만들어지거나, 이들 둘다를 만족하는 것이다. 바람직한 용매로는 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 및 아세토니트릴을 들 수 있다. 보다더 바람직한 용매는 아세토니트릴을 포함한다.
반응 온도를 선택하여 목적하는 카르밤산염 생성물의 수율을 이롭게 증가시킬 수 있다. 또한 반응 온도를 선택하여 상응하는 알로파네이트 불순물의 수율을 이롭게 감소시키거나 최소화시킬 수 있다. 반응 온도를 넓은 범위에 걸쳐 변화시킬 수 있다. 반응 온도는 약 -25℃ 내지 약 +40℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 0℃ 범위인 것이 바람직하다.
본 방법에 따라 알코올을 카르바모일화하기 위해서는 무수의 조건이 바람직하다. 무수의 조건은 소량의 물을 포함할 수 있다. 물이 존재한다면, 물의 함량은 약 1 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.7 중량% 미만, 보다더 바람직하게는 약 0.5 중량% 미만이 바람직하다.
본 발명에 따른, 임의의 환경에서, 반응은 시안산나트륨 및 메탄술폰산이외의 시약으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 임의의 알코올에 대해, 카르바모일화는 시안산칼륨, 시안산세슘, 또는 이들의 혼합물과 같은 시안산염으로 일어날 수 있다. 임의의 알코올에 대해, 카르바모일화는 아세트산, 황산, 또는 이들의 혼합물 과 같은, 메탄술폰산과 유사한 산에 의해 일어날 수 있다.
카르바모일화 반응 혼합물은 반응을 위해 조합될 수 있고 유기 반응을 수행하는 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 반응 동안 처리될 수 있다. 궁극적으로, 반응 혼합물은 메탄술폰산의 존재하에, 바람직하게는 무수 조건하에 알코올을 시안산나트륨과 접촉시켜 형성된다. 시약을 접촉 또는 혼합하는 것은 알코올과 시안산나트륨의 반응에 적합한 반응 혼합물을 제공한다. 반응 혼합물은 임의로 몇가지 상이한 순서로 시약을 첨가함으로서 형성될 수 있다. 알코올, 시안산나트륨, 및 비활성 용매를 혼합한 후에, 메탄술폰산을 최초의 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다. 최초의 혼합물을 냉각시켜 그의 온도를, 예를 들어 약 -10℃로 감소시키고 메탄술폰산을 첨가하는 것이 바람직하다. 감소된 온도, 바람직하게는 약 0℃ 미만을 유지하면서, 메탄술폰산의 첨가를 천천히 진행(예를 들어 적하)하는 것이 바람직하다.
메탄술폰산을 첨가한 후에, 감소된 온도에서 반응 혼합물을 적당히 젓는 것은 반응을 이롭게 높은 수율로 진행시킨다. 적당한 젓기는 예를 들어, 교반에 의해 이루어질 수 있다. 반응의 진행을 위해 감소된 온도는 약 -10℃ 내지 약 0℃인 것이 바람직하다. 반응을 약 8 내지 약 10시간까지, 또는 더 오래 진행시킬 수 있다. 반응의 지속 시간은 유기 반응을 수행하는 당업자에 의해 모니터링되거나 측정될 수 있다.
원하던 시간 후에, 켄칭에 의해 카르바모일화 반응을 멈추거나 늦출 수 있다. 켄칭은 냉각하고, 하나 이상의 시약의 농도를 낮추고, 하나 이상의 시약을 소 모하는 것등과 같은 당업자에게 공지된 임의의 다양한 방법에 의해 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 켄칭은 물을 반응 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다. 켄칭을 하거나 켄칭없이, 반응에서 생성된 임의의 카르밤산염은 유기 반응을 수행하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있고(있거나) 정제될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예들을 참고하면 좀 더 충분히 이해 될 것이다. 이러한 실시예들은 본 발명의 대표적인 구체적 실시양태로서, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 생각해서는 안된다.
실시예 1
뢰브(Loev)와 코르멘디(Kormendy)의 방법
뢰브와 코르멘디(상기 인용 문헌, 1963)는 알코올을 카르바모일화하기 위해 트리플루오로아세트산 및 시안산나트륨을 사용하였다. 이러한 시약은 술페닐기 및 염기성 잔기를 포함하는 알코올을 카르바모일화하는 초기의 연구에서 사용되었다.
물질 및 방법
카프라비린 술페닐 알코올
이러한 연구에서 알코올은 항바이러스제 카프라비린에 대한 술페닐 알코올 전구체이었다. 카프라비린 술페닐 알코올은 하기의 절차로 제조되었다:
벤질옥시((4-이소프로필-1-(4-피리딜)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-메탄 디옥살레이트(171.6g, 0.342mol)를 톨루엔(460mL) 및 물(150mL)로 슬러리하였다. 혼합물 을 교반하고 10℃ 미만으로 냉각하였다. 냉각하면서 수산화칼륨(KOH)의 32% 수용액을 혼합물에 천천히 충전시켜 최종 pH를 11 내지 12로 만들었다. 유기층을 분리하고 물로 세척하고 그후에 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 벤질옥시((4-이소프로필-1-(4-피리딜)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-메탄의 톨루엔 용액을 톨루엔의 공비 증류로 건조하였다.
비스-(3,5-디클로로페닐)-디술피드(71.6g, 0.201mol)를 톨루엔(180mL)에 용해시키고 비활성 압력 플라스크에서 10℃ 미만으로 냉각하였다. 압력 플라스크를 진공 블랭크하에 놓고 염소(30.8g, 0.434mol)를 0℃ 내지 10℃에서 충전시켰다. 그후에 반응을 1시간 반 동안 0℃ 내지 10℃에서 교반하였다. 진공 및 질소 퍼지(purge)를 교대로 사용하여 과잉의 염소를 염화 3,5-디클로로페닐 술페닐 용액으로부터 제거하였다.
N-메틸모르폴린(41.6g, 0.411mol)을 상기 벤질옥시((4-이소프로필-1-(4-피리딜)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-메탄의 톨루엔 용액에 가하였다. 생성된 용액을 0℃ 내지 10℃에서 온도를 유지하면서 염화 3,5-디클로로페닐 술페닐 용액에 천천히 첨가하였다. 일단 첨가가 완결되면, 술페닐 에테르 반응 혼합물을 약 12시간 동안 0℃ 내지 10℃에서 교반하였다. 그후에 pH 4 내지 7에서 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 진한 염산(700mL)을 술페닐 에테르 층에 첨가하고 약 7시간 동안 70℃ 내지 80℃에서 가열하였다. 반응을 냉각하고 수성 생성물 층을 분리하였다. 메탄올(92mL)을 수용액에 첨가하였다. 용액을 냉각하면서 묽은 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 2로 맞추었다. 에틸 아세테이트(460mL)를 첨가하고, 수성층을 pH 9로 맞추었다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 거기에 물(215mL) 및 추가량의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 냉각하면서 진한 염산을 사용하여 pH 1.5로 맞추었다. 수성 생성물 층을 분리하였다. 메탄올(428mL)을 수용액에 첨가하였다. 30% 수산화나트륨 용액을 사용하여 용액을 pH 4로 맞추었다. 생성된 슬러리(slurry)를 중탄산나트륨 용액을 사용하여 최종 pH 6으로 맞추었다. 슬러리를 약 1시간 동안 30℃ 내지 40℃에서 교반하고 그후에 약 5시간 동안 0℃ 내지 10℃로 냉각하였다. 슬러리를 여과하고 저온의 수성 메탄올로 세척하였다. 생성물을 건조하여 HPLC상 면적 정규화에 의한 순도 99.7%의 카프라비린 술페닐 알코올(121g, 수율 86.7%)을 제공하였다.
카프라비린의 제조
간단히 말해서, 카르바모일화는 용매로서 트리플루오로아세트산(TFA) 및 아세토니트릴을 사용하여 수행되었다. 카프라비린 술페닐 알코올(20.4g, 0.05mol), 시안산나트륨(5.35g, 0.0825mol) 및 아세토니트릴을 500mL 3목 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 슬러리를 -10℃로 냉각하고, 그후에 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 TFA(11.5mL)를 적가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 약 8 내지 10시간 동안 -5℃±5℃에서 교반하였다. 그후에 카프라비린의 수율을 측정하였다.
결과
카프라비린에 대한 술페닐 알코올 전구체에 대해, TFA는 목적하는 카르밤산염으로의 매우 낮은 전환율을 제공하였고; 이 공정에 따른 전환율은 3.3%이었다.
실시예 2
황산 또는 아세트산의 존재하에 시안산나트륨에 의한 알코올의 카르바모일화
황산 또는 아세트산의 존재하에 술페닐기 및 염기성 잔기를 포함하는 알코올을 시안산나트륨을 사용하여 카르바모일화하는 것을 연구하였다.
재료 및 방법
카프라비린 술페닐 알코올을 상기 실시예 1에 기재된 것처럼 얻었다. 또한 실시예 1에서처럼, 다른 시약들은 가장 순수한 공업용으로서 추가의 정제없이 사용하였다.
카프라비린 술페닐 알코올의 카프라비린으로의 전환은 하기의 사항을 변화시킨 것 이외에는 실시예 1에 기재된 것처럼 이루어졌다. TFA 대신에 황산 또는 아세트산을 사용하였다. 따라서, 슬러리를 -10℃로 냉각하고, 그후에 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 황산(18mL), 또는 아세트산(30mL)을 적가하였다.
결과
황산 및 아세트산은 TFA 보다 더 높은 수율을 제공하였다. 카르바모일화된 알코올의 공정에 따른 전환율은 황산을 사용한 경우 17.5%이고 아세트산을 사용한 경우 7.8%이었다. 황산은 물을 약 4 중량% 함유하였다.
실시예 3
메탄술폰산의 존재하에 시안산나트륨에 의한 알코올의 카르바모일화
적합한 방법을 얻기 위해 산의 존재 중에서 다양한 반응 조건하에 시안산나트륨에 의한 알코올의 카르바모일화를 연구하였다.
재료 및 방법
재료
상기 실시예 1에 기재된 것처럼 카프라비린 술페닐 알코올을 얻었다. 또한 실시예 1에서처럼, 다른 시약들은 가장 순수한 공업용으로서 추가의 정제없이 사용하였다.
카프라비린의 제조
카프라비린 술페닐 알코올의 카프라비린으로의 카르바모일화는 다양한 조건하에 연구되어 이 반응을 수행하기에 적합한 방법을 결정하였다. 각각의 다양한 조건은 매우 효과적인 세트의 조건을 위해 하기의 단락에 기록된 것과 유사한 실험 계획안으로 시험되었다.
카프라비린 술페닐 알코올(20.4g, 0.05mol), 시안산나트륨(5.35g, 0.0825mol), 및 아세토니트릴을 500mL 3목 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 슬러리를 -10℃로 냉각하고, 그후에 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 메탄술폰산(50mL, 0.75mol)을 적가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 약 8 내지 10시간 동안 -5℃±5℃에서 교반하였다.
반응을 물 100mL를 첨가하여 켄칭하고, 아세토니트릴을 진공 증류로 제거하였다. 그후에 생성물의 수용액을 50% 수산화나트륨 용액 약 60g으로 pH 6 내지 7로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 100mL로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 이 층에 10mL 아세트산 무수물을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시키고 그후에 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 아세트산을 탄산나트륨을 사용하여 중화시켰다.
에틸 아세테이트 층을 분리하고 약 70mL로 농축하였다. 헵탄 50mL를 첨가하여 생성물을 결정화하였다. 3시간 동안 5℃로 냉각한 후, 생성물 슬러리를 여과하고 건조하여 면적 정규화에 의한 순도 99%(0.45% 알로파네이트 함유)의 카프라비린 약 18g을 얻었다.
결과
상응하는 카르밤산염을 생성하기 위한 알코올과 시안산나트륨의 반응이 다양한 조건하에 진행되는 것으로 밝혀졌다.
시약의 화학량을 제어하는 것은 목적하는 카르밤산염 생성물의 수율을 이롭게 증가시켰다. 알코올에 대한 메탄술폰산의 몰비를 넓은 범위에 걸쳐 변화시켰다. 효과적인 전환(수율 약 85% 이상)은 알코올에 대한 메탄술폰산의 몰비가 5 내지 20일 때 관찰되었고, 몰비가 9 내지 10일 때 가장 많은 전환(수율 95%)이 관찰되었다. 알코올에 대한 시안산나트륨의 몰비를 일정 범위에 걸쳐 변화시켰다. 효과적인 전환(수율 약 85% 이상)은 알코올에 대한 시안산나트륨의 몰비가 1.5 내지 2.0일 때 관찰되었고, 몰비가 1.65일 때 가장 많은 전환(수율 95%)이 관찰되었다.
반응 용매를 변화시켜 목적하는 카르밤산염 생성물의 수율을 증가시켰다. 효과적인 전환(수율 약 80%)을 몇개의 비활성 용매들, 즉 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 및 아세토니트릴로 얻었다. 용매로서 아세토니트릴을 사용할 때 가장 많은 전환(수율 95%)이 이루어졌다.
반응 온도를 변화시켜 목적하는 카르밤산염 생성물의 수율을 증가시켰다. 반응 온도를 넓은 범위에 걸쳐 변화시켰다. 효과적인 전환(수율 약 80% 이상)은 -25℃ 내지 +40℃의 온도에서 관찰되었고, 가장 많은 전환(수율 95%)은 약 -10℃ 내지 약 0℃의 온도에서 관찰되었다.
반응 혼합물 중 물의 양을 변화시켜 목적하는 카르밤산염 생성물의 수율을 증가시켰다. 물의 양을 사실상 무수물 상태(상기 기재된 것처럼 얻어짐) 내지 물 함량 약 1%까지로 변화시켰다. 효과적인 전환(수율 약 75% 이상)은 물이 최대 1%까지일 때 관찰되었고, 가장 많은 전환(수율 95%)은 무수 반응 혼합물을 사용할 때 관찰되었다.
알로파네이트 불순물의 양을 가능한한 낮게 유지하여 목적하는 카르밤산염 생성물의 수율을 증가시켰다. 알로파네이트 불순물은 시약의 화학량, 반응의 온도, 반응 시간, 및(또는) 카프라비린으로의 전환량을 선택하여 낮게 유지하였다. 또한, 알로파네이트 불순물의 양을 반응 동안 그의 농도를 모니터링하고, 그의 농도가 증가하기 시작하면 반응을 켄칭하여 가능한한 낮게 유지하였다. 일반적으로, 알로파네이트 불순물의 양을 약 0.9% 내지 약 1.2% 미만으로, 바람직하게는 약 0.7% 미만으로, 보다더 바람직하게는 0.5% 미만으로 유지한다.
이러한 반응에 대해 기재된 수율은 공정 수율이다. 일반적으로, 카프라비린 생성물을 단리할 때, 수율은 약 10%까지, 또는 바람직하지 않은 경우에 20% 정도까지 감소된다.
토의
메탄술폰산은 본 명세서에 기재된 조건하에서 알코올을 목적하는 카르밤산염으로 우수하게 전환시킨다. 이것은 뢰브와 코르멘디(상기 인용 문헌, 1963)가 메탄술폰산으로 그들의 반응 조건하에서 극소량의 카르밤산염을 얻었다고 주장하였기 때문에 놀랄만한 것이었다.
또한, 반응 화학량을 조심스럽게 제어하는 것은 알코올과 시안산의 반응의 부산물로 공지된 알로파네이트의 형성을 감소시킨다. 일반적으로 시안산을 사용하여 카르밤산염을 형성할 때, 시안산의 제2 분자가 카르밤산염 생성물과 반응하여 알로파네이트가 얻어질 것이다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된, 단수형의 낱말 "a", "an", 및 "the"는 내용을 다르게 명확히 지시하지 않는다면 복수형의 지시 대상물을 포함한다는 것에 주의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"을 함유하는 조성물에 대한 언급은 2 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다. 또한 일반적으로 "또는"이라는 용어는 내용을 다르게 명확히 지시하지 않는다면 "및(또는)"을 포함하는 의미로 사용된다는 것에 주의해야 한다.
본 명세서에서 인용한 모든 문헌 및 특허 출원들은 본 발명이 속한 당업자의 수준을 나타낸다.
본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시양태 및 기술을 참조하여 기재되었다. 그러나, 이에 대한 많은 변형과 개질이 본 발명의 사상과 범위내에서 이루어 질 수 있다는 것으로 이해되어야 한다.
Claims (11)
- 무수의 조건하에 메탄술폰산의 존재 중에서 카프라비린 술페닐 알코올을 시안산나트륨과 접촉시키는 것을 포함하는 알코올의 카르바모일화 방법.
- 삭제
- 삭제
- 카프라비린 술페닐 알코올을 무수의 조건하에 비활성 용매 중에서 시안산나트륨과 혼합하고;생성된 반응 혼합물을 -25 내지 40℃로 냉각하고;냉각된 상기 반응 혼합물에 산을 일정한 속도로 첨가하여 온도를 0℃ 미만으로 유지하고;산을 포함하는 상기 반응 혼합물을 8 내지 10시간 동안 -10℃ 내지 0℃에서 교반하고;상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하는 것을 포함하는 알코올의 카르바모일화 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제4항에 있어서, 산이 메탄술폰산, 아세트산, 황산, 또는 이들의 혼합물인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 산이 메탄술폰산인 경우, 혼합시 카프라비린 술페닐 알코올에 대한 메탄술폰산의 몰비가 5 내지 20이고 카프라비린 술페닐 알코올에 대한 시안산나트륨의 몰비가 1.5 내지 2.0인 방법.
- 제8항에 있어서, 혼합시 카프라비린 술페닐 알코올에 대한 메탄술폰산의 몰비가 9 내지 10이고 카프라비린 술페닐 알코올에 대한 시안산나트륨의 몰비가 1.65인 방법.
- 제4항에 있어서, 시안산나트륨과 카프라비린 술페닐 알코올의 반응 혼합물을 -10℃ 내지 0℃로 냉각하는 방법.
- 제4항에 있어서, 카르바모일화 알코올을 회수 및 정제하는 것을 더 포함하는 방법.
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