[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR100450356B1 - Ｎ-페닐-2-피리미딘아민 유도체의 변형 결정체, 그의제조방법 및 그의 용도 - Google Patents

Ｎ-페닐-2-피리미딘아민 유도체의 변형 결정체, 그의제조방법 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100450356B1
KR100450356B1 KR10-2000-7000515A KR20007000515A KR100450356B1 KR 100450356 B1 KR100450356 B1 KR 100450356B1 KR 20007000515 A KR20007000515 A KR 20007000515A KR 100450356 B1 KR100450356 B1 KR 100450356B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid addition
addition salt
crystalline form
formula
crystalline
Prior art date
Application number
KR10-2000-7000515A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010021950A (ko
Inventor
위르크 지메르만
베뜨랑 수터
한스 미하엘 뷔르거
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4218028&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100450356(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20010021950A publication Critical patent/KR20010021950A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100450356B1 publication Critical patent/KR100450356B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 예를 들어, 종양 치료에 사용될 수 있는 화학식 I의 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드의 메탄술폰산 부가염의 신규 결정형에 관한 것이다:
<화학식 I>

Description

Ｎ-페닐-2-피리미딘아민 유도체의 변형 결정체, 그의 제조방법 및 그의 용도{Crystal Modification of A Ｎ-Phenyl-2-Pyrimidineamine Derivative, Processes for Its Manufacture and Its Use}
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드의 제조 및 그의 용도, 특히 항종양제로서의 용도는 1993년 10월 6일에 공개된 EP-A-0 564 409호의 실시예 21 및 다른 수많은 나라에서의 상응하는 출원에 기술되어 있다. 이 화합물은 이들 공보에 단지 유리형태로만 (염으로서가 아님) 예시되어 있다.
본 발명에 이르러 놀랍게도, 이하에서 β-결정형으로 기술되어 있으며 매우 유익한 특성을 갖는, 이 화합물의 메탄술포네이트염의 결정형이 특정한 조건하에서존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 특정한 결정을 포함하는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드의 메탄술폰산 부가염의 특정형태, 그의 제조방법, 이 결정형을 함유하는 제약 조성물, 및 온혈동물, 특히 인간의 진단방법 또는 바람직하게는 치료방법에 있어서의 그의 용도, 또는 온혈동물, 특히 인간의 진단방법 또는 바람직하게는 치료방법에서 사용하기 위한 제약 제제의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 도면 및 그밖의 다른 도움에 의해 더욱 상세히 기술된다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 α-결정형의 X-선 회절도를 나타낸 것이다.
도 2은 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 β-결정형의 X-선 회절도를 나타낸 것이다.
도 3은 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트 (=화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염)의 α-결정형 (위) 및 β-결정형 (아래)의 결정을 나타낸 것이다.
두가지 X-선 회절도에서 굴절각 2θ는 수평축 (x-축)상에 도시되고, 수직 (y-축)상에는 상대 라인강도 (배경-보정된 피크 강도)를 나타내었다. 회절도는 다음과 같이 얻었다: 우선, X-선 회절도는 기니어 (Guinier) 258-94c 필름 및 구리 방사선 (Kα1 방사선, 파장 λ=1.54060 Å)을 이용한 기니어 카메라 (Guinier camera; Enraf-Nonius FR 552 모델)를 사용하여 필름상에 기록하였다. 필름상의 라인의 광학밀도는 빛의 강도에 비례한다. 그후에 필름을 SCANPI 소프트웨어가 장착된 라인 스캐너 (line scanner) (LS 18, Johansson, Taby, Sweden)를 사용하여 스캐닝하였다.
도 2에 따르면, 다음과 같은 굴절각 2θ에서 20 또는 그 이상의 상대 라인강도를 갖는 라인이 있다 (상대 라인강도는 괄호안에 주어졌다): 9.7°(40), 13.9°(26), 14.7°(23), 17.5°(57), 18.2°(90), 20.0°(65), 20.6°(76), 21.1°(100), 22.1°(89), 22.7°(38), 23.8°(44), 29.8°(23) 및 30.8°(20). 도 2에서 30.8°에서 라인의 상대 라인강도가 29.8°에서의 라인의 강도보다 더 높은 것으로 보이는 사실은 상대 라인강도가 13인 31.0°에서의 추가의 라인에 근접하여 존재하기 때문이다.
융점은 메틀러-톨레도 (Mettler-Toledo) TA8000을 사용한 DSC 열분석도에 의해 측정하였다. DSC (시차주사열량측정법; "differential scanning calorimetry")는 동적시차열량측정법의 기술이다. 이 기술을 사용하여 초민감성 센서 (ultra-sensitive sensor)에 의해 열적, 즉 흡열적 또는 발열적 반응이 검출될 때까지 샘플을 가열함으로써 α-결정형 및 β-결정형 둘다의 융점을 측정할 수 있다. 이와 관련하여 기록된 융점은 메틀러-톨레도 TA8000 장치를 사용하여 측정한 것이며, 각각의 샘플 약 5.5 내지 6.5 ㎎을 가열 속도 10℃/분 (20℃에서 시작)으로하여 공기의 정지 대기하에서 다공성 뚜껑이 있는 알루미늄 도가니에서 측정하였다.
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트의 α-결정형은 침상결정이라는 특징을 가지며 흡습성이다. 이 형태에서 결정은 그들의 물리적 특성, 예를 들어 그들의 유동성이 바람직하지 않기 때문에 고체 투여형인 제약 제형에 특히 적합하지 않다. 그러나, 특정의 조건하에서는 침상이 아닌 결정형으로 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트를 수득할 수 있다. 이 형태는 본 명세서에서 β-결정형으로 기술한다.
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트의 β-결정형은 그의 유동성이 α-결정형의 유동성에 비해 실질적으로 더 바람직하다는 이점을 갖는다. 이 결정형은 140℃ 이하의 온도에서 열역학적으로 더 안정하다는 추가의 이점을 갖는다. 마지막으로, β-결정형은 α-결정형보다 흡습성이 덜하며, 따라서 더 잘 저장할 수 있고 가공이 더 용이하다.
본 발명은 비-침상결정을 포함하는 화학식 I의 화합물의 산부가염, 특히 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 β-결정형에 관한 것이다.
본 발명은 특히 화학식 I의 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트의 메탄술폰산 부가염의 특정한 본질적으로 순수한 결정형, 바람직하게는 이하에서 β-결정형이라고 칭하는 결정형에 관한 것이다:
용어 화학식 I의 화합물 또는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드의 메탄술폰산염이 이전 및 이후에 사용된 경우, 이는 특히 화학식 II의 메탄술폰산염을 의미하는 것이다:
용어 "본질적으로 순수한(essentially pure)"은 본 발명과 관련하여 특히 화학식 I의 산부가염의 결정의 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 99 중량%가 본 발명에 따르는 결정형, 특히 β-결정형으로 존재하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 II의 산부가염이 본질적으로 도 2에서와 같은 X-선 회절도를 나타낸다는 언급과 관련하여, 용어 "본질적으로(essentially)"는 도 2에 도시된 회절도의 적어도 주된 라인들, 즉 회절도에서 최대 강도 라인과 비교하여 10% 이상, 특히 20% 이상의 상대 라인강도를 갖는 라인들이 존재하는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 명백히 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 이러한 형태들에 관한 것이며, 여기에서 본 발명에 따르는 결정형, 특히 β-결정형의 결정은 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트의 다른 결정형 및/또는 무정형과 함께 본질적으로 순수한 형태로 존재한다. 그러나, β-결정형이 본질적으로 순수한 형태로 존재하는 화학식 II의 산부가염이 바람직하다.
신규한 결정형, 특히 β-결정형은 다음과 같은 특성을 갖는다:
β-결정형의 DSC 열분석도에서 융점은 217℃이며, α-형의 융점은 226℃이다 (용융의 시작).
β-결정형의 X-선 회절도는 (1)로 표시한 α-결정형의 피크를 나타내지 않으며, 단지 매우 미약한 정도로 (3)으로 표시한 피크를 나타낸다 (도 1 및 2 참조). 이에 비해, 도 2은 (4)로 표시한 새로운 추가의 피크를 나타낸다. (5)로 표시한 새로운 피크도 또한 도 2에 나타난다.
X-선 회절도는 또한 다른 표시된 차이도 보였다.
바람직한 구체예에서, β-결정형인 화학식 I의 화합물의 본질적으로 순수한 메탄술폰산 부가염은 도 2에 나타낸 X-선 회절도를 나타낸다.
(i) 바람직한 것은 X-선 회절도 상에 도 1에서 (1)로 표시한 피크를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 결정형이며, 이 결정형은 바람직하게는 본질적으로 순수한 형태로 존재한다.
(ii) 바람직한 것은 또한 93%의 상대 습도 및 25℃의 온도에서 건조한 상태로 유지되는 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 결정형이며, 이 결정형은 바람직하게는 본질적으로 순수한 형태로 존재한다.
(iii) 본 발명은 바람직하게는 도 3의 아래에 제시한 형태를 나타내는 결정이 존재함을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 β-결정형, 특히 본질적으로 순수한 형태의 β-결정형에 관한 것이다.
(iv) 225℃ 미만, 특히 217 내지 225℃의 융점을 갖는 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 β-결정형이 더욱 바람직하다.
(v) 또한, DSC 열분석도에서 용융의 시작을 정의하는 217℃ 미만의 융점을 갖는 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 β-결정형이 더욱 바람직하다.
(vi) X-선 회절도상에 도 2에서 (4)로 표시한 피크를 나타내는 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 β-결정형이 또한 더욱 바람직하다.
(vii) 또한 X-선 회절도상에 도 2에서 (5)로 표시한 피크를 나타내는 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 β-결정형이 더욱 바람직하다.
(viii) 더 더욱 바람직한 것은 도 2에 제시된 형태의 X-선 회절도를 나타내는 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 β-결정형, 특히 각각의 피크의 상대적 피크강도가 도 2에 제시한 회절도에서의 상대적 피크강도로부터 10% 이상 벗어나지 않는 것, 특히 도 2에 제시한 것과 동일한 X-선 회절도를 갖는 것이다.
(ix) 가장 바람직한 것은 상기 (i) 내지 (viii)에서 언급된 특성중의 두가지, 더욱 바람직하게는 상기에서 언급된 특성중의 세가지, 특히 상기의 특성 모두, 가장 특히 바람직한 것으로 정의된 특성들을 갖는 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 β-결정형이다.
마찬가지로 강력하게 바람직한 것은 상기 (i) 내지 (ix) 중의 하나에서 언급한 본질적으로 순수한 형태의 결정형이다.
특히 바람직한 것은 실시예에 기술된 바와 같이 수득할 수 있는 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 β-결정형이다.
모든 경우에, 본 발명의 더 넓은 관점에서는 상기 언급한 상응하는 결정형을 포함한 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 형태도 의미하는 것이다.
(바람직하게는 본질적으로 순수한) β-결정형은
(a) 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 또 다른 결정형, 특히 α-결정형, 또는 무정형 출발 물질을 적합한 온도, 바람직하게는 20 내지 50℃, 예를 들어 약 25℃의 온도에서 현탁액중에서, 바람직하게는 약간의 물의 존재하의 적합한 극성 용매, 특히 알콜, 가장 특히는 메탄올, 또는 케톤 (특히 물과의 혼합물, 예를 들어 물/아세톤), 대표적으로는 아세톤, N,N-디-저급알킬-저급알칸카르복스아미드, 대표적으로는 N,N-디메틸포름아미드 또는 -아세트아미드, 또는 친수성 에테르, 대표적으로는 디옥산, 또는 이들의 혼합물로 분해시키거나,
(b) 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 또 다른 결정형, 특히 α-결정형 또는 무정형 출발 물질을 적합한 온도에서, 특히는 용매를 가열한 후에, 또는 용해 공정중에 가온하면서 (두가지 경우 모두, 바람직하게는 25℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 이하), 바람직하게는 약간의 물의 존재하에 적합한 극성 용매, 예를 들어 특히 알콜, 대표적으로는 메탄올 또는 에탄올, 케톤 (특히는 물과의 혼합물, 예를 들어 물/아세톤), 대표적으로는 아세톤, N,N-디-저급알킬-저급알칸카르복스아미드, 대표적으로는 N,N-디메틸포름아미드 또는 -아세트아미드, 또는 친수성 에테르, 대표적으로는 디옥산 또는 이들의 혼합물에 용해시킨 다음, 적합한 온도, 예를 들어 0 내지 70℃, 바람직하게는 20 내지 70℃에서 종자결정으로서 소량의 β-결정형을 첨가하여 결정화를 개시시킴으로써 수득할 수 있다.
유리체(educt)인 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드의 메탄술폰산 부가염의 α-결정형은 예를 들어 β-결정형의 종자(seed)결정을 첨가하지 않고, 메탄올과 같은 알콜 이외의 용매중의 용액으로부터 염을 침전으로 석출시킴으로써 수득할 수 있다.
개개 결정형의 선택적 제조를 위한 상기의 조건들은 절대적인 것은 아니다. 일반적으로, 예를 들어 용매에 대한 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 중량비와 같은 파라메터들을 변화시킬 수도 있다. 또한, 특히 온도가 동시에 조정되는 경우에는 β-결정형의 제조에 필요한 시간을 변화시킬 수도 있다.
β-결정형의 이점 중 하나는 특히 그의 더욱 조밀한 결정형이며, 이것은 실질적으로 더욱 유익한 유동성 및 따라서 예를 들어 제약제제의 제조시에 α-결정형에 비해 β-결정형인 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 더욱 우수한 가공성을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 α-결정형이 실온에서 준안정(metastable) 상태라고 하는 것은 진실이다. 그러나, 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 β-결정형은 실온에서 열역학적으로 안정한 형태이다. 따라서, 더 큰 안정성이 있을 것으로 기대된다.
마지막으로, β-결정형은 이하의 표에서 볼 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 α-결정형에 비해 덜 흡습성이다.
25℃ 및 이하에 제시한 습도하에 유리 기후 챔버 (glass climatic chamber)에서 평형에 도달하는 시점(추가의 흡수가 없는 시점)까지 결정형을 측정하면 다음과 같은 수분 함량값이 얻어진다 (건조 중량에 대한 최종 수분 함량의 %값):
상대 습도(%) 흡수에 의한 최종 수분 함량
α-결정형 β-결정형
(%) (몰) (%) (몰)
12 0.14 0.05 0.08 0.02
33 0.18 0.06 0.10 0.03
46 0.14 0.05 - -
54 0.13 0.04 0.14 0.05
66 0.07 0.02 0.09 0.03
75 0.49 0.16 - -
85 0.18 0.06 0.16 0.05
93 40 13.1 0.15 0.05
97 63 20.8 23 7.5
100 - - 37 12
25℃에서 α-결정형은 흡습성이며, 93% 상대 습도에서 샘플이 다소 무정형으로 존재할 정도로 빠르게 물을 흡수하는 반면에, β-결정형은 이들 조건하에서 건조 상태를 유지한다. 이들 두가지 결정형은 모두 97% 상대 습도에서 액화하지만, 이것은 β-결정형에서 보다는 α-결정형에서 아주 훨씬 더 빠르게 일어난다.
낮은 흡습성은 β-결정형의 산부가염을 가공하고 저장하는데 있어서의 추가의 이점이다.
바람직하게는 β-결정형으로 사용되는 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염 (이하에서 메탄술폰산 부가염은 항상 β-결정형을 의미한다) 및 유리형태의 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드는 유용한 약물학적 특성을 가지며, 예를 들어 항종양제로서, 죽상동맥경화증 치료제로서, 재발협착증 치료제로서, 폐쇄성기관지염과 같은 이식-유도된 질환의 예방을 위해, 및/또는 포르피로모나스 진기발리스(Porphyromonas gingiva-lis)와 같은 특정의 박테리아에 의한 온혈동물 세포의 침습을 방지하기 위해 사용될 수 있다.
단백질의 인산화는 세포의 분화 및 분열에 있어서 필수적인 단계인 것으로 오랫동안 알려져 왔다. 인산화는 세린/트레오닌 및 티로신 키나제로 세분되는 단백질 키나제에 의해 촉진된다. 티로신 키나제는 PDGF (혈소판-유도된 성장인자) 수용체 티로신 키나제를 포함한다.
PDGF (혈소판-유도된 성장인자)는 정상적인 성장, 및 또한 발암현상 및 혈관의 평활근 세포의 질환, 예를 들어 죽상동맥경화증 및 혈전증에서 볼 수 있는 것과 같은 병적인 세포증식에서 중요한 역할을 하는 매우 공통적으로 나타나는 성장인자이다.
시험관내에서 PDGF-자극된 수용체 티로신 키나제 활성의 억제는 문헌 [Cancer Research 52, 5353-5358 (1992)]에서 이. 안드레자우스카스-부흐둔저 (E. Andrejauskas-Buchdunger)와 유. 레게나스 (U. Regenass)에 의해 기술된 바와 같이 BALB/c 3T3 세포의 PDGF 수용체 면역복합체에서 측정하였다. 상기에서 더욱 상세히 기술한 화학식 I의 화합물, 예를 들어 특히 그의 β-결정형은 PDGF-의존성 무세포성 수용체 인산화를 억제하였다. PDGF 수용체 티로신 키나제의 억제는 미량역가 ELISA 시험으로 측정하였다 [참조 Trinks et al., J. Med. Chem. 37, 1015-27 (1994)]. 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 및 상응하는 메탄술포네이트염은 각각 약 120 nM 및 약 100 nM의 IC50(대조군에 비해 활성이 50% 억제되는 농도)에서 PDGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제하였다.
PDGF의 억제로 인해 화학식 I의 화합물은 또한 신경교종, 육종, 전립선 종양, 및 대장, 유방 및 난소의 종양과 같은 종양질환의 치료에 적합하다.
화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염은 또한 SCF 수용체 (키트) 자가인산화 및 MAPK 키나제 (미토겐-활성화된 단백질 키나제)의 SCF-자극된 활성화와 같은 소위 간세포인자 (SCF, 또한 c-키트 리간드 또는 스틸 (steel) 인자라고도 알려져 있음)를 포함하는 세포성 과정을 억제한다.
즉, 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염, 예를 들어 특히 그의 β-결정형은 또한 SCF 수용체 (및 c-키트, 원종양유전자)의 자가인산화를 억제하였다. MO7e 세포는 증식에 관하여 SCF 의존성인 인간의 전골수거핵구성 백혈병 세포주이다. 이들은 오레곤 헬스 사이언스 유니버시티 (Oregon Health Sciences University)의 그로버 백바이 (Grover Bagby)로부터 얻었다. 세포를 10 FBS 및 2.5 ng/㎖ GC-CMF가 보충된 RPMI 1649 배지에서 배양하였다. GM-SCF 및 SCF는 시판되는 것이다. 혈청-제거된 MO7e 세포를 준비하여 시험물질과 함께 37℃에서 90분 동안 배양한 후, 37℃에서 10분 동안 재조합 SCF로 자극하였다. 동일한 양의 세포용해물을 안티포스포티로신 항체를 사용한 웨스턴블럿 (Western blot)에 의해 분석하였다 (Buchdunger et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 92, 2558-62 (1995)). 면역화된 단백질 (immunodecorated protein)은 아머샴 (Amersham, UK)으로부터의 ECL 웨스턴 블럿팅 시스템 (Western blotting system)을 이용하여 검출하였다. 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 II의 메탄술포네이트염의 결정형은 마이크로몰 범위에서 SCF-R의 자가인산화를 억제하였다.
기술된 특성을 기초로하여 화학식 I의 메탄술폰산 부가염, 예를들면 특히 그의 β-결정형은 예를 들어 소세포폐암에서 종양억제물질로서 뿐 아니라, 죽상동맥경화증, 혈전증, 건선, 경피증, 및 섬유증과 같은 비-악성 증식성질환을 치료하고, 예를 들어 5-플루오르우라실과 같은 화학요법제의 혈액독성에 대항하기 위해서 및 천식에서 간세포를 보호하기 위한 제제로서 사용될 수 있다. 이것은 특히 PDGF 수용체 키나제의 억제에 대해 반응하는 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염, 예를 들어 특히 그의 β-결정형 C는 다른 화학요법제에 의한 암요법에서 다약제 내성 (multidrug resistance)의 발현을 방지하거나 다른 화학요법제에 대해 선재하는 내성을 소멸시킨다. 또한, 전술한 효과와는 무관하게 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염, 예를 들어 특히 그의 β-결정형은 다른 항종양제와의 배합물로 유익하게 사용될 수도 있다.
또한 abl 키나제, 특히 v-abl 키나제는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 및 그의 메탄술포네이트염에 의해 억제된다. v-abl 티로신 키나제의 억제는 문헌 [N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161-173 (1990) 및 J. F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492-8 (1992)]에 기술된 방법에 의해 측정하였다. 이들 방법에서는 [Val5]-안지오텐신 II 및 [γ-32P]-ATP를 기질로 사용하였다. 여기에서, 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드는 38 nM의 IC50을 나타내었다.
유사하게, 화학식 I의 화합물의 염은 또한 BCR-abl 키나제를 억제하며 (참조 Nature Medicine 2, 561-566 (1996)), 따라서 백혈병 (특히, 작용의 고사성 기전 (apoptotic mechanism)이 특히 존재하는 경우의 만성 골수성 백혈병 및 급성 림프아세포성 백혈병)과 같은 BCR-abl-양성 암 및 종양 질환의 치료에 적합하고, 또한 백혈병성 간세포의 서브그룹 (subgroup)에 대한 효과, 및 상기 세포의 제거 (예를 들어, 골수 제거) 후에 시험관내에서 이들 세포의 정제 및 일단 세포로부터 암세포를 제거한 후의 세포의 재이식 (예를 들어, 정제된 골수세포의 재이식)에 대한 잠재적인 효과를 나타낸다.
또한 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염은 이식, 예를 들어 동종이식의 결과로 야기되는 질환, 특히 조직거부 반응, 예를 들어 특히 폐쇄성기관지염 (OB), 즉 동종 폐이식의 만성적 거부 반응을 치료하는데 유용한 효과를 나타낸다. OB가 없는 환자와는 반대로, OB가 있는 환자는 종종 기관지폐포 세정액에서 증가된 PDGF 농도를 나타낸다. 특히 β-결정형인 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트를 기도 동종이식을 한 랫트에게 예를 들어 50 ㎎/㎏의 용량으로 복강내 투여하여, 존재가능한 상피병소 및 기도 폐색의 생물형태계측 분석, 및 작용의 면역조직화학적 경로의 조사를 위해 10 및 30일 후에 그룹당 10개의 이식물을 제거한 후에, 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염은 면역세포에 의한 상피괴사 또는 침윤에 대해서는 유의적인 효과를 나타내지 않았지만, 대조군과 비교하여 관강(lumen)의 섬유성증식 및 폐색은 현저하게 억제하는 것을 볼수 있다. 다른 면역조정제 또는 소염성 물질과의 상승적 효과는 예를 들어 사이클로스포린, 라파마이신, 또는 아스코마이신, 또는 이들의 면역억제성 유사체, 예를 들어 사이클로스포린 A (CsA), 사이클로스포린 G, FK-506, 라파마이신 또는 동등한 화합물; 코르티코스테로이드; 사이클로포스파마이드; 아자티오프린; 메토트렉세이트; 브레퀴나르; 레플루노미드; 미조리빈; 마이코페놀산; 마이코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린; 면역억제 항체, 특히 백혈구 수용체에 대한 단일 세포 항체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 또는 이들의 리간드; 또는 CTLA4lg와 같은 다른 면역조정성 화합물과의 배합물로 사용되는 경우에 나타날 수 있다. 예를 들어, CsA (1 ㎎/㎏, 피하)를 화학식 I의 산부가염 (50 ㎎/㎏)과 배합시키면 상승작용이 관찰될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염은 또한, 재발협착증 및 죽상동맥경화증과 같이 혈관 평활근세포 이동(migration) 및 증식과 관련된 질환 (PDGF 및 PDGF-R 이 또한 종종 역할을 담당하는 경우)에 효과가 있다. 이들 효과 및 시험관내 및 생체내에서 혈관 평활근세포의 증식 또는 이동에 대한 이들의 결과는 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염을 투여하고, 또한 생체내에서 기계적 손상에 의한 혈관내막의 비후에 대한 그의 효과를 조사함으로써 입증될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염을 시험관내 시험에서 0.1N HCl 또는 DMSO 중에서 10 mM의 농도로 사용하였다. 원액을 세포배양배지로 더 희석하여 실험에는 10 내지 0.1 μM의 농도로 사용하였다. 생체내 투여를 위해서는, 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염을 예를 들어 DMSO 중에 200 ㎎/㎖의 농도로 용해시킨 다음 0.9% 식염수용액중의 1% 트윈으로 1:20으로 희석하였다. 초음파처리한 후에, 투명한 용액을 얻었다. 원액을 투여하기 전에 매일 새로 제조하였다. (화학식 I의 화합물은 또한 경구투여를 위해서 탈이온수에 또는 비경구 투여를 위해서 0.9% 식염수용액에 간단히 용해시킬 수도 있다.) 투여는 수술하기 24시간 전에 수행하였다. 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염은 전체 관찰 기간 동안 1일에 50 ㎎/㎏의 일회 용량으로 랫트에게 복강내 투여하였다. 대조군 랫트에는 동일량의 기질을 투여하였다. 경구투여가 또한 이용될 수도 있다.
평활근 대동맥 세포의 일차 배양물은 타이베르그 (Thyberg) 등에 의해 기술된 방법 (참조 Differentiation 25, 156-67 (1983))의 변형법을 사용하여 9 내지 11-일 된 DA (AG-B4, RT1a) 랫트 대동맥으로부터 분리하였다. 대동맥을 종방향으로 절개하여 열고 내피를 주의해서 제거하였다. 외막 및 중막을 분리하고, 중막을 인산염-완충된 생리식염수중의 0.1% 콜라게나제 및 DNAse로 37℃에서 30분 동안 분해시켰다. 세포를 원심분리하고 배양배지에 현탁시킨 다음, 플라스틱 바이알상에서 배양하였다. 일차 세포는 2 내지 6회 계대배양한 후에 실험에 사용하였다. 계대배양물은 10% 송아지태아혈청, 2 mmol/㎖ 글루타민, 100 mmol/㎖ 스트렙토마이신 및 100 IU/㎖ 페니실린이 보충된 DMEM (둘베코 변형 이글배지)중에 두었다. 확인 목적으로, 세포를 유리슬라이드 커버상에서 성장시키고 SMC-α 액틴으로 염색하였다 (이하 참조).
평활근 세포의 이동은 시험관내에서 상부 및 하부 구획이 8 ㎛ 공극크기의 폴리카보네이트막에 의해 분리되어 있는 트랜스웰 세포배양 인서트 (Transwell cell culture insert; Costar, Cambridge, MA)를 사용하여 정량화하였다. 세포 (100만 세포/㎖ 농도로 100 ㎕)는 상부구획에서 노출시켰다. 2시간 후에 60 ng/㎖ PDGF-BB 또는 PDGF-AA (Upstate Biotechnology Inc., Lake Placid, NY)를 하부구획에 가하고 0.5% 소태아혈청 및 0.1% 소혈청 알부민을 보충하고, 시험 화합물을 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01 및 0.003 μM의 농도로 가하였다. 피브로넥틴-의존성 이동을 측정하기 위하여, 트랜스웰 챔버를 4℃에서 10 ㎍/㎖ 농도의 피브로넥틴으로 24시간 동안 덮어두었다 (인간 세포성 피브로넥틴, Upstate Biotechnology Inc.). 24시간의 이동 후에 필터를 분리하여 메탄올중에 고정시키고 메이어 (Mayer)의 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 여과막의 하부면상에 이동된 세포는 400× 배율의 광학현미경을 이용하여 규정된 구역내의 세포를 계수함으로써 측정하였다. 이동의 억제는 대조군에 대비한 세포의 백분율로 정량화하였다. 독성효과의 가능성을 배제하기 위하여 10% 송아지태아혈청이 보충된 DMEM 중의 3H-티미딘을 혼입시킴으로써 세포의 생존율을 시험하였다. PDGF-AA 및 특히 PDGF-BB에 의해 유도된 이동의 억제를 관찰하였다.
실험동물: 숫컷 위스타 (Wistar) 랫트 (핀란드의 헬싱키 대학의 Laboratory Animal Center로부터 구입)의 대동맥 및 경동맥을 표피박리시켰다. 랫트는 240 ㎎/㎏의 클로랄 하이드레이트를 복강내 투여하여 마취시켰다. 수술기주위 및 수술후 통증 완화를 위하여 부프레노르핀 (Temgesic, Reckitt & Coleman, Hull, UK)을 투여하였다. 모든 동물은 NIH의 규정 ("Principle of Laboratory Animal Care" 및 "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals") (NIH Publication 86-23, 1985년 개정)에 따라 인간의 보호하에 유지하였다. 표피박리 과정을 위해서는 체중 200-300 g의 랫트를 사용하였다. 좌측 총경동맥은 2F 색전절제술 카테터 (embolectomy catheter) (Baxter Healthcare Corporation, Santa Ana, CA, 27)를 내강내에 통과시킴으로써 내피를 박리시켰다. 내피를 제거하기 위하여 카테터를 0.2 ㎖ 공기로 부풀린 내강에 3회 통과시켰다. 카테터를 제거한 후에 외경동맥을 결찰시키고 상처를 닫았다. 조직학적 변화는 표피박리시킨지 4일 후에 중간-경동맥의 절단면을 참고로하여 평가하였다. 흉대동맥의 내피를 2F 포가르티 (Fogarty) 동맥색전절제술 카테터를 사용하여 박리시켰다. 카테터를 0.2 ㎖ 공기로 부풀린 좌측 장골동맥을 통해 흉대동맥내로 삽입시키고, 내강을 통해 5회 통과시켜 내피를 제거하였다. 그후에 장골동맥은 결찰시켰다. 조직학적 변화의 평가를 위해 3회 (3, 7 및 14일)를 채취하였다.
증식성 세포를 정량화하기 위하여, 랫트의 경동맥을 표피박리시킨 후에 브로모데옥시유리딘 (BrdU)으로 세포를 표지하는데 3가지의 상이한 방법을 사용하였다. 이 모델에서, 중막 세포 증식은 표피박리시킨지 24시간 후에 시작하며, 맥관내막에서의 세포는 일차로 72-96시간 후에 나타났다. 맥관내막내에 세포가 출현하기 전에 평활근 세포의 증식을 정량화하기 위하여 표피박리후 0 내지 72시간의 수술후 기간 중에 0.1 ㎖ BrdU-표지시약 (ZYMED, San Francisco, CA)을 정맥내 투여하였다 (총 0.1 ㎖ 6회). 이동의 처음 파동 (wave)중에 증식을 정량화하기 위하여는 랫트에게 수술후 72-96시간의 기간에 걸쳐 8시간의 간격으로 3×0.1 ㎖ BrdU-표지시약을 투여하였다. 이동의 처음 파동 말기의 증식을 정량화하기 위해 랫트의 세번째 그룹을 치사시키기 전에 0.3 ㎖ BrdU의 펄스량을 투여하였다.
조직학적 샘플을 파라핀내에 임베딩(embedding)시키기 위하여 4시간 동안 3% 파라포름알데히드 용액에 고정시켰다. 형태학적 변화는 메이어의 헤마톡실린-에오신으로 염색한 파라핀 절편으로부터 평가하였다. 상이한 혈관 절편의 세포수를 400×의 배율하에서 계산하였다. 배양물내의 세포 및 표피박리 손상의 4일 이내에 신-맥관내막 (neo-intima) 내에 출현하는 세포를 확인하기 위하여, 평활근 세포로부터 얻은 안티-α-액틴 항체 (Bio-Makor, Rehovot, Israel)를 사용하여 아세톤-고정된 샘플의 면역조직화학적 염색을 수행하였다. 일차 평활근 세포는 동일한 염색방법을 사용하여 아세톤-고정된 유리커버 슬라이드상에서 확인하였다. 절편을 일차항체 (희석도 1:2000)와 함께 배양하고, 세척하고, 퍼옥시다제-결합-안티마우스-Ig 및 염소-안티래빗-Ig와 함께 연속적으로 배양한 다음, 이어서 색소원인 3-아미노-9-에틸카르바졸 및 과산화수소를 갖는 기질용액으로 처리하였다. BrdU 염색은 일차 마우스 항체 (Bu20a, Dako, A/S, Denmark) 및 벡타스테인 엘리트 (Vectastain Elite) ABC-키트 (Vector Laboratories, Burliname, CA)를 사용하여 파라핀 절편으로부터 준비했다. 절편으로부터 파라핀을 제거하고 이것을 500 W의 극초단파로 처리한 (0.1M 시트레이트 완충액 중에서 2 x 5분, pH 6) 다음, 이어서 0.15M 트리나트륨시트레이트 중의 95% 포름아미드로 70℃에서 45분 동안 처리하였다. 항체 희석액은 제조자의 지시에 따라 제조했다. 절편을 메이어의 헤마톡실린 및 에오신으로 대응되게 염색하고, 양성(+) 세포를 맥관내막, 중막 및 외막에 대해 각각 별도로 계수하였다.
처리된 동물의 경동맥에서는 평활근 세포에 대한 세포수에 있어서 유의적인 감소가 발견되었다. 외막 및 중막은 세포수에 있어서 상당한 감소를 나타내었다. 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 결과로, 처음 2회의 표지기간 (0-72 및 72-96 시간) 중에는 맥관내막, 중막 및 외막에서 BrdU-표지된 세포의 절대수에 있어서의 약간의 감소가 있었으며, 93-96시간 후에는 모든 구획에서 표지된 세포의 수에 있어서 감소가 있었다. 평활근 세포의 수에 있어서의 감소는 대동맥-표피박리된 동물에서도 마찬가지로 관찰되었다.
이러한 발견에 의하면, 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염은 혈관 평활근 세포의 증식 및 특히 이동을 억제할 수 있었다.
화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염, 특히 β-결정형은 또한 혈관형성을 억제할 수 있다. 이것은 다음과 같이 입증될 수 있다: 성장인자 (VEGF 3 ㎍/㎖, PDGF 1 ㎍/㎖ 또는 bFGF 0.3 ㎍/㎖)의 존재 또는 부재하에 한천 (0.8%) 및 헤파린 (2 U/㎖)를 함유하는 챔버를 정상 마우스 (C57 BL/6)에 피하이식하였다. 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염은 누드마우스 이종이식 모델에서 우수한 항종양 활성을 나타내는 용량으로 경구투여했다. 투여는 챔버를 이식하기 하루 전에 시작했다. 5일 후에 챔버를 제거했다. 혈관형성 효능은 이식물의 주위에서 성장한 혈관신생 조직 및 이 조직의 혈액 함량 (외부 혈액) 둘다를 측정함으로써 정량화하였다. 혈액은 헤모글로빈을 측정함으로써 결정했다. 혈관이 한천중에서 성장하지는 않지만, 항혈관형성 효과가 존재하는 경우에 한천은 진한 적색이 된다. 화합물이 성장인자에 의해 유도된 혈액의 증가를 억제한다면 이것은 문제의 화합물이 관련된 성장인자의 혈관형성효과를 차단한 것을 시사하는 것으로 본다. 혈액의 용적이 아닌 중량의 억제는 섬유아세포의 증식에 대한 효과를 시사한다. 조절반응의 억제는 창상치유의 억제를 시사한다. 1일 1회, 50 ㎎/㎏의 경구용량에서 화학식 I의 화합물은 3가지 성장인자 (VEGF, PDFG, bFGF) 모두의 혈관형성효과를 억제하였다.
지적된 억제성 및 약물학적 효과는 모두 유리염기인 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 또는 그의 다른 염에서도 발견되는 것은 두말할 나위도 없다. 본 발명은 특히 상기 질병중의 하나의 치료 또는 그의 치료용 제약 제제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 β-결정형에 관한 것이다.
생체내에서의 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 항증식성, 특히 항종양 활성은 예를 들어 abl-의존성 종양의 치료에 관하여 문헌 [Nature Med. 2, 561-6 (1996)]에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 해당 질환에 대해 유효한 양, 특히 항증식성 및 특히 종양억제 활성을 갖는 양의 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 β-결정형을 이러한 치료를 필요로하는 온혈동물에게 투여하여 상기 질환, 특히 종양 질환을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 언급된 티로신 키나제, 특히 PDGF 수용체 키나제, v-abl 키나제, 및/또는 c-키트 수용체 키나제의 억제, 및 특히 신경교종, 난소종양, 전립선 종양, 대장종양 및 소세포폐암과 같은 폐의 종양, 및 유방 또는 다른 부인과적 종양과 같은 종양을 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 β-결정형의 용도에 관한 것이다. 종, 연령, 개체 조건, 투여방식 및 문제가 되는 임상적 상황에 따라 유효량, 예를 들어 약 1-2500 ㎎, 바람직하게는 1-1000 ㎎, 특히 5-500 ㎎의 1일 용량을 체중 약 70 ㎏의 온혈동물에게 투여한다.
본 발명은 또한 국소, 장, 예를 들어 경구 또는 직장, 또는 비경구 투여하기에 적합하며, 무기 또는 유기 및 액체 또는 고체일 수 있는 제약으로 허용되는 담체와 함께 β-결정형의 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 유효량, 특히 상기 질병중의 하나의 예방 또는 치료에 유효한 양을 함유하는 제약 제제에 관한 것이다. 특히, 희석제, 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로즈, 및/또는 글리세린, 및/또는 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 대표적으로는 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 함께 활성 성분을 함유하는 정제 또는 젤라틴 캅셀제가 경구투여에 사용된다. 정제는 마찬가지로 결합제, 예를 들어 마그네슘알루미늄실리케이트, 전분, 대표적으로는 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨카르복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 경우에 따라 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 대표적으로는 나트륨알기네이트, 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 착색제, 향료 및 감미제를 함유할 수 있다. 본 발명의 약물학적으로 활성인 화합물은 또한 비경구투여를 위한 제제 또는 주입용액의 형태로 사용될 수도 있다. 이러한 용액은 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액이며, 이들은 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 만니톨과 같은 담체와 함께 함유하는 동결건조된 제제의 경우에는 사용하기 전에 제조할 수 있다. 제약 물질은 멸균될 수 있고/있거나, 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염류, 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 필요에 따라 항체와 같은 추가의 약물학적 활성 성분을 함유할 수 있는 본 발명의 제약 제제는 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 피복, 용해 또는 동결건조 방법을 이용하여 제조하며, 약 1% 내지 100%, 특히 약 1% 내지 약 20%의 활성 성분 또는 성분들을 함유한다.
이하의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 설명하는 것이다. Rf값은 실리카겔 (Merck, Darmstadt, Germany)에 의해 피복된 TLC 플레이트상에 측정한다. 사용된 용매계내의 다른 용매에 대한 한 용매의 비는 용적기준으로 표시하며 (v/v), 온도는 섭씨 온도 (℃)로 제시한다.
용출제 (구배)
HPLC 구배:
20분 동안 a) 중의 b) 0%, 그 다음에 10분 동안 a) 중의 b) 0%→30%, 그 다음에는 5분 동안 a) 중의 b) 30%.
용출제 a): 이온쌍 시약 및 메탄올 (420 ㎖+580 ㎖)
용출제 b): 이온쌍 시약 및 메탄올 (40 ㎖+960 ㎖)
이온쌍 시약: 7.5 g의 1-옥탄술폰산을 약 800 ㎖의 물에 용해시키고, pH 값을 인산에 의해 2.5로 조정하고 물을 사용하여 1000 ㎖로 희석됨.
칼럼: 150×3.9 ㎜, 심메트리 (Symmetry) C18 5μ(Waters)에 의해 충진되고 용출제 a)에 의해 전평형화됨.
유속: 1.2 ㎖/분, 267 ㎚에서 UV 검출.
실시예 1
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트의 β-결정형의 제조 - 방법 1
α-결정형인 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트의 11% (w/w) 현탁액을 2일 동안 약 25℃에서 메탄올중에서 분해시켰다. 결정을 G4 프릿트 (frit)가 있는 유리필터상에서 여과하여 분리하고 여지상에서 실온에서 밤새 건조시켰다. Smp (DSC에 의함): 217℃ (용융의 시작).
출발 물질인 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트는 다음과 같이 제조하였다: 98.6 g (0.2 mol)의 유리 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 (제조에 관한 참조예 EP-A-0 564 409)를 1.4 ℓ의 에탄올에 가하였다. 이 베이지색 현탁액에 19.2 g (0.2 mol)의 메탄술폰산을 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 20분 동안 환류하에 가열한 다음 65℃에서 투명하게 여과하였다. 여액을 50% 까지 증발시켜 감소시키고, 잔류물을 25℃에서 여과하였다 (여과물질 A). 모액을 증발건조시켰다. 이 잔류물 및 여과물질 A를 2.2 ℓ의 에탄올에 현탁시키고, 30 ㎖의 물을 추가로 가하여 환류하에 용해시켰다. 밤새 25℃로 냉각시키고, 여과하여 일정한 중량에 도달할 때까지 건조시켜 연한 베이지색의 결정성 메실레이트 (α-결정형)로서 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 2
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트의 β-결정형의 제조 - 방법 2
50.0 g (101 mmol)의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]페닐]벤즈아미드를 메탄올 (480 ㎖)에 현탁시켰다. 9.71 g (101 mmol)의 메탄술폰산 및 메탄올 (20 ㎖)을 가하고, 50℃로 가열하여 활성탄 (5.0 g)을 가한 다음, 혼합물을 30분 동안 환류하에 비등시키고, 여과하여 증발시킴으로써 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (150 ㎖)에 용해시키고, 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸)-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트 (β-변형체, 수 ㎎)를 접종하여 생성물의 결정화를 유도하였다. 50 밀리바 및 60℃에서 건조시켜4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트 β-변형체를 수득하였다; Rf= 0.58 (메틸렌클로라이드:에틸아세테이트:메탄올:진한 수산화암모늄 수용액 = 60:10:30:2); HPLC: tret= 10.2분.
실시예 3
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트의 β-결정형의 제조 - 방법 3
670 g (1136 mmol)의 4-[(4-메틸-1-피페라진-1-일)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]페닐]벤즈아미드 α-변형체를 메탄올 (1680 ㎖) 중에서 가열하였다. 용액을 60℃에서 4-[(4-메틸-1-피페라진-1-일)메틸)-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트 (β-변형체, 55 ㎎)로 접종하면 생성물은 결정화하기 시작하였다. 50 밀리바 및 100℃에서 건조시켜 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트 β-변형체를 수득하였다; Rf= 0.58 (메틸렌클로라이드:에틸아세테이트:메탄올:진한 수산화암모늄 수용액 = 60:10:30:2); HPLC: tret= 10.2분.
실시예 4
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트 β-결정형을 함유하는 정제
표제의 명칭을 갖는 활성 성분 100 ㎎을 함유하는 정제는 다음과 같은 조성으로 통상적으로 제조하였다:
조성
활성 성분 100 ㎎
결정성 락토즈 240 ㎎
아비셀 80 ㎎
PVPPXL 20 ㎎
에어로실 2 ㎎
마그네슘스테아레이트5 ㎎
447 ㎎
제조: 활성 성분을 담체물질과 혼합하고 정제화기 (Korsch EKO, 펀치직경 10 ㎜).
아비셀은 미세결정성 셀룰로즈 (FMC, Philadelphia, USA)이다.
PVPPXL은 교차결합된 폴리비닐폴리피롤리돈 (BASF, Germany)이다.
에어로실은 이산화규소 (Degussa, Germany)이다.
실시예 5
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트 β-결정형을 함유하는 캅셀제
표제의 명칭을 갖는 활성 성분 100 ㎎을 함유하는 캅셀제는 다음과 같은 조성으로 통상적으로 제조하였다:
조성
활성 성분 100 ㎎
아비셀 200 ㎎
PVPPXL 15 ㎎
에어로실 2 ㎎
마그네슘스테아레이트1.5 ㎎
318.5 ㎎
캅셀제는 성분들을 혼합하고, 혼합물을 1호 크기의 경질 젤라틴캅셀에 충진시킴으로써 제조하였다.

Claims (13)

  1. β-변형 결정체를 90 중량% 이상으로 포함하며, 상기 β-변형 결정체가 20°의 굴절각 2θ에서 X-선 회절도 중의 최대 강도 라인에 비해 상대 강도가 20％ 이상인 피크를 보이는 것인, 하기 화학식 I의 화합물의 모노메탄술폰산 부가염의 결정형.
    <화학식 I>
  2. 제1항에 있어서, β-변형 결정체를 95 중량% 이상 포함하고, 93% 이하의 상대 습도 및 25℃의 유리 기후 챔버 (glass climatic chamber)에서 건조 상태로 있는 모노메탄술폰산 부가염의 결정형.
  3. 제1항에 있어서, β-변형 결정체를 99 중량% 이상 포함하고, 93% 상대 습도 및 25℃의 유리 기후 챔버에서 건조 상태로 있는 모노메탄술폰산 부가염의 결정형.
  4. 제1항에 있어서, β-변형 결정체를 99 중량% 이상 포함하고, 225℃ 미만의 융점을 갖는 모노메탄술폰산 부가염의 결정형.
  5. 제1항에 있어서, β-변형 결정체를 99 중량% 이상 포함하고, 시차주사열량측정 열분석도에서 용융의 시작점으로서 정의된 융점이 217℃ 미만인 모노메탄술폰산 부가염의 결정형.
  6. 삭제
  7. 제3항에 있어서, X-선 회절도에서 회절도 중의 최대 강도 라인과 비교할 때, 9.7°(40), 13.9°(26), 14.7°(23), 17.5°(57), 18.2°(90), 20.0°(65), 20.6°(76), 21.1°(100), 22.1°(89), 22.7°(38), 23.8°(44), 29.8°(23) 및 30.8°(20) (여기에서 괄호안의 값은 상대 라인강도임)의, 굴절각 2θ에서 20% 또는 그 이상의 상대 라인강도를 갖는 라인을 나타내는 모노메탄술폰산 부가염의 결정형.
  8. 제5항에 있어서, 시차 주사 열량측정도에서 용융의 시작점으로서 정의된 융점이 217℃이며, 본질적으로 하기 X-선 회절도(굴절각 2θ는 수평축 좌표로 나타내고 상대 라인 강도는 수직축 좌표로 나타냄)를 나타내는데, 여기서 용어 "본질적으로"는 적어도, 최대 강도 라인과 비교하여 상대 라인강도가 10％ 이상인 회절도의 라인들이 존재하는 것을 의미하는 것인, 모노메탄술폰산 부가염의 결정형.
  9. 삭제
  10. 제1항 내지 제5항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 모노메탄술폰산 부가염의 결정형 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 증식성 질환 치료용 제약 조성물.
  11. 삭제
  12. (a) 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 다른 결정형 또는 무정형 출발 물질을 20 내지 50℃의 온도에서 현탁액중에서 적합한 극성 용매로 분해시키거나,
    (b) 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 다른 결정형 또는 무정형 출발 물질을 25℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 이하의 적합한 온도에서 극성 용매에 용해시킨 다음, 20 내지 70℃의 온도에서 종자결정으로서 소량의 β-결정형을 첨가하여 결정화를 개시함을 특징으로 하는, 제1항에 따른 모노메탄술폰산 부가염의 β-결정형의 제조 방법.
  13. 삭제
KR10-2000-7000515A 1997-07-18 1998-07-16 Ｎ-페닐-2-피리미딘아민 유도체의 변형 결정체, 그의제조방법 및 그의 용도 KR100450356B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1764/97 1997-07-18
CH176497 1997-07-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010021950A KR20010021950A (ko) 2001-03-15
KR100450356B1 true KR100450356B1 (ko) 2004-10-01

Family

ID=4218028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2000-7000515A KR100450356B1 (ko) 1997-07-18 1998-07-16 Ｎ-페닐-2-피리미딘아민 유도체의 변형 결정체, 그의제조방법 및 그의 용도

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6894051B1 (ko)
EP (1) EP0998473B1 (ko)
JP (1) JP3276359B2 (ko)
KR (1) KR100450356B1 (ko)
CN (1) CN1134430C (ko)
AR (2) AR016351A1 (ko)
AT (1) ATE251152T1 (ko)
AU (1) AU740713B2 (ko)
BR (1) BR9810920A (ko)
CA (1) CA2296604C (ko)
CO (1) CO4940418A1 (ko)
CZ (1) CZ298531B6 (ko)
DE (1) DE69818674T2 (ko)
DK (1) DK0998473T3 (ko)
ES (1) ES2209194T3 (ko)
HK (1) HK1028599A1 (ko)
HU (1) HU230185B1 (ko)
ID (1) ID24093A (ko)
IL (5) IL133906A0 (ko)
MY (2) MY128664A (ko)
NO (2) NO319486B1 (ko)
NZ (1) NZ502295A (ko)
PE (1) PE97899A1 (ko)
PL (1) PL188348B1 (ko)
PT (1) PT998473E (ko)
RU (1) RU2208012C2 (ko)
SK (2) SK287276B6 (ko)
TR (1) TR200000060T2 (ko)
TW (1) TW491845B (ko)
WO (1) WO1999003854A1 (ko)
ZA (1) ZA986362B (ko)

Families Citing this family (349)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE43932E1 (en) 1997-07-18 2013-01-15 Novartis Ag Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
US7087608B2 (en) * 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
ATE321556T1 (de) * 2000-10-27 2006-04-15 Novartis Pharma Gmbh Behandlung gastrointestinaler stroma-tumoren
LT2269604T (lt) 2001-02-19 2016-11-10 Novartis Ag Inkstų solidinių navikų gydymas rapamicino dariniu
DE60232719D1 (de) * 2001-02-27 2009-08-06 Novartis Ag Kombination enthaltend einen inhibitor der signaltransduktion und ein epothilonderivat
GB0108606D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2005246965B2 (en) * 2001-05-16 2008-04-17 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4(4-methyl-piperazino-methyl)-bezoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
KR20030094415A (ko) * 2001-05-16 2003-12-11 노파르티스 아게 Ν-｛5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐｝-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를포함하는 배합물
EP1704863A3 (en) * 2001-05-16 2010-11-24 Novartis AG Combination comprising N-5-4-(4-Methyl-Piperazino-Methyl-)Benzoyla Mido]-2-Methylphenyl -4-(3-Pyridyl)-2Phyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
ATE431417T1 (de) 2001-06-14 2009-05-15 Univ California Mutationen in der mit der resistenz gegenüber sti-571 assoziierten bcr-abl-tyrosinkinase
EP1408978A4 (en) * 2001-06-21 2005-07-13 Ariad Pharma Inc NOVEL PHENYLAMINO-PYRIMIDINES AND THEIR USE
US7727731B2 (en) 2001-06-29 2010-06-01 Ab Science Potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
ATE343415T1 (de) 2001-06-29 2006-11-15 Ab Science Die verwendung von c-kit hemmer zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
WO2003002106A2 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases
JP2004537537A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法
JP2005502643A (ja) 2001-08-10 2005-01-27 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 白血病処置のための単独またはｓｔｉ５７１と組み合せたｃ−ｓｒｃインヒビターの使用
GB0120690D0 (en) 2001-08-24 2001-10-17 Novartis Ag Organic compounds
EP1427422A1 (en) * 2001-09-20 2004-06-16 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitors for whitening human skin and treating melanocyte dysfunction associated diseases
US20050202519A1 (en) 2001-10-05 2005-09-15 Christophe Barthe Mutated abl kinase domains
US7045523B2 (en) 2001-10-18 2006-05-16 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine and telomerase inhibitor
EP1441749A4 (en) * 2001-10-25 2010-05-19 Wisconsin Alumni Res Found POD OR IMPLANT, THE BZW. PROCESSED OR IMPREGNATED WITH PROTEIN TYROSINE KINASE INHIBITORS AND METHOD OF USE THEREOF
GB0127922D0 (en) * 2001-11-21 2002-01-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0201508D0 (en) 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0201882D0 (en) * 2002-01-28 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
AU2007201056B2 (en) * 2002-01-28 2010-06-10 Hyks-Instituutti Oy Treatment of rheumatoid arthritis using imatinib
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2003209521A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-09 Oregon Health And Science University (Ohsu) Use of 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n(4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl)-benzamide for treating seminomas
EP1480688A1 (en) * 2002-02-28 2004-12-01 Novartis AG N-(5- 4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido)-2-methylphenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine coated stents
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1487424B1 (en) * 2002-03-15 2006-09-13 Novartis AG 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-(4-methyl-3(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl)-benzamide for treating ang ii-mediated diseases
WO2003080061A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibition of cell death responses induced by oxidative stress
AU2003216573A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-27 Issam Moussa Drug eluting vascular stent and method of treating hyperproliferative vascular disease
GB0209265D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
AU2007201830C1 (en) * 2002-04-23 2017-09-07 Novartis Pharma Ag High drug load tablet
EP1955696B1 (en) 2002-05-16 2014-05-28 Novartis AG Use of the EDG receptor binding agent FTY720 in cancer
US20060052387A1 (en) * 2002-06-26 2006-03-09 Marsh Clay B Organic compounds
CN101015554A (zh) * 2002-06-28 2007-08-15 图兰恩教育基金管理人 用于治疗肺纤维化的4－(4－甲基哌嗪－1－基甲基)－n－[4－甲基－3－(4－(吡啶－3－基)嘧啶－2－基氨基)苯基]－苯甲酰胺
WO2004002963A1 (ja) * 2002-06-28 2004-01-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. アミド誘導体及び医薬
WO2004009147A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Medtronic Ave Inc. Medical devices comprising a protein-tyrosine kinase inhibitor to inhibit restonosis
EP1530474A1 (en) * 2002-07-19 2005-05-18 Ludwig Institute For Cancer Research Enhancing the effect of radioimmunotherapy in the treatment of tumors
EP1551408A1 (en) * 2002-07-24 2005-07-13 Novartis AG 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n- 4-pyridin-3-yl)pyrimidin -2-ylamino)phenyl -benzamide for treating anaplastic thyroid cancer
CA2493000A1 (en) * 2002-07-24 2004-01-29 University Of Cincinnati 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases
WO2004011456A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Danter Wayne R Protein tyrosine kinase inhibitors
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
CN100491374C (zh) 2002-08-02 2009-05-27 Ab科学公司 2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑及其作为c-kit抑制剂的应用
CA2439440A1 (en) 2002-09-05 2004-03-05 Emory University Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
ES2298563T3 (es) * 2002-10-09 2008-05-16 Critical Outcome Technologies, Inc. Inhibidores de proteinas tirosina cinasas.
GB0224455D0 (en) * 2002-10-21 2002-11-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2004037261A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Use of n-‘5-‘4-(4-methylpiperaziomethyl)-benzoylamido!-2-methylphenyl!-4-(3-pyridyl)2-pyridine-amine for the treatment of pulmonary hypertension
US7094785B1 (en) 2002-12-18 2006-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Method of treating polycythemia vera
GB2398565A (en) * 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
WO2004087234A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Bayco Tech Limited Vascular stent
WO2004099186A1 (en) 2003-05-06 2004-11-18 Il Yang Pharm Co., Ltd. N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
EP1628967B1 (en) 2003-05-19 2014-04-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GB0312086D0 (en) * 2003-05-27 2003-07-02 Novartis Ag Organic compounds
MXPA05012739A (es) * 2003-05-27 2006-05-17 Robert Per Hagerkvist Uso de inhibidor de quinasa de tirosina para tratar diabetes.
TR200504337T1 (tr) 2003-06-02 2006-12-21 Hetero Drugs Limited Imatinib mezilat'ın yeni polimorfları
WO2004108130A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-16 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compounds for the treatment of vascular stenosis
EP1667719B1 (en) * 2003-09-19 2010-11-24 Novartis AG Treatment of gastrointestinal stromal tumors with imatinib and midostaurin
ATE465731T1 (de) 2003-10-23 2010-05-15 Ab Science 2-aminoaryloxazol-verbindungen als tyrosinkinase- hemmer
JP4762150B2 (ja) 2003-11-18 2011-08-31 ノバルティス アーゲー Ｋｉｔの変異体の阻害剤
WO2005063720A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Nippon Shinyaku Co., Ltd. アミド誘導体及び医薬
MY144177A (en) * 2004-02-04 2011-08-15 Novartis Ag Salt forms of 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide.
DK1720853T3 (en) * 2004-02-11 2016-03-29 Natco Pharma Ltd HIS UNKNOWN POLYMORPH FORM OF IMATINIBMYLYLATE AND PROCEDURE FOR PREPARING IT
CN1309719C (zh) * 2004-02-18 2007-04-11 陈国庆 苯氨基嘧啶衍生物及其用途
UA84462C2 (ru) * 2004-04-02 2008-10-27 Институт Фармацевтични Полиморфные модификации кислотно-аддитивных солей иматиниба с метансульфоновой кислотой
EP1735307B1 (en) 2004-04-07 2012-08-29 Novartis AG Inhibitors of iap
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2008504333A (ja) * 2004-07-01 2008-02-14 ザ・ネザーランド・キャンサー・インスティテュート Ｂｃｒｐ阻害剤および４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドを含む、組み合わせ剤
WO2006024863A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 Cipla Limited Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof
US8735415B2 (en) 2004-09-09 2014-05-27 Natco Pharma Limited Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
EP1786799B1 (en) 2004-09-09 2012-07-04 Natco Pharma Limited Novel phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of bcr-abl kinase
WO2006048890A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited Imatinib mesylate crystal form and process for preparation thereof
WO2006054314A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Natco Pharma Limited Polymorphic forms of imatinib mesylate
JP5197016B2 (ja) 2004-12-23 2013-05-15 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー 酵素モジュレータ及び治療
CN101217954B (zh) 2005-04-04 2013-07-10 Ab科学公司 经取代的噁唑衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
AU2006242311B2 (en) 2005-05-02 2010-03-04 Novartis Ag Use of pyrimidylamimobenzamide derivatives for the treatment of systematic mastocytosis
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7767688B2 (en) * 2005-06-03 2010-08-03 Novartis Ag Combination of pyrimidylaminobenzamide compounds and imatinib for treating gastrointestinal stromal tumours
GT200600316A (es) 2005-07-20 2007-04-02 Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida.
KR100674813B1 (ko) 2005-08-05 2007-01-29 일양약품주식회사 Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법
EP1762230B2 (de) 2005-08-15 2016-04-20 Siegfried International AG Filmtablette oder Granulat enthaltend ein Pyridylpyrimidin
MY148375A (en) * 2005-08-26 2013-04-15 Novartis Ag Delta and epsilon crystal forms of imatinib mesylate
DK2275103T3 (da) 2005-11-21 2014-07-07 Novartis Ag mTor-inhibitorer ved behandling af endokrine tumorer
EP1960380A1 (en) * 2005-11-25 2008-08-27 Novartis AG F,g,h,i and k crystal forms of imatinib mesylate
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
KR20080109068A (ko) 2006-04-05 2008-12-16 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
KR20140019032A (ko) 2006-04-05 2014-02-13 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 치료제의 조합물
US8067421B2 (en) 2006-04-27 2011-11-29 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α
JP2007302658A (ja) * 2006-04-27 2007-11-22 Ivax Pharmaceuticals Spolecnost Sro イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法
US7977348B2 (en) 2006-04-27 2011-07-12 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US20060223816A1 (en) * 2006-05-08 2006-10-05 Chemagis Ltd. Imatinib mesylate alpha form and production process therefor
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
US20060223817A1 (en) * 2006-05-15 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline imatinib base and production process therefor
WO2008004945A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab Novel crystalline forms i and ii
WO2008004944A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab Novel crystalline form ii
US8246966B2 (en) 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
EP2068835A2 (en) * 2006-09-01 2009-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Imatinib compositions
DE602007012122D1 (de) 2006-09-22 2011-03-03 Novartis Ag Optimierung der behandlung philadelphia-positiver leukämie mit abl-tyrosinkinasehemmer imatinib
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
WO2008051597A1 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Sicor Inc. Process for the preparation of imatinib
EP1988089A1 (en) 2006-10-26 2008-11-05 Sicor, Inc. Imatinib base, and imatinib mesylate and processes for preparation thereof
US8466154B2 (en) 2006-10-27 2013-06-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions related to wrapping of dehydrons
EP1920767A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-14 Abbott GmbH & Co. KG Melt-processed imatinib dosage form
US20100143459A1 (en) * 2006-11-09 2010-06-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
US8338433B2 (en) 2006-11-22 2012-12-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetoplastid agents
EP2121681B1 (en) 2007-01-11 2015-04-15 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US9073997B2 (en) 2007-02-02 2015-07-07 Vegenics Pty Limited Growth factor antagonists for organ transplant alloimmunity and arteriosclerosis
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
ES2369617T3 (es) * 2007-02-13 2011-12-02 Ab Science Procedimiento para la síntesis de compuestos de 2-aminotiazol como inhibidores de la quinasa.
PE20090519A1 (es) 2007-02-15 2009-05-29 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida
CN101323629B (zh) * 2007-02-16 2011-08-17 江苏正大天晴药业股份有限公司 4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1-甲基磷酸二乙酯
WO2008112722A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Imatinib mesylate
US20080234286A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Chemagis Ltd. Stable amorphous imatinib mesylate and production process therefor
US7550591B2 (en) * 2007-05-02 2009-06-23 Chemagis Ltd. Imatinib production process
WO2008136010A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure imatinib base
US20090012296A1 (en) * 2007-05-29 2009-01-08 Alexandr Jegorov Processes for the preparation of crystalline form beta of imatinib mesylate
EP2000139A1 (en) 2007-06-07 2008-12-10 Novartis AG Stabilized amorphous forms of imatinib mesylate
EP2081556A1 (en) * 2007-09-25 2009-07-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable imatinib compositions
US20090082361A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched imatinib
US8501740B2 (en) * 2007-10-09 2013-08-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors
CA2710039C (en) 2007-12-26 2018-07-03 Critical Outcome Technologies, Inc. Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer
PT2268612E (pt) 2008-03-24 2014-11-13 Novartis Ag Inibidores de metaloprotease de matriz à base de arilsulfonamidas
JP5330498B2 (ja) 2008-03-26 2013-10-30 ノバルティス アーゲー 脱アセチル化酵素ｂのヒドロキサメートを基にした阻害剤
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
CN102105150B (zh) 2008-05-21 2014-03-12 阿里亚德医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的磷衍生物
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
EP2291186A4 (en) 2008-06-27 2011-06-22 Univ Indiana Res & Tech Corp MATERIALS AND METHODS OF SUPPRESSING AND / OR TREATING NEUROFIBROME AND RELATED TUMORS
DE102008031037A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. Gleevec zur Anwedung in der Organtransplantation
CA2730890C (en) 2008-07-17 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
WO2010019557A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Concert Pharmaceuticals Inc. N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010043050A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Celator Pharmaceuticals Corporation Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
EP2186514B1 (en) 2008-11-14 2016-06-29 Kinki University Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors
EP2370078A1 (en) 2008-12-01 2011-10-05 Novartis AG Method of optimizing the treatment of philadelphia-positive leukemia with imatinib mesylate
CN102256941A (zh) 2008-12-18 2011-11-23 诺瓦提斯公司 新的盐
PL2676953T3 (pl) 2008-12-18 2017-09-29 Novartis Ag Sól hemifumaranowa kwasu 1-[4-[1-(4-cykloheksylo-3-trifluorometylobenzyloksyimino)-etylo]-2-etylobenzylo]-azetydyno-3-karboksylowego
KR20110112352A (ko) 2008-12-18 2011-10-12 노파르티스 아게 1-（4-｛ｌ-［（ｅ）-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노］-에틸｝-2-에틸-벤질）-아제티딘-3-카르복실산의 신규한 다형체 형태
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
MY158090A (en) 2009-04-28 2016-08-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Novel solvate crystals
US20100330130A1 (en) 2009-05-22 2010-12-30 Actavis Group Ptc Ehf Substantially pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
TW201102068A (en) 2009-06-02 2011-01-16 Novartis Ag Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms
SI2445903T1 (sl) 2009-06-26 2014-07-31 Novartis Ag 1,3-disubstituirani imidazolidin-2-onski derivati kot inhibitorji CYP 17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
MX2012001838A (es) 2009-08-12 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion.
CN102573846B (zh) 2009-08-17 2015-10-07 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
CZ2009570A3 (cs) 2009-08-26 2011-03-09 Zentiva, K. S. Príprava, stabilizace a využití polymorfu imatinib mesylátu pro vývoj lékových forem
CA2771936A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
IN2012DN02139A (ko) 2009-09-10 2015-08-07 Novartis Ag
WO2011039782A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Ind-Swift Laboratories Limited Processes for preparing imatinib and pharmaceutically acceptable salts thereof
PL389357A1 (pl) 2009-10-22 2011-04-26 Tomasz Koźluk Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania
KR101398772B1 (ko) 2009-11-04 2014-05-27 노파르티스 아게 Ｍｅｋ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
JP6220126B2 (ja) 2009-11-23 2017-10-25 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
BR112012013735A2 (pt) 2009-12-08 2019-09-24 Novartis Ag derivados heterocícilicos de sulfonamida
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
WO2011095835A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2013519665A (ja) 2010-02-15 2013-05-30 リライアンス ライフ サイエンシズ ピーヴィーティー リミティッド メシル酸イマチニブのα形の製造方法
PL390611A1 (pl) 2010-03-04 2011-09-12 Tomasz Koźluk Sposób otrzymywania polimorficznej formy alfa i nowa forma polimorficzna mesylanu imatinibu
KR20130055576A (ko) 2010-03-15 2013-05-28 낫코 파마 리미티드 고순도의 결정질 이마티닙 염기를 제조하는 방법
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
CA2794952C (en) 2010-04-01 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
US8609842B2 (en) 2010-04-23 2013-12-17 Fujian South Pharmaceutical Co., Ltd. Method for synthesizing Imatinib
EP2382976A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Hiroshima University Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer
BR112012032055B8 (pt) * 2010-06-16 2019-11-12 Takeda Pharmaceuticals Co cristal de cloridrato de 1-(4-metoxibutil)-n-(2-metilpropil)-n-[(3s,5r)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1h-benzimidazol-2-carboxamida, medicamento, e, uso do cristal
WO2011158255A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Aptuit Laurus Private Limited Process for preparation of stable imatintb mesylate alpha form
EP2582680A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
WO2011157450A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Krka, D. D., Novo Mesto New polymorphic form of imatinib base and preparation of salts thereof
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2603288A1 (en) 2010-08-11 2013-06-19 Synthon BV Pharmaceutical granulate comprising imatinib mesylate
TR201007005A2 (tr) 2010-08-23 2011-09-21 Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. İmatinib baz üretim yöntemi
US8426418B2 (en) 2010-08-27 2013-04-23 CollabRx Inc. Method to treat melanoma in BRAF inhibitor-resistant subjects
RU2456280C2 (ru) * 2010-08-27 2012-07-20 Общество с ограниченной ответственностью "Химфармресурс" Кристаллическая n-модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-n-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил] бензамида метансульфоната, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN102477031B (zh) 2010-11-30 2015-07-15 浙江九洲药业股份有限公司 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法
TR201010618A2 (tr) 2010-12-20 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi
KR20130130030A (ko) 2010-12-21 2013-11-29 노파르티스 아게 Vps34 억제제로서의 비-헤테로아릴 화합물
WO2012090221A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Cadila Healthcare Limited Novel salts of imatinib
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102649785B (zh) * 2011-02-23 2015-08-19 江苏先声药物研究有限公司 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐β晶型的制备方法
CN102146073A (zh) * 2011-02-23 2011-08-10 江苏先声药物研究有限公司 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型新的制备方法
CA2828713C (en) 2011-03-04 2022-08-16 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compounds and methods of use
WO2012120469A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Novartis Ag Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
PL394169A1 (pl) 2011-03-09 2012-09-10 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania
US8912325B2 (en) 2011-03-31 2014-12-16 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparation of imatinib and its mesylate salt
EP2702052B1 (en) 2011-04-28 2017-10-18 Novartis AG 17alpha-hydroxylase/c17,20-lyase inhibitors
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
CN102918029B (zh) 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EA201391820A1 (ru) 2011-06-09 2014-12-30 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US9750700B2 (en) 2011-06-22 2017-09-05 Natco Pharma Limited Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof
WO2013001445A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
ITMI20111309A1 (it) 2011-07-14 2013-01-15 Italiana Sint Spa Procedimento di preparazione di imatinib mesilato
CN102321070B (zh) * 2011-07-27 2013-05-22 江苏先声药物研究有限公司 反溶剂重结晶法制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型
CA2863679A1 (en) 2011-08-17 2014-05-30 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
CN103889422A (zh) 2011-10-28 2014-06-25 诺华股份有限公司 治疗胃肠道间质瘤的方法
JP6096205B2 (ja) 2011-11-01 2017-03-15 モッドジーン リミテッド ライアビリティ カンパニーＭｏｄｇｅｎｅ，Ｌｌｃ 低減されたタンパク質キナーゼ阻害を呈するイマチニブ誘導体の使用
EP2785717B1 (en) 2011-11-29 2016-01-13 Novartis AG Pyrazolopyrrolidine compounds
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
EP2604596A1 (en) 2011-12-16 2013-06-19 Deva Holding Anonim Sirketi Polymorphs of imatinib
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
PT2794600T (pt) 2011-12-22 2018-03-13 Novartis Ag Derivados de 2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazina e compostos relacionados como inibidores de fosfoinositídeo-3-cinase (pi3k) para o tratamento de, por exemplo, artrite reumatoide
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
BR112014015339A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com parceiros de ligação
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
EP2794591A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
EA201491265A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
MX2014007729A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
PL226174B1 (pl) 2011-12-30 2017-06-30 Inst Farm Polaczenie analogu witaminy D z imatinibem do stosowania w leczeniu skojarzonym niedrobnokomorkowego raka pluc
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
WO2013124774A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Ranbaxy Laboratories Limited Stable dosage forms of imatinib mesylate
CN102617549A (zh) * 2012-03-02 2012-08-01 瑞阳制药有限公司 甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法
IN2012DE00728A (ko) 2012-03-13 2015-08-21 Fresenius Kabi Oncology Ltd
GB201204810D0 (en) 2012-03-20 2012-05-02 Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd Pharmaceutical compositions
US20150297604A1 (en) 2012-04-03 2015-10-22 Novartis Ag Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
CN102633775B (zh) * 2012-04-06 2013-07-17 江南大学 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法
CN102617552A (zh) * 2012-04-06 2012-08-01 江南大学 一种制备α晶型甲磺酸伊马替尼的结晶方法
JP2013216644A (ja) * 2012-04-11 2013-10-24 Takada Seiyaku Kk イマチニブメシル酸塩経口投与製剤
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
CA2877030A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Basf Se Multicomponent crystals comprising imatinib mesilate and selected co-crystal formers
KR101242955B1 (ko) * 2012-06-25 2013-03-12 제일약품주식회사 이마티닙 메실레이트 결정형 α의 제조 방법
RU2015104537A (ru) 2012-07-11 2016-08-27 Новартис Аг Способы лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта
WO2014016848A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
US20140235631A1 (en) 2012-07-27 2014-08-21 Antonius Martinus Gustave Bunt Efflux inhibitor compositions and methods of treatment using the same
CN103570677B (zh) * 2012-08-02 2017-03-01 广东东阳光药业有限公司 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法
US9738643B2 (en) 2012-08-06 2017-08-22 Duke University Substituted indazoles for targeting Hsp90
WO2014041551A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Natco Pharma Limited Formulation comprising imatinib as oral solution
EP2902028A1 (en) 2012-09-28 2015-08-05 Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co., Ltd. Drug composition for treating tumors and application thereof
US9439903B2 (en) 2012-10-25 2016-09-13 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous imatinib mesylate
EP2914278B1 (en) 2012-11-05 2021-06-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Xbp1, cd138, and cs1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP2749271A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Optimized manufacturing method and pharmaceutical formulation of imatinib
EP2749557A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Process for preparation of alpha polymorph of imatinib mesylate from IPA and THF solvate forms of imatinib mesylate
EP2749269A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Process for the preparation of adsorbates of imatinib
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
HUE046961T2 (hu) 2013-02-20 2020-04-28 Univ Pennsylvania Rák kezelése humanizált EGFRVIII elleni kiméra antigénreceptor alkalmazásával
GB201304699D0 (en) 2013-03-15 2013-05-01 Remedica Ltd Pharmaceutical compositions
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
EP2803353B1 (en) 2013-05-14 2018-05-23 Hetero Research Foundation Compositions of Imatinib
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015017728A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
RU2683793C2 (ru) 2013-09-22 2019-04-02 Калитор Сайенсез, ЛЛС Замещенные аминопиримидиновые соединения и способы их использования
WO2015055898A2 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Sihto Harri Compositions comprising phosphodiesterase inhibitors for use in the treatment of a solid tumor in a human patient
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
WO2015110949A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 Novartis Ag Imatinib as cholesterol decreasing agent
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CN103800671B (zh) * 2014-02-11 2016-02-10 王思成 一种治疗阿弗他溃疡的中药制剂
WO2015138920A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP2017513931A (ja) 2014-04-03 2017-06-01 インビクタス オンコロジー ピーヴィティー．リミテッド 超分子コンビナトリアル治療薬
EP2927223B1 (en) 2014-04-04 2016-06-29 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for preparing imatinib and salts thereof, free of genotoxic impurity f
CN104974133B (zh) * 2014-04-09 2018-04-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法
CN104055745A (zh) * 2014-06-11 2014-09-24 连云港杰瑞药业有限公司 一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX2017001461A (es) 2014-07-31 2017-05-11 Novartis Ag Terapia de combinacion.
RS63559B1 (sr) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Man Co Ltd Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CR20170143A (es) 2014-10-14 2017-06-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
HUE051693T2 (hu) 2014-10-21 2021-03-29 Ariad Pharma Inc 5-Klór-N4-[2-(dimetilfoszforil)-fenil]-N2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-piperidin-1-il] -pirimidin-2,4-diamin kristályos formái
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US10449211B2 (en) 2015-03-10 2019-10-22 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
CN106518844A (zh) * 2015-04-14 2017-03-22 江苏豪森药业集团有限公司 适合药用的甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
ES2878188T3 (es) 2015-07-29 2021-11-18 Novartis Ag Terapias de combinación que comprenden moléculas de anticuerpos contra LAG-3
RU2718048C2 (ru) 2015-08-20 2020-03-30 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
LT3370768T (lt) 2015-11-03 2022-05-25 Janssen Biotech, Inc. Antikūnai, specifiškai surišantys pd-1, ir jų panaudojimas
WO2017078647A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Koçak Farma Ilaç Ve Kimya Sanayi Anonim Şirketi Pharmaceutical compositions of imatinib
CN105503825B (zh) * 2015-12-16 2019-01-11 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法
BR112018012138A2 (pt) 2015-12-17 2018-12-04 Novartis Ag moléculas de anticorpo para pd-1 e usos das mesmas
MX2018007721A (es) 2015-12-24 2018-08-15 Takeda Pharmaceuticals Co Cocristal, metodo de produccion del mismo, y medicamento que contiene el cocristal.
EA035891B1 (ru) 2016-01-25 2020-08-27 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Быстродиспергируемая фармацевтическая композиция, включающая ингибитор тирозинкиназы
NZ745778A (en) 2016-03-25 2022-07-01 Ab Science Use of masitinib for treatment of an amyotrophic lateral sclerosis patient subpopulation
WO2017184956A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
EP3257499A1 (en) 2016-06-17 2017-12-20 Vipharm S.A. Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
EP3503914A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
CN110036033B (zh) 2016-09-27 2023-12-08 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体分子
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US20190247338A1 (en) 2016-10-17 2019-08-15 Delta-Fly Pharma, Inc. Pharmaceutical composition for treatment or remission of chronic myelogenous leukemia
EP3539138B1 (en) 2016-11-11 2021-05-19 Curium US LLC Processes for generating germanium-68 with reduced volatiles
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
RU2020114641A (ru) 2017-09-26 2021-10-27 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов и способы применения
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
WO2019083962A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE AND PEMBROLIZUMAB VACCINES FOR THE TREATMENT OF BREAST CANCER
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2019119486A1 (zh) 2017-12-21 2019-06-27 中国科学院合肥物质科学研究院 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
KR20210024441A (ko) 2018-03-28 2021-03-05 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 키메라 포식작용 수용체를 위한 발현 벡터, 유전적으로 변형된 숙주 세포, 및 그의 용도
US20210023135A1 (en) 2018-03-28 2021-01-28 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
WO2020023628A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2021026046A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Onehealthcompany, Inc. Treatment of canine cancers
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
US20240058446A1 (en) 2019-10-03 2024-02-22 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
JP2023536346A (ja) 2020-08-05 2023-08-24 エリプシーズ ファーマ リミテッド シクロデキストリン含有ポリマートポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートおよびｐａｒｐ阻害剤を用いた癌の処置
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
MX2023009910A (es) 2021-02-26 2023-11-09 Kelonia Therapeutics Inc Vectores lentivirales dirigidos a los linfocitos.
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CN114957206B (zh) * 2022-04-11 2024-02-27 中国药科大学 伊马替尼共晶及其制备方法
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3887551A (en) * 1964-11-04 1975-06-03 Glaxo Lab Ltd Crystalline forms of cephaloridine
GB1413516A (en) * 1972-10-06 1975-11-12 Leo Pharm Prod Ltd Crystalline pivaloyloxymethal d - -alpha- aminobenzylpenicillinate
US3905959A (en) * 1973-05-07 1975-09-16 Pfizer Process for the manufacture of crystalline anhydrous ampicillin
US4061853A (en) * 1975-12-09 1977-12-06 Ciba-Geigy Corporation Virtually solvent-free crystal form of the sodium salt of Cephacetril
US4351832A (en) 1980-04-18 1982-09-28 American Home Products Corporation 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines
US4512993A (en) 1983-07-25 1985-04-23 Sterling Drug Inc. 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (ko) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
CN1047776C (zh) * 1993-10-01 1999-12-29 诺瓦蒂斯有限公司 具有药理学活性的吡啶类衍生物及其制备方法
NZ297590A (en) * 1994-11-18 1999-06-29 Upjohn Co Physically stable solid form of a fluoroquinolone
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso

Also Published As

Publication number Publication date
TR200000060T2 (tr) 2000-09-21
DE69818674D1 (de) 2003-11-06
PL338129A1 (en) 2000-09-25
JP3276359B2 (ja) 2002-04-22
JP2001510192A (ja) 2001-07-31
IL168972A (en) 2006-08-01
US7544799B2 (en) 2009-06-09
AR043266A2 (es) 2005-07-27
US7151106B2 (en) 2006-12-19
IL174732A0 (en) 2006-08-20
SK287276B6 (sk) 2010-05-07
CO4940418A1 (es) 2000-07-24
KR20010021950A (ko) 2001-03-15
ATE251152T1 (de) 2003-10-15
CN1264375A (zh) 2000-08-23
SK286551B6 (sk) 2008-12-05
PE97899A1 (es) 1999-10-29
ES2209194T3 (es) 2004-06-16
DE69818674T2 (de) 2004-08-12
CN1134430C (zh) 2004-01-14
HK1028599A1 (en) 2001-02-23
CZ298531B6 (cs) 2007-10-31
US20070004746A1 (en) 2007-01-04
HUP0003230A3 (en) 2002-01-28
EP0998473B1 (en) 2003-10-01
EP0998473A1 (en) 2000-05-10
US20050192284A1 (en) 2005-09-01
NO319486B1 (no) 2005-08-22
DK0998473T3 (da) 2004-02-02
ZA986362B (en) 1999-01-22
IL133906A (en) 2006-07-05
US6894051B1 (en) 2005-05-17
AU8975998A (en) 1999-02-10
MY128664A (en) 2007-02-28
NO20052755L (no) 2000-01-17
NO20000227D0 (no) 2000-01-17
SK432000A3 (en) 2000-06-12
NZ502295A (en) 2001-12-21
CZ2000149A3 (cs) 2000-05-17
AU740713B2 (en) 2001-11-15
PT998473E (pt) 2004-02-27
MY129772A (en) 2007-04-30
CA2296604A1 (en) 1999-01-28
NO331016B1 (no) 2011-09-12
HU230185B1 (hu) 2015-09-28
AR016351A1 (es) 2001-07-04
TW491845B (en) 2002-06-21
ID24093A (id) 2000-07-06
US20020115858A1 (en) 2002-08-22
IL133906A0 (en) 2001-04-30
HUP0003230A2 (hu) 2001-06-28
BR9810920A (pt) 2000-08-15
NO20000227L (no) 2000-01-17
US20060030568A1 (en) 2006-02-09
RU2208012C2 (ru) 2003-07-10
WO1999003854A1 (en) 1999-01-28
CA2296604C (en) 2009-04-07
PL188348B1 (pl) 2005-01-31
NO20052755D0 (no) 2005-06-07
IL174082A (en) 2010-05-31
IL174082A0 (en) 2006-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100450356B1 (ko) Ｎ-페닐-2-피리미딘아민 유도체의 변형 결정체, 그의제조방법 및 그의 용도
KR100778163B1 (ko) Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민의 ｎ-옥사이드 유도체
CA2416274C (en) N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives
USRE43932E1 (en) Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
MXPA00000620A (en) Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20000117

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20001228

Comment text: Request for Examination of Application

PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20030319

Patent event code: PE09021S01D

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20030825

Patent event code: PE09021S01D

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20040127

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20040623

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20040916

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20040917

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20070906

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20080911

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20090910

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20100910

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20110811

Start annual number: 8

End annual number: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120821

Year of fee payment: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20120821

Start annual number: 9

End annual number: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130820

Year of fee payment: 10

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20130820

Start annual number: 10

End annual number: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140825

Year of fee payment: 11

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20140825

Start annual number: 11

End annual number: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150819

Year of fee payment: 12

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20150819

Start annual number: 12

End annual number: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160818

Year of fee payment: 13

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20160818

Start annual number: 13

End annual number: 13

EXPY Expiration of term
PC1801 Expiration of term

Termination date: 20190116

Termination category: Expiration of duration