KR100357816B1

KR100357816B1 - 무정형 세푸록심 악세틸의 제조 및 이의 분리방법

Info

Publication number: KR100357816B1
Application number: KR1020000024566A
Authority: KR
Inventors: 김상린; 김지한; 이재승; 우성대
Original assignee: 보령제약 주식회사
Priority date: 2000-05-09
Filing date: 2000-05-09
Publication date: 2002-10-18
Also published as: KR20010103872A

Abstract

본 발명은 무정형 세푸록심 악세틸의 제조 및 이의 분리방법에 관한 것으로서, 결정형 또는 결정형과 무정형이 혼합된 세푸록심 악세틸 화합물을 아세트산, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 용매에 용해시킨 다음, 상기 용액을 이온성 무기염 수용액에 가해서 실온 및 저속교반 하에서 효과적으로 완전한 형태의 무정형 세푸록심 악세틸로 전환시켜 제조하는 방법과 이를 저온냉각시켜 감암여과하는 분리방법을 제공한다.

Description

무정형 세푸록심 악세틸의 제조 및 이의 분리방법 {Process for the preparation of amorphous cefuroxime axetil and the isolation process thereof}

본 발명은 무정형 세푸록심 악세틸의 제조 및 이의 분리방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 이온성 무기염 수용액을 사용함으로써 저속교반하에서 가열이나 냉각 등의 부가적인 공정 없이, 또한 별도의 분리건조시설도 없이 무정형 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법과 이를 저온냉각시켜 감압여과하는 분리방법에 관한 것이다.

무정형 세푸록심 악세틸은 항생물질로 유용하게 쓰이고 있는 세푸록심의 프로드럭(prodrug)이다. 세푸록심 악세틸은 세푸록심 분자를 에스테르화시켜 제조한 경구용 세파로스포린계 항생물질로서 그람양성 및 그람음성, 혐기성 균에 광범위한항균작용을 나타내며 특히, 그람음성 미생물에 의해 생성되는 베타-락타마제에 대해서도 매우 안정해 항균성이 증대되고 포유동물에서 내성이 우수해 항균제로 널리 사용되고 있다. 세푸록심 악세틸은 경구 투여시 결정형일 경우보다는 무정형일 경우 생체 이용률이 더 높으며, 화학적 안정성도 뛰어나다는 사실이 알려져 있다. 또한, 비대칭 탄소원자를 함유하고 있어 R 및 S형의 이성체들의 혼합물 형태로 존재할 수 있으며 R 및 S형의 이성체비가 약 1:1인 무정형 세푸록심 악세틸이 용해도 및 생체 이용률 측면에서 더욱 우수한 효과를 나타내며(영국특허 제2,127,401호 및 유럽특허 제107,276호), 현재 R 및 S형의 이성체비가 약 1:1인 무정형 세푸록심 악세틸이 시판되고 있다.

세푸록심 악세틸의 물성과 생체 이용률 및 항균력에 대해 기술되어 있는 문헌(Acta Poloniac Pharmaceutica-Drug Research, Vol. 52, No 5, pp 397-401, 1995)에 따르면, 세푸록심 악세틸은 결정형(K)과 2가지 형태의 무정형인 저융점 무정형(A^Ⅰ)과 고융점 무정형(A^Ⅱ)의 형태로 존재하고, 생체 이용률 면에서는 이중 저융점 무정형(A^Ⅰ)의 세푸록심 악세틸이 다소 우수한 것으로 나타나 있다. 그런데, 항균력 면에서는 저융점 무정형(A^Ⅰ)의 세푸록심 악세틸이S. aureus에 대한 항균력은 약간 우수했으나E. Coli에 대한 항균력에서는 오히려 결정형(K) 및 고융점 무정형(A^Ⅱ)의 세푸록심 악세틸에 비해 매우 낮은 것으로 연구결과는 보여준다. 연구결과를 종합적으로 살펴보면 결정형(K)보다 무정형(A^Ⅰ및 A^Ⅱ)이 생체 이용률 및 항균력 면에서 우수하다 할 수 있지만 저융점 무정형(A^Ⅰ)과 고융점 무정형(A^Ⅱ) 중 어느 한 형태가 우수하다고 말할 수 만은 없다고 볼 수 있다.

무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법에 관한 선행기술은 몇몇 문헌에 의해 소개되고 있으며 이들의 문헌은 다음과 같다.

예를 들면, 영국특허 제1,571,683호에는 세푸록심 악세틸의 제조방법에 대한 내용이 공지되어 있다. 이 문헌에 따르면, 생성된 세푸록심 악세틸은 결정형 또는 결정형과 무정형이 혼합된 상태로 얻어지기 때문에, 무정형으로 제조하기 위해선 특별한 제조방법이 요구된다.

한편, 영국특허 제2,127,401호 및 유럽특허 제107,276호에서는 결정형의 세푸록심 악세틸로부터 무정형 세푸록심 악세틸로 전환하여 제조하는 방법들이 개시되어 있다. 상기의 문헌에 따르면, 영국특허 제1,571,683호에 개시된 제조방법에 따라 제조하거나, 에테르 또는 방향족 탄화수소와 혼합된 에스테르, 또는 수용성 알코올과의 혼합물을 이룬 에스테르와 같은 유기용매로부터 결정화시켜서 제조된 세푸록심 악세틸을 유기용매, 유기용매의 균질한 혼합물 또는 1종 이상의 유기용매와 물의 균질한 혼합물 중에 용해시켜 세푸록심 악세틸 용액을 제조한 후 이를 분무건조법(spray drying), 로울러건조법(roller drying), 용매침전법(solvent precipitation), 동결건조법(freeze drying) 등을 통해서 무정형 세푸록심 악세틸로 제조하는 방법들이 자세히 기술되어 있다.

상기의 선행기술에 있어서, 제조된 용액으로부터 용매를 신속히 기화시켜 제거하는 신속 증발기법인 분무건조법(spray drying)과 로울러건조법(roller drying)은 바람직한 무정형 제조방법이라 할 수 있으나, 용액상태로 제조된 세푸록심 악세틸 용액으로부터 무정형 세푸록심 악세틸을 회수하기 위해서는 별도의 분리건조시설, 즉, 분무건조시설, 로울러건조시설 등의 특수하고 복잡한 기계 설비가 요구되는 등 제조단가가 높아지고, 생성물의 회수 작업상 불편한 점 등이 존재한다. 또한, 동결건조법(freeze drying)은 분무건조법, 로울러건조법에서와 같이 고가의 기계설비가 요구되며 제조공정상 경제적이지 못한 단점이 있다.

또한, 상기의 선행기술에 있어서 용매침전법은 수율이 일정치 않으며 세푸록심 악세틸 용액을 만들기 위해서 사용되는 용매를 가열 또는 비등시켜 용해하거나 농축하는 등의 까다롭고 불편한 공정이 존재하며, 과량의 유기용매를 불가피하게 사용하거나 취급이 곤란한 비극성 유기용매를 사용하여야 한다는 등의 단점이 있다. 이밖에도, 침전물을 형성시키는 과정에서 가스 및 다른 혼합 용매를 추가로 공급하는 등의 까다로운 공정과 특히 이때 무정형 생성을 위해 교반속도를 600 또는 800rpm 등의 고속교반으로 하는 등, 산업화에 바람직하지 못한 점들이 있다.

한편, 대한민국 특허공고 제99-187,959호에는 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법에 대한 내용이 개시되어 있다. 상기 문헌에는 융점이 94∼96℃인 저융점 무정형 세푸록심 악세틸을 선택적으로 얻는 제조방법이 개시되어 있으며 이렇게 얻어진 저융점 무정형 세푸록심 악세틸은 우수한 생체 이용률을 나타낸다고 기술되어 있다.

상기의 문헌에 따르면 디메틸술폭시드, 디옥산, tert-부틸알코올 등의 고체매질에 결정형의 세푸록심 악세틸 또는 결정형과 무정형의 세푸록심 악세틸 혼합물을 가해 세푸록심 악세틸이 균일하게 함유된 용융상태의 용액을 제조하고, 이것을 고체매질의 융점 이하로 냉각시켜 세푸록심 악세틸이 균일하게 함유되어 있는 얼려진 상태의 고체매질을 얻는다. 이어서 얼려진 상태의 고체매질에 고체매질의 융점이하 온도의 물을 첨가하여 교반 함으로써 침전물을 생성시키고 이를 회수하는 공정을 통해 저융점 무정형 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

그런데, 이 제조방법은 공정상 다음과 같은 몇 가지의 불합리한 점이 존재한다. 먼저 고체매질로 사용되는 디메틸술폭시드, 디옥산, tert-부틸 알코올 등은 융점이 11.8∼26℃ 이므로 저온인 경우, 특히 겨울철에는 동결하므로 별도로 용해시키거나 보관해야 하는 등의 불편한 점이 있다.

또한 고체매질을 문헌에서 제시한 적정한 온도로 얼려서 유지하는데는 상당한 어려움이 있고 고체매질의 일부가 액체상태로 혼재할 경우 이의 확인에는 특별한 방법이 요구되며, 물의 첨가공정시 세푸록심 악세틸의 급격한 생성 및 엉킴 현상의 발생 우려가 커질 수 있는 것이다. 그리고 고체매질과 물의 온도를 서로간에 적당한 정도로 유지하고 물의 첨가에 따른 고체매질의 침전물 석출정도의 조절 등의 불편한 조작의 작업이 요구된다. 또한, 600 내지 1,000rpm의 강력하고 빠른 고속교반을 요구하므로 특수한 반응부의 제작이 요구된다 볼 수 있다.

본 발명의 목적은 이온성 무기염 수용액을 사용함으로써 저속교반하에서 가열이나 냉각 등의 부가공정 없이 실온에서 무정형 세푸록심 악세틸을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것에 있다.

또한, 본 발명의 또다른 목적은 상기에서 제조된 무정형 세푸록심 악세틸을 저온냉각하여 감압여과하는 공정을 포함하는 무정형 세푸록심 악세틸의 분리방법을 제공하는 것에 있다.

상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명자들이 오랫동안 지속적인 연구를 수행한 결과, 결정형 세푸록심 악세틸 또는 결정형과 무정형이 혼합된 세푸록심 악세틸을 일정 유기용매에 용해시킨 다음, 이온성 무기염 수용액에 가하여 교반함으로써 무정형 세푸록심 악세틸을 용이하게 제조할 수 있다는 사실을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

제1도는 본 발명에서 사용된 결정형 세푸록심 악세틸의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.

제2도는 본 발명에 따라 제조한 무정형 세푸록심 악세틸의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.

본 발명에 따른 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법은, 결정형 세푸록심 악세틸 또는 결정형과 무정형이 혼합된 세푸록심 악세틸을 아세트산, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 용매에 용해시킨 다음, 상기 용액을 이온성 무기염 수용액에 가하여 교반하는 공정을 포함하여 무정형 세푸록심 악세틸을 제조함으로써 행해진다.

본 발명의 제조방법은 사용되는 용매 및 무기염에 따라 세분될 수 있다.

먼저, 본 발명의 제1실시형태는 결정형 세푸록심 악세틸 또는 결정형과 무정형이 혼합된 세푸록심 악세틸을 아세트산과 디메틸아세트아미드 또는 아세트산과 디메틸포름아미드의 혼합용매에 용해시킨 다음, 상기 용액을 하기에서 기술하는 바와 같은 일정 이온성 무기염(Ⅰ) 수용액에 가하고 교반하여 무정형 세푸록심 악세틸을 제조함으로써 행해진다.

본 발명의 제1실시형태에서 사용되는 이온성 무기염(Ⅰ)은 소듐카르보네이트, 소듐히드로겐카르보네이트, 포타슘카르보네이트 및 포타슘히드로겐카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.

본 발명의 제1실시형태에서 사용되는 아세트산, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드의 양은 세푸록심 악세틸이 용해될 수 있는 정도의 적은 량을 사용하는 것이 바람직하다. 구체적으로 아세트산의 양은 세푸록심 악세틸에 대하여 0.1 당량 내지 2 당량이고, 바람직하게는 0.2 당량 내지 1 당량이다. 또한, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드의 양은 세푸록심 악세틸에 대하여 1 내지 2 중량비(v/w)를 사용한다.

본 발명의 제1실시형태에서 사용되는 이온성 무기염(Ⅰ)이 소듐히드로겐카르보네이트 또는 포타슘히드로겐카르보네이트인 경우, 그 사용량은 아세트산에 대하여 1 내지 2당량인 것이 바람직하고, 소듐카르보네이트 또는 포타슘카르보네이트인 경우에는 아세트산에 대하여 0.5 내지 1 당량인 것이 바람직하다.

본 발명의 제1실시형태는 통상 0℃ 내지 40 ℃의 온도에서 수행되며, 바람직하게는 실온에서 수행된다.

또한, 교반시간은 10분 내지 2시간 이내인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 20분 내지 1시간 이내이다. 이때의 교반속도는 80 내지 300rpm이 바람직하다.

이온성 무기물 수용액에 있어서의 물의 사용량은 유기용매 사용량에 대하여 10 내지 50 부피비(v/v)로 사용하는 것이 바람직하다.

상기와 같은 제조과정 중에는 산 염기 반응에 의해 CO₂가스가 발생되며, 이는 균일한 형태의 무정형 세푸록심 악세틸 생성에 효과적으로 작용한다.

한편, 본 발명의 제2실시형태는 결정형 세푸록심 악세틸 또는 결정형과 무정형이 혼합된 세푸록심 악세틸을 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 중의 어느 한 용매에 용해시킨 다음, 상기 용액을 하기에서 기술하는 바와 같은 일정 이온성 무기염(Ⅱ) 수용액에 가하고 교반하여 무정형 세푸록심 악세틸을 제조함으로써 행해진다.

본 발명의 제2실시형태에서 사용되는 이온성 무기염(Ⅱ)은 소듐아세테이트, 소듐아세테이트트리히드레이트, 포타슘아세테이트, 소듐클로라이드, 포타슘클로라이드 및 암모늄클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 또는 표준 완충액 pH 4.0, pH 7.0 및 pH 10.0 용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.

본 발명의 제2실시형태에서 사용되는 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드의 양은 상기 본 발명의 제1실시형태에서와 마찬가지로 세푸록심 악세틸이 용해될 수 있는 정도의 적은 양으로서, 바람직하게는 세푸록심 악세틸에 대하여 1 내지 2 중량비(v/w)를 사용한다.

또한, 본 발명의 제2실시형태에서 사용되는 이온성 무기염의 양은 세푸록심 악세틸에 대하여 0.1 당량 내지 3 당량인 것이 바람직하다.

본 발명의 제2실시형태에서 사용되는 표준 완충액 pH 4.0, pH 7.0 및 pH10.0 용액은 각각 물에 혼합해 사용할 수 있으며, 물량에 대하여 0.005 내지 0.3 부피비(v/v)의 양으로 사용하는 것이 바람직하고, 0.01 내지 0.2 부피비(v/v)의 양으로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 제2실시형태도 제1실시형태와 마찬가지로, 통상 0℃ 내지 40 ℃의 온도에서 수행되며, 바람직하게는 실온에서 수행된다.

본 발명에서와 같은 조건하의 제조방법이더라도, 무기염 수용액을 사용하지 않고 물만을 용매로 사용할 경우에는 완전한 무정형 세푸록심 악세틸을 얻을 수 없으며 무정형과 비율은 일정치 않으나 결정형이 혼합되어 있는 상태의 세푸록심 악세틸이 얻어진다. 하지만 본 발명의 경우와 같이 무기염 수용액을 이용한 제조방법에서는 완전하고 균일한 무정형의 세푸록심 악세틸을 얻을 수 있다.

또한, 본 발명은 이상으로부터 제조된 무정형의 세푸록심 악세틸을 0 내지 5 ℃의 저온으로 냉각시켜 통상의 조건으로 감압여과하는 공정을 포함하는 분리공정을 포함한다.

다음에 본 발명의 실시예를 기재한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 보다 용이하게 하기 위하여 제공하는 것으로 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다. 한편, 하기 실시예에서 출발물질로 사용한 결정형 세푸록심 악세틸은 영국특허 제1,571,683호에 개시된 방법으로 제조된 고순도 화합물이다.

실시예 1.

결정형 세푸록심 악세틸 50g을 실온에서 디메틸아세트아미드 70mL에 완전히 용해시킨 후 아세트산 2.8mL를 첨가하였다. 이렇게 만들어진 용액을 포타슘히드로겐카르보네이트 4.9g이 물 2180mL에 용해되어 있는 수용액에 가하고 실온에서 40분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 0∼5℃로 냉각한 후 감압 여과하여 모으고 물 750mL를 사용해 세척한 후 45∼50℃에서 30시간동안 진공 건조하여 목적물질인 무정형 세푸록심 악세틸 45.8g을 수득했다. 이것을 현미경 검사 및 IR로 분석한 결과 무정형임을 확인했다.

수율 : 91.6%

순도 (HPLC) : 98.4% (△²이성체 : 0.28%)

R /S 이성체비 (HPLC) : 1.00 / 1.07

수분함량(Karl Fischer) : 1.1%

NMR(DMSO-d_6,ppm): δ9.7(d, 1H), 7.8(m, 1H), 6.8 ∼ 7.0(m, 1H), 6.5 ∼ 6.7(m, 4H), 5.8(m, 1H), 5.2(m, 1H), 4.5 ∼ 4.8(m, 2H), 3.9(s, 3H), 3.4 ∼ 3.6(m, 2H), 2.0(d, 3H) 1.5(d, 3H)

IR(KBr, cm^-1) : 3480 내지 3210(NH, NH₂복합체), 1782(β-락탐), 1760(아세테이트), 1720(4-에스테르그룹), 1720 및 1594(카르바메이트), 1676 및 1534(7-아미도)

실시예 2.

결정형 세푸록심 악세틸 10g을 실온에서 디메틸포름아미드 14mL에 완전히 용해시킨 후 아세트산 0.90mL를 첨가하였다. 이렇게 만들어진 용액을 소듐카르보네이트 0.91g이 물 420mL에 용해되어 있는 수용액에 가하고 실온에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 0∼5℃로 냉각한 후 감압 여과하여 모으고 물 150mL 및 사이클로헥산 40mL를 사용해 차례로 세척한 후 45∼50℃에서 30시간동안 진공 건조하여 목적물질인 무정형 세푸록심 악세틸 9.23g을 수득했다. 이것을 현미경 검사 및 IR로 분석한 결과 무정형임을 확인했다.

수율 : 92.3%

순도 (HPLC) : 98.1% (△²이성체 : 0.30%)

R /S 이성체비 (HPLC) : 1.00 / 1.06

수분함량(Karl Fischer) : 1.0%

실시예 3.

결정형 세푸록심 악세틸 24g을 실온에서 디메틸포름아미드 33.6mL에 완전히 용해시켰다. 이렇게 만들어진 용액을 표준 완충액 pH 7.0 용액 80mL가 물 800mL에 용해되어 있는 수용액에 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 0∼5℃로 냉각한 후 감압 여과하여 모으고 물 360mL를 사용해 세척한 후 45∼50℃에서 30시간동안 진공 건조하여 목적물질인 무정형 세푸록심 악세틸 22.5g을 수득했다. 이것을 현미경 검사 및 IR로 분석한 결과 무정형임을 확인했다.

수율 : 93.8%

순도 (HPLC) : 98.3% (△²이성체 : 0.21%)

R /S 이성체비 (HPLC) : 1.00 / 1.05

수분함량(Karl Fischer) : 1.2%

실시예 4.

결정형 세푸록심 악세틸 10g을 실온에서 디메틸아세트아미드 15mL에 완전히 용해시켰다. 이렇게 만들어진 용액을 소듐클로라이드 1.72g이 물 375mL에 용해되어 있는 수용액에 가하고 실온에서 50분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 0∼5℃로 냉각한 후 감압 여과하여 모으고 물 120mL 및 사이클로헥산 40mL를 사용해 차례로 세척한 후 45∼50℃에서 30시간동안 진공 건조하여 목적물질인 무정형 세푸록심 악세틸 9.05g을 수득했다. 이것을 현미경 검사 및 IR로 분석한 결과 무정형임을 확인했다.

수율 : 90.5%

순도 (HPLC) : 98.6% (△²이성체 : 0.25%)

R /S 이성체비 (HPLC) : 1.00 / 1.06

수분함량(Karl Fischer) : 1.0%

본 발명에 따른 제조방법에 의해 제조된 무정형 세푸록심 악세틸은 부분입체 이성체인 R과 S의 이성체 비가 0.96:1 내지 1.1:1의 범위에서 일정하게 유지되는 것임을 확인할 수 있으며, 목적 물질은 90% 이상의 수율 및 98% 이상의 순도로 재현성 있게 제조할 수 있었다. 또한 IR 및 현미경 분석을 통해 완전한 무정형 세푸록심 악세틸임을 확인하였다.

본 발명에 따른 제조방법으로 무정형 세푸록심 악세틸을 제조할 경우, 세푸록심 악세틸을 용해시킬 정도인 소량의 유기 용매의 사용이 가능하고 주용매로 소량의 무기염이 용해되어 있는 수용액을 사용해 효과적으로 무정형 세푸록심 악세틸을 제조할 수 있다. 특히, 제조공정 중 반응부 온도의 가열이나 냉각 등의 부가적인 공정의 불편함이 없이 실온에서 전공정의 수행이 가능하며, 상기의 선행기술들에서와 같은 600 내지 1,000rpm에 달하는 고속교반과 이에 따른 별도의 반응부가 요구되지 않아 기존의 일반 반응부에서도 쉽게 수행할 수 있는 저속교반이 가능하여 산업화에 유리하다 할 수 있다. 그리고, 별도의 분리건조시설인 분무건조시설, 로울러건조시설, 동결건조시설 등 특수하고 복잡한 고가의 기계설비가 필요치 않아 제조공정상 경제적이라 할 수 있다. 특히, CO₂가스가 발생하는 아세트산과 무기염의 산 염기반응에 의해 보다 균일하고 완전한 무정형으로의 전환 제조가 용이하다.또한, 이온성 무기염 수용액의 사용에 의한 무정형 세푸록심 악세틸의 제조는 종래의 어느 제조방법에서도 도입된바 없는 새로운 방법이라 할 수 있으며, 결정형 세푸록심 악세틸에서 균일한 형태의 완전한 무정형 세푸록심 악세틸로 전환시켜 제조함에 있어 매우 효과적이라 할 수 있다.

Claims

결정형 세푸록심 악세틸 또는 결정형과 무정형이 혼합된 세푸록심 악세틸을 아세트산, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 용매에 용해시킨 다음, 상기 용액을 이온성 무기염 수용액에 가하여 교반하는 것을 포함하는 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법.
제1항에 있어서, 용매가 아세트산과 디메틸아세트아미드 또는 아세트산과 디메틸포름아미드의 혼합용매이고, 이온성 무기염이 소듐카르보네이트, 소듐히드로겐카르보네이트, 포타슘카르보네이트 및 포타슘히드로겐카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서, 아세트산의 양이 세푸록심 악세틸에 대하여 0.1 당량 내지 2 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제3항에 있어서, 아세트산의 양이 세푸록심 악세틸에 대하여 0.2 당량 내지 1 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드의 양이 세푸록심 악세틸에 대하여 1 내지 2 중량비(v/w)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서, 이온성 무기염이 소듐히드로겐카르보네이트 또는 포타슘히드로겐카르보네이트이고, 그 사용량은 아세트산에 대하여 1 내지 2 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서, 이온성 무기염이 소듐카르보네이트 또는 포타슘 카르보네이트이고, 그 사용량은 아세트산에 대하여 0.5 내지 1 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 제조공정이 실온에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 교반속도가 80 내지 300rpm인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 용매가 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 중의 어느 하나이고, 이온성 무기염이 소듐아세테이트, 소듐아세테이트트리히드레이트, 포타슘아세테이트, 소듐클로라이드, 포타슘클로라이드 및 암모늄클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 또는 표준완충액 pH 4.0, pH 7.0 및 pH 10.0 용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제10항에 있어서, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드의 양이 세푸록심 악세틸에 대하여 1 내지 2 중량비(v/w)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제10항에 있어서, 이온성 무기염의 양이 세푸록심 악세틸에 대하여 0.1 당량 내지 3 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제10항에 있어서, 물량에 대하여 0.01 내지 0.2 부피비(v/v)의 양으로 표준완충액 pH 4.0, pH 7.0 및 pH 10.0을 물에 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제10 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 제조공정이 실온에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제10 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 교반속도가 80 내지 300rpm인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에서 제조된 무정형 세푸록심 악세틸을 0 내지 5℃로 냉각후 감압여과하는 공정을 포함하는 무정형 세푸록심 악세틸의 분리방법.