KR100554562B1 - 에리트로마이신 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
일반식 (Ⅰ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 카르바메이트화하고, 이 화합물의 카르바메이트기를 제거하고, 얻어진 화합물의 데소사민의 3' 위치의 질소 원자를 알킬화하고, 일반식 (Ⅱ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2 는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 푸마르산염화하여 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물을 환상에테르류 또는 카르복실산에스테르류의 존재하에서 카르바메이 트화하는 것을 특징으로 하는 제조 방법. 이 제조 방법에 의하면 고품질인 에리트로마이신 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 에리트로마이신 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
일반식 (Ⅱ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2 는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물은 일본 공개특허공보 평6-56873호, 일본 공개특허공보 평9-100291호 등에 기재되어 있고, 소화관 운동 촉진 작용을 갖는 것으로 알려져 있다.
이들 화합물의 제조 방법은 일본 공개특허공보 평6-56873호, 바이오오가닉 앤드 메디시널 케미스트리 레터스 (Bioorg. & Med. Chem. Lett.) 4 권, 11 호, 1347 페이지, 1994 년, 일본 공개특허공보 평9-100291호 등에 기재되어 있다.
상기 일본 공개특허공보 평6-56873호, 바이오오가닉 앤드 메디시널 케미스트리 레터스 (Bioorg. & Med. Chem. Lett.) 4 권, 11 호, 1347 페이지, 1994 년에 기재되어 있는 제조 방법은 공정수가 많고 정제에 컬럼 크로마토그래피를 다용하는 등, 공업적인 제조 방법으로는 실용화하기 어려운 것이다. 일본 공개특허공보 평9-100291호에는 상기 일본 공개특허공보 평6-56873호, 바이오오가닉 앤드 메디시널 케미스트리 레터스 (Bioorg. & Med. Chem. Lett.) 4 권, 11 호, 1347 페이지, 1994 년에 기재되어 있는 제조 방법의 상기 문제점을 극복한 제법으로서, 본 발명의 일반식 (Ⅱ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2 는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 상기 공보에는 본 발명의 화합물 5 에 상당하는 화합물을 톨루엔 존재하에서 카르바메이트화하여 본 발명의 화합물 6 에 상당하는 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물 6 에 상당하는 화합물을 수소 분위기하에서 팔라듐-탄소촉매를 이용하여 접촉수소화하고, 본 발명의 화합물 7 에 상당하는 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물 8 에 상당하는 화합물을 푸마 르산염과 함께 메탄올에 용해한 후, 이소프로판올을 첨가하여 결정석출하고, 본 발명의 화합물 8 의 푸마르산염의 결정을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물 8 의 푸마르산염의 결정을 메탄올에 용해한 후, 이소프로판올을 첨가하고, 본 발명의 화합물 8 의 푸마르산염이 정제된 결정을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
발명의 개시
본 발명의 화합물 5 로 표시되는 화합물을 출발원료로 하고, 상기 일본 공개특허공보 평9-100291호에 기재된 용매 중에서 카르바메이트화하는 경우, 반응 속도가 늦고 반응을 완결시키는 데는 장시간을 요한다는 문제점이 있고, 또한 반응생성물인 본 발명의 화합물 6 으로 표시되는 화합물을 추출하기 위해서는 아세트산에틸 등의 물에 불용인 용매로 치환할 필요가 있어 조작이 번잡하며 작업 효율이 나쁘다는 문제점이 있었다. 또한, 본 발명의 화합물 6 으로 표시되는 화합물을 수소 분위기하에서 팔라듐-탄소촉매를 이용하여 접촉수소화하는 경우, 반응 중에 반응액이 산성이 되기 때문에 반응생성물이 분해될 가능성이 있다는 문제점이 있었다. 또한, 본 발명의 화합물 8 로 표시되는 화합물을 푸마르산염과 함께 메탄올에 용해한 후, 이소프로판올을 첨가하여 결정석출하는 경우, 얻어진 결정을 건조시키기 어렵다는 문제점이 있고, 또 불순물이 많다는 문제점이 있었다. 또한, 본 발명의 화합물 8 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정을 메탄올에 용해한 후, 이소프로판올을 첨가하고, 본 발명의 화합물 8 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정 을 제조한 경우, 얻어진 결정을 건조시키기 어렵다는 문제점이 있고, 또 불순물이 많다는 문제점이 있었다.
본 발명은 상기 문제점을 감안하여 이루어진 것이며, 에리트로마이신 유도체의 효율적인 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 고품질인 에리트로마이신 유도체의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 에리트로마이신 유도체의 효율적인 제조 방법을 발견하고 본 발명을 완성시켰다. 또한, 고품질인 에리트로마이신 유도체의 제조 방법을 발견하고 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 을 카르바메이트화하고, 일반식 (Ⅲ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R3 은 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 카르바메이트기를 제거하고, 일반식 (Ⅳ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 을 얻고, 이 화합물의 데소사민의 3' 위치의 질소 원자를 알킬화하고, 일반식 (Ⅱ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2 는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 푸마르산염화하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법에서,
일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물을 환상 에테르류 또는 카르복실산에스테르류의 존재하에서 카르바메이트화하고, 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 을 카르바메이트화하고, 일반식 (Ⅲ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R3 은 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 카르바메이트기를 제거하고, 일반식 (Ⅳ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 을 얻고, 이 화합물의 데소사민의 3' 위치의 질소 원자를 알킬화하고, 일반식 (Ⅱ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2 는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 푸마르산염화하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 제조 방법에서,
일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물의 카르바메이트기를 탄산수소나트륨 존재하에서 제거하고, 일반식 (Ⅳ) 로 표시되는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 을 카르바메이트화하고, 일반식 (Ⅲ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R3 는 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 카르바메이트기를 제거하고, 일반식 (Ⅳ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 을 얻고, 이 화합물의 데소사민의 3' 위치의 질소 원자를 알킬화하고, 일반식 (Ⅱ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2 는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 푸마르산염화하여 상기 화합물의 푸마르산염을 얻고, 이 푸마르산염을 알콜류를 포함하는 용매로 결정석출하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정의 제조 방법에 있어서,
결정을 이소프로판올로 결정석출하여 얻는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 을 카르바메이트화하고, 일반식 (Ⅲ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R3 는 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 카르바메이트기를 제거하고, 일반식 (Ⅳ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 을 얻고, 이 화합물의 데소사민의 3' 위치의 질소 원자를 알킬화하고, 일반식 (Ⅱ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2 는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 푸마르산염화하여 상기 화합물의 푸마르산염을 얻고, 이 푸마르산염을 알콜류를 포함하는 용매로 결정석출하여 결정을 얻고, 또한 이 결정을 알콜류를 포함하는 용매로 재결정하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 제조 방법에 있어서,
이소프로판올로 재결정하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 을 카르바메이트화하고, 일반식 (Ⅲ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R3 는 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 카르바메이트기를 제거하고, 일반식 (Ⅳ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 을 얻고, 이 화합물의 데소사민의 3' 위치의 질소 원자를 알킬화하고, 일반식 (Ⅱ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2 는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 푸마르산염화하여 상기 화합물의 푸마르산염을 얻고, 이 푸마르산염을 알콜류를 포함하는 용매로 결정석출하여 결정을 얻고, 또한 이 결정을 알콜류를 포함하는 용매로 재결정하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정의 제조 방법에 있어서,
이소프로판올로 재결정한 후, 추가로 메탄올과 이소프로판올의 혼합용매로 재결정하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 일반식 (Ⅰ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 을 환상 에테르류 또는 카르복실산에스테르류의 존재하에서 카르바메이트화하고, 일반식 (Ⅲ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R3 는 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물을 얻고, 탄산수소나트륨 존재하에서 일반식 (Ⅲ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R3 는 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물의 카르바메이트기를 제거하고, 일반식 (Ⅳ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 일반식 (Ⅱ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2 는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염을 이소프로판올로 결정석출하여 상기 화합물의 푸마르산염의 결정을 얻고, 그 결정을 이소프로판올로 재결정한 후, 추가로 메탄올과 이소프로판올의 혼합용매로 재결정하고, 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정을 얻는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 일반식 (Ⅰ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 환상 에테르류 또는 카르복실산에스테르류의 존재하에서 이 화합물을 카르바메이트화하는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅲ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R3 는 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식 (Ⅲ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R3 는 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물의 카르바메이트기를 탄산수소나트륨 존재하에서 제거하는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅳ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식 (Ⅱ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2 는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염을 이소프로판올로 결정석출하는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식 (Ⅱ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2 는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정을 이소프로판올로 재결정하는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식 (Ⅱ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2 는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정을 이소프로판올로 재결정한 후, 추가로 메탄올과 이소프로판올의 혼합용매로 재결정하는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식 (Ⅱ)
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2 는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염을 이소프로판올로 결정석출하여 상기 화합물의 푸마르산염의 결정을 얻고, 그 결정을 이소프로판올로 재결정한 후, 추가로 메탄올과 이소프로판올의 혼합용매로 재결정하는 것을 특징으로 하는 일반식 ( Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정의 제조 방법에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에서의 이하의 용어에는 특별히 나타내지 않는 한 이하에 나타내는 의미가 포함된다.
저급 알킬기란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미하고, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다.
R1 에서의 저급 알킬기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기가 바람직하고, 특히 메틸기가 바람직하다.
R2 에서의 저급 알킬기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기가 바람직하고, 특히 이소프로필기가 바람직하다.
클로로포르메이트류로는 클로로탄산알킬류를 의미하고, 예컨대 메틸옥시카르보닐클로라이드, 에틸옥시카르보닐클로라이드, 2-페닐에틸옥시카르보닐클로라이드, tert-부틸옥시카르보닐클로라이드, 비닐옥시카르보닐클로라이드, 알릴옥시카르보닐클로라이드, p-메톡시벤질옥시카르보닐클로라이드, p-니트로벤질옥시카르보닐클로라이드, 벤질옥시카르보닐클로라이드 등을 들 수 있다.
카르바메이트기로는 탄산알킬기를 의미하고, 예컨대 메틸옥시카르보닐기, 에틸옥시카르보닐기, 2-페닐에틸옥시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시 카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. R3 및 R4 에서의 카르바메이트기로는 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기가 바람직하고, 특히 벤질옥시카르보닐기가 바람직하다.
알콜류로는 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, t-부탄올, 펜탄올, 헥사놀, 시클로프로판올, 시클로부탄올, 시클로펜탄올, 시클로헥사놀, 에틸렌글루콜, 1,3-프로판디올, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올 등을 들 수 있다.
알콜류를 포함하는 용매로는 알콜류를 1 종 혹은 2 종 이상 함유하고 있는 용매를 의미하고, 예컨대 이소프로판올, 메탄올과 이소프로판올의 혼합용매 등을 들 수 있다.
원포트로 제조하는 것은 복수의 반응을 행하는 경우에 각 반응의 반응생성물을 단리 또는 정제하지 않고 반응을 행하는 것을 의미한다. 여기서 말하는 원포트 반응에는 하나의 반응조에서 행하는 경우뿐만 아니고 반응조를 재배치하는 등, 단리정제하지 않고 복수의 반응조를 이용하는 경우 등도 포함되고, 하나의 반응조에서 행하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 물질에 대한 배량이란 물질 1 중량에 대한 중량비를 말한다. 예컨대 물질에 대하여 2 배량이란 물질 1 중량에 대하여 2 중량인 것을 의미한다. 단, 비교의 대상이 되는 물질이 용매와 같은 액체인 경우 물질에 대한 배량이란 물질 1 중량에 대한 액체의 용량의 비를 말한다. 예컨대 물질에 대하여 용매가 2 배량이란 물질 1 중량 (예컨대 물질 1 kg) 에 대하여 용매가 2 용량 (예컨대 용매 2 리터) 인 것을 의미한다.
다음으로 본 발명의 제조 방법에 대하여 설명한다.
본 발명의 제조 방법은 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물을 카르바메이트화하여 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물을 얻는 제 1 단계와, 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물의 카르바메이트기를 제거하여 일반식 (Ⅳ) 로 표시되는 화합물을 얻는 제 2 단계와, 일반식 (Ⅳ) 로 표시되는 화합물 3' 위치의 질소 원자를 알킬화하여 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물을 얻는 제 3 단계와, 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물을 푸마르산염화하여 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염을 얻는 제 4 단계와, 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염을 재결정하여 정제된 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염 결정을 얻는 제 5 단계를 포함하는 것이다. 또한, 본 발명의 제조 방법은 상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계와 상기 제 3 단계와 상기 제 4 단계를 포함하는 것이다. 또한, 본 발명의 제조 방법은 상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계와 상기 제 3 단계를 포함하는 것이다. 또한, 본 발명의 제조 방법은 상기 제 1 단계를 포함하는 것이다. 또한, 본 발명의 제조 방법은 상기 제 2 단계를 포함하는 것이다. 또한, 본 발명의 제조 방법은 상기 제 4 단계를 포함하는 것이다. 또한, 본 발명의 제조 방법은 상기 제 5 단계를 포함하는 것이다.
본 발명의 제조 방법에서, 상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계를 포함하는 경우에는 상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 원포트로 행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 제 2 단계와 상기 제 3 단계를 포함하는 경우에는 상기 제 2 단계와 상기 제 3 단계는 원포트로 행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 제 3 단계와 상기 제 4 단계를 포함하는 경우에는 상기 제 3 단계와 상기 제 4 단계는 원포트로 행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 제 4 단계와 상기 제 5 단계를 포함하는 경우에는 상기 제 4 단계와 상기 제 5 단계는 원포트로 행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법의 일례를 이하에 도시한다.
이하, 반응경로 1 을 따라 각 공정마다 설명한다.
우선, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물로서의 화합물 1 을 염기성 조건하에서 클로로포르메이트류와 반응시킴으로써 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물로서의 화합물 2 를 얻는다 (제 1 공정). 카르바메이트화 반응에서 이용되는 클로로포르메이트류로는 벤질옥시카르보닐클로라이드, p-메톡시벤질옥시카르보닐클로 라이드, 알릴옥시카르보닐클로라이드가 바람직하고, 특히 벤질옥시카르보닐클로라이드가 바람직하다.
이용되는 염기로는 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 3급아민 등을 들 수 있고, 무기염기가 바람직하고, 또한 탄산수소나트륨, 탄산칼륨이 바람직하고, 특히 탄산수소나트륨이 바람직하다.
이용되는 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 용매이면 되고, 예컨대 방향족탄화수소계 용매, 카르복실산에스테르류, 에테르류 등을 들 수 있고, 카르복실산에스테르류 및 에테르류가 바람직하고, 또한 카르복실산에스테르류가 바람직하다. 방향족탄화수소계 용매로는 톨루엔이 바람직하다. 카르복실산에스테르류로는 예컨대 포름산에틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 프로피온산에틸 등을 들 수 있고, 아세트산에스테르류가 바람직하고, 또한 아세트산에틸이 바람직하다. 에테르류로는 환상에테르류가 바람직하다. 환상에테르류로는 예컨대 옥실란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디옥산 등을 들 수 있고, 테트라히드로푸란이 바람직하다. 카르바메이트화 반응에 이용되는 용매로는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸이 바람직하고, 또한 테트라히드로푸란, 아세트산에틸이 바람직하고, 특히 아세트산에틸이 바람직하다.
반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 120 ℃ 정도이고, 20 ℃ 내지 110 ℃ 가 바람직하고, 또한 40 ℃ 내지 80 ℃ 가 바람직하고, 특히 45 ℃ 내지 70 ℃ 가 바람직하다.
반응 시간은 통상 0.5 시간 내지 12 시간 정도이고, 0.5 시간 내지 10 시간이 바람직하고, 또한 0.5 시간 내지 3 시간이 바람직하다. 여기서 이용되는 클로로포르메이트류는 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물에 대하여 통상 5 당량 내지 15 당량이고, 7 당량 내지 13 당량이 바람직하고, 또한 8 당량 내지 12 당량이 바람직하고, 특히 10 당량 내지 12 당량이 바람직하다.
여기서 이용되는 염기는 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물에 대하여 통상 5 당량 내지 18 당량이고, 7 당량 내지 15 당량이 바람직하고, 또한 9 당량 내지 12 당량이 바람직하다.
상기 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물로서의 화합물 2 의 카르바메이트기를 제거하고, 상기 일반식 (Ⅳ) 로 표시되는 화합물로서의 화합물 3 을 얻는다 (제 2 공정). 카르바메이트기의 제거 반응은 통상 탈보호반응에 의해 이루어진다. 탈보호반응으로는 예컨대 접촉수소화 및 산을 이용하는 방법 등을 들 수 있고, 팔라듐-탄소촉매를 이용하는 접촉수소화, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 푸마르산 등의 유기산을 이용하는 방법, 및 염산, 인산 등의 무기산을 이용하는 방법이 바람직하고, 특히 팔라듐-탄소촉매를 이용하는 접촉수소화가 바람직하다. 탈보호반응에 팔라듐-탄소촉매를 이용하는 경우에는 팔라듐-탄소촉매는 제 1 공정에서 이용되는 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물에 대하여 통상 0.01 배량 내지 1.0 배량이고, 0.1 배량 내지 0.5 배량이 바람직하고, 또한 0.13 배량 내지 0.39 배량이 바람직하다. 접촉수소화는 염기 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 여기서 이용되는 염기로는 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 3급아민 등을 들 수 있고, 무기염기가 바람직하고, 또한 탄산수소나트륨, 탄산칼륨이 바람직하고, 특히 탄산수소나트륨이 바람직하다.
수소원으로는 수소, 포름산암모늄 등을 이용할 수 있다. 수소원으로서 수소를 이용하는 경우에는 접촉수소화는 가압하에서 행하여도 되고, 가압하의 경우의 압력으로는 바람직하게는 0.01 MPa 내지 1.0 MPa 정도이고, 또한 바람직하게는 0.05 MPa 내지 0.5 MPa 이다. 이용되는 용매는 반응에 불활성인 것이면 되고, 알콜계 용매, 에스테르계 용매 등이 바람직하고, 또한 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸이 바람직하고, 특히 메탄올이 바람직하다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 60 ℃ 정도이고, 10 ℃ 내지 50 ℃ 가 바람직하고, 또한 20 ℃ 내지 40 ℃ 가 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.5 시간 내지 3 시간 정도이고, 1 시간 내지 2 시간이 바람직하다.
상기 일반식 (Ⅳ) 로 표시되는 화합물로서의 화합물 3 의 데소사민 3' 위치의 질소 원자를 알킬화하고, 상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물로서의 화합물 4 를 얻는다 (제 3 공정). 제 3 공정의 알킬화 반응에 이용하는 알킬화제로는 예컨대 할로겐화알킬, 알킬토실레이트, 알킬메실레이트 등을 들 수 있고, 할로겐화알킬이 바람직하다. 여기서 할로겐화알킬의 알킬부분으로는 이소프로필기가 바람직하다. 이소프로필화제로는 예컨대 요오드화이소프로필, 메탄술폰산이소프로필에스테르, p-톨루엔술폰산이소프로필에스테르 등을 들 수 있고, 요오드화이소프로필이 바람직하다. 여기서 이용되는 염기로는 예컨대 아민 등의 유기염기, 무기염기 등을 들 수 있고, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피리딘이 바람직하고, 또한 트리에틸아민이 바람직하다. 이용되는 용매는 반응에 불활성인 것이면 되고, 비프로톤성 극성용매, 알콜계 용매가 바람직하고, 또한 디메틸이미다졸리디논, 디메틸포름아미드, 아세트니트릴 등이 바람직하다. 이용되는 알킬화제의 양은 제 1 공정에서 이용되는 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물에 대하여 통상 6 당량 내지 15 당량이고, 7 당량 내지 13 당량이 바람직하고, 또한 8 당량 내지 12 당량이 바람직하고, 특히 8 당량 내지 10 당량이 바람직하다. 이용되는 염기의 양은 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물에 대하여 통상 5 당량 내지 15 당량이고, 7 당량 내지 13 당량이 바람직하고, 또한 8 당량 내지 12 당량이 바람직하다. 이용되는 용매량은 제 1 공정에서 이용되는 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물에 대하여 통상 2 배량 내지 12 배량이고, 3 배량 내지 10 배량이 바람직하고, 또한 3 배량 내지 8 배량이 바람직하고, 특히 3 배량 내지 6 배량이 바람직하다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 130 ℃ 정도이고, 50 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하고, 또한 60 ℃ 내지 90 ℃ 가 바람직하다. 반응 시간은 통상 3 시간 내지 10 일 정도이고, 바람직하게는 5 시간 내지 10 시간이다.
상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물로서의 화합물 4 를 푸마르산염화하고, 상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염으로서의 화합물 4 의 푸마르산염을 얻는다 (제 4 공정).
푸마르산염에 대한 변환 반응은 통상의 염을 형성하는 방법에 의해 이루어진다. 이용되는 용매로는 예컨대 알콜계 용매, 에테르계 용매, 아세톤, 아세트산 에틸 등을 들 수 있고, 알콜계 용매가 바람직하다. 그 중에서도 메탄올, 에탄올, 이소프로판올이 바람직하고, 또한 메탄올, 이소프로판올이 바람직하고, 특히 이소프로판올이 바람직하다. 또한 이들 용매는 1 종 혹은 2 종 이상을 혼합하여 이용해도 된다. 푸마르산염에 대한 변환 반응에 푸마르산을 이용하는 경우에는 이용되는 푸마르산의 양은 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물에 대하여 통상 0.3 당량 내지 2 당량이고, 0.3 당량 내지 1 당량이 바람직하고, 또한 0.4 당량 내지 0.8 당량이 바람직하고, 특히 0.4 당량 내지 0.6 당량이 바람직하다. 반응 온도는 통상 20 ℃ 내지 100 ℃ 정도이고, 0 ℃ 내지 90 ℃ 가 바람직하고, 또한 20 ℃ 내지 80 ℃ 가 바람직하다. 반응 시간은 통상 1 시간 내지 6 시간 정도이고, 바람직하게는 3 시간 내지 4 시간이다.
상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염으로서의 화합물 4 의 푸마르산염을 정제하고, 정제된 화합물 4 의 푸마르산염을 얻는다 (제 5 공정).
일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염은 필요에 따라 정제된다. 정제법으로는 재결정이 바람직하다. 재결정용매로는 예컨대 물을 함유하고 있어도 되는 에스테르계 용매, 물을 함유하고 있어도 되는 알콜계 용매, 물을 함유하고 있어도 되는 에테르계 용매 및 그들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 이소프로판올, 메탄올과 이소프로판올의 혼합용매, 아세트산에틸과 물의 혼합용매가 바람직하고, 또한 이소프로판올, 메탄올과 이소프로판올의 혼합용매가 바람직하다. 여기서 메탄올과 이소프로판올의 혼합비는 10 : 90 내지 50 : 50 이 바람직하고, 또한 20 : 80 내지 30 : 70 이 바람직하다. 아세트산에틸과 물의 혼합용매비는 99.5 : 0.5 내지 95 : 5 가 바람직하고, 또한 99 : 1 내지 96 : 4 가 바람직하고, 98.5 : 1.5 내지 97 : 3 이 바람직하다.
상기 재결정은 온도를 저하시키면서 행하는 것이 바람직하다. 온도를 저하시키기 전의 온도는 통상 10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 10 ℃ 내지 90 ℃ 가 바람직하고, 또한 20 ℃ 내지 80 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 80 ℃ 가 바람직하다. 온도를 저하시키는 속도는 통상 5 ℃/시 내지 130 ℃/시이고, 10 ℃/시 내지 120 ℃/시가 바람직하고, 또한 10 ℃/시 내지 50 ℃/시가 바람직하고, 특히 10 ℃/시 내지 30 ℃/시가 바람직하다. 온도를 저하시킨 후의 도달 온도는 통상 -10 ℃ 내지 0 ℃ 이다.
정제법으로서 재결정을 행하는 경우에는 재결정은 2 회 이상 행하는 것이 바람직하다. 재결정을 2 회 이상 행하는 경우, 이소프로판올을 이용하여 재결정한 후, 메탄올과 이소프로판올의 혼합용매를 이용하여 재결정하는 것이 바람직하다.
이하에 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이 실시예에 의해 어떠한 제한도 받지 않는다. 또한 1H-NMR 에 대해서는 특징적인 피크만을 나타낸다. 이하의 실시예에서 반응율 및 순도는 고속 액체크로마토그래프법 (HPLC 법) 에 의해 구하였다.
실시예 1 : Z 체 (화합물 6) 의 합성
디히드록시체 (화합물 5) (14 kg), 탄산수소나트륨 (11.3 kg) 에 아세트산에틸 (63.1 kg) 을 첨가하였다. 이 혼합액을 55 ℃ 로 가온한 후, 벤질옥시카르보닐클로라이드 (6.6 kg) 를 첨가하여 1 시간 교반하였다. 또한 벤질옥시카르보닐클로라이드 (29.5 kg) 를 첨가하여 1 시간 교반한 후 냉각한 바, 원료인 디히드록시체 (화합물 5) 및 반응중간체 (화합물 5 에 벤질옥시카르보닐기가 한 개 도입된 화합물) 가 완전히 소실되어 표기 화합물로 변환되었다.
이 액에 피리딘 (0.015 kg) 을 첨가하여 0.5 시간 교반하였다. 피리딘 (0.015 kg) 을 첨가하여 0.5 시간 교반하는 조작을 추가로 3 회 반복한 후, 다시 피리딘 (5.3 kg) 을 첨가하였다.
이 액에 물 (70.0 kg) 을 첨가하여 교반한 후, 분액하여 수상을 제거하고, 또한 포화식염수 (70.0 kg) 를 이용하여 유기상을 세정한 후, 이 유기상 전체를 감압농축하여 오일형상의 표기 화합물을 얻었다.
실시예 2 : 모노메틸체 (화합물 7) 의 합성
실시예 1 에서 얻은 화합물을 단리정제하지 않고 메탄올 (88.5 kg), 10 % 팔라듐-탄소 (3.6 kg), 탄산수소나트륨 (16.2 kg) 을 첨가하고, 수소 분위기하에서 (0.1 MPa ∼ 0.4 MPa) 1 시간, 25 ℃ 내지 50 ℃ 에서 교반한 바, 원료인 Z 체 (화합물 6) 및 반응중간체 (화합물 6 에서 벤질옥시카르보닐기가 한 개 탈보호된 화합물) 가 완전히 소실되어 표기 화합물로 변환되었다. 팔라듐-탄소를 여과하여 제거한 후 감압농축하였다. 잔사를 아세트산에틸 (88.4 kg) 에 용해하고, 포화탄산수소나트륨수용액 (49.0 kg) 을 첨가하여 교반한 후, 분액하여 수상을 제거하였다. 이어서 포화식염수 (49.0 kg) 로 유기상을 세정한 후, 이 유기상을 감압 농축하여 오일형상의 표기 화합물을 얻었다.
실시예 3 : 이소프로필체 (화합물 8) 의 합성
실시예 2 에서 얻은 화합물을 단리정제하지 않고 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (58.9 kg) 에 용해하고, 트리에틸아민 (19.5 kg), 요오드화이소프로필 (29.4 kg) 을 첨가하여 75 ℃ 에서 6 시간 가열교반한 바, 원료의 모노메틸체 (화합물 7) 의 98 % 가 표기 화합물로 변환되었다. 30 ℃ 이하로 냉각한 후, 아세트산에틸 (82.0 kg), 25 % 암모니아수 (3.6 kg) 를 첨가하고, 추가로 물 (70 kg) 을 첨가하여 교반한 후, 분액하여 수상을 제거하였다. 물을 첨가하여 교반한 후, 분액하여 수상을 제거하는 조작을 추가로 2 회 실시하였다. 이 유기상을 감압농축함 으로써 표기 화합물을 얻었다.
실시예 4 : 아모체 (화합물 8 의 푸마르산염) 의 합성
실시예 3 에서 얻은 화합물을 단리정제하지 않고 푸마르산 (1.1 kg), 이소프로판올 (109.9 kg) 을 첨가하고, 71 ℃ 까지 가온하여 20 ℃/시간에서 10 ℃ 이하까지 냉각하였다. 석출한 결정을 여과하여 제거하고 표기 화합물의 결정 (습성 분말; 건조환산수율 86.2 %, 순도 92.21 %) 을 취득하였다. 이 습성 분말에 이소프로판올 (106.0 kg) 을 첨가하고, 71 ℃ 까지 가온하여 20 ℃/시간에서 10 ℃ 이하까지 냉각하였다. 석출한 결정을 여과하여 제거하고 표기 화합물의 결정 (습성 분말; 순도 98.74 %) 을 취득하였다.
실시예 5 : 아모체 (화합물 8 의 푸마르산염) 의 정제
실시예 4 에서 얻은 결정을 건조하지 않고 메탄올 (실시예 4 에서 얻은 화합물의 건조환산중량의 2.5 v/w), 이소프로판올 (실시예 4 에서 얻은 화합물의 건조환산중량의 7.5 v/w) 을 첨가하고, 60 ℃ 까지 가온하여 20 ℃/시간에서 0 ℃ 이하까지 냉각하였다. 석출된 결정을 여과하여 제거하고 표기 화합물의 결정 (습성 분말) 을 취득하였다. 얻어진 결정을 건조하지 않고 상기 조작을 한 번 더 반복하여 표기 화합물의 결정 (습성 분말; 순도 99.44 %) 을 취득하였다.
실시예 6 : Z 체 (화합물 10) 의 합성
디히드록시체 (화합물 9) (45.0 g, 63.1 mmol), 탄산수소나트륨 (37.1 g, 441.6 mmol) 에 아세트산에틸 (225 mL) 을 첨가하였다. 이 혼합액을 55 ℃ 로 가온한 후, 벤질옥시카르보닐클로라이드 (21.5 g, 126.2 mmol) 를 첨가하여 1 시간 교반한 바, 원료인 디히드록시체 (화합물 9) 및 반응중간체 (화합물 9 에 벤질옥시카르보닐기가 한 개 도입된 화합물) 가 완전히 소실되어 표기 화합물로 변화되었다. 또한 벤질옥시카르보닐클로라이드 (96.9 g, 567.7 mmol) 를 첨가하여 1 시간 교반한 후 냉각하였다.
이 반응용액에 물 (300 mL) 을 첨가하여 교반한 후, 분액하여 수상을 제거하였다. 이 액에 물 (300 mL) 을 첨가하여 교반한 후, 분액하여 수상을 제거하는 조작을 추가로 2 회 반복하고, 또한 포화식염수 (200 mL) 를 이용하여 유기상을 세정한 후, 이 유기상 전체를 감압농축하여 오일형상의 표기 화합물 (140.3 g) 을 얻 었다.
실시예 7 : 모노메틸체 (화합물 11) 의 합성
실시예 6 에서 얻은 화합물 (20.4 g, 28.6 mmol) 을 단리정제하지 않고 메탄올 (102 mL), 10 % 팔라듐-탄소 (5.3 g), 탄산수소나트륨 (24.0 g, 285.7 mmol) 을 첨가하고, 수소 분위기하 (0.1 MPa ∼ 0.4 MPa) 에서 1 시간, 25 ℃ 내지 50 ℃ 에서 교반한 바, 원료인 Z 체 (화합물 10) 및 반응중간체 (화합물 10 에서 벤질옥시카르보닐기가 한 개 탈보호된 화합물) 가 완전히 소실되어 표기 화합물로 변환되었다. 팔라듐-탄소를 여과하여 제거한 후 감압농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸 (300 mL) 에 용해하고, 물 (200 mL) 을 첨가하여 교반한 후, 분액하여 수상을 제거하였다. 또한 이 액에 물 (200 mL) 을 첨가하여 교반한 후, 분액하여 수상을 제거하였다. 이어서 마찬가지로 포화식염수 (200 mL) 로 유기상을 세정한 후, 이 유기상을 감압농축하여 오일형상의 표기 화합물 (26.3 g) 을 얻었다.
실시예 8 : 이소프로필체 (화합물 12) 의 합성
실시예 7 에서 얻은 화합물 (21.6 g, 30.8 mmol) 을 단리정제하지 않고 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (86 mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (31.1 g, 307.5 mmol), 요오드화이소프로필 (47.0 g, 276.8 mmol) 을 첨가하여 75 ℃ 에서 6 시간 가열교반한 바, 원료인 모노메틸체 (화합물 11) 의 98 % 가 표기 화합물로 변환되었다. 30 ℃ 이하로 냉각한 후, 아세트산에틸 (500 mL), 25 % 암모니아수 (5.4 mL) 를 첨가하고, 이 액에 물 (300 mL) 을 첨가하여 교반한 후, 분액하여 수상을 제거하였다. 이를 3 회 실시한다. 유기상을 감압농축함으로써 표기 화합물 (22.1 g) 을 얻었다.
실시예 9 : 아모체 (화합물 12 의 푸마르산염) 의 합성
실시예 8 에서 얻은 화합물 (17.0 g, 22.9 mmol) 을 단리정제하지 않고 푸마르산 (1.3 g), 이소프로판올 (170 mL) 을 첨가하고, 71 ℃ 까지 가온하여 20 ℃/시간에서 10 ℃ 이하까지 냉각하였다. 석출한 결정을 여과하여 제거하고 아모체 (화합물 12 의 푸마르산염) 의 결정 (6.8 g) 을 취득하였다.
실시예 10 : 아모체 (화합물 12 의 푸마르산염) 의 정제
실시예 9 에서 얻은 결정 (6.59 g) 을 건조하지 않고 메탄올 (8.2 mL), 이소프로판올 (24.8 mL) 을 첨가하고, 60 ℃ 까지 가온하여 20 ℃/시간에서 0 ℃ 이하까지 냉각하였다. 석출한 결정을 여과하여 제거하고 아모체 (화합물 12 의 푸 마르산염) 의 결정 (4.83 g, 순도 98.77 %) 을 취득하였다.
본 발명의 제조 방법은 (1) 반응 효율이 향상되어 반응 시간을 단축할 수 있는 것, (2) 용매치환 등의 조작이 불필요하여 프로세스가 대폭 간략화되어 작업 시간과 작업량이 저감되는 것, (3) 반응 중에 생성물이 분해될 가능성을 저감할 수 있는 것, (4) 반응생성물이 건조되기 쉬워 잔류용매량을 저감시킬 수 있는 것, (5) 고품질, 고순도의 화합물을 얻을 수 있는 것 등, 공업적 제조 방법으로서 우수한 효과를 갖고 있어 제조 방법으로서 유용하다.
Claims (28)
- 일반식 (Ⅰ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 카르바메이트화하고, 일반식 (Ⅲ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R3 은 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 카르바메이트기를 제거하고, 일반식 (Ⅳ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 데소사민의 3' 위치의 질소 원자를 알킬화하고, 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 푸마르산염화하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법에서,일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물을 환상 에테르류 또는 카르복실산에스테르류로 카르바메이트화하고, 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 일반식 (Ⅰ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 카르바메이트화하고, 일반식 (Ⅲ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R3 은 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 카르바메이트기를 제거하고, 일반식 (Ⅳ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 데소사민의 3' 위치의 질소 원자를 알킬화하고, 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 푸마르산염화하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 제조 방법에서,일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물의 카르바메이트기를 탄산수소나트륨으로 제거하고, 일반식 (Ⅳ) 로 표시되는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 일반식 (Ⅰ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 카르바메이트화하고, 일반식 (Ⅲ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R3 는 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 카르바메이트기를 제거하고, 일반식 (Ⅳ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 데소사민의 3' 위치의 질소 원자를 알킬화하고, 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 푸마르산염화하여 상기 화합물의 푸마르산염을 얻고, 이 푸마르산염을 알콜류를 포함하는 용매로 결정석출하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정의 제조 방법에 있어서,결정을 이소프로판올 단독 용매로 결정석출하여 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 일반식 (Ⅰ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 카르바메이트화하고, 일반식 (Ⅲ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R3 는 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 카르바메이트기를 제거하고, 일반식 (Ⅳ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 데소사민의 3' 위치의 질소 원자를 알킬화하고, 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 푸마르산염화하여 상기 화합물의 푸마르산염을 얻고, 이 푸마르산염을 알콜류를 포함하는 용매로 결정석출하여 결정을 얻고, 또한 이 결정을 알콜류를 포함하는 용매로 재결정하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 제조 방법에 있어서,이소프로판올 단독 용매로 재결정하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 일반식 (Ⅰ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 카르바메이트화하고, 일반식 (Ⅲ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R3 는 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 카르바메이트기를 제거하고, 일반식 (Ⅳ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물의 데소사민의 3' 위치의 질소 원자를 알킬화하고, 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 푸마르산염화하여 상기 화합물의 푸마르산염을 얻고, 이 푸마르산염을 알콜류를 포함하는 용매로 결정석출하여 결정을 얻고, 또한 이 결정을 알콜류를 포함하는 용매로 재결정하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정의 제조 방법에 있어서,이소프로판올 단독 용매로 재결정한 후, 추가로 메탄올과 이소프로판올의 혼합용매로 재결정하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 일반식 (Ⅰ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 환상 에테르류 또는 카르복실산에스테르류의 존재하에서 카르바메이트화하고, 일반식 (Ⅲ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R3 는 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물을 얻고, 탄산수소나트륨 존재하에서 일반식 (Ⅲ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R3 는 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물의 카르바메이트기를 제거하고, 일반식 (Ⅳ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 얻고, 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염을 이소프로판올 단독 용매로 결정석출하여 상기 화합물의 푸마르산염의 결정을 얻고, 그 결정을 이소프로판올 단독 용매로 재결정한 후, 추가로 메탄올과 이소프로판올의 혼합용매로 재결정하고, 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정을 얻는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 일반식 (Ⅰ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 환상 에테르류 또는 카르복실산에스테르류로 이 화합물을 카르바메이트화하는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅲ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R3 는 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
- 일반식 (Ⅲ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R3 는 카르바메이트기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 카르바메이트기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물의 카르바메이트기를 탄산수소나트륨으로 제거하는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅳ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 제조 방법.
- 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염을 이소프로판올 단독 용매로 결정석출하는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정의 제조 방법.
- 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정을 이소프로판올 단독 용매로 재결정하는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정의 제조 방법.
- 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정을 이소프로판올 단독 용매로 재결정한 후, 추가로 메탄올과 이소프로판올의 혼합용매로 재결정하는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정의 제조 방법.
- 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염을 이소프로판올 단독 용매로 결정석출하여 상기 화합물의 푸마르산염의 결정을 얻고, 그 결정을 이소프로판올 단독 용매로 재결정한 후, 추가로 메탄올과 이소프로판올의 혼합용매로 재결정하는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정의 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서, 환상에테르류 또는 카르복실산에스테르류가 카르복실산에스테르류인 제조 방법.
- 제 13 항에 있어서, 카르복실산에스테르류가 아세트산에스테르류인 제조 방법.
- 제 13 항에 있어서, 카르복실산에스테르류가 아세트산에틸인 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염을 결정석출하는 조작을 온도를 저하시키면서 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 16 항에 있어서, 온도를 저하시키는 속도가 10 ℃/시간 내지 120 ℃/시간인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정 재결정하는 조작을 온도를 저하시키면서 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 18 항에 있어서, 온도를 저하시키는 속도가 10 ℃/시간 내지 120 ℃/시간인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 9 항에 있어서, 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염을 결정석출하는 조작을 온도를 저하시키면서 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 20 항에 있어서, 온도를 저하시키는 속도가 10 ℃/시간 내지 120 ℃/시간인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 12 항에 있어서, 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염을 결정석출하는 조작을 온도를 저하시키면서 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 22 항에 있어서, 온도를 저하시키는 속도가 10 ℃/시간 내지 120 ℃/시간인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 10 항 내지 제 12 항, 제 22 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (Ⅱ)(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, R2 는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 결정을 재결정하는 조작을 온도를 저하시키면서 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 24 항에 있어서, 온도를 저하시키는 속도가 10 ℃/시간 내지 120 ℃/시간인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및/또는 R4 가 벤질옥시카르보닐기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 메틸기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항, 제 9 항 내지 제 12 항, 및 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 메틸기, R2 가 이소프로필기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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