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KR100492809B1 - 항산화 활성을 갖는 4-히드록시 신남아미드 유도체, 그의제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

항산화 활성을 갖는 4-히드록시 신남아미드 유도체, 그의제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR100492809B1
KR100492809B1 KR10-2001-0073301A KR20010073301A KR100492809B1 KR 100492809 B1 KR100492809 B1 KR 100492809B1 KR 20010073301 A KR20010073301 A KR 20010073301A KR 100492809 B1 KR100492809 B1 KR 100492809B1
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임희종
조향옥
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한국화학연구원
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Abstract

본 발명은 우수한 항산화 활성을 갖는 4-히드록시 신남아미드 유도체, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시 신남아미드 유도체는 종래 항산화제 화합물에 비해 항산화 활성이 우수할 뿐만 아니라 독성이 낮아 노화 방지제, 암, 당뇨병 및 간질의 치료제, 그리고 치매, 파킨스씨 병, 뇌졸중 및 헌팅톤의 신경퇴행성 질환치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
화학식 1
(상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2, Y3, Y4 및 n은 명세서 내에 기재된 바와 같다.)

Description

항산화 활성을 갖는 4-히드록시 신남아미드 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{4-hydroxycinnamamide derivatives as antioxidants, process for preparing thereof and pharmaceutical compositions containing them}
본 발명은 4-히드록시 신남아미드 유도체, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 종래 항산화제 화합물에 비해 우수한 항산화 활성을 나타내는 4-히드록시 신남아미드 유도체 및 그의 약학적 허용되는 염, 그의 제조방법 및 상기 유도체를 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
우리가 호흡하는 공기 중의 산소는 세포 속의 미토콘드리아에서 영양소를 산화시켜 ATP로 만들어주는 역할을 하는 것으로, 생명 유지에 절대적으로 필요한 요소이다. 그러나, 그 중 안정한 분자 상태인 기저 삼중항 산소(base triplet oxygen)가 체내 효소계, 환원대사 및 화학약품 등의 각종 물리적, 화학적 요인 등에 의하여 슈퍼옥사이드 라디칼(superoxide radical, ·O2 -), 하이드록시 라디칼(hydroxy radical, HO·), 과산화수소(hydrogenperoxide, H2O2), 일중항 산소(singlet oxygen, 1O2)와 같은 반응성이 매우 큰 반응산소종(reactive oxygen species, 이하 "ROS"라 칭한다.)로 전환되면 생체에 치명적인 산소독성을 일으킬 수 있다[Rolf, L. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8731].
구체적으로, ROS의 양이 적은 수준에서는 미생물에 대하여 방어하거나 면역계, 세포의 분화와 성장에서의 내부신호전달 체계 등의 생화학적인 과정에서 반드시 없어서는 안 되는 역할을 한다. 그러나, ROS의 양이 생체 내에서 처리할 수 있는 양을 초과하게 되면, 생물학적으로 피해를 입게 되고, 생체대사에 기능 이상이 생기는 등 산화적 스트레스(oxidative stress)를 받게 된다. 이러한 산화적 스트레스를 제거하지 못하면 DNA에 손상을 준다든지, Na+/K+ ATPase와 글루타메이트 운반체(glutamate transporter) 같은 단백질 생성을 방해한다. 또한, 지질의 과산화작용(lipid peroxidation)이 증가하고, 세포의 핵 중심(nuclear center)이 공격을 받아 단백질과 DNA, RNA에 손상을 받게 되어 세포독성이나 알레르기, 변이성 또는 발암성 등이 나타나게 된다.
이러한 피해를 줄 수 있는 ROS의 산화적 스트레스는 중추신경계(CNS, central nervous system)에서 일어나는 여러 가지 병리학적 증상, 주로 신경퇴행성 질환(neurodegerative diseases)과 노화 등과 연관되어 있으며, 신경계 질환에 더욱 치명적이다. 신경계에는 산소의 대사속도가 매우 빠르고, 산화작용에 대하여 방어하는 항산화 정도가 낮은 수준에 머무르고 있으며, 또한 불포화 지방산과 전이금속의 함유정도가 높아서 산화적 스트레스에 상당히 민감하다. 따라서, ROS의 생성이 증가하고 또한 이를 소거하지 못하면 세포의 미세 분자들이 상당한 손상을 받게 되며, 이로 인해 DNA나 단백질, 지질 등이 손상을 받게 되어 구조적, 기능적 이상 현상이 발생하게 된다. 특히, 지질 과산화에 의한 뇌 지질(brain lipid)의 손상은 심각한 신경계 질환(neurodegerative diseases)을 유발한다.
이러한 신경계 질환은 급성질환 및 만성질환으로 나눌 수 있으며, 급성 신경계 질환은 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke), 지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage), 뇌 및 척수 손상(trauma to the Brain and Spinal cord) 등이 있으며, 만성 신경계 질환에는 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 파킨슨 병(Parkinson's disease), 헌팅톤 병(Huntington's disease) 등이 있다. 그 중 뇌혈관 질환의 대표 격인 뇌졸중(stroke)으로 인한 사망률은 국내뿐만 아니라 세계적으로 매년 증가하고 있는 추세이다.
뇌졸중에 대한 치료제의 개발 연구가 가장 많이 되고 있는 분야는 글루타메이트 수용체 항호르몬(glutamate receptor antagonist) 분야로, 그 중 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 수용체 항호르몬과 AMPA(α-amino-3-hydroxy-4-isoxazole propionic acid) 수용체 항호르몬, GABA(γ-aminobutyric acid) 수용체 항호르몬 및 칼슘 통로 차단제(calcium channel blocker), 나트륨 통로 차단제(sodium channel blocker) 등이 있으며, 최근 들어 항산화제를 통한 뇌졸중 치료제 개발에 많은 관심을 가지고 연구가 되고 있다[Barr, P. R.; Flint Beal, M. Neuroprotection in CNS Diseases; Marcel Dekker Inc.].
종래 연구되고 있는 항산화제는 우리 몸 속에 발생하는 활성산소를 몸에서 유해하지 않는 정도로 유지시켜 주는 역할을 하는 것으로, 항산화제 효소(Antioxidant enzymes; AOEs)와 내생 유기 화합물(endogenous organic compounds; 환원된 글루타티온 또는 GSH, 유비퀴논 또는 조효소 Q, NADPH, 멜라토닌, 요산 등), 미량 금속(trace minerals, Se, Zn, Mn), 비타민(비타민 A, C 및 E) 등 항산화제의 상호공조 복합 시스템에 의해 ROS 자유 라디칼을 처리하게 된다. 그러나, 시스템 이상으로 과도한 양의 ROS가 생성되어 질병상태를 야기하게 되면, 이를 해결하기 위해 화학적으로 합성된 항산화제를 이용하게 된다. 합성된 항산화제는 BHT(tert-butyl- hydroxytoluene), 이데베논(Idebenone) 또는 카르바졸(Carbazole)계열, 페나진(Phenazine)계열의 항산화 물질이 이미 개발되었다[Okamoto, K., Wasazumi, M., Morimoto, H., Imada, I., Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 178; Yamaguchi, T., Sano, K., Takakura, K., Saito, I., Shinohara, Y., Asano, T., Yasuhara, H., Stroke 1998, 29, 12; Dirnagl. U., Iadecola, C., Moskowitz, M. A., TINS 1999, 22, 391].
이에 본 발명자들은 항산화 활성이 우수한 신규의 4-히드록시 신남아미드 유도체를 합성하였으며, 본 발명의 4-히드록시 신남아미드 유도체가 종래 항산화제 화합물에 비해 항산화 활성이 더욱 우수하며, 제조가 용이하고 또한 독성이 낮음을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항산화 활성을 갖는 4-히드록시 신남아미드 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 상기 유도체를 유효성분으로 하는 노화방지용, 암, 당뇨병 및 간질의 치료용, 그리고 신경퇴행성 질환 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 항산화 활성을 갖는 4-히드록시 신남아미드 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 유도체를 유효성분으로 하는 항산화제, 및 노화방지용, 암, 당뇨병 및 간질의 치료용, 그리고 신경퇴행성 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명은 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시 신남아미드 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
(상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1∼C15의 포화 또는 불포화 탄소를 포함한 알킬기이며, 선상 또는 곁가지 알킬기이며,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 페닐기, C1∼C8의 알킬기 또는 C1∼C8의 알콕시기이며,
n은 0∼9의 정수이다.
바람직하게는,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C2∼C15의 포화 또는 불포화 탄소를 포함한 알킬기이며, 선상 또는 곁가지 알킬기이며,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, 히드록시기, 아미노기, 페닐기, 또는 C1∼C8의 알킬기이며,
n은 0∼9의 정수이다.)
상기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시 신남아미드 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
(1)3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-N-[3-(3,4-디메틸페닐)프로필]아크릴아미드,
(2)3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질)아크릴아미드,
(3)3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-N-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
(4)3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-N-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
(5)3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-N-[4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드,
(6)3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-페닐아크릴아미드,
(7)3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-(2-히드록시페닐)아크릴아미드,
(8)3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-(3-히드록시페닐)아크릴아미드,
(9)3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-[3-(3,4-디메틸페닐)프로필]아크릴아미드,
(10)3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질)아크릴아미드,
(11)3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
(12)3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)프로필]아크릴아미드,
(13)3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-[4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드,
(14)3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-페닐아크릴아미드,
(15)3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-(2-히드록시페닐)아크릴아미드,
(16)3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-[3-(3,4-디메틸페닐)프로필]아크릴아미드,
(17)3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질)아크릴아미드,
(18)3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
(19)3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)프로필]아크릴아미드,
(20)3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-[4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드,
(21)3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-페닐아크릴아미드,
(22)3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-(2-히드록시페닐)아크릴아미드,
(23)3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-(3-히드록시페닐)아크릴아미드,
(24)3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-[3-(3,4-디메틸페닐)프로필]아크릴아미드,
(25)3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질)아크릴아미드,
(26)3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
(27)3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)프로필]아크릴아미드,
(28)3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-[4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드,
(29)3-(3,5-비스노닐옥시-4-히드록시페닐)-N-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
(30)3-(3,5-비스노닐옥시-4-히드록시페닐)-N-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)프로필]아크릴아미드,
(31)3-(3,5-비스노닐옥시-4-히드록시페닐)-N-[4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시 신남아미드 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 뿐만 아니라 그로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬화수소, 인산, 황산, 황산수소나트륨, 질산, 탄산 또는 주석산 등을 사용할 수 있으며, 유기산으로는 개미산(formic acid), 게스티스산, 락토비온산, 살리실산, 아세틸살리실산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산 또는 하이드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글르콜 모노메틸 에테르)을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속 염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액으 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명은 하기 반응식 1과 같이, 화학식 1로 표시되는 4-히드록시 신남아미드 유도체의 제조방법을 포함한다.
(상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2, Y3, Y4 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 4-히드록시 신남아미드 유도체(화학식 (1))의 제조방법은
화학식 (2)의 화합물을 SOCl2, (COCl)2 또는 PCl5 등을 이용하여 산염화물(acid chloride)화합물로 만든 후 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 제조하거나, 또는
화학식 (2)의 화합물을 DCC(1,3-Dicyclohexylcarbodiimide), EDCI(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride), BOP(Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate) 또는 1,1'-Carbonyldiimidazole 등을 이용하여 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 것으로 이루어져 있다.
그러나, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법이 이에 의해 한정되지 않으며, 그 밖의 또 다른 통상의 방법에 의해서도 제조가 가능하다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 4-히드록시 신남아미드 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 항산화제, 및 노화 방지용, 암, 당뇨병 및 간질의 치료용, 그리고 치매, 파킨스씨 병, 뇌졸중, 헌팅톤의 신경퇴행성 질환치료용 약학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 4-히드록시 신남아미드 유도체는 항산화 활성을 가지고 있다. 구체적으로, 쥐의 뇌 균질물에 본 발명의 4-히드록시 신남아미드 유도체를 투여하여 항산화 활성을 알아본 결과, 종래 항산화 활성제로 사용되는 BHT(tert-butyl-hydroxytoluene)와 비교하여 본 발명의 화합물 중 특히, 3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-페닐아크릴아미드의 항산화 활성이 50 % 이상 증가하였으며, 3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-N-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드의 항산화 활성이 약 67 % 증가하였으며, 3-[3,5-비스-(1-에틸프로록시)-4-히드록시페닐]-N-페닐아크릴아미드 및 3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질)아크릴아미드의 항산화 활성이 각각 약 70 % 및 73 % 증가하였으며, 3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)프로필]아크릴아미드의 항산화 활성이 약 82 % 증가함을 알 수 있었다. 이러한 4-히드록시 신남아미드 유도체로 이루어진 약학적 조성물은 항산화 활성이 우수하여 체내의 과도한 양의 ROS를 처리하여 노화 방지, 암, 당뇨병 및 간질, 그리고 치매, 파킨스씨 병, 뇌졸중, 헌팅톤의 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 유효하다.
상기 화학식 1의 화합물은 임상투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.01∼1000 ㎎/일이며, 바람직하게는 0.1∼500 ㎎/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)- N -[3-(3,4-디메틸페닐)프로필]아크릴아미드의 제조
3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)아크릴산 (200 ㎎, 0.892 mmol), 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 (160 ㎎, 0.981 mmol) 및 HOBT(1-Hydroxybenzotriazole, 145 ㎎, 1.07 mmol)를 MeCN (10 ㎖)로 녹이고 0℃에서 DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimide, 221 ㎎, 1.07 mmol)를 첨가하고, 5분 후 반응온도를 서서히 상온까지 올려 6시간 더 반응시켰다. 반응이 완결된 후 반응물의 침전물을 셀라이트(셀라이트)층을 통과시켜 제거하고 CH2Cl2로 붓었다. 상기 용액을 2N HCl 및 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어준 후 무수 MgSO4로 수분을 제거하고 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: Hexane=4:1)로 정제하여 표제화합물 272 mg(수율 83 %)을 얻었다.
<실시예 2> 3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)- N -(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시벤질)아크릴아미드의 제조
3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)아크릴산 (150 ㎎, 0.688 mmol), 4-아미노메틸-2,6-디-t-부틸페놀 (173 ㎎, 0.735 mmol) 및 HOBT (108 ㎎, 0.802 mmol)를 MeCN (10 ㎖)로 녹이고 0℃에서 DCC (166 ㎎, 0.802 mmol)를 첨가하고 5분 후 반응온도를 서서히 상온까지 올려 2시간 더 반응시켰다. 반응이 완결된 후 반응물의 침전물을 셀라이트층을 통과시켜 제거하고 CH2Cl2로 붓었다. 상기 용액을 2N HCl 및 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어준 후 무수 MgSO4로 수분을 제거하고 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=2:1)로 정제하여 표제화합물 122 ㎎(수율 41 %)을 얻었다.
<실시예 3> 3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)- N -[2-(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드의 제조
3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)아크릴산 (150 ㎎, 0.688 mmol), 4-(2-아미노에틸)-2,6-디-t-부틸페놀 (183 ㎎, 0.735 mmol) 및 HOBT(108 ㎎, 0.802 mmol)를 MeCN (10 ㎖)로 녹이고 0℃에서 DCC (166 ㎎, 0.802 mmol)를 첨가하고, 5분 후 반응온도를 서서히 상온까지 올려 2시간 더 반응시켰다. 반응이 완결된 후 반응물의 침전물을 셀라이트층을 통과시켜 제거하고 CH2Cl2로 붓었다. 상기 용액을 2N HCl 및 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어준 후 무수 MgSO4로 수분을 제거하고 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: Hexane=4:1)로 정제하여 표제화합물 280 ㎎(수율 92 %)을 얻었다.
<실시예 4> 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)- N -[2-(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드의 제조
3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)아크릴산 (130 ㎎, 0.421 mmol), 4-(2-아미노에틸)-2,6-디-t-부틸페놀 (110 ㎎, 0.441 mmol) 및 HOBT(70 ㎎, 0.51mmol)를 MeCN (10 ㎖)로 녹이고 0℃에서 DCC (120 ㎎, 0.581 mmol)를 첨가하고 5분 후 반응온도를 서서히 상온까지 올려 2시간 더 반응시켰다. 반응이 완결된 후 반응물의 침전물을 셀라이트층을 통과시켜 제거하고 CH2Cl2로 붓었다. 상기 용액을 2N HCl 및 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어준 후 무수 MgSO4로 수분을 제거하고 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:3)로 정제하여 표제화합물 208 ㎎(수율 91 %)을 얻었다.
<실시예 5> 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)- N -[4-(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드의 제조
3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)아크릴산(53 ㎎, 0.17 mmol)를 DMF (0.76 ㎖)와 Et3N (39 ㎕)로 녹이고 0℃에서 4-(2-아미노에틸)-2,6-디-t-부틸페놀 (50 ㎎. 0.19 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, 84 ㎎, 0.19 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 상온으로 옮겨 12시간 더 반응시켰다. 반응이 완결되지 않아 BOP(70 ㎎, 0.16 mmol)를 더 첨가 후 한 시간 내 반응이 완결되어 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액을 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아준 후 MgSO4로 수분을 제거하고 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:2)로 정제하여 갈색 오일 형태로 51 ㎎(수율 53 %)을 얻었다.
<실시예 6> 3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]- N -페닐아크릴아미드의 제조
3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]아크릴산 (20 ㎎, 0.06 mmol)를 DMF (0.2 ㎖)와 Et3N (10 ㎕, 0.08 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 아닐린 (5.6 ㎎, 0.06 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (0.2 ㎖)에 BOP (29 ㎎, 0.07 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 넣은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:4)로 정제하여 연노랑 고체 21 ㎎ (수율 85 %)을 얻었다.
<실시예 7> 3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]- N -(2-히드록시페닐)아크릴아미드의 제조
3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]아크릴산 (20 ㎎, 0.06 mmol)를 DMF (0.2 ㎖)와 Et3N (10 ㎕)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 2-아미노페놀 (6.5 ㎎, 0.06 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (0.2 ㎖)에 BOP (29 ㎎, 0.07 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 2시간 동안 더 반응시켰다. 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 넣은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 연노랑 고체 28 ㎎ (수율 80 %)을 얻었다.
<실시예 8> 3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]- N -(3-히드록시페닐)아크릴아미드의 제조
3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]아크릴산 (30 ㎎, 0.09 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (13.3 ㎕, 0.10 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 3-아미노페놀 (11 ㎎, 0.10 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (44 ㎎, 0.10 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 1시간 동안 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 넣은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 고체 23 ㎎ (수율 60 %)을 얻었다.
<실시예 9> 3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]- N -[3-(3,4-디메틸페닐)프로필]아크릴아미드의 제조
3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]아크릴산 (20 ㎎, 0.06 mmol)를 DMF (0.2 ㎖)와 Et3N (10㎕, 0.08 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 (11 ㎎, 0.07 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (0.2 ㎖)에 BOP (29 ㎎, 0.07 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 부은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 흰색 고체 26 ㎎ (수율 90 %)을 얻었다.
<실시예 10> 3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]- N -(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시벤질)아크릴아미드의 제조
3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]아크릴산 (30 ㎎, 0.09 mmol)를 DMF (0.6 ㎖)와 Et3N (13㎕)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 4-아미노메틸-2,6-디-t-부틸페놀 (23 ㎎, 0.10 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (0.6 ㎖)에 BOP (44 ㎎, 0.10 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 2시간 동안 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 넣은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 노란색 고체 25 ㎎ (수율 50 %)을 얻었다.
<실시예 11> 3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]- N -[2-(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드의 제조
3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]아크릴산 (30 ㎎, 0.09 mmol)를 DMF (0.6 ㎖)와 Et3N (13 ㎕, 0.10 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 4-(2-아미노에틸)-2,6-디-t-부틸페놀 (25 ㎎, 0.10mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (0.6 ㎖)에 BOP (44 ㎎, 0.10 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 2시간 동안 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 넣은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 연노란색 고체 25 ㎎ (수율 50 %)을 얻었다.
<실시예 12> 3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]- N -[3-(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시페닐)프로필]아크릴아미드의 제조
3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]아크릴산 (30 ㎎, 0.09 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (13.3 ㎕)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 4-(3-아미노프로필)-2,6-디-t-부틸페놀 (11 ㎎, 0.10 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (44 ㎎, 0.10 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 1시간 동안 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 넣은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아준 뒤 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 오일 23 ㎎ (수율 60 %)을 얻었다.
<실시예 13> 3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]- N -[4-(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드의 제조
3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]아크릴산 (30 ㎎, 0.09 mmol)를 DMF (0.6 ㎖)와 Et3N (13 ㎕)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 4-(4-아미노부틸)-2,6-디-t-부틸페놀 (28 ㎎, 0.10 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (0.6 ㎖)에 BOP (44 ㎎, 0.10 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 2시간 동안 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 넣은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 갈색 오일 48 ㎎ (수율 90 %)을 얻었다.
<실시예 14> 3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]- N -페닐아크릴아미드의 제조
3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]아크릴산 (40 ㎎, 0.12 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (17 ㎕, 0.13 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 아닐린 (12 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (58 ㎎, 0.13 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 1시간 동안 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 넣은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 흰색 고체 40 ㎎ (수율 81 %)을 얻었다.
<실시예 15> 3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]- N -(2-히드록시페닐)아크릴아미드의 제조
3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]아크릴산 (40 ㎎, 0.12 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (17 ㎕, 0.12 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 2-아미노페놀 (15 ㎖, 0.13 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (58 ㎎, 0.13 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 1시간 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 부은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 흰색 고체 40 ㎎ (수율 78 %)을 얻었다.
<실시예 16> 3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]- N -[3-(3,4-디메틸페닐)프로필]아크릴아미드의 제조
3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]아크릴산 (40 ㎎, 0.12 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (17 ㎕)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 (28 ㎎, 0.10 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (58 ㎎, 0.13 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 넣은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 흰색 고체 62 ㎎ (수율 90 %)을 얻었다.
<실시예 17> 3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]- N -(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시벤질)아크릴아미드의 제조
3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]아크릴산 (50 ㎎, 0.15 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (24 ㎕)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 4-아미노메틸-2,6-디-t-부틸페놀 (40 ㎎, 0.17 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (73 ㎎, 0.17 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 2시간 동안 더 반응시킨 후감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 넣은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 노란색 고체 48 ㎎ (수율 58 %)을 얻었다.
<실시예 18> 3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]- N -[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드의 제조
3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]아크릴산 (40 ㎎, 0.12 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (17㎕, 0.13 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 4-(2-아미노에틸)-2,6-디-t-부틸페놀 (33 ㎎, 0.13 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (58 ㎎, 0.13 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 넣은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 흰색 고체 62 ㎎ (수율 92 %)을 얻었다.
<실시예 19> 3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]- N -[3-(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시페닐)프로필]아크릴아미드의 제조
3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]아크릴산 (30 ㎎, 0.09 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (25 ㎕)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 4-(3-아미노프로필)-2,6-디-t-부틸페놀 (44 ㎎, 0.18 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (80 ㎎, 0.18 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 1시간 동안 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 넣은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 오일 32 ㎎ (수율 63 %)을 얻었다.
<실시예 20> 3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]- N -[4-(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드의 제조
3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]아크릴산 (40 ㎎, 0.12 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (17 ㎕, 0.13 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 4-(4-아미노프부틸)-2,6-디-t-부틸페놀 (33 ㎎, 0.13 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (58 ㎎, 0.13 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 3시간 동안 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 넣은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 노란색 오일 58 ㎎ (수율 81 %)을 얻었다.
<실시예 21> 3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)- N -페닐아크릴아미드의 제조
3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)아크릴산 (40 ㎎, 0.11 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (17 ㎕, 0.12 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 아닐린 (11 ㎖, 0.12 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (53 ㎎, 0.12 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 부은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 흰색 고체 44 ㎎ (수율 91 %)을 얻었다.
<실시예 22> 3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)- N -(2-히드록시페닐)아크릴아미드의 제조
3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)아크릴산 (40 ㎎, 0.11 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (17 ㎕, 0.12 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 2-아미노페놀 (13 ㎖, 0.12 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (53 ㎎, 0.12 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 1.5시간 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 부은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 흰색 고체 17 ㎎ (수율 34 %)을 얻었다.
<실시예 23> 3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)- N -(3-히드록시페닐)아크릴아미드의 제조
3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)아크릴산 (40 ㎎, 0.12 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (17 ㎕, 0.12 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 3-아미노페놀 (13 ㎖, 0.12 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (53 ㎎, 0.12 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 1시간 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 부은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 흰색 고체 38 ㎎ (수율 70 %)을 얻었다.
<실시예 24> 3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)- N -[3-(3,4-디메틸페닐)프로필]아크릴아미드의 제조
3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)아크릴산 (40 ㎎, 0.11 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (17 ㎕, 0.12 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 (20 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (53 ㎎, 0.12 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 부은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 흰색 고체 53 ㎎ (수율 95 %)을 얻었다.
<실시예 25> 3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)- N -(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시벤질)아크릴아미드의 제조
3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)아크릴산 (40 ㎎, 0.11 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (17 ㎕, 0.12 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시키고 4-아미노메틸-2,6-디-t-부틸페놀 (28 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (53 ㎎, 0.12 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 한시간 동안 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 부은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 오일 46 ㎎ (수율 72 %)을 얻었다.
<실시예 26> 3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)- N -[2-(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드의 제조
3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)아크릴산 (40 ㎎, 0.11 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (17 ㎕, 0.12 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 4-(2-아미노에틸)-2,6-디-t-부틸페놀 (28 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (53 ㎎, 0.12 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 한시간 동안 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 부은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 흰색 고체 41 ㎎ (수율 64 %)을 얻었다.
<실시예 27> 3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)- N -[3-(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시페닐)프로필]아크릴아미드의 제조
3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)아크릴산 (20 ㎎, 0.06 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (10 ㎕, 0.07 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 4-(3-아미노프로필)-2,6-디-t-부틸페놀 (50 ㎎, 0.20 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (45 ㎎, 0.10 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 한시간 동안 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 부은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 무색 오일 26 ㎎ (수율 80 %)을 얻었다.
<실시예 28> 3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)- N -[4-(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드의 제조
3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)아크릴산 (40 ㎎, 0.11 mmol)를 DMF (1 ㎖)와 Et3N (17 ㎕, 0.12 mmol)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 4-(4-아미노부틸)-2,6-디-t-부틸페놀 (33 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 BOP (53 ㎎, 0.12 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 실온에서 한시간 동안 더 반응시킨 후 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액에 얼음물을 부은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)로 정제하여 무색 오일 44 ㎎ (수율 64 %)을 얻었다.
<실시예 29> 3-(3,5-비스노닐옥시-4-히드록시페닐)- N -[2-(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드의 제조
3-(3,5-비스노닐옥시-4-히드록시페닐)아크릴산과 4-(2-아미노에틸)-2,6-디-t-부틸페놀을 이용하여 실시예 30과 같은 방법으로 실험하여 표제화합물을 제조하였다.
<실시예 30> 3-(3,5-비스노닐옥시-4-히드록시페닐)- N -[3-(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시페닐)프로필]아크릴아미드의 제조
3-(3,5-비스노닐옥시-4-히드록시페닐)아크릴산 (85 ㎎, 0.19 mmol)를 DMF(1.0 ㎖)에 녹인 용액에 HOBT (28 ㎎, 0.21 mmol)와 4-(3-아미노프로필)-2,6-디-t-부틸페놀 (50 ㎎, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 5℃에서 DCC (51 ㎎, 0.25 mmol)를 넣은 후 실온에서 반응시켰다. 4시간이 지나도 2시간 후와 반응 정도에 변화가 없어 HOBT (13 ㎎, 0.1 mmol)과 DCC (16 ㎎, 0.08 mmol)를 더 첨가하였다. 한시간이 더 지난 후에도 반응이 더 이상 진행되지 않아 4-(3-아미노프로필)-2,6-디-t-부틸페놀 (15 ㎎, 0.1mmol)를 더 넣고 12시간 반응시켰다. 반응이 완결되지 않은 상태에서 반응물을 NaHCO3(aq)에 붓고 EtOAc로 추출하고 소금물(brine)로 씻어준 후 MgSO4로 수분을 제거하여 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:CH2Cl2=1: 50)로 정제하여 갈색 오일 42 ㎎(수율 32 %)을 얻었다.
<실시예 31> 3-(3,5-비스노닐옥시-4-히드록시페닐)- N -[4-(3,5-디- t- 부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드의 제조
3-(3,5-비스노닐옥시-4-히드록시페닐)아크릴산 (78 ㎎, 0.17 mmol)를 DMF (0.76 ㎖)와 Et3N (39 ㎕)로 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 4-(2-아미노에틸)-2,6-디-t-부틸페놀 (50 ㎎, 0.19 mmol)를 첨가하고 CH2Cl2 (1 ㎖)에 pyBOP (84 ㎎, 0.19 mmol)를 녹인 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시키고 상온으로 옮겨 2시간 동안 반응시켰다. 감압 상태에서 CH2Cl2를 제거하고 남은 용액을 얼음물에 부은 후 EtOAc로 추출하고 HCl(aq)와 NaHCO3(aq)로 닦아주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:4)로 정제하여 갈색 오일 46 ㎎(수율 39 %)을 얻었다.
실시예 1∼31의 제조방법에 따라 얻어진 상기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시 신남아미드 유도체의 녹는점(m.p) 및 1H NMR은 하기 표 1과 같다.
<제제예 1> 정제(직접 가압)의 제조방법
실시예 19의 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 19의 화합물 ·············· 5.0 ㎎
락토오스 ···················14.1 ㎎
크로스포비돈 USNF ···············0.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트············· 0.1 ㎎
<제제예 2> 정제(습식 조립)의 제조방법
실시예 19의 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토오스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 19의 화합물 ·············· 5.0 ㎎
락토오스 ···················16.0 ㎎
녹말 ·····················4.0 ㎎
폴리솔베이트 80 ················0.3 ㎎
증류수
콜로이달 실리콘 디옥사이드 ·········· 2.7 ㎎
마스네슘 스테아레이트 ·············2.0 ㎎
<제제예 3> 분말과 캡슐제의 제조방법
실시예 19의 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토오스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
상기 분말 및 캡슐제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 19의 화합물 ·············· 5.0 ㎎
락토오스 ···················14.8 ㎎
폴리비닐 피롤리돈 ·············· 10.0 ㎎
마스네슘 스테아레이트 ·············0.2 ㎎
<제제예 4> 주사제액제의 제조방법
실시예 19의 화합물 100 ㎎, 만니톨 180 ㎎, Na2HPO4·12H2O 26 ㎎ 및 증류수 2974 ㎎를 함유시켜 주사제를 제조하였다. 이 용액을 병에 넣고 20 ℃에서 30 분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 19의 화합물··············100.0 ㎎
만니톨 ···················· 180 ㎎
Na2HPO4·12H2O ················· 26 ㎎
증류수 ····················2974 ㎎
<실험예 1> 항산화 활성실험
1. 뇌(brain) 균질물의 제조
10∼12 주령의 SD 랫트(수컷)를 단두시켜 뇌를 신속히 적출해 내어 150 mM KCl이 포함된 10 mM Tris-HCl 완충용액(pH 7.4)을 10 ㎖/brain 가한 뒤 균질화 시켰다. 상기 균질화된 뇌 혼합물을 2,200 rpm, 4 ℃ 조건 하에서 10 분간 원심분리시킨 후 상층액만 취하여 단백질 정량법(protein assay)를 통해 정확한 단백질량을 측정한 후 -20 ℃에 보관하였다.
2. 지질 과산화 정량(lipid peroxidation assay)
96-well 미세판에 뇌균질물(5 ㎎ protein/㎖) 250 ㎕, 시험물질 10 ㎕, 완충용액 20 ㎕를 차례로 분주하여 37 ℃에서 20 분간 진탕 조건에서 배양한 후 20 μM FeCl2와 250 μM 아스코르브산을 각각 10 ㎕씩 넣고 다시 37 ℃에서 30 분간 배양하였다. 3 5% HClO4를 50 ㎕씩 넣어 반응을 정지시킨 후 미세판을 2000 rpm, 4 ℃ 조건 하에서 10 분간 원심분리하여 상층액만 96-well 미세판에 240 ㎕씩 옮긴 후 TBA(thiobarbituric acid; 5 mg/㎖, 50% 아세트산에 보관)을 120 ㎕씩 가하였다. 미세판을 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후 실온에서 냉각시킨 다음 반응으로 생성된 TBARS(thiobarbituric acid reactive substances, MDA)를 520 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
TBA의 반응물질인 테트라에톡시프로판을 이용해 생성된 TBARS의 정량반응곡선을 구해 시험물질의 반응생성물 MDA의 양을 계산하는데 사용하였으며, 시험약물의 산화작용 억제효과는 하기 수학식 1으로 산출하였다. 또한, 50% 억제농도(IC50)는 용량반응곡선을 구하여 산출하였다. 실험 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
(상기식에서,
A는 대조 단백질(MDA/㎎)의 농도(mmol)이며,
B는 단백질(MDA/㎎)의 농도(mmol)이다.)
IC50의 값은 작을수록 강한 항산화 활성을 나타내는 것으로, 상기 표 2에서 보는 바와 같이, 종래 항산화 활성제인 BHT에 비해 본 발명의 실시예 21의 항산화 활성은 약 54 % 증가하였으며, 실시예 3의 항산화 활성이 약 67 % 증가하였으며, 실시예 6 및 실시예 17의 항산화 활성이 각각 약 70 % 및 73 % 증가하였으며, 실시예 19의 항산화 활성이 약 82 % 증가하여 항산화 활성이 더욱 우수함을 알 수 있으며, 이로 인해 노화 방지 및 암, 당뇨, 간질, 뇌졸중, 파킨스씨 병, 치매 등의 신경퇴행성 질환에 유용하게 이용될 수 있다.
<실험예 2> 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
한편, 화학식 1의 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2 마리씩의 동물에 실시예 1∼17로부터 얻어진 화합물을 각각 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 10 ㎎/㎏/15㎖의 용량으로 단회 경구 투여하였다.
시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상 및 체중변화 등을 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 실험된 화합물은 모두 랫트에서 10 ㎎/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소치사량 (LD50)은 100 ㎎/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시 신남아미드 화합물은 항산화 활성이 우수하므로 노화 방지, 항암, 당뇨병, 간질 치료 및 뇌졸중, 파킨스씨 병, 치매의 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 유용하다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시 신남아미드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    (상기 식에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로, C1∼C15의 포화 또는 불포화 탄소를 포함하는 선상 또는 곁가지 알킬기이며;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 페닐기, C1∼C8의 알킬기 또는 C1∼C8의 알콕시기이며;
    n은 0~9의 정수이며;
    단, n이 1인 경우, 또는
    Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각각 독립적으로, 수소, 히드록시기, 또는 메톡시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에는,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 C2-C9의 알킬기이다.)
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1의
    X1 및 X2는 각각 독립적으로, C2∼C15의 포화 또는 불포화 탄소를 포함하는 선상 또는 곁가지의 알킬기이며;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, 히드록시기, 아미노기, 페닐기, 또는 C1∼C8의 알킬기이며;
    n은 0 또는 2~9의 정수인 것을 특징으로 하는 4-히드록시 신남아미드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시 신남아미드 유도체는
    3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-N-[3-(3,4-디메틸페닐)프로필]아크릴아미드,
    3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-N-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
    3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-N-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
    3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-N-[4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드,
    3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-페닐아크릴아미드,
    3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-(2-히드록시페닐)아크릴아미드,
    3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-(3-히드록시페닐)아크릴아미드,
    3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-[3-(3,4-디메틸페닐)프로필]아크릴아미드,
    3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질)아크릴아미드,
    3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
    3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)프로필]아크릴아미드,
    3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-N-[4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드,
    3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-페닐아크릴아미드,
    3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-(2-히드록시페닐)아크릴아미드,
    3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-[3-(3,4-디메틸페닐)프로필]아크릴아미드,
    3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질)아크릴아미드,
    3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
    3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)프로필]아크릴아미드,
    3-[4-히드록시-3,5-비스-(1-메틸부톡시)페닐]-N-[4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드,
    3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-페닐아크릴아미드,
    3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-(2-히드록시페닐)아크릴아미드,
    3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-(3-히드록시페닐)아크릴아미드,
    3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-[3-(3,4-디메틸페닐)프로필]아크릴아미드,
    3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질)아크릴아미드,
    3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
    3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)프로필]아크릴아미드,
    3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-N-[4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드,
    3-(3,5-비스노닐옥시-4-히드록시페닐)-N-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
    3-(3,5-비스노닐옥시-4-히드록시페닐)-N-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)프로필]아크릴아미드 및
    3-(3,5-비스노닐옥시-4-히드록시페닐)-N-[4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)부틸]아크릴아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 4-히드록시 신남아미드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 하기 반응식 1로 표시되는 제 1항의 4-히드록시 신남아미드 유도체의 제조방법에 있어서,
    화학식 (2)의 화합물을 SOCl2, (COCl)2 또는 PCl5을 이용하여 산염화물 화합물로 만든 후 화학식 (3)의 화합물을 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 제조하거나,
    또는
    화학식 (2)의 화합물을 DCC(1,3-Dicyclohexylcarbodiimide), EDCI(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride), BOP(Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate) 또는 1,1'-Carbonyldiimidazole을 이용하여 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    반응식 1
    (상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2, Y3, Y4 및 n은 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  5. 삭제
  6. 제 1항의 4-히드록시 신남아미드 유도체 및 그의 염을 유효성분으로 함유하는 노화 방지용, 항암용, 당뇨병 치료용, 간질 치료용 또는 뇌졸중, 파킨스씨 병, 치매의 신경퇴행성 질환 치료용 약학적 조성물.
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