[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR100433614B1 - 친수성 또는 염의 형태로 된 약물을 함유하는 경피흡수제제 - Google Patents

친수성 또는 염의 형태로 된 약물을 함유하는 경피흡수제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100433614B1
KR100433614B1 KR10-2001-0032457A KR20010032457A KR100433614B1 KR 100433614 B1 KR100433614 B1 KR 100433614B1 KR 20010032457 A KR20010032457 A KR 20010032457A KR 100433614 B1 KR100433614 B1 KR 100433614B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
drug
weight
sensitive adhesive
fatty acid
polyethylene oxide
Prior art date
Application number
KR10-2001-0032457A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010113478A (ko
Inventor
이완석
이영대
김정주
Original Assignee
주식회사 태평양
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 태평양 filed Critical 주식회사 태평양
Publication of KR20010113478A publication Critical patent/KR20010113478A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100433614B1 publication Critical patent/KR100433614B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 수용성 약물 또는 염 형태의 약물을 기제에 고농도로 함유할 수 있고, 약물의 피부흡수율도 증가시키고, 기제내에서 약물의 안정성을 높인 경피투여용 제제에 관한 것이다.

Description

친수성 또는 염의 형태로 된 약물을 함유하는 경피흡수제제{Transdermal Preparation Containing Hydrophilic or Salt-form Drug}
본 발명은 경피투여용 제제에 관한 것이며, 보다 상세하게는 친수성(hydrophilic) 또는 염(salt)의 형태로 된 약물을 보다 높은 농도로 제제에 함유시키고 피부흡수능을 향상시킨 경피투여용 제제에 관한 것이다.
최근의 새로운 약물전달시스템(Drug Delivery System)이 각광 받기 시작하여 약학 관계 연구 개발에 많은 부분을 차지하고 있다. 이러한 약물전달시스템의 목적은 약물투여의 효율성과 안전성 및 환자의 편이성을 제공하는 데 있다. 다양한 약물전달시스템 중에서 투여경로 변경에 의한 경피투여시스템(Transdermal Drug Delivery System)의 개발이 선도적 역할을 담당하였다. 지금까지 니트로글리세린(nitroglycerin), 이소소르비드디니트레이트(isosorbide dinitrate), 에스트라디올 (estradiol), 스코폴라민(scopolamine), 클로니딘 (clonidine), 니코틴(nicotine), 테스토스테론(testosterone), 펜타닐(fentanyl) 및 툴로부테롤(tulobuterol) 등의 약물들을 주성분으로 하는 경피투여시스템을 이용한 제제들이 개발되어 시판되고 있으며, 그 밖의 많은 약물들을 이용한 경피투여시스템에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
이러한 경피투여시스템은 기존의 경구투여나 주사제 등에 비해 많은 이점을 지니고 있다. 예를 들어 경구로 투여된 약물은 위장관(gastrointestinal tract)에서 흡수되어, 전신순환혈(systemic circulation)에 들어가기 전에 간(liver)에서 여러 가지 효소에 의해 대사되는 초회통과효과(first-pass effect)로 인해 대부분의 약물이 비활성 대사체(inactive metabolite)로 변환되어 약효가 감소되며, 특히 비스테로이드성 소염제 등과 같은 약물들은 경구투여 후 위장장애가 빈번히 발생하지만, 이를 피부를 통해 투여함으로써 초회통과효과를 회피하고 위장장애의 정도 및 발생빈도를 감소시킬 수 있다. 그리고 경피투여 시스템의 경우 약물의 혈중농도를 장시간동안 일정하게 지속적으로 유지할 수 있어 경구투여나 주사제의 경우에서처럼 투여직후 약물의 높은 혈중농도로 인한 부작용을 예방할 수 있고, 반감기가 짧아 빈번히 투여해야 하는 약물의 경우 투여횟수를 줄일 수 있으며, 부작용이 발생했을 때 즉시 적용을 중단할 수 있는 장점이 있다.
그러나 신체표면을 이루고 있는 피부는 외부물질의 체내유입에 대한 장벽(barrier)으로 작용을 하고 있기 때문에, 약물의 투과과정에 있어서 피부 자체가 속도제한과정(rate-limiting step)으로 작용하여 약물의 투과성이 제한적일 수밖에 없다. 따라서 스코폴라민, 니트로글리세린 등 극소수 약물을 제외한 일반적인 약물들은 약리학적 효과를 발휘할 만큼 충분한 양이 피부를 통하여 흡수되기는 어렵다. 더욱이 친수성 약물이나 염의 형태로 된 약물은 자체의 극성이 커서 일반적인 약물에 비해 피부를 통해 흡수되기가 곤란하다는 것은 주지의 사실이다.
이를 극복하기 위해 제시되고 있는 방법으로는 경피투여시스템 내에서 약물농도를 증가시켜 경피투여시스템으로부터 피부로의 분배(partition)를 증가시키는 방법, 수분투과율이 낮은 재료를 사용하여 땀이나 수분의 방출을 차단하여 피부를 수화시키는 방법, 피부의 외부물질에 대한 장벽 기능을 저하시키는 피부흡수증진제 (skin permeation enhancer)를 사용하는 방법 및 초음파나 전류 등을 이용하는 방법 등이 있으며 이에 대한 연구가 현재 활발히 진행되고 있다.
한편, 지금까지 경피투여 제제에 적용되는 약물과 관련하여, 친수성 또는 염의 형태로 된 약물은 기제와의 상용성(compatibility)이 좋지 않고 피부흡수도 소수성(hydrophobic) 또는 베이스(base) 약물에 비해 떨어지는 경향이 있으므로, 주로 소수성 또는 베이스 약물을 사용하여 왔다.
그러나, 약물을 염의 형태로 하는 이유는 물에 난용성인 약물의 가용화, 좋지 않은 냄새와 맛의 은폐(masking), 액상인 약물의 고형화 또는 약물의 안정성(stability) 확보 등을 위해서였다. 따라서 베이스 약물이 냄새가 좋지 않거나 안정성이 확보되지 않을 경우에는 경피투여시스템 제제로 개발하는데 많은 제약이 따랐다.
그리고 일반적으로 경피투여용 플라스타(plasta)와 패치류(patch)에 사용되는 기제들은 상온에서 제제를 장시간동안 피부에 부착하기에 충분한 점착물성을 가지고 있어야 한다. 이러한 기제에는 아크릴, 고무 및 실리콘계 감압(pressure-sensitive) 점착기제 등이 있으나 이들 중 고무 및 실리콘계 점착기제는 기본적으로 아크릴계 점착기제에 비해 소수성인 특성을 가지고 있기 때문에, 친수성 또는 염의 형태로 된 약물의 점착기제로는 아크릴계 점착기제가 적당하다.
그러나 아크릴계 점착기제라 하더라도, 이들 아크릴계 점착기제 중에서 친수성에 가까운 에멀젼(emulsion) 타입의 아크릴계 점착기제는, 염의 형태로 된 약물이 과량으로 혼합될 경우 에멀젼 상태가 깨어져 점착기제가 침전된다. 따라서 약리학적으로 효과를 발휘하기에 충분한 양의 약물을 함유시키기가 어렵게 되어 경피흡수 패치제로 제조하기에 상당한 어려움이 따른다.
상기한 문제를 해결하기 위해 지금까지 친수성 또는 염의 형태로 된 약물을 점착기제에 함유시키기 위해 폴리에틸렌글리콜, 글리세린 등의 용해보조제 만을 첨가하거나, 친수성인 폴리비닐피롤리돈 등을 아크릴계 점착기제에 도입하는 시도 등이 있어왔다. 이러한 예로는 아래와 같은 특허들이 있다.
예를 들어, 미국특허 제 5,252,588호는 폴리비닐피롤리돈을 도입한 아크릴계 점착기제를 사용하고 교차결합된 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 에페리손, 톨페리손 또는 그들의 염을 경피투여 제제로 제형화하는 것을 기재하고 있다.
일본특허공개 JP7145048A호는 아크릴계 수지의 단량체의 한 종류로 N-비닐-2-피롤리돈을 사용했으며, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 구아나벤쯔(guanabenz)염과 구안파신(guanfacine)을 경피로 투여하는 패치제를 개시하고 있다.
국제특허공개 WO200006659A1은 아크릴계 점착기제에 글리세린, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디글리세린, 디프로필렌글리콜, 1,2,6-헥산트리올, 소르비톨, 폴리에틸렌글리콜 및 펜타에리스리톨(pentaerythritol)과 같은 폴리하이드릭알코올류의 액상 물질을 함유시켜 수분 존재하에 피부투과성이 높은 약물을 경피로 투여하는 것을 특징으로 하고 있다.
그러나 단순히 용해보조제를 첨가하는 것은 아크릴계 점착기제의 물성을 변화시켜서 피부에 대한 부착성에 나쁜 영향을 줄 수 있다. 대부분의 용해보조제들은 친수성 물질이므로 아크릴계 점착기제와의 상용성이 좋지 않아 적절한 용해보조제를 선택하는데 많은 어려움이 있다. 또한 이러한 용해보조제를 과량 사용하는 경우 피부에 자극을 일으킬 수 있는 단점이 있다.
본 발명자들은 수용성 약물 또는 염형태의 약물을 보다 높은 농도로 함유시키면서 경피흡수율도 증가시킨 경피투여용 제제를 개발하고자 광범위한 연구를 행하였고, 그 결과로서 상기 제제에 사용되는 점착기제로서 폴리에틸렌옥시드 또는 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르 측쇄를 갖는 아크릴계 점착기제를 사용함으로써 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
본 발명은 수용성 약물 또는 염 형태의 약물을 보다 높은 농도로 함유할 수 있으며, 제제에서의 약물의 안정성을 확보할 수 있으며, 경피흡수율이 증가된 경피투여용 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
도 1은 실시예 4 (●)와 비교예 4-1 (◆) 및 4-2 (■)의 제제에 있어서 염 형태의 약물의 용출율을 보여주는 그래프이다.
도 2는 실시예 8(●)과 비교예 8 (■)의 제제에 있어서 염 형태의 약물의 용출율을 보여주는 그래프이다.
본 발명은 수용성 약물 또는 염 형태의 약물을 기제에 고농도로 함유할 수 있고, 약물의 피부흡수율도 증가시키고, 기제내에서 약물의 안정성을 높인 경피투여용 제제에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 피부로 흡수시키고자 하는 약물 및 이 약물을 함유시킨 점착기제를 포함하는 경피투여용 제제로서, 상기 약물은 수용성 약물 또는 염 형태의 약물이고, 상기 점착기제는 폴리에틸렌옥시드 (분자량 10,000 이하일 경우 폴리에틸렌글리콜이라 칭하기도 함) 또는 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르 측쇄를 갖는 아크릴계 점착성 기제임을 특징으로 하는 경피투여용 제제에 관한 것이다.
본 발명의 제제는 기제 내의 약물의 농도를 증가시키기 위한 용해보조제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 기제 내의 약물의 피부흡수능을 향상시키기 위하여 피부흡수증진제를 더 포함할 수 있다.
상술한 본 발명의 특징 및 그외 다른 특징과 요지는 다음에 제시되는 상세한 설명란에 의해 당업자에게 자명하게 드러날 것이다.
본 발명에서는 특히 친수성 또는 염의 형태로 된 약물의 기제내 함량을 증가시키고 피부흡수를 높여주기 위하여, 측쇄에 친수성인 폴리에틸렌옥시드 또는 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르를 가지는 아크릴계 점착성 기제를 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 친수성 또는 염의 형태로 된 약물의 아크릴계 점착기제에 대한 용해보조제를 첨가하여 경피흡수제 내에서의 친수성 또는 염의 형태로 된 약물의 농도를 높일 수 있다. 또한, 경피흡수 제제에서 피부로의 약물의 분배를 증가시키거나 또는 피부의 장벽 기능을 저하시켜 약물의 투과를 용이하게 하기 위하여 피부흡수증진제를 더 포함시킬 수 있다.
일반적으로 친수성인 약물 또는 염의 형태로 된 약물은 물에 대한 용해도가 매우 크다. 따라서 일반적인 아크릴계 점착기제에 대한 용해도는 상당히 낮아 약리학적으로 효과를 발휘하기에 충분한 양의 약물을 아크릴계 점착기제에 함유시키기가 어렵다. 이러한 한계를 극복하기 위하여 본 발명자들은 친수성인 폴리에틸렌옥시드 또는 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르을 가지고 있는 단량체를 도입한 아크릴계 점착기제를 사용하여 친수성인 약물 또는 염의 형태로 된 약물의 아크릴계 점착기제에 대한 용해도를 증가시켜 피부흡수를 증가시켰다.
통상의 아크릴계 점착기제는 메틸메타아크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 프로필아크릴레이트, 이소프로필아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 이소부틸아크릴레이트, t-부틸아크릴레이트, 부틸메타아크릴레이트, 이소부틸메타아크릴레이트, t-부틸메타아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 글리시딜메틸아크릴레이트 등의 알킬(메타)아크릴레이트 단량체, 히드록시에틸아크릴레이트, 히드록시프로필아크릴레이트 등의 수산화 단량체, 아크릴산, 메타아크릴산 등의 카르복실화 단량체, 또는 비닐아세테이트 등의 단량체를 공중합시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 아크릴계 점착기제는 그 측쇄에 폴리에틸렌옥시드 혹은 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르를 갖도록 하기 위하여, 위와 같은 단량체들과 함께; 폴리에틸렌옥시드를 제공하는 단량체로서 폴리에틸렌옥시드 모노메타아크릴레이트, 폴리에틸렌옥시드 아크릴레이트 등; 또는 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르를 제공하는 단량체로서 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르 모노메타아크릴레이트 등을 배합하여 공중합을 실시하여 제조하거나, 또는 이미 제조된 아크릴계 점착기제의 측쇄에 폴리에틸렌옥시드 혹은 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르를 화학적 반응을 통하여 도입하여 제조할 수 있다.
상기 단량체에 의하여 제공되는 폴리에틸렌옥시드 또는 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르의 분자량 및 측쇄로 도입되는 폴리에틸렌옥시드 또는 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르의 분자량은 각각 100 ~ 30000, 바람직하게는 400 ~ 5000의 범위에 있을 수 있다. 최종적으로 얻어진 중합체에서 폴리에틸렌옥시드 또는 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르의 양은 중합체 총 중량에 대하여 0.01 ~ 50 중량 %이며, 바람직하게는 0.05 ~ 30 중량 %의 범위에 있다.
본 발명에 따른 폴리에틸렌옥시드 혹은 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르를 측쇄로 갖는 중합체는, 단량체로 제공되는 폴리에틸렌옥시드 모노메타아크릴레이트, 폴리에틸렌옥시드 아크릴레이트 혹은 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르 모노메타아크릴레이트 등과 상기한 일반적인 아크릴레이트들을 적절한 비율로 하여 한꺼번에 중합시켜 얻을 수 있다. 혹은 미리 제조된 아크릴계 점착기제에 폴리에틸렌옥시드 또는 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르을 나중에 도입하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 경피투여용 제제에 함유될 수 있는 수용성 약물 혹은 염 형태의 약물로는 디클로페낙(diclofenac), 암페낙(amfenac), 아세클로페낙 (aceclofenac) 또는 알클로페낙(alclofenac)의 나트륨염, 칼륨염 또는 디에틸암모늄염; 케토롤락트로메타민(ketorolac tromethamine); 에페리손(eperisone) 또는 톨페리손 (tolperisone)의 염산염, 인산염 또는 메탄설폰산염; 옥시부티닌클로라이드 (oxybutynin chloride); 디펜히드라민(diphenhydramine), 케토티펜(ketotifen), 독실라민 (doxylamine), 프로메타진(promethazine) 또는 트리메프라진(trimeprazine)의 염산염, 브롬화수소산염, 푸마르산염, 호박산염 또는 주석산염; 툴로부테롤 (tulobuterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 프로카테롤(procaterol) 또는 테르부탈린 (terbutaline)의 염산염 또는 황산염; 히드로코티손(hydrocortisone), 덱사메타손 (dexamethasone) 또는 베타메타손(betamethasone)의 초산염, 호박산염, 길초산염 또는 디나트륨인산염; 온단세트론 (ondansetron), 그라니세트론(granisetron) 또는 라모세트론(ramosetron)의 염산염 등을 예시할 수 있으나, 이들 약물에만 한정되는 것은 아니다.
이들 약물이 제제에 포함되는 양은, 아크릴계 점착기제층의 총중량을 기초로 하여 1~50 중량%의 범위에 있을 수 있으며, 바람직하게는 1~40 중량%, 더욱 바람직하게는 2~30 중량%의 범위이다.
보통의 정상적인 피부를 통해 약물을 전달시키는 경피투여시스템 제제는 일반적으로 약물이 고분자 점착기제와의 상용성이 있어야 하고, 또한 제제에서 약물의 피부로의 이행이 원활하여 많은 양의 약물이 피부로 전달되어야 하며, 이렇게피부로 이행된 약물이 피부를 투과하여 전신순환혈로 들어가야만 원하는 약효의 발현이 가능하다.
경피투여시스템을 이용한 제제는 상기와 같이 신체 표면을 이루는 피부가 외부의 병원체나 독성물질의 체내 유입을 억제하는 장벽으로 작용하기 때문에 약물의 투과 또는 전달을 제한하므로, 이를 개선하기 위하여 피부 투과성, 특히 외부물질의 체내유입에 대한 가장 큰 장벽인 각질층의 피부 투과성을 증진시키기 위하여 피부흡수증진제가 흔히 사용된다.
기존의 경피투여시스템에 많이 시도된 피부흡수증진제들은 대개 단순히 한가지 약물에 대해 피부투과성을 증진시키는 물질을 찾아서 적용하는 수준이어서, 실제 제형에서는 고분자 점착기제와의 상용성이 나쁘거나, 혹은 액상의 담체(vehicle)에서는 약물과 혼용했을 때 효과를 나타내지만 실제 경피투여시스템을 이용한 제형에 적용했을 경우 적절한 효과를 나타내지 못하는 경우가 많았다.
따라서, 본 발명에서는 친수성 또는 염의 형태로 된 약물의 보다 효과적인 경피투여시스템 개발을 위해, 고분자 점착기제에 적용 가능한 충분한 양의 친수성 또는 염의 형태로 된 약물을 더 많이 용해할 수 있도록 친수성 또는 염의 형태로 된 약물의 고분자 점착기제에 대한 용해도를 높이는 용해보조제와 제제에서 친수성 또는 염의 형태로 된 약물의 피부로의 이행 및 피부투과를 촉진시키는 피부흡수증진제를 각각 혹은 병용하여 사용함으로써 기존 제제보다 피부흡수가 훨씬 우수한 제제을 제공할 수 있다.
상기에 기술된 친수성 또는 염의 형태로 된 약물의 점착기제에 대한 용해보조제의 예로는, 주로 증류수(distilled water), 에탄올(ethanol), 이소프로판올 (isopropanol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 글리세린(glycerine), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol) (특히 분자량 200~2000의 폴리에틸렌글리콜), 에톡시디글리콜(ethoxydiglycol), 디메틸설폭사이트 (dimethylsulfoxide) 등이 있으며, 이들은 점착기제 층의 0.5 ~ 50 중량% 범위 내에서 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1 ~ 30 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 피부의 장벽 기능을 저하시켜 친수성 또는 염의 형태로 된 약물의 피부투과도를 증진시키는 피부흡수증진제의 예로는, 라우린산, 올레인산 등의 고급 지방산; 라우릴 알코올, 올레일 알코올 등의 고급 알코올; 이소프로필 미리스테이트 등의 고급 지방산 에스테르; 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트 등의 글리세린의 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌(2) 라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 올레일에테르 등의 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에테르; 폴리에틸렌글리콜 라우레이트 등의 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에스테르; 프로필렌글리콜 라우릴 에테르 등의 프로필렌글리콜의 지방산 에테르; 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노올레이트 등의 프로필렌글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트 등의 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노라우레이트 등의 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 멘톨, 멘톨 유도체 및 리모넨 등의 테르펜류; 디메틸설폭사이드, 도데실설폭사이드 등의 설폭사이드류; N-메틸-2-피롤리돈 등의 피롤리돈류; 라우릴디에탄올아미드 등의 아미드류; 기타 N-히드록시 메틸락테이트, 소르비톨, 요소, 스쿠알렌, 올리브유, 미네랄유 및 그 유도체 등이 있으며, 이들은 점착기제 층의 0.5 ~ 50 중량% 범위 내에서 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1 ~ 30 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 경피투여용 제제는 패치, 플라스타, 테이프 또는 습포제 등의 제형으로 제작할 수 있으며, 각각의 적절한 제작방법은 당업자에게 주지되어 있다.
예를 들어, 패치의 경우에는, 대부분 제제를 보호하기 위하여 지지체 (backing material)를 사용하고 있으며, 부가적으로 적절한 지지체를 사용하여 피부흡수, 부착성및 외관 등을 어느 정도의 범위 안에서 조절할 수 있다. 본 발명에서 사용되어지는 지지체로는 종래의 일반적인 경피투여시스템 제제에서 이용되는 지지체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 부직포, 면포, 직포 등의 공기와 수분의 투과성이 좋은 재질이나 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌비닐아세테이트, 알루미늄 처리된 폴리에틸렌 등의 단층 필름 또는 다층의 라미네이트 필름 등을 이용할 수 있고, 필요에 따라 부직포나 면포는 수분 투과력이 없는 플라스틱 필름과 적층하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 참조예, 비교예 및 실시예를 통해 보다 구체적으로 설명하나, 본 발명이 이들 참조예, 비교예 및 실시예에만 한정된 것은 아니다.
참조예 1
(A) 아크릴계 점착기제-1의 제조 (비교)
2-에틸헥실아크릴레이트 40 중량부, 아크릴산 6 중량부, 메틸메타아크릴레이트 20 중량부, 비닐아세테이트 34 중량부, 과산화벤조일(BPO) 1.0 중량부 및 에틸아세테이트(ethyl acetate) 100 중량부를 환류냉각기, 교반기를 갖춘 반응용기에 가하고, 질소 분위기 하에 섭씨 60 도에서 서서히 교반하면서 중합반응을 진행하였다. 중합도를 조절하기 위해, 중합반응이 진행되는 동안, 반응 혼합물에 에틸아세테이트 100 중량부를 서서히 가하면서 9시간 동안 반응시켰다. 이 때 중합도는 99.9 % 이상이었다. 알루미늄아세틸아세토네이트(aluminum acetyl acetonate)를 교반(200 rpm)하에 중합생성물에 가하여 자체경화형(self-crosslinking) 생성물을 얻었다. 얻어진 중합체 용액에 에틸아세테이트를 적당량 가하여 고형분의 농도(solid content)를 약 40 중량%로 하였다. 이렇게 하여 아크릴계 점착기제로서 에틸헥실아크릴레이트, 아크릴산, 메틸메타아크릴레이트와 비닐아세테이트의 공중합체를 얻었다.
(B) 아크릴계 점착기제-2의 제조 (비교)
2-에틸헥실아크릴레이트 97.4 중량부, 메타아크릴산 2.5 중량부, 폴리에틸렌글리콜 디메타아크릴레이트 0.1 중량부, 과산화벤조일 1.0 중량부 및 에틸아세테이트 100 중량부를 환류냉각기, 교반기를 갖춘 반응용기에 가하고, 질소분위기 하에 섭씨 60도에서 서서히 교반하면서 중합반응을 진행하였다. 중합도를 조절하기 위해, 중합반응이 진행되는 동안, 반응 혼합물에 에틸아세테이트 100 중량부를 서서히 가하면서 9시간 동안 반응시켰다. 이 때의 중합도는 99.9 % 이상이었다. 얻어진 중합체 용액에 에틸아세테이트를 적당량 가하여 고형분의 농도를 약 40 %가 되도록 조절하였다. 이렇게 하여 아크릴계 점착기제로서 2-에틸헥실아크릴레이트, 메타아크릴레이트와 폴리에틸렌글리콜 디메타아크릴레이트의 공중합체를 얻었다.
(C) 아크릴계 점착기제-3의 제조 (비교)
2-에틸헥실아크릴레이트 85 중량부, 비닐피롤리돈 15 중량부, 과산화벤조일 0.1 중량부를 참조예 1의 (B)와 같은 조건에서 에틸아세테이트를 가해 공중합시켰다. 이 때 중합도는 99.9 % 이상이었다. 얻어진 중합체 용액에 에틸아세테이트를 적당량 가하여 고형분의 농도를 약 40 중량%로 하였다. 이렇게 하여, 아크릴계 점착기제로서 2-에틸헥실아크릴레이트와 비닐피롤리돈의 공중합체를 얻었다.
(D) 아크릴계 점착기제-4의 제조(본 발명)
2-에틸헥실아크릴레이트 65 중량부, 폴리에틸렌글리콜(400) 모노메타아크릴레이트 5 중량부(괄호안의 숫자는 폴리에틸렌글리콜의 분자량을 의미하며, 이하 동일하다.), 부틸아크릴레이트 20 중량부, 메틸메타아크릴레이트 10 중량부, 과산화벤조일 0.1 중량부를 참조예 1의 (B)와 같은 조건에서 에틸아세테이트를 가해 공중합시켰다. 이 때 중합도는 99.9 % 이상이었다. 얻어진 중합체 용액에 에틸아세테이트를 적당량 가하여 고형분의 농도를 약 40 중량%로 하였다. 이렇게 하여, 측쇄에 폴리에틸렌옥시드를 가지는 아크릴계 점착기제를 얻었다.
(E) 아크릴계 점착기제-5의 제조 (본 발명)
폴리에틸렌글리콜(400) 모노메타아크릴레이트 대신, 폴리에틸렌글리콜 (1000) 모노메타아크릴레이트를 사용한 것을 제외하고는 참조예 1의 (D)와 동일한 방법으로 만들었다. 이 때 중합도는 99.9 % 이상이었으며, 얻어진 중합체 용액에 에틸아세테이트를 적당량 가하여 고형분의 농도를 약 40 중량%로 하였다. 이렇게 하여, 측쇄에 폴리에틸렌옥시드를 가지는 아크릴계 점착기제를 얻었다.
(F) 아크릴계 점착기제-6의 제조 (본 발명)
2-에틸헥실아크릴레이트 60 중량부, 폴리에틸렌글리콜(400) 아크릴레이트 10 중량부, 히드록시에틸아크릴레이트 5 중량부, 메틸메타아크릴레이트 10 중량부, 아크릴산 5 중량부, 비닐아세테이트 10 중량부, 과산화벤조일 0.1 중량부를 참조예 1의 (D)와 같은 조건에서 에틸아세테이트를 가해 공중합시켰다. 이 때 중합도는 99.9 % 이상이었다. 얻어진 중합체 용액에 에틸아세테이트를 적당량 가하여 고형분의 농도를 약 40 중량%로 하였다. 이렇게 하여, 측쇄에 폴리에틸렌옥시드를 가지는 아크릴계 점착기제를 얻었다.
(G) 아크릴계 점착기제-7의 제조 (본 발명)
2-에틸헥실아크릴레이트 50 중량부, 폴리에틸렌글리콜(400) 모노메틸에테르 모노메타아크릴레이트 10 중량부, 부틸아크릴레이트 15 중량부, 메틸메타아크릴레이트 10 중량부, 비닐아세테이트 5 중량부, 아크릴산 5 중량부, 히드록시에틸아크릴레이트 5 중량부, 과산화벤조일 0.1 중량부를 참조예 1의 (D)와 같은 조건에서 에틸아세테이트를 가해 공중합시켰다. 이 때 중합도는 99.9 % 이상이었다. 얻어진 중합체 용액에 에틸아세테이트를 적당량 가하여 고형분의 농도를 약 40 중량%로 하였다. 이렇게 하여, 측쇄에 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르를 가지는 아크릴계 점착기제를 얻었다.
(H) 아크릴계 점착기제-8의 제조 (본 발명)
폴리에틸렌글리콜(400) 모노메틸에테르 모노메타아크릴레이트 대신, 폴리에틸렌글리콜(1000) 모노메틸에테르 모노메타아크릴레이트를 사용한 것을 제외하고는참조예 1의 (G)와 동일한 방법으로 만들었다. 이 때 중합도는 99.9 % 이상이었으며, 얻어진 중합체 용액에 에틸아세테이트를 적당량 가하여 고형분의 농도를 약 40 중량%로 하였다. 이렇게 하여, 측쇄에 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르를 가지는 아크릴계 점착기제를 얻었다.
(I) 아크릴계 점착기제-9의 제조 (본 발명)
2-에틸헥실아크릴레이트 40 중량부, 아크릴산 6 중량부, 메틸메타아크릴레이트 20 중량부, 비닐아세테이트 34 중량부, 과산화벤조일(BPO) 1.0 중량부 및 에틸아세테이트(ethyl acetate) 100 중량부를 환류냉각기, 교반기를 갖춘 반응용기에 가하고, 질소 분위기 하에 섭씨 60 도에서 서서히 교반하면서 중합반응을 진행하였다. 중합도를 조절하기 위해, 중합반응이 진행되는 동안, 반응 혼합물에 에틸아세테이트 100 중량부를 서서히 가하면서 9시간 동안 반응시켰다. 합성물은 과량의 메탄올(methanol)에 침전 시킨 후 섭씨 60도 진공 오븐에서 2일간 건조하였다. 이 때 중합도는 99.9 % 이상이었다. 합성된 아크릴계 점착기제 80 중량부, 폴리에틸렌글리콜(400) 모노메틸에테르 20 중량부, p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid) 0.5 중량부, 염산 0.5 중량부, 테트라히드로푸란(THF) 200 중량부를 환류냉각기, 교반기를 갖춘 반응용기에 가하고, 질소 분위기하에서 섭씨 100도에서 16시간동안 교반하면서 반응을 진행하였다. 합성물은 과량의 증류수에 침전 시킨 후 섭씨 60도의 진공오븐에서 2일간 건조하였다. 얻어진 중합체에 에틸아세테이트를 적당량 가하여 고형분의 농도를 약 40 중량%로 하였다. 이렇게 하여, 측쇄에 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르를 가지는 아크릴계 점착기제를 얻었다.
비교예 1-1
디클로페낙나트륨(diclofenac sodium) 1.0 g을 건조중량으로 9.0 g의 참조예1의 (A)에서 제조한 아크릴계 점착기제-1에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 100 ㎛가 되도록 이형지(release liner) 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐(oven)에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 1-2
디클로페낙나트륨 2.0 g, 폴리에틸렌글리콜(400) 1.0 g을 건조중량으로 8.0 g의 참조예1의 (A)에서 제조한 아크릴계 점착기제-1에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 50 ㎛가 되도록 이형지(release liner) 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐(oven)에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 1
디클로페낙나트륨 2.0 g을 건조중량으로 8.0 g의 참조예 1의 (D)에서 제조한 아크릴계 점착기제-4에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 50 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 2
케토롤락트로메타민(ketorolac tromethamine) 1.5 g, 글리세린 1.0 g, 소르비탄모노라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 7.0 g의 참조예 1의 (B)에서 제조한 아크릴계 점착기제-2에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 50 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 2
케토롤락트로메타민(ketorolac tromethamine) 2.0 g, 글리세린 1.0 g, 소르비탄모노라우레이트 0.5 g을 건조중량으로 6.5 g의 참조예 1의 (E)에서 제조한 아크릴계 점착기제-5에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 40 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 3
염산에페리손 1.0 g, 폴리플라스돈 INF-10(교차결합된 폴리비닐피롤리돈) 0.5 g을 건조 중량으로 8.5 g의 참조예 1의 (C)에서 제조한 아크릴계 점착기제-3에 혼합하여 염산에페리손을 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 50 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 이 때 폴리플라스돈 INF-10는 미세 결정상태로 점착기제층에 고르게 분산된다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 3
염산에페리손 1.0 g, 증류수 0.5g을 건조 중량으로 8.5 g의 참조예 1의 (D)에서 제조한 아크릴계 점착기제-4에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 50 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 4-1
염산톨페리손 0.5 g, 에톡시디글리콜 0.5g, 폴리플라스돈 INF-10 0.5 g을 건조 중량으로 8.5 g의 참조예 1의 (B)에서 제조한 아크릴계 점착기제-2에 혼합하여 염산톨페리손을 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 40 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 이 때 폴리플라스돈 INF-10는 미세 결정상태로 점착기제층에 고르게 분산된다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 4-2
염산톨페리손 0.5 g, 에톡시디글리콜 0.5g, 폴리플라스돈 INF-10 0.5 g을 건조 중량으로 8.5 g의 참조예 1의 (C)에서 제조한 아크릴계 점착기제-3에 혼합하여 염산톨페리손을 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 40 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 이 때 폴리플라스돈 INF-10는 미세 결정상태로 점착기제층에 고르게 분산된다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 4
염산톨페리손 0.5 g, 에톡시디글리콜 0.5g, 증류수 0.5 g을 건조 중량으로 8.5 g의 참조예 1의 (D)에서 제조한 아크릴계 점착기제-4에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 40 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 5
옥시부티닌클로라이드(oxybutynin.Cl) 1.5 g, 프로필렌글리콜 0.5 g, 라우릴디에탄올아미드 0.5 g을 건조중량 7.5 g의 참조예 1의 (B)에서 제조한 아크릴계 점착기제-2에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 150 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리우레탄 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 5
옥시부티닌클로라이드(oxybutynin.Cl) 3.0 g, 프로필렌글리콜 0.5 g, 라우릴디에탄올아미드 0.5 g을 건조중량 6.0 g의 참조예 1의 (E)에서 제조한 아크릴계 점착기제-5에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 75 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리우레탄 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 6
염산디펜히드라민(diphenhydramine.HCl) 0.7 g, 글리세린 1.0 g, N-메틸-2-피롤리돈 1.0 g을 건조중량 7.3 g의 참조예 1의 (B)에서 제조한 아크릴계 점착기제-2에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 80 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리프로필렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 6
염산디펜히드라민(diphenhydramine.HCl) 1.5 g, 글리세린 1.0 g과 N-메틸-2-피롤리돈 1.0 g을 건조중량 6.5 g의 참조예 1의 (F)에서 제조한 아크릴계 점착기제-6에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 40 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리프로필렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 7
푸마르산케토티펜(ketotifen fumarate) 1.0 g과 디메틸설폭사이드 1.0 g을 건조중량 8.0 g의 참조예 1의 (A)에서 제조한 아크릴계 점착기제-1에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 90 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 7
푸마르산케토티펜(ketotifen fumarate) 1.0 g과 디메틸설폭사이드 1.0 g을 건조중량 8.0 g의 참조예 1의 (G)에서 제조한 아크릴계 점착기제-7에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 90 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 8
호박산독실라민(doxylamine succinate) 0.3 g, 폴리에틸렌글리콜(400) 1.0 g과 이소프로필미리스테이트 1.0 g을 건조중량 7.7 g의 참조예 1의 (B)에서 제조한 아크릴계 점착기제-2에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 90 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 8
호박산독실라민(doxylamine succinate) 0.6 g, 폴리에틸렌글리콜(400) 1.0 g과 이소프로필미리스테이트 1.0 g을 건조중량 7.4 g의 참조예 1의 (H)에서 제조한 아크릴계 점착기제-8에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 45 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 9
염산프로메타진(promethazine.HCl) 0.5 g, 프로필렌글리콜 0.5 g, 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 1.0 g을 건조중량 8.0 g의 참조예 1의 (A)에서 제조한 아크릴계 점착기제-1에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 80 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 9
염산프로메타진(promethazine.HCl) 1.0 g, 프로필렌글리콜 0.5 g, 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 1.0 g을 건조중량 7.5 g의 참조예 1의 (D)에서 제조한 아크릴계 점착기제-4에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 40 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 10
주석산트리메프라진(trimeprazine tartrate) 1.0 g, 에톡시디글리콜 0.5 g, 소르비탄모노라우레이트 1.0 g을 건조중량 7.5 g의 참조예 1의 (B)에서 제조한 아크릴계 점착기제-2에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 100 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리우레탄 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 10
주석산트리메프라진(trimeprazine tartrate) 2.0 g, 에톡시디글리콜 0.5 g, 소르비탄모노라우레이트 1.0 g을 건조중량 6.5 g의 참조예 1의 (E)에서 제조한 아크릴계 점착기제-4에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 50 ㎛가 되도록 이형지 상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리우레탄 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 11
염산툴로부테롤(tulobuterol.HCl) 0.5 g, 프로필렌글리콜모노라우레이트 1.0 g을 건조중량 8.5 g의 참조예 1의 (A)에서 제조한 아크릴계 점착기제-1에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 40 ㎛가 되도록 이형지상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 11
염산툴로부테롤(tulobuterol.HCl) 1.0 g, 프로필렌글리콜모노라우레이트 1.0 g을 건조중량 8.0 g의 참조예 1의 (F)에서 제조한 아크릴계 점착기제-6에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 40 ㎛가 되도록 이형지상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 12
염산툴로부테롤 대신 염산클렌부테롤(clenbuterol.HCl)을 사용한 것을 제외하고는 비교예11과 동일하게 패치를 제조하였다.
실시예 12
염산툴로부테롤 대신 염산클렌부테롤(clenbuterol.HCl)을 사용한 것을 제외하고는 실시예11과 동일하게 패치를 제조하였다.
비교예 13
초산히드로코티손(hydrocortisone acetate) 0.2 g, 폴리에틸렌글리콜(400) 0.5 g, 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 1.0 g을 건조중량 8.3 g의 참조예 1의 (B)에서 제조한 아크릴계 점착기제-2에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 60 ㎛가 되도록 이형지상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리프로필렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 13
초산히드로코티손(hydrocortisone acetate) 0.4 g, 폴리에틸렌글리콜(400) 0.5 g, 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 1.0 g을 건조중량 7.9 g의 참조예 1의 (G)에서 제조한 아크릴계 점착기제-7에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 30 ㎛가 되도록 이형지상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리프로필렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 14
디나트륨인산덱사메타손(dexamethasone disodium phosphate) 0.3 g, 글리세린 1.0 g, 프로필렌글리콜모노라우레이트 1.0 g을 건조중량 7.7 g의 참조예 1의 (B)에서 제조한 아크릴계 점착기제-2에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 80 ㎛가 되도록 이형지상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 14
디나트륨인산덱사메타손(dexamethasone disodium phosphate) 0.6 g, 글리세린 1.0 g, 프로필렌글리콜모노라우레이트 1.0 g을 건조중량 7.4 g의 참조예 1의 (H)에서 제조한 아크릴계 점착기제-8에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 40 ㎛가 되도록 이형지상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 15
염산온단세트론(ondansetron.HCl) 0.8 g, 에톡시디글리콜 1.0 g, 폴리옥시에틸렌(2)올레일에테르 1.0 g을 건조중량 7.2 g의 참조예 1의 (A)에서 제조한 아크릴계 점착기제-1에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 100 ㎛가 되도록 이형지상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 15
염산온단세트론(ondansetron.HCl) 1.6 g, 에톡시디글리콜 1.0 g, 폴리옥시에틸렌(2)올레일에테르 1.0 g을 건조중량 6.4 g의 참조예 1의 (D)에서 제조한 아크릴계 점착기제-4에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 50 ㎛가 되도록 이형지상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
비교예 16
염산그라니세트론(granisetron.HCl) 0.5 g, 폴리에틸렌글리콜(1000) 1.0 g, 폴리옥시에틸렌(2)올레일에테르 1.0 g을 건조중량 7.5 g의 참조예 1의 (A)에서 제조한 아크릴계 점착기제-1에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 100 ㎛가 되도록 이형지상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실시예 16
염산그라니세트론(granisetron.HCl) 1.0 g, 폴리에틸렌글리콜(1000) 1.0 g, 폴리옥시에틸렌(2)올레일에테르 1.0 g을 건조중량 7.0 g의 참조예 1의 (I)에서 제조한 아크릴계 점착기제-9에 녹인 다음, 건조 후 두께가 약 50 ㎛가 되도록 이형지상에 코팅하여 섭씨 80도 오븐에서 20분 동안 건조하였다. 여기에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트하여 패치를 제조하였다.
실험예 1 : 경피흡수시험
체중이 약 350 g인 수컷 기니아픽의 복부털을 전기 제모기(hair clipper)로 깎은 다음 전기면도기(shaver)로 완전히 제모한 후 일정 복부 부위의 전피부(fullskin)을 절취하여 냉동(영하 20 ℃ 이하) 보관한 후 시험에 필요한 때에 녹여서 사용하였다.
녹인 피부를 2×2 cm2정도로 자른 후 비교예 및 실시예에서 제조한 패치를 1.5×1.5 cm2의 크기로 잘라 피부의 각질층 면에 부착하였다.
프란츠 타입의 글래스 확산기구(franz-type diffusion cell)의 패치를 부착한 부분이 위를 향하게 피부를 설치한 후 밑부분의 공간에는 약물에 따라 증류수 또는 적당한 pH의 완충용액을 넣고 확산기구의 온도는 섭씨 37도를 유지시켰다. 리셉터용액(완충용액)을 일정한 속도(600 rpm)로 교반하였다. 미리 정해진 시간이 경과한 후 리셉터부분의 용액을 채취하고, 채취한 양 만큼의 새로운 완충용액을 보충해 주었다. 채취한 시료는 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 농도를 측정하였다. 시험결과를 표 1에 나타내었다.
기니아픽 피부를 통한 친수성 또는 염의 형태로 된 약물의 피부흡수
패치 번호 24시간 피부흡수량(㎍/cm2)
비교예 1-1 95.6 ±10.3
비교예 1-2 152.4 ±14.9
실시예 1 201.5 ±21.1
비교예 2 43.1 ±8.8
실시예 2 77.8 ±17.4
비교예 3 11.6 ±3.4
실시예 3 83.1 ±26.4
비교예 4-1 15.4 ±6.6
비교예 4-2 56.3 ±14.8
실시예 4 98.2 ±30.6
비교예 5 39.5 ±8.7
실시예 5 85.5 ±16.3
비교예 6 83.0 ±28.2
실시예 6 141.4 ±45.0
비교예 7 7.8 ±2.1
실시예 7 16.6 ±1.8
비교예 8 15.7 ±1.6
실시예 8 22.2 ±6.3
비교예 9 62.2 ±6.5
실시예 9 80.6 ±19.0
비교예 10 29.1 ±5.6
실시예 10 81.0 ±21.8
비교예 11 88.8 ±33.1
실시예 11 112.4 ±37.6
비교예 12 75.9 ±22.3
실시예 12 101.8 ±21.8
비교예 13 9.7 ±2.2
실시예 13 16.3 ±4.1
비교예 14 26.2 ±8.1
실시예 14 43.9 ±16.7
비교예 15 20.8 ±8.3
실시예 15 35.7 ±11.2
비교예 16 15.7 ±4.2
실시예 16 24.3 ±7.7
실험예 2 : 패치 내에서의 약물의 안정성 시험
제조된 패치를 알루미늄 팩에 넣어 질소가스로 충진한 후 밀봉하여 섭씨 40도, 상대습도 75 % 오븐에 넣어 보관하면서 정해진 기간이 경과한 후 개봉하여 약물을 추출하여 고속액체크로마토그래피를 이용하여 약물의 잔존량을 측정하였다. 시험결과를 표 2에 나타내었다.
패치 내에서의 약물의 안정도
패치 번호 잔존량(%)
1개월 2개월 3개월 6개월
비교예 4-1 95.3 92.8 90.2 75.7
비교예 4-2 97.6 95.9 92.8 91.0
실시예 4 98.6 102.3 99.3 99.5
비교예 7 94.3 89.1 86.7 82.3
실시예 7 99.1 96.8 94.1 92.5
비교예 11 93.0 85.5 80.4 66.0
실시예 11 100.9 94.3 92.1 90.3
실험예 3 : 용출시험
제조된 패치의 용출시험은 미국약전 제 24 판(USP 24)의 용출시험규정(DRUG RELEASE)의 Transdermal Delivery Systems의 패들오버디스크(paddle over disk) 시험법에 따라 시험하였다.
용출기의 용출용기에 용출액으로 약물에 따라 증류수 또는 적당한 완충액 500ml을 넣고, 시험온도는 섭씨 32.0 ±0.5도, 패들의 회전속도는 100rpm으로 하였다.
용출시작 후 1시간, 4시간 또는 24시간마다 시험액 1ml씩을 취해 고속액체크로마토그래피를 사용하여 용출된 약물의 양을 측정하였다. 용액을 채취할 때마다 미리 섭씨 32 ±0.5도로 데운 완충액을 보충해 주었다.
실시예 4과 비교예 4-1 및 4-2의 패치에 대하여 상기 와 같은 실험한 결과를 도1에 나타내었으며 실시예 8 및 비교예 8의 패치에 대해서 실험을 한 결과는 도 2에 나타내었다.
표1 및 도1 내지 도 2에서 보는 바와 같이 본 발명에 의한 실시예들에서의 염의 형태로 된 약물의 경피흡수율과 용출속도가 비교예들에서의 그것들에 비해 우수하였다.
표2에서 보는 바와 같이 본 발명에 의한 실시예4, 실시예7 및 실시예11에서의 약물의 안정도가 비교예4-1, 비교예4-2, 비교예7, 비교예11에 비해 우수하였다.
이상 설명한 바와 같은 본 발명의 경피투여용 제제는 그 기제로서 폴리에틸렌옥시드 또는 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르를 측쇄에 갖는 아크릴계 점착기제를 사용함으로써, 수용성 약물 혹은 염 형태의 약물을 유효 농도로 함유할 수 있고, 피부흡수능이 우수하며 제제내에서의 약물의 안정성도 우수한 장점이 있다.

Claims (10)

  1. 피부를 통해 전달하고자 하는 약물 및 점착기제를 포함하는 경피투여용 제제로서, 상기 약물은 디클로페낙, 암페낙, 아세클로페낙 또는 알클로페낙의 나트륨염, 칼륨염 또는 디에틸암모늄염; 케토롤락트로메타민; 에페리손 또는 톨페리손의 염산염, 인산염 또는 메탄설폰산염; 옥시부티닌클로라이드 ; 디펜히드라민, 케토티펜, 독실라민, 프로메타진 또는 트리메프라진의 염산염, 브롬화수소산염, 푸마르산염, 호박산염 또는 주석산염; 툴로부테롤, 클렌부테롤, 프로카테롤 또는 테르부탈린 의 염산염 또는 황산염; 히드로코티손, 덱사메타손 또는 베타메타손의 초산염, 호박산염, 길초산염 또는 디나트륨인산염; 또는, 온단세트론 , 그라니세트론 또는 라모세트론의 염산염 중에서 선택된 약물이고; 및 상기 점착기제는 측쇄에 폴리에틸렌옥시드 또는 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르를 갖는 아크릴계 점착기제임을 특징으로 경피투여용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 용해보조제 및 피부흡수증진제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 성분을 더 포함함을 특징으로 하는 경피투여용 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물은 점착기제층의 총중량을 기초로 하여 1 ~ 50 중량% 범위 내로 포함되어 있음을 특징으로 하는 경피투여용 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 폴리에틸렌옥시드 또는 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르는 분자량이 100~30000의 범위에 있고, 점착기제인 중합체 총 중량에 대하여 0.01 ~ 50 중량%의 양으로 도입되어 있음을 특징으로 하는 경피투여용 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 폴리에틸렌옥시드 또는 폴리에틸렌옥시드 모노메틸에테르는 분자량이 400~5000 범위에 있고, 점착기제인 중합체 총 중량에 대하여 0.05~ 30 중량%의 양으로 도입되어 있음을 특징으로 하는 경피투여용 제제.
  6. 삭제
  7. 제 2항에 있어서, 용해보조제는 에탄올, 이소프로판올, 폴리에틸렌글리콜, 에톡시디글리콜, 증류수, 프로필렌글리콜, 글리세린, 디메틸설폭사이드로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이고, 점착기제 층에 대하여 0.5 ~ 50중량%의 양으로 포함됨을 특징으로 하는 경피투여용 제제.
  8. 제2항에 있어서, 피부흡수증진제는 고급 지방산; 고급 알코올; 고급 지방산 에스테르; 글리세린의 지방산 에스테르; 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에테르; 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에스테르; 프로필렌글리콜의 지방산 에테르; 프로필렌글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 테르펜류; 설폭사이드류; 피롤리돈류; 아미드류; N-히드록시 메틸락테이트, 소르비톨, 요소, 스쿠알렌, 올리브유, 미네랄유 및 그 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이고, 점착기제 층에 대하여 0.5 ~ 50중량%의 양으로 포함됨을 특징으로 하는 경피투여용 제제.
  9. 제8항에 있어서, 피부흡수증진제가 라우린산, 올레인산, 라우릴 알코올, 올레일 알코올, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌(2) 라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 올레일에테르, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 라우릴디에탄올아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 이소프로필미리스테이트로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분임을 특징으로 하는 경피투여용 제제.
  10. 제7항 내지 제9항에 있어서, 상기 용해보조제 및 피부흡수증진제는 점착기제 층에 대하여 각각 1 ~ 30 중량%의 양으로 포함됨을 특징으로 하는 경피투여용 제제.
KR10-2001-0032457A 2000-06-16 2001-06-11 친수성 또는 염의 형태로 된 약물을 함유하는 경피흡수제제 KR100433614B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20000033330 2000-06-16
KR1020000033330 2000-06-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010113478A KR20010113478A (ko) 2001-12-28
KR100433614B1 true KR100433614B1 (ko) 2004-05-31

Family

ID=19672297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-0032457A KR100433614B1 (ko) 2000-06-16 2001-06-11 친수성 또는 염의 형태로 된 약물을 함유하는 경피흡수제제

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20020012695A1 (ko)
EP (1) EP1163902B1 (ko)
JP (1) JP2002029965A (ko)
KR (1) KR100433614B1 (ko)
CN (1) CN1171583C (ko)
DE (1) DE60126017T2 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100535302B1 (ko) * 2002-02-01 2005-12-08 주식회사 태평양 툴로부테롤 함유 경피흡수형 제제
KR101205186B1 (ko) 2010-06-04 2012-11-27 한불화장품주식회사 친수성 생리활성물질의 피부 투과를 촉진하는 화장료 조성물

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100439659B1 (ko) * 2001-06-23 2004-07-12 제일약품주식회사 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제
KR100469995B1 (ko) * 2002-05-20 2005-02-05 안국약품 주식회사 천식치료제를 함유한 매트릭스형 패취
KR100511492B1 (ko) * 2002-10-11 2005-08-31 주식회사 태평양 에페리손, 톨페리손 또는 그것들의 염을 포함하는경피흡수제제
IL152573A (en) * 2002-10-31 2009-11-18 Transpharma Medical Ltd A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea
KR100397349B1 (en) * 2002-11-23 2003-09-13 Korea United Pharm Inc Solubilized aceclofenac, soft capsule using the same and manufacturing method thereof
GB0302662D0 (en) * 2003-02-05 2003-03-12 Strakan Ltd Transdermal granisetron
WO2005046600A2 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Nexmed Holdings, Inc. Transdermal tulobuterol delivery
JP3816945B2 (ja) * 2003-11-21 2006-08-30 積水化学工業株式会社 貼付剤
JP4311728B2 (ja) * 2003-12-10 2009-08-12 ニチバン株式会社 経皮吸収型貼付剤
US7425340B2 (en) * 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
WO2006028863A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-16 Nexmed Holdings, Inc. Transdermal antiemesis delivery system, method and composition therefor
JP2006151927A (ja) * 2004-12-01 2006-06-15 Toin Gakuen 光線力学的治療用組成物
US20060263421A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Abeille Pharmaceuticals Inc Transdermal Method and Patch for Nausea
CN101184479B (zh) * 2005-06-01 2011-05-04 尼普洛外用药品株式会社 贴剂
US20070065494A1 (en) * 2005-08-03 2007-03-22 Watson Laboratories, Inc. Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug
CN101296691B (zh) * 2005-08-05 2011-07-27 努沃研究公司 透皮释药剂型
US20070149916A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Alza Corporation Dry matrices as drug reservoirs in electrotransport applications
US20090215888A1 (en) * 2006-03-02 2009-08-27 Singh Jagat Topical nail formulation
WO2007119656A1 (ja) * 2006-04-11 2007-10-25 Nichiban Co., Ltd. タムスロシン含有経皮吸収型製剤
RU2463038C2 (ru) 2006-10-17 2012-10-10 Нуво Рисерч Инк. Диклофенаковый гель
WO2008103852A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Victory Pharma, Inc. Transdermal delivery of dexamethasone and promethazine
JP5224163B2 (ja) * 2007-07-24 2013-07-03 コスメディ製薬株式会社 経皮吸収テープ製剤
JP2009137925A (ja) * 2007-12-06 2009-06-25 Kosumedei Seiyaku Kk 経皮吸収テープ製剤及びその製造方法
JP2009280509A (ja) * 2008-05-20 2009-12-03 Kowa Co 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
US20090297590A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Masahiro Yamaji Ketotifen transdermal drug delivery systems and methods for treating ophthalmic disease
JP5345813B2 (ja) * 2008-08-28 2013-11-20 テイカ製薬株式会社 オキシコドン経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤
US20110092493A1 (en) * 2008-09-24 2011-04-21 Clark Levi Dose-controlled transdermal promethazine compositions and methods of use
EP2405900A2 (en) * 2009-03-09 2012-01-18 Dinesh Shantilal Patel A novel sustained release composition of compounds selected from the class of centrally acting muscle relaxants
US8618164B2 (en) 2009-03-31 2013-12-31 Nuvo Research Inc. Treatment of pain with topical diclofenac compounds
JP2014105205A (ja) * 2012-11-30 2014-06-09 Medical Front Co Ltd 医用貼付剤
US10111956B2 (en) 2013-06-03 2018-10-30 Tolmar, Inc. Corticosteroid compositions
AR096459A1 (es) * 2013-06-03 2015-12-30 Tolmar Inc Composiciones de corticosteroides y método de fabricación
JP6373428B2 (ja) * 2017-03-10 2018-08-15 株式会社メディカルフロント 医用貼付剤
CN107375251A (zh) * 2017-08-15 2017-11-24 徐静 一种含酮替芬的缓释透皮贴剂及其应用
WO2020118091A1 (en) * 2018-12-05 2020-06-11 Starton Therapeutics, Inc. Ondansetron in-adhesive transdermal patch

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR870000058A (ko) * 1985-06-14 1987-02-16 죤슨 앤드 죤슨 프로닥츠 인코포레이티드 일회용 지혈 반창고
US5035894A (en) * 1987-10-15 1991-07-30 Dow Corning Corporation Controlled release compositions and transdermal drug delivery device
KR960021015A (ko) * 1994-12-24 1996-07-18 이능희 경피투여용 패취제제
KR960037042A (ko) * 1995-04-28 1996-11-19 마사오 모리 약물방출 제어형 경피흡수제제
KR0163647B1 (en) * 1992-12-07 1998-12-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co Diagnostic patch
KR20000047908A (ko) * 1998-12-04 2000-07-25 조민호 소염진통성분을 포함하는 경피투여 조성물 및 매트릭스형경피투여 패취제
KR100353428B1 (ko) * 1999-09-14 2002-09-18 히사미쯔세이야꾸가부시기가이샤 첩부제용 가소제 및 이 가소제를 함유하는 첩부제

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4593053A (en) * 1984-12-07 1986-06-03 Medtronic, Inc. Hydrophilic pressure sensitive biomedical adhesive composition
US4898920A (en) * 1987-10-15 1990-02-06 Dow Corning Corporation Adhesive compositions, controlled release compositions and transdermal delivery device
JPH03243680A (ja) * 1990-02-21 1991-10-30 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd 親水性粘着剤組成物の製造方法
US5252588A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Percutaneously absorbable crosslinked polyvinylpyrrolidone eperisone or tolperisone preparation
US5276079A (en) * 1991-11-15 1994-01-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Pressure-sensitive poly(n-vinyl lactam) adhesive composition and method for producing and using same
GB2273044B (en) * 1992-12-02 1997-04-09 Pacific Chem Co Ltd Medicinal patches for percutaneous administration
JPH10130145A (ja) * 1996-10-31 1998-05-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd インドメタシン含有外用剤組成物
JPH10218793A (ja) * 1997-02-03 1998-08-18 Nichiban Co Ltd 経皮吸収型消炎鎮痛用テープ剤及びその製造方法
JPH10265379A (ja) * 1997-03-25 1998-10-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd ドパミン誘導体含有経皮吸収型製剤
JPH11343248A (ja) * 1998-03-30 1999-12-14 Taisho Pharmaceut Co Ltd 局所タ―ゲティング用組成物
EP1071467B1 (en) * 1998-04-13 2004-09-15 Massachusetts Institute Of Technology Comb copolymers for regulating cell-surface interactions
JP2001152031A (ja) * 1999-11-25 2001-06-05 Nippon Shokubai Co Ltd 親水性樹脂組成物および樹脂成形体

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR870000058A (ko) * 1985-06-14 1987-02-16 죤슨 앤드 죤슨 프로닥츠 인코포레이티드 일회용 지혈 반창고
US5035894A (en) * 1987-10-15 1991-07-30 Dow Corning Corporation Controlled release compositions and transdermal drug delivery device
KR0163647B1 (en) * 1992-12-07 1998-12-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co Diagnostic patch
KR960021015A (ko) * 1994-12-24 1996-07-18 이능희 경피투여용 패취제제
KR960037042A (ko) * 1995-04-28 1996-11-19 마사오 모리 약물방출 제어형 경피흡수제제
KR20000047908A (ko) * 1998-12-04 2000-07-25 조민호 소염진통성분을 포함하는 경피투여 조성물 및 매트릭스형경피투여 패취제
KR100353428B1 (ko) * 1999-09-14 2002-09-18 히사미쯔세이야꾸가부시기가이샤 첩부제용 가소제 및 이 가소제를 함유하는 첩부제

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100535302B1 (ko) * 2002-02-01 2005-12-08 주식회사 태평양 툴로부테롤 함유 경피흡수형 제제
KR101205186B1 (ko) 2010-06-04 2012-11-27 한불화장품주식회사 친수성 생리활성물질의 피부 투과를 촉진하는 화장료 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002029965A (ja) 2002-01-29
DE60126017D1 (de) 2007-03-08
KR20010113478A (ko) 2001-12-28
EP1163902A2 (en) 2001-12-19
US20020012695A1 (en) 2002-01-31
EP1163902B1 (en) 2007-01-17
CN1329886A (zh) 2002-01-09
CN1171583C (zh) 2004-10-20
DE60126017T2 (de) 2007-10-18
EP1163902A3 (en) 2002-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100433614B1 (ko) 친수성 또는 염의 형태로 된 약물을 함유하는 경피흡수제제
CA2161004C (en) Active ingredient patch
CN100374161C (zh) 透皮促进剂甘油三醋酸酯
JP2700835B2 (ja) アクリル系ゲル材およびアクリル系ゲル製剤
WO1998018417A1 (en) Fatty acid esters of lactic acid salts as permeation enhancers
JP2000502666A (ja) 外皮用エストラジオール／プロゲストゲン剤およびその製造方法
KR100511492B1 (ko) 에페리손, 톨페리손 또는 그것들의 염을 포함하는경피흡수제제
EP0435199B2 (en) Acrylic gel material and acrylic gel preparation
US7018648B2 (en) Transdermal device for administering testosterone or one of the derivatives thereof
JP3014188B2 (ja) アクリル系ゲル材およびアクリル系ゲル製剤
EP1229909A2 (en) Transdermal delivery of lasofoxifene
JPH04217919A (ja) エペリゾンまたはトルペリゾン経皮吸収製剤
WO2012090322A1 (ja) 貼付剤
JPH09268123A (ja) 局所麻酔用貼付剤
JPH07116025B2 (ja) 貼付剤
JPH0339488B2 (ko)
JPH0753671B2 (ja) 経皮・経粘膜製剤
JP4237293B2 (ja) 経皮吸収型貼付剤
AU2003254834B2 (en) Female hormone-containing patch
JP2507068B2 (ja) 経皮吸収製剤
JP3792305B2 (ja) 医療用粘着性組成物
JP3472359B2 (ja) チミペロン含有貼付剤
WO2024067722A1 (zh) 含有秋水仙碱的贴剂及其制备方法和应用
JP5510906B2 (ja) 貼付剤
KR102537845B1 (ko) 그라니세트론을 함유하는 경피흡수제제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100413

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee