KR100359474B1 - 11,21-비스페닐-19-노르프레그난유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식(I)의 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체 또는 이의 의약적 허용성에 관한 것이다:
상기 식중에서,
R1은 H, 할로겐, (1-6C)알콕시, 및 NR5R6중에서 선택되고, R5및 R6은 각각 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 R5와 R6이 함께 (3-6C)알킬렌이며; R2가 수소이거나 ; 또는 R1및 R2가 함께 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 (1-3C)알킬렌디옥시 기이고; R3은 메틸 또는 에틸이고; R4는 C(O)-NR5R6, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 SOn-(1-6C)알킬, SOn-(3-6C) 시클로알킬(이때 n은 1 또는 2임), SO2-NR5R6, 2-옥시피롤리디닐, 및 NR5R6중에서 선택되고; R7은 H 또는 (1-6C)알킬이고; R8은 H 또는 카르복시-1-옥소(1-6C)알킬이며, X는 (H,OH),O 및 NOH 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 항-부신당성피질성 스테로이드군 활성을 가지며, 부신당성 피질성 스테로이드군 의존적 질환을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 약제 제조시의 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
이미 여러 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체는 공지된 바 있다. 예를들면, USP 4,447,424호에는 11β-[4-(N,N-디메틸아미노)-페닐]-21-페닐- 19-노르프레그날 유도체가 개시되어 있다. 이 특허 문헌에 기술된 스테로이드 군은 각각 11 위치와 17 위치에 다양한 치환체를 가질 수 있다. 이 화합물들은 항글루코코르티코이드 활성을 나타낸다. 이와 동시에, 항프로제스테론 활성을 나타내기도 하는데, 이는 또한 EP 245,170호에 개시된 11-(알키닐 치환된) 페닐-21-페닐-19-노르프레그난 유도체의 성질이기도 하다. 이와 같은 항프로제스테론 성질(예, 착상 저해 및 유산 활성)은 글루코코르티코이드 의존성 질환, 예컨대 쿠싱 증후군, 당뇨병, 녹내장, 억울증, 동맥경화증, 지방축적증, 저혈압증, 수면 장해, 및 골다공증의 치료시에 치료능을 제한하므로 매우 큰 단점이 된다. 따라서, 이 분야에서 현재 진행되고 있는 연구들은 선택적인 항글루코코르티코이드 활성을 갖는 신규 화합물에 대한 것이다. 그러나, 지금까지 그런 화합물에 대한 연구는 부분적인 성공만을 거두어왔다. 화합물이 시험관내에서 보다 선택적인 항글루코코르티코이드 활성을 갖는 프로필로 제조되었을지라도, 이 화합물들의 생체내 항글루코코르티코이드 활성은 부족하였다(D. Philibert et al. in Agarwal MK(ed): Antihormones in Health and Disease, Front Horm. Res. Basel, Karger, 1991, vol 19, pp 1-17).
놀랍게도, 목하 하기 화학식(I)의 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염이 시험관내 선택성과 생체내 항칼루코코르티코이드 활성을 모두 나타내거나, 이러한 성질들을 갖는 화합물로 체내에서 대사된다는 것을 발견하게 되었다.
화학식 (I)
상기 식중에서,
R1은 H, 할로겐, (1-6C)알콕시, 및 NR5R6중에서 선택되고, R5및 R6은 각각 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 R5와 R6이 함께 (3-6C)알킬렌이며; R2가 수소이거나 ; 또는 R1및 R2가 함께 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (1-3C)알킬렌디옥시 기이고; R3은 메틸 또는 에틸이고; R4는 C(O)-NR5R6, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 SOn-(1-6C)알킬, SOn-(3-6C)시클로알킬(이때, n-은 1 또는 2임), SO2-NR5R6, 2-옥시피롤리디닐, 및 NR5R6중에서 선택되고; R7은 H 또는 (1-6C)알킬이고; R8은 H 또는 카르복시-1-옥소(1-6C)알킬이며, X는 (H,OH), O 및 NOH 중에서 선택된다. 이러한 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체는 글루코코르티코이드 수용체들에 대한 선택적 친화성과 생체내 항글루코코르티코이드 활성을 나타내는 신규 화합물군을 형성한다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R3가 메틸이고 R4가 하나 이상의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 SO2-(1-6C)알킬, SO2-(3-6C)시클로알킬 및 NR5R6중에서 선택되는 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체이다. 특히, R4가 N(CH3)2또는 SO2CH3인 유도체가 바람직하다. 특히 유용한 것은 R4가 SO2CH3인 유도체이다.
바람직한 다른 화합물은 R1이 NR5R6이고 R2가 수소이거나; 또는 R1과 R2가 함께 (1-3C)알킬겐디옥시기를 형성하는 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체이다. 보다 바람직한 것은 R1이 N(CH3)2이고 R2가 수소이거나; 또는 R1및 R2가 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 형성하는 유도체이다. 가장 바람직한 화합물은 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체 (11β, 17α)-11-[4-(디메틸아미노)-페닐]-17-히드록시-21-[4-(메틸설포닐)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온이다.
할로겐이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 바람직한 할로겐은 불소이다. R5, R6및 R7의 정의에 사용된 (1-6C)알킬이란 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예컨데 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 의미한다. R1의 정의에 사용된 (1-6C)알콕시란 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 의미하며, 알킬부는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다. R1및 R2의 정의에서 (1-3C)알킬렌이란 용어는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기, 예컨대 메틸렌 및 에틸렌을 의미한다. R5및 R6의 정의에서 (3-6C)알킬렌이란 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기, 예컨대 부틸렌 및 펜틸렌을 의미한다. 바람직한 카르복시-1-옥소(1-6C)알킬기는 3-카르복시-1-옥소프로필이다.
본 발명의 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체는 하기 화학식(II)의 화합물을 탈수 및 탈보호화시키고, 경우에 따라 상응하는 3-히드록시 유도체 또는 3-옥심 유도체로 전환시킨 후, 얻어지는 화합물을 필요에 따라 약학적 허용성 염으로 전환시키는 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 (II)
상기 식중에서, P는 보호된 케토기이다.
화학식(II)의 유도체는 스테로이드군의 제조에 관해 개시되고 사용되어온 공지 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식(II)의 유도체 제조에 적합한 방법은 에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 또는 이의 18-메틸 유도체로 부터 출발한다. 17-케토기를, 수소화붕소나트륨 등을 사용하여 17β-OH, 17α-H로 선택적으로 환원시킨 다음, 에틸렌 글리콜, 트리에틸오르토포르메이트 및 p-톨루엔설폰산으로의 케탈화 등에 의해 3-케토기를 보호하고, 클로로크롬산 피리디늄 등으로 17-히드록시 기를 재산화시켜 3-보호된 에스트라-5(10), 9(11)-디엔-3,17-디온 또는 이의 18-메틸 유사체를 제공한다. 17 위치의 에티닐화(17α-에티닐, 17β-OH 유도체 산출) 다음, 유럽 특허 출원 번호 EP 0 298 020 호에 개시된 방법에 따라 디클로로메탄 중의 피리딘, 트리플루오로아세토페논 및 과산화수소 등으로 5(10)이중 결합을 에폭시화시키므로써 3-보호된 5a, 10α-에폭시-17α-에티닐-17β-히드록시 에스트르-9(11)-엔-3-온 또는 이의 18-메틸 유사체를 제공한다. 이어서, 이 에폭시화물은, Cu 촉매화된 그리냐르 반응 등에 의해, 그 11 위치를 R1R3C6H3(여기에서, R1및 R2는 전술한 바와 같은 의미를 지님) 기로 치환시킬 수 있다. 결과적으로 산출되는 화합물은, 예컨대 적절한 2 차 또는 3 차 아민중에서의 Pd/Cu-촉매화된 헤크(Heck)-반응(R.F. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, 1985)에 의해, 그 21 위치에 R4R7C6H4기를 가질 수 있으며, 이로써 화학식(II)의 화합물이 얻어진다.
적절한 보호기와 이런 기를 제거하는 방법은 당 기술분야에 공지되어 있고,예를 들면 문헌[T.W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1981]을 참조하라. 케토기의 보호에 특히 적합한 보호기는 아세탈, 예컨대 1,2-에틸렌 케탈이다.
화학식(I)의 신규 화합물은 반응 혼합물로부터 약학적 허용성 염 형태로 분리될 수 있다. 또한, 약학적 허용성 염은 화학식(I)의 유리 염기를 HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄-설폰산, 푸마르산, 숙신산, 주석산, 구연산, 벤조산 및 아스코르브산과 같은 유기산 또는 무기산으로 처리하여 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 장내로 또는 비경구적으로, 인체에 대해 체중 1 kg 당 0.001 내지 100 mg의 1 일 투여량, 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.01 내지 10 mg의 1 일 투여량으로 투여하는 것이 좋다. 또한, 표준 참조문헌[Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 판, Mack Publishing Company, 1990, 특히, 제 8 부 : Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture, 참조]에 기술된 바와 같이, 상기 화합물을 약학적으로 적합한 보조제와 함께 혼합하여, 환제, 정제와 같은 고형 투여 단위로 압축시키거나, 또는 캡슐이나 좌제로 제형화할 수 있다. 또한, 상기 화합물은 약학적으로 적합한 액체에 의해 예컨대 주사용 제제 또는 점안약으로 사용하기 위한 용액, 현탁액, 유탁액의 형태, 또는 비측 분무용으로 사용하기 위한 분무제로서 사용될 수 있다.
정제와 같은 투여 단위를 제조하기 위해서는 충진제, 착색제, 중합체 결합제등과 같은 통상적인 첨가제의 사용을 고려한다. 일반적으로, 활성 화합물의 작용을 방해하지 않는 모든 약학적 허용성 첨가제가 사용될 수 있다. 조성물과 함께 투여될 수 있는 적합한 담체로는 적절한 양으로 사용되는 락토즈, 전분, 셀룰로스 유도체 등이나, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
표 I 및 II 에는 프로제스테론 수용체(PR)와 관련 있는 글루코코르티코이드수용체(GR)에 대한 본 발명의 화합물의 수용체 친화성을 USP 4,447,424 호에 개시된 (11β, 17α)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-21-페닐-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온에 대한 GR/PR 비와 비교하여 제시하였다.
본 발명에 따른 화합물의 글루코코르티코이드 친화성은 인체 본래의 다발성 골수종 세포중에 존재하는 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 측정하여, 덱사메타손의 친화성과 비교하였다(문헌[H.J. Kloosterboer et al., J. Steroid Biochem., Vol. 31, 567-571(1988)]에 기술된 절차에 따름). 상기 화합물의 프로제스테론 친화성은 인체 유방 종양 세포중에 존재하는 세포질의 프로제스테론 수용체에 대하여 측정하여, (16α)-16-에틸-21-히드록시-19-노르프레그-4-엔-3, 20-디온의 친화성과 비교하였다(문헌[E.W. Bergink et al., J. Steroid Biochem., Vol. 19, 1563-1570 (1983)]에 기술된 절차에 따름).
[표 I]
[표 II]
이 표들로부터 결론지을 수 있는 바와 같이, 본 발명의 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체는 공지된 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체 (11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-21-페닐-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온과 비교하여 볼 때, 글루코코르티코이드 수용체에 비해 보다 큰 선택성을 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 예시된다.
출발물질 : 실시예I내지IV
실시예 I
4-[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시-2-메틸-(메틸설포닐)벤젠
a) 물 1800 ml 중에 옥손 90 g을 용해한 용액을, 4-(메틸티오)-m-크레졸 15.43 g을 강력하게 교반하여 용해한 용액에 첨가하였다. 온도를 15℃ 이하로 유지시키고 3시간 동안 계속 교반시켰다. 디클로로메탄으로 추출한 다음, 유기층을 티오황산나트륨 및 식염수 포화 용액으로 세정하여 작업을 완수하였다. 그 다음 증발시켜 4-히드록시-2-메틸-(메틸설포닐)벤젠 18.4 g을 얻었다. m.p.105℃.
b) 4-히드록시-2-메틸-(메틸설포닐)벤젠 7 g을 디클로로메탄 210 ml 및 피리딘 14 ml 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각한 후, 디클로로메탄 70 ml중에 트리플산 무수물 7.1 ml를 용해시킨 용액을 30분내에 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 지속하였다. 이 혼합물을 빙수위에 쏟아 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여 작업을 완수하였다. 증발시킨 후 컬럼크로마토그래피 (헵탄/에틸아세테이트 6/4)로 정제하여 4-[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시-2-메틸-(메틸설포닐)벤젠 9.9 g을 얻었다. m.p.51℃.
실시예 II
A. 4-브로모-(에틸설포닐)벤젠
2N NaOH(52.5 mmol) 26.25 ml를, 물 50 ml중에 4-브로모티오페놀 9.95 g(50 mmol)을 현탁시킨 교반 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 30분동안 교반을 지속한 다음 에틸요오드화물 4.5 ml(56 mmol)를 2분 내에 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 물에 쏟아붓고 디에틸에테르로 추출한 다음, 유기층을 염수로 세정하였다. MgSO4로 건조시키고 증발시킨 후 4-브로모페닐티오에틸에테르 11 g을 얻었다.
이와 같이 얻어진 화합물 10 g을, 실시예 I a)에 기술된 절차에 따라 4-브로모-(에틸설포닐)벤젠 12.4 g으로 전환시켰다. m.p. 53℃.
4-브로모-티오페놀로부터 적절한 알킬할로겐화물과 반응시켜 유사하게 다음과 같은 시약들을 제조하였다.
B.4-브로모-(이소프로필설포닐)벤젠 ; m.p. 63℃.
C.4-브로모-(시클로펜틸설포닐)벤젠 ; m.p. 76℃; (1H NMR, 200Mhz, CDCl3: 3.47ppm, m, 1H).
실시에 III
N-(4-브로모페닐)-2-피롤리디논
N-페닐피롤리디논 8.06 g을 빙초산 33 ml중에 용해시키고, 이 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 빙초산 12 ml중에 브롬 2.65 ml를 용해한 용액을 적가하였다. 실온에서 30분동안 교반을 지속하였다. 이 혼합물을 물 1L중에 쏟아붓고 이를 KOH로 중화시켜 작업을 완수하였다. 고형물을 여과하고 에틸아세테이트중에 용해시킨 뒤 갈색이 없어질때까지 티오황산 나트륨 용액으로 세정하였다. 염수로 세정하고 MgSO4로 건조시켜 백색 결정물 8.5 g을 얻었고, 이는 에테르로부터 재결정시킬 수도 있다. m.p.102℃.
실시예 IV
4-브로모-N,N-디메틸설폰아미드
문헌[J. Am. Chem. Soc. 45, 2697(1923)]에 기술된 일반적인 방법에 따라, 4-브로모페닐설포닐클로라이드로부터 다음 시약들을 제조하였다.
A.4-브로모페닐설폰아미드 : m.p.167℃
B.4-브로모페닐-N-메틸설폰아미드 : m.p 77℃
C.4-브로모페닐-N,N-디메틸설폰아미드 : m.p.93℃
D.N-(4-브로모페닐설포닐)-피롤리딘 : m.p. 95℃
4-브로모페닐벤조일클로라이드를 가지고, 상기와 유사하게 다음 화합물을 제조하였다.
E.4-브로모벤즈아미드 : m.p.190℃
F.4-브로모-N-메틸 벤즈아미드: m.p.169℃
G.4-브로모-N,N-디메틸벤즈아미드 : m.p.72℃
H.4-브로모-피롤리디닐카르보닐벤젠: m.p.80℃
실시예 1
(11β,17α)-11,21-비스[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온
a) 테트라히드로푸란(THF) 270 ml 및 메탄올 270 ml 중에 용해된 에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 27g (100 mmol)을 -10℃로 냉각시키고 수소화붕소나트륨 2.27 g(60 mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 -10℃에서 30분동안 교반하였다. 여기에 50% 아세트산 8 ml를 적가하여 작업을 완수하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정한 뒤 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 무수상태로 증발시켜 17β-히드록시-에스트르-4,9-디엔-3-온 27.2 g을 얻었다.
b) 상기 수득된 물질 25 g을 디클로로메탄 375 ml중에 용해시키고; 여기에 에틸렌 글리콜 125 ml, 트리메틸오르토포름산염 75 ml 및 p-톨루엔설폰산 250mg을 첨가하고, 그 혼합물을 20분동안 환류시켰다. 냉각후, 탄산수소나트륨 포화용액 200 ml를 첨가하고 결과적으로 산출되는 혼합물을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 진공하에서 증발시킨 뒤, 얻어지는 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 17α-히드록시-에스트라-5(10),9(11)-디엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 19.9 g을 오일로서 얻었다.
c) 17α-히드록시-에스트라-5(10),9(11)-디엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈) 1.9.9 g(62.9 mmol)을 디클로로메탄 400 ml중에 용해시켰다. 아세트산 나트륨 27.6 g(336 mmol)을 첨가한 다음 클로로크롬산 피리디늄 36.2 g (168 mmol)을 첨가한 뒤 이 혼합물을 상온에서 교반하였다. 2 시간 후, 2-프로판올 43.5 ml를 첨가하고 1시간 동안 교반을 지속하였다. 이 혼합물을 셀라이트(celite) 상으로 여과하고, 증발시킨 뒤, 에틸 아세테이트(1350 ml)와 물(675 ml)사이에 분획화시킨다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정한 뒤 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 뒤 여과시켰다. 증발시킨 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탄) 10.9 g을 얻었다. 융점:152℃.
d) tert-부톡시화 칼륨 13 g (116.2 mmol), THF 55 ml 및 tert-부탄올 18.7 ml의 혼합물을 불활성 대기하에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 통해 아세틸렌을 1시간동안 발포시켰다. 그 다음 THF 50 ml 중에 용해된 에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 9.43 g(30 mmol)을 첨가하였다. 아세틸렌 대기하에 0 내지 5℃에서 1.5시간동안 교반을 지속시켰다. 이 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액내로 쏟아 부은뒤 에틸 아세테이트 추출시켜 작업을 완수하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨뒤, 여과하고 증발시켜 17α-에티닐-17β-히드록시-에스트라-5(10),9(11)-디엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 10.4 g을 얻었다.
e) 17α-에티닐-17β-히드록시-에스트라-5(10),9(11)-디엔-3-온 3-(시클릭1,2-에탄디일 아세탈) 10 g (29.4 mmol)을 디클로로메탄 150 ml 중에 용해시켰다. 이어서 피리딘 0.91 ml, 트리플루오로아세토페논 2.84 ml 및 30% 과산화수소 18.8 ml를 첨가하고, 얻어지는 2상 계를 실온에서 36시간동안 강력하게 교반시켰다. 이 혼합물을 물 중에 쏟아붓고 유기층을 티오황산 나트륨 포화용액으로 2회 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 뒤, 여과 및 증발시켜 에폭시화물의 혼합물로 이루어진 반고체 덩어리를 얻었다. 그 다음 톨루엔으로 분쇄시켜 5α,10α-에폭시-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트르-9(11)-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈) 4.22 g을 얻었다.
f) 0 내지 5℃에서 마그네슘 1.49 g (61 mmol), THF 30 ml 및 4-브로모-N,N-디메틸아닐린 11.8 g (58.9 mmol)으로 부터 제조된 THF 중의 브롬화p-디메틸아미노페닐마그네슘 용액에 CuCl2158 mg을 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반한뒤, THF 42 ml 중의 5α,10α-에폭시-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트르-9(11)-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 4.2g을 적가하였다. 상온에서 2.5 시간동안 교반한 뒤, 용액을 염화암모늄 포화 용액내로 쏟아 부은 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 중화될 때까지 세정한 뒤, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 진공 하에서 증발시키고, 얻어지는 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 에테르/헵탄으로부터 결정화 후, 순수 5α,17β-디히드록시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-17α-에티닐-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 3.2 g을 얻었다. 융점: 198℃.
g) 5α,17β-디히드록시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-17α-에티닐-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 3.0 g(6.3 mmol)을 피롤리딘 39 ml중에 용해시켰다. 이어서 4-브로모-N,N-디메틸아닐린 1.26 g(6.3 mmol), 아세트산 팔라듐(II) 33mg, 요오드화 구리(I) 33mg 및 트리페닐포스핀 99mg을 첨가하고, 이 혼합물을 불활성 대기하에서 1 시간 동안 재환류시켰다. 냉각 후, 이 혼합물을 50% 염화암모늄 수용액내로 쏟아 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 뒤, 여과 및 건조 상태로 증발시켜 결정성 덩어리를 얻었다. 디에틸 에테르로 분쇄하여 순수한 11,21-비스[(디메틸아미노)-페닐]-5α,17β-디히드록시-프레근-9-엔-20-인-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 2.45 g을 얻었다. 융점:150℃.
h) 11,21-비스[(디메틸아미노)-페닐]-5α,17β-디히드록시-프레근-9-엔-20-인-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 2.45 g(4.0 mmol)을 아세톤 123 ml 중에 용해시키고, 교반하에, 6N H2SO44.9 ml를 첨가하였다. 상온에서 30분동안 교반한 후, 혼합물을 탄산 수소 나트륨으로 중화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 중화될때까지 세정한 뒤 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 순수한 (11β, 17α)-11,21-비스[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온 1.2 g을 얻었다. [α]20 D=-12° (C=1, 클로로포름).
실시예 2
3E- 및 3Z-(11β,17α)-11,21-비스[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온 옥심
실시예 1h에서 얻은 생성물 1.0 g(1.9 mmol)을 피리딘 5 ml 중에 용해시켰다. 히드록실아민 염산염 660m g(9.5 mmol)을 첨가하고이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 쏟아 붓고, 묽은 염산으로 중화시킨 뒤 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 뒤, 여과하고 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 옥심을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 분리시켜 비선광도 [α]20 D= -19° (c = 0.5, 디옥산) 인 (3E,11β,17α)-11,21-비스[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온 옥심 550 mg 및 비선광도 [α]20 D= -9° (c = 0.5, 디옥산) 인 (3Z,11β,17α)-11, 21-비스[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온 옥심 230 mg을 얻었다.
실시예 3
3α- 및 3β-(11β,17α)-11,21-디[4-(디메틸아미노)페닐]-19-노르프래그나-4,9-디엔-20-인-3,17-디올
무수 THF 7 ml 중에 수소화트리(tert-부톡시)알루미늄 리튬 1.26 g(5 mmol)을 용해시킨 용액을 실시예 1h에서 얻은 생성물 1.07 g(2 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반을 지속하였다. 이 혼합물을 물에 쏟아 붓고 50% 아세트산으로 약산성화시킨 후 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기층을 증발시켜 상기 3α- 및 3β-히드록시스테로이드의 혼합물 1.35 g을 얻었다. 이것을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 비선광도 [α]20 D= -32° (c = 0.5, 디옥산) 인 순수한 (3β,11β,17α)-11,21-비스[4-(디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3,17-디올 180 mg 및 비선광도 [α]20 D= -111° (c = 0.5, 디옥산) 인 순수한 (3α,11β,17α)-11,21-비스[4-(디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3, 17-디올 110 mg을 얻었다.
실시예 4
헤크(Heck) 커플링 반응(실시예 1 g의 절차에 따름)에 대한 적절한 출발 물질을 사용하고, 실시예 1h에 기술된 바와 같이 산성 탈수 반응 및 탈보호화시켜, 5α,17β-디히드록시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-17α-에티닐-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) (실시예 1f 참조)로부터 다음 생성물을 제조하였다.
A4-브로모-(1-피롤리디닐)벤젠을 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -19° (c = 1, 클로로포름) 인 (11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노) 페닐]-17-히드록시-21-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
B4-브로모-(메틸설포닐)벤젠을 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -23° (c = 0.5, 디옥산) 인 (11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-21-[4-(메틸실포닐)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-2-온을 얻었다.
C4-브로모-(메틸설피닐)벤젠을 사용한 결과, 상기 반응으로부터 (11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-21-[4-(메틸설피닐)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다. 융점: 175℃.
D4-브로모페닐설폰아미드를 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -26° (c = 0.5, 디옥산) 인 4-[(11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-3-옥소-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-21-일]-벤젠설폰아미드를 얻었다.
E4-브로모-N-메틸페닐설폰아미드를 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -30° (c = 0.5, 디옥산) 인 4-[(11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-3-옥소-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-21-일]-N-메틸벤젠설폰아미드를 얻었다.
F4-브로모-N,N-디메틸페닐설폰아미드를 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -34° (c = 0.5, 디옥산) 인 4-[(11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노)-페닐]-17-히드록시-3-옥소-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-21-일]-N,N-디메틸벤젠설폰아미드를 얻었다.
G4-브로모-피롤리디닐설포닐벤젠을 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -37° (c = 0.5, 디옥산) 인 [(11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노)-페닐]-17-히드록시-21-[4-(1-피롤리디닐설포닐)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
H4-브로모벤즈아미드를 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -28° (c = 0.5, 디옥산) 인 4-[(11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-3-옥소-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-21-일]벤즈아미드를 얻었다.
I4-브로모-피롤리디닐카르보닐벤젠을 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -30° (c = 0.5, 디옥산) 인 (11β,17α)-11-[4-(디매틸아미노)페닐]-17-히드록시-21-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
J4-브로모-N,N-디메틸벤즈아미드를 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -26° (c = 0.5, 디옥산) 인 4-[(11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노) 페닐]-17-히드록시-3-옥소-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-21-일]-N,N-디메틸벤즈아미드를 얻었다.
K4-브로모-N-메틸벤즈아미드를 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -30° (c = 0.5, 디옥산) 인 4-[(11β,17α)-11-[4-(디메틴아미노)페닐]-17-히드록시-3-옥소-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-21-일]-N-메틸벤즈아미드를 얻었다.
LN-[(4-브로모)페닐]-2-피롤리디논을 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -32° (c = 0.5, 디옥산) 인 1-[4-[(11β,17α)-11-[4-(디메딜아미노)페닐]-17-히드록시-3-옥소-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-21-일]페닐]-2-피롤리디논을 얻었다.
M4-[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시-2-메틸-(메틸설포닐)벤젠을 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -30° (c = 0.5, 디옥산) 인 (11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-21-[3-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]-19-노르프레 그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
N4-브로모-(에틸설포닐)벤젠(실시예 II)을 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -28.6° (c = 0.5, 디옥산) 인 (11β,17α)-11-ㅔ4-(디메틸아미노)페닐]-21-[4-(에틸설포닐)페닐]-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
O4-브로모-(이소프로필설포닐)벤젠(실시예 II)을 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -30.8° (c = 0.5, 디옥산) 인 (11β,17α)-11-[4-(디메틸 아미노)페닐]-17-히드록시-21-[4-(이소프로필설포닐)-페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
P4-브로모-(시클로펜틸설포닐)벤젠(실시예 II)을 사용한 결과, 상기 반응으로부터 비선광도 [α]20 D= -31.8° (c = 0.5, 디옥산) 인 (11β,17α)-21-[4-(시클로펜틸설포닐)페닐]-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
Q4-브로모-(플루오로메틸설포닐)벤젠[문헌(J. Org. Chem.58, 2791, (1993)에 기술된 바와 같이 제조됨:1H NMR (200 MHz, CDCl3: 5.13 ppm, 이중선 2H,1JH.F= 47 Hz;19F NMR (188MHz, CDCl3:-211.7 ppm)]을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 비선광도 [α]20 D= -20.8° (c = 0.5, 디옥산) 인 (11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-21-[4-(플루오로메틸설포닐)페닐]-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
R4-브로모-(디플루오로메틸설포닐)벤젠(C.A. 80, 70488r, 1974)을 사용한결과, 상기 반응을 통해 비선광도 [α]20 D= -29.8° (c = 0.5, 디옥산) 인 (11β,17α)-21-[4-(디플루오로메틸설포닐)페닐]-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
S4-브로모-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠[J. Org. Chem. 25, 60 (1960)]을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 비선광도 [α]20 D= -32° (c = 0.5, 디옥산) 인(11β, 17α)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-21-[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
실시예 5
실시예 1f에 기술된 절차에 따른 브롬화페닐마그네슘과 5α,10α-에폭시-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트라-9(11)-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)의 Cu 촉매화된 그리냐르 반응으로, 5α,17β-디히드록시-17α-에티닐-11β-페닐-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)을 얻었다. 융점: 187℃.
헤크(Heck) 커플링 반응(실시예 1 g의 절차에 따름)에 대한 적절한 출발 물질을 사용하고, 실시예 1h에 기술된 바와 같이 산성 탈수 반응 및 탈보호화시키므로써, 5α,17β-디히드록시-17α-에티닐-11β-페닐-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)로부터 다음과 같은 생성물을 제조하였다.
A4-브로모-N,N-디메틸아닐린을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 비선광도 [α]20 D= -83° (c = 0.5, 디옥산) 인 (11β,17α)-21-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-11-페닐-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
B4-브로모-(메틸설포닐)벤젠을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 비선광도 [α]20 D= -71° (c = 0.5, 디옥산) 인 (11β,17α)-17-히드록시-21-[4-(메틸설포닐) 페닐]-11-페닐-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
실시예 6
실시예 1f에 기술된 절차에 따라, 브롬화3,4-메틸렌디옥소페닐마그네슘과 5α,10α-에폭시-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트르-9(11)-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)의 Cu 촉매화된 그리냐르 반응으로 5α,17β-디히드록시-17α-에티닐-11β-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)을 얻었다. 융점: 155℃.
헤크(Heck) 커플링 반응(실시예 1 g의 절차에 따름)에 대한 적절한 출발 물질을 사용하고, 실시예 1h에 기술된 바와 같이 산성 탈수 반응 및 탈보호화시켜, 5α,17β-디히드록시-17α-에티닐-11β-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)로부터 다음과 같은 생성물을 제조하였다.
A4-브로모-N,N-디메틸아닐린을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 비선광도 [α]20 D= -63° (c = 1, 클로로포름)인 (11β,17α)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-21-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
B4-브로모-(메틸설포닐)벤젠을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 (11β, 17α)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-21-[4-(메틸설포닐)페닐]-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다. 융점 228-229℃.
CN-(4-브로모페닐)-2-피롤리디논(실시예III)을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 비선광도 [α]20 D= -72° (c = 1, 디옥산) 인 1-[4-[(11β,17α)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-3-옥소-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-21-일)페닐]-2-피롤리디논을 얻었다.
D4-브로모-(시클로펜틸설포닐)벤젠을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 비선광도 [α]20 D= 61.2° (c = 0.5, 디옥산) 인 (11β,17α)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-21-[4-(시클로펜틸설포닐)페닐]-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
실시예 7
실시예 1f에 기술된 절차에 따라, 브롬화4-플루오로페닐 마그네슘과 5α,10α-에폭시-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트르-9(11)-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)의 Cu 촉매화된 그리냐르 반응으로 5α,17β-디히드록시-17α-에티닐-11β-(4-플루오로페닐)-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탄)을 얻었다.
헤크(Heck) 커플링 반응(실시예 1 g의 절차에 따름)에 대한 적절한 출발 물질을 사용하고, 실시예 1h에 기술된 바와 같이 산성 탈수 반응 및 탈보호화시켜, 5α,17β-디히드록시-17α-에티닐-11β-(4-플루오로페닐)-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭1,2-에탄디일 아세탈) 로부터 다음과 같은 생성물을 제조하였다.
A4-브로모-(메틸설포닐)벤젠을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 (11β, 17α)-11-(4-플루오로페닐)-17-히드록시-21-[4-(메틸설포닐)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다. 융점:256℃.
BN-(4-브로모페닐)-2-피롤리디논을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 1-[4-[(11β, 17α)-11-(4-플루오로페닐)-17-히드록시-3-옥소-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-21-일]페닐]-2-피롤리디논을 얻었다. 융점 166℃.
C4-브로모피롤리디닐설포닐벤질을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 비선광도 [α]20 D= -68° (c = 0.5, 디옥산) 인 (11β,17α)-11-(4-플루오로페닐)-17-히드록시-21-[4-(1-피롤리디닐설포닐)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
D4-브로모-N,N-디메틸아닐린을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 비선광도 [α]20 D= -92° (c = 0.5, 디옥산) 인 (11β,17α)-11-[4-플루오로페닐]-17-히드록시-21-[4(디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다.
실시예 8
실시예 1f에 기술된 절차에 따라, 브롬화 3,4-에틸렌디옥소페닐 마그네슘과 5α, 10α-에폭시-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트르-9(11)-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)의 Cu 촉매화된 그리냐르 반응으로 5α,17β-디히드록시-17α-에티닐-11β-(2,2-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)을 얻었다. 융점 253℃(분해).
헤크(Heck) 커플링 반응(실시예 1 g의 절차에 따름)에 대한 적절한 출발 물질을 사용하고, 실시예 1h에 기술된 바와 같이 산성 탈수 반응 및 탈보호화시켜, 5α,17β-디히드록시-17α-에티닐-11β-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)로부터 다음과 같은 생성물을 제조하였다.
AN-(4-브로모페닐)-2-피롤리디논을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 1-[4-[(11β,17α)-11-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-17-히드록시-3-옥소-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-21-일)페닐]-2-피롤리디논을 얻었다. [α]20 D= -53°(c=0.5, 디옥산).
B4-브로모-(메틸설포닐)벤젠을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 (11β,17α)-11-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-17-히드록시-21-[4-(메틸설포닐)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다 [α]20 D= -47° (c=0.5,디옥산).
C4-브로모-(메틸설피닐)벤젠을 사용한 결과, 상기 반응을 통해 (11β,17α)-11-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-17-히드록시-21-[4-(메틸설피닐)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었다. [α]20 D= -47° (c=0.5, 디옥산).
실시예 9
(11β,17α)-11-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-21-[4-(메틸설포닐)-페닐]-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온
실시예 1f에 기술된 절차에 따라, 브롬화3,4-(디플루오로메틸렌디옥소)페닐마그네슘[J. Org, Chem. 37, 673 (1972) 참조]과 5α,10α-에폭시-17α-에티닐-17β-히드록시-에스트르-9(11)-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)의 Cu 촉매화된 그리냐르 반응으로 11β-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5α,17β-디히드록시-17α-에티닐-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)을 얻었다.
실시예 1 g의 절차에 따라, 4-브로모-(메틸설포닐)벤젠과 11β-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5α,17β-디히드록시-17α-에티닐-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)의 헤크(Heck) 커플링 반응 다음, 실시예 1h에 기술된 바와 같이 산성 탈수 반응 및 탈보호화 반응시켜, (11β,17α)-11-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-21-[4-(메틸설포닐)페닐]-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온을 얻었고, 이를 에탄올로부터 결정화시켰다. 융점:275℃.
Claims (7)
- 하기 화학식(I)의 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염.화학식 (I)상기 식중에서,R1은 H, 할로겐, (1-6C)알콕시, 및 NR5R6중에서 선택되고, R5및 R6은 각각 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 R5와 R6이 함께 (3-6C) 알킬렌이며; R2가 수소이거나 ; 또는 R1및 R2가 함께 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (1-3C)알킬렌디옥시 기이고; R3은 메틸 또는 에틸이고; R4는 C(O)-NR5R6, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 SOn-(1-6C)알킬, SOn-(3-6C)시클로알킬, SO2-NR5R6, 2-옥시피롤리디닐, 및 NR5R6중에서 선택되고, n은 1 또는 2이며 ; R7은 H 또는 (1-6C) 알킬이고; R8은 H 또는 카르복시-1-옥소(1-6C)알킬이며; X는 (H,OH),O 및 NOH 중에서 선택된다.
- 제1항에 있어서,R3이 메틸이고, R4가 하나 이상의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 SO2-(1-6C)알킬, SO2-(3-6C)시클로알킬, 및 NR5R6중에서 선택되는 것이 특징인 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,R4가 N(CH3)2또는 SO2CH3인 것이 특징인 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체.
- 제3항에 있어서,R1이 N(CH3)2이고, R2가 수소이거나, 또는 R1및 R2가 함께 메틸렌디옥시기를 형성하는 것이 특징인 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체.
- 제1항에 있어서,상기 유도체가 (11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-21-[4-(메틸설포닐)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온인 것이 특징인 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체.
- 하기 화학식(II)의 화합물을 탈수 및 탈보호화시키고, 경우에 따라 상응하는 3-히드록시 유도체 또는 3-옥심 유도체로 전환시킨 후, 얻어지는 화합물을 필요에 따라 약학적 허용성 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항에 기재된 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체의 제조 방법:화학식 (II)상기 식중에서, P는 보호된 케토기이다.
- 제1항 또는 제2항에 기재된 11,21-비스페닐-19-노르프레그난 유도체와 약학적으로 적합한 보조제를 함유하는 글루코코르티코이드 의존성 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
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