KR100350138B1 - 산-분해성오메프라졸을함유하는신규조성물과그의제조과정 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 오메프라졸로 이루어지는 경구 투약용 조성물과 그의 제조 방법에 관한 것으로, 조성물은 알카리-반응성 화합물을 포함하지 않으며, 함께 압축되는 핵성분과 벤즈이미다졸로 이루어진 코어와, 중간층과, 소장접촉층으로 구성된다.
Description
산성 매질에 분해되기 쉬운 제약학적으로 가치있는 많은 물질들이 문헌에 나와 있다. 다음 발명에 공개된 물질들을 예로 들 수 있다: EP 244 380, US-P-4 045 563, EP-0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP-0 127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 719 EF-0 150 586, DE-34 15971, GB-2 080 580, SE-A-8504048-3, US-4 182 766 한편, 항궤양성 물질에 해당하는 벤즈이미다졸의 계열인 오메프라졸은 종래에 위산 분비물을 감소시키는 데에 사용되어 왔으며, 그 중에서도 1978년 4월 14일에 출원한 스웨덴 특히 출원 78,04231에 특히 언급되어 있다. 오메프라졸 계열로서 항궤양성 물질에 해당하는 판토프라졸과 란소프라졸이 UP-P-4,758,579와 US-P-4, 628,098에 각각 설명된다.
벤즈이미다졸과 특히 오메프라졸, 란소프라졸 및 판토프라졸과 같은 산성내질에서 쉽게 파괴되는(이후, "산-분해성"이라고 한다.) 화학 물질은 경구용으로 투약할 수 있는 조제물 형태로 제공해야하는 문제점이 있다. 제품이 산성이 큰 매질인 위내용물과 섞이면 이들 화학 물질들이 파괴된다.
물질을 복용한 후에 이들 물질과 위산이 반응하는 것을 방기하기 위하여, 종래에는 산-분해성 물질을 함유하는 코어(정제, 미립자, 환약 등)와 이 코어를 둘러싸고 있는 외곽층을 구비하고, 소장에서 용해되지만 위장에서는 녹지 않는 조성물을 함유하는 캡슐이나 정제와 같은 제약학적 조성물이 사용되었다. 일반적으로, 코팅제는 특히 산성 매질에서는 용해되지 않지만 중성이나 알카리성 매질에서는 용해되는 화합물이다.
오메프라졸이나, 판토프라졸, 란소프라졸과 같이 산성 매질에 분해되기가 매우 쉽지만 중성이나 알카리성 매질에서는 보다 안정한 물질의 경우, 조성물에 안정한 물질을 첨가하여 조제 과정이나 조제 형태로서 보관하는 동안 활성 성분의 안정성을 개선하기 위한 알카리성 반응을 일으키도록 해야 한다.
이와 같이 산-분해성 물질의 경구 복용에 적합한 조성물이 종래의 문헌에 소개되어 있다.
EP-0,244,380은 산-분해성 물질의 경구 복용에 적합한 제약학적 조제물을 공개한 것이다. 경구 복음을 위한 이들 산-분해성 물질을 소장 코팅 물질로 보호해야 하지만 산성을 띠는 종래의 소강 코팅 물질은 상기 목적에 적당하지 않다. 이들 물질은 코팅 물질과 직간접으로 반응하여 급속히 분해되고 이와 같은 분해 반응을 시간 경과에 따른 색상의 변화나 활성물질 내용물의 감소로 알 수 있다. 여기서, (a) 알카리-반응성 화합물과 함께 활성 물질을 함유하는 환약이나 압축 분말과 같은 소립자 형태의 코어와, (b) 물에서 급속히 분해하는 가용성인 정제용 제약 성분과 알카리성 반응을 하는 코어와 외곽층 사이에 pH 완충제로서 작용하는 알카리성 화합물을 선택적으로 함유하는 수가용성 박막 형성 폴리머로 이루어진 1겹 이상의 안정한 중간층과, 그리고 (c) 소장 조성물로 이루어진 외곽층으로 구성된다. 또한, 보관상 안정성을 개선하기 위하여, 활성 성분을 함유하는 코어는 알카리성 반응을 하는 성분을 함유하고 분산이나 위액에 의해 유입되어 소장 코팅 물질과 인접한 코어의 일부를 녹여서 투약을 위한 피복 형태 내부에 알카리성 용액을 형성한다. 이 특허에서, 오메프라졸을 제외한 방정식 I의 산-분해성 활성 물질을 함유하는 제약학적 조제들을 설명한다.
EP-A-0,247,983은 산-분해성 물질의 경구 투약에 적합한 제약학적 조제물에 관한 것으로서 특히 오메프라졸의 경우에 이용하기 위하여 EP-A-0,244,380에 소개된 일반적인 성분들을 사용한다. 이 특허의 주요 골자는 오메프라졸과 보조제로서 알카리-반응성 물질의 결합이다.
미국 특허 4.786,505는 경구 투약을 위한 오메프라졸을 함유하는 신규 조제물과 그의 제조 및 신규 조제물을 이용한 위통 치료 방법을 소개한다. 이들 경구용 제약학적 조제들은 (a) 오메프라졸 및 알카리-반응성 화합물, 오메프라졸 및 알카리-반응성 화합물의 염기성염 또는 오메프라졸 단독의 염기성염으로 이루어진 코어와; (b) 물에 가용이거나 물에 빨리 분해되는 적어도 1겹의 안정한 중간층과; 그리고 (c) 소장 코팅 물질로 이루어진 외곽층으로 구성되어 있다.
EP-A-0,519,365는 판토프라졸의 경구 투약에 적합한 제약학적 조제물에 관한 것이다. 여기서, 판토프라졸 조제물의 안정성을 개선하기 위해서, 활성 성분을 염의 형태로 사용한다. 이 제약학적 조제물은 (a) 활성 성분을 염의 형태로 함유하는 코어와, (b) 물에 가용인 적어도 1겹의 중간층과; 그리고 (c) 소장 코팅 물질에 해당하는 외곽층으로 구성된다. 코어에서 활성 성분을 염의 형태로 사용하므로써 알카리성 분위기를 조성하며 활성 성분을 보호할 수 있다고 나와 있다. 염의 형태가 pH에 크게 영향을 주지 않는다면 코어에 알카리성 반응을 하는 성분을 첨가해야 한다.
EP-A-0,519,144에는 경구 투약을 위한 오메프라졸을 함유하는 안정한 조제물이 소개되어 있다. 이 특허에는 또한, 안정한 물질로 이루어진 코어를 미세하게 분리된 형태의 활성 성분으로 피복하고, pH 7.0으로 완충된 수용성 분산액에 분산시킨 후, 소장 코팅 물질을 가하여 완성물을 캡슐에 싸이도록 하는 것을 특징으로 하는 오메프라졸을 함유하는 환약을 제조하기 위한 과정이 설명되어 있다.
미국 특허 5,232,706은 경구 투약을 위한 오메프라졸을 함유하는 안정한 제약학적 조제물에 관한 것이다. 여기서, 제약학적 조제물은 (a) 오메프라졸과, 제 1 알카리-반응성 화합들과 혼합된 오메프라졸의 염기성염을 함유하는 코어와, (b) 제약 성분과 제 1 알카리-반응성 화합물에 의해 형성된 적어도 1겹의 중간층과; 그리고 (c) 소장 코팅 물질로 형성된 외곽층으로 구성된다. 여기서, 1차로 알카리 금속이나 알카리 토금속 형태의 오메프라졸이나 오메프라졸과 염기성 화합물이 혼합물을 유입시키거나 또는 이들 두 방식을 복합적으로 사용하여 코어가 염기로서 작용하도록 하고; 2차로 "코어와 소장 코팅 물질 사이에 중간층을 개재하여 알카리성 코어가 소장 코팅 물질을 파괴시키는 것을 방지하여" 오메프라졸의 불안정성을 해결한다.
EP-A-2,692,146은 위장 보호 오메프라졸 미립자의 안정한 조성물과 그의 제조에 관한 것으로, 특히 당과 녹말을 동량의 만니톨에 희석시킨 오메프라졸로 이루어진 활성층에 의해 피복된 중성 코어와, 만니톨로 이루어진 중간층과 선택적으로 첨가한 소장 코팅 물질로 이루어진 외곽층으로 구성된 오메프라졸의 안정한 미립 조제물에 관한 것이다. 여기서, 오메프라졸이 용매와, 오메프라졸과 만니톨의 혼합물을 당과 녹말의 중성 입자에 가하기 위하여 사용된 바인더 용액에 존재하는 물의 잔여물과 반응하는 것을 방지하기 위하여, 오메프라졸은 안니톨과 실질적으로 같은 분량으로 희석 분말 형태로 사용된다. 또한, 이 특허에 의하면, 중성 입자에 가한 오메프라졸의 보호를 보강시키기 위한 목적으로 만니톨과 바인더 용액으로 이루어진 제 2 보호층을 사용하여 오메프라졸과 만니톨이 인가되는 코어를 확실히 분리시킨다. 이로써 오메프라졸을 활성 코어의 위장 보호를 위한 외측 코팅층과 분리시킬 수 있다.
ASTRA의 WO96/01624는 벤즈이미다졸 성분으로 이루어진 개별적으로 소장 코팅 처리된 막구조물로 구성된 정제 형태를 소개하고 있다. 여기서, 개별적으로 소장 코팅처리된 막구조물은 정제 제약 성분과 혼합되어 압축된다. 상기 정제 제약 성분은 미소결정성 셀룰로오스이다. 결과 정제물은 조제물이 산성 환경에 결딜 수 있도록 되어 있다.
본 발명은 산-분해성 오메프라졸을 함유하는 신규 조성물과 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 경구 투약용으로서 적합하다.
도 1 은 실시예 1에 따른 따른 조성물의 안정성을 나타낸 도면이다.
도 2 는 종래 기술의 조성물, Prilosec의 안정성을 나타낸 도면이다.
도 3 은 실시예에 따른 유동층 조립에 의해 얻은 입상물의 사진이다.
출원인은 산-분해성 물질, 특히 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 레미노프라졸 및 페리프라졸의 경구 투약을 위해 고안되고, 제조 및 보관시에 안정성이 뛰어나고 종래에 사용되고 있는 알칼리-반응성 화합물이나 만니톨을 실질적으로 포함하지 않으면서도 특히 안정한 신규 제약학적 조성물을 연구하였다.
본 발명은 알카리-반응성 화합물이 없는 구성물로서,
(a)산-분해성 오메프라졸 활성 성분을 함유하고, 서로 혼합되어 압축된 핵성분과 상기 활성 성분으로 구성되고, 상기 오메프라졸 활성 성분이 알칼리성염의 형태가 아닌 코어와;
(b)상기 코어의 외부로 코팅되어 용해전까지 안정막 기능을 수행하는 중간층과;
(c)상기 중간층의 외부로 코팅되어 소장액에 녹고 위액에 안정한 막 기능을 수행하는 소장접촉층; 으로 이루어진다.
일 실시예에 의하면 상기 핵성분과 상기 활성 성분이 함께 조립화된 후에 함께 압축된다.
일 실시예에 의하면 핵성분의 입자 크기가 활성 성분의 부재하에 80 내지 500 ㎛, 바람직하게는 150 내지 300 ㎛이다.
일 실시예에 의하면, 제약 성분, 바람직하게는 적어도 1종의 윤활제를 상기 핵성분 및 활성 성분과 함께 함유한다.
다른 실시예에 의하면, 스테아푸말산 나트륨, 스테아린산 마그네슘 글리세릴 베헨산 및 활석 중에서 선택한 적어도 1종을 상기 핵성분 및 활성 성분과 함께 함유한다.
다른 실시예에 의하면, 중간층이 이산화규소를 함유한다.
산-분해성 벤즈이미다졸 활성 성분에는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 레미노프라졸 또는 페리프라졸이 포함된다.
본 발명은 또한 ( i ) 핵성분을 활성 성분과 혼합하는 단계와; (ii) 단계( i )의 생성물을 압축하여 활성 성분을 함유하는 코어를 형성하는 단계와; (iii) 코어를 중간층으로 코닝하는 단계와; 그리고 (iv) 단계 (iii)에서 얻은 생성물을 소장접촉층으로 코팅하는 단계를 포함하는 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
일 실시예에 의하면, 단계 ( i )가 조립화 단계이다.
다른 실시예에 의하면, 단계 ( i )이 유동층 조립 장치 내에서 활성 성분을 함유하는 매질을 핵성분 상에 분무한 다음에 얻어진 생성물을 건조시켜서 수행된다.
활성 성분을 함유하는 매질은 수용성 매질이다.
다른 실시예에 의하면, 핵성분이나 단계 ( i )의 생성물을 제약 성분, 바람직하게는 적어도 1종의 윤활제과 혼합하는 단계를 부가로 포함한다.
여기서, "산-분해성 물질"이란 붕괴 반감기가 10분 이하이고 그리고/또는 각각 pH가 4 이하 및/또는 pH 7인 수용액 내에서 붕괴 반감기가 각각 10분 내지 65시간인 물질을 의미한다. 일반적으로, EP 244,380에 나와 있는 활성 성분들, 그 중에서도 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 레미노프라졸 및 페리프라졸을 예로 들 수 있다.
여기서, "벤즈이미다졸 활성 성분"은 치료적 가치가 있는 벤즈이미다졸 유도체를 의미한다. 설명에서 언급하고 있는 벤즈이미다졸 활성 성분은 특히 EP 244380, US-A-4 045 563, EP-0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP- 0127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15971, GB-2 082 580, SE-A-8504048-3 및 US-4 182 766에 소개된 벤즈이미다졸 유도체와 함께 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 레미노프라졸 및 페리프라졸로 구성된다.
본 발명에는 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 레미노프라졸 및 페리프라졸이 바람직하지만 상기에 언급한 활성 성분의 염기성염은 제외된다. 알카리성을 띠지 않는 한 약물 전구물질을 포함하는 염(수화물 등)이나 에스테르 같은 유도체도 생각할 수 있다.
다른 활성 성분과 결합한 벤즈이미다졸로 이루어지거나 두가지 벤즈이미다졸을 함유하는 것과 같이 활성 성분의 혼합물도 사용할 수 있다.
여기서, "알카리-반응성 화합물의 예외물질"은 알카리-반응성 화합물을 실질적으로 함유하기 않는 조성물을 의미하고, 다시 말해서, pH 7 이상의 미소환경과 같이 산성이나 중성의 수용성 매질과 반응하였을 때 활성 성분 주위에 알카리성 미소환경을 조성하기에는 불충분한 양의 알카리-반응성 화합물을 함유하는 조성물을 말한다.
본 발명에 따르면, 코어는 산-분해성 활성 성분과 혼합된 즉, 순수하게 혼합되고, 증착 피복 집중시킨 후, 함께 압축시킨 제약학적으로 안정한 제약 성분을 기본으로 하는 핵성분들로 이루어진다.
여기서, "혼합하여 압축시킨 핵성분과 활성 성분"은 여러 가지 실시예를 포괄한다.
일 실시예에 따르면, 인스턴트 코어를 제조하기 위해 사용되는 공정은 조립, 바람직하게는 유동층 조립이다. 당해 업계에 지식을 갖는 자에게는 공지된 기술이다. 그러나, 이 공정에 관여하는 해당 원소들은 Schaefer & Worts, Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed5, 1977, 51-60에 나와 있다. 상기 조립 기술에 의하면, 락토오스와 같은 핵성분을 유입 공기와 함께 유동시키고 활성 성분의 (바인더) 용액을 유동층에 분무한다. 이 때, 입상물이 핵성분과 활성 성분으로 형성된다. 이 입상물은 도 3에 보다 구체적으로 나타나 있다. 용액이 몇 개의 핵성분을 품고있는 바인더를 형성함을 알 수 있다. 핵성분들 사이 및/또는 벤즈이미다졸 입자들 사이에는 응집현상도 일어난다. 이후 중간물이라고 생각할 수 있는 상기 입상물이 압축된다.
활성 성분이 핵성분 상에 존재하여 함께 압축되거나, 홀성 성분 및/또는 핵성분들이 (부분적으로) 응집하고 응집된 핵성분 및/또는 응집된 활성 성분과 핵성분이 핵성분 상의 활성 성분과 함께 압축되는 다른 실시예를 이용할 수 있다.
제조에 이용되는 다른 공정은, 핵성분을 활성 성분의 용액에 유입시키고 선택적으로 예비 건조 단계를 거친 후에 결과 슬러리를 압축하는 탱크 코팅방법이다.
많은 실시예에 의해 "코팅 제품"이라고 한정지을 수 있는 생성물이 만들어지므로 핵성분+활성성분을 제조하는 기술은 "코팅방법"으로 달리 표현할 수 있다. 따라서, "코팅 단계"라는 용어를 "혼합 단계"로 대체할 수 있다.
미시적으로 보면 코어 내부에는 활성 성분이 분산되어 있다.
여기서, "제약학적으로 허용되는 안정한 제약 성분"이란 작용 조건하에 활성성분을 파괴시킬 수 있는 화학 반응을 일으키지 않는 화합물을 일컫는다.
핵성분은 제약학적으로 허용되는 안정한 활성 성분인 물질이고 결정 또는 무정형이다. 이들 핵성분은 일반적으로 락토오스와 같은 당이나, 자당 옥수수 녹말 또는 이들의 혼합물로 구성된다. 적당한 코팅 탱크나 조립기와 같은 유동층 장치 내에서 적당한 수용성 및/또는 유기 용매를 사용하는 종래의 코팅방법을 이용하거나 건조 공정을 이용하여 제약학적으로 허용되는 제약 성분과 선택적으로 혼합되는 활성 성분을 핵성분에 인가한다. 코팅 공정은 유동층 조립기 내에서 수행된다. 일반적으로, 활성 성분과 혼합된 폴리소르베이트 80이나 라우릴황산 나트륨을 첨가한다. 바람직하게는, 활성 성분이 안정한 핵성분 상에 증착된 후에 윤활제와, 스테아릴푸말산 나트륨이나 스테아린산 마그네슘이나 글리세릴 베헨산(옴프리톨 888 ATO)이나 (미분) 활석을 첨가한다.
알카리-반응성 화합물을 제외하고는 바인더, 충진재, 조형제, 계면활성제, 안료, 분해제, 윤활제, 습윤제 등과 같이 활성 성분과 함께 사용할 수 있는 한, 종래에 제약 및 화학계에서 사용되는 제약 성분은 어느 것이나 사용 가능하다. 본 발명에서 사용되기 적당한 제약 성분은 다음과 같다. 폴리소르베이트 80 (Tween R 80), 라우릴황산 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 활석, 미소결정 셀룰로오스, 콜로이드 실리카, 폴리비닐피롤리돈, 스테아릴푸말산 나트륨, 스테아린산 마그네슘, 이산화티탄, 기타 등등.
본 발명에 따르면, 중간층은 적어도 한 개 이상의 하부층으로 구성된다. 중간층은 산성이 아닌 안정한 제약 성분을 함유하는, 한겹 이상의 안정한 수가용성 막이거나 수용성 매질에서 빠르게 분해되는 막이다. 중간층은 당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피폴리돈, 폴리(비닐알콜), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등과 같은 제피로 박막을 형성시키는 데 일반적으로 사용되는 적어도 1종 이상의 폴리머로 구성된다. 중간층은 코어와 관련하여 언급한 기존의 제약 성분이나 이들의 혼합물, 특히 이산화규소 중에서 어느 하나를 부가적으로 함유할 수 있다. 이산화규소는 중간층의 건조 중량에 대하여 2 내지 15 중량%, 바람직하게는 5 내지 18 중량%, 예를 들면 약 9 %의 양만큼 포함된다.
적당한 코팅 탱크나 조립기와 같은 유동층 장치 내에서 적당한 수용성 및/또는 유기 용매를 사용하는 종래의 코팅방법을 이용하거나, 상기 제약 성분의 라텍스 현탁액을 사용하여 중간층을 코어에 증착한다.
본 발명에 따른 소장접촉층은 소장액에 녹고 위액에 안정한 막에 해당한다. 물이나 적당한 유기 용매에 녹인 폴리머 용액을 사용하거나 이들 폴리머의 라텍스현탁액을 사용하는 코팅 탱크나 유동층에서 코팅하는 종래의 코팅 기술을 이용하여 소장접촉층을 중간층에 증착된다. 사용되는 폴리머는 셀룰로오스 아세틸 프탈산, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 프탈산, 폴리비닐 프탈레이트 아세트산 Eudragit RL100-55나 EudragitL100-55(Rohm Rharma) 상표로 알려진 화합물 또는 종래에 소장 코팅물질로 사용되는 유사 화합물과 같은 메타아크릴산 메틸 에스테르/메타아크릴산 공중합체와 이들의 혼합물로 이루어진다.
소장 코팅물질도 Aquateric(FMC Corporation), EudragitL100-55(Rohm Rharm), CE5142 코팅(BASF)와 같은 폴리머의 수용성 분산 용액을 사용하여 인가한다. 또한, 소장접촉층은 케타놀, 트리아세틴, 상표명 Citroflex(Pfizer)로 알려진 화합물과 같은 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 이부틸숙신산 또는 그밖의 유사한 성형제와 같은 제약학적으로 허용되는 성형제를 함유한다. 성형제의 양은 각 폴리머에 따라 최적으로 조절되는데, 일반적으로 폴리머의 1 내지 30%, 예를 들면 5 내지 20%로 주어진다. 소장 코팅 물질의 조성물에 첨가하는 기존의 제약 성분들 뿐만 아니라 활석, 안료, 착색제, 조미제와 같은 첨가제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 일반적으로 조성물의 전체 중량에 대하여 40 내지 90 중량%, 바람직하게는 60 내지 70 중량%의 코어와, 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 15 내지 20 중량%의 중간층과, 5 내지 30 증량%, 바람직하게는 15 내지 20 중량%의 소장접촉층으로 구성된다. 코어는 활성 성분을 2 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%의 양을 함유한다.
일 실시예에서 본 발명의 조성물은 단일의 정제 형태로 제공된다.
다른 실시예에서, 조성물은 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐에 싸인 미소 정제의 형태로 형성된다. 이를 위해서, Eli Lilly에서 제조한 Capsugel로 알려진 단단한 젤라틴 캡슐과 같이 종래에 제약업에 사용되고 있는 젤라틴 캡슐을 쓸 수 있다.
본 발명의 조성물은 코어로부터 외측 방향의 순서대로 캡슐당 mg로 표시되는 다음 조성을 갖는 16개의 미소 정제를 싸고 있는 캡슐 형태로 제조된다: 락토오스50-500 활성 성분 10-40, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1-100, 폴리소르베이트 80 또는 라우릴황산 나트륨 0.0-5.0, 스테아릴푸말산 나트륨 또는 스테아린산 마그네슘 0.8-8.0, 크로스포비돈 0-50; 중간층: 활성 0-20, 이산화티탄 0-20, 이산화규소 0-20, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3-50; 소장접촉층: 메타아크릴산 공중합체 C형 50-50 트리에틸 시트르산 0-15, 활성 0-30.
각 성분을 생성하는데에 필요한 물의 양은 코어의 경우 30 내지 1000, 중간층에 대하여 10-500, 소장접촉층에 대하여 0-1000이다. 그러나, 물과 알콜 등의 다른 용매를 함유하는 매질과 같은 다른 매질을 사용할 수 있다.
첨부된 도면을 참조하여 발명을 보다 상세히 설명할 것이나, 이는 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
실시예 1 : 경구 투약을 위한 오메프라졸의 제약학적 조성물의 제조.
mg 단위로 표시되는 다음과 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 젤라틴 캡슐에 싸여진 미소 정제의 형태로 제조한다.
1 - 코어의 조성:
2 - 중간층의 조성:
3 - 소장접촉층의 조성:
먼저, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물에 용해시킨 후, 오메프라졸을 첨가하고 결과 현탁액을 균질화시켜 코어를 제조한다. 이렇게 해서 얻은 오메프라졸 현탁액은 Glatt. Aeromatic 등에서 판매하는 조립기와 같은 적당한 유동층 조립기 내에서 입자 크기가 250 ㎛인 락토오스 핵성분 상에 분무한다. 이와 같은 단계에서기존에 사용된 종류의 유동층 조립기를 본 발명에서 사용할 수 있다. 현탁액을 분무한 후에 핵성분을 유동층에서와 같이 종래의 방식으로 건조시켜 생성물의 온도가 45 ℃ 미만을 유지하도록 한다. 그런 다음, 건조시킨 핵성분에 스테아릴푸말산 나트륨과 크로스포비돈을 첨가하고 혼합한다. 이렇게 해서 얻은 결과 혼합물을 압축하여 직경이 약 2.5 mm(보통 2 내지 4 mm)인 미소 정제로 만들거나, 또는 일반적인 크기를 갖는 정제로 만든다. 이들 정제들은 적정량의 활성 성분을 함유한다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물에 녹인 다음, 활석과 이산화 티타늄을 첨가하고 균질화시켜서 얻은 중간층을 미소 정제 상에 분무 방법으로 증착한다. 이와 같은 방법을 Wurster 형 칼럼을 갖는 Glatt 코터와 같은 적당한 코팅 장치 내에서 수행하여 균일한 막을 형성한다.
일정량의 물에 트리에틸 시트르산을 녹인 후, C형(Eudragit L 30D-55) 메타아크릴산 공중합체의 수용성 분산 용액을 첨가하고 30분간 혼합물을 교반시키고 최종적으로 활석 현탁액을 첨가하여 만드는 소장접촉층은 여분의 물에 활석을 균질화시키고 중간층으로 피복된 정제 상에 분무하여 얻는다. 상기에 설명한 공정에 따라 제조된 미소 정제의 안정성을 알아보기 위하여, 미세 정제를 75%의 상대 습도하에 45 ℃에 방치하여 보존성을 시험한다. Prilosec이라는 상표명으로 판매되고 있는 종래의 조성물은 알카리성 반응을 하는 물질을 함유하고 있다. 보관 기간이 경과한 후 미소 정제에 존재하는 오메프라졸의 당은 다음과 같은 과정에 의해 결정된다: 오메프라졸의 양은 완충액(8.9 g의 Na2HPO4·2H2O를 증류수 1000 ㎖에 녹이고 H3PO를 사용하여 pH 7.6으로 조절.) 73%와 아세토니트릴 27%로 이루어진 이동상을 사용하는 Nucleosil C18 5μ 150 ×4.6mm 칼럼 상에 HPLC를 수행하여 결정한다. 280 nm에서 흡수도를 측정하여 검출한다.
시료의 용액을 다음과 같이 제조한다. 이론적으로 약 20 mg의 오메프라졸에 해당하는 일정량의 정제를 50ml 부피의 플라스크에 넣는다. 이동상을 첨가한 후, 이 플라스크를 5분간 초음파 용기에 방지한다. 용액의 온도가 대기 온도와 같아지면, 이동상을 가하여 플라스크 내에 담긴 내용물의 양을 50 ml로 맞춘다. 이론적인 미소 정제의 중량에 대한 mg 단위로 나타내는 오메프라졸의 농도 Cd는 다음 식으로 주어진다.
Cd = (Aech/Aet) ×(Pet/Pech) × (Vd ech/Vd et) ×Pth,
여기서, Aech는 새료 용액의 피크 영역이고, Aet는 표준 용액의 피크 영역이고, 표준 용액은 일정량(20 mg)의 오메프라졸을 사용하여 시료 용액과 같은 조건하에서 제조된 용액이고: Pet는 표준 물질의 중량이고, Pech는 시료의 중량이고; Vd ech는 시료의 희석율이고: Pth는 이론적으로 오메프라졸 20 mg에 해당하는 미소 정제 시료의 이론적 중량이다.
본 발명에 따른 조명들과 Prilosec의 시험 개시 후, 0일, 14일, 30일이 경과하였을 때 각각 얻은 시험 결과는 도 1과 도 2에 나타내었다. 곡선 1a와 2a에서 초기 상태의 오메프라졸 피크 영역의 백분율은 본 발명의 조성물과 Prilosec의 경우 각각 99.67 %와 97.51 %이다. 14일 경과한 상태에서 각각이 99.56 %와 75.09 %이고, 30일 경과 후에는 99.38 %와 15.89 %이다.
실시예 2 : 경구 투약을 위한 오메프라졸의 제약학적 조성물의 제조.
mg 단위로 표시되는 다음과 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 젤라틴 캡슐에 싸여진 미소 정제의 형태로 제조한다.
1 - 코어의 조성:
2 - 중간층의 조성:
3 - 소장접촉층의 조성:
스테아릴푸말산 나트륨 대신에 스테아린산 마그네슘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제약학적 조성물을 제조한다.
제조한 오메프라졸 미소 정제의 안정성을 실시예 1과 같은 방식으로 평가한다. 그 결과로부터, 실시예 1에 따른 조성물에서 얻은 결과를 확인할 수 있었으며, 조성물의 안정성을 나타내는 30일 경과후 피크의 오메프라졸 백분율이 99% 이상이었다.
실시예 3 : 경구 투약을 위한 오메프라졸의 제약학적 조성물의 제조.
mg 단위로 표시되는 다음과 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 젤라틴 캡슐에 싸여진 미소 정제의 형태로 제조한다.
1 - 코어의 조성:
2 - 중간층의 조성:
3 - 소장접촉층의 조성:
실시예 1과 동일한 방법으로 제약학적 조성물을 제조한다.
제조한 오메프라졸 미소 정제의 안정성을 실시예 1과 같은 방식으로 평가한다. 그 결과로부터 실시예 1에 따른 조성물에서 얻은 결과를 확인하였다.
실시예 4 : 경구 투약을 위한 오메프라졸의 제약학적 조성물의 제조.
mg 단위로 표시되는 다음과 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 젤라틴 캡슐에 싸여진 미소 정제의 형태로 제조한다.
1 - 코어의 조성:
2 - 중간층의 조성:
3 - 소장접촉층의 조성:
코어 제조시, 라우릴황산 나트륨을 히드록시메틸프로필셀룰로오스와 동시에 물에 용해한 다음에 오메프라졸을 이 용액의 현탁액에 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제약학적 조성물을 제조한다.
제조한 오메프라졸 미소 정제의 안정성을 실시예 1과 같은 방식으로 평가한다. 그 결과로부터 실시예 1에 따른 조성물에서 얻은 결과를 확인하였다.
실시예 5 : 경구 투약을 위한 오메프라졸의 제약학적 조성물의 제조.
mg 단위로 표시되는 다음과 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 젤라틴 캡슐에 싸여진 미소 정제의 형태로 제조한다.
1 - 코어의 조성:
2 - 중간층의 조성:
3 - 소장접촉층의 조성:
코어 제조시, 폴리소르베이트 80을 히드록시메틸프로필셀룰로오스와 동시에 물에 용해한 다음에 오메프라졸을 이 용액의 현탁액에 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제약학적 조성물을 제조한다.
실시예 1과 같은 방식으로 측정한 오메프라졸 미소 정제의 안정성으로부터실시예 1에 따른 조성물에 얻은 결과를 확인하였다.
실시예 6 내지 8 : 경구 투약을 위한 판토프라졸의 제약학적 조성물의 제조.
mg/l정(정제) 단위로 표시되는 다음과 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 판트프라졸 활성 성분 40 mg을 함유하는 각각의 정제 형태로 제조한다.
1 - 코어의 조성:
2 - 중간층의 조성:
3 - 소장접촉층의 조성:
먼저 실시예 7과 8의 코어 제조시, 각각 폴리소르베이트 80과 라우릴황산 나트륨을 히드록시메틸프로필셀룰로오스와 동시에 물에 용해한 다음에 판토프라졸을 이 용액의 현탁액에 첨가하고, 최종 조성물을 캡슐에 싸인 미소 정제가 아닌 정제 형태로 얻는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제약학적 조성물을 제조한다.
판토프라졸 정제의 안정성을 실시예 1과 같은 방식으로 평가한다. 그 결과로부터 실시예 1에 따른 조성물에서 얻은 결과를 확인하였다.
실시예 9 내지 11 : 경구 투약을 위한 란소프라졸의 제약학적 조성물의 제조.
mg/l정(정제) 단위로 표시되는 다음과 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 젤라틴 캠슐에 싸인 미소 정제의 형태로 제조한다.
1 - 코어의 조성:
2 - 중간층의 조성:
3 - 소장접촉층의 조성:
먼저 실시예 10과 11의 코어 제조시, 각각 폴리소르베이트 80과 라우릴황산 나트륨을 히드록시메틸프로필셀룰로오스와 동시에 물에 용해한 다음에 란소프라졸을 이 용액의 현탁액에 첨가하고, 최종 조성물을 캡슐에 싸인 미소 정제가 아닌 정제 형태로 얻는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제약학적 조성물을 제조한다.
란소프라졸 정제의 안정성을 실시예 1과 같은 방식으로 평가한다. 그 결과로부터 실시예 1에 따른 조성물에서 얻은 결과를 확인하였다.
실시예 12 : 경구 투약을 위한 오메프라졸의 제약학적 조성물의 제조.
mg 단위로 표시되는 다음과 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 젤라틴 캡슐에 싸인 미소 정제의 형태로 제조한다.
1 - 코어의 조성:
2 - 중간층의 조성:
3 - 소장접촉층의 조성:
상시 실시예에서 설명한 방법을 사용하여 제약학적 조성물을 제조한다.
실시예 1과 같은 방식으로 측정한 오메프라졸 미소 정제의 안정성으로부터 실시예 1에 따른 조성물에서 얻은 결과를 확인하였다.
실시예 13 : 경구 투약을 위한 오메프라졸의 제약학적 조성물의 제조.
mg 단위로 표시되는 다음과 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 젤라틴 캡슐에 싸인 미소 정제의 형태로 제조한다.
1 - 코어의 조성:
2 - 중간층의 조성:
3 - 소장접촉층의 조성:
상시 실시예에서 설명한 방법을 사용하여 제약학적 조성물을 제조한다.
실시예 1과 같은 방식으로 측정한 오메프라졸 미소 정제의 안정성으로부터 실시예 1에 따른 조성물에서 얻은 결과를 확인하였다.
실시예 14 : 경구 투약을 위한 오메프라졸의 제약학적 조성물의 제조.
mg 단위로 표시되는 다음과 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 젤라틴 캡슐에 싸인 미소 정제의 형태로 제조한다.
1 - 코어의 조성:
2 - 중간층의 조성:
3 - 소장접촉층의 조성:
상시 실시예에서 설명한 방법을 사용하여 제약학적 조성물을 제조한다.
실시예 1과 같은 방식으로 측정한 오메프라졸 미소 정제의 안정성으로부터 실시예 1에 따른 조성물에서 얻은 결과를 확인하였다.
실시예 15 내지 17 : 경구 투약을 위한 란소프라졸의 제약학적 조성물의 제조.
mg/캡슐 단위로 표시되는 다음과 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 젤라틴 캡슐에 싸인 미소 정제의 형태로 제조한다.
1 - 코어의 조성:
2 - 중간층의 조성:
3 - 소장접촉층의 조성:
코어 제조시, 스테아릴푸말산 나트륨 대신에 글리세릴 베헨산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9 내지 11과 동일한 방법으로 제약학적 조성물을 제조한다.
란소프라졸 정제의 안정성을 실시예 1과 같은 방식으로 평가한다. 그 결과로부터 실시예 1에 따른 조성물에서 얻은 결과를 확인하였다.
실시예 18 내지 20 : 경구 투약을 위한 란소프라졸의 제약학적 조성물의 제조.
mg/캡슐 단위로 표시되는 다음과 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 젤라틴 캡슐에 싸인 미소 정제의 형태로 제조한다.
1 - 코어의 조성:
2 - 중간층의 조성:
3 - 소장접촉층의 조성:
코어 제조시, 스테아릴푸말산 나트륨 대신에 미분 활석을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9 내지 11과 동일한 방법으로 제약학적 조성물을 제조한다.
란소프라졸 정제의 안정성을 실시예 1과 같은 방식으로 평가한다. 그 결과로부터 실시예 1에 따른 조성물에서 얻은 결과를 확인하였다.
실시예 21 내지 23 : 경구 투약을 위한 판토프라졸의 제약학적 조성물의 제조.
mg/정제 단위로 표시되는 다음과 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 판토프라졸 활성 성분 40 mg을 함유하는 각각의 정제 형태로 제조한다.
1 - 코어의 조성:
2 - 중간층의 조성:
3 - 소장접촉층의 조성:
코어 제조시, 스테아릴푸말산 나트륨 대신에 글리세릴 베헨산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6 내지 8과 동일한 방법으로 제약학적 조성물을 제조한다.
판토프라졸 정제의 안정성을 실시예 1과 같은 방식으로 평가한다. 그 결과로부터 실시예 1에 따른 조성물에서 얻은 결과를 확인하였다.
실시예 24 내지 26 : 경구 투약을 위한 판토프라졸의 제약학적 조성물의 제조.
mg/정제 단위로 표시되는 다음과 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 판토프라졸 활성 성분 40 mg을 함유하는 각각의 정제 형태로 제조한다.
1 - 코어의 조성:
2 - 중간층의 조성:
3 - 소장접촉층의 조성:
코어 제조시, 스테아릴푸말산 나트륨 대신에 미분 활석을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6 내지 8과 동일한 방법으로 제약학적 조성물을 제조한다.
판토프라졸 정제의 안정성을 실시예 1과 같은 방식으로 평가한다. 그 결과로부터 실시예 1에 따른 조성물에서 얻은 결과를 확인하였다.
비교 실시예
WO96/01624의 실시예에 설명되어 있는 일반적인 방법에 따라 미소결정 셀룰로오스 매트릭스에서 실시예 1의 인스턴트 미소 정제를 재압축한다. 그 결과로 정제 표면에 균열이 발생하였으므로, WO96/01624에 설명된 방법에 따라 발명의 미소 정제를 재압축하면 의해 적당한 정제를 생산할 수 없음을 알 수 있다.
또한, 최종 정제물을 WO96/01624에 설명된 일반적인 방법에 따라 0.1N HCL 용액에 대한 분해성을 시험한 결과, 2시간 경과후에 약 55%가 분해하여 상기 최종 정제물이 산성 조건하에 불안정함을 알 수 있다.
활성 성분과 화학적으로 양립가능한 한, 실시예 1 내지 26의 조성에 나와 있는 특정 제약 성분들을 동일한 작용을 가지는 기존의 다른 제약 성분들로 대체할 수 있음은 자명하다.
결과적인 제약학적 조성물의 안정성에 실질적으로 영향을 주지 않는 범위에서 다른 실시예로 대체함이 가능하다.
사실상, 본 발명은 명세서의 도입부에서 설명한 산-분해성 활성 성분, 특히 바람직한 실시예의 활성 성분과 종래 기술의 활성 성분으로 범위를 넓힐 수 있다. 본 발명에 따른 과정의 혼합(예: 코팅, 순수 혼합 또는 조립화) 단계를 해당 목적에 사용되는 종래의 공지된 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 그 예로는 침지, 건식 코팅, 건식 혼합, 분무 코팅, 분무 혼합 등이 있다.
마지막으로, 향미 및/또는 색상을 첨가하고, 그리고/또는 약제의 용인성을 향상시키고, 그리고/또는 표식을 나타내기 위한 목적으로 부가적인 층 또는 하부층을 첨가할 수 있다.
상기의 본 발명으로서 경구 투약용으로 보급할 수 있는 효과가 있다.
Claims (14)
- 알카리성-반응성 화합물이 없는 구성물로서,(a) 산-분해성 오메프라졸 활성 성분을 함유하고, 당. 자당. 옥수수녹말 또는 이들의 혼합물로서 혼합되어 압축된 핵성분과 상기 활성 성분으로 구성되고, 상기 오메프라졸 활성 성분이 알칼리 반응성이 없는 코어와;(b) 상기 코어의 외부로 코팅되어 용해전까지 안정막 기능을 수행하는 중간층과;(c) 상기 중간층의 외부로 코팅되어 소장액에 녹고 위액에 안정한 막 기능을 수행하는 소장접촉층; 으로 이루어짐을 특징으로 하는 산-분해성 오메프라졸을 함유하는 신규조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 핵성분과 상기 활성 성분이 함께 조립화된 후에 압축되는 것을 특징으로 하는 산-분해성 오메프라졸을 함유하는 신규조성물.
- 제 1항 또는 제 2항의 어느 한가지 항에 있어서,상기 핵성분의 입자 크기가 활성 성분의 부재하에 80 내지 500㎛인 것을 특특징으로 하는 산-분해성 오메프라졸을 함유하는 신규조성물.
- 제 3항에 있어서,상기 핵성분의 입자 크기가 활성 성분의 부재하에 150 내지 300㎛인 것을 특징으로 하는 산-분해성 오메프라졸을 함유하는 신규조성물.
- 제 1항에 있어서,적어도 1종의 윤활제를 상기 핵성분 및 활성성분과 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 산-분해성 오메프라졸을 함유하는 신규조성물.
- 제 1항에 있어서,스테아릴푸말산 나트륨, 스테아린산 마그네슘, 글리세릴 베헨산 및 활석 중에서 선택한 적어도 1종을 상기 핵성분 및 활성 성분과 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 산-분해성 오메프라졸을 함유하는 신규조성물.
- 제 1항에 있어서,중간층이 이산화규소를 함유하는 것을 특징으로 하는 산-분해성 오메프라졸을 함유하는 신규조성물.
- 제 1항에 있어서,조성물은 정제형태의 제제임을 특징으로 하는 산-분해성 오메프라졸을 함유하는 신규조성물.
- 제 1항에 있어서,조성물은 캡슐 내부에 싸여진 미소 정제 형태의 제제임을 특징으로 하는 산-분해성 오메프라졸을 함유하는 신규조성물.
- (i) 당, 자당, 옥수수녹말 또는 이들의 혼합물로된 핵성분을 산-분해성 오메프라졸 활성성분과 혼합하는 단계와;(ii) 단계 (i)의 생성물을 압축하여 활성 성분을 함유하고 상기 오메프라졸 활성 성분이 알칼리 반응성이 없는 코어를 형성하는 단계와;(iii) 코어를 중간층으로 코팅하는 단계와;(iv) 단계 (iii)에서 얻은 생성물을 소장접촉층으로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 산-분해성 오메프라졸을 함유하는 신규조성물의 제조방법.
- 제 10항에 있어서,단계 (i)가 조립화 단계인 것을 특징으로 하는 산-분해성 오메프라졸을 함유하는 신규조성물의 제조방법.
- 제 10항 또는 제 11항의 어느한가지 항에 있어서,단계 (i)가 유동층 조립 장치 내에서 활성 성분을 함유하는 매질을 핵성분 상에 분무한 다음에 얻어진 생성물을 건조시키도록 됨을 특징으로 하는 산-분해성오메프라졸을 함유하는 신규조성물의 제조방법.
- 제 12항에 있어서,활성성분을 함유하는 매질이 수용성 매질인 것을 특징으로 하는 산-분해성 오메프라졸을 함유하는 신규조성물의 제조방법.
- 제 10항에 있어서,핵성분이나 단계 (i)의 생성물을 적어도 1종의 윤활제와 혼합하는 단계를 부가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 산-분해성 오메프라졸을 함유하는 신규조성물의 제조방법.
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