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KR100365526B1 - 바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물의 제조방법 - Google Patents

바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR100365526B1
KR100365526B1 KR1020000016300A KR20000016300A KR100365526B1 KR 100365526 B1 KR100365526 B1 KR 100365526B1 KR 1020000016300 A KR1020000016300 A KR 1020000016300A KR 20000016300 A KR20000016300 A KR 20000016300A KR 100365526 B1 KR100365526 B1 KR 100365526B1
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구상호
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구상호
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Abstract

본 발명에 따르면, 알파,베타-불포화 알데히드 화합물에 대하여 2당량의 에틸 아세토아세테이트를 포타슘t-부톡시드 염기 하에서t-부탄올을 용매로 사용하여 가열하는 단일 조작에 의해 효율적으로 바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물을 제조하며, 상기 화합물의 염기 수용액(바람직하게는 1M NaOH) 조건에서의 가수분해에 의하여 3-케토-바이시클로[3.3.1]노난-1-올 구조 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 본 발명의 방법에 따르면, 값싸고 구입이 용이한 반응물질을 사용하여 경제적이며, 온화한 조건에서 반응이 진행되기 때문에 높은 수율로 다양한 치환체를 갖는 바이시클로[3.3.1]노난 화합물을 얻을 수 있다.
식 중, R은 수소 또는 카르보에톡시(CO2Et)를 나타내며, R1, R2은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1∼5의 저급 알킬 또는 탄소수 10 이하의 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

Description

바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물의 제조방법{Synthesis of the bicyclo[3.3.1]nonane structure}
본 발명은 생화학적으로, 그리고 약학적으로 매우 중요한 화합물들에서 종종 발견되는 다음의 일반식(I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물의 효율적인 제조방법에 관한 것이다. 일반식 (Ⅱ)의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 일반식 (Ⅰ)의 화합물로부터 에스테르기의 가수분해 및 탈카르복실화 반응으로부터 얻을 수 있다.
식 중, R은 수소 또는 카르보에톡시(CO2Et)를 나타내며, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1∼5의 저급 알킬 또는 탄소수 10 이하의 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바이시클로[3.3.1]노난 구조는 중요하지만, 일반적으로 천연물에서 자주 발견되는 구조가 아니며, 따라서 그의 합성법과 반응성에 대하여는 잘 알려져 있지않다. 바이시클로[3.3.1]노난 화합물을 합성하는 대표적이고 효율적인 방법으로는 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 에틸 아세토아세테이트와 2-시클로헥센온을 NaOEt/EtOH 조건 하에서 가열하는 것인데, 이 반응은 마이클 첨가반응과 알돌반응의 순서로 진행되는 것으로 알려져 있다 (Chem, Pharm, Bull. 1978,26, 288-95).
상기 방법을 이용하여 다양한 치환체를 함유하는 바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물의 합성을 위해서는 다양한 치환체를 갖는 2-시클로핵센온 유도체들이 필요하다. 하지만 현재 상업적으로 구입 가능한 2-시클로핵센온 유도체는 몇 종 되지 않으며, 또한 3번 탄소에 알킬 치환체를 갖는 2-시클로핵센온의 경우 위의 마이클 첨가반응이 일어나기 어렵기 때문에 실제적으로 상기 반응식을 이용한 바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물의 합성은 위의 특정 예로 제한된다고 말할 수 있다.
본 발명이 이루고자하는 기술적인 과제는 값싸고 입수 용이하며, 다양한 출발물질을 사용하여 온화한 조건에서의 단일 조작으로 바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물을 효율적으로 합성하는 방법을 개발하는 것이다. 좀더 구체적으로, 본 발명자들이 수년 전에 개발하였던 다양한 치환체를 함유하는 2-시클로헥센온 유도체의 합성방법을 (대한민국 특허 제0194062호) 응용하여 2당량의 에틸 아세토아세테이트와 1당량의 알파, 베타-불포화 알데히드 화합물을 알콜(바람직하게는t-부탄올) 용매 하에서 메탈 알콕시드(바람직하게는 포타슘t-부톡시드)를 정량적인 염기로 사용하여 이중 고리화 반응을(double cyclization reaction) 시도하여 다양한 치환체를 함유하는 바이시클로[3.3.1]노난 화합물을 생성하는 것과 아울러 에스테르기를 함유하는 고리화 반응물을 염기 조건에서의 가수분해 및 탈카르복실화 반응을 통하여 3-케토-바이시클로[3.3.1]노난-1-올 구조를 제공하는 방법을 개발하는 것을 본 발명의 기술적 과제로 삼았다.
본 발명에 따르면 하기 반응식에 나타난 바와 같이 단일조작의 반응에 의해 구조식 (I)로 대표되는 다양한 치환기를 갖는 바이시클로[3.3.1]노난 화합물이 합성된다. 또한 이의 염기성 가수분해 조건에서 탈카르복실화 반응이 진행되어 구조식 (Ⅱ)로 표시되는 3-케토-바이시클로[3.3.1]노난-1-올을 제조하는 방법이 제공된다.
식 중, R은 수소 또는 카르보에톡시(CO2Et)를 나타내며, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1∼5의 저급 알킬 또는 탄소수 10 이하의 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
에틸 아세토아세테이트는 상기 기술한 바와 같이 알파, 베타-불포화 카르보닐 화합물과 알콜 용매 하에서 메탈 알콕시드 염기 촉매의 작용으로 마이클 첨가반응과 알돌 고리화 반응을 하게되며, 이때 알콜과 알콕시드 염기로t-BuOH/t-BuOK를 사용하게 되면 탈카르복실화 반응도 같이 진행된다 (Journal of Organic Chemistry,1997,62, 9323). 이 방법은 본 발명자에 의해 다양한 치환체를 함유하는 2-시클로핵센온 유도체의 효율적 합성법으로 사용된 바 있다(대한민국 특허 제0194062호). 여기서 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물로 알파,베타-불포화 알데히드를 이용할 경우 하기 반응식에서 나타낸 바와 같이 3번 탄소에 알킬 치환체를 함유하지 않는 2-시클로핵센온 유도체를 제공하게 되며, 이는 또 다른 에틸 아세토아세테이트와 마이클 첨가반응 및 알돌 고리화 반응을 할 수 있으며, 그 결과 바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물을 제공하게 된다. 즉 알파,베타-불포화 알데히드 화합물을 기준으로 2당량의 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 알콜(바람직하게는t-BuOH) 용매 하에서 메탈 알콕시드(바람직하게는t-BuOK)를 염기로(정량적으로 사용하는 것이 보다 효율적임) 사용하여 가열하는 조건으로 바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물을 효율적으로 합성하는 방법을 개발하게 되었다.
이렇게 형성된 바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물은 에스테르기를 함유하게 되며 이는 염기조건 하에서의(바람직하게는 1M NaOH 수용액) 가수분해 및 탈카르 복실화 반응을 통하여 제거 가능하며, 그 결과 3-케토-바이시클로[3.3.1]노난-1-올 유도체를 제공하게 된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 염기 첨가시 반응온도를 10℃ 이하, 바람직하게는 약 4℃로 유지하여 마이클 첨가반응의 부반응을 최소화하며, 이와 같이 마이클 첨가반응이 진행된 후,t-부탄올의 비점에서 환류하에 가열하는 것이 부반응 억제와 수율 향상에 도움이 된다.
식 중, R1, R2, R는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르는 바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물의 제조방법을 하기 실시예로써 보다 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1. 3,5-디하이드록시-7-메틸-2-바이시클로[3.3.1]노넨-2-카르복실산, 에틸 에스테르 및 1-하이드록시-7-메틸바이시클로[3.3.1]노난-3-온
100 mL 둥근 플라스크에 에틸 아세토아세테이트(5.2 g, 40.0 mmol)와 크로톤알데히드(1.4 g, 20.0 mmol)를 넣고, 40 mLt-부탄올 용매를 가하여 용해시킨다. 그런 후에t-BuOK(4.5 g, 40.0 mmol)를 더하고 30분간 4℃에서 잘 저어준 뒤 이 플라스크에 냉각기를 부착하고 6 시간 동안 용매의 끓는점에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고 에틸 에테르(100 mL)로 희석한 용액을 1 M HCl 수용액과증류수로 잘 세척한다. 잔여 수분을 무수 황산 나트륨으로 제거하고 거름종이로 거른 다음,t-BuOH를 효율적으로 제거하기 위하여 30 mL의 벤젠을 더하고 감압하에 용매를 제거하여 밝은 노란색의 액체를 얻는다. 상기 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 3,5-디하이드록시-7-메틸-2-바이시클로[3.3.1]노넨-2-카르복실산, 에틸 에스테르를 88% 수득률(4.2 g, 17.9 mmol)로 얻었다. 수득된 3,5-디하이드록시-7-메틸-2-바이시클로[3.3.1]노넨-2-카르복실산, 에틸 에스테르의 데이터는 다음과 같다.
IR(CH2Cl2) 3044, 2964, 2930, 2872, 1725, 1653, 1615 cm-1
1 H NMRδ0.90 (d, 3H,J= 6.4 Hz), 1.21 (s, 1H), 1.31 (t, 3H,J= 7.2 Hz), 1.42∼1.70 (m, 4H), 1.73∼1.87 (m, 2H), 2.41 (dd of A of ABq, 1H,J d = 1.3, 19.6,J AB = 20.0 Hz), 2.54 (dd of B of ABq, 1H,J d = 1.8, 18.7,J AB = 20.0 Hz), 3.05 (t, 2H,J= 3.1 Hz), 4.22 (q, 2H,J= 7.2 Hz), 12.17 (s, 1H) ppm
13 C NMRδ14.0, 21.6, 25.7, 30.4, 37.6, 40.4, 43.8, 50.0, 60.1, 69.1, 100.6, 171.3, 171.7 ppm
HRMS(FAB+) cacld for C13H21O4241.1439, found 241.1433.
상기 정제된 생성물에 1M NaOH 수용액(20 mL)을 가하고 냉각기를 부착하여 용액의 끓는점까지 2시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각하여 CH2Cl2로 추출한 다음, 잔여 수분을 무수 황산나트륨으로 제거하고 거름종이로 거른 다음, 감압하에 용매를 제거하여 흰색의 고체를 얻는다. 상기 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 정제하여 5:1의 비로 입체 이성질체를 함유하는 순수한 1-하이드록시-7-메틸바이시클로[3.3.1]노난-3-온(1.7 g, 10.0 mmol)을 57% 수득률로 얻었다. 1-하이드록시-7-메틸바이시클로[3.3.1]노난-3-온의 데이터는 다음과 같다.
IR(CH2Cl2) 3046, 2963, 2927, 2873, 1720, 1706 cm-1
1 H NMRδ0.88 (d, 3H,J= 6.2 Hz), 1.16 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 1.22 (dt, 1H,J d = 1.8,J t = 12.1 Hz), 1.53∼1.56 (m, 1H), 1.62 (dq, 1H,J d = 1.8,J q = 15.0 Hz), 1.72∼1.84 (m, 2H), 1.96 (dddd, 1H,J= 2.9, 4.9, 4.9, 12.3 Hz), 2.23 (br s, 1H), 2.34 (q, 1H,J= 2.0 Hz), 2.38 (d, 1H,J= 5.9 Hz), 2.41∼2.54 (m, 1H), 2.48 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 2.60 (dddd, 1H,J= 5.5, 9.1, 9.1, 16.1 Hz) ppm
13 C NMRδ(major) 22.3, 26.6, 29.6, 39.7, 40.9, 45.9, 49.2, 55.4, 71.2, 211.1 (minor) 22.1, 30.4, 30.8, 46.6, 48.9, 50.0, 53.5, 70.9, 210.6 ppm
HRMS(EI) cacld for C10H16O2168.1150, found 168.1151.
실시예 2. 3,5-디하이드록시-7-프로필-2-바이시클로[3.3.1]노넨-2-카르복실산, 에틸 에스테르 및 1-히드록시-7-프로필-바이시클로[3,3,1]노난-3-온
크로톤알데히드 대신 트랜스-2-핵센알(2.0 g, 20.0 mmol)을 사용하여t-BuOH(40 mL) 용매 하에서t-BuOK(4.5 g, 40.0 mmol)를 염기로 에틸 아세토아세테이트(5.2 g, 40.0 mmol)와의 반응을 실시예 1의 과정과 같은 방법으로 순수한 3,5-디하이드록시-7-프로필-2-바이시클로[3.3.1]노넨-2-카르복실산, 에틸 에스테르(3.9 g, 14.4 mmol)를 72% 수득률로 얻었다. 수득된 3,5-디하이드록시-7-프로필-2-바이시클로[3.3.1]노넨-2-카르복실산, 에틸 에스테르의 데이터는 다음과 같다.
IR(CH2Cl2) 3063, 2963, 2930, 2876, 1726, 1649 cm-1
1 H NMRδ0.85 (t, 3H,J= 8.0 Hz), 0.92∼1.36 (m, 6H), 1.30 (t, 3H,J= 7.2 Hz), 1.40∼1.64 (m, 3H), 1.58 (ddd, 2H,J= 1.3, 3.2, 10.0 Hz), 2.13 (br s, 1H), 2.41 (dd of A of ABq, 1H,J d = 1.0, 18.9,J AB = 18.9 Hz), 2.54 (dd of B of ABq, 1H,J d = 1.7, 18.9,J AB = 18.9 Hz), 3.05 (t, 1H,J= 3.3 Hz), 4.22 (q, 2H,J= 7.2 Hz), 12.18 (s, 1H) ppm
13 C NMRδ 14.1, 14.2, 19.9, 30.4, 30.5, 35.9, 38.8, 40.8, 43.9, 48.0, 60.2, 69.3, 100.7, 171.4, 171.6 ppm
HRMS(FAB+) cacld for C15H25O4269.1753, found 269.1751.
상기 생성물에 1M NaOH 수용액(20 mL)을 가하고 실시예 1과 같은 방법으로 가수분해 및 탈카르복실화 반응을 통하여 입체이성질체가 없는 순수한 1-히드록시-7-프로필-바이시클로[3,3,1]노난-3-온(1.7 g, 8.6 mmol)을 60%수득률로 얻었다. 수득된 1-히드록시-7-프로필-바이시클로[3,3,1]노난-3-온의 데이터는 다음과 같다.
IR(CH2Cl2) 3069, 2961, 2930, 2868, 1709 cm-1
1 H NMRδ 0.84 (t, 3H,J= 7.1 Hz), 2.12 (br s, 1H), 1.07∼1.50 (m, 7H), 1.66 (d, 1H,J= 14.5 Hz), 1.80 (t, 2H,J= 14.5 Hz), 1.97 (dd, 1H,J= 1.9, 12.2 Hz), 2.34 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 2.38 (d, 1H,J= 5.9 Hz), 2.46 (d, 1H,J= 22.2 Hz), 2.48 (d, 1H,J= 1.5 Hz), 2.60 (d, 1H,J= 16.1 Hz) ppm
13 C NMRδ14.1, 19.7, 30.4, 31.2, 37.8, 39.5, 41.3, 45.9, 47.4, 55.4, 71.4, 210.8 ppm
HRMS(FAB+) cacld for C12H21O2197.1542, found 197.1536.
실시예 3, 3,5-디하이드록시-8-메틸-2-바이시클로[3.3.1]노넨-2-카르복실산, 에틸 에스테르 및 1-하이드록시-6-메틸바이시클로[3.3.1]노난-3-온
크로톤알데히드 대신 메타크롤레인(1.4 g, 20.0 mmol)을 사용하여t-BuOH(40 mL) 용매 하에서t-BuOK(4.5 g, 40.0 mmol)를 염기로 에틸 아세토아세테이트(5.2 g, 40.0 mmol)와의 반응을 실시예 1의 과정과 같은 방법으로 순수한 3,5-디하이드록시-8-메틸-2-바이시클로[3.3.1]노넨-2-카르복실산, 에틸 에스테르(3.0 g, 12.6 mmol)를 63% 수득률로 얻었다. 수득된 3, 5-디하이드록시-8-메틸-2-바이시클로[3.3.1]노넨-2-카르복실산, 에틸 에스테르의 데이터는 다음과 같다.
IR(CH2Cl2) 3075, 2936, 2876, 1720, 1649, 1610 cm-1
1 H NMRδ0.75 (d, 3H,J= 7.1 Hz), 1.15 (dt, 1H,J d = 1.8,J t = 9.9 Hz), 1.30 (t, 3H,J= 7.1 Hz), 1.52 (d, 2H,J= 14.7 Hz), 1.55 (br s, 2H), 1.61∼1.82 (m, 2H), 2.48 (t, 2H,J= 7.1 Hz), 2.75 (m, 1H), 2.99 (ddd, 1H,J= 3.7, 6.5, 6.5 Hz), 4.22 (q, 2H,J= 7.1 Hz), 12.2 (s, 1H) ppm
13 C NMRδ14.1, 19.7, 27.5, 30.1, 35.5, 36.4, 41.5, 44.0, 60.1, 68.9, 97.5, 171.7, 173.0 ppm
HRMS(FAB+) cacld for C13H21O4241.1440, found 241.1437.
상기 생성물에 1M NaOH 수용액(20 mL)을 가하고 실시예 1과 같은 방법으로 가수분해 및 탈카르복실화 반응을 통하여 1:1의 비로 입체이성질체를 함유하는 순수한 1-하이드록시-6-메틸바이시클로[3.3.1]노난-3-온(1.8 g, 6.4 mmol)을 51% 수득률로 얻었다. 수득된 1-하이드록시-6-메틸바이시클로[3.3.1]노난-3-온의 데이터는 다음과 같다.
IR(CH2Cl2) 3068, 2963, 2936, 2877, 1724, 1703 cm-1
1 H NMRδ0.91 (d, 3H,J= 6.8 Hz), 1.51∼1.66 (m, 2H), 1.67 (m, 5H), 1.97∼2.39 (m, 1H), 2.14∼2.39 (m, 1H), 2.40∼2.67 (m, 4H) ppm
13 C NMRδ(one isomer) 18.8, 28.4, 32.4, 35.3, 36.6, 40.4, 47.3, 55.4, 71.1, 210.7; (the other isomer) 19.0, 25.6, 34.8, 35.6, 36.2, 40.1, 42.5, 55.3, 71.5, 211.0 ppm
HRMS(EI) cacld for C10H16O2168.1150, found 168.1146.
실시예 4. 7-에틸-3,5-디하이드로-8-메틸-2-바이시클로[3.3.1]노넨-2-카르복실산, 에틸 에스테르 및 7-에틸-1-하이드록시-6-메틸바이시클로[3.3.1]노난-3-온
크로톤알데히드 대신 2-메틸-2-펜텐알(2.0 g, 20.0 mmol)을 사용하여t-BuOH(40 mL) 용매 하에서t-BuOK(4.5 g, 40.0 mmol)를 염기로 에틸 아세토아세테이트(5.2 g, 40.0 mmol)와의 반응을 실시예 1의 과정과 같은 방법으로 순수한 7-에틸-3,5-디하이드로-8-메틸-2-바이시클로[3.3.1]노넨-2-카르복실산, 에틸 에스테르(4.4 g, 16.3 mmol)를 81% 수득률로 얻었다. 수득된 7-에틸-3,5-디하이드로-8-메틸-2-바이시클로[3.3.1]노넨-2-카르복실산, 에틸 에스테르의 데이터는 다음과 같다.
IR(CH2Cl2) 3066, 2959, 2939, 2873, 2811, 1727, 1646, 1622 cm-1
1 H NMRδ0.85 (t, 3H,J= 7.0 Hz), 0.92∼1.25 (m, 6H), 1.30 (t, 3H,J= 7.0 Hz), 1.42∼1.54 (m, 1H), 1.58 (dd, 2H,J= 3.1, 11.3 Hz), 1.80 (t, 2H,J= 14.7 Hz), 1.99 (br s, 1H), 2.41 (d of A of ABq, 1H,J d = 18.8,J AB = 18.8 Hz), 2.54 (dd of B of ABq, 1H,J d = 1.7, 18.8,J AB = 18.8 Hz), 3.05 (t, 1H,J= 3.2 Hz), 4.22 (q, 2H,J= 7.1 Hz), 12.2 (s, 1H) ppm
13 C NMRδ14.0, 14.1, 19.9, 30.4, 30.5, 35.9, 38.8, 40.8, 43.9, 48.1, 60.2, 64.3, 100.8, 171.4, 171.6 ppm
HRMS(FAB+) cacld for C15H25O4269.1753, found 269.1751.
상기 생성물에 1M NaOH 수용액(20 mL)을 가하고 실시예 1과 같은 방법으로 가수분해 및 탈카르복실화 반응을 통하여 3:1의 비로 입체이성질체를 함유하는 순수한 7-에틸-1-하이드록시-6-메틸바이시클로[3.3.1]노난-3-온(2.1 g, 10.7 mmol)을 66% 수득률로 얻었다. 수득된 7-에틸-1-하이드록시-6-메틸바이시클로[3.3.1]노난-3-온의 데이터는 다음과 같다.
IR(CH2Cl2) 3070, 3047, 2963, 2938, 2877, 1727, 1706 cm-1
1 H NMRδ0.81 (t, 3H,J= 7.3 Hz), 0.83 (t, 2H,J= 7.5 Hz), 0.92 (d, 3H,J= 7.0 Hz), 0.96∼1.49 (m, 3H), 1.50∼1.64 (m, 1H), 1.68∼1.91 (m, 2H), 2.02 (tt, 1H,J= 2.7, 10.4 Hz), 2.22 (br s, 1H), 2.39 (br s, 2H), 2.52 (q, 2H,J= 16.2 Hz) ppm
13 C NMRδ(major) 9.9, 17.0, 37.2, 38.2, 38.8, 40.6, 41.7, 42.5, 45.5, 55.4, 71.4, 210.8; (minor) 11.4, 13.0, 26.3, 35.5, 35.6, 37.4, 37.6, 41.7, 46.8, 55.8, 71.2, 210.7 ppm
HRMS(FAB+) cacld for C12H21O2197.1542, found 197.1533.
실시예 5. 9,11-디하이드록시-11-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데센-12-카르복실산, 에틸 에스테르 및 9-하이드록시-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데칸-11-온
크로톤알데히드 대신 시클로핵센-1-카르복스알데히드(2.4 g, 22.1 mmol)를 사용하여t-BuOH(45 mL) 용매 하에서t-BuOK(5.0 g, 44.2 mmol)를 염기로 에틸아세토아세테이트(5.8 g, 44.2 mmol)와의 반응을 실시예 1의 과정과 같은 방법으로 순수한 9,11-디하이드록시-11-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데센-12-카르복실산, 에틸에스테르(5.8 g, 16.6 mmol)를 75%수득률로 얻었다. 수득된 9,11-디하이드록시-11-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데센-12-카르복실산, 에틸 에스테르의 데이터는 다음과 같다.
IR(CH2Cl2) 3046, 2936, 2856, 1729, 1646, 1613 cm-1
1 H NMRδ0.69∼1.26 (m, 5H), 1.30 (t, 3H,J= 7.1 Hz), 1.31 (t, 3H,J= 7.2 Hz), 1.36∼1.54 (m, 1H), 1.64 (t, 4H,J= 9.2 Hz), 1.71 (d of A of ABq, 1H,J d = 11.7,J AB = 11.7 Hz), 1.90 (dd of B of ABq, 1H,J d = 3.7, 11.7,J AB = 11.7 Hz), 2.30 (d of A of ABq, 1H,J d = 19.3,J AB = 19.3 Hz), 2.4∼2.64 (m, 1H), 2.94 (d, 1H,J= 3.7 Hz), 3.16 (d of B of ABq, 1H,J d = 19.3,J AB = 19.3 Hz), 4.20 (q, 2H,J= 7.1 Hz), 4.21 (q, 2H,J= 2.4 Hz), 12.5 (s, 1H) ppm
13 C NMRδ14.1, 14.2, 25.4, 26.3, 30.7, 31.3, 34.5, 36.5, 39.1, 42.5, 46.8, 60.2, 60.6, 61.0, 70.1, 98.0, 172.0, 172.5, 172.9 ppm
HRMS(FAB+) cacld for C19H28O6353.1964, found 353.1966.
상기 생성물에 1M NaOH 수용액(20 mL)을 가하고 실시예 1과 같은 방법으로 가수분해 및 탈카르복실화 반응을 통하여 3:1의 비로 입체이성질체를 함유하는 순수한 9-하이드록시-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데칸-11-온(2.2 g, 10.6 mmol)을 64% 수득률로 얻었다. 수득된 9-하이드록시-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데칸-11-온의 데이터는 다음과 같다.
IR(CH2Cl2) 3052, 2966, 2926, 2852, 1717 cm-1
1 H NMRδ0.96 (ddd, 2H,J= 10.9, 13.3, 13.3 Hz), 1.05∼1.24 (m, 2H), 1.29 (ddd, 1H,J= 12.2, 23.2, 23.2 Hz), 1.50 (d, 2H,J= 4.6 Hz), 1.61 (d, 2H,J= 11.5 Hz), 1.69 (t, 1H,J= 3.3 Hz), 1.74 (br s, 2H), 1.85 (dd, 1H,J= 2.8, 12.4 Hz), 2.04 (dt, 1H,J d = 2.8,J t = 12.4 Hz), 2.18 (br s, 2H), 2.24 (d, 1H,J= 6.2 Hz), 2.37∼2.72 (m, 3H) ppm
13 C NMRδ(major) 25.8, 26.4, 30.1, 34.1, 35.9, 36.0, 41.2, 42.7, 46.0, 48.0, 55.6, 71.3, 210.9; (minor) 20.7, 26.8, 30.0, 30.8, 35.9, 36.5, 40.5, 40.9, 46.9, 55.9, 65.8, 71.8 210.7 ppm
HRMS(FAB+) cacld for C13H21O2209.1542, found 209.1543.
실시예 6. 6,8-디하이드록시-2,3,3a,4,7,8,9,9a-옥타히드로-1 H -4,8-메타노-시클로펜타시클로옥텐-5-카르복실산, 에틸 에스테르 및 8-하이드록시-데카하이드로-4,8-메타노-시클로펜타시클로옥텐-6-온
크로톤알데히드 대신 시클로펜텐-1-카르복스알데히드(2.4 g, 24.9 mmol)를 사용하여t-BuOH(50 mL) 용매 하에서t-BuOK(5.6 g, 50.0 mmol)를 염기로 에틸 아세토아세테이트(6.5 g, 50.0 mmol)와의 반응을 실시예 1의 과정과 같은 방법으로 순수한 6,8-디하이드록시-2,3,3a,4,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-4,8-메타노-시클로펜타시클로옥텐-5-카르복실산, 에틸 에스테르(2.9 g, 8.5 mmol)를 34% 수득률로 얻었다. 수득된 6,8-디하이드록시-2,3,3a,4,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-4,8-메타노-시클로펜타시클로옥텐-5-카르복실산, 에틸 에스테르의 데이터는 다음과 같다.
IR(CH2Cl2) 3072, 3044, 2959, 2933, 2877, 1715, 1646, 1599 cm-1
1 H NMRδ1.10∼1.25 (m, 2H), 1.30 (t, 6H,J= 7.1 Hz), 1.38∼1.51 (m, 2H), 1.57∼1.77 (m, 5H), 1.91 (dd, 1H,J= 3.7, 11.9 Hz), 2.26 (dd, 1H,J= 1.4, 10.2 Hz), 2.31 (dd, 1H,J= 1.3, 18.7 Hz), 2.94 (q, 1H,J= 3.3 Hz), 3.12 (dd, 1H,J= 1.3, 18.7 Hz), 4.22 (q, 4H,J= 7.1 Hz), 12.5 (s, 1H) ppm
13 C NMRδ14.1, 14.2, 21.9, 27.5, 28.5, 30.8, 39.2, 40.7, 42.0, 50.2, 58.9, 60.1, 60.2, 60.9, 71.0, 172.0, 172.8, 173.3 ppm
HRMS(FAB+) cacld for C18H26O6339.1808, found 339.1815.
상기 생성물에 1M NaOH 수용액(20 mL)을 가하고 실시예 1과 같은 방법으로 가수분해 및 탈카르복실화 반응을 통하여 3:1의 비로 입체이성질체를 함유하는 순수한 8-하이드록시-데카하이드로-4,8-메타노-시클로펜타시클로옥텐-6-온(0.7 g, 3.6 mmol)을 43% 수득률로 얻었다. 수득된 8-하이드록시-데카하이드로-4,8-메타노-시클로펜타시클로옥텐-6-온의 데이터는 다음과 같다.
IR(CH2Cl2) 3062, 2963, 2930, 2870, 1712 cm-1
1 H NMRδ0.85∼1.06 (m, 1H), 1.08∼1.24 (m, 3H), 1.31 (ddd, 1H,J= 1.8, 10.1, 10.4 Hz), 1.40∼1.55 (m, 1H), 1.55∼1.80 (m, 4H), 1.84 (dd of A of ABq, 1H,J d = 3.0, 3.0,J AB = 12.3 Hz), 2.04 (dd of B of ABq, 1H,J d = 3.0, 3.0,J AB = 12.3 Hz), 2.14 (br s, 1H), 2.18 (A of ABq, 1H,J= 6.2 Hz), 2.24 (B of ABq, 1H,J= 6.2 Hz), 2.47 (d of A of ABq, 1H,J d = 2.0,J AB = 15.7 Hz), 2.48 (br s, 1H), 2.58 (dd of B of ABq, 1H,J d = 2.0, 2.6,J AB = 15.7 Hz) ppm
13 C NMRδ(major) 22.1, 26.1, 30.5, 31.2, 40.1, 42.6, 42.7, 45.8, 49.8, 56.0, 72.2, 211.3; (minor) 21.8, 27.6, 33.1, 35.0, 36.0, 39.2, 44.8, 48.4, 55.5, 60.5, 71.8, 211.4 ppm
HRMS(FAB+) cacld for C12H19O2195.1385, found 195.1377.
상기 실시예 1 - 6의 반응물과 생성물, 수득률을 표-1에 나타낸다.
상기 실시예에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면, 값싸고 구입이 용이하며, 다양한 치환체를 함유하는 알파,베타-불포화 알데히드 화합물을 반응물질로 사용하여, 단일조작으로 경제적이며, 온화한 조건 하에서 반응이 높은 수율로 진행되어, 일반적인 방법으로는 합성하기 용이하지 않은 다양한 치환체를 함유하는 바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물을 효율적으로 합성하는 방법이 제공되어진다. 또한 이 화합물의 염기 수용액에서 환류시키는 반응 조건에서 가수분해 및 탈카르복실화 반응이 진행되어 3-케토-바이시클로[3.3.1]노난-1-올 구조를 제조하는 방법이 제공된다. 이러한 바이시클로[3.3.1]노난 구조의 효율적인 합성법 개발은 생화학적으로 또는 구조적으로 중요하지만 그 합성방법의 제한성 때문에 잘 알려져 있지 않은 본 화합물의 성질을 규명하는데 일익을 담당할 것으로 예상된다.

Claims (3)

  1. (1) 알파,베타-불포화 알데히드 화합물과 이를 기준으로 2당량의 에틸 아세토아세테이트를t-부탄올 용매에서 포타슘t-부톡시드를 염기로 사용하여 용매의 환류온도에서 반응시켜 화학식 (I)의 다양한 치환기를 함유하는 바이시클로[3.3.1]노난 화합물을 얻는 단계 및
    (2) 상기 화학식 (I)의 혼합물을 NaOH 수용액에서 환류시켜 가수분해 및 탈카르복실화 반응을 진행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 화학식 (Ⅱ)의 3-케토-바이시클로[3.3.1]노난-1-올 화합물의 제조 방법.
    식 중, R은 수소 또는 카르보에톡시(CO2Et)를 나타내며, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1∼5의 저급 알킬 또는 탄소수 10 이하의 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 염기 첨가 시 반응온도를 10℃이하로 유지하여 부반응을 최소화하고, 그 뒤 용매인t-부탄올의 환류온도에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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JPS60100532A (ja) * 1983-11-08 1985-06-04 Mitsubishi Petrochem Co Ltd ４，８−ジメチルビシクロ〔３．３．１〕ノナン誘導体

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