KR100425354B1

KR100425354B1 - 건조안구또는그로인한질병의예방또는치료용약학조성물,방법및장치

Info

Publication number: KR100425354B1
Application number: KR1019960054422A
Authority: KR
Inventors: 다까히로 오가와; 노리꼬 와따나베; 야스시 오꾸마라
Original assignee: 센주 세이야꾸 가부시키가이샤; 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1995-11-15
Filing date: 1996-11-15
Publication date: 2004-06-30
Anticipated expiration: 2016-11-15
Also published as: CA2190303A1; KR970025612A; SG42446A1; ATE179888T1; JPH09136832A; EP0774254B1; CA2190303C; DE69602412D1; DE69602412T2; JP3059092B2; EP0774254A1; MX9605633A; ES2131373T3; CN1078464C; US5830913A; TW411275B; CN1159323A

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 유효량의 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 건조 안구 또는 그로 인해 유발되는 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개시한다. 또한, 본 발명은 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료용 방법 및 장치를 개시한다.

Description

건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 방법 및 장치

본 발명은 건조 안구 또는, 그로 부터 유발된 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물, 방법 및 장치에 관한 것이다.

"건조 안구"는 여기에서 결막건조증, 저낙루, 건성각결막염 등을 말한다. 그러나, 건조 안구의 개념은 광대하거나 광범위하고, 건조 안구의 원인은 많은 경우에 있어서 밝혀지지 않았기 때문에, 건조 안구는 단일 질병이라기 보다는 건조 안구 증후군이라 불리는 질병들을 포함하는, 안구 표면의 질병인 것이다. 현재, 건조 안구는 각결막염성 장애에 관계없이 눈물의 양 및 질이 비정상적인 상태로 정의된다 [Masakazu YAMADA et al., Nippon Ganka Kiyo, 43, 1289-1293 (1992)]. 상기 정의에 따르면, 건조 안구의 범주에는 저낙루, 눈물결핍증, 안구건조증, 쇼그렌증후군, 건성각결막염, 스티븐스-존슨 증후군, 눈 유천포창, 안검연염, 안검 닫힘 부전증, 지각신경 마비 등과 같은 질병이 포함된다. 또한, 건조 안구의 범주는 알레르기성 결막염-관련 건조 안구, 바이러스성 결막염-사후 건조 안구 및 백내장 수술후 건조 안구를 포함한다.

또한, 콘택트렌즈 사용자의 증가, 인공적인 공기-조절된 환경에서 보내는 시간의 증가, 텔레비젼, 컴퓨터 및 워드 프로세서의 폭 넓은 사용으로 인한 VDT (시각 전시 단말기)를 볼 기회의 증가로 인해, 건조 안구를 촉진하는 인자가 최근에 증가하였고, 콘택트렌즈 착용-관련 건조 안구 및 VDT 작동-관련 건조 안구가 증가하고 있다.

또한, 건조 안구를 앓는 경우, 많은 경우에 있어서, 유성층, 수성층 및 뮤신층 중 어느 하나에 눈물이 부족한 것으로, 이는 각결막염성 장애를 유발한다. 특히, 눈물이 뮤신층에 부족한 경우, 각막손상이 심각한데, 이는 각막 상피 세포 손상으로부터 유래되는 각막 상피 침식, 각막 상피 장애, 뿐만 아니라 각막 궤양 (예를 들어, 각막 기질층의 궤양) 및 감염성 안질환을 쉽게 유발한다. 몇몇 경우에 있어서, 각막 이식이 필요하게 된다. 상기는 건조 안구에 의해 유발되는 질병들이다.

현재, 건조 안구 치료 방법으로서, 원인 치료 및 증후 치료가 거의 수행되지 않는다. 증후 치료로서, 메틸셀룰로스, 콘드로이틴 술페이트 및 히알루론산과 같은 점탄성 물질을 함유하는 인공 눈물을 뮤신에 대한 대체물로서 눈에 적용시키는 것이 주로 수행된다. 그러나, 상기 물질이 뮤신과는 물리적으로 및 생리적으로 상이하기 때문에, 치료 효과가 제한된다. 그러므로, 건조 안구의 만족스런 치료 방법 및 건조 안구 치료용 약학조성물은 현재 없다.

도 1은 하기 실시예 6에서 수득된 안과용 액제 (이하, 0.5%의 본 화합물 A의 점안제로 칭함)을 눈에 적용하기 전, 및 생리 식염수를 눈에 적용하기 전 비타민 A 결핍 쥐 (No. 1)의 눈의 각막 케라틴화 상태를 나타내는 사진이다. 하기의 시험예, 실험 방법(1)에 따라서 슬릿램프로 눈을 촬영한다.

도 2는 20일 동안 하루에 8회 생리 식염수를 적용 받은 비타민A 결핍 쥐 (No. 4)의 눈의 각막 케라틴화 상태를 나타내는 사진이다. 하기의 시험예, 실험 방법(1)에 따라서 슬릿램프로 눈을 촬영한다.

도 3은 20일 동안 하루에 8회 5% 본 화합물 A 점안제를 적용 받은 비타민 A 결핍 쥐 (No. 2)의 눈의 각막 케라틴화 상태를 나타내는 사진이다.

하기의 시험예, 실험 방법(1)에 따라서 슬릿램프로 눈을 촬영한다.

도4는 하기의 시험예, 실험 방법(2)에 따라서 인상 세포진단법에 의해서 수합되고, 알시안 블루-PAS (Alcian Blue-PAS) 법으로 염색하여 사진용 현미경으로 촬영한, 정상 쥐의 코 연수 결막 세포의 광현미경 사진이다.

도 5는 하기의 시험예, 실험 방법(2)에 따라서 인상 세포진단법에 의해서 수합되고, 알시안 블루-PAS 법으로 염색하여 사진용 현미경으로 촬영한, 비타민 A 결핍 쥐의 코 연수 결막 세포의 광현미경 사진이다.

도 6은 20일 동안 하루에 8회 생리 식염수를 적용시킨 비타민 A 결핍 쥐의 눈으로 부터의 코 연수 결막 세포의 광현미경 사진이다. 하기의 시험예, 실험방법(2)에 따라서 세포를 인상 세포진단법에 의해서 수합하고, 알시안 블루-PAS 법으로 염색하여 사진용 현미경으로 촬영한다.

도 7은 20일 동안 하루에 8회 0.5% 본 화합물 A 점안제를 적용시킨 비타민 A결핍 쥐의 눈으로 부터의 코 연수 결막 세포의 광현미경 사진이다. 하기의 시험예, 실험방법(2)에 따라서 세포를 인상 세포진단법에 의해서 수합하고, 알시안 블루-PAS 법으로 염색하여 사진용 현미경으로 촬영한다.

도 8은 정상 쥐의 코 하결막원개 세포의 주사 전자 현미경 사진이다. 하기의 시험예, 실험방법(3)에 따라서 주사 전자 현미경을 사용하여 세포를 촬영한다.

도 9는 정상 쥐의 코 하결막원개 세포의 주사 전자 현미경 사진이다. 하기의 시험예, 실험방법(3)에 따라서 주사 전자 현미경을 사용하여 세포를 촬영한, 도 8의 확대된 사진을 나타낸다.

도 10은 20일 동안 하루에 8회 생리 식염수를 수여 받은 비타민 A 결핍 쥐의 코 하결막원개 세포의 주사 전자 현미경 사진이다. 하기의 시험 예, 실험방법(3) 에 따라서 주사 전자 현미경을 사용하여 세포를 촬영한다.

도 11은 20일 동안 하루에 8회 생리 식염수를 수여 받은 비타민A 결핍 쥐의 코 하결막원개 세포의 주사 전자 현미경 사진이다. 하기의 시험예, 실험방법(3)에 따라서 주사 전자 현미경을 사용하여 세포를 촬영한 도 10의 확대된 사진을 나타낸다.

도 12 는 20 일 동안 하루에 8회 0.5% 본 화합물 A 점안제를 투여 받은 비타민 A 결핍 쥐의 코 하결막원개 세포의 주사 전자 현미경 사진이다. 하기의 시험예, 실험방법(3)에 따라서 주사 전자현미경을 사용하여 세포를 촬영한다.

도 13은 20일 동안 하루에 8회 0.5% 본 화합물 A 점안제를 수여 받은 비타민 A 결핍 쥐의 코 하결막원개 세포의 주사 전자 현미경 사진이다. 하기의 시험예, 실험방법(3)에 따라서 주사 전자 현미경을 사용하여 세포를 촬영한 도 12 의 확대된 사진을 나타낸다.

본 발명의 한가지 목적은 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료용으로 탁월한 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 탁월한 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료용으로 탁월한 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 상기 목적 뿐만 아니라 다른 목적 및 잇점은 첨부되는 도면을 참고로 하여 하기의 상세한 설명으로부터 당 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.

건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 방법 및 장치를 개발하기 위해서, 본 발명자들은 하기에 기재된 바와 같이 연구 하였다.

상기 기재된 바와같이, 건조 안구로 인한, 특히 뮤신층이 결여된 경우에 있어서, 각막 장애는 심각하다. 뮤신은 각막 상피 세포에 점착되어 각막 표면에 친수성 특징을 부여하므로서 안구 표면상에 눈물이 안정하게 유지 되도록 한다. 또한, 뮤신은 많은 다당류 함량을 가지므로서, 각막 및 결막 표면을 습하거나 촉촉하도록 유지하고, 외부 물질 및 박테리아를 포획하여 제거하는 기능을 한다. 그러므로, 건조 안구 환자의 눈물에 뮤신을 공급하므로서 안구 표면상에 생체의 본래 눈물과 더욱 유사한 환경으로 만들 수 있다고 생각되었다.

더불어, 뮤신은 결막 고블렛 세포로부터 생성되고, 건조 안구 환자의 결막 고블렛 세포의 기능은 건강한 사람과 비교하여 감소한다는 것이 공지되어 있다 [Nelson JD, et al., Arch. Ophthalmol., 102, 1049-1051 (1984)]. 그러므로, 건조 안구는 고블렛 세포의 기능을 증진시키거나 또는 고블렛 세포의 뮤코다당류 생성 기능을 촉진시키는 약제를 건조 안구 환자의 눈물에 적용시키므로서 건조 안구는 치료되고 또한 나아가 예방될 수 있다고 생각된다.

본 발명자들은 상기 관점으로 부터 각종 화합물을 연구하였다. 결과로서, 본 발명자들은 일본 공개 공보 제 58-77814호, 일본 공개 공보 제 63-165361 호 및 일본 공개 공보 제 2-167258 호에 기재된 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염 (이후, "본 화합물"로서 언급), 특히 그의 대표적 화합물인 술포데히드로아비에산 모노소듐 염이 뜻밖에 고블렛 세포의 뮤코다당류 생성 기능을 촉진하고 상기 기능의 저하로 인한 케라틴화 각결막염성 장애를 억제하는 활성을 가짐을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

상기 일본 공개 공보들은 본 화합물이 항-궤양제로서는 유용하다고 기재하고 있으나, 본 화합물이 고블렛 세포의 기능 저하로 인한 케라틴화 각결막염성 장애를 억제한다고는 기재하고 있지 않다. 본 발명자들이 처음으로 상기 억제를 발견하였다.

본 발명은 활성 성분으로서 유효량의 화학식 1로 나타낸 화합물인 술포데히드로아비에트산 (화학명 : 1,4a-디메틸-1-카르복시-6-술포-7-이소프로필-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌) 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염및 국부 투여에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 건조 안구 또는 그로 인한 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다 :

[화학식 1]

본 발명은 또한 활성성분으로서 유효량의 화학식 1로 나타낸 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학 조성물을 환자의 안구에 적용시키는 것을 특징으로 하는 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다 :

[화학식 1]

본 발명은 또한 하기를 포함하는, 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료용 장치를 제공한다:

용기;

활성 성분으로서 유효량의 화학식 1로 나타낸 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학 조성물;

[화학식 1]

및 상기 용기내에 함유된 약학적으로 허용가능한 담체; 및

건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료용 장치의 사용에 관한 지시문, 상기 지시문은 상기 용기에 물리적으로 부착되거나 또는 상기 용기와 함께 포장된다.

본 발명에 있어서, 활성 성분으로서 술포데히드로아비에트산 모노소듐 염을 함유하는 안과용 액제 (이후, "점안제"로 언급)이 바람직하다. 상기 염의 농도는 바람직하게는 0.05 ∼ 1.0 (w/v)% 이다.

본 발명의 약학 조성물은 각결막염 상피 장애, 결막 상피 침식, 각막 궤양 및 감염성 안질환과 같은 건조 안구에 의해 유발되는 질병 뿐만 아니라 저낙루, 눈물 결핍증, 안구건조증, 쇼그렌증후군, 건성각결막염, 스티븐스-존슨 증후군, 안구 유천포창, 종모안건염, 안검 닫힘 부전증 및 지각신경 마비, 알레르기성 결막염-관련 건조 안구, 바이러스성 결막염-사후 건조 안구, 백내장 수술후 건조 안구, VDT 작업-관련 건조 안구 및 콘택트렌즈 착용-관련 건조 안구와 같은 건조 안구의 예방 또는 치료를 위해 유용하다.

술포데히드로아비에트산은 화학식 1 로 표시된 화합물이다. 화학식 1로 나타낸 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염은 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 약학 조성물중 활성 성분으로서 유효량 사용된다. 화학식 1로 나타낸 화합물은 공지되었고 일본 공개 공보 제 58-77814호, 일본 공개 공보 제 63-165361 호 및 일본 공개 공보 제 2-167258호에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 따라서 제조될 수 있다.

화학식 1로 나타낸 술포데히드로아비에트산의 약리학적으로 허용 가능한 염의 예로는, 나트륨, 리튬, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속, 마그네슘, 칼슘 등과 같은 알칼리토금속, 알루미늄 등과의 염 등이 포함된다. 상기 중, 바람직한 염은 술포데히드로아비에트산의 나트륨염이고, 가장 바람직한 염은 술포데히드로아비에트산의 모노소듐 염이다. 술포데히드로아비에트산의 모노소듐 염은 동일물의 디소듐 염 보다 흡습성이 적고 더 안정한 사실로 인해 바람직한 염이다 (일본 공개 공보 제 63-165361 호). 술포데히드로아비에트산의 약리학적으로 허용 가능한 염은 또한 수화물로서 존재할 수 있다. 술포데히드로아비에트산 모노소듐 염의 수화물의 예로는 펜타히드레이트 (즉, 술포데히드로아비에트산 모노소듐 염 펜타히드레이트) 등이 포함된다. 술포데히드로아비에트산 모노소듐 염 펜타히드레이트는 일반명으로 소듐 에카벳을 갖는 화합물이다 (경우에 따라, 본 명세서에서 "본 화합물 A" 로 칭함).

건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료에 유용한 화합물에 관하여, 본 발명의 약학 조성물은, 뮤신을 생성하는 고블렛 세포의 뮤코다당류 생성 기능을 촉진시키는 활성을 갖는다. 상기는 하기의 시험예로부터 명백한 바와 같이 케라틴화 각결막염성 병변의 진행을 지연시킨다. 그러므로, 본 발명의 약학 조성물은 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료에 유용하다.

본원에서 사용된 "건조 안구"는 각결막염성 상피 병변, 결막 상피성 궤양, 각막 궤양 (각막 기질의 궤양) 및 안구 감염성 질병과 같은 건조 안구에 의해 유발되는 질병 뿐만 아니라, 저낙루, 눈물결핍증, 안구건조증, 쇼그렌 증후군, 건성각결막염, 스티븐스-존슨 증후군, 안구 유천포창, 종모안건염, 안검 닫힘 부전증 및 지각신경 마비, 알레르기성 결막염-관련 건조 안구, 바이러스성 결막염-사후 건조 안구, 백내장 수술후 건조 안구, VDT 작동-관련 건조 안구 및 콘택트렌즈 착용-관련 건조 안구와 같은 질병을 포함하는 넓은 개념이다.

본 화합물이 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 사용되는 경우, 그 자체로 공지된 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 등과 통상적으로 혼합된다. 본 화합물은 안과용 액제, 안연고, 주사액과 같은 비경구용 제제 또는 정제, 캡슐 및 과립과 같은 경구용 제제로 제조된다. 바람직한 투여형은 안과용 액제이다.

건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 약학 조성물이 안과용 액제로서 사용되는 경우, 안과용 액제로 사용되는 임의 투여 형태, 예를 들어, 수성 안과용 액제, 수성 현탁 안과용 액제, 점성 안과용 액제 및 용해된 안과용 액제와 같은 수성 점안제, 또는 비수성 안과용 액제 및 비수성 현탁 안과용 액제와 같은 비수성 안과용 액제로 제공된다.

건조 안구 또는 그로 인한 질병을 예방 또는 치료하기 위한 본 발명의 약학 조성물이 수성 안과용 액제로 제조되는 경우, 수성 안과용 액제에 정상적으로 사용되는 각종 첨가제는 본 발명의 목적에 악영향을 미치지 않는 한 조성물 중에 편리하게 포함된다. 상기 첨가제의 예로는 완충제, 등장제, 방부제, 용해제 (안정화제), pH 조정제, 증점제 및 킬레이팅제가 포함된다.

완충제는 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 아세테이트 완충제 (예를들어, 아세트산 나트륨) 및 아미노산으로 이루어진 군으로 부터 선택될 수 있으나 그에 한정되지 않는다.

등장제는 소르비톨, 글루코스 및 만니톨과 같은 당류, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 다가 알콜, 및 염화나트륨과 같은 염으로 이루어진 군으로 부터 선택될 수 있으나, 이에 의해 한정되지 않는다.

방부제는 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 메틸 파라옥시벤조에이트 및 에틸 파라옥시벤조에이트와 같은 알킬 파라옥시벤조에이트, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 소르브산 및 그의 염, 티메로살 및 클로로부탄올로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

용해제 (안정화제)는 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 폴리(비닐피롤리돈)과 같은 수용성 중합체, 및 폴리소르베이트 80 (상품명: 트윈 80)과 같은 계면활성제로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 이에 한정되지는 않는다.

pH 조정제는 염산, 아세트산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화암모늄으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

증점제는 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염으로 구성된 군으로 부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

킬레이팅제는 소듐 에데테이트, 시트르산나트륨 및 응축 인산나트륨으로 구성된 군으로 부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 약학 조성물이 안과용 연고로 제조되는 경우, 베이스 화합물이 존재해야 한다.

안과용 연고의 기본 화합물은 정제 라놀린, 바셀린, 플라스티베이스, 액체 파라핀 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

안과용 액제 및 안과용 연고 제조와 더불어, 건조 안구 또는 그로인한 질병의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 약학 조성물은 주사액과 같은 비 경구용 제제, 및 정제, 캡슐 및 과립과 같은 경구용 제제로 제형화될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물을 제 1 멸균 용기내에 위치시킬 수 있다. 멸균 용기를 상자와 같은 제 2 용기내에 위치시킬 수 있다. 제 1 멸균 용기 또는 제 2 용기는 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료를 위한 지시문을 포함할 수 있다. 이와는 달리, 또는 더불어, 지시문을 제 2 용기의 내부에 위치시킬 수 있다. 지시문을 두 용기 중 어느 하나의 라벨상에 인쇄할 수 있다.

멸균 용기는 캡 또는 그의 뚜껑이 있는 점안 용기를 포함하는 병, 연고 또는 점안액을 함유한 스퀴즈 (squeeze) 튜브, 점안액을 함유한 스퀴즈 병, 병, 단지 및 여행용 소화물일 수 있다.

라벨은 외부 부착 라벨, 내부 라벨, 및 명료하게 라벨링된 부착된 지시 세트, 포장 삽입물 등일 수 있다.

건조안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 약학 조성물은 포유류 (인간, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 원숭이 등과 같은)에 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 투여량은 투여 방법, 존재하는 증상(들), 및 환자의 연령 및 체중에 의존한다. 예를 들면, 본 발명의 약학 조성물을 성인 건조 안구 환자에게 안과용 액제로서 사용하는 경우, 본 화합물, 예를 들어, 약 0.001 ∼ 2.5 (w/v)%, 바람직하게는 0.05 ∼ 1.0(w/v)%의 본 화합물 A를 활성 성분으로서 함유하는, 수성 용액 점안제를 하루에 1 ~ 8회, 1 내지 몇 방울의 투여량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 투여량은 또한 존재하는 증상(들)에 의존한다.

본 발명의 약학 조성물이 안연고로서 사용되는 경우, 약 0.001 ∼ 2.5(w/w)%, 바람직하게는 0.05 ∼ 1.0 (w/w)%의 양의 본 화합물 A를 활성 성분으로서 함유하는, 안연고를 하루에 1 ∼ 4 회 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 투여량은 또한 존재하는 증상에 의존한다.

또한, 메틸셀룰로스, 콘드로이틴 술페이트 및 히알루론산과 같은 점탄성 물질을 함유하는 인공 눈물과 같은, 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료를 위한 하나 이상의 다른 제제를 본 발명의 약학 조성물에 첨가할 수 있다.

하기의 실시예 및 시험예는 본 발명을 상세하게 설명하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

실시예 1

안과용 액제

안과용 액제는 통상적인 방법으로 하기의 제형을 기초로하여 제조하였다.

실시예 2

안과용 액제

안과용 액제를 통상적인 방법으로 하기의 제형을 기초로하여 제조하였다.

실시예 3

안과용 액제

실시예 4

안과용 액제

실시예 5

안과용 액제

실시예 6

안과용 액제

시험예

케라틴화 각결막염 병변의 진행을 지연시키는 데 있어서의 본 화합물 A 의 활성은 고블렛 세포의 기능감퇴로 부터 확립된 케라틴화 각결막염 병변의 증상을 나타내는 비타민 A 결핍 쥐를 이용하여 연구하였다.

시험 약물

실시예 6 에서 수득된 안과용 액제 (0.5 %의 본 화합물 A 점안제) 를 사용하였다. 대조군으로서, 생리 식염액이 사용된다.

사용 동물

약 180 일 동안 비타민 A 결핍 사료로 성장시킨 3 주령의 SD 수컷 쥐를 사용하였다. 정상군으로서, 정상 먹이로 약 180일 동안 사육한 3 주령의 SD 수컷 쥐를 사용하였다.

실험 방법

시험 약물의 투여는, 각막 케라틴화가 비타민 A결핍 사료로 사육한 쥐의 비측 부중심부 각막상에서 감지될 때 개시하였다. 시험 약제를 20일 동안 5μl의 양으로, 1일 8회 한쪽 눈에 적용시킨다. 시험 약물을 수여한 쥐를 하기의 실험 (1), (2) 및 (3)에 이용한다.

(1) 슬릿램프를 이용한 관찰

각막 상피의 케라틴화 부분을 0.1 %나트륨 플루오레세인으로 염색하고, 각막 케라틴화를, 시험 약물의 일차 적하후 21일 동안 슬릿램프를 사용하여 관찰한다. 표 1에 나타난 기준에 따라서 점수화하므로서 평가를 실시한다.

[표 1]

(2) 인상 세포진단법에 의한 고블렛 세포의 관찰

MF 밀리포어 막 필터 (NIPPON MILIPORE LIMITED 사 제조, 구경: 0.22 μm)를 코 연수 결막에 대해 압착시키고, 인상 세포진단법을 이용하여 필터의 면상에서 세포를 수합한다. 수합된 세포을 알시안 블루-PAS으로 이중-염색시키고, 결막 상피표면상에서 고블렛 세포의 형태를 관찰하고, 광현미경(Olympus Kogakukogyo에 의해 제조된 VANBOX) 로 사진을 촬영한다.

(3) 주사 전자 현미경 (scanning eletron microscope; SEM)을 사용한 하결막원개 고블렛 세포의 관찰

시험 약물을 일차 적하한 지 21일 후, 안구를 그에 부착된 안검의 결막과 함께 단리시킨다. SEM 표본을 통상적인 방법으로 제조하고, 하결막원개 고블렛 세포를 관찰하고, 주사 전자 현미경으로 사진을 촬영한다.

시험의 결과

(1) 슬릿램프를 사용한 관찰 결과

각 비타민 A결핍 쥐의 각막의 케라틴화 상태를 점수화하고, 표 1에 나타낸 기준에 따라서 평가하고, 그의 결과를 표 2에 나타낸다. 표 2에서의 수치는 각막의 케라틴화 상태의 점수를 나타낸다. 각 수치는 본 화합물 A 를 0.5 % 함유하는 점안제를 적용시킨 군 (이후, "0.5 % 본 화합물 A 적용군"으로 칭함)에서의 2가지 샘플 (No. 1 및 No. 2), 및 생리 식염수 적용군에서의 2 가지 샘플 (No. 3 및 No. 4) 의 점수를 나타낸다.

표 2에 나타난 결과로 부터 명백한 바와 같이, 0.5 % 본 화합물 A 적용군은 생리식염수 적용군과 비교하여 각막 케라틴화 공정을 억제하는 것으로 나타났다.

또한, 슬릿램프로 각막 케라틴화된 상태를 관찰한 결과를 도 1 내지 도 3 에 나타낸다.

도 1은 0.5 %본 화합물 A 점안제 또는 생리 식염수를 적용하기 전에 비타민 A결핍 쥐 (No. 1)의 눈의 각막 케라틴화 상태를 나타내는 사진이다.

슬릿램프로 촬영한다. 점선내 각막의 플루오레신 염색은 각막의 케라틴화를 나타낸다. 부중심부 각막중 하얗게 반짝이는 부분은 슬릿램프의 할레이션 때문이다.

도 2는 20일 동안 하루에 8회 생리 식염수를 투여 받은 비타민 A 결핍 쥐 (No. 4)의 눈의 각막 케라틴화 상태를 나타내는 사진이다. 슬릿 램프로 촬영한다. 점선내 각막의 플루오레신 염색은 각막의 케라틴화를 나타낸다. 케라틴화 부위는생리 식염수의 적용 전보다 더 넓어졌다. 부중심부 각막중 하얗게 반짝이는 부분은 슬릿램프의 할레이션때문이다.

도 3 은 20 일 동안 하루에 8 회 0.5 % 본 화합물 A 점안제를 투여 받은 비타민 A결핍 쥐 (No. 2)의 눈의 각막 케라틴화 상태를 나타내는 사진이다. 슬릿램프로 촬영한다. 점선내 각막의 플루오레신 염색은 각막의 케라틴화를 나타낸다. 케라틴화 부위는 사용 전 부위와 비교하여 크기에 있어서 거의 동일하거나 또는 감소된다. 부중심부 각막중 하얗게 반짝이는 부분은 슬릿램프의 할레이션때문이다.

도 1 및 도 2로부터 명백한 바와 같이, 생리 식염수 적용군중 케라틴화 각막 병변은 적주 후 점차적으로 악화되었고 (도 1 참조), 더 넓은 부위로 진행된다 (도 2 참조). 반면, 0.5 % 본 화합물 A 적용군중, 적용한 지 20일 후 증상은 적용 전과 거의 동일하고, 따라서, 케라틴화 병변의 진행이 억제되는 것을 관찰하였다 (도 3 참조).

(2) 연수 결막 고블렛 세포의 인상 세포진단법에 의한 관찰의 결과

인상 세포진단법에 의한 연수 결막 고블렛 세포의 관찰의 결과를 도 4 내지 도 7 에 나타낸다.

도 4는 정상쥐의 눈으로 부터 코 연수 결막 세포의 광현미경 사진이다. 세포를 인상 세포진단법에 의해서 수합하고, 알시안 블루-PAS 방법으로 염색하여 사진용 현미경으로 촬영한다. 염색 부위 (적자색)은 뮤코다당류를 나타낸다. 고블렛 세포는 관찰되지 않는다.

도 5는 비타민 A결핍 쥐의 눈으로부터의 코 연수 결막 세포의 광현미경 사진이다. 세포를 인상 세포진단법에 의해서 수합하고, 알시안 블루-PAS로 염색하여 사진용 현미경으로 촬영한다. 고블렛 세포 및 염색 부위 (적자색)에서 화살점은 뮤코다당류를 나타낸다. 뮤코다당류는 또한 고블렛 세포에도 존재한다.

도 6은 20일 동안 하루에 8회 생리 식염수를 적용시킨 비타민 A 결핍 쥐의 눈으로 부터의 코 연수 결막 세포의 광현미경 사진이다. 세포를 인상 세포진단법에 의해서 수합하고, 알시안 블루-PAS 방법으로 염색하여 사진용 현미경으로 촬영한다. 고블렛 세포 및 염색 부위 (적자색)에서 화살점은 뮤코다당류를 나타낸다. 뮤코다당류는 고블렛 세포에 소량 존재한다.

도 7 은 20 일 동안 하루에 8 회 0.5 % 본 화합물 A 점안제를 적용시킨 비타민 A 결핍 쥐의 눈으로 부터 코 연수 결막 세포의 광현미경 사진이다. 세포를 인상세포진단법에 의해서 수합하고, 알시안 블루-PAS 방법으로 염색하여 사진용 현미경으로 촬영한다. 고블렛 세포 및 염색 부위 (적자색)에서, 화살점은 뮤코다당류를 나타낸다. 뮤코다당류는 또한 고블렛 세포에도 존재한다.

상기 도면으로부터 명백한 바와 같이, 고블렛 세포는 대체적으로 정상적인 사료로 사육한 정상 쥐의 결막 상피 표면상에는 나타나지 않는다 (도 4 참조). 그러나, 결막 표면상에 나타난 비타민 A 결핍 쥐의 고블렛 세포 및 뮤코다당류의 존재를 세포질에서 확인하였다 (도 5 참조). 시험 약물을 상기 상태에서 20일 동안 쥐에게 적용하는 경우, 세포질중 뮤코다당류의 양은 생리 식염수 적용군중 고블렛 세포에서 감소되는 반면, 세포질 중 뮤코다당류의 양은 0.5 % 본 화합물 A 적용군에서는 많다. 이와 같이, 적용 전의 상태가 유지되는 것이 나타났다 (도 7 참조).

(3) 주사 전자현미경을 사용한 하결막원개 고블렛 세포의 관찰 결과

주사 전자 현미경으로 하결막원개 고블렛 세포를 관찰한 결과를 도 8 내지 도 13 에 나타낸다.

도 8은 정상쥐의 눈으로부터 코 하결막원개의 주사 전자 현미경 사진이다. 주사 전자현미경을 사용하여 촬영한다. 백색 화살표는 고블렛 세포의 개구부를 나타낸다.

도 9는 정상 쥐의 눈으로부터의 코 하결막원개의 주사 전자 현미경 사진이다. 주사 전자 현미경을 사용하여 촬영한 도 8의 확대된 사진을 나타낸다. 고블렛 세포의 개구부는 점선내에서 나타나고, 뮤코다당류가 관찰된다(백색 화살표). 미소융모는 고블렛 세포의 개구부와 떨어진 부분에서 감지된다.

도 10은 20일 동안 하루에 8회 생리 식염수를 적용 받은 비타민 A 결핍 쥐의 눈으로 부터의 코 하결막원개의 주사 전자 현미경 사진이다. 주사 전자 현미경을 사용하여 촬영한다. 고블렛 세포의 개구부는 감지되지 않고, 결막 상피가 박리되는 부위가 관찰된다.

도 11은 20일 동안 하루에 8회 생리 식염수를 투여 받은 비타민 A 결핍 쥐의 눈으로 부터의 코 하결막원개의 주사 전자 현미경 사진이다. 사진을 주사 전자 현미경을 사용하여 촬영하였는데, 이는 도 10의 확대된 사진을 나타낸다. 고블렛 세포의 개구부는 감지되지 않고, 미세융모도 관찰되지 않는다.

도 12 는 20 일 동안 하루에 8 회 0.5 % 본 화합물 A 점안제를 투여 받은 비타민 A결핍 쥐의 눈으로부터 코 하결막원개의 주사 전자 현미경 사진이다. 사진은주사 전자 현미경을 사용하여 촬영한다. 백색 화살표는 고블렛 세포의 개구부를 나타낸다. 고블렛 세포는 정상상태와 비교하여 더 넓게 개구된다.

도 13은 20 일 동안 하루에 8 회 0.5 % 본 화합물 A 점안제를 투여 받은 비타민 A 결핍 쥐의 눈으로부터의 코 하결막원개의 주사 전자 현미경 사진이다. 사진은 주사 전자현미경을 사용하여 촬영하였으며, 도 12의 확대된 사진을 나타낸다. 고블렛 세포의 개구부는 점선내에서 나타나며, 뮤코다당류 (백색 화살표) 가 관찰된다. 미세융모가 고블렛 세포의 개구부와 떨어진 부분에서 관찰된다.

도 8 및 도 9로부터 명백한 바와 같이, 정상 쥐에서, 고블렛 세포는 하결막원개중 약간 개구된 것으로 관찰되고, 뮤신이 존재한다 (도 8 및 도 9참조). 그러나, 비타민 A 결핍 사료로 사육한 생리 식염수 적용군에서, 고블렛 세포의 개구부는 관찰되지 않고 (도 10 참조), 상피 세포의 박리 및 미세융모의 사라짐이 감지된다 (도 11). 반면, 0.5 % 본 화합물 A 적용군에서 하결막원개 표면상에서, 넓게 개구된 많은 고블렛 세포가 관찰되고 뮤코다당류가 존재한다 (도 12 참조). 또한, 상피세포의 사라짐은 관찰되지 않는다 (도 13 참조).

시험 결과에 대한 논의

상기 기재된 바와 같이, 케라틴화 각결막성 병변의 진행을 지연시키는데 있어서 본 화합물 A의 활성은 고블렛 세포의 작용저하로 인한 케라틴화 각결막성 병변의 증상을 갖는 비타민 A 결핍 쥐를 사용하여 연구하였으며, 그 결과로서, 0.5 % 본 화합물 A 적용군이 각막 케라틴화 질환의 진행을 억제한다는 것이 명확해졌다. 또한, 결막의 조직학적 관찰에 있어서, 정상 상태 보다 0.5 % 본 화합물 A 적용군에서 고블렛 세포가 더 많이 개구되었다. 0.5 % 본 화합물 A 적용군은 생리 식염수 적용군과 비교하여, 상피세포의 형태학, 세포질중 뮤코다당류의 존재 유무 등과 같은 관점에서 정상상태와 더욱 유사하다.

상기 발견으로부터, 본 화합물이 고블렛 세포상에서 뮤코다당류의 생성을 촉진하므로서 작용한다고 생각된다. 활성의 결과로서, 상피 세포의 형태는 유지되고 (미세융모 존재), 각막 케라틴화 병변의 진행이 지연되는 것으로 여겨진다. 그러므로, 본 화합물이 비타민 A결핍 쥐의 고블렛 세포의 뮤코다당류 생성 기능을 촉진시키고, 그 결과로서, 각막 케라틴화 병변의 진행을 지연시킨다는 것이 명확해졌다. 그러므로, 본 화합물은 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료에 유용한 제제인 것으로 생각된다.

Claims

활성 성분으로서 유효량의 하기 화학식1로 나타낸 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염; 및 국부 투여에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물:

[화학식 1]
제 1항에 있어서, 화학식 1로 나타낸 화합물의 약리학적으로 허용 가능한 염이 술포데히드로아비에트산 모노소듐 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 2 항에 있어서, 안과용 액제 (ophthalmic solution)로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 3 항에 있어서, 화학식 1로 나타낸 화합물의 농도가 0.05 ∼ 1.0(w/v)%인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 안구가 저낙루, 눈물 결핍증, 안구건조증, 쇼그렌증후군, 건성각결막염, 스티븐스-존슨 증후군, 눈 유천포창, 안검연염, 안검 닫힘 부전증 및 지각신경 마비로 구성된 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 안구가 알레르기성 결막염-관련 건조 안구, 바이러스성 결막염-사후 건조 안구, 백내장 수술후 건조 안구, VDT 작업-관련 건조 안구 및 콘택트렌즈 착용-관련 건조 안구로 구성된 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 안구로 인해 유발되는 질병은 각결막 상피 병변, 각막 상피 침식, 각막 궤양 및 감염성 안질환으로 구성된 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
용기;

활성 성분으로서 유효량의 화학식 1로 나타낸 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 용기 내에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학 조성물:

[화학식 1]

; 및

상기 용기에 물리적으로 부착되거나 또는 상기 용기와 함께 포장된, 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료용 장치의 사용에 관한 지시문을 포함하는, 건조 안구 또는 그로 인한 질병의 예방 또는 치료용 장치.