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KR100509401B1 - 2-이미노-1,3-티아진 유도체 - Google Patents

2-이미노-1,3-티아진 유도체 Download PDF

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Publication number
KR100509401B1
KR100509401B1 KR10-2002-7003364A KR20027003364A KR100509401B1 KR 100509401 B1 KR100509401 B1 KR 100509401B1 KR 20027003364 A KR20027003364 A KR 20027003364A KR 100509401 B1 KR100509401 B1 KR 100509401B1
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KR
South Korea
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alkyl
alkoxy
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haloc1
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KR10-2002-7003364A
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KR20020027646A (ko
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하나사끼고지
무라시다까미
가이히로유끼
Original Assignee
시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Publication date
Application filed by 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 filed Critical 시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Publication of KR20020027646A publication Critical patent/KR20020027646A/ko
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Abstract

본 발명의 화학식 I의 화합물은 카나비노이드 2 수용체 (CB2R)에 특이적으로 결합하고, CB2R에 대한 길항 활성 또는 작동 활성을 나타낸다:
[화학식 I]
[식중, R1은 임의치환된 알킬렌을 나타내고; R2는 수소, 알킬, 화학식 -C(=R5 )-R6 (식중, R5는 O 또는 S를 나타내고; R6은 알킬, 알콕시, 알킬티오 등을 나타낸다)으로 표시되는 기, 또는 화학식 -SO2R7 (식중, R7은 알킬 등을 나타낸다)로 표시되는 기를 타내며; m은 0 내지 2의 정수이고; A는 임의치환된 아릴 등을 나타낸다].

Description

2-이미노-1,3-티아진 유도체 {2-IMINO-1,3-THIAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 2-이미노-1,3-티아진 유도체, 특히 카나비노이드 유형 2 수용체에 대해 선택적인 길항 활성 또는 작동 활성을 갖는 2-이미노-1,3-티아진 유도체, 및 이들의 약학적 용도에 관한 것이다.
카나비노이드는 1960 년에 마리화나에 함유된 주요 활성 물질인 것으로 발견되었고, 중추신경계에 대한 활성 (환각, 다행증, 시간 및 공간 감각의 혼란) 및 말초세포계에 대한 활성 (면역억제 활성, 항염증 활성, 진통 활성)을 나타내는 것으로 확인되었다.
그후, 아라키돈산을 함유하는 인지질로부터 생산된 아난다미드 및 2-아라키도노일글리세롤이 카나비노이드 수용체에 대한 내재성 작동제로서 발견되었다. 이러한 내재성 작동제는 중추신경계에 대한 활성 및 말초세포계에 대한 활성을 나타내는 것으로 공지되었다. [Hypertension (1997) 29 1204-1210]에는 아난다미드가 심혈관계에 대한 활성을 나타낸다는 것이 기재되어 있다.
1990년에 발견된 카나비노이드 유형 1 수용체는 뇌와 같은 중추신경계에 분포하는 것으로 확인되었다. 이러한 수용체에 대한 작동제는 신경전달물질의 방출을 억제하여 환각 등과 같은 중추 작용을 야기하는 것으로 확인되었다. 1993년에 발견된 카나비노이드 유형 2 수용체는 지라 등과 같은 면역 조직에 분포하는 것으로 확인되었다. 이러한 수용체에 대한 작동제는 면역세포 또는 염증세포의 활성화를 억제하여 면역억제 활성, 항염증 활성 및 진통 활성을 나타내는 것으로 확인되었다 (Nature, 1993, 365, 61-65).
따라서, 카나비노이드 유형 2 수용체에 대한 선택적 길항제 또는 작동제는 카나비노이드 유형 1 수용체와 관련된 약물 의존성 또는 환각과 같은 중추신경계에 대한 부작용이 없는 면역억제제, 항염증제, 진통제로 예상된다 (Nature, 1998, 349, 277-281).
카나비노이드 유형 2 수용체에 대한 길항 활성 또는 작동 활성을 갖는 화합물로서 이소인돌리논 유도체 (WO97/29079 및 WO99/02499), 피라졸 유도체 (WO98/41519) 등이 공지되어 있다.
한편, 일본 특허 공보 (Kokai 1986-65894, Kokai 1987-29594)에는 2-이미노-1,3-티아진 골격을 갖는 유기인 화합물이 살충제로서 유용하다고 기재되어 있다.
그러나, 2-이미노-1,3-티아진 유도체가 카나비노이드 유형 2 수용체에 대한 길항 활성 또는 작동 활성을 갖는다는 것은 공지되어 있지 않다.
발명의 개요
본 발명은 카나비노이드 유형 2 수용체에 대한 선택적 길항 활성 또는 작동 활성을 갖는 신규 화합물로서 2-이미노-1,3-티아진 유도체 등을 제공한다.
본 발명은 하기를 포함한다:
1) 하기 화학식 I의 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 함유하는 약학적 조성물:
[식중, R1은 임의치환된 알킬렌이고,
R2는 알킬; 화학식 -C(=R5)-R6 (식중, R5는 O 또는 S이고; R 6은 알킬, 알콕시, 알킬티오, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아랄킬옥시, 임의치환된 아랄킬티오, 임의치환된 아랄킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 임의치환된 아미노알킬이다)의 기; 또는 화학식 -SO2R7 (식중, R7은 알킬, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 헤테로아릴이다)의 기이며,
m은 0 내지 2의 정수이고,
A는 임의치환된 방향족 탄소고리 또는 임의치환된 방향족 헤테로고리이다],
2) 상기 1)에 있어서, 화학식 의 기가 하기 화학식의 기인 약학적 조성물:
[식중, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 임의치환된 카르바모일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 임의치환된 아미노알킬, 알콕시알콕시, 알킬티오알콕시, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기, 알콕시이미노알킬 또는 화학식 -C(=O)-RH (식중, RH는 수소, 알킬, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기이다)의 기이거나,
또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌디옥시를 형성할 수 있고,
A는 임의치환된 방향족 탄소고리 또는 임의치환된 방향족 헤테로고리이다],
3) 상기 1) 또는 2)에 있어서, 카나비노이드 유형 2 수용체에 대한 결합 활성을 갖는 약학적 조성물,
4) 상기 3)에 있어서, 카나비노이드 유형 2 수용체에 대한 작동 활성을 갖는 약학적 조성물,
5) 상기 3)에 있어서, 항염증제로 유용한 약학적 조성물,
6) 상기 3)에 있어서, 면역억제제로 유용한 약학적 조성물,
7) 상기 3)에 있어서, 신염치료제로 유용한 약학적 조성물,
8) 하기 화학식 II의 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물:
[식중, R1은 임의치환된 알킬렌이고,
R2는 화학식 -C(=R5)-R6 (식중, R5는 O 또는 S이고, R6 은 알킬, 알콕시, 알킬티오, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아랄킬옥시, 임의치환된 아랄킬티오, 임의치환된 아랄킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 임의치환된 아미노알킬이다)의 기, 또는 화학식 -SO2R7 (식중, R7은 알킬, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 헤테로아릴이다)의 기이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 임의치환된 카르바모일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 임의치환된 아미노알킬, 알콕시알콕시, 알킬티오알콕시, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기, 알콕시이미노알킬, 또는 화학식 -C(=O)-RH (식중, RH는 수소, 알킬, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기이다)의 기이거나,
또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌디옥시를 형성할 수 있고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
A는 임의치환된 방향족 탄소고리 또는 임의치환된 방향족 헤테로고리이다],
9) 상기 8)에 있어서, m이 0인 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물,
10) 상기 8) 또는 9)에 있어서, R1이 알킬렌으로 임의치환된 C2-C9 선형 또는 분지형 알킬렌인 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물,
11) 상기 8) 내지 10) 중 어느 하나에 있어서, R1이 알킬렌으로 치환된 C2-C9 선형 알킬렌, 또는 C2-C9 분지형 알킬렌인 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물,
12) 상기 8) 내지 11) 중 어느 하나에 있어서, R6이 알콕시 또는 알킬티오이고, R7이 임의치환된 아릴인 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물,
13) 상기 8) 내지 12) 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시 또는 알킬티오이고, A가 임의치환된 방향족 탄소고리인 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물,
14) 상기 8)에 있어서, R1이 2,2-디메틸트리메틸렌, 2,2-디에틸트리메틸렌, 2,2-에틸렌트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 트리메틸렌, 2,2-디-n-프로필트리메틸렌, 2,2-테트라메틸렌트리메틸렌, 2,2-펜타메틸렌트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌 또는 1-메틸에틸렌이고, R6이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, i-부틸티오, sec-부틸티오, 벤질옥시, 벤질티오, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸 또는 에틸아미노이며, R7이 메틸, 에틸, 4-톨릴, 4-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2-니트로페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-티에닐 또는 2-나프틸이고, R3이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, 디메틸아미노, 아세틸아미노, N-아세틸메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 프로필메틸아미노, 페닐, 페녹시, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, N-메틸카르바모일, 메톡시카르보닐, 메탄술피닐, 에탄술피닐, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 아세틸, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 3-피리딜, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 2-옥소피롤리디노, 1-메톡시이미노에틸 또는 모르폴리노카르보닐이고 R4가 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 니트로, 메톡시 또는 에톡시이거나, 또는 R3 및 R4가 함께 -O-CH2-O-을 형성할 수 있으며, A가 벤젠, 나프탈렌, 피리딘 또는 퀴놀린인 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물,
15) 상기 8) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 함유하는 약학적 조성물,
16) 상기 15)에 있어서, 카나비노이드 유형 2 수용체에 대한 결합 활성을 갖는 약학적 조성물,
17) 상기 16)에 있어서, 카나비노이드 유형 2 수용체에 대한 작동 활성을 갖는 약학적 조성물,
18) 상기 16)에 있어서, 항염증제로 유용한 약학적 조성물,
19) 상기 16)에 있어서, 면역억제제로 유용한 약학적 조성물,
20) 상기 16)에 있어서, 신염치료제로 유용한 약학적 조성물,
21) 상기 1)에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 염증 치료 방법,
22) 상기 1)에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 면역억제 방법,
23) 상기 1)에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 신염 치료 방법,
24) 항염증제 제조를 위한 상기 1)에 따른 화합물의 용도,
25) 면역억제제 제조를 위한 상기 1)에 따른 화합물의 용도, 및
26) 신염 치료제 제조를 위한 상기 1)에 따른 화합물의 용도.
화학식 I 및 II의 화합물에서 사용된 각각의 용어의 의미가 하기에 설명된다. 각각의 용어는 명세서에서 동일한 의미를 나타내도록 사용된다.
용어 "알킬렌"에는 C2-C1O 선형 또는 분지형 알킬렌, 예를 들어, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 1-에틸에틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1-디에틸에틸렌, 1,2-디에틸에틸렌, 1-에틸-2-메틸에틸렌, 트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-에틸트리메틸렌, 2-에틸트리메틸렌, 1,1-디에틸트리메틸렌, 1,2-디에틸트리메틸렌, 2,2-디에틸트리메틸렌, 2-에틸-2-메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 1,1-디메틸테트라메틸렌, 1,2-디메틸테트라메틸렌, 2,2-디메틸테트라메틸렌, 2,2-디-n-프로필트리메틸렌 등이 포함된다. C2-C9 선형 또는 분지형 알킬렌이 바람직하다. C2-C9 분지형 알킬렌, 예를 들어, 2,2-디메틸트리메틸렌, 2,2-디에틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 트리메틸렌, 2,2-디-n-프로필트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌 또는 1-메틸에틸렌이 더욱 바람직하다. 이러한 치환체들의 위치 번호는 N-R1-S의 순서 또는 S-R1-N의 순서를 기초로 한다.
"임의 치환된 알킬렌"의 치환체의 예로는 알킬렌 (예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 등), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등), 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 등), 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 등), 아실아미노 (예를 들어, 아세틸아미노 등), 아릴 (예를 들어, 페닐 등), 아릴옥시(예를 들어, 페녹시 등), 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 히드록시, 아미노, 니트로, 알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 아릴술포닐 (예를 들어, 벤젠술포닐 등), 시아노, 히드록시아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 아실 (예를 들어, 아세틸, 벤조일 등), 아랄킬 (예를 들어, 벤질 등), 메르캅토, 히드라지노, 아미디노, 구아니디노 등이 포함된다. 1 내지 4 개의 이러한 치환체들은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 알킬렌이 "임의치환된 알킬렌"의 치환체로서 바람직하다.
알킬렌으로 치환된 알킬렌에는 스피로 원자를 통해 알킬렌으로 치환된 알킬렌 (예를 들어, 2,2-에틸렌트리메틸렌, 2,2-트리메틸렌트리메틸렌, 2,2-테트라메틸렌트리메틸렌, 2,2-펜타메틸렌트리메틸렌 등) 및 상이한 위치에서 알킬렌으로 치환된 알킬렌 (예를 들어, 1,2-테트라메틸렌에틸렌, 1,2-에틸렌트리메틸렌 등)이 포함된다. 바람직한 예로는 2,2-에틸렌트리메틸렌, 2,2-트리메틸렌트리메틸렌, 2,2-테트라메틸렌트리메틸렌, 2,2-펜타메틸렌트리메틸렌, 특히, 2,2-에틸렌트리메틸렌, 2,2-테트라메틸렌트리메틸렌 및 2,2-펜타메틸렌트리메틸렌이 포함된다.
용어 "알킬"에는 C1-C1O 선형 또는 분지형 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, i-펜틸, neo-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 포함된다. C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 바람직하다.
용어 "알콕시"에는 상기 "알킬"로 치환된 산소원자, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시 등이 포함된다. C1-C4 선형 또는 분지형 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 바람직하다.
용어 "알킬티오"에는 상기 "알킬"로 치환된 황 원자, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오 등이 포함된다. C1-C4 선형 또는 분지형알킬티오, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, sec-부틸티오 및 tert-부틸티오가 바람직하다.
"임의 치환된 아미노"의 치환체의 예로는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등), 아실 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등) 등이 포함된다. 아미노 기의 질소 원자는 이러한 치환체로 1- 또는 2-치환될 수 있다.
"임의 치환된 아미노"의 예로는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 아세틸아미노, N-아세틸메틸아미노, 프로필메틸아미노 등이 포함된다.
용어 "아릴"에는 C6-C14 방향족 탄소고리형 기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등이 포함된다.
용어 "아랄킬"에는 상기 "아릴"로 치환된 상기 "알킬", 예를 들어, 벤질, 페닐에틸 (예를 들어, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸), 페닐프로필 (예를 들어, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필 등), 나프틸메틸 (예를 들어, 1-나프틸메틸, 2. 나프틸메틸 등) 등이 포함된다.
용어 "아랄킬옥시"에는 상기 "아랄킬"로 치환된 산소 원자, 예를 들어, 벤질옥시, 페닐에틸옥시 (예를 들어, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시), 페닐프로폭시 (예를 들어, 1-페닐프로필옥시, 2-페닐프로필옥시, 3-페닐프로필옥시 등), 나프틸메톡시 (예를 들어, 1-나프틸메톡시, 2-나프틸메톡시 등) 등이 포함된다.
용어 "아랄킬티오"에는 상기 "아랄킬"로 치환된 황 원자, 예를 들어, 벤질티오, 페닐에틸티오 (예를 들어, 1-페닐에틸티오, 2-페닐에틸티오), 페닐프로필티오 (예를 들어, 1-페닐프로필티오, 2-페닐프로필티오, 3-페닐프로필티오 등), 나프틸메틸티오 (예를 들어, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오 등) 등이 포함된다.
용어 "아랄킬아미노"에는 1 또는 2 개의 상기 "아랄킬"로 치환된 질소 원자, 예를 들어, 벤질아미노, 페닐에틸아미노 (예를 들어, 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노), 페닐프로필아미노 (예를 들어, 1-페닐프로필아미노, 2-페닐프로필아미노, 3-페닐프로필아미노), 나프틸메틸아미노 (예를 들어, 1-나프틸메틸아미노, 2-나프틸메틸아미노 등), 디벤질아미노 등이 포함된다.
용어 "알콕시알킬"에는 상기 "알콕시"로 치환된 상기 "알킬", 예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1-n-프로폭시에틸, 2-n-프로폭시에틸, 1-메톡시-n-프로필, 2-메톡시-n-프로필, 3-메톡시-n-프로필, 1-에톡시-n-프로필, 2-에톡시-n-프로필, 3-에톡시-n-프로필, 1-n-프로폭시-n-프로필, 2-n-프로폭시-n-프로필, 3-n-프로폭시-n-프로필 등이 포함된다.
용어 "알킬티오알킬"에는 상기 "알킬티오"로 치환된 상기 "알킬", 예를 들어, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, n-프로필티오메틸, 1-메틸티오에틸, 2-메틸티오에틸, 1-에틸티오에틸, 2-에틸티오에틸, 1-n-프로필티오에틸, 2-n-프로필티오에틸, 3-n-프로필티오에틸, 1-메틸티오-n-프로필, 2-메틸티오-n-프로필, 3-메틸티오-n-프로필, 1-에틸티오-n-프로필, 2-에틸티오-n-프로필, 3-에틸티오-n-프로필, 1-n-프로필티오-n-프로필, 2-n-프로필티오-n-프로필, 3-n-프로필티오-n-프로필 등이 포함된다.
용어 "임의 치환된 아미노알킬"에는 상기 "임의치환된 아미노"로 치환된 상기 "알킬", 예를 들어, N-메틸아미노메틸, N-아세틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸 등이 포함된다.
용어 "알콕시알콕시"에는 상기 "알콕시"로 치환된 상기 "알콕시", 예를 들어, 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, n-프로폭시메톡시, 이소프로폭시메톡시, 1-메톡시에톡시, 2-메톡시에톡시 등이 포함된다.
용어 "알킬티오알콕시"에는 상기 "알킬티오"로 치환된 상기 "알콕시", 예를 들어, 메틸티오메톡시, 에틸티오메톡시, n-프로필티오메톡시, 이소프로필티오메톡시, 1-메틸티오에톡시, 2-메톡시에톡시 등이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"에는 1 내지 4 개의 질소 원자(들), 산소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)을 갖는 C1-C9 헤테로아릴, 예를 들어, 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐), 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예를 들어, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예를 들어, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 (예를 들어, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피리미디닐 (예를 들어, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 푸라자닐 (예를 들어, 3-푸라자닐), 피라지닐 (예를 들어, 2-피라지닐), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 벤조푸릴 (예를 들어, 2-벤조[b]푸릴, 3-벤조[b]푸릴, 4-벤조[b]푸릴, 5-벤조[b]푸릴, 6-벤조[b]푸릴, 7-벤조[b]푸릴), 벤조티에닐 (예를 들어, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 4-벤조[b]티에닐, 5-벤조[b]티에닐, 6-벤조[b]티에닐, 7-벤조[b]티에닐), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴), 디벤조푸릴, 벤족사졸릴, 퀴녹살리닐 (예를 들어, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 6 -퀴녹살리닐), 신놀리닐 (예를 들어, 3-신놀리닐, 4-신놀리닐, 5-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐, 8-신놀리닐), 퀴나졸리닐 (예를 들어, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 8-퀴나졸리닐), 퀴놀릴 (예를 들어, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 프탈라지닐 (예를 들어, 1-프탈라지닐, 5-프탈라지닐, 6-프탈라지닐), 이소퀴놀릴 (예를 들어, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 푸릴, 프테리디닐 (예를 들어, 2-프테리디닐, 4-프테리디닐, 6-프테리디닐, 7-프테리디닐), 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐 (예를 들어, 1-아크리디닐, 2-아크리디닐, 3-아크리디닐, 4-아크리디닐, 9-아크리디닐), 인돌릴 (예를 들어, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴, 페나지닐 (예를 들어, 1-페나지닐, 2-페나지닐) 또는 페노티아디닐 (예를 들어, 1-페노티아디닐, 2-페노티아디닐, 3-페노티아디닐, 4-페노티아디닐) 등이 포함된다.
3-피리딜이 R3 및 R4의 헤테로아릴로서 바람직하다. 2-티에닐이 R7의 헤테로아릴로서 바람직하다.
고리 A에는 "임의 치환된 방향족 탄소고리" 또는 "임의 치환된 방향족 헤테로고리"가 포함된다.
용어 "방향족 탄소고리"에는 C6-C14 방향족 탄소고리, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 등이 포함된다. 벤젠 또는 나프탈렌이 바람직하다.
용어 "방향족 헤테로고리"에는 1 내지 4 개의 질소 원자(들), 산소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)을 갖는 C1-C9 방향족 고리, 예를 들어, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 푸라잔, 피라진, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 디벤조푸란, 벤족사졸, 퀴녹살린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 프탈라진, 이소퀴놀린, 푸린, 프테리딘, 카르바졸, 페난트리딘, 아크리딘, 인돌, 이소인돌 또는 페나진 등이 포함된다. 피리딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이 바람직하다.
"임의 치환된 아랄킬옥시", "임의 치환된 아랄킬티오", "임의 치환된 아랄킬아미노", 임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", "임의 치환된 아릴옥시", "임의 치환된 방향족 탄소고리", "임의 치환된 방향족 헤테로고리" 및 "임의 치환된 비-방향족 헤테로고리형 기"의 치환체의 예로는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴옥시, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 임의 치환된 카르바모일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 임의치환된 아미노알킬, 알콕시알콕시, 알킬티오알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 비-방향족 헤테로고리형 기, 알콕시이미노알킬, 화학식 -C(=O)-RH (식중, RH는 수소, 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 비-방향족 헤테로고리형 기이다)의 기, 아릴술포닐 (예를 들어, 벤젠술포닐 등), 시아노, 히드록시 아미노, 아랄킬 (예를 들어, 벤질 등), 메르캅토, 히드라지노, 아미디노, 구아니디노, 이소시아노, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 술파모일, 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 아지도, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 옥소, 티옥소 등이 포함된다.
이러한 치환체들은 임의의 치환가능한 위치에서 치환될 수 있다. 알킬렌디옥시는 고리 상의 동일하거나 상이한 위치에서 치환될 수 있다. 알킬렌디옥시의 예로는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH 2-O-가 포함된다.
용어 "아릴옥시"에는 상기 "아릴"로 치환된 산소 원자, 예를 들어, 페녹시, 나프톡시 (예를 들어, 1-나프톡시, 2-나프톡시 등), 안트릴옥시 (예를 들어, 1-안트릴옥시, 2-안트릴옥시 등), 페난트릴 (예를 들어, 1-페난트릴, 2-페난트릴 등) 등이 포함된다.
용어 "시클로알킬"에는 C3-C7 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
용어 "할로겐"에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하다.
용어 "할로알킬"에는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 "알킬", 예를 들어, 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로에틸 (예를 들어, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸 등), 디클로로에틸 (예를 들어, 1,1-디클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 2,2-디클로로에틸 등) 등이 포함된다.
용어 "할로알콕시"에는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 "알콕시", 예를 들어, 디클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 (2,2,2-트리플루오로에톡시 등) 등이 포함된다.
"임의 치환된 카르바모일"의 치환체의 예로는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등), 아실 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등) 등이 포함된다. 카르바모일 기의 질소 원자는 이러한 치환체들로 1- 또는 2-치환될 수 있다.
카르바모일, N-메틸카르바모일 또는 N-에틸카르바모일이 "임의치환된 카르바모일"로 바람직하다.
용어 "알콕시카르보닐"에는 "알콕시"로 치환된 카르보닐이 포함된다. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등이 바람직하다.
용어 "알킬술피닐"에는 상기 "알킬"로 치환된 술피닐이 포함된다. 메탄술피닐, 에탄술피닐 등이 바람직하다.
용어 "알킬술포닐"에는 상기 "알킬"로 치환된 술포닐이 포함된다. 메탄술포닐, 에탄술포닐 등이 바람직하다.
용어 "비-방향족 헤테로고리형 기"에는 1 내지 4 개의 질소 원자(들), 산소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)을 갖는 C1-C9 비-방향족 고리, 예를 들어, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디노, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 1-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 피페라지노, 2-피페라지닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐 등이 포함된다. 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 피페라지노가 바람직하다.
용어 "알콕시이미노알킬"에는 알콕시이미노로 치환된 상기 "알킬", 예를 들어, 메톡시이미노메틸, 에톡시이미노메틸, 1-메톡시이미노에틸 등이 포함된다.
화학식 -C(=O)-RH (식중, RH는 수소, 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 비-방향족 헤테로고리형 기이다)의 기의 예로는 포르밀, 아세틸, 벤조일, 톨루오일, 모르폴리노카르보닐 등이 포함된다.
용어 "m"은 0 내지 2의 정수이다. 0이 "m"으로서 바람직하다.
용어 "카나비노이드 유형 2 수용체에 대한 작동 활성"에는 카나비노이드 유형 2 수용체를 작동시키는 것이 포함된다.
본 발명의 화합물을 하기 공정에 따라 제조할 수 있다.
[식중, R1은 임의치환된 알킬렌이고,
R2는 알킬; 화학식 -C(=R5)-R6 (식중, R5는 O 또는 S이고, R 6은 알킬, 알콕시, 알킬티오, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아랄킬옥시, 임의치환된 아랄킬티오, 임의치환된 아랄킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 임의치환된 아미노알킬이다)의 기; 또는 화학식 -SO2R7 (식중, R7은 알킬, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 헤테로아릴이다)의 기이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 임의치환된 카르바모일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 임의치환된 아미노알킬, 알콕시알콕시, 알킬티오알콕시, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기, 알콕시이미노알킬, 또는 화학식 -C(=O)-RH (식중, RH는 수소, 알킬, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기이다)의 기이거나,
또는 R3 및 R4는 함께 -O-CH2-O-를 형성할 수 있고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
A는 임의치환된 방향족 탄소고리 또는 임의치환된 방향족 헤테로고리이다].
공정 1
공정 1은 화학식 III의 화합물의 아미노 기를 이소티오시안산 에스테르 (이소티오시아네이트)로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조 공정이다.
아미노 기를 이소티오시안산 에스테르 (이소티오시아네이트)로 전환시키는 방법에는 하기 방법들이 포함된다: 1) 출발 화합물을 암모니아 (NH3, NH4OH), 트리에틸아민 (Et3N)과 같은 염기의 존재하에 이황화탄소와 반응시키고, 수득된 디티오카르바메이트를 에틸 클로로카르복실레이트 (ClCO2Et) 및 트리에틸아민 (Et3N)과 반응시키는 것을 포함하는 방법, 2) 상기 디티오카르바메이트를 질산납 등과 같은 산 메탈레이트와 반응시키는 것을 포함하는 방법, 3) 티오포스겐 (CSCl2)을 반응시키는 방법, 및 4) 티오카르보닐디이미다졸 등을 반응시키는 방법.
상기 1)에서, 염기 (1.0 내지 1.5 몰당량) 및 이황화탄소 (1.0 내지 1.5 몰당량)를 비프로톤성 용매 (예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 내의 화학식 III의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0.5 내지 10 시간 동안 교반한다. 그후, 에틸 클로로카르복실레이트 (1.0 내지 1.5 몰당량) 및 트리에틸아민 (1.0 내지 1.5 몰당량)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 용매 내에서 0.5 내지 10 시간 동안 교반한다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이다.
상기 3)에서, 티오포스겐 (1.0 내지 1.5 몰당량)을 비프로톤성 용매 (예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 내의 화학식 III의 화합물의 용액에 첨가하고, 0.5 내지 10 시간 동안 교반한다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이다.
상기 4)에서, 티오카르보닐디이미다졸 (1.0 내지 1.5 몰당량)을 비프로톤성 용매 (예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 내의 화학식 III의 화합물의 용액에 첨가하고, 0.5 내지 10 시간 동안 교반한다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이다.
m이 0인 화학식 III의 화합물의 예로는 아닐린, 2-메틸아닐린, 2-에틸아닐린, 2-n-프로필아닐린, 2-i-프로필아닐린, 2-n-부틸아닐린, 2-sec-부틸아닐린, 2-t-부틸아닐린, 3-메틸아닐린, 3-i-프로필아닐린, 3-i-프로필-4-메틸아닐린, 3-t-부틸아닐린, 4-메틸아닐린, 4-i-프로필아닐린, 2,6-디메틸아닐린, 2,3-디메틸아닐린, 2,4-디메틸아닐린, 3,4-디메틸아닐린, 2,5-디메틸아닐린, 3,4-디메틸아닐린, 3,5-디메틸아닐린, 2,6-디에틸아닐린, 2,6-디-i-프로필아닐린, 2-메톡시아닐린, 2-에톡시아닐린, 2-i-프로폭시아닐린, 3-메톡시아닐린, 3,5-디메톡시아닐린, 3-n-부톡시아닐린, 4-n-부톡시아닐린, 4-에톡시아닐린, 3,4-디메톡시아닐린, 2-메틸티오아닐린, 2-에틸티오아닐린, 2-i-프로필티오아닐린, 2-N,N-디메틸아미노아닐린, 2-페닐아닐린, 3-페닐아닐린, 4-페녹시아닐린, 2-시클로헥실아닐린, 2-시클로펜틸아닐린, 2-니트로아닐린, 2,4-디니트로아닐린, 2-플루오로아닐린, 2-클로로아닐린, 4-클로로아닐린, 2,3-디클로로아닐린, 3,4-디클로로아닐린, 2-i-프로필-4-니트로아닐린, 2-i-프로필-6-메틸아닐린, 2-히드록시아닐린, 2-N,N-디메틸아미노카르보닐아닐린, 2-N-아세틸아닐린, 2-(1-에틸프로필)아닐린, 2-i-프로필-4-메틸아닐린, 2-i-프로필-4-히드록시아닐린, 2-i-프로필-4-클로로아닐린, 2-i-프로필-4-아미노아닐린, 2-i-프로필-5-메틸아닐린, 2-i-프로필-5-히드록시아닐린, 2-i-프로필-5-클로로아닐린, 4-클로로-3-메틸아닐린, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 등이 포함된다.
m이 1인 화학식 III의 화합물의 예로는 벤질아민, 2-메틸벤질아민, 2-에틸벤질아민, 2-n-프로필벤질아민, 2-i-프로필벤질아민, 2-n-부틸벤질아민, 2-sec-부틸벤질아민, 2-t-부틸벤질아민, 3-메틸벤질아민, 3-i-프로필벤질아민, 3-i-프로필-4-메틸벤질아민, 3-t-부틸벤질아민, 4-메틸벤질아민, 4-i-프로필벤질아민, 2,6-디메틸벤질아민, 2,3-디메틸벤질아민, 2,4-디메틸벤질아민, 3,4-디에틸벤질아민, 2,5-디메틸벤질아민, 3,4-디메틸벤질아민, 3,5-디메틸벤질아민, 2,6-디에틸벤질아민, 2,6-디-i-프로필벤질아민, 2-메톡시벤질아민, 2-에톡시벤질아민, 2-i-프로폭시벤질아민, 3-메톡시벤질아민, 3,5-디메톡시벤질아민, 3-n-부톡시벤질아민, 4-n-부톡시벤질아민, 4-에톡시벤질아민, 3,4-디메톡시벤질아민, 2-메틸티오벤질아민, 2-에틸티오벤질아민, 2-i-프로필티오벤질아민, 2-N,N-디메틸아미노벤질아민, 2-페닐벤질아민, 3-페닐벤질아민, 4-페녹시벤질아민, 2-시클로헥실벤질아민, 2-시클로펜틸벤질아민, 2-니트로벤질아민, 2,4-디니트로벤질아민, 2-플루오로벤질아민, 2-클로로벤질아민, 4-클로로벤질아민, 2,3-디클로로벤질아민, 3,4-디클로로벤질아민, 2-i-프로필-4-니트로벤질아민, 2-i-프로필-6-니트로벤질아민, 2-히드록시벤질아민, 2-N,N-디메틸아미노카르보닐벤질아민, 2-N-아세틸벤질아민, 2-(1-에틸프로필)벤질아민, 2-i-프로필-4-메틸벤질아민, 2-i-프로필-4-히드록시벤질아민, 2-i-프로필-4-클로로벤질아민, 2-i-프로필-4-아미노벤질아민, 2-i-프로필-5-메틸벤질아민, 2-i-프로필-5-히드록시벤질아민, 2-i-프로필-5-클로로벤질아민, 4-클로로-3-메틸벤질아민, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민 등이 포함된다.
m이 2인 화학식 III의 화합물의 예로는 페네틸아민, 2-메틸페네틸아민, 2-에틸페네틸아민, 2-n-프로필페네틸아민, 2-i-프로필페네틸아민, 2-n-부틸페네틸아민, 2-sec-부틸페네틸아민, 2-t-부틸페네틸아민, 3-메틸페네틸아민, 3-i-프로필페네틸아민, 3-i-프로필-4-메틸페네틸아민, 3-t-부틸페네틸아민, 4-메틸페네틸아민, 4-i-프로필페네틸아민, 2,6-디메틸페네틸아민, 2,3-디메틸페네틸아민, 2,4-디메틸페네틸아민, 3,4-디에틸페네틸아민, 2,5-디메틸페네틸아민, 3,4-디메틸페네틸아민, 3,5-디메틸페네틸아민, 2,6-디에틸페네틸아민, 2,6-디-i-프로필페네틸아민, 2-메톡시페네틸아민, 2-에톡시페네틸아민, 2-i-프로폭시페네틸아민, 3-메톡시페네틸아민, 3,5-디메톡시페네틸아민, 3-n-부톡시페네틸아민, 4-n-부톡시페네틸아민, 4-에톡시페네틸아민, 3,4-디메톡시페네틸아민, 2-메틸티오페네틸아민, 2-에틸티오페네틸아민, 2-i-프로필티오페네틸아민, 2-N,N-디메틸아미노페네틸아민, 2-페닐페네틸아민, 3-페닐페네틸아민, 4-페녹시페네틸아민, 2- 시클로헥실페네틸아민, 2-시클로펜틸페네틸아민, 2-니트로페네틸아민, 2,4-디니트로페네틸아민, 2-플루오로페네틸아민, 2-클로로페네틸아민, 4-클로로페네틸아민, 2,3-디클로로페네틸아민, 3,4-디클로로페네틸아민, 2-i-프로필-4-니트로페네틸아민, 2-i-프로필-6-니트로페네틸아민, 2-히드록시페네틸아민, 2-N,N-디메틸아미노카르보닐페네틸아민, 2-N-아세틸페네틸아민, 2-(1-에틸프로필)페네틸아민, 2-i-프로필-4-메틸페네틸아민, 2-i-프로필-4-히드록시페네틸아민, 2-i-프로필-4-클로로페네틸아민, 2-i-프로필-4-아미노페네틸아민, 2-i-프로필-5-메틸페네틸아민, 2-i-프로필-5-히드록시페네틸아민, 2-i-프로필-5-클로로페네틸아민, 4-클로로-3-메틸페네틸아민, 3,4-메틸렌디옥시페네틸아민 등이 포함된다.
공정 2
공정 2는 화학식 IV의 화합물의 이소티오시아네이트를 NH2-R1-OH와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 V의 화합물의 제조 공정이다.
이러한 공정은 비프로톤성 용매 (예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 내에서 수행될 수 있다.
반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 0.5 내지 10 시간이다.
NH2-R1-OH (식중, R1은 임의치환된 알킬렌이다)의 양은 화학식 IV의 화합물의 1.0 내지 1.5 몰당량이다.
NH2-R1-OH의 예로는 2-아미노에탄올, 2-아미노-2-메틸에탄올, 2-아미노-1-메틸에탄올, 2-아미노-1,1-디메틸에탄올, 3-아미노프로판올, 3-아미노-2,2-디메틸프로판올, 3-아미노-1-메틸프로판올, 3-아미노-2-메틸프로판올, 3-아미노-3-메틸프로판올, 3-아미노-2,2-디에틸프로판올, 1-아미노메틸-1-히드록시메틸시클로프로판, 1-아미노메틸-1-(히드록시메틸)시클로부탄, 2-(아미노메틸)시클로펜탄올 등이 포함된다.
공정 3
공정 3은 화학식 V의 화합물의 고리화를 포함하는 화학식 VI의 화합물의 제조 공정이다.
고리화 방법에는 1) 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD) 및 트리페닐포스핀 (Ph3P)과 반응시키는 것을 포함하는 방법, 및 2) 염산 등과 반응시키는 것을 포함하는 방법이 포함된다.
상기 1)에서, 0 ℃ 내지 실온에서 0.5 내지 5 시간 동안 교반하면서 비프로톤성 용매 (예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 내에서 반응을 수행할 수 있다. 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD) 및 트리페닐포스핀 (Ph3P)의 양은 화합물 V의 1.0 내지 1.5 몰당량이다.
상기 2)에서, 0.5 내지 10 시간 동안 환류시키면서 진한 염산 내에서 반응을 수행할 수 있다.
공정 4
공정 4는 R2 (화학식 -C(=R5)-R6의 기 또는 화학식 -SO2R7 의 기 [식중, R5는 O 또는 S이고, R6은 알킬, 알콕시, 알킬티오, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아랄킬옥시, 임의치환된 아랄킬티오, 임의치환된 아랄킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 임의치환된 아미노알킬이며, R7은 알킬, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 헤테로아릴이다])를 화학식 VI의 화합물에 도입하는 것을 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 공정이다.
이러한 공정은 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에 화학식 X-C(=R5)-R6 (식중, R5 및 R6은 상기 정의된 대로이고, X는 할로겐이다)의 화합물과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 이러한 공정은 N-아실화의 일반적으로 공지된 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 0.5 내지 10 시간 동안 0 내지 100 ℃에서 교반하면서 비프로톤성 용매 (예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 내에서 수행할 수 있다.
R5는 S이고 R6은 알킬티오 또는 임의치환된 아랄킬티오인 화합물인 티오산 에스테르는 염기 (예를 들어, 수소화나트륨 등)의 존재하에 이황화탄소 (CS2)와 반응시키고 할로겐화 알킬 (예를 들어, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드 등) 또는 할로겐화 아랄킬 (예를 들어, 벤질 브로마이드 등)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 실온에서 교반하면서 비프로톤성 용매 (예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 내에서 수행할 수 있다.
도입되는 R2가 화학식 -SO2R7 (식중 R7은 알킬, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 헤테로아릴이다)의 기인 경우, 화학식 VI의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 R7SO2X (식중, X는 할로겐 등이다)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
프로드러그는 생리적 조건 하에 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체이다. 적절한 프로드러그 유도체의 선택 방법 및 제조 공정은 [Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985]와 같은 문헌에 기술되어 있다.
본 발명의 프로드러그는 치환가능한 고리 A 상의 치환체 (예를 들어, 아미노, 히드록시 등)에 이탈기를 도입함으로써 제조할 수 있다. 아미노 기를 갖는 화합물로부터 유도된 프로드러그의 예로는 카르바메이트 유도체 (예를 들어, 메틸카르바메이트, 시클로프로필메틸카르바메이트, t-부틸카르바메이트, 벤질카르바메이트 등), 아미드 유도체 (예를 들어, 포름아미드, 아세트아미드 등), N-알킬 유도체 (예를 들어, N-알릴아민, N-메톡시메틸아민 등) 등이 포함된다. 히드록시 기를 갖는 화합물로부터 유도된 프로드러그의 예로는 에테르 유도체 (메톡시메틸에테르, 메톡시에톡시메틸에테르 등), 에스테르 유도체 (예를 들어, 아세테이트, 피발로에이트, 벤조에이트 등) 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 염의 예로는 염기성 염 (예를 들어, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 암모늄 염; 지방족 아민 염 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 프로카인 염; 아랄킬 아민 염 예컨대 N,N-디벤질에틸렌디아민 염; 헤테로고리형 방향족 아민 염 예컨대 피리딘 염, 피콜린 염, 퀴놀린 염 또는 이소퀴놀린 염; 4차 암모늄 염 예컨대 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염 또는 테트라부틸암모늄 염; 및 염기성 아미노산 염 예컨대 아르기닌 염 또는 라이신 염)이 포함된다. 산 부가 염에는, 예를 들어, 미네랄 산 염 예컨대 히드로클로라이드 염, 술페이트 염, 니트레이트 염, 포스페이트 염, 카르보네이트 염, 히드로겐 카르보네이트 염 또는 퍼클로레이트 염; 유기 산 염 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 숙시네이트, 또는 아스코르베이트; 술포네이트 예컨대 메탄술포네이트, 이세티오네이트, 벤젠술포네이트, 또는 p-톨루엔술포네이트; 및 산성 아미노산 염 예컨대 아스파르테이트 또는 글루타메이트가 포함된다.
용매화물에는 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물, 예를 들어, 1용매화물, 2용매화물, 1수화물, 2수화물 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 카나비노이드 유형 2 수용체 (CB2R)에 대한 결합 활성을 갖고, 카나비노이드 유형 2 수용체 (CB2R)에 특이적으로 결합하여 CB2R에 대한 길항 활성 또는 작동 활성, 특히 CB2R에 대한 작동 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 카나비노이드 유형 1 수용체 (CB1R)에 대한 결합 활성을 갖지 않으므로, 본 발명의 화합물은 카나비노이드 유형 1 수용체와 관련된 약물 의존성 또는 환각과 같은 중추신경계에 대한 부작용을 야기하지 않는다.
따라서, 본 발명의 화합물을 카나비노이드 유형 2 수용체 (CB2R)와 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 예를 들어, [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 14228-14233]에는 CB2R 작동제가 항염증 활성 및 진통 활성을 갖는다는 것이 기재되어 있다. [Nature, 1998, 349, 277-281]에는 CB2R 작동제가 진통 활성을 갖는다는 것이 기재되어 있다. [European Journal of Pharmacology 396 (2000) 85-92]에는 CB2R 길항제가 진통 활성을 갖는다는 것이 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 면역세포 또는 염증세포의 활성화를 억제하여, 말초세포계에 대한 활성 (예를 들어, 면역억제 활성, 항염증 활성 및 진통 활성)을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물을 항염증제, 항알레르기제, 진통제, 면역결핍증 치료제, 면역억제제, 면역조절제, 자가면역 질환 치료제, 만성 류마티즘성 관절염 치료제, 다발성 경화증 치료제 등으로 사용할 수 있다.
카나비노이드 유형 2 수용체에 대한 작동제는 래트 Thy-1 항체에 의해 야기되는 신염을 억제하는 것으로 공지되어 있다 (WO97/29079). 따라서, 본 발명의 화합물은 신염치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물을 치료에서 사용하는 경우, 이를 일반적인 경구 및 비경구 투여용 제형물로 제형할 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여용 형태일 수 있다. 구체적으로, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽 등과 같은 경구 투여용 제형물; 정맥내, 근육내 또는 피하 주사용 용액 또는 현탁액, 흡입제, 점안제, 점비제, 좌약, 또는 연고와 같은 경피 제형물과 같은 비경구 투여용 제형물로 제형될 수 있다.
제형물의 제조에서, 당업자에게 공지된 담체, 부형제, 용매 및 기제를 사용할 수 있다. 정제는 활성 성분을 보조 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 유용한 보조 성분의 예로는 약학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 결합제 (예를 들어, 옥수수 전분), 충전제 (예를 들어, 락토스, 미세결정성 셀룰로스), 붕해제 (예를 들어, 전분 글리콜산나트륨), 또는 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)가 포함된다. 정제를 적절하게 코팅할 수 있다. 시럽, 용액 또는 현탁액과 같은 액체 제형물의 경우, 이들은 현탁화제 (예를 들어, 메틸 셀룰로스), 유화제 (예를 들어, 레시틴), 방부제 등을 함유할 수 있다. 주사용 제형물의 경우, 이들은 용액 또는 현탁액, 또는 유성 또는 수성 에멀션의 형태일 수 있고, 현탁액-안정화체 또는 분산제 등을 함유할 수 있다. 흡입제의 경우, 흡입기에 적용가능한 액체 제형물로 제형된다. 점안제의 경우, 용액 또는 현탁액으로 제형된다.
본 발명의 화합물의 적절한 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 성별 또는 상태, 및 함께 사용되는 약물(들)의 종류 (존재하는 경우)에 따라 변하고, 최종적으로 의사가 결정하여야 하지만, 경구 투여의 경우, 일일 투여량은 체중 ㎏ 당 일반적으로 약 0.01 - 100 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 - 10 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.01 - 1 ㎎일 수 있다. 비경구 투여의 경우에는, 일일 투여량은 체중 ㎏ 당 일반적으로 약 0.001 - 100 ㎎, 바람직하게는 약 0.001 - 1 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.001 - 0.1 ㎎일 수 있다. 일일 투여량을 1 - 4 회로 분할 투여할 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공되며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
각각의 약자들의 의미는 하기와 같다.
Me: 메틸, Et: 에틸, Pr:프로필, Pri: i-프로필,
Bu: 부틸, Bui: i-부틸, Bus: sec-부틸,
But: t-부틸
Ph: 페닐, Ac: 아세틸, Bn: 벤질
DMF: N,N-디메틸포름아미드. THF: 테트라히드로푸란,
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트.
참조예 1-1 (2-이소프로필페닐)이소티오시아네이트 (화합물 2)의 제조
2-이소프로필아닐린 (5.00 g), 트리에틸아민 (3,74 g) 및 톨루엔 (10 ㎖)의 혼합물에 이황화탄소 (2.81 g)를 10 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 12 시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 트리에틸아민 (3.74 g)을 첨가하였다. 용액에 에틸 클로로카르보네이트 (4.01 g)를 빙냉 하에 10 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10 % 염산 (20 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (60 ㎖)으로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, (2-이소프로필페닐)이소티오시아네이트 (6.55 g, 수율: 99 %)를 황색 오일로서 수득하였다.
참조예 1-2 (2-이소프로필페닐)이소티오시아네이트 (화합물 2)의 제조
디에틸에테르 (20 ㎖) 내의 2-이소프로필아닐린 (1.81 g)의 용액에 티오포스겐 (1.54 g)을 빙냉하에 10 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물에 물 (30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸에테르 (60 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, (2-이소프로필페닐)이소티오시아네이트 (2.35 g, 수율: 99%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
참조예 2 N-(2-이소프로필페닐)-N'-(1-히드록시-2,2-디메틸)프로필티오우레아 (화합물 3)의 제조
디에틸에테르 (20 ㎖) 내의 (2-이소프로필페닐)이소티오시아네이트 (3.30 g)의 용액에 3-아미노-2,2-디메틸프로판올 (1.92 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, N-(2-이소프로필페닐)-N'-(1-히드록시-2,2-디메틸)프로필티오우레아 (4.60 g, 수율: 88%)를 황색 오일로서 수득하였다.
참조예 3 2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 4)의 제조
N-(2-이소프로필페닐)-N'-(1-히드록시-2,2-디메틸)프로필티오우레아 (10.37 g)에 진한 염산 (5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 20 % 수산화나트륨 수용액 (25 ㎖)에 부었다. 침전된 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 재결정화시켜, 2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (4.80 g, 수율: 50 %)을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 155-157 ℃
참조예 4 2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 4)의 제조
테트라히드로푸란 (6 ㎖) 내의 N-(2-이소프로필페닐)-N'-(1-히드록시-2,2-디메틸)프로필티오우레아 (1.00 g)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.60 g)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 용액에 아세토니트릴 (20 ㎖) 및 탄산칼륨 (0.93 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용액에 물 (40 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (60 ㎖)으로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.45 g, 수율: 48 %)을 백색 결정으로서 수득하였다.
하기 실시예 1 내지 5는 참조예 3 및 4에서 제조된 2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진을 사용하여 수행하였다.
실시예 1 3-에틸-2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 I-1)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 내의 2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.26 g)의 용액에 60 % 수소화나트륨 (0.05 g)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드 (0.17 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (30 ㎖)을 첨가하고, 디에틸 에테르 (60 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-에틸-2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.21 g, 수율: 71 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 2 2-(2-이소프로필페닐)이미노-3-프로피오닐-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 I-2)의 제조
2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.26 g), 트리에틸아민 (0.15 g) 및 디클로로메탄 (5 ㎖)의 혼합물에 프로피오닐 클로라이드 (0.13 g)를 5 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액에 물 (30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (60 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2-이소프로필페닐)이미노-3-프로피오닐-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.18 g, 수율: 56 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 3 3-(에톡시카르보닐)-2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 I-3)의 제조
2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.26 g), 트리에틸아민 (0.15 g) 및 디클로로메탄 (5 ㎖)의 혼합물에 에틸 클로로카르보네이트 (0.13 g)을 5 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액에 물 (30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (60 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-(에톡시카르보닐)-2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.23 g, 수율: 68 %)을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점 84-86 ℃.
실시예 4 3-(에틸티오카르보닐)-2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 I-4)의 제조
2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (1.00 g), 트리에틸아민 (0.58 g) 및 디클로로메탄 (5 ㎖)의 혼합물에 에틸 클로로티오카르보네이트 (0.56 g)을 5 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액에 물 (30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (60 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-(에틸티오카르보닐)-2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.74 g, 수율: 56 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 5 2-(2-이소프로필페닐)이미노-3-(메틸티오)티오카르보닐-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 I-5)의 제조
2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.26 g), 이황화탄소 (0.09 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)의 혼합물에 60 % 수소화나트륨 (0.05 g)을 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (0.17 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액에 물 (30 ㎖)을 첨가하고, 디에틸 에테르 (60 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2-이소프로필페닐)이미노-3-(메틸티오)티오카르보닐-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.14 g, 수율: 40 %)을 황색 결정으로서 수득하였다. 융점 77-79 ℃.
하기 참조예 5는 참조예 2 및 3에 따라 수행하였다.
참조예 5 2-(2-이소프로필페닐)이미노-1,3-티아졸리딘 (화합물 6)의 제조
디에틸 에테르 (20 ㎖) 내의 (2-이소프로필페닐)이소티오시아네이트 (2.00 g)의 용액에 2-아미노에탄올 (0.69 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 오일에 진한 염산 (5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20 % 수산화나트륨 수용액 (25 ㎖)에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 (60 ㎖)으로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2-이소프로필페닐)이미노-1,3-티아졸리딘 (1.80 g, 수율: 73 %)을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점 76-77 ℃.
하기 실시예 6 및 7은 참조예 5에서 제조된 2-(2-이소프로필페닐)이미노-1,3-티아졸리딘을 사용하여 수행하였다.
실시예 6 3-(에틸티오카르보닐)-2-(2-이소프로필페닐)이미노-1,3-티아졸리딘 (화합물 I-6)의 제조
2-(2-이소프로필페닐)이미노-1,3-티아졸리딘 (0.25 g), 트리에틸아민 (0.15 g) 및 디클로로메탄 (5 ㎖)의 혼합물에 에틸 클로로티오카르복실레이트 (0.15 g)를 5 분 동안 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용액에 물 (30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (60 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-(에틸티오카르보닐)-2-(2-이소프로필페닐)이미노-1,3-티아졸리딘 (0.27 g, 수율: 77 %)을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점 79-81 ℃.
실시예 7 2-(2-이소프로필페닐)이미노-3-(메틸티오)티오카르보닐-1,3-티아졸리딘 (화합물 I-7)의 제조
2-(2-이소프로필페닐)이미노-1,3-티아졸리딘 (0.22 g), 이황화탄소 (0.09 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)의 혼합물에 60 % 수소화나트륨 (0.05 g)을 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (0.17 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (60 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2-이소프로필페닐)이미노-3-(메틸티오)티오카르보닐-1,3-티아졸리딘 (0.14 g, 수율: 45 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
참조예 6 (2-메톡시벤질)이소티오시아네이트 (화합물 8)의 제조
디에틸에테르 (20 ㎖) 내의 2-메톡시벤질아민 (1.80 g)의 용액에 티오포스겐 (1.54 g)을 빙냉하에 10 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 (30 ㎖)을 첨가하고, 디에틸에테르 (60 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, (2-메톡시벤질)이소티오시아네이트 (2.35 g, 수율: 99 %)를 갈색 오일로서 수득하였다.
참조예 7 N-(2-메톡시벤질)-N'-(1-히드록시-2,2-디메틸)프로필티오우레아 (화합물 9)의 제조
디에틸에테르 (20 ㎖) 내의 (2-메톡시벤질)이소티오시아네이트 (2.35 g)의 용액에 3-아미노-2,2-디메틸프로판올 (1.34 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, N-(2-메톡시벤질)-N'-(1-히드록시-2,2-디메틸)프로필티오우레아 (3.70 g, 수율: 99 %)를 무색 오일로서 수득하였다.
참조예 8 2-(2-메톡시벤질)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 10)의 제조
N-(2-메톡시벤질)-N'-(1-히드록시-2,2-디메틸)프로필티오우레아 (3.70 g), 트리페닐포스핀 (3.44 g) 및 테트라히드로푸란 (20 ㎖)의 혼합물에 아조디카르복실레이트 (2.28 g)를 10 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액에 물 (40 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (90 ㎖)으로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2-메톡시벤질)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.87 g, 수율: 25 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예 8 및 9를 참조예 8에서 제조된 2-(2-메톡시벤질)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진을 사용하여 수행하였다.
실시예 8 3-(에틸티오카르보닐)-2-(2-메톡시벤질)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 I-8)의 제조
2-(2-메톡시벤질)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.28 g), 트리에틸아민 (0.15 g) 및 디클로로메탄 (5 ㎖)의 혼합물에 에틸 클로로티오카르복실레이트 (0.17 g)을 5 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 (30 ㎖)을 첨가하고, 디에틸 에테르 (60 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-(에틸티오카르보닐)-2-(2-메톡시벤질)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.20 g, 수율: 57 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 9 2-(2-메톡시벤질)이미노-3-(메틸티오)티오카르보닐-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 I-9)의 제조
2-(2-메톡시벤질)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.27 g), 이황화탄소 (0.09 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)의 혼합물에 60 % 수소화나트륨 (0.05 g)을 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (0.17 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액에 물 (30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (60 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2-메톡시벤질)이미노-3-(메틸티오)티오카르보닐-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.20 g, 수율: 57 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
참조예 9 (2-메톡시페네틸)이소티오시아네이트 (화합물 12)의 제조
디에틸에테르 (20 ㎖) 내의 2-메톡시페네틸아민 (1.98 g)의 용액에 티오포스겐 (1.54 g)을 빙냉하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액에 물 (30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸에테르 (60 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, (2-메톡시페네틸)이소티오시아네이트 (1.80 g, 수율: 71 %)를 갈색 오일로서 수득하였다.
참조예 10 N-(2-메톡시페네틸)-N'-(1-히드록시-2,2-디메틸)프로필티오우레아 (화합물 13)의 제조
디에틸에테르 (20 ㎖) 내의 (2-메톡시페네틸)이소티오시아네이트 (2.35 g)의 용액에 3-아미노-2,2-디메틸프로판올 (1.34 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, N-(2-메톡시페네틸)-N'-(1-히드록시-2,2-디메틸)프로필티오우레아 (2.45 g, 수율: 89 %)를 무색 오일로서 수득하였다.
참조예 11 2-(2-메톡시페네틸)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 14)의 제조
N-(2-메톡시페네틸)-N'-(1-히드록시-2,2-디메틸)프로필티오우레아 (2.40 g), 트리페닐포스핀 (2.12 g) 및 테트라히드로푸란 (20 ㎖)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.28 g)를 10 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액에 물 (40 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (90 ㎖)으로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2-메톡시페네틸)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.70 g, 수율: 31 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예 10 및 11을 참조예 11에서 제조된 2-(2-메톡시페네틸)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진을 사용하여 수행하였다.
실시예 10 3-(에틸티오카르보닐)-2-(2-메톡시페네틸)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 I-10)의 제조
2-(2-메톡시페네틸)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.28 g), 트리에틸아민 (0.15 g) 및 디클로로메탄 (5 ㎖)의 혼합물에 에틸 클로로티오카르복실레이트 (0.15 g)을 3 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액에 물 (30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (60 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2-메톡시페네틸)이미노-N-(에틸티오카르바모일)-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.21 g, 수율: 60 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 11 2-(2-메톡시페네틸)이미노-3-(메틸티오)티오카르보닐-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 I-11)의 제조
1-(1-메톡시페네틸)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.28 g), 이황화탄소 (0.09 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)의 혼합물에 60 % 수소화나트륨 (0.05 g)을 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (0.17 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액에 물 (30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (60 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트)하여, 2-(2-메톡시페네틸)이미노-3-(메틸티오)티오카르보닐-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.18 g, 수율: 50 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
하기 표에 나타난 화합물들을 상기 실시예에 따라 제조하였다. 표의 좌측 컬럼의 숫자는 화합물 번호를 나타낸다.
상기 표의 화합물의 물리적 데이타 (융점, 1H-NMR)를 하기 표에 나타낸다.
하기 화합물들은 본 발명의 범주 내이다. 이러한 화합물들은 상기 실시예에 따라 제조할 수 있다. 표의 좌측 컬럼의 숫자는 화합물 번호를 나타낸다.
상기 본 발명의 화합물들을 하기와 같이 시험하였다.
시험예 1: 인간 CB2 수용체 (CB2R) 결합 저해에 대한 실험
인간 CB2R cDNA의 코딩 영역 (Munro 등, Nature, 1993, 365, 61-65)을 포유동물 발현 벡터인 pSVL SV40 레이트 프로모터 발현 벡터 (pSVL SV40 Late Promoter Expression Vector: Amersham Pharmacia Biotech Inc.) 내로 삽입하였다. 제조된 벡터를 리포펙트아민 (LipofectAMINE) 시약 (Gibco BRL)을 사용하여 사용설명서에 따라 차이니즈 햄스터 난소 (Chinese Hamster Ovary: CHO) 세포 내로 트랜스펙션시키고, 안정한 CB2R-발현 클론을 선택하였다.
이어서 CB2R-발현 CHO 세포로부터 조 막 분획을 제조하였다. 수용체 결합 분석은 막을 0.5 % 소 혈청 알부민 (BSA)을 함유하는 분석 완충액 (50 mM 트리스-HCl, 1 mM EDTA, 3 mM MgCl2, pH 7.4) 내에서 각각의 시험 화합물 및 [3H]CP55940 (최종 농도 0.5 nM: NEN Life Science Products)와 함께 2 시간 동안 25 ℃에서 인큐베이션함으로써 수행하였다. 인큐베이션 혼합물을 1 % 폴리에틸렌이민 (PEI)-처리 GF/C 유리 필터로 여과하고, 0.1 % BSA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4)로 세정하였다. 이어서 방사능을 액체 신틸레이션 카운터로 카운트하였다. 비특이적 결합은 10 μM WIN55212-2 (특허 US508122에 기술된 CB 작동제, Research Biochemicals International)의 존재 하에 결정하고, 특이적 결합은 전체 결합에서 비특이적 결합을 뺌으로써 계산하였다. 각각의 시험 화합물에 대한 IC50 값은 50 %의 특이적 결합이 저해되는 농도로서 결정하였다.
인간 CB1 수용체 (CB1R)에 대한 수용체 결합 분석을 위해, 안정한 CB1R-발현 CHO 세포를 상기 기술된 바와 같이 제조하고, 이들의 막 분획을 사용하여 결합 분석을 수행하였다. 이러한 연구의 결과로, 양 카나비노이드 수용체에 대한 각각의 시험 화합물의 Ki 값을 결정하였고, 이를 표 89에 나타낸다. 표 89에 나타난 바와 같이, 본 발명에 기술된 일련의 화합물들은 CB1R보다 더욱 효과적으로 CB2R에 대한 CP55940 (특허 US 4371720에 기술된 CB 작동제)의 결합을 선택적으로 차단하는 것으로 확인되었다.
시험예 2: cAMP 합성의 CB2R-매개 억제에 대한 저해 실험
인간 CB2R을 발현하는 CHO 세포를 시험 화합물과 함께 15 분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 4 μM 포르스콜린 (forskolin: Sigma)을 첨가하고, 세포를 20 분 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 1N HCl을 첨가하여 반응을 정지시키고, 세포 상층액 내의 cAMP의 양을 EIA 키트 (Amersham Pharmacia Biotech)를 사용하여 사용설명서에 따라 측정하였다. 포르스콜린의 부재 하의 것과 비교하여 포르스콜린에 의해 증가된 cAMP 양을 100 %로 하고, 각각의 시험 화합물의 IC50 값을 50 %의 포르스콜린-자극 cAMP 합성이 저해된 농도로 결정하였다. 이러한 연구 결과로서, 각각의 시험 화합물의 IC50 값을 표 90에 나타낸다. 표 90에 나타난 바와 같이, 본 발명에 기술된 화합물들은 CB2R에 대해 작동 활성을 갖는 것으로 확인되었다.
각각의 화합물의 길항 활성 또한 이러한 분석에서 평가하였다.
시험예 3: 양 적혈구 (SRBC)-유도 지연형 과민 (DTH) 반응에 대한 실험
암컷 ddY 마우스 (7주령)를 양 적혈구 (SRBC)-유도 지연형 과민 (DTH) 반응에 사용하였다.
카나비노이드 수용체 작동제인 I-6, I-60, I-77 및 I-118을 0.6 % 아라비아 고무 용액에 현탁시켰다. 마우스의 왼쪽 뒷발바닥에 107 세포의 SRBC (40 ㎕/발)를 피내 주사하여 마우스를 감작시켰다. 5 일 후, 마우스의 오른쪽 뒷발바닥에 108 세포의 SRBC를 피내 주사하여 DTH 반응을 유도하였다. 시험 화합물을 DTH 반응 유도 1 시간 전 및 5 시간 후에 경구 투여하였다 (10 ㎖/㎏). SRBC 주사 24 시간 후, 왼쪽 및 오른쪽 뒷발바닥의 용적을 수치환법에 의해 측정하였다. 오른쪽과 왼쪽 뒷발바닥 사이의 용적 차이로 발바닥 팽윤을 계산하고, DTH 반응의 지표로 사용하였다.
데이타는 각각의 화합물의 저해 백분율로 나타낸다. 통계적 분석을 Welch의 t-시험으로 수행하였고, 이때 P < 0.05의 값은 유의차로 간주한다.
본 발명의 화학식 I 및 II의 화합물은 카나비노이드 유형 2 수용체 (CB2R)에 선택적으로 결합하여 CB2R에 대한 길항 활성 또는 작동 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 카나비노이드 유형 1 수용체 (CB1R)와 관련된 약물 의존성 또는 환각과 같은 중추신경계에 대한 부작용을 야기하지 않고, 카나비노이드 유형 2 수용체 (CB2R)와 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물:
    [화학식 I]
    [식중, R1은 C2-C10 알킬렌으로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C2-C10 알킬렌이고,
    R2는 화학식 -C(=R5)-R6 (식중, R5는 O 또는 S이고, R6은 C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아랄킬옥시, 임의치환된 아랄킬티오, 임의치환된 아랄킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 임의치환된 아미노알킬이다)의 기; 또는 화학식 -SO2R7 (식중, R7은 C1-C10 알킬, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 헤테로아릴이다)의 기이며,
    m은 0 내지 2의 정수이고,
    A는 임의치환된 방향족 탄소고리 또는 임의치환된 방향족 헤테로고리이며,
    여기서,
    임의치환된 아미노는 C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노이고,
    임의치환된 아랄킬은 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴 C1-C10 알킬 (아릴부분만 치환된 것, 알킬부분만 치환된 것, 또는 아릴부분 및 알킬부분의 모두가 치환된 것을 포함) 이며,
    임의치환된 아릴은 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴이고,
    임의치환된 헤테로아릴은 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 포함하는 C1-C9 헤테로아릴이며,
    임의치환된 방향족 탄소고리는 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 방향족 탄소고리이고,
    임의치환된 방향족 헤테로고리는 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 방향족 헤테로고리이다:
    *1: - C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오;
    - C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴옥시;
    - C3-C7 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알콕시;
    - C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 카르바모일;
    - 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알킬술피닐, C1-C10 알킬술포닐, C1-C10 알콕시 C1-C10 알킬, C1-C10 알킬티오 C1-C10 알킬;
    - (C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노)C1-C10 알킬;
    - C1-C10 알콕시 C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오 C1-C10 알콕시;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 헤테로아릴;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 비-방향족 헤테로고리형 기;
    - C1-C10 알콕시이미노 C1-C10 알킬;
    - 식: -C(=O)-RH (RH는 수소, C1-C10 알킬, 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴, 또는 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 비-방향족 헤테로고리형 기)로 나타내는 기;
    - C6-C14 아릴술포닐, 시아노, 히드록시아미노, C6-C14 아릴 C1-C10 알킬, 메르캅토, 히드라지노, 이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 술파모일, 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥자로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 아지드, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 옥소, 티옥소, 1,1-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 및 1,3-트리에틸렌디옥시].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 의 기가 하기 화학식의 기인 약학적 조성물:
    [식중, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, C3-C7 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 임의치환된 카르바모일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 임의치환된 아미노알킬, 알콕시알콕시, 알킬티오알콕시, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기, 알콕시이미노알킬 또는 화학식 -C(=O)-RH (식중, RH는 수소, C1-C10 알킬, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기이다)의 기이거나,
    또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌디옥시를 형성할 수 있고,
    A는 임의치환된 방향족 탄소고리 또는 임의치환된 방향족 헤테로고리이며,
    여기서,
    임의치환된 아미노는 C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노이고,
    임의치환된 아릴은 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴이며,
    임의치환된 카르바모일은 C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 카르바모일이고,
    임의치환된 헤테로아릴은 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 포함하는 C1-C9 헤테로아릴이며,
    임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기는 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 비-방향족 헤테로고리형 기이고,
    임의치환된 방향족 탄소고리는 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 방향족 탄소고리이고,
    임의치환된 방향족 헤테로고리는 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 방향족 헤테로고리이다:
    *1: - C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오;
    - C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴옥시;
    - C3-C7 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알콕시;
    - C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 카르바모일;
    - 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알킬술피닐, C1-C10 알킬술포닐, C1-C10 알콕시 C1-C10 알킬, C1-C10 알킬티오 C1-C10 알킬;
    - (C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노)C1-C10 알킬;
    - C1-C10 알콕시 C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오 C1-C10 알콕시;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 헤테로아릴;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 비-방향족 헤테로고리형 기;
    - C1-C10 알콕시이미노 C1-C10 알킬;
    - 식: -C(=O)-RH (RH는 수소, C1-C10 알킬, 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴, 또는 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 비-방향족 헤테로고리형 기)로 나타내는 기;
    - C6-C14 아릴술포닐, 시아노, 히드록시아미노, C6-C14 아릴 C1-C10 알킬, 메르캅토, 히드라지노, 이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 술파모일, 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥자로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 아지드, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 옥소, 티옥소, 1,1-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 및 1,3-트리에틸렌디옥시].
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 항염증제로 유용한 약학적 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 면역억제제로 유용한 약학적 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 신염치료제로 유용한 약학적 조성물.
  8. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    [식중, R1은 C2-C10 알킬렌으로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C2-C10 알킬렌이고,
    R2는 화학식 -C(=R5)-R6 (식중, R5는 O 또는 S이고, R6은 C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아랄킬옥시, 임의치환된 아랄킬티오, 임의치환된 아랄킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 임의치환된 아미노알킬이다)의 기; 또는 화학식 -SO2R7 (식중, R7은 C1-C10 알킬, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 헤테로아릴이다)의 기이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, C3-C7 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 임의치환된 카르바모일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 임의치환된 아미노알킬, 알콕시알콕시, 알킬티오알콕시, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기, 알콕시이미노알킬, 또는 화학식 -C(=O)-RH (식중, RH는 수소, C1-C10 알킬, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기이다)의 기이거나,
    또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌디옥시를 형성할 수 있고,
    m은 0 내지 2의 정수이고,
    A는 임의치환된 방향족 탄소고리 또는 임의치환된 방향족 헤테로고리이며,
    여기서,
    임의치환된 아미노는 C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노이고,
    임의치환된 아랄킬은 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴 C1-C10 알킬 (아릴부분만 치환된 것, 알킬부분만 치환된 것, 또는 아릴부분 및 알킬부분의 모두가 치환된 것을 포함) 이며,
    임의치환된 아릴은 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴이고,
    임의치환된 헤테로아릴은 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 포함하는 C1-C9 헤테로아릴이며,
    임의치환된 카르바모일은 C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 카르바모일이고,
    임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기는 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 비-방향족 헤테로고리형 기이고,
    임의치환된 방향족 탄소고리는 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 방향족 탄소고리이고,
    임의치환된 방향족 헤테로고리는 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 방향족 헤테로고리이다:
    *1: - C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오;
    - C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴옥시;
    - C3-C7 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알콕시;
    - C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 카르바모일;
    - 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알킬술피닐, C1-C10 알킬술포닐, C1-C10 알콕시 C1-C10 알킬, C1-C10 알킬티오 C1-C10 알킬;
    - (C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노)C1-C10 알킬;
    - C1-C10 알콕시 C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오 C1-C10 알콕시;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 헤테로아릴;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 비-방향족 헤테로고리형 기;
    - C1-C10 알콕시이미노 C1-C10 알킬;
    - 식: -C(=O)-RH(RH는 수소, C1-C10 알킬, 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴, 또는 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 비-방향족 헤테로고리형 기)로 나타내는 기;
    - C6-C14 아릴술포닐, 시아노, 히드록시아미노, C6-C14 아릴 C1-C10 알킬, 메르캅토, 히드라지노, 이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 술파모일, 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥자로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 아지드, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 옥소, 티옥소, 1,1-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 및 1,3-트리에틸렌디옥시].
  9. 제 8 항에 있어서, m이 0인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, R1이 C2-C10 알킬렌으로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C2-C9 선형 또는 분지형 알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, R1이 C2-C10 알킬렌으로 치환된 C2-C9 선형 알킬렌, 또는 C2-C9 분지형 알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, R6이 C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 알킬티오이고, R7이 하기로 구성된 군에서 선택되는 1∼가능한 갯수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    - C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오;
    - C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴옥시;
    - C3-C7 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알콕시;
    - C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 카르바모일;
    - 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알킬술피닐, C1-C10 알킬술포닐, C1-C10 알콕시 C1-C10 알킬, C1-C10 알킬티오 C1-C10 알킬;
    - (C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노)C1-C10 알킬;
    - C1-C10 알콕시 C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오 C1-C10 알콕시;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 헤테로아릴;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 비-방향족 헤테로고리형 기;
    - C1-C10 알콕시이미노 C1-C10 알킬;
    - 식: -C(=O)-RH (RH는 수소, C1-C10 알킬, 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴, 또는 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 비-방향족 헤테로고리형 기)로 나타내는 기;
    - C6-C14 아릴술포닐, 시아노, 히드록시아미노, C6-C14 아릴 C1-C10 알킬, 메르캅토, 히드라지노, 이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 술파모일, 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥자로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 아지드, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 옥소, 티옥소, 1,1-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 및 1,3-트리에틸렌디옥시.
  13. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 알킬티오이고, A가 하기로 구성된 군에서 선택되는 1∼가능한 갯수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 방향족 탄소고리인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    - C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오;
    - C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴옥시;
    - C3-C7 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알콕시;
    - C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 카르바모일;
    - 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알킬술피닐, C1-C10 알킬술포닐, C1-C10 알콕시 C1-C10 알킬, C1-C10 알킬티오 C1-C10 알킬;
    - (C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노)C1-C10 알킬;
    - C1-C10 알콕시 C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오 C1-C10 알콕시;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 헤테로아릴;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 비-방향족 헤테로고리형 기;
    - C1-C10 알콕시이미노 C1-C10 알킬;
    - 식: -C(=O)-RH(RH는 수소, C1-C10 알킬, 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴, 또는 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 비-방향족 헤테로고리형 기)로 나타내는 기;
    - C6-C14 아릴술포닐, 시아노, 히드록시아미노, C6-C14 아릴 C1-C10 알킬, 메르캅토, 히드라지노, 이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 술파모일, 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥자로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 아지드, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 옥소, 티옥소, 1,1-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 및 1,3-트리에틸렌디옥시.
  14. 제 8 항에 있어서, R1이 2,2-디메틸트리메틸렌, 2,2-디에틸트리메틸렌, 2,2-에틸렌트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 트리메틸렌, 2,2-디-n-프로필트리메틸렌, 2,2-테트라메틸렌트리메틸렌, 2,2-펜타메틸렌트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌 또는 1-메틸에틸렌이고, R6이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, i-부틸티오, sec-부틸티오, 벤질옥시, 벤질티오, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸 또는 에틸아미노이며, R7이 메틸, 에틸, 4-톨릴, 4-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2-니트로페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-티에닐 또는 2-나프틸이고, R3이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, 디메틸아미노, 아세틸아미노, N-아세틸메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 프로필메틸아미노, 페닐, 페녹시, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, N-메틸카르바모일, 메톡시카르보닐, 메탄술피닐, 에탄술피닐, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 아세틸, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 3-피리딜, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 2-옥소피롤리디노, 1-메톡시이미노에틸 또는 모르폴리노카르보닐이고 R4가 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 니트로, 메톡시 또는 에톡시이거나, 또는 R3 및 R4가 함께 -O-CH2-O-을 형성할 수 있으며, A가 벤젠, 나프탈렌, 피리딘 또는 퀴놀린인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 8 항 또는 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 15 항에 있어서, 항염증제로 유용한 약학적 조성물.
  19. 제 15 항에 있어서, 면역억제제로 유용한 약학적 조성물.
  20. 제 15 항에 있어서, 신염치료제로 유용한 약학적 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 항염증제 제조에 사용되는 제 1 항의 화합물.
  25. 면역억제제 제조에 사용되는 제 1 항의 화합물.
  26. 신염 치료제 제조에 사용되는 제 1 항의 화합물.
  27. 제 8 항에 있어서, R1이 C2-C10 알킬렌으로 치환된 C2-C9 선형 알킬렌, 또는 C2-C9 분지형 알킬렌이고, R2가 -C(=R5)-R6 (식중, R5는 O 또는 S이고, R6은 C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오, 임의치환된 아미노, 임의치환된 아랄킬옥시, 임의치환된 아랄킬티오, 임의치환된 아랄킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 임의치환된 아미노알킬이다)의 기이며; m이 0이고, A가 임의치환된 방향족 탄소고리 또는 임의치환된 방향족 헤테로고리이며,
    여기서,
    임의치환된 아미노는 C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노이고,
    임의치환된 아랄킬은 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴 C1-C10 알킬 (아릴부분만 치환된 것, 알킬부분만 치환된 것, 또는 아릴부분 및 알킬부분의 모두가 치환된 것을 포함) 이며,
    임의치환된 방향족 탄소고리는 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 방향족 탄소고리이고,
    임의치환된 방향족 헤테로고리는 하기 *1로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼가능한 개수의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 방향족 헤테로고리인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    *1: - C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오;
    - C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴옥시;
    - C3-C7 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알콕시;
    - C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 카르바모일;
    - 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알킬술피닐, C1-C10 알킬술포닐, C1-C10 알콕시 C1-C10 알킬, C1-C10 알킬티오 C1-C10 알킬;
    - (C1-C10 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 아미노)C1-C10 알킬;
    - C1-C10 알콕시 C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오 C1-C10 알콕시;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 헤테로아릴;
    - 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 비-방향족 헤테로고리형 기;
    - C1-C10 알콕시이미노 C1-C10 알킬;
    - 식: -C(=O)-RH (RH는 수소, C1-C10 알킬, 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 C6-C14 아릴, 또는 할로겐, C1-C10 알킬, 할로C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 할로C1-C10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있거나 치환되어 있지 않은 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 1∼4개 함유하는 C1-C9 비-방향족 헤테로고리형 기)로 나타내는 기;
    - C6-C14 아릴술포닐, 시아노, 히드록시아미노, C6-C14 아릴 C1-C10 알킬, 메르캅토, 히드라지노, 이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 술파모일, 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥자로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 아지드, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 옥소, 티옥소, 1,1-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 및 1,3-트리에틸렌디옥시.
  28. 제 27 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 제 28 항에 있어서, 항염증제로 유용한 약학적 조성물.
  32. 제 28 항에 있어서, 면역억제제로 유용한 약학적 조성물.
  33. 제 28 항에 있어서, 신염치료제로 유용한 약학적 조성물.
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