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KR100551667B1 - 에프로사르탄의 제조 방법 - Google Patents

에프로사르탄의 제조 방법 Download PDF

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KR100551667B1
KR100551667B1 KR1019997007274A KR19997007274A KR100551667B1 KR 100551667 B1 KR100551667 B1 KR 100551667B1 KR 1019997007274 A KR1019997007274 A KR 1019997007274A KR 19997007274 A KR19997007274 A KR 19997007274A KR 100551667 B1 KR100551667 B1 KR 100551667B1
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스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

본 발명은 에프로사르탄의 제조 방법에 관한 것이다.
에프로사르탄, 영역선택성 (regioselective) 질소 보호 시약, 질소 보호기

Description

에프로사르탄의 제조 방법 {Process for Preparing Eprosartan}
본 발명은 에프로사르탄 (eprosartan)의 제조 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 미국 특허 제5,185,351호에 고혈압, 울혈성 심부전 및 신장부전의 치료에 유용한 안지오텐신 II 수용체 길항제로서 기재되어 있다.
미국 특허 제5,185,351호에는 이미다졸 화합물의 제조 방법, 구체적으로 에프로사르탄의 제조 방법이 기재되어 있다. 이 특허에 기재된 방법에 의해 여기에서 청구된 이미다졸이 생성되지만, 에프로사르탄과 같은 화합물을 공업적 규모로 제조하는 경우 이 방법을 개선시킬 필요가 있었다.
본 발명에 이르러, 에프로사르탄이 3 단계로 제조될 수 있음을 알게 되었다. 이 단계들은 (단계 1) 2-n-부틸-4-포르밀이미다졸의 영역선택성 (regioselective) 보호, (단계 2) 단계 1의 생성물과 (2-티에닐메틸)-프로판디산, 모노-C1-4 알킬 에스테르 간의 반응, 및 (단계 3) 4차 염 형성, 이어서 염기성 마무리 처리 및 산성화이다. 이 합성 순서의 효율 및 에프로사르탄의 질과 수율은 이 생성물을 치료용으로 대량으로 제조할 때 특히 중요하다.
본 발명은 (i) 하기 화학식 II의 화합물을 염기로 처리하고, 이어서 아크릴 산의 C1-4 알킬 에스테르 유도체와 같은 영역선택성 질소 보호 시약과 반응시키고,
(ii) 하기 화학식 III의 화합물을 촉매 존재 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고,
(iii) 하기 화학식 V의 화합물을 승온에서 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키고, 이어서 N-3 보호기를 제거하고, R' 및 R"' 에스테르기를 가수분해시키고, 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계를 포함하는 (comprising), 하기 화학식 I의 화합물, 즉 (E)-α-[[2-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌]-2-티오펜 프로판산인 에프로사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure 111999009411296-pct00001
Figure 111999009411296-pct00002
Figure 111999009411296-pct00003
Figure 111999009411296-pct00004
Figure 111999009411296-pct00005
Figure 111999009411296-pct00006
상기 식 중,
R1은 (1) 질소를 에스테르 (COOR", 여기서 R"은 C1-4 알킬이다), 산, 카르보닐, 니트릴, 술폰, 또는 술폭시드와 같은 전자 끄는기 (electron-withdrawing group)에 연결시키는 에틸렌 다리, 또는 (2) 질소를 피발레이트, 2-(트리메틸실릴)에톡시, 메톡시, tert-부톡시, 또는 벤질옥시에 연결시키는 메틸렌 다리 중 어느 하나로 이루어진 질소 보호기이고,
R'는 C1-4 알킬이고,
R"'는 C1-4 알킬이고, X는 할로 또는 OR* (여기서, R*은 CH3SO2- 또는 p-CH3C6H4SO2-이다)이다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염은, 당업계에 공지된 방법에 의해 적합한 무기 또는 유기 산에 의해 형성된다. 적합한 산의 대표적인 예로는, 말레산, 푸마르산, 아세트산, 숙신산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 또는 메탄술폰산이 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 메탄술폰산 부가염이다.
화학식 I의 화합물의 염기 부가염은, 당업계에 공지된 방법에 의해 적합한 무기 또는 유기 염기에 의해 형성된다. 양이온 염은 모 화합물을 적합한 양이온을 포함하는 수산화물, 탄산염 또는 알콕시화물과 같은 알칼리성 시약 과량으로, 또는 적합한 유기 아민으로 처리하여 제조된다. 양이온의 대표적인 예로는 Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 NH4 +이 있다.
본원에서 사용된 C1-4 알킬은 탄소수 1 내지 4의 분지 또는 비분지 알킬기를 의미한다. C1-4 알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 들 수 있다. 바람직한 R' C1-4 알킬기는 에틸이고, 바람직한 R" C1-4 알킬기는 에틸 또는 메틸이고, 바람직한 R"'C1-4 알킬기는 에틸 또는 메틸이다.
하기 반응식 I에, 에프로사르탄을 제조하는데 사용된 3 단계의 신규한 합성 경로를 요약한다.
Figure 111999009411296-pct00007
반응식 I에 따라, 2-n-부틸-4-포르밀이미다졸을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 또는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘과 같은 염기로 처리하고, 이어서 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 아세틸 브로마이드, 클로로메틸 피발레이트 (POM-Cl) 또는 디-tert-부틸 디카르보네이트와 같은 영역선택성 질소 보호 시약으로 반응시켜서, 이미다졸 고리의 최소로 장애된 (hindered) 질소 원자 상에서 유도화된다. 이 반응은 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, DMF, THF 또는 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 중에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이 반응은 50 ∼ 60 ℃에서 에틸 아세테이트 중에서 DBU 및 메틸 아크릴레이트 또는 에틸 아세테이트를 사용하여 수행된다. 전형적으로, 반응식 I-1 화합물은 이어서 톨루엔, 아세토니트릴, DMF, THF, NMP, 또는 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서, 촉매, 예를 들면 과량의 프로피온산 중의 피페리딘 또는 피페리디늄 프로피오네이트의 존재 하에서, 약 70 ℃ 내지 100 ℃와 같은 적합한 온도에서 (2-티에닐메틸)프로판디산, 모노-에틸 에스테르와 반응한다. 바람직하게는, 이 반응은 65 ∼ 70 ℃의 환류 온도 (이 환류 온도는 반응 혼합물을 감압 하에 방치함으로써 얻어진다)에서 톨루엔 중의 피페리딘을 사용하여 수행된다. 이어서, 반응식 I-2 화합물의 4차 염은, 해당 화합물을 승온, 예를 들면 100 ∼ 120 ℃, 바람직하게는 105 ∼ 110 ℃의 온도에서 메틸 또는 에틸 4-(브로모메틸)벤조에이트, 또는 벤질 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 벤질 할로겐화물과 반응시켜 제조된다. 에스테르기는 가수분해되고, N-보호기는 예를 들면 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 제거되어 에프로사르탄이 얻어진다 (반응식 I-3). 이후, 제약상 허용되는 염은 상기한 바와 같이 제조될 수 있다.
다른 방법으로, 에프로사르탄은 하기 반응식 II에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 111999009411296-pct00008
반응식 II에 따르면, 반응식 I에 상술된 제1 및 제2 단계의 순서가 반대로 되었다. 이 합성 순서에서, 2-n-부틸-4-포르밀이미다졸이 촉매 존재 하에서 (2-티에닐메틸)프로판디산, 모노-에틸 에스테르와 반응하고, 이어서 이 반응으로부터의 생성물이 영역선택적으로 N-보호된다. 4차화 및 염기성 마무리 처리는 반응식 I에 상술된 바와 같이 수행되어 에프로사르탄이 얻어진다.
에프로사르탄의 제조에 사용된 신규한 중간체가 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 이들 중간체는 본 명세서에서 상기되었다.
본 발명을 하기 실시예로 예증한다. 실시예에 의해, 상기에서 정의되고 청구의 범위에서 청구될 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1>
(E)-α-[[2-부틸-1-[(4-카르복시페닐)-메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌]-2-티오펜 프로판산 (에프로사르탄)의 제조
단계 1:
Figure 111999009411296-pct00009
의 제조
에틸 아세테이트 (775.0 L) 중의 2-n-부틸-4-포르밀이미다졸 (155.0 kg, 1018 몰)의 불균일 용액을 실온에서 메틸 아크릴레이트 (131.5 kg, 1527 몰), 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU, 7.75 kg, 50.9 몰)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ∼ 60 ℃로 가열하고 (가열시 혼합물이 완전히 균질화되었다) 반응이 완료될 때까지 (약 2 시간) 이 온도에서 교반하였다. 염기 온도를 60 ℃ 미만으로 유지하면서, 과량의 메틸 아크릴레이트 및 에틸 아세테이트를 진공하에서 증류시켰다. 상기한 단계 1의 생성물을 포함하는 잔류하는 청동색 유상물을 톨루엔 (1033 L)로 희석하고, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2:
Figure 111999009411296-pct00010
의 제조
상기 단계 1의 조성 생성물을 (2-티에닐메틸)-프로판디산, 모노-에틸 에스테르 (267.3 kg @ 100%, 1171 몰) 및 피페리딘 (21.7 kg, 255 몰)로 처리하였다. 얻어진 용액을 감압 하에서 가열 환류하고 (65 ∼ 70 ℃), 반응 중에 생성된 물을 딘-스타크 (Dean-Stark) 법으로 제거하였다. 반응이 완료될 때까지 (약 2 ∼ 3 시간) 계속 환류시켰다. 반응 혼합물을 55 ∼ 60 ℃로 냉각하고, 20% w/w 염수 용액 (485.3 L)와 탈무기 수 (485.3 L)로 세척하여 다량의 피페리딘 촉매를 제거하였다. 이어서, 염기 온도를 60 ℃ 미만으로 유지하면서 톨루엔을 진공 증류하여 제거하였다. 상기한 단계 2의 생성물을 포함하는 잔류하는 청동색 유상물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3:
Figure 111999009411296-pct00011
의 제조
단계 2의 조 생성물을 포함하는 잔류 유상물을 톨루엔 (583.0 L)로 희석하였다. 잔류 용액을 고상 메틸 4-(브로모메틸)-벤조에이트 (291.6 kg @ 100%, 1273 몰)로 처리하고 이어서 70 ∼ 75 ℃에서 30 분 동안 교반하여 균질 용액을 얻었다. 반응 온도를 60 내지 75 ℃에서 유지하면서 톨루엔을 진공 하에서 증류하였다. 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 (약 6 ∼10 시간) 얻어진 진한 유상물을 95 ∼ 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 75 ∼ 80 ℃로 냉각하고, IMS (1% v/v MeOH를 포함하는 에탄올, 1534.0 L)로 희석하였다. 수산화나트륨의 수용액 [탈무기 수 (936.0 L)에 용해된 203.7 kg (5093 몰)]을 제조하고 이를 중간체인 4차 염의 에탄올성 용액에 부가하였다. 혼합물을 가열 환류하고 (약 80 ℃), 표제 화합물로의 가수분해가 완료될 때까지 (약 2 시간) 계속 환류하였다. 반응 혼합물을 50 ∼ 60 ℃로 냉각하고 5.1 내지 5.3의 pH가 얻어질 때까지 6N 염산 수용액 (약 479.0 L, 2874 몰)으로 처리하였다. 얻어진 슬러리를 10 ∼ 15 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 약 2 시간 동안 유지시켜 침전을 완료하였다. 슬러리를 여과하고 습윤 케이크를 50% v/v 수성 IMS (약 520 L) 및 물 (약 1790 L)로 세척하여 표제 화합물 344.9 kg (3 단계에 걸쳐서 수율 약 66.9%)을 베이지색 습윤 고상물로 얻었다.
본 발명이 상기 예시된 실시양태에 제한되지 않으며, 예시된 실시양태 및 하기 청구의 범위의 속하는 모든 변형태가 본 발명의 권리 범위에 속하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (10)

  1. (i) 하기 화학식 II의 화합물을 염기와 반응시키고, 이어서 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 아세틸 브로마이드, 클로로메틸 피발레이트(POM-Cl) 또는 디-tert-부틸 디카르보네이트로부터 선택된 영역선택성 (regioselective) 질소 보호 시약과 50 내지 60 ℃의 온도에서 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하고,
    (ii) 하기 화학식 III의 화합물을, 프로피온산 중 피페리딘 또는 피페리디늄 프로피오네이트로부터 선택된 촉매의 존재 하에 70 내지 100 ℃의 온도에서 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고,
    (iii) 하기 화학식 V의 화합물을 100 내지 120 ℃의 승온에서 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키고, 이어서 R' 및 R"' 에스테르기를 가수분해시키고, 하기 정의된 R1 또는 질소 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물인 에프로사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005038309710-pct00012
    <화학식 II>
    Figure 112005038309710-pct00013
    <화학식 III>
    Figure 112005038309710-pct00014
    <화학식 IV>
    Figure 112005038309710-pct00015
    <화학식 V>
    Figure 112005038309710-pct00016
    <화학식 VI>
    Figure 112005038309710-pct00017
    상기 식 중,
    R1은 (1) 질소를 에스테르 (COOR", 여기서 R"은 C1-4 알킬임), 산, 카르보닐, 니트릴, 술폰, 또는 술폭시드로부터 선택된 전자 끄는기 (electron-withdrawing group)에 연결시키는 에틸렌 다리, 또는 (2) 질소를 피발레이트, 2-(트리메틸실릴)에톡시, 메톡시, tert-부톡시, 또는 벤질옥시에 연결시키는 메틸렌 다리 중 어느 하나로 이루어진 질소 보호기이고,
    R'는 C1-4 알킬이고,
    R"'는 C1-4 알킬이고, X는 할로 또는 OR* (여기서, R*은 CH3SO2- 또는 p-CH3C6H4SO2-임)이다.
  2. 제1항에 있어서, (i) 하기 화학식 II의 화합물을 염기와 반응시키고, 이어서 아크릴산의 C1-4 알킬 에스테르 유도체로부터 선택된 영역선택성 질소 보호 시약과 반응시켜, 아크릴산의 C1-4 알킬 에스테르 유도체로부터 형성된 N-3 보호기를 갖는 하기 화학식 IIIb의 화합물을 형성하고,
    (ii) 하기 화학식 IIIb의 화합물을, 프로피온산 중 피페리딘 또는 피페리디늄 프로피오네이트로부터 선택된 촉매의 존재 하에 70 내지 100 ℃의 온도에서 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고,
    (iii) 하기 화학식 Vb의 화합물을 100 내지 120 ℃의 승온에서 하기 화학식 VIb의 화합물과 반응시키고, 이어서 R' 및 R"' 에스테르기를 가수분해시키고, 상기 정의된 N-3 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물인 에프로사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005038309710-pct00018
    <화학식 II>
    Figure 112005038309710-pct00019
    Figure 112005038309710-pct00020
    <화학식 IV>
    Figure 112005038309710-pct00021
    Figure 112005038309710-pct00022
    Figure 112005038309710-pct00023
    상기 식 중,
    R'는 C1-4 알킬이고,
    R"는 C1-4 알킬이고,
    R"'는 C1-4 알킬이고,
    X는 할로이다.
  3. 제1항에 있어서, (i) 하기 화학식 II의 화합물을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 반응시키고, 이어서 영역선택성 질소 보호 시약인 메틸 아크릴레이트과 반응시켜, 메틸 아크릴레이트로부터 형성된 N-3 보호기를 갖는 하기 화학식 IIIa의 화합물을 형성하고,
    (ii) 하기 화학식 IIIa의 화합물을 피페리딘 존재 하에서 하기 화학식 IVa의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Va의 화합물을 형성하고,
    (iii) 하기 화학식 Va의 화합물을 100 내지 120 ℃의 승온에서 하기 화학식 VIa의 화합물과 반응시키고, 이어서 에스테르기를 가수분해시키고, 상기 정의된 N-3 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물인 에프로사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005038309710-pct00024
    <화학식 II>
    Figure 112005038309710-pct00025
    Figure 112005038309710-pct00026
    Figure 112005038309710-pct00027
    Figure 112005038309710-pct00028
    Figure 112005038309710-pct00029
  4. (i) 하기 화학식 II의 화합물을, 프로피온산 중 피페리딘 또는 피페리디늄 프로피오네이트로부터 선택된 촉매의 존재하에 70 내지 100 ℃의 온도에서 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하고,
    (ii) 하기 화학식 VII의 화합물을 염기와 반응시키고, 이어서 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 아세틸 브로마이드, 클로로메틸 피발레이트(POM-Cl) 또는 디-tert-부틸 디카르보네이트로부터 선택된 영역선택성 질소 보호 시약과 50 내지 60 ℃의 온도에서 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 형성하고,
    (iii) 하기 화학식 V의 화합물을 100 내지 120 ℃의 승온에서 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키고, 이어서 R' 및 R"' 에스테르기를 가수분해시키고, 하기 정의된 R1 또는 질소 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물인 에프로사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005038309710-pct00030
    <화학식 II>
    Figure 112005038309710-pct00031
    <화학식 IV>
    Figure 112005038309710-pct00032
    Figure 112005038309710-pct00033
    <화학식 V>
    Figure 112005038309710-pct00034
    <화학식 VI>
    Figure 112005038309710-pct00035
    상기 식 중,
    R'는 C1-4 알킬이고,
    R1은 (1) 질소를 에스테르 (COOR", 여기서 R"은 C1-4 알킬임), 산, 카르보닐, 니트릴, 술폰, 또는 술폭시드로부터 선택된 전자 끄는기에 연결시키는 에틸렌 다리, 또는 (2) 질소를 피발레이트, 2-(트리메틸실릴)에톡시, 메톡시, tert-부톡시, 또는 벤질옥시에 연결시키는 메틸렌 다리 중 어느 하나로 이루어진 질소 보호기이고,
    R"'는 C1-4 알킬이고, X는 할로 또는 OR* (여기서, R*은 CH3SO2- 또는 p-CH3C6H4SO2-임)이다.
  5. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 111999009411296-pct00036
    상기 식 중, R"는 C1-4 알킬이다.
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 111999009411296-pct00037
  7. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 111999009411296-pct00038
    상기 식 중,
    R' 및 R"는 독립적으로 C1-4 알킬이다.
  8. 제7항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 111999009411296-pct00039
  9. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112005038309710-pct00040
    상기 식 중,
    R'는 C1-4 알킬이고;
    R"는 C1-4 알킬이며;
    R"'는 C1-4 알킬이다.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 111999009411296-pct00041
KR1019997007274A 1997-02-14 1998-02-13 에프로사르탄의 제조 방법 KR100551667B1 (ko)

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