KR100408177B1

KR100408177B1 - 4-카르복시아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의제조 방법

Info

Publication number: KR100408177B1
Application number: KR10-2000-0071527A
Authority: KR
Inventors: 데이빗 번스 다몬; 로버트 웨인 더거
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2003-12-01
Also published as: EP1125929B1; NO20006039D0; NO20006039L; DE60025317T2; EP1125929A1; TW591016B; EA003668B1; CA2327029C; AP2000002011A0; KR20010052012A; GT200000190A; IL139849A0; MA25223A1; ID28489A; SK17792000A3; IS5715A; CY1104989T1; ES2254109T3; JP2001163859A; NZ508509A

Abstract

CETP 억제제의 제조 방법이 개시된다.

Description

4-카르복시아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조 방법 {Method for Making 4-Carboxyamino-2-Substituted-1,2,3,4-Tetrahydroquinoline}

본 발명은 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제 및 이러한 억제제의 제조 방법에 관한 것이다.

아테롬성경화증 및 그와 관련된 관상 동맥 질환 (CAD)은 산업화 시대에서의 주요 사망 원인이다. 다른 위험 요소들 (흡연, 비만, 운동 부족)을 조절하려는 시도와 식이요법 조절 및 약물 요법에 의한 지방이상혈증의 치료에도 불구하고, 관상 심장 질환 (CHD)는 미국에서 여전히 가장 흔한 사망 원인인데, 심혈관 질환이 모든 사망율의 44%를 차지하며 이중 53%가 아템롬성경화증의 관상 심장 질환과 관련이 있다.

이런 질환의 발병 위험이 특정 혈장 지질량과 크게 관련이 있는 것으로 밝혀져 왔다. 증가된 LDL-콜레스테롤이 지방이상혈증의 가장 잘 알려진 형태일 수 있지만, 이것만이 CHD에 유의하게 기여하는 지질 관련 원인이 결코 아니다. 저 HDL-C도 CHD에 있어 위험 요소로 알려져 있다 [Gordon, D.J.외, "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989),79:8-15].

고수준의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드는 심혈관 질환의 발병 위험과 명확하게 관련이 있지만, 고수준의 HDL-콜레스테롤은 관련이 없다. 따라서, 지방이상혈증은 CHD에 있어서의 단일 위험 프로파일이 아니라 한가지 이상의 지방 이상으로 이루어질 수 있다.

이들 질환의 혈장량 의존성 원리를 조절하는 여러 요인 중에서도, 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 활성은 3가지 모두에 영향을 준다. 사람을 비롯한 여러 동물에서 발견되는 70,000 달톤의 이 혈장 당단백질의 역할은 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 초저밀도 지단백질(VLDL) 및 킬로미크론을 비롯한 지단백질 입자들 사이에 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드를 전이시키는 것이다. CETP 활성 결과 최종적으로 HDL 콜레스테롤은 저하되고 LDL 콜레스테롤은 증가한다. 지단백질 프로파일의 이러한 작용이 전죽종형성 상태를 만드는데, 특히 지방 프로파일에 의해 CHD의 위험성이 증가된 대상에게서 전죽종형성 상태를 만드는 것으로 여겨진다.

완전히 만족스러운 HDL-상승 치료법이 있지는 않다. 니아신이 HDL을 상당히 증가시킬 수 있지만, 컴플라이언스를 감소시키는 심각한 내성 문제가 있다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-C를 단지 크게 적당히 증가시킨다. 결과적으로, 혈장 HDL량을 유의하게 증가시킴으로써 아테롬성경화증의 진행을 역전시키거나 또는 늦출 수 있는 내성이 우수한 제제가 의학적으로 상당히 요구되고 있다.

기재 내용이 본원에 참고로 포함되는, 1999년 9월 7일에 출원되고 제목이"4-카르복시아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린"인 공동 양도된 미국 특허 출원 번호 제09/391,152호는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다.

구체적으로, [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르가 기재된다. 이 화합물의 제조 방법 또한 실시예 7에 기재된다.

따라서, 각종 항아테롬성경화증의 치료법이 있다 하더라도, 아테롬성경화증을 치료하기 위한 화합물 및 따라서 이러한 화합물을 제조하는 방법이 이 분야에서 계속해서 요구되며 계속해서 연구되고 있다.

본 발명의 한 측면은 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, 4-톨루엔-술포네이트이다.

본 발명의 또다른 측면은 (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 바람직하게는 4-톨루엔-술포네이트이다.

본 발명의 또다른 측면은 시스-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 그의 제약학상 허용가능한 염, 바람직하게는 그의 (-)디-벤조일-L-타르타르산 염 또는 (-)디-p-톨루오일-L-타르타르산 염이다.

본 발명의 또다른 측면은 (-)(2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 그의 제약학상 허용가능한 염, 바람직하게는 그의 (-)디-벤조일-L-타르타르산 염 또는 (-)디-p-톨루오일-L-타르타르산 염이다.

본 발명의 또다른 측면은 메틸 클로로포르메이트 존재하에 테트라히드로푸란 중에서 (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, 4-톨루엔-술포네이트 및 탄산나트륨을 약 20 내지 약 25 ℃의 온도에서 합하는 것을 포함하는, (-)-(2R,4S)-4-[(3,5,-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 측면은

a. 4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 (-) 디벤조일-L-타르타르산 (무수) 또는 (-)디-p-톨루오일-L-타르타르산을 합하여 그의 (-) 디벤조일-L-타르타르산 염 또는 (-)디-p-톨루오일-L-타르타르산 염을 형성하는 단계;

b. 얻어진 염, 1,2-디클로로에탄 및 수성 염기를 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드와 합한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하는 단계; 및

c. 4-톨루엔 술폰산 일수화물을 첨가하는 단계

를 포함하는, (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, 4-톨루엔-술포네이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.

(-) 디벤조일-L-타르타르산 (무수)이 바람직하게 사용된다.

본 발명의 또다른 측면은 메탄올 중에서 시스-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 암모늄 포르메이트를 팔라듐/탄소와 합하여 슬러리를 형성하고, 얻어진 슬러리를 약 35 내지 약 60 ℃의 온도에서 약 30분 내지 약 3 시간 동안 가열하는 것을 포함하는, 4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 측면은 톨루엔 중 약 50 내지 약 90 ℃의 온도에서 비닐-카르밤산-R¹, (1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 4-톨루엔-술폰산 일수화물을 합하는 것을 포함하는, 시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산-R¹-에스테르 (여기서, R¹은 벤질, t-부틸 또는 C₁-C₄(알킬)임)를 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게, 이 방법은 얻어진 시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산-R¹-에스테르를 디클로로메탄 중에서 피리딘 및 에틸 클로로포르메이트와 합하여 시스-4-R¹-옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하는 추가의 단계를 포함한다.

본 발명의 또다른 측면은

a. 톨루엔 중 약 50 내지 약 90 ℃의 온도에서 비닐-카르밤산-R¹(여기서, R¹은 벤질임), (1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 4-톨루엔-술폰산 일수화물을 합하여 시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산-R¹-에스테르 (여기서, R¹은 벤질임)를 제조하는 단계;

b. 얻어진 시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산-R¹-에스테르를 디클로로메탄 중에서 피리딘 및 에틸 클로로포르메이트와 합하여 시스-4-R¹-옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하는 단계;

c. 메탄올 중의 시스-4-R¹-옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 암모늄 포르메이트를 팔라듐/탄소와 합하여 슬러리를 형성하고, 얻어진 슬러리를 약 35 내지 약 60 ℃의 온도에서 약 30분 내지 약 3 시간 동안 가열하여 4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하는 단계;

d. 4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 (-)디벤조일-L-타르타르산 또는 (-)디-p-톨루오일-L-타르타르산을 합하여 그의 (-)디벤조일-L-타르타르산 염 또는 (-)디-p-톨루오일-L-타르타르산 염을 형성하는 단계;

e. 얻어진 염, 1,2-디클로로에탄 및 수성 염기를 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드와 합한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하여 생성물을 형성하는 단계;

f. 상기 생성물 및 4-톨루엔 술폰산 일수화물을 합하여 (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, 4-톨루엔-술포네이트를 제조하는 단계; 및

g. 메틸 클로로포르메이트의 존재하에 테트라히드라푸란 중 약 20 내지 약 25 ℃의 온도에서 (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, 토실레이트 염, 메틸 클로로포르메이트 및 탄산나트륨을 합하는 단계

를 포함하는, (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.

미국 특허 출원 번호 제09/391,152호의 실시예 7에 기재된 방법과 반대로, 4가지 중간체 II, V, VI 및 VII이 결정질 물질로 용이하게 단리 및 정제된다. 이 반응은 순수한 출발 물질 II를 사용하여 수행되기 때문에 중간체 III의 형성으로 보다 순수한 생성물이 제조된다. 통상적인 부분 입체 이성질체 염 형성에 의한 분할 방법이 키랄 크로마토그래피를 사용하는 것보다 규모면에서 훨씬 쉽다. 최종 생성물 (예, 무수 형, 에타놀레이트형)의 추가의 결정화는 고순도의 화학식 VII 화합물을 사용함으로써 용이해진다.

본원에서 사용되는 용어 "포유류"란 혈장 내에 CETP를 갖는 모든 포유류, 예를 들면 토끼, 및 원숭이 및 사람과 같은 영장류를 말하는 것이다. 특정한 기타 포유류들, 예를 들면 개, 고양이, 소, 염소, 양 및 말은 그들의 혈장 내에 CETP를 함유하지 않으므로 본원에 포함되지 않는다.

용어 "에타놀레이트"란 용매화 에탄올을 말한다.

"제약학상 허용가능한"이란 담체, 비히클, 희석제, 부형제 및(또는) 염이 제제의 다른 성분들과 상용성이어야 하며 이를 복용하는 사람에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"란 표현은 목적 생성물의 수율에 악영향을 줄 정도로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 용매 혼합물을 말한다.

기타 특징 및 이점들은 본 발명을 설명하는 명세서 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물인 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르는 화학 분야에 공지되어 있는 유사한 방식을 포함하는 방법에 의해, 특히 본원의 설명에 비추어 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정 제조 방법이 본 발명의 추가 특징으로 제공되며 실험란을 비롯하여 하기에서 설명된다.

상기 반응식에 따라, 주변 온도 (약 20 내지 약 30 ℃)에서 톨루엔과 같은 비극성 용매 중에서 벤조트리아졸, 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (I) 및 프로피온알데히드를 약 0.5 내지 약 3 시간 동안 합하여 화학식 II의 아민을 제조할 수 있다.

화학식 III의 에스테르는 승온 (약 50 내지 약 90 ℃)에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 비닐-카르밤산 R¹에스테르 (여기서, R¹은 벤질, t-부틸 또는 (C₁-C₄)알킬)임), 화학식 II의 아민 및 p-톨루엔술폰산 일수화물을 약 0.5 내지 약 3 시간 동안 합하여 제조할 수 있다. R¹이 벤질인 것이 바람직하다.

화학식 IV의 화합물은 무수 디클로로메탄과 같은 불활성의 비친핵성 용매 중에서 화학식 III의 에스테르, 에틸 클로로포르메이트 및 피리딘과 같은 아민 염기을 합하여 발열 반응시킴으로써 제조할 수 있다

화학식 V의 화합물은 이전 반응의 생성물을 약 35 내지 약 60 ℃의 온도에서 메탄올과 같은 극성의 양성자성 용매 중에서 암모늄 포르메이트, 탄소상의 팔라듐으로 약 0.5 내지 약 3 시간 동안 처리하여 제조할 수 있다.

반응 순서는 4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 (-) 디벤조일-L-타르타르산 (무수)를 합한 후, 주변 온도 (예, 약 20 내지 약 30 ℃)에서 에탄올과 같은 알콜성 용매를 약 1 내지 약 24 시간 동안 가하여 그의 (-)디벤조일-L-타르타르산 염을 형성함으로써 통상적인 부분 입체 이성젤체의 염 형성 제법을 통해 진행된다. 별법으로, (-) 디-p-톨루오일-L-타르타르산을 (-)디벤조일-L-타르타르산 대신 사용할 수 있다.

화학식 VII의 화합물은 화학식 VI의 염, 1,2-디클로로에탄 및 수산화나트륨과 같은 수성 염기를 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히르로 처리한 후, 주변 온도 (예, 약 20 내지 약 30 ℃)에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하여 제조할 수 있다. 후속적으로, 주변 온도 (예, 약 20 내지 약 30 ℃)에서 4-톨루엔술폰산 일수화물을 가한다.

화학식 VIII의 화합물은 메틸 클로로포르메이트 존재하에 주변 온도 (예, 약 20 내지 약 25 ℃)에서 테트라히드로푸란 중에 (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 탄산 나트륨을 합하여 제조할 수 있다. 상기 화합물의 에타놀레이트 결정질 형태는 약 20 내지 약 25 ℃의 온도에서, 바람직하게는 주변온도에서 약 0.5 내지 약 18 시간 동안 에탄올/물에서 재결정하여 비결정질 화합물로부터 제조할 수 있다. 통상적으로, 이 범위는 에탄올 약 3 내지 약 10%이고, 물 약 90 내지 약 97%이다. 이 범위는 에탄올/물의 약 10% 내지 약 90%인 것이 바람직하다.

별법으로, 에타놀레이트 결정형은 상기에서 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하지만 에탄올만을 사용하여 제조할 수 있다. 여과된 물질은 통상 약 2 내지 약 24 시간 동안 과립화한 후 공기 건조한다.

화합물 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르의 비결정형이 하기 실시예 10에서 설명된 대로 제조된다.

상기 화합물의 무수 결정형은 약 40 내지 약 80 ℃, 바람직하게는 60 ℃의 온도에서 헥산 (헥산 이성질체 (예, n-헥산, 시클로헥산, 메틸 펜탄 등)으로 구성된 용매)으로부터 재결정한 후, 여과된 물질을 통상적으로 약 2 내지 약 24 시간 동안 과립화한 후 후속적으로 공기 건조하여 비결정질 화합물로부터 제조할 수 있다.

별법으로, 무수 결정은 바로 앞의 방법과 유사한 방법을 이용하여 (하기에서 설명되는) 에타놀레이트 결정형으로부터 제조할 수 있다. 또한, 헥산으로부터 에탄올을 공비 증류하여 이 방법에서의 수율이 개선될 수 있다.

무수 결정 및 에타놀레이트 결정이 상이한 에너지 수준에 있기 때문에 무수 결정으로 시딩하든지 에타놀레이트 결정으로 시딩하는지에 따라 얻어지는 단리된 결정형을 결정할 수 있다는 것이 알려져 있다. 당업계에 공지되어 있는 대로, 실험실 중 공기 중에서 시드 결정으로 인해 충분한 "시딩"이 일어날 수 있다. 한 실시태양에서는, 무수 결정을 헥산을 사용하여 얻을 수 있으며, 얻어진 무수 결정은 에탄올로부터 추가의 무수 결정의 제조를 시딩하는 데 사용할 수 있다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 바람직하게는 무수 결정의 투여량은 약 0.1 내지 100 mg/kg/일이 바람직하다. 약 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이 특히 바람직하다.

본 발명의 화합물은 (남성 또는 여성인 사람을 비롯한) 포유류에서 아테롬성경화증, 말초 혈관 질환, 지방이상혈증, 과베타지방단백질혈증, 저알파지방단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 앙기나, 허혈증, 심장 허혈증, 졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재발협착증, 고혈압, 당뇨병의 혈관성 합병증, 비만증 또는 내독소혈증을 치료하는 데 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 다른 화합물과 병용할 수 있다. 다른 화합물은HMG-CoA 환원효소 억제제, 미소체의 트리글리세리드 전이 단백질 (MTP)/Apo B 분비 억제제, PPAR 활성제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 분리제일 수 있다.

투여되는 본 발명의 화합물의 투여량은 일반적으로 치료될 질환의 심각도 및 투여 경로를 고려하여 당업계에 잘 알려져 있는 원리에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 이 화합물은 (사람, 가축 또는 애완동물과 같은) 온혈 동물에게 유효 투여량, 일반적으로 1회 또는 다회로 투여하는 일일 투여량, 예를 들면 약 0.01 내지 약 100 mg/kg(체중)/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg(체중)/일의 범위의 투여량으로 투여될 것이다. 상기 투여량은 일반적인 경우의 예이며, 물론 개인에 따라 더 많거나 더 적은 투여량의 범위가 이로울 수 있으며, 이러한 편차는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이다.

본 발명의 화합물은 경구 투여가 가능하므로 경구 투여형에 적합한 제약학상 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제와 병용할 수 있다. 적합한 제약학상 허용가능한 담체에는 불활성 고형 충전제 또는 희석제 및 무균 수용액 또는 유기 용액이 포함된다. 활성 화합물은 상기 기재된 범위 내의 바람직한 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 제약 조성물 내에 존재할 것이다. 따라서, 경구 투여의 경우에는 화합물을 적합한 고상 또는 액상 담체, 비히클 또는 희석제와 조합하여 캡슐, 정제, 산제, 시럽, 액제, 현탁제 등을 형성할 수 있다. 필요하다면, 제약 조성물은 향미제, 감미료, 부형제 등의 추가 성분을 함유할 수 있다.

정제, 필제, 캡슐제 등은 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수도 있다. 투여 단위형이 캡슐, 예를 들면 겔 캡슐인 경우, 상기 형태 물질 이외에 또는 이 물질 대신에 지방 글리세리드 또는 지방 글리세리드의 혼합물, 예를 들면 올리브유, 미글로일(Migloyl:상표) 또는 캡뮬 (Capmul:상표) 글리세리드와 같은 액상 담체를 함유할 수 있다.

투여 단위의 물리적 형태를 개질시키기 위해 각종 다른 물질들이 코팅물로 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제를 쉘락, 당 또는 이 둘로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 외에도 감미제로서 수크로스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 색소 및 체리향이나 오렌지향 같은 향미제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구로 투여할 수도 있다. 비경구 투여의 경우, 화합물은 주사 액제 또는 현탁제를 형성하기 위해 무균 수성 또는 유기 매질과 조합할 수 있다. 그후, 이러한 방법으로 제조된 주사용 액제를 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내로 투여할 수 있다.

주사용으로 적합한 제약 형태에는 무균 주사용 액제 또는 현탁제의 즉석 제조용 무균 액제 또는 현탁제 및 무균 산제가 포함된다. 모든 경우, 이 형태는 무균이어야 하며, 용이한 주사가 가능할 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 보관 조건하에서 안정해야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어여 한다. 이들을 멸균 처리할 수 있는데, 예를 들면 박테리아-보유필터에 의한 여과, 조성물로의 무균제의 도입, 또는 조사나 가열이 적합하며 약물 제제와 상용성인 경우는 조성물을 조사 또는 가열하여 멸균 처리할 수 있다.

추가의 제약 제제에는 특히, 좌약제, 설하 정제, 국소 투여형 등이 포함될 수 있으며, 이들은 당업계에 통상적으로 받아 들여지고 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.

<실시예>

융점은 토마스 휴버(Thomas Hoover) 융점 장치 또는 DSC 장치로 측정하였다. 달리 명시하지 않았다면, NMR 스펙트라의 경우 CDCl₃을 사용하였다. 미시분석은 슈바르츠코프 마이크로어날리티칼 래보러토리 (Schwarzkopf Microanalytical Laboratory)에 의해 수행하였다. 모든 시약 및 용매들은 구입해서 정제 없이 사용하였다.

<실시예 1>

(1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민

2리터 들이 사구 플라스크에 벤조트리아졸 (36.96 g, 310 mmol, 1.0 당량) 및 무수 톨루엔 (400 ml)를 질소하에 채웠다. 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (39.1 ml, 310 mmol, 1.0 당량) 및 톨루엔 50 ml의 실온 용액을 1분에 걸쳐 가하였다. 그 후, 프로피온알데히드 (24.6 ml, 341 mmol, 1.1 당량) 및 톨루엔 50 ml의 실온 용액을 20분에 걸쳐 가하였다. 이러한 첨가 과정 중에 23 ℃에서 30 ℃로 발열이 일어났다. 24 시간 교반한 후, n-헵탄 (500 ml)를 가하고, 이 슬러리를 1 시간 동안 더 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 고체를 n-헵탄 (1×100 ml, 이어서 1×200 ml)으로 세척하고 건조하였다. (1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 밝은 백색 침상물 (81.3 g, 82%)로 단리하였다. 24 시간 후, 두번째 수획물을 여액으로부터 단리하였다 (8.7 g, 9%). 융점 130-132 ℃.

<실시예 2>

시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산 벤질 에스테르

1리터 들이 사구 플라스크에 N-비닐-카르밤산 벤질 에스테르 (27.66 g, 156 mmol, 1.0 당량) 및 무수 톨루엔 (500 ml)를 질소하에 채웠다. (1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (50.0 g, 156 mmol, 1.0 당량) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (297 mg, 1.56 mmol, 0.01 당량)을 가하고, 이 혼합물을 70 ℃로 가열하였다. 2 시간 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분별 깔때기로 옮겼다. 아세트산 에틸 (500 ml)를 가하였다. 혼합물을 1N NaOH (1×200 ml), H₂O (1×200 ml), 염수 (1×200 ml)로 세척하고, 건조하였다 (MgSO₄). 혼합물을 여과하고, 이 고체를 아세트산 에틸 (1×50 ml)로 세척하였다. 여액을 약 250 ml로 농축하였다. 톨루엔 500 ml를 가하고, 혼합물을 약 500 ml로 농축시켰다. n-헵탄 500 ml를 가하고, 슬러리를 1 시간 동안 교반시키고, 뷰흐너 깔때기로 여과하고, 건조하였다. 백색 분말로 시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산 벤질 에스테르가 단리되었다 (45.04 g, 76%): 융점 155-157 ℃.

<실시예 3>

시스-4-벤조일옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르

3리터 들이 사구 플라스크에 시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산 벤질 에스테르 (96.0 g, 254 mmol, 1.0 당량), 무수 디클로로메탄 (720 ml) 및 무수 피리딘 (103 ml, 1.27 몰, 5.0 당량)을 질소 분위기하에 채웠다. 무수 디클로로메탄 (240 ml) 중의 에틸 클로로포르메이트 용액 (121 ml, 1.27 몰, 5.0 당량)을 4 시간에 걸쳐 천천히 가하였다. 이 첨가에 의해 발열이 일어나므로 환류 냉각기가 필요했다. 클로로포르메이트 첨가가 완료되면, 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, 1N NaOH 1350 ml를 가하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반한 후 분별 깔때기로 옮겼다. 층들을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (1×1L)으로 추출하였다. 수집된 디클로로메탄층을 1N HCl (1×1350 ml), NaHCO₃포화 수용액 (1×1L), 염수 (1×1L)로 세척하고, 건조하였다 (Na₂SO₄). 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 무수 에탄올 570 ml를 가하고, 용액을 농축시켰다. 이 고체를 무수 에탄올 1370 ml 중에 용해하였다. H₂O 570 ml를 45분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 진한 슬러리를 18 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 이 고체를 차가운 7:3의 무수 에탄올/물 (1×250 ml, 이어서 1×100 ml)로 세척하고 건조하여 (진공 오븐, 45 ℃) 백색의 결정질 고체로 시스-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (94.54 g, 83%)를 얻었다: 융점 92-96 ℃.

<실시예 4>

시스-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르

1리터 들이 사구 플라스크에 시스-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (40.1 g, 89 mmol, 1.0 당량), 메탄올 (400 ml) 및 암모늄 포르메이트 (14.0 g, 223 mmol, 2.5 당량)를 질소 분위기하에 채웠다. 50% 습윤율의 10% Pd/C (4.0 g)을 가하고, 이 슬러리를 1 시간에 걸쳐 40 ℃로 가열하였다. 1.5 시간 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 케이크를 메탄올 (2×100 ml)로 세척하였다. 여액을 약 75 ml로 농축하고, 분별 깔때기로 옮기고, 아세트산 에틸 400 ml로 희석하였다. 이 혼합물을 NaHCO₃포화 수용액 (1×125 ml), 염수 (1×100 ml)로 세척하고, 건조하였다 (Na₂SO₄). 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 투명 오일을 얻었다. 이 오일을 n-헵탄 100 ml로 결정화하여 백색 결정질 고체로 시스-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (26.05 g, 93%)를 수득하였다: 융점 61.5-63.5 ℃.

<실시예 5>

(-)(2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 헤미-(-)-디벤조일-L-타르타르산 염

1리터 들이 플라스크에 시스-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (24.0 g, 75.9 mmol, 1.0 당량) 및 (-) 디벤조일-L-타르타르산 (무수) (27.19 g, 75.9 mmol, 1.0 당량)를 질소 분위기하에 채웠다. (H₂O 10.5 ml를 무수 에탄올 500 ml에 가하고, 혼합하고, 300 ml를 재어서 분배하여 제조된) 약 97%의 에탄올 300 ml를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 이 고체를 약 97%의 에탄올 (1×48 ml)로 세척하고, 건조하여 백색 결정질 고체로 (-) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 헤미-(-)-디벤조일-L-타르타르산 염 (14.77 g, 39%)을 수득하였다: 융점 189.5-191.5 ℃ (분해).

키랄 HPLC: 이동상 950:50:2 n-헥산:2-프로판올:HOAc, 유속 1.50 ml/분, 칼럼 온도 40 ℃, 키랄팩 AD 4.6×250 mm, 1:1 n-헥산:2-프로판올 중의 샘플 농도 약 0.5 mg/ml. 확실한 라세미체 체류 시간 7.5 및 10.0 분. (-)-(2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 헤미-(-)-디벤조일-L-타르타르산 염; 88.9% 10.0분, <<1% 7.5분, 11.1% 2.0분 (용매 앞); [α]_D=-153 (c=1.07, CH₃OH).

<실시예 6>

(-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 토실레이트 염

(-) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 헤미-(-)-디벤조일-L-타르타르산 염 (13.0 g, 26.2 mmol, 1.0 당량)을 500 ml 분별 깔때기에 있는 1.2-디클로로에탄 (260 ml)에 현탁시켰다. 이 혼합물을 1N NaOH (1×65 ml), 염수 (1×65 ml)로 세척하고, 건조하였다 (MgSO₄). 이 혼합물을 여과하고, 약 80 ml로 농축하고, 250 ml 들이 삼구 플라스크에 옮겼다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (4.53 ml, 27.5 mmol, 1.05 당량)를 가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (11.1 g, 52.4 mmol, 2.0 당량)를 한꺼번에 가하고, 백색 슬러리를 18 시간 동안 교반하였다. 1,2-디클로로에탄 50 ml 및 2N NaOH 50 ml를 가하고, 수성층을 1,2-디클로로에탄 (2×50 ml)로 추출하였다.수집된 유기 추출물을 1N HCl (1×31 ml), NaHCO₃포화 수용액 (1×50 ml), 염수 (1×50 ml)으로 세척하고, 건조하였다 (Na₂SO₄). 이 혼합물을 여과하고 농축하여 투명 오일을 얻었다. 이 오일을 메탄올 (71 ml) 중에 용해하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (5.23 g, 27.5 mmol, 1.05 당량)을 가하였다. 5분 후, 이소프로필 에테르 284 ml를 가하였다. 이 용액을 약 35 ml로 농축하고, 500 ml 들이 삼구 플라스크 (기계적인 교반기)로 옮기고, 이소프로필 에테르 284 ml로 희석하였다. 진한 백색 슬러리가 10분 후에 형성되었다. 교반한지 3시간 후, 슬러리를 여과하고, 케이크를 이소프로필 에테르 (2×70 ml)로 세척하였다. 건조 후, 백색 분말로 (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 토실레이트 염 (16.18 g, 총 86%)이 단리되었다: 융점 191-192 ℃.

<실시예 7>

(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 모노 에타놀레이트

Na₂CO₃(s) (6.75 g, 63.7 mmol, 3.5 당량)을 무수 THF (130 ml) 중의 (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 토실레이트 염 (13.0 g, 18.2 mmol, 1.0 당량)의 실온 용액에 가하였다. 메틸 클로로포르메이트 (3.51 ml, 45.5 mmol, 2.5 당량)을 2 시간에 걸쳐 적절하게 적가하였다. 24 시간 후, 이 혼합물을 65 ml로 농축하고, 260 ml 아세트산 에틸로 희석하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 이 혼합물을 1N HCl (CO₂배출) (1×90 ml), NaHCO₃포화 수용액 (1×90 ml), 염수 (1×90 ml)로 세척하고, 건조하였다 (MgSO₄). 여과하고, 여액을 농축하여 투명 오일을 얻고, 이를 2B 에탄올 (3×33 ml)으로 세척하였다. 이 오일을 2B 에탄올 33 ml 중에 용해하고, (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐 -아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 모노에타놀레이트 수 mg으로 시딩하였다. 실온에서 18 시간 후, 슬러리를 여과하고 건조하여 백색 결정질 분말로 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 모노에타놀레이트 (8.66 g, 74%)를 수득하였다.: 융점 54-58 ℃.

키랄 HPLC: 이동상 950:50:2 n-헥산:2-프로판올:HOAc, 유속 1.0 ml/분, 254 nm, 키랄팩 AD 4.6×250 mm, 칼럼 온도 40 ℃, 90:10 n-헥산:2-프로판올 중의 샘플 농도 약 0.5 mg/ml, 확실한 라세미체 체류 시간 3.6 및 4.6 분. (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 모노에타놀레이트는 99.1%가 4.6분을 나타내며, 3.6분은 검출되지 않았다: [α]_D=-93.3 (c=1.08, CH₃OH).

<실시예 8>

무수, (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르

(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (비결정질 물질 대부분과 소량의 에타놀레이트 결정형의 혼합물:표제 화합물은 순수한 비결정질 또는 순수한 에타놀레이트 물질로부터 출발하는 유사한 방법으로도 제조되었음) 2.6 g을 헥산 13 ml에 가하고, 이 용액을 약 60 ℃로 가열하였다. 가열을 중단하고, 반응물을 1시간 동안 주변 온도로 냉각시켰다. 이 반응물을 무수 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르로 시딩하고, 주변 조건하에서 18시간 동안 과립화하였다. 별볍으로, 무수 결정을 시딩하지 않고 헥산으로부터 제조할 수 있다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 공기 건조하였다.

융해 현미경: A형 오일 중에서 - 50 ℃에서 용해

무수 - 86 ℃에서 투명하게 용융.

외관: 자유 유동 백색 분말.

<실시예 9>

모노에타놀레이트, (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르

(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 4.0 g을 에탄올 3.5 ml 중에 용해하고, 2분 동안 초음파 처리하여 완전히 용해하였다. 에탄올 10 ml을 가하고 주변 온도에서 밤새 교반하여 백색 고체가 형성되었다. 백색 분말을 0.22 ㎛ LS 여과지로 여과하고 수집한 후, 에탄올 약 15 ml로 세척하였다.

융해 현미경: A형 오일 중에서 - 물 제거와 함께 43 ℃에서 용융 및 용해

무수 - 43 ℃에서 투명하게 용융.

외관: 자유 유동 백색 분말.

<실시예 10>

시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르

메틸 클로로포르메이트 (0.87 g, 9.2 mmol)을 천천히 가하면서 디클로로메탄 100 ml 중의 시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.0 g, 3.7 mmol) 및 피리딘 (0.58 g, 7.4 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 2N 염산 용액으로 2회 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 용출액으로 5-10%의 아세트산 에틸/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 1.8 g을 수득하였다.

해당 라세미체 또는 합성 중의 중간체를 표준 방법으로 분할하여 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르를 광학적으로 강화된 형태로 제조하였다.

<실시예 11>

무수 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르

아세트산 에틸 500 ml 중의 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 약 42 g의 조용액 (실시예 7에 기재된 방법에 의해 얻어짐)을 진공하에 100 내지 135 ml의 부피로 농축시켰다. 나머지 아세트산 에틸을 최종 부피가 100 내지 135 ml가 되게 2B EtOH (3×220 ml)로 치환하였다. 이 용액을 무수 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르의 결정으로 시딩하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 슬러리를 여과하고, 진공 건조하여 무수 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 19.81 g을 얻었다. 융점 거동은 물질의 무수 성질이 확인된, 실시예 8에서 제조된 물질과 동일하였다.

본 발명에서는 중간체의 결정질 물질들을 용이하게 단리 및 정제하여 보다 고순도의 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제를 제조하는 방법을 제공하였다.

Claims

4-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, 4-톨루엔-술포네이트.
(-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르의 입체 이성질체 또는 그의 염.
제2항에 있어서, 염이 4-톨루엔-술포네이트인 입체 이성질체.
시스-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르의 (-)디-p-톨루오일-L-타르타르산 염.
시스-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르의 (-)디-벤조일-L-타르타르산 염.
(-)(2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르의 입체 이성질체 또는 그의 염.
제6항에 있어서, 염이 (-)디-벤조일-L-타르타르산 염인 입체 이성질체.
제6항에 있어서, 염이 (-)디-p-톨루오일-L-타르타르산 염인 입체 이성질체.
테트라히드로푸란 중 20 내지 25 ℃의 온도에서 (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, 토실레이트 염, 탄산나트륨 및 메틸 클로로포르메이트를 합하는 것을 포함하는, (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조 방법.
a. 4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 (-) 디벤조일-L-타르타르산 또는 (-)디-p-톨루오일-L-타르타르산을 합하여 그의 (-) 디벤조일-L-타르타르산 염 또는 디-p-톨루오일-L-타르타르산 염을 형성하는 단계;

b. 얻어진 염, 1,2-디클로로에탄 및 수성 염기를 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드와 합한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하는 단계; 및

c. 4-톨루엔 술폰산 일수화물을 첨가하는 단계

를 포함하는, (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, 4-톨루엔-술포네이트의 제조 방법.
제10항에 있어서, 4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 (-) 디벤조일-L-타르타르산 (무수)를 합하는 방법.
메탄올 중의 시스-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 암모늄 포르메이트를 팔라듐/탄소와 합하여 슬러리를 형성하고, 얻어진 슬러리를 35 내지 60 ℃의 온도에서 30분 내지 3 시간 동안 가열하는 것을 포함하는, 시스-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조 방법.
톨루엔 중 50 내지 90 ℃의 온도에서 비닐-카르밤산-R¹, (1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 4-톨루엔-술폰산 일수화물을 합하는 것을 포함하는, 시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로 -퀴놀린-4-일)-카르밤산-R¹-에스테르 (여기서, R¹은 벤질, t-부틸 또는 (C₁-C₄)알킬임)의 제조 방법.
제13항에 있어서, 얻어진 시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산-R¹-에스테르를 디클로로메탄 중에서 피리딘 및 에틸 클로로포르메이트와 합하여 시스-4-R¹-옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
a. 톨루엔 중 50 내지 90 ℃의 온도에서 비닐-카르밤산-R¹(여기서, R¹은 벤질임), (1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 4-톨루엔-술폰산 일수화물을 합하여 시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산-R¹-에스테르 (여기서, R¹은 벤질임)를 제조하는 단계;

b. 얻어진 시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산-R¹-에스테르를 디클로로메탄 중에서 피리딘 및 에틸 클로로포르메이트와 합하여 시스-4-R¹-옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하는 단계;

c. 메탄올 중의 시스-4-R¹-옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 암모늄 포르메이트를 팔라듐/탄소와 합하여 슬러리를 형성하고, 얻어진 슬러리를 35 내지 60 ℃의 온도에서 30분 내지 3 시간 동안 가열하여 4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하는 단계;

d. 4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 (-)디벤조일-L-타르타르산 또는 (-)디-p-톨루오일-L-타르타르산을 합하여 그의 (-)디벤조일-L-타르타르산 염 또는 (-)디-p-톨루오일-L-타르타르산 염을 형성하는 단계;

e. 얻어진 염, 1,2-디클로로에탄 및 수성 염기를 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드와 합한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하여 생성물을 형성하는 단계;

f. 상기 생성물 및 4-톨루엔 술폰산 일수화물을 합하여 (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, 4-톨루엔-술포네이트를 제조하는 단계; 및

g. 테트라히드라푸란 중 20 내지 25 ℃의 온도에서 (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, 토실레이트 염, 탄산나트륨 및 메틸 클로로포르메이트를 합하는 단계

를 포함하는, (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조 방법.