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KR100323274B1 - 2,3-디아미노프로피온산유도체 - Google Patents

2,3-디아미노프로피온산유도체 Download PDF

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Publication number
KR100323274B1
KR100323274B1 KR1019960702026A KR19960702026A KR100323274B1 KR 100323274 B1 KR100323274 B1 KR 100323274B1 KR 1019960702026 A KR1019960702026 A KR 1019960702026A KR 19960702026 A KR19960702026 A KR 19960702026A KR 100323274 B1 KR100323274 B1 KR 100323274B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
tfa
reduced pressure
acid
Prior art date
Application number
KR1019960702026A
Other languages
English (en)
Inventor
요시하라 이께다
야스유끼 우에끼
히사까즈 기시모또
도시오 니시하라
유미꼬 가미까와
Original Assignee
스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤 filed Critical 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 식 (1) :
으로 표시되는 2,3-디아미노프로피온산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 혈소판 응집 억제제, 암전이 억제제, 창상치료제 또는 골흡수저해제로서 유용하다.

Description

2,3 - 디아미노 프로피온산 유도체{2,3-DIAMINOPROPIONIC ACID DERIVATIVE}
세포와 간질 결합조직과의 접착에 관여하고 동물세포의 세포기능에 관련된 다채로운 생리활성을 가진 단백질은 세포 접착 활성 단백질이라고 불리고 있으며, 예컨대 피브로넥틴, 비트로넥틴, 라미닌등이 알려져 있다. 그것들의 세포 결합 부위의 코어 배열은 아르기닌 - 글리신 - 아스파르트산 [Arg - Gly - Asp (이하 RGD라고 약칭함)]인 것이 알려져 있다(Pierschbachr, M. D. 등 Nature,309, 30 (1984). 스즈끼(Suzuki.S) 등. J. Biol. Chem.,259, 15307 (1984), Plow, E. 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA,82, 8057(1985)). 이 RGD 는 세포 접착 단백질의 리셉터 (receptor) 와 상호 작용하여 여러가지의 약리작용을 나타낸다고 알려져 있다.
예를 들면, 혈장중에 존재하는 피브리노오겐은 RGD 를 통하여 혈소판 막 당단백 복합체 IIb/IIIa 와 상호 작용하여 혈소판의 응집을 야기시키나, RGD 를 갖는 합성 펩티드는 피브리노오겐과 혈소판막당 단백 복합체 IIb/IIIa 의 상호 작용을 저해하고, 혈소판 응집 억제제로서 유효하다고 생각되고 있다 (Phillips, D. R.Cell,65, 359 (1991)). 또 뱀독 유래의 RGD 를 갖는 펩티드가 파골세포에 의한 골흡수를 상당히 저해한다고 알려져 있다 (Sato, M. 등 J. Cell BioL,111, 1713 (1990)).
또, 피브로넥틴은 세포의 분화, 증식에 관여하고 있다고 생각되고 있으며 (Yamada, K. M. Ann. Rev. Biochem.,52, 761 (1983)), 이는 섬유아세포나 마크로파아지의 유주능을 자극하는 것 때문에 창상의 치유나 면역기능의 조정에 응용하는 것이 고려되고 있다. 특히 창상의 치유 촉진 효과를 이용한 각막 장해에 대한 국소 치료는, 이미 시도되고 있다(Fujikawa, L. S. 등 Lab. Invest.,45, 120 (1981)).
또한, 세포 접착성 단백질을 암전이에 관계하는 물질로서도 주목되고 있다. 암세포는 피브로넥틴이나 라미닌이 존재하면 다세포덩어리를 형성하고, 증식이나 생존이 보다 용이해지는 것이 알려져 있으나, 실제로, 피르보넥틴의 접착코어인 RGD 배열이 암세포의 전이를 억제하는 것이 확인되고 있다 (Humphries, M. J. 등 Science,233, 467 (1986)).
이와 같이 세포 접착 단백질은 여러가지의 생리활성을 갖고 있으며, 그것들의 리셉터와 선택적으로 상호작용하는 약물은 여러가지의 질병의 예방 또는 치료약으로의 응용이 기대되고 있다.
한편, 그것들의 리셉터에 작용하는 비펩티드성 화합물의 스크리닝은 상당히 연구되어 있으며, 예를 들면 EP 512831, EP 540334, WO 94/8962, WO 94/12181, EP445796 등이 보고되어 있다. 단, 그중에는, 아직 임상상 응용하기에 충분한 것은 아니다.
그래서, 피브리노오겐, 피브로넥틴 등의 세포 접착활성 단백질의 리셉터에, 보다 선택적으로 상호 작용하고, 보다 체내흡수성, 안정성이 뛰어난 혈소판 응집억제제, 암전이 억제제, 창상치유제 또는 골흡수저해제의 개발이 요망되고 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 피브리노오겐, 피브로넥틴등의 세포 접착활성 단백질의 리셉터에 선택적으로 상호 작용하는 2,3-디아미노 프로피온산 유도체를 발견하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 요지는 이하와 같다.
① 식 (1) :
[식중, R1은 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아릴기, 헤테로고리기, 치환저급알킬기, 치환시클로알킬기, 치환저급알케닐기, 치환저급알키닐기, 치환아릴기 또는 치환헤테로고리기를 나타낸다. R2는 저급알킬기, 시클로알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아릴기, 헤테로고리기, 치환저급알킬기, 치환시클로알킬기, 치환저급알케닐기, 치환저급알키닐기, 치환아릴기 또는 치환헤테로고리기를 나타낸다.
A1은 -CO- 또는 -CO-A4- (식중, A4는 α-아미노산, α-아미노산 유도체,β-아미노산 또는 β-아미노산 유도체의 잔기, 또는 그것들의 임의의 2 또는 3 잔기로 구성되는 펩티드의 잔기를 나타낸다) 를 나타내고 A2및 A3는 각각 동일 또는 상이하게, 단일결합, -NR6-(식중, R6은 수소 원자 또는 저급알킬기를 나타낸다), 산소원자, S(O)n(식중, n 은 0, 1 또는 2를 나타낸다), -CO-NR7-(식중, R7은수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다), NR7-CO-(식중, R7은 상기와 같은 뜻이다), -CO-A5-NR8-(식중, R8은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, A5는 α-아미노산, α-아미노산유도체, β아미노산 또는 β-아미노산 유도체의 잔기, 또는 그것들의 임의의 2 잔기로부터 구성되는 디펩티드의 잔기를 나타낸다), -NR8-A5-CO- (식중, R8및 A5은 상기와 같은 뜻이다), 1 고리식 탄화수소의 2 가기 또는 1 고리식 헤테로고리의 2 가기를 나타낸다.
R3, R4및 R5는 각각 동일 또는 상이하며, 단일결합, 또는 수산기, 옥소기, 할로겐기, 아릴기 및 시클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 1~4의 치환기로 치환될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알킬렌을 나타낸다. 단, A2및 A3이서로동일 또는 상이하며 -NR6- (식중 R6은 상기와 같은 뜻이다), 산소원자, S(O)n(식중 n 은 상기와 같은 뜻이다) 을 나타내는 경우는 R4는 단일결합이 아니다.
X 의 정의, 및 -R5-A3-R4-A2-R3-A1- 로 표시되는 2 가기의 주쇄의 구성원자수는 이하의 (가) 또는 (나) 와 같다.
X 의 정의, 및 -R5-A3-R4-A2-R3-A1- 로 표시되는 2 가기의 주쇄의 구성원자수는 이하의 (가) 또는 (나) 와 같다.
(가) X 는 식 (2) :
(식중, Y1은 메틸기 또는 질소원자를 나타내고 V1및 V2는 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다. 단, V1및 V2는 탄소원자 상의 치환기이다) 로 표시되는 기를 나타내고, -R5-A3-R4-A2-R3-A1- 로 표시되는 2 가기의 주쇄의 구성원자수는 6 내지 11 이다.
(나) X 는 식 (3) :
(식중, Y2및 Y3은 각각 동일 또는 상이하며, 메틸기 또는 질소원자를 나타내고, V3또는 V4는 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자, 알킬기, 치환 저급알킬기, 시클로알킬기, 아미노기, 아실아미노기, 저급알킬옥시카르보닐기 또는 아릴기로 치환된 저급알킬옥시 카르보닐기를 나타내고, V5는 아미노기 또는 산소원자를 나타내고, V6또는 V7은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다. 단, V6및 V7은 탄소원자상의 치환기이다)로 표시되는 기 또는 식 (4) :
(식중, Y2, Y3및 V3은 상기와 같은 뜻이며, m 은 2 또는 3 을 나타낸다) 로 표시되는 기를 나타내고, -R5-A3-R4-A2-R3-A1- 로 표시되는 2 가 기의 주쇄의 구성원자수는 4 내지 9 이다] 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
② R2가 아릴기, 치환아릴기, 방향족헤테로고리기 또는 치환 방향족 헤테로고리기인 ① 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
③ R3가 아릴기, 방향족헤테로고리기, 또는 저급알킬기, 할로겐원자로 치환된 저급알킬기, 저급알킬옥시기, 할로겐원자로 치환된 저급알킬기, 저급알킬옥시기, 할로겐원자로 치환된 저급알킬옥시기, 아미노기, 디알킬아미노기, 아실아미노기, 할로겐원자, 니트로기 또는 카르복실기로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 1 또는 복수 개의 기로 치환된 아릴기인 ① 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
④ A1이 -CO-이며, R3이 -CH2-CHR9-(식중, R9는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다) 인 ① 내지 ③ 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
⑤ X 의 정의, 및 -R5-A3-R4-A2-R3-A1- 로 표시되는 2 가기획 주쇄의 구성원자수가 이하의 (가) 또는 (나) 로 표시되는, ① 내지 ④ 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[(가) X 는 식 (2) :
(식중, Y1, V1및 V2는 상기와 같은 뜻이다) 로 표시되는 기를 나타내고, -R5-A3-R4-A2-R3-A1- 로 표시되는 2 가기의 주쇄의 구성원자수는 7 또는 8이다.
(나) X는 식 (3) :
(식중, Y2, Y3, V3, V5, V6및 V7은 상기와 같은 뜻이다) 로 표시되는 기 또는 식 (4) :
(식중, Y2, Y3, V3및 m 은 상기와 같은 뜻이다) 로 표시되는 기를 나타내고, -R5-A3-R4-A2-R3-A1- 로 표시되는 2 가기의 주쇄의 구성원자수는 5 또는 6 이다]
⑥식 (5) :
[식중, R1및 R2는 상기와 같은 뜻이며, X 및 A6이 이하의 (가) 또는 (나) 로 정의된다.
(가) X 가 식 (2) :
(식중, Y1, V1및 V2는 상기와 같은 뜻이다) 로 표시되는 기를 나타내고, A6은 이하의 1 군으로부터 선택되는 임의의 2 가기를 나타낸다.
-Y4-(CH2)a-CONR10-CH2-CHR9- (식중, R9는 상기와 같은 뜻이며, R10은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, a 는 1 또는 2 를 나타내고, Y4는 메틸렌 또는 산소원자를 나타낸다)
-Y4-(CH2)b- (식중, Y4는 상기와 같은 뜻이며, b 는 5 또는 6 을 나타낸다)
-(CH2)c-CO-(CH2)d- (식중, c 는 2 또는 3 을 나타내고 d 는 3 또는 4 를 나타낸다)
-(CH2)c-CH(0H)-(CH2)d- (식중, c 및 d 는 상기와 같은 뜻이다)
-CH2-NR10CO-(CH2)d- (식중, R10및 d 는 상기와 같은 뜻이다)
-Y4-(CH2)e-Y5-(식중, Y4는 상기와 같은 뜻이며, Y5는 산소원자 또는 -NR11-(R11은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다) 를 나타내고, e 는 4 내지 6 을 나타낸다)
(식중, a 및 c 는 상기와 같은 뜻이다)
(나) X 가 식 (3) :
(식중, Y2, Y3, V3, V4, V5, V6및 V7은 상기와 같은 뜻이다) 로 표시되는 기 또는 식 (4) :
(식중, Y2, Y3, V3및 m 은 상기와 같은 뜻이다) 로 표시되는 기를 나타내고, A6은 이하의 1 군으로부터 선택되는 임의의 2 가기를 나타낸다.
-(CH2)f-CONR10-CH2-CHR9- (식중, R9및 R10은 상기와 같은 뜻이며, f는 0 또는 1 을 나타낸다)
-Y4-(CH2)d- (식중, Y4및 d 는 상기와 같은 뜻이다)
-(CH2)f-CO-(CH2)d- (식중, f 및 d 는 상기와 같은 뜻이다)
-(CH2)f-CH(0H)-(CH2)d- (식중, f 및 d는 상기와 같은 뜻이다)
-NR10CO-(CH2)d- (식중, R10및 d는 상기와 같은 뜻이다)
-Y4-(CH2)g-Y5- (식중, Y4및 Y5는 상기와 같은 뜻이며, g 은 2 내지 4 를 나타낸다)
(식중, a 및 f는 상기와 같은 뜻이다)
(식중, f는 상기와 같은 뜻이며, Y6은 메틸기 또는 질소원자를 나타낸다)
(식중, Y5및 f는 상기와 같은 뜻이며, h 는 0 또는 1 을 나타낸다)
(식중, Y4, Y5및 h 는 상기와 같은 뜻이다)] 로 표시되는 ① 내지 ⑤ 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
⑦ X 및 A6가 이하의 (가) 또는 (나) 로 정의되는, ⑥ 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[(가) X가 식 (2) :
(식중, Y1, V1및 V2는 상기와 같은 뜻이다) 로 표시되는 기를 나타내고, A6은 이하의 1 군으로부터 선택되는 임의의 2 가기를 나타낸다.
-Y4-(CH2)a-CONR10-CH2-CHR9- (식중, R9, R10, a 및 Y4는 상기와 같은 뜻이다)
-CH2-NR10CO-(CH2)d- (식중, R10및 d 는 상기와 같은 뜻이다)
(식중, a 및 c 는 상기와 같은 뜻이다)
(나) X 가 식 (3) :
(식중, Y2, Y3, V3, V4, V5, V6및 V7은 상기와 같은 뜻이다) 로 표시되는 기 또는 식 (4) :
(식중, Y2, Y3, V3및 m 은 상기와 같은 뜻이다) 로 표시되는 기를 나타내고, A6은 이하의 1 군으로부터 선택되는 임의의 2 가기를 나타낸다.
-(CH2)f-CONR10-CH2-CHR9- (식중, R9, R10및 f는 상기와 같은 뜻이다)
-Y4-(CH2)d- (식중, Y4및 d 는 상기와 같은 뜻이다)
-(CH2)f-CO-(CH2)d- (식중, f 및 d 는 상기와 같은 뜻이다)
(식중, a 및 f는 상기와 같은 뜻이다)
(식중, f 및 Y6은 상기와 같은 뜻이다)]
⑧ X가 식 (3) :
(식중, Y2, Y3, V3, V4, V5, V6및 V7은 상기와 같은 뜻이다) 로 표시되는기, 또는 식 (4) :
(식중, Y2, Y3, V3및 m 은 상기와 같은 뜻이다) 로 표시되는 기를 나타내고, A2및 A3이 각각 동일 또는 상이하며, 단일결합, -NR6- (식중, R6은 상기와 같은 뜻이다), 산소원자, S(O)n(식중, n 은 상기와 같은 뜻이다), -CO-NR7- (식중, R7은 상기와 같은 뜻이다), -NR7-CO- (식중, R7은 상기와 같은 뜻이다), -CO-A5-NR8- (식중, A5및 R8은 상기와 같은 뜻이다), -NR8-A5-CO- (식중, R8및 A5는 상기와 같은 뜻이다), 지환식 1 고리식 탄화수소의 2 가기 또는 지환식 1 고리식 헤테로고리의 2 가기인 ① 내지 ⑦ 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
⑨ X 가 식 (6) :
[식중, Y2, Y3, V3, V4, V6및 V7은 상기와 같은 뜻이다) 로 표시되는 기인 ① 내지 ⑧ 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
⑩ Y2및 Y3이 메틴기이며, V6및 V7이 수소원자인 ⑨ 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
⑪ X 가 4 아미디노페닐기이며, A6이 -CO-NH-CH2-CH2- 또는 -O-(CH2)3-인 ⑥ 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
⑫ 2 위치의 입체배치가 S인 ① 내지 ⑪ 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
⑬ ① 내지 ⑫ 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 혈소판 응집 억제제.
⑭ ① 내지 ⑫ 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 암전이 억제제.
⑮ ① 내지 ⑫ 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 창상치유제.
① 내지 ⑫ 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 골흡수 저해제.
저급알킬로서는 예컨대 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기를 들수 있고 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-메탄펜틸등을 들수 있다.
알킬로서는 예컨대 탄소수 1 내지 16 의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기를 들수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 옥틸, 데실, 3-메틸노닐, 2,5-디에틸헵틸, 도데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실 등을 들수 있다.
저급알케닐로서는, 예컨대 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분기쇄의 3중 결합을 1 내지 3 개 갖는 알케닐기를 들수 있고, 구체적으로 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸비닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐등을 들수 있다.
저급알키닐로서는 예컨대 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분기쇄의 3중 결합을 1 내지 3 개 갖는 알키닐기를 들수 있고, 구체적으로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 1-펜티닐, 1-헥시닐등을 들 수 있다.
시클로알킬기로서는 예컨대 탄소수 5 내지 7 의 시클로알킬기를 들수 있고, 구체적으로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸등을 들수 있다.
아릴기로서는 예컨대 탄소수 6 내지 14의 아릴기를 들 수 있고, 구체적으로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라닐, 2-안트라닐, 9-플루오레닐등을 들수 있다.
헤테로고리기로서는, 예컨대, 산소원자, 질소원자, 황원자의 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 5 내지 7 원의 1 고리식, 9 내지 10 원의 2 고리식 또는 12 내지 14 원의 3 고리식의 포화 또는 볼포화의 헤테로고리기를 들수 있다. 질소원자, 황원자는 경우에 따라 산화될 수 있으며, 결합부위는 어느 하나의 질소 또는 탄소원자상이다. 또 고리구성 탄소원자는 옥소기로 치환되어 있어도 좋다. 구체적으로는 피페리딜, 피페라디닐, 모르폴리닐등의 산소원자, 질소원자, 황원자의 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 6 원의 1 고리식포화 헤테로고리기, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐등의 산소원자, 질소원자, 황원자의 군으로부터 임의로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 6 원의 1 고리식 포화헤테로고리기, 옥소라닐, 피롤리디닐 등의 산소원자, 질소원자, 황원자의 군으로부터 임의로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 원의 1 고리식 포화 헤테로 고리기, 이미다졸릴, 푸릴, 2-옥소-1,3-디옥소레닐, 피롤릴, 5-옥소-2-테트라히드로 푸라닐등의 산소원자, 질소원자, 황원자의 군으로부터 임의로 선택된 1 또는 3 개의 헤테로원자을 함유하는 5원의 1 고리식 불포화헤테로고리기, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 1,3-디히드로-3-옥소-1-이소벤즈푸라닐등의 산소원자, 질소원자, 황원자의 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10 원의 2 고리식 불포화헤테로고리기, 안트라퀴놀릴등의 산소원자, 질소원자, 황원자의 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 12 내지 14 원의 13 고리식 불포화 헤테로고리기등을 들수 있다. 또한, 방향족 헤테로고리기란, 방향족인 헤테로고리기를 말한다.
치환 저급알킬로서는, 시클로알킬기, 치환시클로알킬기, 아릴기, 치환아릴기, 헤테로고리기, 치환헤테로고리기, 할로겐원자, -OP1(식중, P1은 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 수산기의 수식기를 나타낸다), -OCOP2(식중,P2는 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로고리기를 나타낸다), -NP3P4(식중, P3은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, P4는 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로고리기 또는 아미노기의 수식기를 나타낸다), -C(=NP5)NP6P7(식중, P5, P6및 P7은 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 아미디노기의 수식기를 나타낸다), -NHC(=NP5)NP6P7(식중, P5, P6및 P7은 상기와 같은 뜻이다), 니트로기, 시아노기, -COOP8(식중, P8는 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로고리기 또는 카르복실기의 수식기를 나타낸다), -CONP9P10(식중, P9는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, P10은 수소원자, 저급알킬기 또는 아미드기의 수식기를 나타낸다), -SP11(식중, P11은 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로고리기 또는 티올의 수식기를 나타낸다), -COP12(식중, P12는 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로고리기를 나타낸다), -NHCOP13(식중, P13은 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타낸다), -S(O)iP14(식중, P14는 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타내고, i은 1 또는 2를 나타낸다), -S02NP15P16(식중, P15및 P16는 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자, 저급알킬기,시클로알킬기 또는 아릴기를 나타낸다), 및 -OCOOP17(식중, P17은 저급알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로고리기를 나타낸다) 의 군으로부터 임의로 선택된 1내지 5개의 치환기로 치환된 저급알킬기등을 들수 있고, 구체적으로 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 인돌릴메틸, 2-(3-인돌릴) 에틸, 브로모메틸, 피발로일옥시메틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸, 2-클로로에틸, 2-디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 3-디메틸아미노-2-(디메틸아미노메틸) 프로필, 2-(1-모르폴리닐) 에틸, 1-아세톡시에틸, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 아세톡시메틸, 1-아세톡시-1-페닐메틸, 메톡시카르보닐메틸, 1-피발로일옥시에틸등을 들수 있다.
치환저급알케닐기로서는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로고리기, 할로겐원자, -OP18(식중, P18은 수소원자, 저급알킬기 또는 수산기의 수식기를 나타낸다), -OCOP19(식중, P19는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다), 니트로기, 시아노기, -COOP20(식중, P20는 수소원자 또는 카르복실기의 수식기를 나타낸다), -CONP9P10(식중, P9및 P10은 상기와 같은 뜻이다), -COP21(식중, P21은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다) 및 -OCOOP22(식중, P22는 저급알킬기를 나타낸다) 의 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 저급알케닐기등을 들수 있다. 구체적으로는 3-페닐-2-프로페닐, 5-메톡시-2-펜테닐, 2-카르복실비닐등을 들수가 있다.
치환저급알키닐기로서는, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로고리기, 할로겐원자, -0P18(식중, P18는 상기와 같은 뜻이다), -OCOP19(식중, P19는 상기와 같은 뜻이다) 니트로기, 시아노기, -COOP20(식중, P20은 상기와 같은 뜻이다), -CONP9P10(식중, P9및 P10은 상기와 같은 뜻이다) -COP21(식 중, P21은 상기와 같은 뜻이다) 및 -OCOOP22(식중, P22는 상기와 같은 뜻이다) 의 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환된 저급알키닐기등을 들수 있고, 구체적으로는 3 페닐-2-프로피닐등을 들수가 있다.
치환시클로알킬기로서는, 저급알킬기, 아릴기, 헤테로고리기, 할로겐원자, -OP18(식중, P18은 상기와 같은 뜻이다), -OCOP19(식중, P19는 상기와 같은 뜻이다), -NP23P24(식중, P23은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, P24은 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노기의 수식기를 나타낸다), -C(=NP25)HP26P27(식중, P25, P26및 P27은 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 아미디노기의 수식기를 나타낸다), -NHC(=NP25)NP26P27(식중, P25, P26및 P27은 상기와 같은 뜻이다), 니트로기, 시아노기, -COOP20(식중, P20은 상기와 같은 뜻이다), -CONP9P10(식중, P9및 P10은 상기와 같은 뜻이다), -SP28(식중, P28은 수소원자, 저급알킬기 또는 티올의수식기를 나타낸다), -COP21(식중, P21은 상기와 같은 뜻이다), -NHCOP29(식중, P29는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다), -S(O)iP30(식중, P30은 저급알킬기을 나타내고, i 은 상기와 같은 뜻이다), -SO2NP31P32(식중, P31및 P32는 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다) 및 -OCOOP22(식중, P22는 상기와 같은 뜻이다) 의 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 시클로알킬기를 들수가 있다. 구체적으로는 4-클로로시클로헥실, 4-시아노시클로헥실, 2-디메틸아미노시클로헥실, 4-메톡시시클로헥실등을 들수 있다.
치환헤테로고리기로서는 저급알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로고리기, 할로겐원자, -OP18(식중, P18은 상기와 같은 뜻이다), -OCOP19(식중, P19는 상기와 같은 뜻이다), -NP23P24(식중, P23및 P24는 상기와 같은 뜻이다), -C(=NP25)NP26P27(식중, P25, P26및 P27은 상기와 같은 뜻이다), -NHC (=NP25)NP26NP27-(식중, P25, P26및 P27은 상기와 같은 뜻이다), 니트로기, 시아노기, -OCOOP22(식중, P22는 상기와 같은 뜻이다), -CONP9P10(식중, P9및 P10은 상기와 같은 뜻이다), -SP28(식중, P28은 상기와 같은 뜻이다), -COP21(식중, P21은 상기와 같은 뜻이다), -NHCOP29(식중, P29은 상기와 같은 뜻이다), -S(O)iP30(식중, i 및 P30은 상기와 같은 뜻이다),-S02NP31P32(식중, P31및 P32은 상기와 같은 뜻이다) 및 -OCOOP22(식중, P22는 상기와 같은 뜻이다)의 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로고리기를 들수가 있고, 구체적으로는 1-아세틸-4-피페리디닐, 1-벤질-4-이미다졸릴, 1-메틸-3-인돌릴, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 등을 들수 있고,
치환아릴기로서는, 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로고리기, 치환알케닐, 치환알키닐, 치환시클로알킬, 치환헤테로고리기, 할로겐원자, -OP1(식중, P1은 상기와 같은 뜻이다), -OCOP2(식중, P2는 상기와 같은 뜻이다), -NP3P4(식중, P3및 P4는 상기와 같은 뜻이다), -C(=NP5)N6P7(식중, P5, P6및 P7은 상기와 같은 뜻이다), -NHC(=NP5)NP6P7(식중, P5, P6및 P7은 상기와 같은 뜻이다), 니트로기, 시아노기, -COOP8(식중, P8은 상기와 같은 뜻이다), -CONP9P10(식중, P9및 P10은 상기와 같은 뜻이다), -SP11(식중, P11은 상기와 같은 뜻이다), -COP12(식중, P12는 상기와 같은 뜻이다), -NHCOP13(식중, P13은 상기와 같은 뜻이다), -S(O)iP14(식중, i 및 P14는 상기와 같은 뜻이다), -SO2NP15P16(식중, P15및 P16은 상기와 같은 뜻이다), -OCOOP17(식중, P17은 상기와 같은 뜻이다), 및 -0P1(식중, P1은 상기와 같은 뜻이다) 또는 -NP3P4(식중, P3및 P4는상기와 같은 뜻이다)로 치환된 저급알킬기, 및 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 임의로 선택되는 1 내지 5개의 원자로 치환된 저급알킬기의 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환된 아릴기등을 들수 있다. 여기서 2개의 치환기가 인접하는 경우에는 양자는 서로 결합하여 함께, 4 내지 7원의 고리를 형성하여도 좋다.
치환아릴기로서 구체적으로는 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-요오드페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-아미노페닐, 4-구아니디노페닐, 4-아미노메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-카르복실페닐, 4-아세틸페닐, 4-클로로-1-나프틸, 4-아미디노페닐, 4-니트로페닐, 4-에톡시카르보닐페닐, 4-아세톡시페닐, 4-벤질옥시페닐, 2-플루오로-4-히드록시페닐, 5-인다닐, 4-(2-카르복실비닐) 페닐, 4-(2-부틸) 페닐, 3,5-디클로로-2-히드록실페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리-(2-프로필) 페닐, 2,5-디메틸페틸, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 4-클로로-3-니트로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 3-카르복시페닐, 2-메톡시-5-카르복실페닐, 4-t-부틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 5-디메틸아미노-1-나프틸, 4-아세토아미노페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2,3,4,5,6-펜타메틸페닐, 4-디메틸아미노-3-니트로페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디트리플루오로메틸페닐등을 들수있다.
아실기로서는 예컨대 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분기쇄의 알카노일기, 탄소수 6 내지 8의 시클로알킬카르보닐기, 벤조일기, 저급알킬술포닐기, 아릴술포닐기 등을 들수 있고, 구체적으로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레린, 이소발레린, 피발로일, 헥사노일, t-부틸아세틸등의 알카노일기, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐등의 시클로알킬카르보닐기, 메틸술포닐기, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐등의 저급알킬술포닐, 벤젠술포닐, 나프탈렌술포닐등의 아릴술포닐기등을 들수 있다.
할로겐원자로는 예컨대 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자등을 들수가 있다.
α-아미노산 또는 α-아미노산유도체의 잔기로서는 예컨대 식 (7) :
[식중, B1및 B2는 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, B3은 수소원자, 저급알킬기, -CHE1OE2(식중, E1은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, E2는 수소원자, 저급알킬기 또는 수산기의 수식기를 나타낸다), -CH2CH20E2(식중, E2는 상기와 같은 뜻이다), -CE1 2SE3(식중, E1은 상기와 같은 뜻이며, E3은 수소원자, 저급알킬기 또는 티올의 수식기를 나타낸다), -CH2CH2S(O)jCH3(식중, j 는 0, 1 또는 2 를 나타낸다), -(CH2)kCOOE4(식중, k 는 1 또는 2를 나타내고, E4는 수소원자 또는 카르복실기의 수식기를 나타낸다), -(CH2)kCONE5E6(식중, k 는 상기와 같은 뜻이며, E5는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, E6은 수소원자, 저급알킬기 또는 아미드기의 수식기를 나타낸다), -(CH2)pNE7E8(식중, p는 3 또는 4 를 나타내고, E7은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, E8은 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노기의 수식기를 나타낸다), -(CH2)pNHC(=NE9)NE10E11(식중, p 는 상기와 같은 뜻이며, E9, E10및 E11은 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 구아니디노기의 수식기를 나타낸다) 로 표시되는 기 또는 -(CH2)qE12(식중, q 는 0, 1 또는 2 를 나타내고, E12는 할로겐원자, 시클로알킬기, 아릴기, 치환아릴기, 식 (8) :
(식중, E13은 수소원자, 저급알킬기 또는 이미다졸릴기의 수식기를 나타낸다) 로 표시되는 기, 또는 식 (9) :
(식중, E14는 수소원자, 저급알킬기 또는 인돌릴기의 수식기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다) 를 나타낸다.
단, B1과 B3은 서로 결합하여 함께, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌을 나타내거나, 또는 B2와 B3은 서로 결합하여 함께, 펜타메틸렌을 나타내어도 좋다.] 로 표시되는 기를 나타낸다.
α-아미노산 또는 α-아미노산 유도체의 잔기중에 부제탄소가 존재하는 경우는, 어느 이성체이든 그것들의 혼합물이라도 좋다.
식 (7)에 있어서는 B1, B2및 B3의 구체적인 예를 이하에 든다. B1의 구체예에서는 예컨대 수소원자, 메틸, 에틸등을 들수가 있다. B2의 구체예로서는 예컨대 수소원자, 메틸등을 들수가 있다. B3의 구체예로서는 예컨대 수소원자, 메틸, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-부틸등의 저급알킬기, 벤질 4-메톡시벤질, 4-벤질옥시벤질, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸등을 들수 있다.
β-아미노산 또는 β-아미노산 유도체의 잔기로서는, 예컨대 식 (10) :
[식중, B1, B2및 B3상기와 같은 뜻이며, G는 -CH(OH)-, -CH2- 또는 -CO-을 나타낸다.] 로 표시되는 기를 들수 있다.
β-아미노산 또는 β-아미노산 유도체의 잔기중에 부제탄소가 존재하는 경우는 어느 이성체이든, 그것들의 혼합물이라도 좋다.
식 (10)에 있어서의 B1, B2및 B3의 구체적인 예를 이하에 든다. B1의 구체예로서는 예컨대 수소원자, 메틸, 에틸등을 들수 있다. B2의 구체예로서는 예컨대, 수소원자, 메틸등을 들 수 있다. B3의 구체예로서는 예컨대 수소원자, 메틸, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-부틸등의 저급알킬기, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-벤질옥시벤질, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸등을 들수가 있다.
1 고리식 탄화수소의 2 가기로서는, 5 내지 7 원의 1 고리식의 포화 또는 불포화의 탄화수소의 2 가기등을 들 수 있다. 여기서, 1 고리식 탄화수소는 저급알킬기, 치환저급알킬기 및 아릴기의 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로치환될수 있다. 1 고리식 탄화수소의 결합위치에 관해서는 6 또는 7 원의 1 고리식 탄화수소의 경우는 1,3 위치 또는 1,4-위치가 바람직하고, 5 원의 1 고리식 탄화수소의 경우는 1,3 위치가 바람직하다. 5 내지 7 원의 1 고리식의 포화의 탄화수소의 2 가기로서는, 구체적으로는 1,3-시클로펜틸렌, 1,4-시클로헥실렌, 1,4-시클로헵틸렌 등을 들수가 있다. 5 내지 7 원의 1 고리식의 불포화의 탄화수소의 2 가기로서는 구체적으로는 1,3-페닐렌, 3-시클로헥센-1,4-이렌, 2-시클로헵텐-1,5-이렌등을 들수 있다. 또한, 지환식 일고리식 탄화수소의 2 가기란 1 고리식 탄화수소의 2 가기중에서 방향족이 아닌 것을 말한다.
1 고리식 헤테로고리의 2 가기로서는 산소원자, 질소원자 및 황원자의 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원 1 고리식의 포화 또는 불포화의 헤테로고리의 2 가기등을 들수 있고, 1 또는 2 개의 탄소원자는 옥소기로 치환되어 었어도 좋다. 또 1 또는 2 개의 탄소원자 또는 질소원자는, 저급알킬기, 치환저급알킬기 및 아릴기의 군으로부터 선택되는 임의의 기로 치환될 수 있다. 1 고리식 헤테로고리의 결합위치에 관해서는 6 또는 7 원의 1 고리식 헤테로고리의 경우는, 1,3 위치 또는 1,4 위치가 바람직하고, 5 원의 1 고리식 헤테로고리의 경우는 1,3 위치가 바람직하다. 질소원자 및 황원자는 경우에 따라 산화될 수 있으며, 결합부위는 탄소원자 또는 질소원자의 어느 하나이다. 이 포화의 헤테로고리의 2 가기의 구체예로서는, 예컨대 1,3-피롤리딘디일, 1,4-피페라진디일, 1,4-피페리딘디일등을 들수 있다. 이 불포화의 헤테로고리의 2 가기의 구체예로서는 예컨대 2,5-피리딘디일, 2,4-티오펜디일, 2,5-피리다지닐디일등을 들수 있다. 또한 지환식 1 환식 헤테로고리의 2 가기란, 1 고리식 헤테로고리의 2 가기 중에서 방향족이 아닌 것을 말한다.
알킬렌으로서는 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬렌등을 들수 있고, 바람직하기는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬렌을 들수가 있다. 알킬렌의 구체예로서는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 3-메틸테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 옥타메틸렌, 데카메틸렌, 3-메틸헥사메틸렌, 2-메틸트리메틸렌등을 들수 있다.
알케닐렌으로서는 탄소수 2 내지 15 의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬렌등을 들수 있고 바람직하기는, 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐렌을 들수가 있다. 알케닐렌의 구체예로서는, 비닐렌, 프로페닐렌, 2-펜테닐렌, 2-헵테닐렌,3-메틸-3-헥세닐렌, 1-부테닐렌, 3-헥세닐렌, 2-헥세닐렌등을 들수 있다.
알키닐렌으로서는 탄소수 2 내지 15 의 직쇄 또는 분기쇄의 알키닐렌 등을 들수 있고, 바람직하기는 탄소수 2 내지 7 의 직쇄 또는 분기쇄의 알키닐렌을 들수가 있다. 알키닐렌의 구체예로서는 에티닐렌, 2-펜티닐렌, 2-헵티릴렌, 2-(1-프로피닐)펜타메틸렌, 2-부티닐렌, 1-부티닐렌, 3-헥시닐렌, 2-헥시닐렌, 1-헥시닐렌, 2-메틸-1-프로피닐렌, 1-프로피닐렌, 2-메틸-3-부티닐렌등을 들수가 있다.
식 (1)으로 표시되는 화합물에 부제탄소가 존재하는 경우는 어느 이성체이든 그것들의 혼합물이라도 좋고, 또 부제탄소가 2 개 이상 존재하는 경우는, 에난티오머, 디아스테레오머, 또는 그것들의 혼합물, 예컨대 라세미체로서 존재하여도 좋다. 2,3-디아미노프로피온산의 2 위치의 부제탄소의 바람직한 입체배치는 S이다.
식 (1)에 있어서, R1의 바람직한 예로서는 구체적으로는 수소원자, 메틸기,에틸기, 프로필기등의 저급알킬기, 시클로헥실, 벤질, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-아세톡시-1-페닐메틸, 피발로일옥시메틸, 1-피발로일옥시에틸등의 -OCOP33(식중, P33은 저급알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 혹은 헤테로고리기를 나타낸다) 로 치환된 저급알킬기, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸등의, -OCOOP34(식중, P34는 저급알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 혹온 헤테로고리기를 나타낸다) 로 치환된 저급알킬기, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸, 2-(1-모르폴리닐) 에틸등의 치환헤테로고리기로 치환된 저급알킬기, 5-옥소-2-테트라히드로푸라닐, 1,3-디히드로-3-옥소-1-이소벤조푸라닐기등의 헤테로고리기, 5-인다닐기등의 치환아릴기, 3-디메틸아미노-2-(디메틸아미노메틸) 프로필, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 메톡시카르보닐메틸, 2-디메틸아미노시클로헥실등을 들수가 있다.
식 (1)에 있어서, R2의 바람직한 예로서는, 저급알킬기, 치환저급알킬기, 시클로알킬기, 치환시클로알킬기, 아릴기, 치환아릴기, 헤테로고리기, 치환헤테로고리기등을 들수 있고, 특히 바람직하기는, 아릴기, 치환아릴기, 방향족헤테로고리기, 방향족치환헤테로고리기등을 들수 있다. 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸등의 저급알킬기, 2-클로로에틸, 벤질등의 치환저급알킬기, 시클로헥실 등의 시클로알킬기, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라닐등의 아릴기, 8-퀴놀릴, 1-안트라퀴놀릴, 4-(2-카르복실비닐) 페닐, 4-(2-부틸) 페닐, 3,5-디클로로-2-히드록시페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리-(2-프로필) 페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 4-클로로-3-니트로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 3-카르복시페닐, 2-메톡시-5-카르복실페닐, 4-t-부틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 5-디메틸아미노-1-나프틸, 4-아세트아미노페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2,3,4,5,6-펜타메틸페닐, 3-니트로-4-디메틸아미노페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오드페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-카르복실페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,5-디트리플루오로메틸페닐등의 치환아릴기, 3-모르폴린, 2-피페리딜등의 방향족이 아닌 헤테로고리기, 3-(2-메틸) 모르폴린, 2-(5-메틸) 피페리딜 등의 방향족이 아닌 치환헤테로고리기, 2-티에닐, 3-피리딜, 8-퀴놀린등의 방향족 헤테로고리기, 2-(5-클로로) 티에닐, 2-(5-브로모)티에닐, 2-(5-(2-피리딜)티에닐, 3-(5-메틸)피리딜, 2-(5-디클로로메틸) 푸릴, 3-(2-메톡시카르보닐) 티에닐, 3-(2,5-디클로로)티에닐, 4-(3,5-디메틸) 이속사졸릴, 5-(2,4-디메틸)티아졸릴, 4-(1-메틸) 이미다졸릴등의 방향족 치환헤테로고리기등을 들수 있다.
-R5-A3-R4-A2-R3-A1- 로 표시되는 2 가기의 주쇄의 구성원자수란, -R5-A3-R4-A2-R3-A1- 의 양단의 유리결합수를, 결합을 통하여 직쇄로 이어져 있는 최단의 구성원자의 수를 나타낸다. 사슬의 일부로서의 고리구조를 함유하는 경우는, 고리의 2 개의 외주 (外周) 중, 외주를 구성하는 원자가 적은 쪽의 외주가 사슬을 구성하고 있다고 간주하여, 사슬의 구성원자수를 생각된다.
식 (1) 에 있어서, X 가 식 (2) 로 표시되는 기인 경우, -R5-A3-R4-A2-R3-A1- 로 표시되는 2 가기의 주쇄의 구성원자수는 바람직하기는 7 내지 9 이며, 더욱 바람직하기는 7 또는 8 이다.
식 (1)에 있어서, X가 식 (3) 또는 식 (4)으로 표시되는 기인 경우, -R5-A3-R4-A2-R3-A1- 로 표시되는 2가기의 주쇄의 구성원자수는 바람직하기는 5 내지 7 이며, 더욱 바람직하기는 5 또는 6 이다.
식 (1) 에 있어서, A1이 -CO-A4- (식중, A4는 상기와 같은 뜻이다) 로 표시되는 경우, A4는 아미노말단에서 -CO-와 결합하고 있다.
식 (1)에 있어서, A2또는 A3이 -CO-A5-NR8- (식중, R8및 A5는 상기와 같은 뜻이다) 또는 -NR8-A5-CO-(식중, R8및 A5는 상기와 같은 뜻이다) 로 표시되는 경우, A5는 아미노말단에서 -CO-와 결합하고 있다.
식 (1)에 있어서의 -R5-A3-R4-A2-R3-A1- 로 표시되는 2 가기에 있어서, 수산기로 치환된 탄소원자는 다른 질소원자, 황원자 또는 산소원자와 결합하는 일은 없다. 또 2개의 질소원자가 동일한 SP3탄소원자에 결합하는 일도 없다.
식 (1)에 있어서, R3, R4및 R5는 바람직한 것으로서는, 단일결합, 또는 수산기, 옥소기, 할로겐기, 아릴기 및 시클로알킬기의 군으로부터 선택되는 임의의 1내지 2 개의 기로 치환될 수 있는 직쇄 알킬렌, 직쇄알케닐렌 또는 직쇄 알키닐렌을 들수 있다. 특히 단일결합, 치환되어 있지 않는 직쇄알킬렌기, 또는 수산기, 옥소기 및 할로겐기의 군으로부터 선택되는 임의의 1 내지 2개의 기로 치환되어 있는 직쇄 알킬렌기가 바람직하다.
식 (1)에 있어서, A3의 바람직한 예로서는, 단일결합, 산소원자, -S(O)n-(식중, n 은 상기와 같은 뜻이다). 1 고리식 탄화수소의 2 가기, 1 고리식 헤테로고리기의 2 가기를 들수 있고, 특히 단일결합, 산소원자, 1 고리식 탄화수소의 2 가기, 1 고리식 헤테로고리기의 2 가기인 것이 바람직하다.
식 (1)에 있어서, A2의 바람직한 예로서는 단일결합, 산소원자, -CO-NR7- (식중, R7은 상기와 같은 뜻이다), -NR7-CO-(식중, R7은 상기와 같은 뜻이다), -CO-A5-NR8-(식중, A5및 R8은 상기와 같은 뜻이다), -NR8-A5-CO-(식중, A5및 R8는 상기와 같은 뜻이다), 1 고리식 탄화수소의 2 가기 또는 1 고리식 헤테로고리의 2 가기를 들수 있다. A2의 특히 바람직한 예로서는 A1가 -CO-을 나타내는 경우는, 단일결합, -CO-NR7-(식중, R7은 상기와 같은 뜻이다), -NR7-CO-(식중, R7은 상기와같은 뜻이다), -CO-A5-NR8- (식중, A5및 R8은 상기와 같은 뜻이다), -NR8-A5-CO-(식중, A5및 R8은 상기와 같은 뜻이다) 를 들수 있고, A1이 -CO-A4- (식중, A4는 상기와 같은 뜻이다) 을 나타내는 경우는 단일결합 -CO-NR7- (식중, R7은 상기와 같은 뜻이다), -NR7-CO-(식중, R7은 상기와 같은 뜻이다) 를 들수 있다.
식 (1)에 있어서, R4가 단일결합을 나타내는 경우, A3및 A2의 어느 하나가 단일결합인 것이 바람직하다.
식 (1) 에 있어서, R3이 단일결합을 나타내는 경우, A3는 단일 결합인 것이 바람직하다.
수산기의 수식기, 티올의 수식기, 카르복실기의 수식기, 아미드기의 수식기, 아미노기의 수식기, 아미디노기의 수식기, 이미다졸릴기의 수식기 및 인돌릴기의 수식기로서는, 예컨대, 이즈미야등 「펩티드 합성의 기초와 실험」 (마루젠, 1985년) 또는 그린등의 「프로텍티브 그룹스인 오거닉 신세시스」 (존위이레 앤드 산즈, 1991년) 에 기재되어 있는 아미노산 측쇄 보호기 등을 수식기로서 사용할 수가 있다.
수산기의 수식기로서는, 에테르형 수식기 또는 아실형 수식기등을 들 수 있다. 에테르형 수식기로서는 예컨대 벤질, 2-니트로벤질, 2,6-디클로로벤질, t-부틸등을 들수 있고, 아실형수식기로서는 저급알카노일기 등을 들수 있다. 저급알카노일기로서는 예컨대 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분기쇄의 알카노일기를 들수 있고, 구체적으로는 아세틸, 프로파노일, 부타노일등을 들수 있다. 티올의 수직기로서는 술피드형 수식기등을 들수 있고, 예컨대 벤질, 4-메틸벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 아세트아미드메틸등을 들수 있다. 카르복실기의 수식기로서는 에스테르형 수식기를 들수 있고, 예컨대 저급알킬, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐에틸등을 들수 있다. 아미드기의 수식기로서는 2,4-디메톡시벤질등을 들수 있다. 아미노기의 수식기로서는 우레탄형 수식기 또는 아실형수식기등을 들수 있고, 우레탄형수식기로서는 예컨대 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-메탄술포닐에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 1-부틸옥시카르보닐, 9-플루올레닐메톡시카르보닐등을 들수 있고, 아실형 수식기로서는 예컨대 포르밀, 아세틸, 벤조일, 트리플루오로아세틸등을 들수 있다. 아미디노기 또는 구아니디노기의 수식기로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐등의 우레탄형 수식기, 4-톨루엔술포닐, 4-메톡시벤질술포닐, 니트로기 등을 들수 있다. 이때 우레탄형 수식기는 1 내지 2개 도입할 수 있고 기타의 수식기는 1 개 도입할 수 있다. 이미다졸릴기의 수식기로서는 4-톨루엔술포닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질기등을 들 수 있고, 인돌릴기의 수식기로서는, 포르밀기, 벤질옥시카르보닐기등을 들 수 있다.
식 (1) 로 표시되는 본원화합물은 용이하게 입수가능한 원료, 시약으로부터공지의 합성 반응을 사용하여 제조할 수 있고, 예컨대 이하에 설명하는 방법 또는 그것을 변형한 방법으로 제조할 수 있다. 이하에 ① 내지 ⑧ 의 경우로 나누어서구체적으로 설명한다.
① 식 (1) 에 있어서 A2및 A3이 함께 단일결합을 나타내는 화합물 (식 (11)) 의 제조방법.
식 (11) 의 화합물은 이하의 공정으로 제조할 수 있다.
[식중, R1, R2, R3, R4, R5, A1및 X 는 상기와 같은 뜻이다. R12, R13, R14, R15및 R16은 각각 필요에 따라 보호기로 보호된 R1, R2, R3, R4및 R5를 나타낸다. Q1는 단일결합 혹은 -Q2- (식중, Q2는 필요에 따라 보호기로 보호된 A4(식중, A4는 상기와 같은 뜻이다) 를 나타낸다) 을 나타낸다. X1은 필요에 따라 보호기로 보호된 X (식중, X는 상기와 같은 뜻이다) 을 나타낸다.
즉 본 공정은 식 (12) 의 화합물과 식 (13) 의 화합물을 아미드 결합 형성 반응을 사용하여 축합한 후, 필요에 따라 보호기를 탈보호 함으로써 실시할 수가 있다.
아미드 결합형성 반응에 관해서는 공지의 방법에 의해서, 예컨대 「펩티드 합성의 기초와 실험」 (이즈미야둥저, 마루젠, 1985년) 에 기재된 방법에 의해서 실시할수 있다. 예컨대 아미노기 유리의 화합물과 카르복실기 유리의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세토니트릴등의 불활성 용매중, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염등의 축합제를 사용하여, 0 내지 40℃ 에 있어서, 1 내지 24시간 교반함으로써 실시할수 있다. 필요에 따라 1-히드록시벤조트리아졸등의 첨가제의 존재하, 또는 트리에틸아민등의 염기존재하, 반응시킬 수도 있다.
식 (12) 의 화합물은 용이하게 입수가능한 원료로부터, 공지의 합성방법에 의해 조제할 수 있다. 즉 예컨대 식 (14) :
[식중, V1및 V2는 상기와 같은 뜻이다. X2는 아미노기의 보호기를 나타낸다.] 식 (15) :
[식중, V1, V2및 X2는 상기와 같은 뜻이다.], 식 (16) :
[식중, V5, V6, V7, Y2및 Y3은 상기와 같은 뜻이다. V8및 V9는 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자, 알킬기, 치환저급알킬기, 시클로알킬기, 아미노기, 아실아미노기, 저급알킬옥시카르보닐기, 아릴기로 치환된 저급알킬옥시카르보닐기, 또는 아미디노기의 보호기를 나타낸다.], 식 (17) :
[식중, V6, V7, Y2및 Y3은 상기와 같은 뜻이다. Q3은 카르복실기, 포르밀기 또는 X3(식중, X3은 브롬원자, 요오드원자 또는 염소원자를 나타낸다) 을 나타낸다.] 또는 식 (18)
[식중, m, Q3, Y2및 Y3은 상기와 같은 뜻이다.] 로 표시되는 화합물로 대표되는 카르복실산, 케톤, 알데히드 또는 할로겐화물등을 사용하여, Horner-Emmons 반응, Wittig 반응, Grignard 반응, 팔라듐등을 사용한 커플링반응등의 중탄반응, 적당한 촉매존재하의 수소첨가반응, 수소화붕소나트륨등의 수소화붕소화합물, 수소화알루미늄리튬등의 수소화알루미늄 화합물을 사용한 환원반응, 또는 Collins 산화, PCC 산화, Swern 산화등의 산화반응을 조합함으로써 합성할 수 있다. 이때 각 공정에 있어서 필요에 따라 보호기로 보호하고 보호기를 탈보호한다.
또 식(17)의 화합물원료로서 사용한 경우에는, 적당한 단계에서 시아노기를 아미디노기 또는 아미드기로 변환하나, 이 변환방법은 J. Med. Chem., 35, 4393 (1992), Pharmazie,33, 39 (1978) 또는 Org. Synth, 11, 44 (1943)등에 기재되어 있다. 예컨대 이하에 표시하는 공정을 들수 있다.
[식중, V3, V4, V5, V6, V7, V8, V9, Y2, Y3, R14, R15및 R16은 상기와 같은 뜻이다. X4는 카르복실기의 보호기이다.]
식 (19) 의 화합물을 황화수소 및 요오드화 메틸로 처리하고, 아세트산암모늄 또는 아민과 반응시킴으로써 아미디노 화합물에 도입하고 아미디노기를 보호하고, 카르복실기의 보호기를 탈보호함으로써 실시할 수 있다. 또, 식 (19)의 화합물을 탄산칼륨 존재하에서 과산화수소로 처리하고 필요에 따라 V8, V9로 표시되는 기를 도입한 후, 카르복실기의 보호기를 탈보호함으로써 아미드화합물의 제조를 할 수 있다.
식 (18)의 화합물을 원료로서 갖고자 할 경우에는 예컨대 이하의 공정과 같이 식 (20) 의 화합물을 아미드체로 하고, 더 나아가 아미도체에로 변환시킴으로써 제조할 수가 있다.
[식중, m, X4, Y2, Y3, R14, R15및 R16은 상기와 같은 뜻이다.]
구체적인 식 (12)의 화합물의 제조방법으로서는, 예컨대 시판품에 보호기를 도입하는 방법, J. Med. Chem.,35, 4393 (1992), J. Med. Chem.,36, 1811(1993), 특개평 4-288051에 기재의 방법, 또 실시예에 기재된 방법등을 들수 있다.
식 (13) 의 화합물은 하기의 공정에 따라, 식 (21) 의 화합물에 필요에 따라 1 내지 3 개의 보호된 아미노산 유도체를 아미드결합 형성등 반응을 사용하여 축합한 후, 필요에 따라 보호기를 탈보호 함으로써 실시할 수가 있다.
[식중, R12, R13및 Q1은 상기와 같은 뜻이다.]
축합은 카르복시산 말단으로부터 차례로 실시하는 것이 바람직하나, 경우에 따라서는, 프라그멘트 축합을 하여도 좋다. 구체적으로는 실시예에 표시한 방법등을 들수 있다.
식 (21) 의 화합물은, 시판품으로서 입수가능한 아스파라긴유도체로부터, Synthesis,1981, 266 에 기재된 방법등으로 제조할 수가 있다. 또 시판품으로서 입수가능한 2,3-디아미노프로피온산 및 그의 유도체로부터 형성할 수도 있다. 구체적으로는 예컨대 이하의 공정등을 들수 있다.
[식중, R12, R13및 X2는 상기와 같은 뜻이다. X5는 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
식 (22) 의 화합물의 3 위치의 아미노기를 보호한 후, 카르복실기에 R12로 표시되는 기를 도입하고, 계속해서 2 위치의 아미노기의 보호기를 탈보호하고, R13SO2로 표시되는 기를 도입하고, 3 위치의 아미노기의 보호기를 탈보호함으로써 제조할 수가 있다.
R13SO2로 표시되는 기를 도입하는 공정에 관해서는 대응하는 술폰산의 할로겐화물, 카르복실산, 탄산모노에스테르의 할로겐화물 또는 무수물을 유리의 아미노기에 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 예컨대 할로겐화물 또는 무수물을 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 1,4-디옥산등의 불활성 용매 또는 이것들의 혼합용매 내에서, 0 내지 80℃ 에 있어서 1 내지 24 시간 교반함으로써 실시할 수 있다. 필요에 따라 트리에틸아민, 피리딘, 탄산수소나트륨등의 염기를 사용하여도 좋다.
②식 (1)에 있어서 A3가 단일 결합이며, A2가 -CO-NR7- 이며, R3이 단일결합이 아닌 화합물 (식 (23)) 의 제조방법.
식 (23) 의 화합물은 이하의 공정에 따라 제조할 수가 있다.
[식중, R1, R2, R4, R5, R7, A1, X, X1, Q1, R12, R13, R15및 R16는 상기와 같은 뜻이다. R17은 수산기, 옥소기, 할로겐기, 아릴기 및 시클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 1 내지 4의 치환기로 치환될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌을 나타내고, R18은 필요에 따라 보호기로 보호된 R17(식중, R17은 상기와 같은 뜻이다)을 나타낸다.]
본 공정은 식 (24)의 화합물과 식 (25)의 화합물을 아미드결합형성 반응을 사용하여 축합한 후, 필요에 따라 보호기를 탈보호함으로써 실시할 수가 있다.
식 (24)의 화합물은 ①에 기재된 식 (12)의 화합물의 제조방법등에 따라 제조할 수가 있다.
식 (25) 의 화합물은 이하의 공정에 따라 제조할 수가 있다.
[식중, R7, X2, Q1, R12, R13및 R18은 상기와 같은 뜻이다.]
본 공정은 식 (26)의 화합물과 식 (13) 의 화합물을 아미드결합 형성 반응을 사용하여 축합한 후, 아미노기의 보호기인 X2를 탈보호함으로써 실시할 수가 있다.
식 (26)의 화합물은 공지의 방법으로 합성되고, 많은 경우 아미노 카르복실산의 아미노기에 보호기를 도입함으로써 합성된다. R7이 저급알킬기의 경우, Can. J. Chem.,55, 906 (1977) 기재의 방법으로 저급알킬기를 도입할 수가 있다. 구체적으로는 예컨대 대응하는 아미노카르복실산에 t-부톡시카르보닐기등의 우레탄형 보호기를 도입한 후, 수소화나트륨 및 R7- X3(식중, R7및 X3는 상기와 같은 뜻이다) 을 작용시킴으로써 합성할 수 있다.
③ 식 (1) 에 있어서 A3이 단일결합이며, A2가 -CO-A5-NR8이며, R3이 단일결합이 아닌 화합물 (식 (27)) 의 제조방법.
[식중, R1, R2, R4, R5, R8, A1, A5, X, X1, R12, R13, R15, R16, R17, R18및 Q1은 상기와 같은 뜻이다. Q4는 필요에 따라 보호기로 보호된 A5(식중, A5는 상기와 같은 뜻이다)을 나타낸다.]
본 공정은 식 (24) 의 화합물과 식 (28) 의 화합물을 아미드 결합형성 반응을 사용하여 축합한 후, 필요에 따라 보호기를 탈보호함으로써 실시할 수가 있다.
식 (28) 의 화합물은 식 (25) 의 화합물과 Q4를 구성하는 아미노산 유도체를 순차적으로 아미드결합 형성 반응에 의해 축합함으로써 제조할 수 있다.
④ 식 (1)에 있어서 A3이 단일결합이며, A2가 -NR7-CO-이며, R3이 단일결합이 아닌 화합물 (식 (29)) 의 제조방법.
식 (29) 의 화합물은 이하의 공정에 따라 제조할 수가 있다.
[식중, R1, R2, R4, R5, R7, A1, X, X1, Q1, R12, R13, R15, R16, R17및 R18은 상기와 같은 뜻이다.]
본 공정은 식 (30) 의 화합물과 식 (31) 의 화합물을 아미드 결합 형성 반응을 사용하여 축합한 후, 필요에 따라 보호기를 탈보호 함으로써 실시할 수가 있다.
식 (30) 의 화합물은 공지의 합성 방법에 의해 조제할 수 있고, 예컨대 이하에 표시하는 공정에 따라 식 (32) 의 화합물로부터 제조할 수 있다.
[식중, R7, X1, R15, R16및 X3은 상기와 같은 뜻이다.]
예컨대 식 (32)의 알콜을 트리페닐포스핀, 사브롬화탄소와 반응시켜 식 (33)의 화합물을 제조하고, 이것을 프탈이미드 칼륨과 반응시킨 후, 물 함유 히드라진으로 처리하여 식 (34) 의 화합물을 생성하는 방법등을 들수 있고, 필요에 따라 Can. J. Chem.,55, 906 (1977) 에 기재된 방법등으로 아미노기를 저급알킬화하고, 탈보호함으로써 식 (30)의 화합물을 제조할 수 있다. 식 (32) 의 화합물은, ① 에 기재된 방법등에 의해 합성할 수 있다.
예컨대 시판되고 있는 4-히드록시피페리디놀을 사용하거나, 또는 식 (24)의 화합물등의 카르복실기를 N-히드록시숙신이미드에스테르에 도입한 후, 수소화붕소나트륨으로 환원하는 방법등을 들수가 있다.
식 (31) 의 화합물은, 이하에 기술하는 공정에 따라 제조할 수가 있다.
[식중, R12, R13, R18, X4및 Q1은 상기와 같은 뜻이다.)
식 (35)의 화합물과 식 (13)의 화합물을 아미드 결합 형성 반응을 사용하여 축합하여 탈보호함으로써 제조할 수가 있다. 식 (35)의 화합물은 공지의 합성 방법에 의해 조제할 수 있으나, 구체적으로는 시판되는 디카르복실산 모노에스테르등을 이용할 수가 있다.
여기서 식(35)의 화합물 대신에 식(37)의 화합물을 사용할 수도 있다.
[식중, R18은 상기와 같은 뜻이다.]
⑤ 식 (1)에서 A3이 단일결합이고, A2가 -NR8-A5-CO-이며, R3이 단일 결합이 아닌 화합물 (식 (37)) 의 제조방법.
식 (37) 의 화합물은 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
[식중, R1, R2, R4, R5, R8, R12, R13, R16, R16, R17, R18, A1, A5, X, X1, Q1및 Q4는 상기와 같은 뜻이다.]
본 공정은 식 (39) 의 화합물과 식 (38) 의 화합물을 아미드 결합형성 반응을 사용하여, 축합한 후, 필요에 따라 보호기를 탈보호함으로써 실시할 수가 있다.
식 (38)의 화합물은, 식 (31)의 화합물과 Q4를 구성하는 아미노산 유도체를① 기재의 방법과 동일하게 해서, 아미드결합 형성 반응에 의해 순차적으로 축합하여 제조할 수 있다.
식 (39)의 화합물은 식(30)의 화합물과 동일하게 해서 제조할 수 있다.
⑥ 식 (1)에 있어서 A3이 단일결합이며, A2가 산소원자이고, R3이 단일결합이 아닌 화합물 (식 (40)) 의 제조방법.
식 (40) 의 화합물은 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
[식중, R1, R2, R4, R5, R12, R13, R15, R16, R17, R18, A1, X, X1및 Q1는 상기와 같은 뜻이다.]
본 공정은 식 (41) 의 화합물과 식 (13) 의 화합물을 아미드 결합형성 반응을 사용하여 축합한 후, 필요에 따라 보호기를 탈보호함으로써 실시할 수가 있다.
식 (41)의 화합물은 공지의 합성 방법에 의해 조제할 수가 있으나, 예컨대이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
[식중, X1, X3, R15, R16및 R18는 상기와 같은 뜻이다. X6는 나트륨, 리튬, 칼륨 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다.]
식 (32)의 화합물과 식 (42)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세트산에틸, THF 등의 불활성 용매중, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨등의 염기의 존재하에, 0 내지 120℃에 있어서, 1 내지 24 시간 교반하고, 또 필요에 따라 X6으로 표시되는 기를 탈보호 함으로써 합성할 수 있다.
식 (42) 의 화합물은 공지의 합성방법에 의해 조제할 수 있으나, 구체적으로는 예컨대 시판품을 사용하거나, 혹은 히드록시카르복실산의 카르복실기를 보호기로 보호한 후, 식 (33) 의 화합물을 합성할때 사용하는 방법등을 사용하여 수산기를 할로겐원자로 변환하여 조제할 수가 있다.
⑦ 식 (1)에 있어서, A3이 1 고리식 탄화수소의 2 가기 또는 1 고리식 헤테로고리의 2 가기이며, A2및 R3이 함께 단일결합이며, A1이 -CO-인 화합물 (식(43)) 의 제조방법.
식 (43) 은 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
[식중, R1, R2, R4, R5, R12, R13, R15, R16, X 및 X1는 상기와 같은 뜻이다. Q5는 1 고리식 탄화수소의 2 가기 또는 1 고리식 헤테로고리의 2 가기를 나타낸다.]
본 공정은 식 (44)의 화합물과 식 (21)의 화합물을 아미드 결합 형성 반응을 사용하여 축합한 후, 필요에 따라 보호기를 탈보호함으로써 실시할 수가 있다.
식 (44)의 화합물은 공지의 합성 방법에 의해 제조할 수 있고, 예컨대 EP 537980에 기재된 방법등에 따라 제조할 수 있다.
이하에 식 (44)의 화합물의 예로서, 식 (45), 식 (50), 식 (51), 식 (53) 및 식 (54)의 화합물의 제조방법을 나타낸다.
식 (45)의 화합물은 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
[식중, R 16 , X 1 , X 3 및 X 4 는 상기와 같은 뜻이다. R 19 및 R 20 은 각각 독립하여, 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, R21은 수산기, 옥소기, 할로겐기, 아릴기 및 시클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 1 내지 4의 치환기로 치환될 수 있으며 필요에 따라 보호기로 보호된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌을 나타낸다.]
식 (46)의 화합물과 식 (47)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세트산에틸등의 볼활성용매중, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 탄산칼륨등의 염기의 존재하에 교반함으로써 제조할 수 있다.
식 (46) 의 화합물은 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
[식중, R16, R19, R2O, X1, X2및 X3은 상기와 같은 뜻이다.]
식 (48) 의 화합물과 식 (49) 의 화합물로부터 식 (45) 의 화합물의 제조 방법과 동일하게 해서 제조할 수 있다.
식 (48) 및 식 (49) 의 화합물은 상기의 방법등으로 합성할 수 있다.
식 (50) 의 화합물은 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
[식중, V5, V6, V7, V8및 V9는 상기와 같은 뜻이다.]
일본국 특개소 54-41852 호 공보에 기재의 방법등을 사용하여, 4-브로모 비페닐유도체로부터 4-시아노-4-카르복실비페닐 유도체를 합성하고, 식 (12) 의 화합물의 합성방법에 따라 식 (50) 의 화합물을 제조할 수가 있다.
식 (51) 의 화합물은 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
[식중, X1, R15, R16, R19, R2O, X3및 X4는 상기와 같은 뜻이다.]
식 (48)의 화합물과 식 (52)의 화합물로부터 식 (46)의 화합물의 제조방법과 동일하게 해서 제조할 수 있다.
식 (52)의 화합물은 식 (12)의 화합물의 제조방법과 동일하게해서 제조할 수 있다.
식 (53) 의 화합물은 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
[식중, V5, V6, V7, V8및 V9는 상기와 같은 뜻이다.]
즉, 식 (50) 의 화합물의 합성중간체인 4-브로모-4'-아세틸비페닐을 원료로 사용하여 실시예에 기재된 방법등으로, 4'-브로모-4-비페니릴아세트산에로 도입한 후, 식 (50)의 화합물과 동일한 방법으로 제조할 수가 있다.
식 (54) 의 화합물은 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
[식중, V5, V6, V7, V8, V9및 h 은 상기와 같은 뜻이다.]
즉, 용이하게 입수가능한 4-브로모 벤조페논을 기지의 방법으로 아실화한 후, 식 (50) 혹은 식 (53) 의 화합물과 동일한 방법등으로 제조할 수가 있다.
⑧ 식 (1)에서, A3이 단일결합이며, A2가 -NR6- 또는 -O-이며, A1이 -CO-이며, R3이 단일결합인 화합물 (식 (55)) 의 제조방법.
식 (55) 의 화합물은 이하의 공정으로 제조할 수가 있다.
[식중, R1, R2, R4, R5, R12, R13, R15, R16, X 및 X1은 상기와 같은 뜻이다. Q6은 -O- 또는 -NR6-(식중, R6은 상기와 같은 뜻이다)을 나타낸다.]
즉, Angew. Chem, Int. Ed. Engl, 12, 842 (1973), Synthesis, 1989, 13t, Justus Liebigs Ann. Chem.,566. 210 (1950), 제 4 판 실험화학강좌 제 20 권, 355~365 면, 373~483 면 (마루젠) 에 기재된 방법등을 사용하여, 아스파르트산의 3 위치의 카르복실기를 산아지드로한 후, Curtius 전위에 의해서, 이소시아네이트로 변환시킨 화합물 (식 (57)) 과 식 (56) 의 화합물을 반응시킨 후, 적당한 단계에서 관능기의 변환 및 탈보호를 하는 방법 및 식(24)의 화합물을 식(57)과 동일한 방법에 의해서 도입한 식(58)의 화합물과 식(21)의 화합물을 반응시킨후, 적당한 단계에서 관능기의 변환 및 탈보호를 실시하는 방법등을 들수 있다.
이상 ① 내지 ⑧ 에서 설명한 것은 단순한 1 예로서, 각각의 반응의 순번을 바꾸어 실시하던, 혹은, 그외의 방법으로도 제조할 수 있다.
또 이 이외의 식 (1)의 화합물에 관해서도 ① 내지 ⑧과 동일한 방법으로 제조할 수가 있다.
수산기의 보호기, 티올의 보호기, 카르복실기의 보호기, 아미드기의 보호기, 아미노기의 보호기, 구아니디노기의 보호기, 이미다졸릴기의 보호기, 인돌릴기의 보호기 및 아미디노기의 보호기로서는, 예컨대 이즈미야등 「펩티드 활성의 기초와 실험」 (마루젠, 1985년)또는 그린의 「프로텍티브 그룹스인 오거닉신세시스」 (존위데 & 선즈, 1991년)에 기재되어 있는 아미노산 측쇄 보호기등을 보호기로서 사용할 수가 있다.
수산기의 보호기로서는 에테르형 보호기 또는 아실형 보호기등을 들수 있다. 에테르형 보호기로서는, 예컨대 벤질, 2-니트로벤질, 2,6-디클로로벤질, t-부틸등을 들수 있고, 아실형 보호기로서는, 저급알카노일기 등을 들 수 있다. 저급알카노일기로서는 예컨대 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분기쇄의 알카노일기을 들수 있고, 구체적으로는 아세틸, 프로파노일, 부타노일등을 들수 있다. 티올의 보호기로서는 술피드형 보호기등을 들 수 있고, 예컨대 벤질, 4-메틸벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 아세토아미드메틸등을 들수 있다. 카르복실기의 보호기로서는, 에스테르형 보호기를 들수 있고, 예컨대, 저급알킬, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐에틸등을 들수 있다. 아미드기의 보호기로서는, 2,4-디메톡시벤질등을들수 있다. 아미노기의 보호기로서는 우레탄형보호기 또는 아실형 보호기등을 들수 있고, 우레탄형 보호기로서는 예컨대 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-메탄술포닐에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 1-부틸옥시카르보닐, 9-플루올레닐메톡시카르보닐등을 들수 있고, 아실형보호기로서는 예컨대 포르밀, 아세틸, 벤조일, 트리플투오로아세틸등을 들수 있다.
구아니디노기의 보호기로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐등의 우레탄형 보호기, 4-톨루엔술포닐, 4-메톡시벤젠술포닐, 니트로기등을 들수 있다. 이때 우레탄형 보호기는 1 또는 2 개 도입할 수 있고, 그외의 보호기는 1개 도입할수 있다. 이미다졸릴기의 보호기로서는, 4-톨루엔술포닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질기등을 들수 있다. 인돌릴기의 보호기로서는, 포르밀기, 벤질옥시카르브닐기등을 들수 있다. 아미디노기의 보호기로서는, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐등의 우레탄형 보호기등을 들수 있다.
각 수식기 및 각 보호기의 도입방법 및 보호기의 탈보호 방법에 관해서는, 그린등의 「프로텍티브 그룹스인 오거닉 신세시스」 (존위레 & 선즈, 1991년) 이나 이즈미야등의 「펩티드합성의 기초와 실험」 (마루젠 1985년)에 기재된 방법등을 들수 있다.
아미노기의 수식기 및 보호기의 도입방법 및 보호기의 탈보호 방법에 관해서는 예컨대 t-부톡시카르보닐기는 유리아미노기에 1,4-디옥산-물 등의 불활성 용매중에서 디-t-부틸디카르보네이트를 가하여 0 내지 40℃에 있어서 0.5 내지 24시간교반함으로써 도입할 수가 있고, 탈보호에 관해서는 TFA 혹은 4 NHCl-디옥산등의 산을 사용하여, 0 내지 40 ℃ 에서 0.5 내지 6 시간 교반함으로써 실시할 수 있다. 또, 벤질옥시카르보닐기는, 유리 아미노기에 1,4-디옥산, 메탄올등의 불활성용매중에서 카르보벤족시클로리드를 가하여 0 내지 40℃ 에 있어서 0.5 내지 24 시간 교반함으로서 도입할 수가 있고, 탈보호에 관해서는 팔라듐담지탄소 (Pd/C) 등의 귀금속 촉매의 존재하에서 수소첨가함으로써 실시할 수 있다.
카르복실기의 수식기 및 보호기의 도입방법 및 보호기의 탈보호방법은, 예컨대 메틸 및 에틸아스테르는 유리카르복실기에 디클로로메탄등의 불활성 용매중, 메탄올 또는 에탄올, 디메틸아미노피리딘 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 등의 축합제을 가하여 0 내지 40℃에 있어서 0.5 내지 24 시간 교반함으로써 도입합 수가 있고, 탈보호에 관해서는 메탄올등의 붙활성 용매중 1N 수산화나트륨 수용액등의 염기를 사용하여 0 내지 40℃ 에서 0.5 내지 6시간 교반함으로써 실시할 수 있다.
아미디노기의 수식기 및 보호기의 도입방법과 보호기의 탈보호 방법에 관해서는, 예컨대 t-부톡시카르보닐기는 아미노기의 경우와 동일한 방법에 의해서 도입하거나, 또는 유리아미디노기에 디클로로메탄, 아세토니트릴 등의 불활성 용매중에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드을 가하여, 0.5 내지 3시간 교반하고, 이어서, 디-t-부틸디카르보네이트를 가하여 0 내지 40℃에 있어서, 0.5 내지 24 시간 교반함으로씨 도입할 수가 있고, 탈보호에 관해서는 TFA 혹은 4 NHCl-디옥산등의 산을 사용하여 0 내지 40℃ 에서 0.5 내지 6 시간 교반함으로써 실시할 수 있다.
그외의 수식기 및 보호기의 도입방법과 보호기의 탈보호 방법에 관해서도 동일하게 공지의 방법에 의해서, 예컨대 「펩티드 합성의 기초와 실험」(이즈미야등저, 마루젠, 1985년), 「프로텍티브 그룹스인 오거닉 신세시스」 (존위이레 & 선즈 1991년) 에 기재된 방법에 의해서 실시할 수 있다.
또한 보호기는 반응시 및 탈보호시, 다른 수식기 및 보호기가 이탈 해리 되지 않는 것을 선택한다.
식 (1)으로 표시되는 화합물은 통상의 정제법, 예컨대 재결정, 고속액체크로마토그래피에 의해 정제할 수가 있다.
약학적으로 허용되는 염으로서는 약학적으로 허용되는 산부가염 또는 염기부가염을 들수 있다. 산부가염으로서는, 염산염, 황산염, 인산염등의 무기산 부가염, 또는 아세트산염, 부티르산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 발레산염, 숙신산염, 살리실산염 등의 유기산 부가염을 들수 있다. 산기 부가염으로서는, 무기염기 부가염 또는 유기염기 부가염을 들수 있고 무기염기 부가염으로서는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염등의 알칼리토류금속염, 암모늄염등을 들수 있고, 유기염기 부가염으로서는, 아르기닌염, 리신염등의 염기성 아미노산 부가염등을 들수 있다. 이러한 염은 공지의 수단에 의해서 용이하게 제조할 수가 있다. 예컨대 아세트산 염의 경우는 식 (1) 의 화합물을 물에 용해시키고 필요량의 아세트산을 가함으로써 제조된다.
본 발명의 화합물을 투여할 수 있는 동물은 특히 제한되지 않고 사람뿐만 아니라, 예컨대 마우스, 쥐, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 양, 토끼, 돼지 등의 각종포유동물이 대상으로 된다.
이것들의 동물 및 사람에의 투여는 통상의 투여 경로, 예컨대 경구, 근육내, 정맥내, 피하, 복강내, 비공내에 의해 실시할 수가 있다. 투여량 및 투여회수는 동물의 종류, 투여경로, 증상의 정도, 체중등에 의해서 상이하고, 특히 제한되지 않으나, 사람에 있어서는 통상 성인 1 인당 약 1 mg 내지 1 g 을 1 일 1 회 또는 그 이상의 횟수로 투여된다. 투여제형으로서는, 예컨대, 분산제, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제, 좌제, 주사제, 경비제등을 들수 있다. 제제화시는 통상의 제제담체를 사용하고, 통상의 방법에 의해 제조한다. 즉, 경구용제제을 조제하는 경우는 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 용활제, 착색제등을 가한후, 통상의 방법에 의해 정제, 과립제, 분산제, 캡슐제등으로 한다. 주사제을 조제하는 경우는 필요에 따라 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 가용화제등을 첨가하고 통상의 방법에 의해 주사제로 한다.
본 발명에 의해서 혈소판 응집억제제, 암전이 억제제, 창상치유제 또는 골흡수저해제로서 유용한 2,3-디아미노프로피온산 유도체를 제공하는 것이 가능케 되었다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하에, 본 발명의 화합물의 대표예 및 실시예를 들어서 본 발명을 더 상세히 설명하겠으나, 본 발명은 이것들의 대표예 및 실시예에 의해 결코 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물의 대표예를 이하에 예시한다.
이하 실시예를 들어서, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 또한 약어의 의미는 이하와 같다.
실시예 1
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노) 프로파노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
①(2S)-3-아미노-2-벤질옥시카르보닐아미노프로판산
N-Z-아스파라긴 (3.124 g) 을 DMF (30 ml) - 물 (30 ml) 에 용해시키고, 실온에서 비드 (트리플루오로아세틸)요오드벤젠 (7.575 g) 을 가하여, 15분간 교반하였다. 이어서 실온에서 피리딘 (1.874 ml)을 가하여, 4 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류제거한 후, 잔류물에 물 (150 ml)을 가하여, 에테르로 2회 세정하였다. 수층을 감압농축시키고 잔류물을 에탄올 에테르중에서 결정화하여 목적물 2.149 g 을 얻었다.
②(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(t-부톡시카르보닐아미노) 프로판산
① 의 화합물 (0.61 g) 을 1, 4-디옥산 (6 ml) - 물 (2 ml) 에 용해시키고, 실온에서 (Boc)2O (0.62 g)을 가하여, 1.5 시간 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml)을 가한후, 에테르로 2회 세정하였다. 수층을 1N 염산으로 pH 2로 한후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 2 회 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압농축시켜 목적물 0.867 g 을 얻었다.
③(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(t-부톡시카르보닐아미노) 프로판산 메틸 에스테르
②에서 얻어진 화합물 (0.867 g)을 디클로로메탄 (15 ml)에 용해시키고, 빙냉하 메탄올 (1.5 ml), 4-디메틸아미노피리딘 (34 mg), WSC·HCl (0.633 g)을 가하여, 빙냉하 2시간 이어서 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 약 5 ml까지 감압농축시킨후, 잔류물을 물내에 주입하고, 아세트산 에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 1 N HCl로 2 회, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화 식염수로 2 회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압농축시켜 목적물 0.875 g 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.42 (9H, s), 3.55 (2H, m), 3.76 (H, s), 4.42 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.80 (1H, m), 7.35 (5H, bs).
④(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로파노일아미노) 프로판산메틸에스테르
③에서 얻어진 화합물 (6.0 g)을 아세토니트릴 (10 ml)에 용해시킨후, 20 ℃ 이하에서 메탄술폰산 (8.181 g) 의 아세토니트릴 (15 ml) 용액을 적가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 20 이하에서 DMF (20ml), 트리에틸아민 (8.608 g) 을 순차적으로 적가한후, 10 분간 교반하였다. N-Boc-β-알라닌 (3.547 g), HOBT·H2O (3.13 g) 을 가한 후, 5 내지 10℃ 하에서 WSC·HCl (3.928 g) 을 가하여 30 분간 교반하였다. 또 실온에서 12 시간 교반한후, 물내에 주입하여 아세트산 에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 1 N HCl로 2 회, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화 식염수로 2회 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카켈 400 g, 용매 : 클로로포름-아세톤 = 3 : 1 에서 2 : 1) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 목적물 6.974 g 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.40 (9H, s), 2.33 (2H, t, J=6Hz), 3.35(2H, m), 3.67 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.45 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.20(1H, m), 5.90 (1H, m), 6.25 (1H, m), 7.30 (5H, bs).
⑤(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(t-부톡시카르보닐아미노) 프로파노일아미노) 프로판산메틸에스테르
④ 에서 얻어진 화합물 (6.77 g) 을 에탄올 (50 ml)-아세트산에틸 (30 ml) 에 용해시킨후, 10 % 팔라듐 탄소 (50 % 함수) (5g) 을 가하여, 실온에서, 2.5 시간 수소가스분위기하에서 교반하였다. 불용물을 여과분별하여 여액을 감압농축시켰다.
잔류물을 디클로로메탄 (20 ml) 에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민 (5.36 ml), 염화벤젠술포닐 (3.69 ml) 을 가하여, 10 분간 교반하였다. 트리에틸아민 (5.36 ml), 염화벤젠술포닐 (3.69 ml) 을 추가하고, 또 20 분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류제거한후, 아세트산에틸을 가하고, 1 N 염산으로 2 회, 포화 식염수로 1 회 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 순차적으로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 400 g, 용매 : 클로로포름-메탄올 = 30 : 1 (21) 로 부터 10 : 1 (1.51)) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 목적물 (5.199 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.44 (9H, s), 2.38 (2H, t, J=6Hz), 3.40(2H, m), 3.56 (3H, s), 3.60 (2H, m), 4.06 (1H, m), 5.27 (1H, m), 6.10(1H, m), 6.57 (1H, m), 7.45~7.65 (3H, m), 7.86 (2H, d, J=7Hz).
⑥4-아미노벤조산·염산염
4-아미노벤즈아미드 (시판품 : 7.8 g) 을 물 (200 ml) 에 용해시키고, 농염산 (200 ml) 을 가하여 100℃ 하에 9 시간 교반하였다. 물을 냉각하여 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 수득량 7.6 g.
질량분석 (SIMS) : 165 [M + 1]+
1H-NMR (CD30D) δ (ppm) : 7.94 (2H, d, J=8.6Hz), 8.26 (2H, d, J=8.6Hz).
⑦N-t-부톡시카르보닐-4-아미디노벤조산
⑥에서 얻어진 화합물 (1.772 g)을 디클로로메탄 (35 ml)에 현탁하고, N, 0-비스트리메틸실란아세트아미드 (7.2 g) 을 가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 이어서, 실온에서 (Boc)2O (3.9 g) 을 가하고, 24 시간 교반하였다. 불용물을 여과분별하고, 여액을 감압농축시켰다. 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 교반하고 생성된 결정을 여과하여 얻었다. 수득량 2.334 g
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.55, 1.75 (9H, s), 7.88 (2H, m), 8.09 (2H, m), 6.11~6.77, 7.22~7.40 (1H, m), 9.40, 9.58, 10.48~10.68(1H, m).
⑧(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-(N-t-부톡시카르보닐아미노) 벤조일아미노) 프로파노일아미노) 프로판산메틸에스테르
⑤ 에서 얻어진 화합물 (0.388 g) 을 아세토니트릴 (2 ml) 에 용해시킨후, 20 ℃ 이하에서 메탄 술폰산 (0.434 g) 의 아세토니트릴 (2 ml) 용액을 적가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 20 ℃ 이하에서 DMF (10 ml), 트리에틸아민 (0.457 g) 의 DMF (1.5 ml) 용액을 적가한후, 10 분간 교반하였다. ⑦에서 얻어진 화합물 (0.263 g), HOBT·H20 (0.167g)을 가한후, 5 내지 10 이하에서 WSC·HCl (0.209g)을 가하여 30분간 교반하고, 또 실온에서 39 시간 교반하였다. 그 사이에, 15 시간후와 21 시간후에 각각 트리에틸아민 (18 mg), WSC·HCl (87 mg) 을 추가하였다. 반응혼합물을 물내에 주입하여 아세트산 에틸렌으로 5 회 추출하였다. 유기층을 1 N HCl로 2 회, 포화탄산수소 나트륨 수용액으로 2 회, 포화 식염수로 2 회 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다.
건조제를 여과분별한 후, 감압농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 50 g, 용매 : 클로로포름-메탄올 = 10 : 1) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축하여 목적물 0.385 g 을 얻었다.
질량분석 (SIMS) : 576 [M + 1]+
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.53 (9H, s), 2.50 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.50~3.90 (4H, m), 4.10 (1H, m), 7.40~7.70 (4H, m), 7.75~8.03(9H, m).
⑨(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노) 프로파노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염
⑧ 에서 얻어진 화합물 (0.385 g) 을 빙냉하에서 TFA (5 ml) 에 용해시키고, 30분간 교반한후, 다시 실온에서 1 시간 교반하였다. TFA를 증류제거한후, 잔류물에 아세트산 (2 ml) - 물 (8 ml) 을 가하고, 11시간 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 감압농측시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색분말을 얻었다. 수득량 97 mg.
질량 분석 (SIMS) : 462 [M +1]+
HPLC 유지시간 : 15.7분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액0.1 % TFA / 물, B 액 0.1 % TFA / 아세토니트릴, 유속 : 1 ml /분, 구매 : B 액 농도를 10% 부터 매분 1% 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.31 (2H, m), 3.05~3.60 (4H, m), 3.90 (1H, m), 7.58 (3H, m), 7.77 (2H, d, J=8Hz), 7.87 (2H, d, J=8.5Hz), 8.01 (2H, d, J=8.5Hz), 7.95~8.20 (2H, m), 8.71 (1H, t, J=6Hz), 9.29, 9.38(4H, bs).
실시예 2
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜) 프로파노일아미노) 프로파노일아미노) 프로판산 TFA 염의 합성
①(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜) 메탄올
이소니페코틴산 (20 g) 을 1, 4-디옥산 (150 ml)-1 N NaOH (170 ml) 에 용해시키고, 실온에서 (Boc)2O (37.1 g) 을 가하여 24 시간 교반하였다. 1 N 염산으로 pH 2 로 한후, 아세트산 에틸로 3 회 추출하였다.
유기층을 포화식염수로 2회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후, 감압농축시켜 Boc 체 33.9 g 을 얻었다.
이 Boc체 (20.0 g)을 디클로로메탄 (400 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민 (9.7 g), N-히드록시숙신이미드 (11.0 g), WSC·HCl (18.4 g) 을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석후, 2회 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압농축시키고 백색고체 (29.0 g) 을 얻었다.
이 백색고체 (25.6 g)의 테트라히드로푸란 (400 ml) 용액에, 수소화 붕소나트륨 (7.42 g) 을 가하고, 실온에서 2.5 시간, 50 에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 식힌후, 10 % 염화 암모늄 수용액 (200 ml) 을 가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 이것을 물, 포화식염수로 세정한후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후, 감압농축시킨후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 500 g, 용매 : 헥산 - 아세트산 에틸 = 1 : 1) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 백색고체 (13.0 g) 을 얻었다.
②(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딘) 카르복시알데히드
디메틸 술폭시드 (2.2 ml) 의 디클로로메탄용액 (30 ml) 에, -78 ℃ 하에 옥살릴클로리드 (2.05 ml) 을 가하여 5분간 교반하였다. 이것에 ①에서 얻어진 화합물 (2.0 g) 의 디클로로메탄 (10 ml) 용액을 적가하고 다시 15 분간 교반하였다. 이것에 트리에틸아민 (5.2 ml) 을 첨가하고, 실온까지 승온시킨 후, 다시 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 1 N 염산으로 2 회, 포화식염수로 1 회, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후, 감압농축시켜 목적물 (1.98 g) 을 얻었다.
③3-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜) 프로판산
디에틸포스포노아세트산 에틸 (2.50 g) 의 THF 용액 (10 ml) 에 60 % NaH (410 mg) 을 질소가스분위기하, 40 ℃를 이하에서 조금씩 가하고, 10분간 교반하였다. 이것에 ② 에서 얻어진 화합물 (1.98 g) 의 THF (10 ml) 용액을 35 ℃ 이하에서 적가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 3 회 추출하고, 이것을 1 N 염산으로 2 회, 포화식염수로 1 회, 포화탄산수소나트륨수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 100 g, 용매 : 헥산 - 아세트산 에틸 = 4 : 1) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 에스테르체 (2.43 g)을 유상물로서 얻었다.
이 에스테르체 (2.43 g) 을 에탄올 (15 ml) 에 용해시키고, 10 % 팔라듐탄소 (50 % 함수 (1.54 g) 을 가하여, 수소 가스 분위기하에 실온에서 3 시간 교반하였다. 불용물을 여과분별 후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔류물을 메탄올 (20 ml) 에 용해시키고, 1 N NaOH (13 ml) 을 가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 메탄올을 감압증류제거후, 1 N HCl 으로 pH 2 로 만들고, 아세트산 에틸로 3 회 추출하였다. 이것을 포화 식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압농축시키고, 목적물을 백색고체로서 얻었다. 수득량 1.90 g.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.00~1.20 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55~1.72 (5H, m), 2.39 (2H, t. J=7Hz), 2.67 (2H, t, J=13Hz), 4.00~4.20(2H, m).
④(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3-(3-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜 프로파노일아미노) 프로판산메틸에스테르
실시예 1중 ④에서 얻어진 화합물 (0.2 g)을 아세토니트릴 (2.5 ml) 에 용해시킨후, 20℃ 이하에서 메탄 술폰산 (0.227 g) 의 아세토니트릴 (1.5 ml) 용액을 적가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 20℃ 이하에서 DMF (4 ml), 트리에틸아민 (0.239 g) 을 순차적으로 적가한후, 10 분간 교반하였다. ③ 의 화합물 (0.134 g), HOBT·H2O (87 mg) 을 가한후 5 내지 10℃ 하에서, WSC·HCl (0.109 g) 을 가하여 30분간 교반하였다. 다시 실온에서 12시간 교반한후, 물내에 주입하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 1 N HCl로 2회, 포화탄화수소 나트륨 수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후 감압농축시키고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 30 g, 용매 : 클로로포름 - 아세톤 = 1 : 1) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 목적물 0.272 g 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 0.95~1.15 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.30~1.85 (5H, m), 2.11~2.22 (2H, m), 2.25~2.40 (2H, m), 2.63 (2H, dd, J=12, 12Hz), 3.37~3.80 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.95~4.15 (2H, m), 4.38~4.50 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.85~5.95 (1H, m), 6.32 (1H, m), 6.38~6.50 (1H, m), 7.35 (5H, s).
⑤(2S)-2-아미노-3-(3-(3-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산메틸에스테르
④ 에서 얻어진 화합물 (0.578 g)을 에탄올 (15 ml)에 용해시킨 후, 10 % 팔라듐 탄소 (50 % 함수) (0.4 g) 을 가하고, 실온에서 4 시간 수소가스 분위기하에서 교반하였다. 불용물을 여과분별하고 여액을 감압농축시켜 목적물을 얻었다. 수득량 398 mg.
⑥(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산메틸에스테르
⑤ 에서 얻어진 화합물 (120 mg) 을 디클로로메탄 (3 ml) 에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민 (98μl), 염화벤젠술포닐 (54μl)을 가하여, 30분간 교반하였다. 트리에틸아민 (98 μl), 염화벤젠술포닐 (81 μl)을 추가하고, 다시 90분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류제거한후, 아세트산에틸을 가하고, 1 N 염산으로 2 회, 포화식염수로 1 회, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제을 여과분별한 후, 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 20 g, 용매 : 클로로포름 메탄올 = 30 : 1 로부터 10 : 1) 로 정제시켰다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 목적물 (151 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 0.98~1.17 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.30~1.70 (5H, m), 2.10~2.58 (4H, m), 2.65 (2H, dd, J=12, 12Hz), 3.45~3.75 (4H, m), 3.52 (3H, s), 3.96~4.20 (3H, m), 6.28~6.37 (1H, m), 6.56~6.76 (1H, m), 6.98~7.08 (1H, m), 7.46~7.62 (3H, m), 7.80~7.88 (2H, m).
⑦(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염
⑥ 에서 얻어진 화합물 (151 mg) 을 메탄올 (4 ml) - THF (4 ml)에 용해시키고, 1 N 수산화리튬 수용액 (4 ml)을 가하여 3 시간 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 1N HCl 로 pH 2 로 하고, 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 이것을 포화식염수로 2회 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후 감압 농축시켰다. 잔류물을 빙냉하에서 TFA (5 ml) 로 용해시키고 1 시간 교반한후, 반응 혼합물을 감압농축시켰다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여 백색 분말을 얻었다. 수득량 113 mg.
질량 분석 (SIMS) : 455 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 14.3 분
(컬럼 : YMC - ODS 46 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA /물, B 액 0.1 % TFA / 아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 로부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.21 (2H, m), 1.45 (3H, m), 1.77(2H, m), 2.00~2.20 (4H, m), 2.82 (2H, m), 3.03~3.35 (6H, m), 3.88(1H, m), 7.58 (3H, m), 7.80 (3H, m), 7.97 (1H, t, J=5.5Hz), 8.11 (1H, d J=9Hz), 8.22 (1H, bs), 8.55 (1H, bs).
실시예 3
(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(3-(3-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산메틸에스테르
실시예 2 중 ⑤ 에서 얻어진 화합물 (0.272 g) 을 아세트산에틸 (10 ml) 에 용해시키고, 실온에서 탄산수소나트륨 (295 mg), 염화 1 - 부탄술포닐 (91 μl) 을 가하여 8 시간 가열 환류시켰다. 감압하에 용매을 증류제거한후, 아세트산 에틸을 가하고, 1N 염산으로 2 회, 포화식염수로 1회 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후 감압농축하여 목적물 (192 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 0.90~1.18 (7H, m), 1.45 (9H, s), 1.30~2.11 (7H, m), 2.20~2.30 (2H, m), 2.33~2.55 (2H, m), 2.66 (2H, dd, J=12, 12Hz), 3.04 (2H, dd, J=8Hz), 3.44~3.70 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.06 (2H, d, J=12Hz), 4.30 (1H, m), 6.03 (1H, m), 6.78 (1H, m), 7.09 (1H, m).
②(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염
①에서 얻어진 화합물 (192 mg)을 메탄올 (6 ml) - THF (3 ml)에 용해시키고, 4 N 수산화 리튬 수용액 (1.75 ml) 을 가하여 1 시간 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 증류제거후 1 N HCl로 pH 2로 하고, 아세트산 에틸로 3 회 추출하였다. 이것을 포화 식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 빙냉하에서 TFA (5 ml)에용해시키고, 1시간 교반한후, 반응혼합물을 감압농축시켰다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여 백색분말을 얻었다. 수득량 108 mg.
질량분석 (SIMS) : 435 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 13.3 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm 용출액 A 액 0.1 % TFA /물, B 액 0.1 % TFA / 아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 로부터 매분 1 % 상승시켰다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.10~1.58(7H, m), 1.65 (2H, m), 1.78 (2H, m), 2.06 (2H, t, J=7Hz), 2.23 (2H, t, J=7Hz), 2.83 (2H, m), 2.97 (2H, t, J=6Hz), 3.10~3.50 (6H, m), 3.98(1H, m), 7.52 (1H, d, J=9Hz), 7.75 (1H, t, J=5Hz), 8.03 (1H, t, J=5Hz), 8.20 (1H, bs), 8.50 (1H, bs).
실시예 4
(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염
실시예 2 중, ④ 에서 얻어진 화합물 (0.12 g) 을 메탄올 (3 ml) - THF (2 ml) 에 용해시키고, 2 N 수산화 리튬 수용액 (2 ml) 을 가하여 1시간 실온에서 교반하였다. 용매를 감압증류제거후 1 N HCl 로 pH 2로 하고, 아세트산 에탄올로 3 회 추출하였다. 이것을 포화 식염수로 2회 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후 감압농축시켰다. 잔류물을 빙냉하에서 4N HCl - 1, 4 디옥산 (5 ml) 에 용해시켜, 1 시간 교반한후, 반응혼합물을 감압농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여, 백색분말을 얻었다. 수득량 104 mg.
질량 분석 (SIMS) : 449 ([M + 1]+)
HPLC 유지시간 : 18.9 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA /물, B 액 0.1 % TFA /아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 로 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.20 (2H, m), 1.43 (3H, m), 1.78(2H, m), 2.05 (2H, t, J=7Hz), 2.22 (2H, t, J=7Hz), 2.81 (2H, m), 3.15~3.70 (6H, m), 4.11 (1H, m), 5.03 (2H, s), 7.36 (5H, bs), 7.50 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (1H, m), 8.02 (1H, m), 8.15 (1H, bs), 8.05 (1H, bs).
실시예 5
(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(N-(4-(4-피페리딜)부타노일)글리실아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①4-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)부탄산
4-피페리디논염산염 (10 g) 을 1, 4-디옥산 (100 ml) - 수산화나트륨 수용액 (NaOH 5.7 g /물 50 ml)에 용해시키고, 빙냉하에서 (Boc)2O(16.1 g) 을 가하고, 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 유기층을 10 % 시트르산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 2회씩 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후 감압농축시킨후, 잔류물에 헥산을 가하여, 생긴 침전을 여과하여 얻어, 1-t-부톡시카르보닐-4-피페리디논 7.55 g 을 얻었다.
4-디메틸포스포노크로톤산에틸 (8.41 g) 의 THF 용액 (30 ml) 에 -50℃ 이하에서 1.6 M 부틸 리튬 헥산 용액 (7.4 ml) 을 적가하고 -78℃에서 15 분간 교반하였다. 이것에 상술한 1-t-부톡시카르보닐-4-피페리디논 (5.0 g) 의 THF (25 ml) 용액을 적가하고 -78 ℃ 에서 20 분간, -10 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 3회 추출하고, 이것을 1N 염산으로 2회, 포화 식염수로 1회 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후, 감압농축함으로써, 에스테르체 7.70 g 을 백색고체로서 얻었다.
이 에스테르체 (7.70 g)을 에탄올 (40 ml) - 아세트산에틸 (20 ml) 에 용해시키고, 10 % 팔라듐 탄소 (50 % 함수 (0.96 g)을 가하고, 수소가스분위기하에 실온에서 6 시간 교반하였다. 불용물을 여과분별 후, 용매를 감압증류제거하여, 백색고체 7.76 g 을 얻었다.
얻어진 백색고체 (1.00 g) 을 메탄올 (15 ml) 에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액 (NaOH 0.7g/ 물 2 ml) 을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 메탄올을 감압증류제거후, 1 N HCl 에서 pH 2 로 하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 이것을 포화식염수로 2회 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후, 감압농축시키고, 목적물을 백색고체로서 얻었다. 수득량 0.91 g.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.10 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.20~1.75(7H, m), 2.35 (2H, t, J=7.6Hz), 2.67 (2H, dd, J=12Hz), 4.07 (2H, m).
②(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-2-(N-t-부톡시카르보닐글리실아미노)프로판산메틸에스테르
실시예 1 중, ③ 에서 얻어진 화합물 (100 mg)을 아세토니트릴 (2 ml) 에 용해시킨후, 20 ℃ 이하에서 메탄술폰산 (218 mg) 의 아세토니트릴(2.5 ml) 용액을 적가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 빙냉하에 DMF (4 ml), 트리에틸아민 (317 μl) 을 순차적으로 가한후 10 분간 교반하였다. Boc - 글리신 (56 mg), HOBT·H2O (53 mg)을 가한후, WSC·HCl (66 mg)을 가하고 30분간 교반하였다. 다시 실온에서 4시간 교반한후, 물내에 주입하여 아세트산 에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 1 N HCl 로 2 회 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후 감압농축시켜, 목적물을 유상물로서 얻었다. 수득량 130 mg.
③(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(N-(4-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)부타노일)글리실아미노)프로판산메틸에스테르
② 에서 수득된 화합물 (130 mg) 을 아세토니트릴 (2.5 ml) 에 용해시킨후, 20℃ 이하에서 메탄술폰산 (244 mg) 의 아세토니트릴 (0.5 ml) 용액을 적가하여,실온에서 30분간 교반하였다. 빙냉하에서 DMF (5 ml), 트리에틸아민 (354 mg)을 순차적으로 적가한 후 10분간 교반하였다.
① 에서 얻어진 화합물 (95 mg), HOBT·H20 (59 mg) 을 가한 후, WSC·HCl (74 mg) 을 가하여 30 분간 교반하였다. 다시 실온에서 12시간 교반한후, 물내에 주입하여 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 1 N HCl로 2회, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 포화 식염수로 2 회 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후, 감압농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 20 g, 용매 : 클로로포름 - 아세톤 = 2 : 1) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축시켜 목적물 79 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 0.95~1.80 (9H, m), 1.45 (9H, s), 2.20(2H, m), 2.65 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.85 (2H, d, J=5Hz), 4.08 (2H, m), 4.45 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.07 (1H, d, J=8Hz), 6.45 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.34 (5H, bs).
④(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(N-(4-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)부타노일)글리실아미노)프로판산메틸에스테르
③에서 얻어진 화합물 (79 mg)을 에탄올 (10 ml)에 용해시킨후, 10 % 팔라듐 탄소 (50 % 함수) (80 mg) 을 가하여 실온에서 4시간 수소가스 분위기하에서 교반하였다. 불용물을 여과분별하고, 여액을 감압농축하여 아민체 (67 mg) 을 얻었다.
이 아민체를 아세트산에틸 (10 ml) 에 용해시키고, 실온에서 탄산수소나트륨(100 mg), 염화부탄술포닐 (50μl)을 가하여 가열 환류하 6시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류제거한후, 아세트산 에틸을 가하고 1N 염산으로 2 회, 포화식염수로 1 회, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 포화식염수로 2회 순차적으로 세정하고 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 10 g, 용매 : 클로로포름 - 아세톤 = 3 : 2 부터 1 : 1) 으로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축하여 목적물 (41 mg)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 0.90~2.00 (16H, m), 1.45 (9H, s), 2.25 (2H, m), 2.65 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.50~3.90 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.95 (2H, d, J=5Hz), 4.08 (2H, m), 4.25 (1H, m), 5.95 (1H, m), 6.58(1H, m), 7.10 (1H, m).
⑤(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(N-(4-(4-피페리딜)부타노일)글리실아미노)프로판산 TFA 염
④ 에서 얻어진 화합물 (40 mg) 을 메탄올 (2 ml) - THF (2 ml) 에 용해시키고, 수산화 리튬 수용액 (LiOH 36 mg /물 2 ml) 을 가하여 3 시간 실온에서 교반하였다. 용매를 감압증류제거후, 1 N HCl로 pH 2로 하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 이것을 포화식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한후, 감압농축시켰다. 잔류물을 빙냉하에서 TFA (3 ml)에 용해시켜 1 시간 교반한후, 반응 혼합물을 감압농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 백색분말을 얻었다. 수득량 16 mg.
질량 분석 (SIMS)-: 435 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 13.86 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA /물, B 액 0.1 % TFA /아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 로부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.10~1.60(9H, m), 1.65 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.12 (2H, t, J=7Hz), 2.80 (2H, m), 2.98 (2H, t, J=8Hz), 3.15~3.35 (4H, m), 3.66 (2H, d, J=5.5Hz), 3.96 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=9Hz), 7.90~8.05 (2H, m), 8.15 (1H, bs), 8.45 (1H, bs).
이하에 실시예 1 내지 5 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 6
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(N-2-(4-피페리딜)에틸)숙시나밀아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①2-(1-t-부톡시 카르보닐-4-피페리딜)에탄산에틸
디에틸포스포노아세트산 에틸 (5.40 g) 의 THF 용액 (20 ml) 에 60% NaH (885 mg) 을 질소가스분위기하, 40 ℃ 이하에서 조금씩 가하여, 10분간 교반하였다. 이것에 실시예 5를 ①에 기재되어 있는 1-t-부톡시카르보닐-4-피페리디논 (4.0 g) 의 THF (15 ml) 용액을 35 ℃ 이하에서 적가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 이것을 1N 염산으로 2 회, 포화식염수로 1 회, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후 감압농축시켰다.
잔류물을 에탄올 (40 ml) - 아세트산에틸 (20 ml) 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 (50 % 함수) (1.1 g) 을 가하여, 수소 가스 분위기하에 실온에서 6 시간 교반하였다. 불용물을 여과분별후 용매를 감압증류제거하고 목적물을 얻었다. 수득량 5.80 g.
②2-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)에탄산
①에서 얻어진 화합물 (5.28 g)을 메탄올 (32 ml)에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액 (23.4 ml)을 가하여 3 시간 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl로 pH 2로 하고, 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 이것을 포화 식염수로 2회 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제을 여과분별한후, 감압 농축하여 목적물을 얻었다. 수율 5.18g.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.18 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.73 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2.29 (2H, d, J=7Hz), 2.73 (2H, dd, J=12, 12Hz), 4.08(2H, m).
③2-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)에탄올
② 에서 얻어진 화합물 (4.68 g) 을 디클로로메탄 (50 ml) 에 용해시키고, N-히드록시숙신이미드 (2.23 g), WSC·HCl (3.72 g) 을 가하여, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석후, 2회 물로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후, 감압농축시켜, 백색고체를 얻었다.
이 백색 고체의 테트라히드로푸란 (70 ml) 용액에, 수소화 붕소나트륨(3.23 g)을 가하고, 실온에서 30분, 50 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 빙냉후, 10 % 염화 암모늄 수용액 (200 ml) 을 가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 이것을 물 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후, 감압농축시켜, 목적물을 백색고체로서 얻었다. 수득량 4.11 g.
④1-브로모-2-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)에탄
③ 에서 수득된 화합물 (1.497 g)을 THF (40 ml) 에 용해시켜, 빙냉하에 사브롬화탄소 (1.97 g), 트리페닐포스핀 (2.561 g)을 가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 또 빙냉하에 사브롬화탄소 (1.97 g), 트리페닐포스핀 (2.561 g) 을 가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 여과분별하고, 여액을 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 200 g, 용매 : 헥산 - 아세트산에틸 = 15 : 1) 로 정제하였다. 목적물을 함유히는 분획을 감압농축시켜 브롬제을 얻었다. 수득량 0.77 g.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.10 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.40~2.00 (5H, m), 2.70 (2H, dd, J=12Hz), 3.44 (2H, t, J=7Hz), 4.10 (2H, m).
⑤1-아미노-2-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)에탄
④에서 얻어진 화합물 (0.77 g)을 DMF (5ml)에 용해시키고, 프탈이미드 칼륨 (0.537 g)을 가하여 100℃ 에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하여 아세트산 에틸로 3 회 추출하고, 이것을 1N 염산으로 2 회, 포화 식염수로 1 회, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 포화식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후 감압농축시켰다.
이 잔류물을 에탄올 (20 ml) 에 용해시켜 히드라진-수화물 (2.3 g)을 가하여 실온에서 48시간 교반하였다. 에테르로 희석하여 불용물을 여과분별하고, 여액을 감압농축시켜, 목적물을 유상물로서 얻었다. 수득량 0.63 g.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.10 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.30~1.75(5H, m), 2.00~2.30 (2H, bs), 2.72 (2H, dd, J=12Hz), 2.78 (2H, t, J=7Hz), 4.07 (2H, m).
⑥N-(2-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)에틸)숙신아미드산
⑤ 에서 얻어진 화합물 (100 mg) 을 디클로로메탄 (2 ml) 에 용해시키고, 무수숙신산 (53 mg), 트리에틸아민 (73 μl)을 가하여 실온에서 45분간 교반하였다. 1N 염산으로 가한후 아세트산 에틸로 3 회 추출하고, 포화 식염수로 2 회 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 건조제를 여과분별한 후, 감압농축시켜 목적물을 얻었다. 수량 139 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.05-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.35~1.80 (5H, m), 2.49 (2H, t, J=7Hz), 2.59~2.95 (4H, m), 3.30 (2H, m), 3.97~4.17 (12H, m), 6.26 (1H, m).
⑦(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-t-부톡시카르보닐아미노프로판산 메틸
실시예 1 중 ③ 으로 얻어진 화합물 (210 mg) 을 에탄올 (10 ml) - 아세트산에틸 (5 ml) 에 용해키신후, 10 % 팔라듐탄소 (50 % 함수) (170 mg)을 가하여, 실온에서 3.5 시간 수소가스 분위기하에서 교반하였다. 불용물을 여과분별하고, 여액을 감압농축시켜 아민체를 얻었다.
이 아민체를 디클로로메탄 (10 ml) 에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민 (513 μl), 염화벤젠술포닐 (468 μl)을 가하여, 2 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류제거한후 아세트산에틸을 가하고, 1N 염산으로 2 회, 포화식염수로 1 회, 포화 탄산 수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산 마스네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후 감압농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카켈 30 g, 용매 : 헥산 - 아세트산 에틸 = 5 : 1 로부터 1 : 1) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 목적물 (191 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.42 (9H, s), 3.47 (2H, m), 3.55 (3H, s), 4.01 (1H, m), 5.03 (1H, m), 5.78 (1H, m), 7.55 (3H, m), 7.86 (2H, m).
⑧(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(N-(2-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)에틸)숙시나밀아미노)프로판산 메틸
⑦ 에서 얻어진 화합물 (138 mg)을 아세토니트릴 (2 ml) 에 용해시킨후, 20 ℃ 이하에서 메탄술폰산 (185 mg) 의 아세토니트릴 (2 ml) 용액을 적가하고, 실온에서 40 분 교반하였다. 빙냉하에 DMF (4 ml), 트리에틸아민 (195 mg)을 DMF(1 ml) 에 용해시킨 용액을 순차적으로 가한후 10 분간 교반하였다. ⑥ 의 화합물 (140 mg) 을 DMF (3 ml) 에 용해시킨 용액, HOBT·H2O (71 mg) 을 가한후, WSC·HCl (89 mg) 을 가하여 30분간 교반하였다. 다시 실온에서 12시간 교반한후, 물내에 주입하여 아세트산 에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 1N HCl 로 2 회, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 포화식염수로 2회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후, 감압농축시켜, 목적물을 유상물로서 얻었다.
수득량 265 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.00~1.20 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.40~1.80 (5H, m), 2.50-2.80 (6H, m), 3.30 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.58(2H, m), 4.00~4.20 (3H, m), 6.25 (1H, m), 6.40 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.40-7.60 (3H,m), 7.86 (2H, m).
⑨(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(N-(2-(4-피페리딜)에틸)숙시나밀아미노)프로판산 TFA 염
⑧의 화합물 (265 mg)을 메탄올 (3 ml) - THF (3 ml)에 용해시켜, 수산화리튬 수용액 (LiOH 120 mg /물 3 ml)을 가하여 3 시간 실온에서 교반하였다. 용매를 감압증류제거후 1 N HCl으로 pH 1로 하고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 이것을 포화 식염수로 2회 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후 감압농축시켰다. 잔류물을 빙냉하에서 TFA (5 ml)에 용해시키고, 1시간 교반한후, 반응 혼합물을 감압농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여, 백색 분말을 얻었다. 수득량 16 mg.
질량 분석 (SIMS) : 455 [M + 1]+
HPLC 유지 시간 : 15.4 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA /물, B 액 0.1 % TFA /아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 로 부터 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.10~1.40 (4H, m), 1.52 (1H, m), 1.80 (2H, m), 2.21 (4H, m), 2.81 (2H, m), 3.00~3.40 (6H, m), 3.88 (1H, m), 7.58 (3H, m), 7.78 (3H, m), 7.90 (1H, t, J=5Hz), 8.11 (1H, d, J=9Hz), 8.20 (1H, bs), 8.50 (1H, bs).
실시예 7
(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(N-(3-(4-피페리딜)프로판노일)-N-메틸-L-알라닐 글리신 아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①N-t-부톡시카르보닐-N-메틸-알라닐글리신
N-t-부톡시카르보닐-N-메탄-L-알라닌 (1.00 g) 과 글리신 벤질에스테르 p-톨루엔술폰산염 (1.66 g)을 DMF (20 ml) 에 용해시키고, 빙냉하에서 HOBT·H2O (0.66 g), WSC·HCl (0.94 g), 트리에틸아민 (0.50 g) 을 순차적으로 가한후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 물내에 주입하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 10 %시트로산수용액으로 2 회, 포화 식염수로 2 회, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화 식염수로 2 회 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후, 감압농축시켰다.
잔류물을 메탄올 (10 ml) 에 용해시키고, 10 % 팔라듐 탄소 (50 % 함수) (1.5 g)을 가하여 실온에서 3시간 수소가스분위기하에서 교반하였다. 불용물을 여과분별하여, 여액을 감압농축하여 목적물을 얻었다.
수득량 1.168 g.
②(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸-L-알라닐글리실아미노)프로판산메틸
실시예 1중, ③에서 얻어진 화합물 (50 mg)을 아세토니트릴 (1 ml) 에 용해시킨후, 20 ℃ 이하에서 메탄술폰산 (68 mg)을 가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 빙냉하에 DMF (1 ml), 트리에틸아민 (79 μl), ① 의 화합물 (37 mg), HOBT·H2O (19 mg) 및 WSC·HCl (27 mg) 을 순차적으로 가한후, 다시 트리에틸아민 (20 μl)을 가하여 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물내에 주입하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 10 % 시트르산 수용액으로 2 회, 포화식염수로 1회, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압농축시켜, 목적물을 유상물로서 얻었다. 수득량 70 mg.
③(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(N-(3-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)프로파노일)-N-메틸-L-알라닐글리신아미노)프로판산 메틸
②에서 얻어진 화합물 (70 mg)을 아세토니트릴 (1 ml)에 용해시킨후, 20 ℃이하에서 메탄 술폰산 (68 mg)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 빙냉하에 DMF (1 ml), 트리에틸아민 (79 μl), 실시예 2 중, ③에서 얻어진 화합물 (36 mg), HOBT·H2O (19 mg), 및 WSC·HCl(27 mg) 을 순차적으로 가한후, 다시 트리에틸아민 (20 μl) 을 가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 또 트리에틸아민 (10 μl), BOP시약 (12 mg)을 추가하여 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물내에 주입하여 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 10 % 시트르산 수용액으로 2회, 포화 식염수로 1 회, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화 식염수로 2 회 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제을 여과 분별한후, 감압농축시켜, 목적물을 유상물로서 얻었다. 수득량 84 mg.
④(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(N-(3-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)프로파노일)-N-메틸-L-알라닐글리실아미노)프로판산 메틸
③ 의 화합물 (84 mg) 을 메탄올 (2 ml) 에 용해시킨후, 10 % 팔라듐탄소 (50 % 함수) (100 mg) 을 가하여, 실온에서 2 시간 수소가스 분위기하에서 교반하였다. 불용물을 여과분별하여, 여액을 감압 농축시켰다.
잔류물을 디클로로 메탄 (2 ml) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (41 μl), 염화 부탄 술포닐 (27 mg) 을 가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류제거한후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 50 g, 용매 : 클로로포름 - 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축하여 목적물 (72 mg)을 수득하였다.
⑤(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(N-(3-(4-피페리딜)프로파노일)-N-메틸-L-알라닐 글리실아미노)프로판산 TFA 염
④ 에서 얻어진 화합물 (72 mg) 을 DMF (1 ml) 에 용해하고, 빙냉하에 1N 수산화 나트륨 수용액 (350 μl)을 가하여 1시간 교반하였다. 10 % 시트르산 수용액으로 pH 1 로 하고, 아세트산 에틸로 3 회 추출하였다. 이것을 포화 식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후 감압농축시켰다. 잔류물을 빙냉하에서 TFA (2 ml) 에 용해시키고 25분간 교반한후, 반응 혼합물을 감압농축시켰다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여 백색분말을 얻었다. 수득량 4.09 mg.
질량 분석 (SIMS) : 506 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 15.96 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA / 물F, B 액 0.1 % TFA / 아세토니트릴, 유속 : 1 ml /분, 구배 : B 액 농도를 10 % 로부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.13~1.90(14H, m), 2.25~2.65 (2H, m), 2.68-3.00 (4H, m), 2.70, 2.90 (3H, s), 3.26~3.50 (4H, m), 3.50~3.90 (3H, m), 4.63, 4.96 (1H, m), 6.53~7.35 (2H, m), 7.80-8.90 (3H, m).
실시예 8
(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(N-(6-(4-피페리딜)헥사노일)글리실아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①6-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딘)헥산산
디메틸 술폭시드 (3.72 ml)의 디클로로메탄 용액 (20 ml)에 -78 ℃ 하에 옥살릴클로리드 (2.29 ml) 의 디클로로메탄 용액 (5 ml) 을 가하여 5분간 교반하였다. 이것에 실시예 6중 ③의 화합물 (2.0 g)의 디클로로메탄 (25 ml) 용액을 적가하고 다시 15분간 교반하였다. 이것에 트리에틸아민 (9.72 ml)을 첨가하고, 실온까지 승온시킨 후, 다시 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산 에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 1N 염산으로 2 회, 포화 식염수로 1 회, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화 식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 50 g, 용매 : 헥산 - 아세트산 에틸 = 4 : 1 로부터 3 : 1) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 알데히드체를 얻었다.
4-디에틸포스포노크로론산에틸 (1.72 g) 의 THF 용액 (10 ml) 에, -50 ℃ 이하에서 1.6 M 부틸리튬 헥산 용액 (3.54 ml) 을 적가하고, -78 ℃에서 15분간 교반하였다. 이것에 상술한 알데히드체 (1.11 g)의 THF (7 ml) 용액을 적가하고, -78 ℃ 에서 20 분간 -10 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 3 회 추출하고, 이것을 1 N 염산으로 2 회, 포화 식염수로 1 회, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화 식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후 감압농축하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 76 g, 용매 : 헥산 - 아세트산에틸 = 4 : 1) 으로 정제하였다.
목적물을 함유하는 분획을 감압농축시킨 잔류물을 에탄올(15 ml) 에 용해시키고, 10 % 팔라듐탄소 (50 % 함수) (0.8 g) 을 가하여, 수소 가스 분위기하에 실온에서 5시간 교반하였다. 불용물을 여과분별 후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔류물을 메탄올 (20 ml) - THF (10 ml) 에 용해시키고, 수산화나트륨수용액 (NaOH 1.08 g /물 10 ml) 을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압증류제거후, 1 N HCl로 pH 1 로 하고, 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 이것을 포화 식염수로 2회 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압농축시키고, 목적물을 백색고체로서 얻었다. 수득량 0.896 g.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.06 (2H, m), 1.20~1.72 (11H, m), 1.45 (9H, s), 2.35 (2H, t, J=7Hz), 2.66 (2H, dd, J=12Hz), 4.06 (2H, m).
②(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(N-(6-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)헥사노일)글리실아미노)프로판산 메탄에스테르
실시예 5 중 ② 에서 얻어진 화합물 (200 mg)을 아세토니트릴 (2.5 ml) 에 용해시킨후, 20 ℃ 이하에서 메탄술폰산 (234 mg) 을 아세토니트릴(1.5 ml) 에 용해시킨 용액을 가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 빙냉하에 DMF (4 ml), 트리에틸아민 (247 mg)을 DMF (1.5 ml) 에 용해시킨 용액, ①의 화합물 (161 mg), HOBT·H20 (90 mg), 및 WSC·HCl (113 mg) 을 순차적으로 가한후, 다시 트리에틸아민 (20) 을 가하여, 30분간 교반한후, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물내에 주입하여 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 10 % 시트르산 수용액으로 2 회, 포화 식염수로 1 회, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화 식염수로 2 회 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다.
건조제를 여과분별한 감압농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 50 g, 용매 : 클로로포름 - 아세톤 = 3 : 1) 으로 정제하였다. 목적물을 함유한 분획을 감압 농축시켜, 목적물을 유상물로서 얻었다. 수득량 171 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.00 (2H, m), 1.10-1.80 (11H, m), 1.45 (9H,s), 2.19 (2H, t, J=8Hz), 2.65 (2H, dd, J=12Hz), 3.60 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.85 (2H, d, J=5Hz), 4.05 (2H, m), 4.45 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.20 (1H, m), 6.66 (1H, m), 7.40 (6H, m).
③(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(N-(6-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)헥사노일)글리실아미노)프로판산 메틸에스테르
② 에서 얻어진 화합물 (171 mg) 을 에탄올 (10 ml) - 아세트산 에틸(3 ml) 에 용해시킨후, 10 % 팔라듐 탄소 (50 % 함수) (200 mg) 을 가하고, 실온에서 5시간 수소가스분위기하에서 교반하였다. 불용물을 여과분별하고, 여액을 감압농축시켜 아민체를 얻었다.
이 아민체를 아세트산 에틸 (10 ml)에 용해시키고, 탄산수소나트륨(55 mg), 염화부탄술포닐 (69 μl) 을 가하여 가열환류하에 12 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류제거한후 아세트산 에틸을 가하여, 1N 염산으로 2회 포화 식염수로 1회 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 포화 식염수로 2회 순차로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한 후, 감압농축시켜, 목적물을 유상물로서 얻었다. 수득량 (131 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 0.90~1.15 (7H, m), 1.15-2.20 (13H, m), 1.45 (9H, s), 2.28 (2H, m), 2.70 (2H, dd, J=12Hz), 2.95~3.20 (2H, m), 3.50~4.16 (16H, m), 3.80, 3.90 (3H, s), 4.20~4.40, 4.65~4.75(1H, m), 5.82~6.10 (1H, m), 6.65 (1H, m), 7.20, 7.45 (1H, m).
④(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(N-(6-(4-피페리딜)헥사노일)글리실아미노)프로판산 TFA 염
③으로 얻어진 화합물 (131 mg)을 메탄올 (6 ml) - THF (3 ml)에 용해시키고, 수산화 리튬 수용액 (LiOH 110 mg /물 1.5 ml) 을 가하여 2 시간 실온에서 교반하였다. 용매를 감압증류제거후 1 N HCl 로 pH 1 로 하고, 아세트산 에틸로 3 회 추출하였다. 이것을 포화 식염수로 2회 순차적으로 세정하고 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압농축시켰다. 잔류물을 빙냉하에서 TFA (5 ml)에 용해시켜 1시간 교반한후, 반응혼합물을 감압 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 목적물을 유상물로서 얻었다. 수득량 98 mg.
질량 분석 (SIMS) : 463 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 19.6분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA /물, B 액 0.1 % TFA / 아세토니트릴, 유속 : 1 ml /분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.10~1.75(15H, m), 1.80 (2H, m), 2.11 (2H, t, J=7Hz), 2.83 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.15~3.60 (4H, m), 3.65, 3.72 (2H, d, J=5.5Hz), 4.00, 4.35 (1H, m), 7.10~7.60 (1H, m), 7.90~8.10 (2H, m), 8.20 (1H, bs), 8.50 (1H, bs).
실시예 9
(2R)-2-부탄술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
N-벤질옥시 카르보닐-D-아스파라긴으로부터 실시예 1 및 2 에 기재된 방법으로 합성하였다. 수득량 64 mg.
질량 분석 (SIMS) : 435 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 13.3분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA /물, B 액 0.1 % TFA / 아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.10~1.58(7H, m), 1.65 (2H, m), 1.78 (2H, m), 2.06 (2H, t, J=7Hz), 2.23 (2H, t, J=7Hz), 2.82 (2H, m), 2.97 (2H, t, J=6Hz), 3.20 (4H, m), 3.42 (2H, m), 4.00 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=9Hz), 7.76 (1H, t, J=5Hz), 8.03 (1H, t, J=5Hz), 8.20 (1H, bs), 8.50 (1H, bs).
실시예 10
(2S)-2-벤질술포닐아미노-3-(3-3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 중 ⑤에서 얻어진 화합물로부터 실시예 3과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 170 mg.
질량 분석 (SIMS) : 469 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 16.2 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA /물, B 액 0.1 % TFA / 아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.20 (2H, m), 1.42 (3H, m), 1.75(2H, m), 2.04 (2H, t, J=6.5Hz), 2.23 (2H, t, J=7Hz), 2.80 (2H, m), 3.26(4H, m), 3.40 (2H, m), 3.90~4.20 (1H, m), 4.38 (2H, s), 7.37 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=9Hz), 7.76 (1H, t, J=5Hz), 7.99 (1H, t, J=6Hz), 8.20 (1H, bs), 8.50 (1H, bs).
이하에 실시예 6 내지 10 에서 수득된 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 11
(2S)-2-펜타노일아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①(2S)-3-(3-(3-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딘)프로파노일아미노)프로파노일아미노)-2-펜타노일아미노 프로판산메틸에스테르
실시예 2중, ⑤로 얻어진 화합물 (100 mg)을 디클로로메탄 (2.5 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민 (65 μl), 무수 n - 발레드산 (51 μl)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 1N 염산으로 2 회, 포화식염수로 1 회 포화 탄산 수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화 식염수로 2회 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압 농축시켜 목적물을 백색 분말로서 얻었다. 수득량 103 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 0.88~0.98 (3H, m), 1.00~1.18 (2H, m), 1.30~1.48 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.52~1.85 (5H, m), 2.15~2.30(2H, m), 2.35~2.50 (4H, m), 2.66 (2H, dd, J=1.2Hz), 3.57~3.70 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.00~4.15 (2H, m), 4.60~4.70 (1H, m), 6.41 (1H, m), 6.67 (1H, m), 6.77 (1H, d, J=7Hz).
②(2S)-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)-2-펜타노일아미노프로판산 TFA 염
①에서 얻어진 화합물로부터 실시예 4과 동일한 방법으로 합성하였다. 수량 88 mg.
질량 분석 (SIMS) : 399 ([M + 1)]+)
HPLC 유지시간 : 11.1 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 φ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA /물, B 액 0.1% TFA /아세토니트릴, 유속 : 1 ml /분, 구배 : B 액 농도를 10 % 로부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.85 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (4H, m), 1.46 (5H, m), 1.80 (2H, m), 2.03~2.18 (4H, m), 2.20 (2H, t, J=7Hz), 2.81 (2H, m), 3.23 (4H, m), 3.46 (2H, m), 4.30 (1H, m), 7.78 (1H, m), 8.00 (2H, m), 8.20 (1H, bs), 8.50 (1H, bs).
실시예 12
(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(N-(5-(4-피페리딜)-펜타노일)글리실아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①5-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)펜탄산
디메틸술폭시드 (4.40 ml) 의 디클로로메탄용액 (100 ml) 에, -78 ℃ 하에, 옥살릴클로리드 (4.10 ml)의 디클로로메탄용액 (15 ml)을 가하여, 5분간 교반하였다. 이것에 실시예 2중 ①의 화합물(5.0 g)의 디클로로메탄 (30 ml)용액을 적가하고, 다시 15분간 교반하였다. 이것에 트리에틸아민 (10.4 ml) 을 첨가하고, 실온까지 승온시킨 후, 다시 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산 에틸로 3회 추출하고, 유기층을 1N 염산으로 2 회, 포화 식염수로 1 회, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화 식염수로 2 회 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카켈 컬럼크로마토그래피 (실리카켈 200 g, 용매 : 톨루엔 - 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축하여 알데히드체 (4.99 g)을 얻었다.
4-디에틸포스포노크로톤산에틸 (5.38 g)의 THF 용액 (20 ml)에 -50℃ 이하로 1.6 M 부틸리튬 헥산용액 (12.3 ml) 을 적가하고, -78℃에서 15분간 교반하였다. 이것에 상술한 알데히드체 (3.8 g)의 THF(20 ml) 용액을 적가하고, -78 ℃ 에서 20 분간, -10℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 3 회 추출하고, 이것을 1N 염산으로 2회, 포화 식염수로 1 회 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 포화 식염수로 2회 순차로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (실리카겔 250 g, 용매 : 톨루엔 - 아세트산 에틸 = 5 : 1) 으로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜, 에스테르체 (3.943 g)을 얻었다. 이 에스테르체 (3.943 g)을 에탄올 (50 ml) 에 용해시키고, 10 % 팔라듐 탄소 (50 % 함수) (2.0 g)을 가하고, 수소 가스 분위기하에 실온에서 10시간 교반하였다. 불용물을 여과분별후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔류물을 메탄올 (20 ml)에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액 (26.4 ml)을 가하여 실온에서 5시간 교반하였다.메탄올을 감압 증류제거후 1N HCl 로 pH 2 로 하고, 아세트산 에틸로 3 회 추출하였다. 이것을 포화 식염수로 2 회 순차로 세정하고, 무수황산마그네슘 건조시켰다. 건조제를 여과분별한후, 감압 농축시켜 목적물을 백색고체로서 얻었다. 수득량 3.207 g.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.08 (2H, m), 1.20~1.72 (9H, m), 1.45 (9H, s), 2.36 (2H, t, J=7Hz), 2.65 (2H, dd, J=12.5Hz), 4.06 (2H, m).
②(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(N-(5-(4-피페리딘)펜타노일)글리실아미노)프로판산 TFA 염
①에서 얻어진 화합물로부터 실시예 5의 화합물과 동일한 공정에서 합성하였다. 수득량 87 mg.
질량 분석 (SIMS) : 449 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 16.50 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV : 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA /물, B 액 0.1 % TFA /아세토니트릴, 유속 : 1 ml /분, 구배 : B 액 농도를 10 % 로부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.10~1.58(11H, m), 1.66 (2H, m), 1.78 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.20~3.50 (4H, m), 3.65 (2H, d, J=6Hz), 3.97 (1H, m), 7.10~7.60 (1H, m),7.90~8.08 (2H, m), 8.18 (1H, bs), 8.49 (1H, bs).
실시예 13
(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(3-5-(4-피페리딜)펜타노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 12 중, ① 에서 얻어진 화합물과 실시예 1 중, ④ 에서 얻어진 화합물로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 159 mg.
질량 분석 (SIMS) : 463 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 17.60 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA /물, B 액 0.1 % TFA / 아세토니트릴, 유속 : 1 ml /분, 구배 : B 액 농도를 10 % 로부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.10~1.70(13H, m), 1.78 (2H, m), 2.03 (2H, t, J=7Hz), 2.22 (2H, t, J=7Hz), 2.83(2H, m), 2.96 (2H, t, J=6.5Hz), 3.25 (4H, m), 3.40 (2H, m), 4.00 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=9Hz), 7.71 (1H, t, J=5.5Hz), 8.02 (1H, t, J=6Hz), 8.20 (1H, bs), 8.50 (1H, bs).
실시예 14
(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(N-(3-(4-피페리딜)프로파노일)-O-메틸-L-티로실글리실아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 7 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 40 mg.
질량분석 (SIMS) : 598 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 24.23 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA /물, B 액 농도를 10 % 로부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.05~1.50(7H, m), 1.70 (4H, m), 2.08 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.15~3.75 (8H, m), 3.70 (3H, s), 3.99 (1H, m), 4.47 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=9Hz), 7.15 (2H, d, J=9Hz), 7.56 (1H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, m), 8.03~8.55 (4H, m).
이하에 실시예 11 내지 14 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 15
(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-(N-(3-(4-피페리딜)프로파노일)-L-알라닐글리실아미노)프로판산 TFA 염
실시예 7과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 16.4 mg.
질량 분석 (SIMS) : 492 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 13.39분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 mm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.20 (3H, d, J=7Hz), 1.10~1.85 (11H, m), 2.18 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.20~3.60 (4H, m), 3.67 (2H, d, J=6Hz), 3.92 (1H, m), 4.23 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.95 (1H, m), 8.00~8.65 (4H, m).
실시예 16
(2S)-2-메탄술포닐아미노-3-(N-(3-(4-피페리딜)프로파노일)-O-메틸-L-티로실글리실아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 7과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 15.6mg.
질량분석 (SIMS) : 556 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 16.32분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 mm, 용출액 : A 액0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.00~1.40 (5H, m), 1.70 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.60-3.00 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.10~3.55 (4H, m), 3.65~3.80 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.00 (1H, m), 4.48 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5Hz), 7.17 (2H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=9Hz), 7.95 (1H, m), 8.07~8.20 (2H, m), 8.25 (1H, m), 8.42 (1H, m).
이하에 실시예 15 및 16 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 17
혈소판 응집 억제 작용
시험방법
건강한 남성의 팔꿈치정맥으로부터 채혈 (1/10 용량의 3.8 % 시트르산 나트륨첨가) 하고 실온에서 1000 rpm (150 g) 로 10 분간 원심분리한 상청을 채용하여 다혈소판혈장 (PRP)을 얻었다. 200μl 의 PRP에 시험화합물 용액을 2μl 첨가하여 37℃에서 1000 rpm로 교반하면서 2분간 보온한 후에 혈소판 응집제인 ADP (아데노신이인산, 최종 3 μg/ml) 을 22 μl 첨가하였다. 혈소판 응집능은헤마트레이서(닛꼬바아오사이엔스사제) 를 사용한 비탁법에 의해 측정하였다. 혈소판 응집 저해활성의 시험 결과는 IC50치, 즉 혈소판 응집 반응을 50 % 억제하는데 요하는 농도로 나타냈다.
시험 화합물의 시험결과를 표 1에 표시하였다.
실시예 18
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(4-메톡시)벤조술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 19과 동일한 방법으로 합성하였다.
수득량 : 98 mg
질량분석 (SIMS) : 492 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 16.7 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 m/l분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.22~2.38 (2H, m), 3.05~3.30(4H, m), 3.81 (3H, s), 3.71~3.90 (1H, m), 7.07 (2H, d, J=9Hz), 7.69(2H, d, J=6.9Hz), 7.80~8.08 (6H, m), 8.65~8.75 (1H, m), 9.00~9.42(4H, m).
실시예 19
(2S)-3-(3-4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(2,4,6-트리메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
①(2S)-3-(3-(4-시아노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(2,4,6-트리메틸)벤젠술포닐아미노프로판산에틸에스테르
실시예 1 중 ③,④,⑤ 와 동일한 방법으로 합성한 (2S)-2-(2,4,6-트리메틸)벤젠술포닐아미노-3-(3-(t-부톡시카르보닐아미노) 프로파노일아미노) 프로판산에틸에스테르 (0.579g) 의 아세토니트릴 (2 ml) 용액에 20℃ 이하에서 메탄술폰산 (0.573 g) 의 아세토니트릴 (2 ml) 용액을 적가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 20 ℃ 이하에서 DMF (10ml), 트리에틸아민 (0.615 g)을 적가한 후, 10 분간 교반하였다. 4-시아노벤조산(0.193 g), HOBT·H2O (0.177 g) 을 가한 후, 5 내지 10 ℃에서 WSC·HCl (0.251 g) 을 가하여 30 분간 교반하고, 다시 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물내에 쏟고, 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 1N 염산으로 2 회, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시졌다. 건조제를 여과분별한 후, 감압농축시키고, 잔류물을 얻었다.
②(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(2,4,6-트리메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염
① 의 화합물을 피리딘 (12.5 ml), 트리에틸아민 (2.5 ml) 에 용해시키고, 황화수소가스를 실온에서 1시간 통과시킨 후, 12시간 방치하였다. 질소 가스를 통하게해서, 황화수소를 제거한 후, 감압농축시켰다. 얻어진 잔류물에 아세톤 (25 ml), 요오드화메틸 (0.5 ml) 을 가하여 50~60 ℃에서 3시간 가열교반하였다. 감압농축 후, 잔류물에 1N 염산 (20 ㎖), 아세트산 (20 ㎖) 를 가하여 60~70 ℃ 에서 18 시간 가열교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고 잔류물을 HPLC 로 정제하여 백색 분말을 얻었다. 수득량 : 36 mg.
질량분석 (SIMS) : 504 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 24.1 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.17-2.30 (5H, m), 2.54 (6H, s), 3.13 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.84 (1H, m), 6.98 (2H, s), 7.86~8.03 (6H, m), 8.70 (1H, t, J=5.9Hz), 9.27 (2H, m), 9.41 (2H, m).
실시예 20
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(1-나프탈렌)술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 19 와 동일한 방법으로 합성하였다.
수득량 : 36 mg
질량분석 (SIMS) : 512 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 21.9 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1% TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.05~2.28 (2H, m), 3.00~3.50 (4H, m), 3.85~3.95 (1H, m), 7.58~7.72 (3H, m), 7.72~8.14 (8H, m), 8.20, 8.48 (1H, d, (J=7Hz), d (J=8Hz), 8.61-8.68 (2H, m), 9.16 (2H, m), 9.39 (2H, s).
실시예 21
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(2-트리플루오로메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 19과 동일한 방법으로 합성하였다.
수득량 : 71 mg
질량분석 (SIMS) : 530 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 20.7분
(컬럼 : YMC - ODA 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.33 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.50~3.90 (2H, m), 4.00 (1H, m), 7.77~7.97 (5H, m), 8.01 (2H, m), 8.12 (2H, m), 8.22 (1H, d, J=8.9Hz), 8.72 (1H, t, J=5.3Hz), 9.25 (2H, m), 9.40 (2H, m).
실시예 22
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 에틸에스테르의 합성
실시예 1 중 (8) 의 화합물과 동일하게 합성한 (2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-(N-t-부톡시카르보닐아미디노) 벤조일아미노) 프로파노일아미노) 프로판산에틸에스테르 (1.48 g)을 빙냉하에 TFA (50 ml)에 용해시키고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시킨 후, 에테르로 세정하여 잔류물을 HPLC 로 정제하고, 목적물을 무색분말로서 얻었다. 수득량 448 mg.
질량분석 (SIMS) : 490 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 17.7 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.98 (3H, t, J=7Hz), 2.32 (2H, t, J=7Hz), 3.10~3.20 (4H, m), 3.77 (2H, q, J=7Hz), 3.90~4.00 (1H, m), 7.52~7.68 (3H, m), 7.75 (20, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.88 (2H, d, J=8Hz), 8.01(2H, d, J=8Hz), 8.08 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=10Hz), 8.72 (1H, m), 9.00~9.42 (4H, m).
실시예 23
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산메틸에스테르의 합성
실시예 22 와 동일한 방법으로 합성하였다.
수득량 : 58 mg
질량분석 (SIMS) : 476 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 23.9 분
(컬럼 : YMC-ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.31 (2H, t, J=8Hz), 3.10~3.40(4H, m), 3.40 (3H, s), 3.90~4.10 (1H, m), 7.50~7.69 (3H, m), 7.73(2H, dd, J=2Hz, 5Hz), 7.77 (2H, d, J=2Hz, 9Hz), 8.01 (2H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.08 (1H, t, J=6Hz), 8.37 (1H, d, J=9Hz), 8.71 (1H, t, J=6Hz), 9.19 (2H, bs), 9.40 (2H, bs).
이하에 실시예 18 내지 23 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 24
(2S)-2-(2-메틸)벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 102 mg
질량분석 (SIMS) : 469 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 18.2분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.23 (2H, m), 1.43 (3H, m), 1.77 (2H, m), 2.06 (4H, m), 2.59 (3H, s), 2.80 (2H, m), 3.10~3.40 (6H, m), 3.82 (1H, m), 7.37 (2H, m), 7.49 (1H, m), 7.70~7.80 (2H, m), 7.97 (1H, t, J=5.4Hz), 8.14 (1H, d, J=9.2Hz), 8.20 (1H, m), 8.50 (1H, m).
실시예 25
(2S)-2-(3-메틸)벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 180 mg.
질량분석 (SIMS) : 469 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 18.9 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.23 (2H, m), 1.43 (3H, m), 1.77(2H, m), 2.06 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.80 (2H, m), 3.00~3.40 (6H, m), 3.88 (1H, m), 7.41 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.74 (1H, t, J=5.6Hz), 7.97 (1H, t, J=4.8Hz), 8.07 (1H, d, J=8.9Hz), 8.21 (1H, m), 8.52 (1H, m).
실시예 26
(2S)-2-(4-메틸)벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 40 mg
질량분석 (SIMS) : 469 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 20.0 분
(컬럼 : YMC-ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10% 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.23 (2H, m), 1.43 (3H, m), 1.77 (2H, m), 2.06 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.81 (2H, m), 3.03~3.35 (6H, m), 3.85 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=7.9Hz), 7.64 (2H, d, J=8.6Hz), 7.73 (1H, t, J=5.3Hz), 7.96 (1H, t, J=5.6Hz), 8.03 (1H, d, J=8.9Hz), 8.13 (1H, m), 8.47 (1H, m).
실시예 27
(2S)-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)-2-(2-트리플루오로메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 161 mg
질량분석 (SIMS) : 523 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 21.1 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.22 (2H, m), 1.43 (3H, m), 1.76 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.80 (2H, m), 3.10~3.40 (6H, m), 4.00 (1H, m), 7.75 (1H, t, J=5.3Hz), 7.83 (2H, m), 7.95 (1H, m), 8.05 (1H, t, J=5.9Hz),8.12 (1H, m), 8.21 (1H, d, J=8.9Hz), 8.20 (1H, m), 8.55 (1H, m).
실시예 28
(2S)-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)-2-(3-트리플루오로메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 306 mg
질량분석 (SIMS) : 523 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 23.7분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.23 (2H, m), 1.44 (3H, m), 1.77 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.14 (2H, t, J=6.6Hz), 2.80 (2H, m), 3.05~3.45 (6H, m), 3.95 (1H, m), 7.72~7.85 (2H, m), 8.04 (4H, m), 8.17 (1H, m), 8.48 (1H, d, J=9.2Hz), 8.48 (1H, m).
실시예 29
(2S)-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)-2-(4-트리플루오로메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 187 mg.
질량분석 (SIMS) : 523 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 24.5분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
IH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.22 (2H, m), 1.43 (3H, m), 1.76 (2H, m), 2.03~2.15 (4H, m), 2.80 (2H, m), 3.05~3.35 (6H, m), 3.95 (1H, m), 7.74 (1H, t, J=5.3Hz), 7.96 (4H, s), 8.01 (1H, t, J=5.3Hz), 7.96 (4H, s), 8.01 (1H, t, J=5.3Hz), 8.15 (1H, m), 8.48 (1H, d, J=9.2Hz), 8.48 (1H, m).
실시예 30
(2S)-2-(2-니트로)벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 123 mg
질량분석 (SIMS) : 500 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 19.9분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10% 부터 매분 1% 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) : 1.20 (2H, m), 1.43 (3H, m), 1.76 (2H, m), 2.06 (2H, t, J=6.6Hz), 2.17 (2H, t, J=7.6Hz), 2.80 (2H, m), 3.10~3.50 (6H, m), 4.06 (1H, m), 7.74 (1H, t, J=5.3Hz), 7.85 (2H, m), 7.92~8.07 (3H, m), 8.19 (1H, m), 8.39 (1H, m), 8.49 (1H, m).
이하에 실시예 24 내지 30 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 31
(2S)-2-(3-니트로)벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 199 mg
질량분석 (SIMS) : 500 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 18.4분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.12-1.31 (2H, m), 1.37~1.53 (3H, m), 1.77 (2H, d, J=7Hz), 2.06 (2H, t, J=7Hz), 2.12 (2H, t, J=7Hz), 2.70~2.90 (2H, m), 3.04~3.42 (6H, m), 3.90~4.01 (1H, m), 7.75 (1H, t, J=6Hz), 7.87 (1H, t, J=8Hz), 8.03 (1H, t, J=6Hz), 8.13 (1H, d, J=7Hz), 8.10~8.30 (1H, m), 8.40~8.66 (4H, m).
실시예 32
(2S)-2-(4-니트로)벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 54 mg
질량분석 (SIMS) : 500 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 20.7 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배, B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.21 (2H, m), 1.43 (3H, m), 1.77 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.80 (2H, m), 3.05~3.40 (6H, m), 3.96 (1H, m), 7.74 (1H, t, J=5.3Hz), 8.01 (3H, m), 8.17 (1H, m), 8.38 (2H, m), 8.50 (1H, m), 8.60 (1H, d, J=9.2Hz).
실시예 33
(2S)-3-(3-(3-4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)-2-(2,4,6-트리메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 B 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 113 mg
질량분석 (SIMS) : 497 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 24.5 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1N-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.23 (2H, m), 1.44 (3H, m), 1.76 (2H, m), 2.06 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.54 (6H, s), 2.80 (2H, m), 3.10~3.30 (6H, m), 3.80 (1H, m), 6.98 (2H, s), 7.73 (1H, t, J=5.6Hz), 7.91 (2H, m), 8.18 (1H, m), 8.46 (1H, m).
실시예 34
(2S)-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로)벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 8.0 mg
질량분석 (SIMS) : 545 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 23.5분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.21 (2H, m), 1.44 (3H, m), 1.77 (2H, m), 2.06 (2H, t, J=6.6Hz), 2.19 (2H, m), 2.81 (2H, m), 3.10~3.40 (6H, m), 4.11(1H, m), 7.76 (1H, t, J=5.6Hz), 8.08 (1H, t, J=5.8Hz), 8.10 (1H, m), 8.43 (1H, m), 9.23 (1H, d, J=9.2Hz).
실시예 35
(2S)-2-(4-플루오로)벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 141 mg
질량분석 (SIMS) : 473 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 19.1 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.21 (2H, m), 1.44 (3H, m), 1.76 (2H, m), 2.06 (2H, t, J=7.6Hz), 2.14 (2H, t, J=6.9Hz), 2.80 (2H, m), 3.05~3.40 (6H, m), 3.88 (1H, m), 7.39 (2H, m), 7.84~7.75 (3H, m), 8.00(1H, t, J=5.6Hz), 8.21 (1H, d, J=9.2Hz), 8.21 (1H, m), 8.51 (1H, m).
실시예 36
(2S)-2-(4-클로로)벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 144 mg
질량분석 (SIMS) : 489 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 20.4 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.13~1.33 (2H, m), 1.38~1.53 (3H, m), 1.77 (2H, d, J=14Hz), 2.09 (2H, t, J=7Hz), 2.14 (2H, t, J=7Hz), 2.70~2.90 (2H, m), 3.02~3.50 (6H, m), 3.83-3.97 (1H, m), 7.63 (2H, d, J=8Hz), 7.70~7.80 (3H, m), 8.00 (1H, bs), 8.22 (1H, bs), 8.29 (1H, d, J=9Hz), 8.54 (1H, bs).
실시예 37
(2S)-2-(4-브로모)벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 59 mg
질량분석 (SIMS) : 535, 533 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 23.5 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.12-1.30 (2H, m), 1.37~1.52(3H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.06 (2H, t, J=7Hz), 2.14 (2H, t, J=7Hz), 2.70~2.90 (2H, m), 3.02~3.95 (7H, m), 7.68 (2H, d, J=9Hz), 7.78 (2H, d, J=9Hz), 7.70~7.80 (1H, m), 8.00 (1H, t, J=6Hz), 8.19 (1H, bs), 8.29 (1H, d, J=9Hz), 8.49 (1H, bs).
이하에 실시예 31 내지 37 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 38
(2S)-2-(4-에틸)벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 152 mg
질량분석 (SIMS) : 483 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 22.3분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10% 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.19 (3H, t, J=7Hz), 1.00~1.25 (2H, m), 1.36~1.52 (3H, m), 1.77 (2H, d, J=13Hz), 2.00~2.20 (4H, m), 2.67 (2H, q, J=7Hz), 2.74~2.90 (2H, m), 3.03~3.54 (6H, m), 3.80~3.92 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8Hz), 7.67 (2H, d, J=8Hz), 7.70~7.80 (1H, m), 7.91~7.99 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=9Hz), 8.15, 8.50 (2H, bs).
실시예 39
(2S)-2-(4-t-부틸)벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 125 mg
질량분석 (SIMS) : 511 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 28.4 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.22 (2H, m), 1.29 (9H, s), 1.43 (3H, m), 1.75 (2H, m), 2.05 (4H, m), 2.80 (2H, m), 3.00~3.40 (6H, m), 3.87 (1H, m), 7.56 (2H, d, J=8.6Hz), 7.68 (2H, d, J=8.6Hz), 7.74 (1H, t, J=5.6Hz), 7.94 (1H, t, J=5.6Hz), 8.04 (1H, d, J=8.9Hz), 8.12 (1H, m), 8.47 (1H, m).
실시예 40
(2S)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 74 mg
질량분석 (SIMS) : 485 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 17.3분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.13~1.30 (2H, m), 1.36~1.53 (3H, m), 1.77 (2H, d, J=12Hz), 2.06 (2H, t, J=7Hz), 2.14 (2H, t, J=7Hz), 2.70~2.90 (2H, m), 3.00~3.95 (7H, m), 3.82 (3H, s), 7.07 (2H, d, J=8Hz), 7.69 (2H, d, J=8Hz), 7.74 (1H, t, J=6Hz), 7.95 (1H, d, J=9Hz), 7.95~8.02 (1H, m), 8.17, 8.48 (2H, bs).
실시예 41
(2S)-2-(1-나프탈렌)술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 154 mg
질량분석 (SIMS) : 505 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 12.4분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 20 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.12~1.30 (2H, m), 1.36~1.53 (3H, m), 1.76(2H, d, J=12Hz), 1.90~2.10 (4H, m), 2.72~2.90 (2H, m), 3.00~3.70 (6H, m), 3.85~3.95 (1H, m), 7.58~7.77 (4H, m), 7.88(1H, t, J=6Hz), 8.00~8.25 (4H, m), 8.40~8.54 (2H, m), 8.64 (1H, d, J=8Hz).
실시예 42
(2S)-2-(5-디메틸아미노-1-나프탈렌)술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 192 mg
질량분석 (SIMS) : 548 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 15.6분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.21 (2H, m), 1.42 (3H, m), 1.75 (2H, m), 1.90~2.06 (4H, m), 2.80 (2H, m), 2.82 (6H, s), 3.03~3.35(6H, m), 3.80~4.00 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=7.6Hz), 7.59 (2H, m), 7.69 (1H, t, J=5.6Hz), 7.85 (1H, t, J=5.6Hz), 8.10 (1H, m), 8.20 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.6Hz), 8.42 (2H, t, J=9.6Hz), 8.45 (1H, m).
실시예 43
(2S)-2-(2-나프탈렌)술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 159 mg
질량분석 (SIMS) : 505 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 13.8분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 20 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.11~1.30 (2H, m), 1.35~1.51 (3H, m), 1.76 (2H, d, J=12Hz), 2.00~2.16 (4H, m), 2.70~2,90 (2H, m), 3.05~3.55 (6H, m), 3.89~4.00 (1H, m), 7.60~7.85 (4H, m), 7.95~8.60 (8H, m).
실시예 44
(2S)-2-에탄술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다.
수득량 : 82 mg
질량분석 (SIMS) : 407 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 12.1 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 5 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.20 (5H, m), 1.36~1.55 (3H, m), 1.77 (2H, d, J=14Hz), 2.06 (2H, t, J=7Hz), 2.23 (2H, t, J=7Hz), 2.81 (2H, q, J=12Hz), 2.97 (2H, q, J=7Hz), 3.10~3.60 (6H, m), 3.90~4.04 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=9Hz), 7.76 (1H, t, J=6Hz), 8.03 (1H, t, J=6Hz), 8.20, 8.49 (2H, bs).
이하에 실시예 38 내지 44 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 45
(2S)-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)-2-(프로판술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다. 수득량 : 54 mg
질량분석 (SIMS) : 421 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 8.88분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.10~1.35(2H, m), 1.36~1.55 (3H, m), 1.60~1.85 (4H, m), 1.95~2.10 (2H, m), 2.18~2.30 (2H, m), 2.80~3.75 (10H, m), 3.90~4.02 (1H, m), 7.53(1H, d, J=9Hz), 7.72 (1H, m), 8.00~8.08 (1H, m), 8.10~8.65 (2H, m).
실시예 46
(2S)-2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸)벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다. 수득량 : 219 mg
질량분석 (SIMS) : 527 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 24.5분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.10~1.32 (2H, m), 1.39~1.53(3H, m), 1.77 (2H, d, J=13Hz), 2.07 (3H, s), 1.98~2.18 (4H, m), 2.51 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.71~2.90 (2H, m), 3.05~4.00 (7H, m), 3.81 (3H, s), 6.76 (1H, s), 7.70~7.76 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=10Hz), 7.90~7.98 (1H, m), 8.19 (1H, bs), 8.47 (1H, m).
실시예 47
(2S)-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)-2-(4-트리플루오로메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다. 수득량 : 216 mg
질량분석 (SIMS) : 539 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 25.6분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.12~1.31 (2H, m), 1.38~1.53 (3H, m), 1.76 (2H, d, J=13Hz), 2.00~2.20 (4H, m), 2.72~2.90 (2H, m), 3.05~3.75 (6H, m), 3.88~4.00 (1H, m), 7.56 (2H, d, J=9Hz), 7.75 (1H, t, J=6Hz), 7.89 (2H, d, J=9Hz), 7.90 (1H, t, J=6Hz), 8.20 (1H, bs), 8.34(1H, d, J=9Hz), 8.52 (1H, bs).
실시예 48
(2S)-2-(4-부톡시)벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다. 수득량 : 143 mg
질량분석 (SIMS) : 527 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 29.7분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.12~1.31(2H, m), 1.38~1.54 (5H, m), 1.64~1.83 (4H, m), 2.06 (2H, d, J=7Hz), 2.15 (2H, t, J=7Hz), 2.73~2.90 (2H, m), 3.03~3.60 (6H, m), 3.79~3.88 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=7Hz), 7.06 (2H, d, J=9Hz), 7.67 (2H, d, J=9Hz), 7.74 (1H, t, J=6Hz), 7.93(1H, d, J=9Hz), 7.97 (1H, t, J=6Hz), 8.17 (1H, bs), 8.46 (1H, bs).
실시예 49
(2S)-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)-2-(4-프로필)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다. 수득량 : 146 mg
질량분석 (SIMS) : 497 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 26.4 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.12~1.32 (2H, m), 1.35~1.51 (3H, m), 1.55~1.69 (2H, m), 1.70~1.85 (2H, m), 2.00~2.20 (4H, m), 2.56~2.70 (2H, m), 2.72~2.80 (2H, m), 3.00~3.95 (7H, m), 7.37 (2H, d, J=8Hz), 7.66 (2H, d, J=8Hz), 7.72~7.80 (1H, m), 7.91~8.10 (2H, m), 8.10~8.76 (2H, m).
실시예 50
(2S)-2-(4-이소프로필)벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다. 수득량 : 226 mg
질량분석 (SIMS) : 497 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 25.8분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.21 (6H, d, J=7Hz), 1.05~1.25 (2H, m), 1.38~1.54 (3H, m), 1.77 (2H, d, J=14Hz), 2.00~2.20 (4H, m), 2.72~2.90 (2H, m), 2.91~3.90 (8H, m), 7.42 (2H, d, J=8Hz), 7.68 (2H, d, J=8Hz), 7.74 (1H, bs), 7.95 (1H, bs), 8.26 (1H, d, J=9Hz), 8.20, 8.52 (2H, bs).
실시예 51
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산에틸에스테르의 합성
실시예 2 중 ⑥ 의 화합물과 동일하게 합성한, (2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜) 프로파노일아미노) 프로파노일아미노) 프로판산에스테르 (462 mg) 을 빙냉하, TFA(10 ml) - 아니솔 (1 ml) 에 용해시키고, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켜서 에테르 세정한 후 수층을 감압농축시켰다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 목적물을 무색 분말로서 얻었다.
수득량 : 227 mg
질량분석 (SIMS) : 483 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 22.1 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.99 (3H, t, J=7Hz), 1.11~1.30 (2H, m), 1.36~1.50 (3H, m), 1.77 (2H, d, J=14Hz), 2.08 (2H, t, J=7Hz), 2.14 (2H, t, J=7Hz), 2.72~2.90 (2H, m), 3.05~3.50 (6H, m), 3.78 (2H, q, J=7Hz), 3.90~4.00 (1H, m), 7.52~7.68 (3H, m), 7.71~7.80 (3H, m), 7.98~8.55 (4H, m).
실시예 52
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산(5-인다닐)에스테르의 합성
실시예 51 과 동일하게 합성하였다. 수득량 : 239 mg
질량분석 (SIMS) : 571 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 35.1 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.10~1.30 (2H, m), 1.35~1.50 (3H, m), 1.68~1.80 (2H, m), 1.90~2.10 (4H, m), 2.15~2.25 (2H, m), 2.70~2.90 (6H, m), 3.10~3.30 (6H, m), 4.13~4.25 (1H, m), 6.52~6.65 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.55~7.90 (6H, m), 8.10~8.30 (2H, m), 8.40~8.65 (2H, m).
이하에 실시예 45내지 52 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 53
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-(4-피페리딜)부타노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3-(4-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)부타노일)아미노프로파노일)아미노프로판산에틸에스테르
실시예 1 중 ④의 화합물과 동일하게 합성한 (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로파노일) 아미노프로판산에틸에스테르 (500 mg)을 아세토니트릴 (5 ml) 에 용해시킨후, 빙냉하에서 메탄술폰산 (371 μl)을 적가하고, 1.5시간 교반하였다. 빙냉하에서 DMF (5 ml), 트리에틸아민 (637 μl) 을 순차적으로 적가한 후, 실시예 5 중 ① 의 화합물 (335 mg), HOBT·H2O (170 mg) 을 가한 후, WSC·HCl (241mg), 다시 트리에틸아민 (159 μl) 을 가하여, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응혼합물을 물내에 주입하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 포화식염수로 2 회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압 농축시키고, 목적물을 얻었다. 수득량 : 738 mg
②(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)부타노일)아미노프로파노일)아미노프로판산에틸에스테르
① 의 화합물 (738 mg) 을 에탄올 (20 ml) 에 용해시킨후, 10 % 팔라듐탄소 (50 % 함수) (300 mg)을 가하여 실온에서 2시간 수소가스 분위기하에서 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여액을 감압농축하여 아민체 (597 mg) 을 얻었다.
이 아민체 (339 mg) 를 디클로로메탄 (10 ml) 에 용해시키고, 실온에서 염화벤젠술포닐 (146 mg), 트리에틸아민 (250 μl) 을 가하여 1 시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후 아세트산에틸을 가하여, 1N 염산으로 2 회, 포화식염수로 1회 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후 감압농축시키고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 30 g, 용매 : 클로로포름 - 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 목적물을 얻었다. 수득량 : 483 mg
③(2S)-3-(3-(4-(4-피페리딜)부타노일)아미노프로파노일)아미노-2-벤젠술포닐아미프로판산 TFA 염
② 의 화합물 (40 mg) 을 에탄올 (5 ml) 에 용해시키고, 수산화리튬수용액 (LiOH 195 mg/물 5 ml) 을 가하여 12 시간 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 증류제거후, 10 % 시트르산으로 pH 2 로 하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 이것을 포화식염수로 2 회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압농축시켰다. 잔류물을 빙냉하에서 TFA (10 ml) 에 용해시켜 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압농축시켰다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 백색 분말을 얻었다. 수득량 : 277 mg
질량분석 (SIMS) : 469 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 19.8분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.17 (4H, m), 1.47 (3H, m), 1.76 (2H, m), 2.02 (2H, t, J=7.6Hz), 2.11 (2H, m), 2.80 (2H, m), 3.00~3.35(6H, m), 3.88 (1H, m), 7.57 (3H, m), 7.69 (1H, t, J=5.9Hz), 7.76 (2H, m), 7.96 (1H, t, J=6.3Hz), 8.14 (1H, d, J=8.9Hz), 8.14 (1H, m), 8.43 (1H, m).
실시예 54
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-(4-피페리딜메틸카르바모일)부타노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸아민
4-피페리딜메틸아민 (1.0 g) 을 DMF (20 ml) 에 용해시키고, 빙냉하에 18-크라운-6 (3.47g), p-톨루엔술폰산·1 수화물 (3.66 g), 트리에틸아민(1.46 ml)을 가하여 2시간 교반시킨 후, 디-t-부틸디카르보네이트(2.29 g)을 가하여 다시 2 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 10 % 시트르산 수용액을 가하고, 에테르도 2 회 세정하였다. 수층을 탄산수소나트륨으로 염기성으로 한후 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압농축하고, 목적물을 얻었다. 수득량 : 1.46 g
②4-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸카르바모일부탄산
① 의 화합물 (1.46 g) 을 디클로로메탄 (20 ml) 에 용해시키고, 무수글루타르산 (0.86 g), 트리에틸아민 (1.14 ml) 을 가하여 2 시간 교반하였다. N-(3-아미노프로필) 모르폴린 (0.3 ml) 을 적가하여 다시 30 분간 교반한 후, 용매를 증류제거하고 10 % 시트르산 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과분별한 후 감압농축시켜 목적물을 얻었다. 수득량 : 1.54 g
③(2S)-2-아미노-3-t-부톡시 카르보닐아미노 프로판산 에틸에스테르
실시예 1 중 ③의 화합물과 동일하게 조제한, (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-t-부톡시카르보닐아미노프로판산에틸 (3.0 g) 을 아세트산에틸 (10 ml) - 에탄올 (15 ml) 에 용해시킨 후, 10 % 팔라듐 탄소 (50 % 함수)(1.5 g) 을 가하여, 실온에서 4.5 시간 수소가스 분위기하에서 교반하였다. 불용물을 여과분별하고, 여액을 감압농축하여 목적물을 유상물로서 얻었다. 수득량 : 1.84 g
④(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-t-부톡시카르보닐아미노프로판산 에틸에스테르
③ 의 화합물을 디클로로메탄 (15 ml) 에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민 (2.0 ml), 염화벤젠술포닐 (1.57 ml)을 가하여 30 분간 교반하였다. 트리에틸아민 (0.57 ml), 염화벤젠술포닐 (0.52 ml) 을 추가하고 다시 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 물내에 주입하여 아세트산 에틸로 3 회 추출하였다. 1 N 염산으로 2회, 포화식염수로 1 회, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 포화 식염수로 2 회순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 100 g, 용매 : 헥산 - 아세트산에틸 = 1 : 1)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 목적물을 무색분말로서 얻었다. 수득량 : 2.69 g.
⑤(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-((1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸카르바모일)부타노일아미노)프로판산에틸에스테르
④ 의 화합물 (100 mg)을 아세토니트릴 (3 ml) 에 용해시킨 후, 빙냉하에서 메탄술폰산 (87 μl)을 가하여 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하, DMF (3 ml), 트리에틸아민 (150 μl), ② 의 화합물 (100 mg), HOBT·H2O (40 mg), WSC·HCl (60 mg) 을 가하고, 다시 트리에틸아민 (37 μl) 을 적가한 후 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물내에 주입하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 10 % 시트르산 수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후 감압농축시켜 목적물을 얻었다. 수득량 : 160 mg.
⑥(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-(4-피페리딜메틸카르바모일)부타노일아미노)프로판산 TFA 염
⑤ 의 화합물 (160 mg)을 에탄올 (3 ml) 에 용해시키고 수산화리튬 수용액 (LiOH 60 mg/물 3 ml) 을 가하여 3 시간 실온에서 교반하였다. 용매를 감압증류 제거후 10 % 시트르산 수용액으로 pH 2로 하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 이것을 포화 식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 빙냉하에서 TFA (5 ml)에 용해시켜 40분간 교반한 후, 반응혼합물을 감압농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 분말을 얻었다. 수득량 : 126 mg.
질량분석 (SIMS) : 455 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 14.7분
(켈럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.25 (2H, m), 1.58~1.76 (5H, m), 1.92~2.06 (4H, m), 2.81 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=6.3Hz), 3.07 (1H, m), 3.27 (3H, m), 3.86 (1H, m), 7.57 (3H, m), 7.75 (2H, m), 7.85 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=8.9Hz), 8.15 (1H, m), 8.49 (1H, m).
실시예 55
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(2-(4-피페리딜옥시)에타노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)옥시아세트산
J. Med. Chem,35, 4393 (1992) 에 기재된 방법에 의해 얻어진 2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) 옥시아세트산 t - 부틸 (11.0 g) 을 4 N 염화수소 / 디옥산 내에서, 실온에서 4 시간 교반한 후, 용매률 감압증류제거함으로써, 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다. 수득량 : 9.2 g.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.52~1.70 (2H, m), 1.78~1.96 (2H, m), 3.15~3.28 (2H, m), 3.56~3.68 (1H, m), 3.74~3.92 (2H, m), 4.17 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.28~7.42 (5H, m).
②(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)옥시에타노일아미노)프로파노일아미노)프로판산에틸에스테르
실시예 1 중 ⑧ 에 기재된 방법을 사용하여, 실시예 1 중 ⑤ 의 화합물과 동일하게 합성한, (2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(t-부톡시카르보닐아미노) 프로파노일아미노) 프로판산에틸에스테르 (100 mg) 을 탈 t-부톡시카르보닐화하고, 이어서 ① 의 화합물 (73 mg) 과 축합함으로써 합성하였다. 수득량 : 144 mg.
③(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)옥시에타노일아미노)프로파노일아미노)프로판산
② 의 화합물 (144 mg) 을 DMF (3 ml) 에 용해시키고, 빙냉하 1N 수산화나트륨 수용액 (698 μl) 을 가하여 1.5 시간 교반하였다. 10 % 시트르산 수용액으로 pH 2로 하고, 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 이것을 포화식염수로 2회 순차적으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압농축시켜, 목적물을 얻었다. 수득량 : 92mg.
④(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(2-(4-피페리딜)옥시에타노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염
③의 화합물 (92 mg)을 메탄올 (20 ml)에 용해시킨 후, 아세트산(100 μl), 10 % 팔라듐탄소 (50 % 함수) (100 mg) 을 가하여, 실온에서 3시간 수소 가스 분위기하에서 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고 여액을 감압농축 시킨 후, 잔류물을 HPLC로 정제하여, 백색 분말을 얻었다. 수득량 : 31 mg.
질량분석 (SIMS) : 483 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 14.8분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.65~1.80 (2H, m), 1.85~2.00 (2H, m), 2.10~2.25 (2H, m), 2.90~3.40 (7H, m), 3.45~4.20 (5H, m), 7.50~7.65 (3H, m), 7.70~7.80 (3H, m), 7.98~8.16 (1H, m), 8.15 (1H, d, J=9Hz), 8.46 (2H, s).
이하에 실시예 53 내지 55 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 56
(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-부탄술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
①4-(4-시아노페녹시)부탄산에틸에스테르
4-시아노페놀 (5.0 g) 을 DMF (6 ml) 에 용해시키고, 4-브로모 부탄산에틸 (7.94 ml), 탄산칼륨 (6.4 g) 을 가하여, 실온에서 74 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물내에 주입하고, 생성된 무색침전을 여과하여 얻고, 수세하였다. 수득량 : 9.5 g
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.05~2.25 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7Hz), 4.07 (2H, t, J=6.3Hz), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 6.94 (2H, d, J=9.2Hz), 7.58 (2H, d, J=9.2Hz).
②4-(4-아미디노페녹시)부탄산에틸에스테르·요오드화수소염
①의 화합물 (3 g)을 피리딘 (75 ml) - 트리에틸아민 (15 ml)에 용해시키고, 빙냉하에 30 분간 황화수소가스를 통과시켰다. 다시 실온에서 3 시간 황화수소가스를 통과시킨 후, 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 질소가스를 통과시켜 황화수소를 제거한 후, 감압농축시켰다. 잔류물을 아세톤 (60 ml) 에 용해시키고, 요오드화메틸 (5 ml) 을 가하여 50 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 빙냉후, 반응 혼합물을 감압농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 아세트산 암모늄 (2.05 g) 을 가하여, 70℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 빙냉후 질소가스를 통과시킨 후, 감압 농축시켰다. 그 잔류물에 에테르를 가하여 생성된 침전을 여과하여 얻었다. 수득량 : 2.74 g.
질소분석 (SIMS) : 251 [M + 1]+
1H-NMR (CD30D) δ (ppm) : 1.16 (3H, t, J=7Hz), 1.95~2.1 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7.3Hz), 4.0~4.15 (4H, m), 7.05 (2H, d, J=9.2Hz), 7.71 (2H, d,J=9.2Hz).
③4-(4-아미디노페녹시)부탄산
② 의 화합물 (500 mg) 을 1N 염산 (5 ml) - 아세트산 (5 ml) 에 용해시키고, 50℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축시키고, 잔류물을 건조시켜 목적물을 갈색고체로서 얻었다. 수득량 : 388 mg.
질량분석 (SIMS) : 323 [M + 1]+
1H-NMR (CD30D) δ (ppm) : 1.95~2.1 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7.3Hz), 4.08 (2H, t, J=6.3Hz), 7.06 (2H, d, J=9Hz), 7.71 (2H, d, J=9Hz).
④(2S)-2-부탄술포닐아미노-3-t-부톡시카르보닐아미노프로판산에틸에스테르
실시예 54 중 ③ 의 화합물 (350 mg) 을 원료로하여, 염화부탄술포닐을 샤용하여 실시예 54중 ④에 기재된 방법으로 합성하였다. 수득량 : 438 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.44 (9H, s), 1.35~1.55 (2H, m), 1.7~1.9 (2H, m), 2.95~3.1 (2H, m), 3.4~3.65 (2H, m), 4.1~4.35 (3H, m), 4.94 (1H, bs), 5.42 (1H, bd, J=8.3Hz).
⑤(2S)-3-(4-(4-아미노페녹시)부타노일아미노)-2-부탄술포닐아미노프로판산 TFA 염
④ 의 화합물 (151 mg) 을 아세토니트릴 (1.5 ml) 에 용해시킨 후, 빙냉하에서 메탄술폰산 (206 mg) 의 아세토니트릴 (0.8 ml) 용액을 가하여 실온에서 30분간교반하였다. 반응혼합물에 빙냉하, DMF (2 ml), 트리에틸아민 (300 μl), ③의 화합물 (133 mg), H0BT·H2O (80 mg), WSC·HCl (100 mg) 을 순차적으로 가하고 실온에서 22 시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축시켰다.
잔류물을 에테르로 세정한 후, 1N 염산 (10 ml) - 아세트산 (10 ml) 을 가하여, 60 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축한 후, 잔류물을 HPLC 로 정제하여 목적을을 무색분말로서 얻었다. 수득량 : 92 mg.
질량분석 (SIMS) : 429 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 20.1 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 :B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.30~1.50 (2H, m), 1.55~1.80 (2H, m), 1.90~2.10 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=8Hz), 2.90~3.05 (2H, m), 3.10~3.30 (1H, m), 3.35~3.50 (1H, m), 3.90~4.05 (1H, m), 4.08 (2H, t, J=6.6Hz), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.54 (1H, d, J=8.9Hz), 7.80 (2H, d, J=8.9Hz), 8.05 (1H, bt, J=6Hz), 8.82 (2H, bs), 9.12 (2H, bs).
실시예 57
(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
①(2S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산에틸에스테르
실시예 54 중 ③ 의 화합물 (300 mg) 을 원료로하여, 염화 4-메톡시벤젠술포닐을 사용하여 실시예 54 중 ④에 기재된 방법으로 합성하였다. 수득량 : 500mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.15 (3H, t), 1.42 (9H, s), 3.46 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.85~4.10 (1H, m), 4.02 (2H, q, J=7Hz), 4.92 (1H, bs), 5.49 (1H, bd, J=7.6Hz), 6.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.77 (2H, d, J=8.9Hz).
②(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염
실시예 56중 ③의 화합물 (133 mg)과, ①의 화합물 (172 mg)로 부터 실시예 56 중 ⑤ 에 기재된 방법으로 합성하였다. 수득량 : 100mg.
질량분석 (SIMS) : 479 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 22.3 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFF/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.80~2.00 (2H, m), 2.10~2.25 (2H, m),3.00~3.20 (1H, m), 3.25~3.40 (1H, m), 3.80~3.95 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.05 (2H, t, J=6Hz), 7.06 (2H, d, J=9Hz), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.69 (2H, d, J=9Hz), 7.80 (2H, d, J=8.9Hz), 7.90~8.10 (2H, m), 8.87 (2H, bs), 9.13 (2H, bs).
실시예 58
(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 57 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 47 mg.
질량분석 (SIMS) : 449 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 16.6 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 22O nm, 용출액 : A 액 0.1% TFA/물, B 액 0.1% TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 2 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.80~2.00 (2H, m), 2.10~2.25 (2H, m), 3.00~3.20 (1H, m), 3.225~3.50 (1H, m), 3.85~4.00 (1H, m), 4.05 (2H, t, J=6.3Hz), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.50~7.70 (3H, m), 7.70~7.90 (4H, m), 7.95~8.05 (1H, m), 8.15 (1H, d, J=8.9Hz), 8.89 (2H, bs), 9.13 (2H, bs).
실시예 59
(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)2-(2-니트로)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 57 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 61 mg.
질량분석 (SIMS) : 494 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 23.5분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.80~2.00 (2H, m), 2.15~2.30 (2H, m), 3.15~3.35 (1H, m), 3.24~3.60 (1H, m), 4.00~4.15 (3H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.70~8.15 (7H, m), 8.42 (1H, d, J=8.9Hz), 9.03 (2H, bs), 9.13 (2H, bs).
실시예 60
(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-(2,4,6-트리메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 57 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 43 mg.
질량분석 (SIMS) : 491 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 29.4 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.75~1.95 (2H, m), 2.00~2.20 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.50 (6H, s), 3.00~3.20 (1H, m), 3.25~3.40 (1H, m), 3.70~3.90 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6Hz), 6.94 (2H, s), 7.11 (2H, d, J=8.9Hz), 7.77 (2H, d, J=8.9Hz), 7.85~8.00 (2H, m), 8.88 (2H, bs), 9.09 (2H, bs).
실시예 61
(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-(4-플루오로)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 57 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 220 mg.
질량분석 (SIMS) : 467 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 22.4분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 1.80~2.00 (2H, m), 2.10~2.25 (2H, m), 3.05~3.20 (1H, m), 3.25~3.40 (1H, m), 3.80~4.00 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=6Hz), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.40 (2H, dd, J=8.9Hz), 7.75~7.90 (4H, m), 8.02 (1H,bt, J=5.9Hz), 8.23 (1H, d, J=9.2Hz), 8.82 (2H, bs), 9.13 (2H, bs).
실시예 62
(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-(1-나프탈렌)술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 57 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 67 mg.
질량분석 (SIMS) : 499 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 27.3 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.75~2.10 (4H, m), 3.05~3.20(1H, m), 3.25~3.40 (1H, m), 3.75~3.90 (1H, m), 4.00 (2H, t, J=6Hz), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.55~7.85 (4H, m), 7.80 (2H, d, J=8.9Hz), 8.00~8.25 (4H, m), 8.64 (1H, d, J=8.3Hz), 9.05 (2H, bs), 9.10 (2H, bs).
이하 실시예 56 내지 62 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 63
(2S)-3-(5-(4-아미디노페녹시)펜타노일아미노)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
①5-(4-시아노페녹시)펜탄산에틸에스테르
4-시아노페놀 (5.0 g) 을 DMF (40 ml) 에 용해키시고, 5-브로모펜탄산에틸 (11.4 g), 탄산칼륨 (6.38 g) 을 가하여, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응혼합물을 물내에 주입하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 100 g, 용매 : 헥산 - 아세트산에틸 = 5 : 1 부터 5 : 2) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 목적물을 얻었다. 수득량 : 9.86 g.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.75~1.95 (4H, m), 2.39 (2H, t, J=6.9Hz), 4.02 (2H, t, J=5.9Hz), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 6.93 (2H, d, J=9Hz), 7.57 (2H, d, J=9Hz).
②5-(4-아미디노페녹시)펜탄산
① 의 화합물 (1.30 g) 로부터 실시예 56 중 ② 및 ③ 에 기재된 방법으로 합성하였다. 수득량 : 1.66 g.
1H-NMR (CD30D) δ (ppm) : 1.6~1.9 (4H, m), 2.31 (2H, t, J=7Hz), 4.05 (2H, t, J=5.9Hz), 7.06 (2H, d, J=9Hz), 7.71 (2H, d, J=9Hz).
③(2S)-3-(5-(4-아미디노페녹시)펜타노일아미노)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염
② 의 화합물 (134 mg) 과, 실시예 57 중 ① 의 화합물 (154 mg) 로부터 실시예 56 중 ⑤ 에 기재된 방법으로 합성하였다. 수득량 : 91 mg.
질량분석 (SIMS) : 493 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 24.1 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.50~1.80 (4H, m), 2.00~2.15 (2H, m), 3.00~3.20 (1H, m), 3.20~3.20 (1H, m), 3.75~3.90 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.06 (2H, bt, J=6Hz), 7.06 (2H, d, J=8.9Hz), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.69 (2H, d, J=8.9Hz), 7.80 (2H, d, J=8.9Hz), 7.85~8.00 (2H, m), 8.86 (2H, bs), 9.12 (2H, bs).
실시예 64
(2S)-3-(5-(4-아미디노페녹시)펜타노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산TFA 염의 합성
실시예 63 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 283 mg.
질량분석 (SIMS) : 463 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 22.5 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.50~1.80 (4H, m), 2.00~2.10 (2H, m), 3.00~3.15 (1H, m), 3.25~3.35 (1H, m), 3.80~3.95 (1H, m), 4.06 (2H, bt, J=6Hz), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.50~7.65 (3H, m), 7.70~7.85 (4H, m), 7.90 (1H, bt, J=5.6Hz), 8.12 (1H, d, J=9.2Hz), 8.90 (2H, bs), 9.12 (2H, bs).
실시예 65
(2S)-3-(5-(4-아미디노페녹시)펜타노일아미노)-2-부탄술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 63 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 324 mg.
질량분석 (SIMS) : 443 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 22.1 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.84 (3H, t, J=7Hz), 1.25~1.45 (2H, m), 1.50~1.80 (6H, m), 2.15 (2H, bt, J=7Hz), 2.90~3.00 (2H, m), 3.15~3.50 (2H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.07 (2H, bt, J=6Hz), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.53 (1H, d, J=9.2Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 7.99 (1H, bt, J=6Hz), 8.95 (2H, bs), 9.12 (2H, bs).
실시예 66
(2S)-3-(5-(4-아미디노페닐)펜타노일아미노)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
①5-(4-시아노페닐)부탄
4-브로모벤조니트릴 (2.82 g) 을 DMF (17 ml) 에 용해시키고, 벤젠중에서 공비시켜서 무수로 만든 염화테트라부틸암모늄 (2.83 g), 트리페닐포스핀 (137 mg), 아세트산팔라듐 (Ⅱ) (117 mg), 아세트산칼륨 (6.13 g) 을 가한 후, 4-펜텐산 (1.05 g) 의 DMF 용액 (6 ml) 을 적가하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 3 % 탄산수소나트륨 수용액 (70 ml)에 주입하고, 수층을 아세트산에틸로 세정하였다. 수층을 10 % 염산으로 pH 2 로하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 감압농축시켰다.
잔류물 (816 mg) 을 메탄올 (50 ml) 에 용해시키고, 5 % 팔라듐 / 탄산칼슘 (100 mg) 을 가하여 1 시간 수소가스 분위기하에서 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 감압농축시켜 목적물을 얻었다. 수득량 : 824 mg.
1H-NMR (CD30D) δ (ppm) : 1.45~1.70 (4H, m), 2.15~2.3 (2H, m), 2.55~2.7 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8Hz), 7.54 (2H, d, J=8Hz).
②(2S)-3-(5-(4-시아노페닐)펜타노일아미노)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산에틸에스테르
실시예 57 중 ① 의 화합물 (140 mg) 을 아세토니트릴 (1.5 ml) 에 용해시킨 후, 빙냉하에서 메탄술폰산 (168 mg) 의 아세토니트릴 (0.8 ml) 용액을 가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하, DMF (1 ml), 트리에틸아민 (240 μl), ①의 화합물 (85 mg), HOBT·H2O (64 mg), WSC·HCl (81 mg) 을 순차적으로 가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물내에 주입하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 10 % 시트르산 수용액으로 2 회, 포화식염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 30 g, 용매 : 클로로포름 - 메탄올 = 25 : 1) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축하여 목적물을 얻었다. 수득량 : 133 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.13 (3H, t, J=7Hz), 1.55~1.75 (4H, m), 2.15~2.3 (2H, m), 2.6~2.75 (2H, m), 3.4~3.75 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.85~4.05 (1H, m), 4.01 (2H, q, J=7Hz), 5.80 (1H, bd, J=8.3Hz), 6.25 (1H, bt, J=5.9Hz), 6.95 (2H, d, J=8.9Hz), 7.27 (2H, d, J=8Hz), 7.55 (2H, d, J=8Hz), 7.76 (2H, d, J=8.9Hz).
③(2S)-3-(5-(4-아미디노페닐)펜타노일아미노)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산에틸 ·요오드화수소염
②의 화합물 (130 mg)부터, 실시예 56중 ②에 기재된 방법으로 합성하였다. 수득량 : 150 mg.
④ (2S)-3-(5-(4-아미디노페닐)펜타노일아미노)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염
③의 화합물 (150 mg)에 1N 염산 (7 ml) - 아세트산 (7 ml)을 가하여 60 ℃ 에서 22 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축시킨 후, 잔류물을 HPLC 로 정제하고, 목적물을 무색 분말로서 얻었다.
수득량 : 11 mg.
질량분석 (SIMS) : 477 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 12.5 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를20 % 부터 매분 2 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.35~1.65 (4H, m), 1.95~2.10 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=7Hz), 3.00~3.20 (1H, m), 3.20~3.40 (1H, m), 3.70~3.85 (1H, m), 3.82 (3H, s), 7.06 (2H, d, J=8.9Hz), 7.44 (2H, d, J=8Hz), 7.69 (2H, d, J=8.9Hz), 7.73 (2H, d, J=8Hz), 7.80~7.95 (2H, m), 9.02 (2H, bs), 9.22 (2H, bs).
실시예 67
(2S)-3-(5-(4-아미디노페닐)펜타노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 66 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 39 mg.
질량분석 (SIMS) : 447 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 11.5 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 20 % 부터 매분 2 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.35~1.65 (4H, m), 1.95~2.10 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=7Hz), 3.00~3.20 (1H, m), 3.20~3.40 (1H, m), 3.80~3.95 (1H, m), 7.40~7.95 (10H, m), 8.13 (1H, d, J=8.9Hz), 9.03 (2H, bs), 9.23 (2H, bs).
이하에 실시예 63 내지 67 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 68
(2S)-3-(2-(4'-아미디노-4-비페닐일)에타노일아미노)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
①4'-브로모-4-아세틸비페닐
4-브로모비페닐 (35 g) 을 니트로벤젠 (200 ml) 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화알루미늄 (25 g)을 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 12 N 염산 (150 ml) - 빙수 (150 ml)중에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 아세톤 - 에탄올로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 수득량 : 33.5 g.
② 4'-브로모-4-카르복시메틸비페닐
① 의 화합물 (3 g) 을 모르폴린 (20 ml) 에 현탁하고, 황 (0.71 g) 을 가하여, 5 시간 가열환류하에 교반하였다. 빙냉후, 반응 혼합물을 물내에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산으로 2회, 포화식염수로 2회 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후, 건조제를 여과분별하여 감압농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 현탁하여 침전을 여과하여 얻었다.
이 침전 (3.32 g) 을 에탄올 (40 ml) - 20 % 수산화나트륨 수용액 (7 ml)에 현탁하고, 3.5 시간 가열환류하에 교반하였다. 빙냉후, 용매를 증류제거하고, 1N 염산을 가하여 pH 1 내지 2로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 현탁하여 침전을 여취하고, 목적물을 담황색분말로서 얻었다. 수득량 : 840 mg.
③4'-시아노-4-카르복시메틸비페닐
② 의 화합물 (840 mg) 을 DMF (7 ml) 에 용해시키고, 피리딘 (10 μl) 시안화구리 (Ⅰ) (410 mg) 을 가하고, 8 시간 가열환류하에 교반하였다. 시안화구리 (Ⅰ) (410 mg) 을 추가하고, 다시 7.5 시간 가열환류하에 교반하였다. 빙냉후, 농암모니아수 (5 ml) - 물 (60 ml) 을 가하고, 침전을 여과 분별하였다. 여액을 감압농축한 후, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 11 로 하고, 에테르로 2 회 세정하였다. 이어서 농염산으로 pH 1로 한후, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하여 감압농축하여, 목적물을 얻었다. 수득량 : 654 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 3.72 (2H, s), 7.43 (2H, d, J=9Hz), 7.53 (2H, d, J=9Hz), 7.62~7.78 (4H, m).
④(2S)-3-(2-(4'-시아노-4-비페닐일)에타노일아미노)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산에틸에스테르
실시예 66 중 ②에 기재된 방법으로 실시예 57 중 ①의 화합물(300 mg) 을 탈 t-부톡시카르보닐화한 후, ③ 의 화합물 (284 mg) 과 축합하여 합성하였다. 수득량 : 350 mg.
⑤(2S)-3-(2-(4'-아미디노-4-비페닐일)에타노일아미노)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산에틸·요오드화수소염
④ 의 화합물 (350 mg) 로부터 실시예 56 중 ② 에 기재된 방법으로 합성하였다. 수득량 : 181 mg
⑥(2S)-3-(2-(4'-아미디노-4-비페닐일)에타노일아미노-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염
⑤의 화합물 (181 mg)로부터, 실시예 66중 ④에 기재된 방법으로 합성하였다. 수득량 : 95 mg.
질량분석 (SIMS) : 511 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 29.0 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.05~3.50 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.75~3.90 (1H, m), 7.08 (2H, d, J=9Hz), 7.35 (2H, d, J=9Hz), 7.68~7.77 (4H, m), 7.87~8.03 (5H, m), 8.21 (1H, bs), 9.00~9.42 (4H, m).
실시예 69
(2S)-3-(2-(1-(4-아미디노페닐)-4-피페리딜)에타노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
①4-카르보에톡시 메틸피페리딜·염산염
실시예 6 중 ① 의 화합물 (2.19 g) 을 4N 염화수소 - 디옥산 (30 ml) 에 용해시키고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축시키고, 목적물을 무색분말로서 얻었다. 수득량 : 1.77 g.
②2-(1-(4-시아노페닐)-4-피페리딜)에탄산에틸에스테르
① 의 화합물 (1.77 g)을 DMSO (30 ml) 에 용해시키고, 4-클로로벤조니트릴 (982 mg), 탄산나트륨 (3.03 g) 을 가하고, 160 ℃하에 12.5 시간 가열교반하였다. 빙냉후, 반응혼합물을 물내에 주입하고 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 건조제를 여과 분별하고, 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 100 g, 용매 : 헥산 - 아세트산에틸 = 3 : 1)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 목적물을 유상물로서 얻었다. 수득량 : 1.38 g.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.35 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.27 (2H, d, J=6.9Hz), 2.90 (2H, m), 3.86 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 7.47 (2H, d, J=9Hz).
③2-(1-(4-시아노페닐)-4-피페리딜)에탄산
② 의 화합물 (1.38 g) 을 메탄올 (20 ml) - THF (10 ml) 에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액 (NaOH 2.1g/물 10 ml) 을 가하여 30분간 실온에서 교반하였다. 농염산으로 pH 1 로 하고, 반응 혼합물을 감압농축시켰다. 잔류물에 이소프로판올을 가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 침전을 여과분별하였다. 여액을 감압농축하고, 목적물을 분말로서 얻었다. 수득량 : 1.20 g.
④(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(2-(1-(4-시아노페닐)-4-피페리딜)에타노일아미노)프로판산에틸에스테르
실시예 66중 ②에 기재된 방법으로, 실시예 54중 ④의 화합물(300 mg) 을 탈 t-부톡시카르보닐화 한후, ③ 의 화합물 (236 mg) 과 축합하여 합성하였다. 수득량 : 411 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.15 (3H, t, J=8.9Hz), 1.30~2.30 (7H, m), 2.90 (2H, m), 3.40~4.20 (7H, m), 5.68 (1H, m), 6,10 (1H, m), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 7.40~7,70 (5H, m), 7.85 (2H, d, J=9Hz).
⑤(2S)-3-(2-(1-(4-아미디노페닐)-4-피페리딜)에타노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산에틸·요오드화수소염
④의 화합물 (411 mg)로부터, 실시예 56 중 ②에 기재된 방법으로 합성하였다. 수득량 : 739 mg.
⑥(2S)-3-(2-(1-(4-아미디노페닐)-4-피페리딜)에타노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염
⑤ 의 화합물 (739 mg) 로부터, 실시예 66 중 ④ 에 기재된 방법으로 합성하였다. 수득량 : 150 mg.
질량분석 (SIMS) : 488 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 22.9 분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.05~1.22 (2H, m), 1.60~1.78 (2H, m), 1.82~2.00 (3H, m), 2.87~2.95 (2H, m), 3.05~3.18 (1H, m), 3.21~3.37 (1H, m), 3.83~4.00 (3H, m), 7.04 (2H, d, J=9Hz), 7.50~7.80 (7H, m), 7.93 (1H, t, J=6Hz), 8.14 (1H, d, J=9Hz), 8.54 (2H, bs), 8.88 (2H, s).
실시예 70
(2S)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노-3-(1-(3-(4-피페리딜)프로파노일)-3-피페리딜카르보닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
①N-t-부톡시카르보닐니페코틴산
니페코틴산 (5.0 g) 을 1,4-디옥산 (30 ml) - 수산화나트륨 수용액(NaOH 1.6 g/물 30 ml) 에 현탁하고, 빙냉하에서 (Boc)2O (9.3 g) 을 가하고, 5 시간 교반하였다. 반응혼합물을 에테르로 세정한 후, 1N 염산으로 pH 1로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후 감압농축시키고 목적물을 무색 분말로서 얻었다. 수득량 : 8.78 g.
②(2S)-3-(1-t-부톡시카르보닐)-3-피페리딜)카르보닐아미노-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산에틸에스테르
실시예 66 중 ② 에 기재된 방법으로, 실시예 57 중 ① 의 화합물 (300 mg)을 탈 t-부톡시카르보닐화 한후, ① 의 화합물 (178 mg) 과 축합하여 합성하였다. 수득량 : 440 mg.
③(2S)-3-(1-(3-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)프로파노일)3-피페리딜)카르보닐아미노-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산에틸에스테르
실시예 66 중 ② 에 기재된 방법으로 ② 의 화합물 (440 mg) 을 탈 t-부톡시카르보닐화 한후, 실시예 2 중 ③ 의 화합물 (249 mg) 과 축합하여 합성하였다. 수득량 : 600 mg.
④(2S)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노-3-(1-(3-(4-피페리딜)프로파노일)-3-피페리딜)카르보닐아미노프로판산 TFA 염
③의 화합물 (600 mg)로부터, 실시예 2중 ⑦에 기재된 방법으로 합성하고, 목적물을 무색분말로서 얻었다. 수득량 : 388 mg.
질량분석 (SIMS) : 525 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 23.80 분, 24.5분 (디아스테레오머 혼합물)
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ × 250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 % TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 1 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.10~1.88 (11H, m), 1.95~2.62 (5H, m), 2.70~3.90 (11H, m), 4.10~4.40 (1H, m), 7.07 (2H, d, J=9Hz), 7.69 (2H, d, J=9Hz), 7.90~8.10 (2H, m), 8.20 (1H, bs), 8.50 (1H, bs).
이하에, 실시예 68 내지 70 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 71
혈소판응집억제작용
실시예 17 와 동일한 방법으로 실시예 18 내지 70 의 화합물에 관하여 측정하였다. 시험화합물의 시험결과를 표 2 에 표시한다.
실시예 72
(2S)-2-(5-메톡시-1-나프탈렌)-술포닐아미노-3-(3-(3-(4-피페리딜)프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 2 와 동일하게 합성하였다. 수득량 : 162 mg.
질량분석 (SIMS) : 535 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 24.9 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.12~1.32 (2H, m), 1.37~1.52 (3H, m), 1.70~1.82 (2H, m), 1.90~2.10 (4H, m), 2,72~2.90 (2H, m), 3.00~3.30 (4H, m), 3.75~3.90 (1H, m), 4.05 (3H, s), 7.06 (1H, d, J=8Hz), 7.59~7.76 (3H, m), 7.86(1H, t, J=4Hz), 8.07 (1H, d, J=8Hz), 8.15~8.31 (3H, m), 8.46~8.62 (2H, m).
실시예 73
(2S)-3-(3-4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 1 과 동일하게 합성하였다. 수득량 : 99 mg.
질량분석 (SIMS) : 462 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 14.6 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.20~2.36 (2H, m), 3.05~3.55 (4H, m), 3.85~3.96 (1H, m), 7.50~7.76 (3H, m), 7.77 (2H, d, J=6Hz), 7.88 (2H, d, J=8Hz), 7.96~8.09 (4H, m), 8.15 (1H, d, J=9Hz), 8.70 (1H, t, J=6Hz), 9.23 (2H, s), 9.40 (2H, s).
이하에 실시예 72 및 73 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 74
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(2-메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 19 와 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 73 mg.
질량분석 (SIMS) : 476 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 18.7 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.20~2.40 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.08~3.40 (4H, m), 3.78~3.90 (1H, m), 7.30~7.55 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 7.85~8.09 (5H, m), 8.15 (1H, d, J=8Hz), 8.70 (1H, m), 9.25 (2H, s), 9.40 (2H, s).
실시예 75
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(3-메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 19과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 90 mg.
질량분석 (SIMS) : 476 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 19.5분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.20~2.35 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.05~3.45 (4H, m), 3.85~3.95 (1H, m), 7.37~7.62 (4H, m), 7.81~8.14 (6H, m), 8.70 (1H, m), 9.28 (2H, m), 9.40 (2H, s).
실시예 76
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(4-메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 19 와 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 186 mg.
질량분석 (SIMS) : 476 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 19.5 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.23~2.35 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.05~3.50 (4H, m), 3.83~3.94 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8Hz), 7.65 (2H, d, J=8Hz), 7.84~8.10 (6H, m), 8.66~8.75 (1H, m), 9.29 (2H, s), 9.40 (2H, s).
실시예 77
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(2-니트로)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 1 중 ④, ⑤ 와 동일한 방법으로 얻은 (2S)-2-(2-니트로) 벤젠술포닐아미노-3-(3-(t-부톡시카르보닐아미노) 프로파노일아미노) 프로판산에틸에스테르 (0.701 g) 의 아세토니트릴 (2 ml) 용액에, 메탄술포닐(0.690 g) 의 아세토니트릴용액을 20℃ 이하에서 적가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 20℃ 이하에서 DMF (10 ml), 트리에틸아민 (741 mg)을 순차적으로 적가하였다. 실시예 1 중 ⑦ 에서 얻은 N-t-부톡시카르보닐-4-아미디노벤조산 (0.417 g), HOBT·H2O (0.213 g) 을 가한 후, 5~10 ℃ 에서 WSC·HCl (0.303 g) 을 가하여, 30 분간 교반하였다. 다시 실온에서 12 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압농축시켰다. 잔류물에 빙냉하에서 TFA (10 ml)을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. TFA 를 증류제거한 후, 에테르를 가하고, 상청을 제거하였다. 잔류물에 아세트산 (20 ml), 1N 염산 (20 ml) 을 가하고, 50~60℃ 에서 13 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축시키고, 잔류물을 HPLC 로 정제하여 백색분말을 얻었다. 수득량: 357 mg.
질량분석 (SIMS) : 507 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 18.3분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.28~2.42 (2H, m), 3.15~3.40 (4H, m),4.03~4.16 (1H, m), 7.80~8.07 (8H, m), 8.09~8.17 (1H, m), 8.41 (1H, d, J=8Hz), 8.71 (1H, t, J=5Hz), 9.28 (2H, s), 9.40 (2H, s).
실시예 78
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(4-플루오로)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 19 와 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 137 mg.
질량분석 (SIMS) : 480 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 17.3분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.31 (2H, t J=8Hz), 3.05~3.45 (4H, m), 3.85~3.97 (1H, m), 7.40 (2H, dd, J=8.5, 9Hz), 7.82 (2H, dd, J=8.5, 9Hz), 7.88 (2H, d, J=8.5Hz), 8.01 (2H, d, J=8.5Hz), 8.06 (1H, m), 8.22 (1H, d, J=9Hz), 8.71 (1H, t, J=5Hz), 9.23 (2H, s), 9.40 (2H, s).
실시예 79
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(4-에틸)벤젠술포닐아미노프로판산에틸에스테르의 합성
실시예 22 와 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 120 mg.
질량분석 (SIMS) : 518 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 29.1 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.97 (3H, t, J=7Hz), 1.17 (3H, t, J=7Hz), 2.31 (2H, t, J=7Hz), 2.66 (2H, q, J=7Hz), 3.10~3.49 (4H, m), 3.76 (2H, q, J=7Hz), 3.89~4.00 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=9Hz), 7.66 (2H, d, J=9Hz), 7.88 (2H, d, J=9Hz), 8.06 (2H, d, J=9Hz), 8.09 (1H, t, J=6Hz), 8.26 (1H, d, J=9Hz), 8.72 (1H, t, J=5.5Hz), 9.29 (2H, s), 9.40 (2H, s).
실시예 80
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(4-에틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 79 (120 mg) 의 화합물에 1N 염산 (5 ml), 아세트산 (5 ml) 을 가하여 60 ℃ 에서 18 시간 가열 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축후 HPLC 로 정제하여 목적물을 백색분말로서 얻었다. 수득량 : 90.4 mg.
질량분석 (SIMS) : 490 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 23.5 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.17 (3H, t, J=8Hz), 2.23~2.36 (2H, m), 2.66 (2H, q, J=8Hz), 3.08~3.50 (4H, m), 3.78 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8Hz), 7.68 (2H, d, J=8Hz), 7.87 (2H, d, J=8Hz), 7.80~7.90 (1H, m), 7.94~8.05 (1H, m), 8.02 (2H, d, J=8Hz), 8.72 (1H, t, J=5Hz), 9.36 (2H, s), 9.42 (2H, s).
실시예 81
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(2-아미노)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 77 에서 얻는 화합물 (85 mg) 의 에탄올 (5 ml) 용액에 10 % 팔라듐 탄소 (50 % 함수) (100 mg) 을 가하여, 수소가스분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여액을 감압농축시켰다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여 목적물을 얻었다. 수득량 : 58 mg.
질량분석 (SIMS) : 477 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 15.1 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.28~2.37 (2H, m), 3.06~3.19 (2H, m), 3.26~3.49 (4H, m), 3.72~3.85 (1H, m), 6.57 (1H, t, J=7Hz), 6.78 (1H, d, J=7Hz), 7.23 (1H, t, J=7Hz), 7.45 (1H, d, J=7Hz), 7.84~8.05 (6H, m), 8.70 (1H, t, J=5.5Hz), 9.18 (2H, s), 9.40 (2H, s).
이하에 실시예 74 내지 81 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 82
(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-(2-트리플루오로메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 57 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 295 mg.
질량분석 (SIMS) : 517 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 26.2 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.80~2.00 (2H, m), 2.15~2.25 (2H, m), 3.25~3.50 (2H, m), 3.95~4.15 (3H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.70~8.00 (5H, m), 8.00~8.20 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=9.2Hz), 8.87 (2H, bs), 9.13 (2H, bs).
실시예 83
(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-(4-에틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 57 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 241 mg.
질량분석 (SIMS) : 477 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 27.1 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.17 (3H, t, J=8Hz), 1.80~2.00 (2H, m), 2.05~2.25 (2H, m), 2.65 (2H, q, J=8Hz), 3.00~3.20 (1H, m), 3.25~3.45 (1H, m), 3.80~3.95 (1H, m), 4.05 (2H, t, J=6.OHz), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.38 (2H, d,J=8.6Hz), 7.67 (2H, d, J=8.6Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 7.99 (1H, t, J=6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.9Hz), 9.02 (2H, bs), 9.14 (2H, bs).
실시예 84
(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-(2-아미노)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 59에서 합성한 화합물 100 mg의 에탄올 (10 ml)용액에 10% 팔라듐 탄소 (50 % 함수) (150 mg) 을 가하여, 실온에서 3.5 시간 수소 첨가하고, 촉매를 여과하고, 농축하고, 잔류물을 HPLC 정제하여 목적물을 백색분말로서 얻었다. 수득량: 50 mg.
질량분석 (SIMS) : 464 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 19.8 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.80~2.00 (2H, m), 2.05~2.25 (2H, m), 3.00~3.50 (2H, m), 3.70~3.85 (1H, m), 4.05 (2H, bt, J=6Hz), 5.50~6.60 (1H, m), 6.77 (1H, dd, J=0.7, 8.2Hz), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.22 (1H, ddd, J=1.7, 7.3, 8.6Hz), 7.44 (1H, dd, J=1.3, 7.9Hz), 7.80 (2H, d, J=8.9Hz), 7.90 (1H, bt, J=5.9Hz), 7.95 (1H, d, J=8.9Hz), 8.87 (2H, bs), 9.12 (2H, bs).
실시예 85
(2S)-3-(5-4-아미디노페녹시)펜타노일아미노)-2-(2-니트로)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 63 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 69 mg.
질량분석 (SIMS) : 508 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 25.5분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.50~1.80 (4H, m), 2.00~2.20 (2H, m), 3.15~3.55 (2H, m), 4.00~4.15 (3H, m), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.75~8.10 (7H, m), 8.39 (1H, d, J=8.9Hz), 8.88 (2H, bs), 9.12 (2H, bs).
실시예 86
(2S)-3-(5-(4-아미디노페녹시)펜타노일아미노)-2-(2,4,6-트리메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 63 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 191 mg.
질량분석 (SIMS) : 505 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 30.6분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.45~1.80 (4H, m), 1.90~2.10 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.00~3.40 (2H, m), 3.70~3.90 (1H, m), 4.00~4.15 (2H, m), 6.98 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.80 (2H, d, J=8.9Hz), 7.85~8.00 (2H, m), 8.85 (2H, bs), 9.12 (2H, bs).
이하에 실시에 82 내지 86 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 87
(2S)-3-(5-(4-아미디노페녹시)펜타노일아미노)-2-(2,4,6-트리메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 66 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 225 mg.
질량분석 (SIMS) : 489 [M + 1]+
HPLC (유지시간) : 30.7 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.35~1.65 (4H, m), 1.90~2.10 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=7Hz), 3.00~3.20 (1H, m),3.20~3.50 (1H, m), 3.70~3.90 (1H, m), 6.98 (2H, s), 7.44 (2H, d, J=8Hz), 7.73 (2H, d, J=8Hz), 7.80~8.00 (2H, m), 9.03 (2H, bs), 9.22 (2H, bs).
실시예 88
(2S)-3-(5-(4-아미디노페닐)펜타노일아미노)-2-(1-나프탈렌)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 66 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 211 mg.
질량분석 (SIMS) : 497 [M + 1]+
HPLC (유지시간) : 29.2 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.20~1.55 (4H, m), 1.65~1.95 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=7.3Hz), 2.95~3.15 (1H, m), 3.20~3.40 (1H, m), 3.75~3.95 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.3Hz), 7.55-7.80 (4H, m), 7.73 (2H, d, J=8.3Hz), 8.00~8.30 (3H, m), 8.47 (1H, d, J=8.9Hz), 8.63 (1H, d, J=7.9Hz), 9.01 (2H, bs), 9.23 (2H, bs).
실시예 89
(2S)-3-(5-(4-아미디노페닐)펜타노일아미노)-2-(4-에틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 66 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 167 mg.
질량분석 (SIMS) : 475 [M + 1]+
HPLC (유지시간) : 29.4 분 (실시예 1 과 같은 조건)
IH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.18 (3H, t, J=7.6Hz), 1.30~1.65 (4H, m), 1.85~2.10 (2H, m), 2.55~2.75 (4H, m), 2.90~3.20 (1H, m), 3.20~3.40 (1H, m), 3.70~3.90 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=8.3Hz), 7.44 (2H, d, J=8.3Hz), 7.67 (2H, d, J=8.3Hz), 7.73 (2H, d, J=8.3Hz), 7.80~7.90 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=8.6Hz), 9.04 (2H, bs), 9.23 (2H, bs).
실시예 90
(2S)-3-(5-(4-아미디노페닐)펜타노일아미노)-2-(2-트리플루오로메틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 66과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 127 mg.
질량분석 (SIMS) : 515 [M + 1]+
HPLC (유지시간) : 28.5 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.35~1.70 (2H, m), 1.95~2.15 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=7Hz), 3.15~3.50 (2H, m), 3.90~4.10 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.3Hz), 7.72 (2H, d, J=8.3Hz), 7.80~8.20 (6H, m), 8.88 (2H, bs), 9.22 (2H, bs).
실시예 91
(2S)-3-(6-(4-아미디노페닐)헥사노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
6-(p-아미디노페닐) 헥산 (J. Med. Chem., 36, 1811 (1993)) 을 사용하여 실시예 66 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 197 mg.
질량분석 (SIMS) : 461 [M + 1]+
HPLC (유지시간) : 25.2분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.10~1.30 (2H, m), 1.35~1.70 (4H, m), 1.94 (2H, bt, J=7Hz), 2.66 (2H, t, J=8Hz), 3.00~3.15 (1H, m), 3.20~3.40 (1H, m), 3.80~3.95 (1H, m), 7.35~7.80 (9H, m), 7.87 (1H, bt, J=5Hz), 8.14 (1H, d, J=8.9Hz), 9.01 (2H, bs), 9.23 (2H, bs).
실시예 92
(2S)-3-(6-(4-아미디노페닐)헥사노일아미노)-2-(2,4,6-트리에틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 91 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 168 mg.
질량분석 (SIMS) : 503 [M + 1]+
HPLC (유지시간) : 32.2 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.10~1.30 (2H, m), 1.30~1.70 (4H, m), 1.80~2.00 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=7.6Hz), 3.00~3.20 (1H, m), 3.20~3.40 (1H, m), 3.70~3.90 (1H, m), 6.98 (2H, s), 7.44 (2H, d, J=8Hz), 7.73 (2H, d, J=8Hz), 7.84 (1H, bs), 7.93 (1H, d,J=8.9Hz), 9.08 (2H, bs), 9.23 (2H, bs).
이하에, 실시예 87 내지 92 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 93
(2S)-3-(2-(1-(4-아미디노페닐)-4-피페리딜)에타노일아미노)-2-(4-메톡시)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 69 와 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 160 mg.
질량분석 (SIMS) : 518 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 24.3 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.05~1.22 (2H, m), 1.61~1.74 (2H, m), 1.80~2.00 (3H, m), 2.80~2.95 (2H, m), 3.05~3.18 (2H, m), 3.24~3.36 (2H, m), 3.85~4.00 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.99~7.14 (4H, m), 7.68~7.75 (4H, m), 7.94 (2H, d, J=9Hz), 8.53 (2H, s), 8.88 (2H, s).
실시예 94
(2S)-3-(5-(4-아미디노벤조일)펜타노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
①6-(p-시아노페닐)헥실산메틸에스테르
J. Med. Chem., 36, 1811 (1993) 기재의 6-(p-시아노페닐) 헥산산 (1.0 g) 의 염화메틸렌 (10 ml) 용액에 메탄올 (0.2 ml) WSC·HCl (883 mg) 4-디메틸아미노피리딘 (561 mg) 을 가하여 실온에서 30 분간 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 1N 염산, 포화탄산수소나트륨수용액 세정. 실리카겔 컬럼 (n-헥산-아세트산에틸 = 5 : 1) 로 정제하고, 목적물 600 mg(56 %) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.25~1.45 (2H, m), 1.55~1.75 (4H, m), 2.31 (2H, t, J=7Hz), 2.67 (2H, t, J=8Hz), 3.66 (3H, s), 7.27 (2H, d, J=8.6Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6Hz).
②5-(4-시아노벤조일)펜탄산메틸에스테르
① 의 화합물 (620 mg) 을 아세트산 (30 ml), 물 (5 ml) 에 용해시키고, 무수크롬산 (1.3 g) / 아세트산 (2 ml) 을 가하여 실온에서 17.5 시간 교반. 아세트산 에틸로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액세정, 실리카겔컬럼(n-헥산-아세트산에틸 = 5 : 1 → 2 : 1) 로 정제하고 목적물 70 mg (11 %), 원료회수 365 mg (59 %) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.60~1.90 (4H, m), 2.39 (2H, t, J=6.9Hz),3.02 (2H, t, J=6.9Hz), 3.68 (2H, t, J=7Hz), 7.78 (2H, d, J=8.6Hz), 8.05 (2H, d, J=8.6Hz).
③(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(5-(4-시아노벤조일)펜타노일아미노)프로판산에틸에스테르
② 의 화합물 (70 mg) 을 메탄올 (1.5 ml), THF (1.5 ml) 에 용해시키고, 수산화리튬 (34 mg)/물 (1.5 ml) 을 가하여 실온에서 1 시간 교반. 감압 농축하여 잔류물을 1N 염산으로 pH 2로하여 아세트산 에틸로 추출. 용매를 증류제거하고, 카르복실산 58 mg (87 %) 을 얻었다. 이 카르복실산과 실시예 54 중 ④ 의 화합물 (2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-t-부톡시카르보닐아미노프로판산에틸에스테르 (130 mg) 를 실시예 66 중 ② 에 기재의 방법에 의해 목적물 93 mg (73 %) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.11 (3H, t, J=7.3Hz), 1.60~1.90 (4H, m), 2.25 (2H, t, J=7Hz), 3.02 (2H, t, J=7Hz), 3.50~3.75 (2H, m), 3.90~4.05 (3H, m), 6.11 (1H, bs), 6.47 (1H, m), 7.40~7.65 (3H, m), 7.70~7.90 (4H, m), 8.05 (2H, d, J=8.6Hz).
④(2S)-3-(5-(4-이미디노벤조일)펜타노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염
③의 화합물을 실시예 66 중 ③, ④와 동일하게 처리하여 합성하였다. 수득량 : 16 mg.
질량분석 (SIMS): 475 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 21.1 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.35~1.70 (4H, m), 1.90~2.15 (2H, m), 3.00~3.40 (4H, m), 3.70~4.00 (1H, m), 7.50~7.65 (3H, m), 7.70~8.00 (5H, m), 8.05~8.25 (3H, m), 9.26 (2H, bs), 9.44 (2H, bs).
실시예 95
(2S)-3-((1-(4-아미디노벤조일)-3-피페리딜)카르보닐아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
①(2S)-3-(1-t-부톡시카르보닐-3-피페리딜)카르보닐아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산에틸에스테르
실시예 54 중 ④ 의 화합물 (252 mg) 의 아세토니트릴 (1.5 ml) 용액에 메탄술폰산 (325 mg) 의 아세토니트릴 (1.5 ml) 용액을 적가하고, 20℃ 에서 30 분간 교반하였다. 5~10 ℃ 에서 DMF (5 ml), 트리에틸아민(343 mg) 을 적가후, 실시예 70 중 ① 의 화합물 (162 mg), HOBT·H2O(124 mg) 이어서 WSC·HCl (156 mg) 을 가하였다. 5~10 ℃ 에서 30분간 교반 후, 다시 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응혼합물을 물내에 쏟고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 합친 아세트산에틸층을 1N 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차로 2 회씩 세정시킨후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별후 여액을 감압농축시키고, 목적물을 유상물로서 얻었다. 수득량 : 373 mg.
②(2S)-3-((1-(4-시아노벤조일)-3-피페리딜)카르보닐아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산
① 의 화합물 (373 mg) 의 아세토니트릴 (1.5 ml) 용액에, 메탄술폰산 (380 mg)의 아세토니트릴 (1.5 ml)용액을 적가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 빙냉하 5~10 ℃에서 DMF (4 ml), 트리에틸아민 (400 mg) 을 적가한후, 4-시아노벤조산 (129 mg), HOBT·H2O (146 mg) 이어서 WSC·HCl (183 mg) 을 가하였다. 5~10℃ 에서 30 분간 교반한 후, 다시 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응혼합물을 물내에 쏟고, 아세트산 에틸로 추출후, 합친 유기층을 1N 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차적으로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조후 건조제를 여과분별하고, 여액을 감압농축하여 목적물을 백색분말로서 얻었다. 수득량 : 390 mg.
③(2S)-3-((1-(4-아미디노벤조일)-3-피페리딜)카르보닐아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염
② 의 화합물 (390 mg) 의 피리딘 (10 ml)-트리에틸아민 (2 ml) 용액에 황화수소가스를 1시간 통과시킨 후, 실온에서 20시간 방치하였다. 질소가스를 통과시켜 황화수소를 제거한 후, 반응 혼합물을 감압건조시켰다.
잔류물에 아세톤 (10 ml), 요오드화메틸 (0.25 ml) 을 가하여 5O ~ 60℃ 에서 1.5 시간 가열교반후, 반응혼합물을 감압건조하여 고형화시켰다. 얻어진 잔류물에 메탄올(10 ml), 아세트산암모늄 (121 mg)을 가하여 70 ~ 80℃ 에서 2 시간 가열교반 후, 반응혼합물을 감압건조하여 고형화시켰다. 잔류물에 1N 염산 (15 ml), 아세트산 (15 ml)을 가하여 60 ℃ 에서 30시간 가열교반하였다. 감압농축후, HPLC로정제하여 목적물을 백색분말로서 얻었다. 수득량 : 118 mg.
질량분석 (SIMS) : 502 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 20.4 분, 21.7 분 (디아스테레오머 혼합물) (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.30~1.95 (4H, m), 2.15~2.38 (1H, m), 2.75~3.60 (5H, m), 3.75~3.99 (1H, m), 4.25~4.50 (1H, m), 7.47~8.22 (11H, m), 9.25 (2H, s), 9.37 (2H, s).
실시예 96
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일메틸아미노)프로파노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
①(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로파노일아미노)프로판산에틸에스테르
실시예 54 중 ③ 의 화합물 (500 mg) 과 N-메틸-N-Boc-β-라라닌 (333 mg) 으로부터, 실시예 1 중 ④,⑤ 와 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 659 mg.
②(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일메틸아미노)프로파노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염
① 의 화합물 (659 mg) 로부터 실시예 77 과 동일한 방법으로 목적물을 백색분말로서 얻었다. 수득량 : 187 mg.
질량분석 (SIMS) : 476 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 15.3 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.20~2.43 (2H, m), 2.83, 2.93 (총 3H, 각 s), 3.02~3.67 (4H, m), 3.76~4.00 (1H, m), 7.50~7.95 (9H, m), 8.04~8.23 (2H, m), 9.20 (2H, s), 9.38 (2H, s).
실시예 97
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일메틸아미노)프로파노일아미노)-2-(4-에틸)벤젠술포닐아미노프로판산 TFA 염의 합성
실시예 96 과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 141 mg.
질량분석 (SIMS) : 504 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 23.5 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.18 (3H, t, J=8Hz), 2.20~2.46 (2H, m), 2.66 (2H, q,J=8Hz), 2.83, 2.93 (총 3H, 각 s), 3.00~3.68 (4H, m), 3.75~3.95 (1H, m), 7.35~7.45 (2H, m), 7.55~7.72 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8Hz), 8.00~8.17 (3H, m), 9.03~9.22 (2H, m), 9.37 (2H, s).
이하에 실시예 93 내지 97 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 98
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-(N-메틸아미디노)벤조일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-시아노벤조일아미노)프로파노일아미노)프로판산에틸에스테르
실시예 54 중 ③ 의 화합물을 사용하여 실시예 1 중 ④,⑤ 와 동일한 방법을 사용하여 합성한 (2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(t-부톡시카르보닐아미노) 프로파노일아미노) 프로판산에틸에스테르와 4-시아노벤조산을 실시예 1 중 ④와 동일한 방법을 사용하여 축합시켜 목적물을 백색 분말로서 얻었다. 수득량 : 735 mg.
②(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-(N-메틸아미노)벤조일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염
① 의 화합물 (208 mg) 을 실시예 19 중 ② 와 동일한 방법으로 아세트산암모늄으로 변경하여 메틸아민아세트산염을 사용함으로서 합성하였다. 수득량 : 29 mg.
질량분석 (SIMS) : 476 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 15.6분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.23~2.36 (2H, m), 3.01 (3H, d, J=5Hz), 3.06~3.19 (1H, m), 3.24~3.50 (4H, m), 7.51~7.65 (3H, m), 7.73~7.87 (4H, m), 7.97~8.08 (3H, m), 8.15 (1H, d, J=9Hz), 8.70 (1H, t, J=5Hz), 9.04 (1H, s), 9.54 (1H, s), 10.30 (1H, s).
실시예 99
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-(N-에틸아미디노)벤조아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 98 과 동일한 방법으로 에틸아민·아세트산염을 사용하여 합성하였다. 수득량 : 33 mg.
질량분석 (SIMS) : 490 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 16.9 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 2.25~2.37 (2H, m), 3.05~3.45 (6H, m), 3.80~3.90 (1H, m), 7.51~7.67 (3H, m), 7.74~7.87 (5H, m), 7.95~8.10 (4H, m), 8.72 (1H, t, J=4Hz), 9.05, 9.49, 9.81 (총 3H, 각 s).
실시예 100
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-(N,N-디메틸아미디노)벤조일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 98 과 동일한 방법으로 디메틸아민·아세트산염을 사용하여 합성하였다. 수득량 : 31 mg.
질량분석 (SIMS) : 490 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 16.6 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.20~2.37 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.05~3.20(2H, m), 3.22 (3H, s), 3.25~3.55 (2H, m), 3.85~3.98 (1H, m), 7.50~7.81 (7H, m), 7.95~8.19 (4H, m), 8.66 (1H, t, J=4Hz), 8.99 (1H, s), 9.36 (1H, s).
실시예 101
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-히드라지노이미노벤조일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 98 과 동일한 방법으로, 히드라진·아세트산염의 메탄올용액을 사용하여 합성하였다. 수득량 : 17 mg.
질량분석 (SIMS) : 477 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 14.4분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.21~2.37 (2H, m), 3.05~3.50 (4H, m), 3.84~3.95 (1H, m), 7.50~8.20 (12H, m), 8.55~8.79 (2H, m), 9.82 (1H, m).
실시예 102
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-아세틸히드라지노이미노벤조일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 98과 동일한 방법으로 히드라진아세트산염의 메탄올 용액을 사용하여 합성하였다. 수득량 : 49 mg.
질량분석 (SIMS) : 519 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 13.6 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.02 (3H, s), 2.22~2.38 (2H, m), 3.03~3.50 (4H, m), 3.84~3.98 (1H, m), 7.50~7.66 (3H, m), 7.74~7.94 (4H, m), 7.97~8.09 (3H, m), 8.15 (1H, d, J=9Hz), 8.74 (2H, m), 9.83 (2H, s), 10.75 (1H, s).
실시예 103
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-(N-n-부틸아미디노)벤조일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 98 과 동일한 방법으로 n-부틸아민아세트산을 사용하여 합성하였다. 수득량 : 16 mg.
질량분석 (SIMS) : 518 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 22.2 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.93 (3H, t, J=7Hz), 1.31~1.47 (2H, m), 1.57~1.70 (2H, m), 2.22~2.37 (2H, m), 3.04~3.50 (6H, m), 3.84~3.95 (1H, m), 7.50~7.65 (3H, m), 7.77 (2H, d, J=6Hz), 7.80 (2H, d, J=8Hz), 7.97~8.07 (3H, m), 8.15 (1H, d, J=9Hz), 8.69 (1H, m), 9.06 (1H, s), 9.49 (1H, s), 9.80 (1H, s).
실시예 104
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-(N-n-헥실아미디노)벤조일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 98 과 동일한 방법으로, n-헥실아민아세트산염을 사용하여 합성하였다. 수득량 : 27 mg.
질량분석 (SIMS) : 546 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 30.8 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.88 (3H, t, J=6Hz), 1.20~1.43 (6H, m), 1.58~1.70 (2H, m), 2.24~2.37 (2H, m), 3.05~3.55 (6H, m), 3.85~3.96 (1H, m), 7.50~7.67 (3H, m), 7.73~7.85 (4H, m), 7.95~8.08 (3H, m), 8.15 (1H, d, J=9Hz), 8.70 (1H, t, J=5.5Hz), 9.07 (1H, s), 9.49 (1H, s), 9.81 (1H, s).
실시예 105
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-(N-시클로헥실아미디노)벤조일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 98 과 동일한 방법으로 시클로헥실아민아세트산염을 사용하여 합성하였다. 수득량 : 10 mg.
질량분석 (SIMS) : 544 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 24.9분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.10~1.43 (5H, m), 1.59~2.03(5H, m), 2.22~2.35 (2H, m), 3.10~3.84 (6H, m), 6.55 (1H, s), 7.50~7.65 (3H, m), 7.73~7.80 (4H, m), 7.95~8.07 (4H, m), 8.73 (1H, t, J=5Hz), 9.10 (1H, s), 9.43(1H, s), 9.60 (1H, m).
실시예 106
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-(N-벤질아미디노)벤조일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 98 과 동일한 방법으로 벤질아민아세트산염을 사용하여 합성하였다. 수득량 : 66.5 mg.
질량분석 (SIMS) : 552 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 25.1 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.25~2.40 (2H, m), 3.05~3.20 (1H, m), 3.28~3.68 (3H, m), 3.85~3.99 (1H, m), 4.68 (2H, d, J=6Hz), 7.32~7.48 (5H, m), 7.51~7.65 (3H, m), 7.77 (2H, d, J=8Hz), 7.86 (2H, d, J=8Hz), 8.02 (2H, d, J=8Hz), 7.99~8.07 (1H, m), 8.15 (1H, d, J=9Hz), 8.70 (1H, t, J=5Hz), 9.28 (1H, s), 9.66 (1H, s), 10.33 (1H, t, J=5Hz).
이하에 실시예 98 내지 106 및 117에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 107
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-(4-(N-메틸아미디노)페녹시)부타노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①4-(4-(N-메틸아미디노)페녹시)부탄산염산염
실시예 56 중 ① 의 화합물 (650 mg) 을 피리딘 (12.5 ml) - 트리에틸아민 (2.5 ml)에 용해시키고 실온에서 1시간 황화수소가스를 통과시킨 후, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응혼합물에 질소가스를 통과시켜 황화수소를 제거한 후, 감압농축시켰다.
잔류물을 아세톤 (25 ml) 에 용해시키고, 요오드화메틸 (1.04 ml) 을 가하여 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 빙냉후 반응혼합물을 감압농축시켰다.
잔류물을 메탄올 (10 ml) 에 용해시키고 메틸아민아세트산염 (849 mg)을 가하여 70℃ 에서 1 시간 가열교반하였다. 빙냉후, 반응 혼합물을 감압농축시켰다. 에테르를 가하여 상청을 제거한 후, 감압건조시켜 고형화시켰다.
잔류물에 1N 염산 (5 ml) - 아세트산 (5 ml) 을 가하여 50~60 ℃ 에서 8 시간 가열교반하였다. 반응혼합물을 감압농측시키고, 잔류물에 아세톤을 가하여 생성된 침전을 여과하여 얻었다. 4N 염산 - 디옥산 (10 ml) 에 용해시키고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축시켜 잔류물에 아세톤을 가하여 생긴 침전을 여과하여 얻었고, 건조시켜서 목적물을 백색 분말로서 얻었다. 수득량 : 587 mg.
②(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-(4-(N-메틸아미노아미디노)페녹시)부타노일아미노)프로판산 TFA 염
실시예 54 중 ④ 의 화합물 (683 mg) 와 ① 의 화합물 (500 mg) 로부터 실시예 56 중 ⑤에 기재된 방법으로 합성하였다. 수득량 : 22 mg.
질량분석 (SIMS) : 463 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 20.5분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.80~1.98 (2H, m), 2.07~2.23 (2H, m), 2.97 (3H, d, J=5Hz), 3.03~3.17 (3H, m), 3.82~3.96 (1H, m), 4.00~4.12 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=9Hz), 7.50~8.22 (9H, m), 8.76 (1H, s), 9.28 (1H, s), 9.56 (1H, s).
실시예 108
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-(4-(N-에틸아미노)페녹시)부타노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①(4-(4-(N-에틸아미디노)페녹시)부탄산염산염
실시예 107 중 ① 에 기재된 방법으로 메틸아민아세트산염에 대신하여 에틸아민아세트산염을 사용하여 합성하였다. 수득량 : 597 mg.
②(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-(4-(N-에틸아미디노)페녹시)부타노일아미노)프로판산 TFA 염
실시예 107 중 ② 와 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 33 mg.
질량분석 (SIMS) : 477 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 22.7 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.84~1.95(2H, m),2.10~2.20 (2H, m), 3.02~3.18 (1H, m), 3.28~3.47 (3H, m), 3.85~3.90 (1H, m), 4.00~4.10 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=9Hz), 7.50~7.65 (3H, m), 7.66~7.80 (4H, m), 7.99 (1H, t, J=5.3Hz), 8.15 (1H, d, J=7Hz), 8.78 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.52 (1H, s).
실시예 109
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-(4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페녹시)부타노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산에틸에스테르 TFA 염
실시예 54 중 ④의 화합물로부터 실시예 58 와 동일한 방법을 사용하여 에스테르의 가수분해를 하지 않고, HPLC 로 정제하여 목적물을 얻었다.
②(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-(4-(N-벤질옥시카르보닐아미노)페녹시)부타노일아미노)프로판산 TFA 염
① 의 화합물 (51 mg) 의 DMF (2 ml) 용액에 N-(벤질옥시카르보닐옥시) 숙신이미드 (25 mg), 트리에틸아민 (14 μl) 을 가하여 실온에서 1 일 방치하였다. 반응혼합물을 감압농축시켜, 잔류물을 HPLC로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 감압농축시켰다. 잔류물에 1N 염산 (2 ml) - 아세트산 (2 ml)을 가하여 50 ℃에서 13시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축후, HPLC 로 정제하여 목적물을 백색분말로서 얻었다. 수득량 : 3 mg.
질량분석 (SIMS) : 583 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 21.0분
(컬럼 : YMC - ODS 4.6 mmφ ×250 mm, 검출 : UV 220 nm, 용출액 : A 액 0.1 % TFA/물, B 액 0.1 TFA/아세토니트릴, 유속 : 1 ml/분, 구배 : B 액 농도를 10 % 부터 매분 3 % 상승시켰다.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.80~2.00 (2H, m), 2.05~2.25 (2H, m), 3.00~3.60 (2H, m), 3.80~4.00 (1H, m), 4.05 (2H, t, J=6.6Hz), 5.31 (2H, s), 7.11 (2H, d, J=9.2Hz), 7.30~7.65 (8H, m), 7.70~7.90 (4H, m), 7.97 (1H, bt, J=6Hz), 8.14 (1H, d, J=8.9Hz).
실시예 110
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-(4-(N-(9-플루올레닐)메톡시카르보닐아미디노)페녹시)부타노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
실시예 109 중 ① 의 화합물과 N-((9-플루올레닐) 메톡시카르보닐옥시) 숙신이미드로부터 실시예 109 ② 기재의 방법에 따라 합성하였다. 수득량 : 5 mg.
질량분석 (SIMS) : 671 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 22.3 분 (실시예 109 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.80~2.00 (2H, m), 2.10~2.25 (2H, m), 3.00~3.40 (2H, m), 3.80~3.95 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=6.6Hz), 4.38 (1H, t,J=7Hz), 4.59 (2H, d, J=7Hz), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.30~7.65 (7H, m), 7.70~7.95 (8H, m), 7.99 (1H, t, J=6Hz), 8.15 (1H, d, J=9.2Hz).
실시예 111
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-(6-(1-이미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)옥시)부타노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
5-메톡시-1-인다논 (1.0 g) 의 TFA (20 ml) 용액에 아지화나트륨 (4.0 g) 을 가하여, 1.5 시간 가열환류시켰다. 빙냉후, 반응혼합물을 물(100 ml) 에 쏟고, 탄산수소나트륨으로 pH 7 로 조정하였다. 아세트산에틸로 추출후, 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별후, 여액을 감압농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 100 g, 클로로포름-메탄올 = 20 : 1)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 목적물을 담갈색분말로서 얻었다. 수득량 : 470 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 2.97 (2H, t, J=6.5Hz), 5.35 (2H, ddd, J=2.9, 6.5, 6.5Hz), 3.85 (3H, s), 6.38 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.86 (1H, dd, J=2.6, 8.5Hz), 8.02 (1H, d, J=8.5Hz).
②1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-올
염화알루미늄 (300 mg), 옥탄티올 (392 μl) 의 염화메틸렌 (5 ml) 용액에 ① 의 화합물 (200 mg) 의 염화메틸렌 (10 ml) 용액을 적가하고, 실온에서 5시간교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 70 g, 클로로포름 - 메탄올 = 10 : 1 → 5 : 1)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 목적물을 담갈색 분말로서 얻었다. 수득량 : 110 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 2.87 (2H, t, J=6.5Hz), 3.46 (2H, ddd, J=2.5, 6.5, 6.5Hz), 6,64 (1H, d, J=2.5Hz), 6,73 (1H, dd, J=2, 8.5Hz), 7.05 (1H, bs), 7.81 (1H, d, J=8.5Hz), 9.59 (1H, s).
③4-(6-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)옥시)부탄산에탄에스테르
② 의 화합물 (110 mg) 의 DMF (5 ml) 용액에 4-브로모부탄산에틸 (132 mg), 탄산칼륨 (102 mg)을 가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응혼합물을 물내에 주입하고, 아세트산에틸로 추출후, 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조후, 여액을 감압농축시키고, 목적물을 얻었다. 수득량 : 181 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.13 (2H, tt, J=7Hz), 2.52 (2H, t, J=7Hz), 2.96 (2H, t, J=6.3Hz), 3.49~3.63 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=7Hz), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 6.08 (1H, bs), 6.70 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=8.6Hz), 8.01 (1H, d, J=8.6Hz).
④4-(6-(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)옥시)부탄산 TFA 염
③ 의 화합물 (177 mg) 의 테트라히드로푸란 (5 ml) 용액에 Lawesson's 시약 (Tetra hedron Lett, 21, 4061 (1980)) (309 mg) 을 가하여 40~50 ℃에서 20분간 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 50 g, 클로로포름 - 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하고 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켰다. 잔류물에 아세톤 (20 ml), 요오드화메탄 (238 μl)을 가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 빙냉후, 반응혼합물을 감압농축시켰다. 잔류물에 메탄올 (20 ml), 아세트산아모늄 (148 mg) 을 가하여 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 빙냉후, 감압농축시켰다.
잔류물에 1N 염산 (20 ml) - 아세트산 (20 ml)을 가하여 60 ℃에서 4.5 시간 교반하였다. 감압농축후, HPLC 로 정제하여 목적물을 담갈색 분말로서 얻었다. 수득량 : 88 mg.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.96 (2H, t, J=7Hz), 2.39 (2H, t, J=7Hz), 2.95 (2H, t, J=7Hz), 3.47 (2H, m), 4.05~4.20 (2H, m), 7.00~7.10 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=9Hz), 8.70 (1H, s), 8.98 (1H, s), 9.53 (1H, s).
⑤(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-(6-(1-이미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)옥시)부타노일아미노)프로판산 TFA 염
실시예 54 중 ④ 의 화합물 (95 mg) 와 ④ 의 화합물 (8.8 mg) 로부터, 실시예 77 기재의 방법에 따라 합성하였다. 수득량 : 4 mg.
질량분석 (SIMS) : 475 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 22.3 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.85~1.95 (2H, m), 2.10~2.20(2H, m), 2.95 (2H, t, J=6.5Hz), 3.03~3.16 (1H, m), 3.42~3.52 (3H, m), 3.82~3.92 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=7Hz), 7.02~7.08 (2H, m), 7.50~7.65 (3H, m), 7.77(2H, d, J=7Hz), 8.12 (1H, d, J=7Hz), 8.58 (1H, s), 8.97 (1H, s), 9.36 (1H, s).
이하에 실시예 107 내지 111 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 112
(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 5-인다놀에스테르 TFA 염의 합성
① (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(t-부톡시카르보닐아미노) 프로판산 5-인다놀에스테르
실시예 1 중 ② 의 화합물 (480 mg) 의 염화메틸렌 (10 ml) 용액에, 5-인다놀 (209 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (8 mg), HOBT·H20 (239 mg)을 가하였다. 5~10℃ 에서 WSC·HCl (273 mg) 을 가하여 30 분간 교반하고, 다시 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화식염수로 순차적으로 세정후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별후, 여액을 감압농축하고, 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 50 g, n - 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1) 로 정제하여, 목적물을 얻었다. 수득량 : 498 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.43 (9H, s), 2.09 (2H, 5 중, J=7.6Hz), 2.80~3.00 (4H, m), 3.60~3.90 (2H, m), 4.55~4.70 (1H, m), 4.91(1H, bs), 5.14 (2H, s), 5.85~5.90 (1H, m), 6.85 (1H, bd, J=7.3Hz), 6.96 (1H, bs), 7.18 (1H,d, J=8.3Hz), 7.30~7.45 (5H, m).
②(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로판산 5-인다놀에스테르
① 의 화합물 (498 mg) 의 TFH (10 ml) 용액에, 10 % 팔라듐탄소 (50 % 함수) (500 mg), 아세트산 (0.07 ml) 을 가하여, 실온에서 6 시간 수소가스분위기하에서 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여액에 염화벤젠술포닐 (212 mg), 트리에틸아민 (0.32 ml)을 가하여 12시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 농축시켜 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 20 g, n-헥산-아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압농축시켜 목적물 (120 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.44 (9H, s), 2.06 (2H, 5 중, J=7.6Hz), 2.84 (4H, t, J=7.6Hz), 3.55~3.85 (2H, m), 4.15~4.30 (1H, m), 4.99(1H, bs), 5.73 (1H, bd, J=7.9Hz), 6.58 (1H, dd, J=7.9, 2.OHz), 6.70 (1H, bs), 7.11 (2H, d, J=7.9Hz), 7.50~7.75 (3H, m), 7.85~7.95 (2H, m).
③(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산 5-인다놀에스테르 TFA 염
②의 화합물 (100 mg)로부터 실시예 109 중 ①과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 54 mg.
질량분석 (SIMS) : 565 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 41.7분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.80~2.10 (4H, m), 2.15~2.30 (2H, m), 2.78 (4H, t, J=7Hz), 3.20~3.60 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.6Hz), 4.15~4.25 (1H, m), 6.50~6.65 (2H, m), 7.08 (2H, d, J=8.9Hz), 7.13 (1H, d, J=8.3Hz), 7.50~7.70 (3H, m), 7.70~7.90 (4H, m), 8.20 (1H, bt, J=6.OHz), 8.60 (1H, d, J=8.9Hz), 8.79 (2H, bs), 9.12 (2H, bs).
실시예 113
(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산피발로일옥시메틸에스테르 TFA 염의 합성
①(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로판산피발로일옥시메틸에스테르
실시예 1중의 ②의 화합물 (200 mg)의 DMF (5 ml) 용액에 피발산클로로메틸 (107 mg), 탄산칼륨 (81 mg) 을 가하여 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세척한 후, 유기층을 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 50 g, n-헥산-아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 목적물을 얻었다. 수득량 : 188 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.22 (9H, s), 1.42 (9H, s), 3.40~3.70 (2H, m), 4.35~4.50 (1H, m), 4.84 (1H, bs), 5.12 (2H, s), 5.73~5.85 (2H, ABq,J=5.6Hz), 5.80~6.00 (1H, m), 7.25~7.45 (2H, m).
②(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로판산피발로일옥시메틸에스테르
실시예 112 중 ② 와 동일한 방법으로 ① 의 화합물로부터 합성하였다. 수득량 : 100 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.17 (9H, s), 1.42 (9H, s), 3.40~3.55 (2H, m), 4.00~4.15 (1H, m), 4.90 (1H, bs), 5.60, 5.64 (2H, ABq, J=6Hz), 5.75 (1H, bd, J=7.6Hz), 7.45~7.65 (3H, m), 7.80~7.90 (2H, m).
③(2S)-3-(4-(4-아미디노페녹시)부타노일아미노)-2-벤젠술포닐아미노프로판산피발로일옥시메틸에스테르
②의 화합물 (77 mg)로부터 실시예 112중 ③과 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 72 mg.
질량분석 (SIMS) : 563 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 36.8 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.11 (9H, s), 1.80~1.95 (2H, m), 2.05~2.20 (2H, m), 3.00~3.50 (2H, m), 3.95~4.10 (3H, m), 5.52 (2H, s), 7.13 (2H, d, J=9.2Hz), 7.50~7.7O (3H, m), 7.70~7.90 (4H, m), 8.01 (1H, bt, J=6Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6Hz), 8.80 (2H, bs), 9.12 (2H, bs).
실시예 114
(2S)-2-(2-아미노)벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-카르바모일벤조일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염의 합성
①(2S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-니트로)벤젠술포닐)아미노프로판산에틸에스테르
실시에 54 중 ③의 화합물을 실시예 54중 ④와 동일한 방법으로 염화 2-니트로벤젠술포닐을 사용하여 합성하였다.
②(2S)-2-(2-아미노)벤젠술포닐아미노-3-(3-(4-카르바모일벤조일아미노)프로파노일아미노)프로판산 TFA 염
실시예 19 와 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 177 mg.
질량분석 (SIMS) : 478 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 9.2 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.25~2.38 (2H, m), 3.03~3.50 (4H, m), 3.76 (1H, bs), 5.89 (2H, bs), 6.58 (1H, t, J=7Hz), 6.78 (1H, d, J=9Hz), 7.19~7.29 (1H, m), 7.40~7.54 (2H, m), 7.80~7.99 (6H, m), 8.07 (1H, s), 8.55 (1H, t, J=5Hz).
실시예 115
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(4-에틸)벤젠술포닐아미노프로판산 5-인다놀에스테르 TFA 염의 합성
①(2S)-2-벤젠옥시카르보닐아미노-3-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로파노일아미노)프로판산 5-인다놀에스테르
실시예 1 중 ④ 의 화합물 (2.0 g) 을 THF (8 ml) - 메탄올 (8 ml) 에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (LiOH 546 mg/물 8 ml) 을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압증류제거후, 1N 염산으로 pH 1 로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 감압증류제거하여 카르복실산 1.96 g을 얻었다. 이 카르복실산 (500 mg) 과 5 - 인다놀을 실시예 112 ① 기재의 방법에 의해 목적물 (0.64g)을 얻었다.
②(2S)-2-(4-에틸)벤젠술포닐아미노-3-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로파노일)프로판산 5-인다놀에스테르
①의 화합물 (640 mg)로부터, 실시예 112 ② 기재의 방법에 의해, 목적물 (148 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.26 (3H, t, J=7.6Hz), 1.44 (9H, s), 2.00~ 2.15 (2H, m), 2.41 (2H, t, J=5.9Hz), 2.73 (2H, q, J=7.6Hz), 2.84 (4H, t, J=7Hz), 3.30~3.45 (2H, m), 3.65~3.90 (2H, m), 4.15~4.30 (1H, m), 5.10~5.30 (1H, m), 5.75~5.90 (1H, m), 6.40 (1H, bs), 6.56 (1H, dd, J=2, 8Hz), 6.65 (1H, d, J=2Hz), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.34 (2H, d, J=8Hz), 7.80 (2H, d, J=8Hz).
③(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(4-에틸)벤젠술포닐아미노프로판산 5-인다놀에스테르 TFA 염
②의 화합물 (148 mg)로부터 실시예 22 기재의 방법에 의해 합성하였다. 수득량 : 84 mg,
질량분석 (SIMS) : 606 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 41.9 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.18 (3H, t, J=8Hz), 1.90~2.10 (2H, m), 2.37 (2H, t, J=7Hz), 2.68 (2H, q, J=8Hz), 2.78 (4H, t, J=7Hz), 3.30~3.60 (4H, m), 4.10~4.25 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J=2.8Hz), 6.58 (1H, d, J=2Hz), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.43 (2H, d, J=8Hz), 7.73 (2H, d, J=8Hz), 7.86 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (2H, d, J=9Hz), 8.26 (1H, t, J=6Hz), 8.52 (1H, d, J=9.2Hz), 8.72 (1H, t, J=6Hz), 9.31 (2H, bs), 9.40 (2H, bs).
실시예 116
(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(4-에틸)벤젠술포닐아미노프로판산피발로일옥시메틸에스테르 TFA 염의 합성
①(2S)-2-(4-에틸)벤젠술포닐아미노-3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로판산피발로일옥시메틸에스테르
실시예 113 중 ① 의 화합물 (310 mg) 로부터 실시예 112 중 ② 와 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 65 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.17 (9H, s), 1.25 (3H, t, J=7.6Hz), 1.42(9H, s), 2.71 (2H, q, J=7.6Hz), 3.40~3.50 (2H, m), 4.00~4.10 (1H, m), 4.85~5.00 (1H, m), 5.60, 5.64 (2H, ABq, J=5Hz), 5.65~5.80 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8Hz), 7.75 (2H, d, J=8Hz).
②(2S)-2-(4-에틸)벤젠술포닐아미노-3-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로파노일아미노)프로판산피발로옥시메틸에스테르
① 의 화합물 (65 mg) 로부터, 실시예 1 중 ④ 와 동일한 방법으로 합성하였다. 수득량 : 65 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 1.17 (9H, s), 1.25 (3H, t, J=7.6Hz), 1.44 (9H, s), 2.30~2.45 (2H, m), 2.71 (2H, q, J=7.6Hz), 3.30~3.45 (2H, m), 3.45~3.60 (2H, m), 4.00~4.15 (1H, m), 5.15~5.30 (1H, m), 5.58, 5.67 (2H, ABq, J=5.3Hz), 6.05~6.20 (1H, m), 6.50~6.65 (1H, m), 7.32(2H, d, J=8.6Hz), 7.75 (2H, d, J=8.6Hz).
③(2S)-3-(3-(4-아미디노벤조일아미노)프로파노일아미노)-2-(4-에틸)벤젠술포닐아미노프로판산피발로일옥시메틸에스테르 TFA 염
②의 화합물 (65 mg)로부터, 실시예 22의 방법에 의해 합성하였다. 수득량 : 10 mg.
질량분석 (SIMS) : 604 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 38.7분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.11 (9H, s), 1.18 (3H, t, J=7.6Hz), 2.20~2.35 (2H, m), 2.67 (2H, q, J=7.6Hz), 3.05~3.20 (1H, m), 3.20~3.50 (3H, m), 3.90~4.05 (1H, m), 5.53 (2H, s), 7.40 (2H, d, J=8Hz), 7.66 (2H, d, J=8Hz), 7.87 (2H, d, J=8Hz), 8.01 (2H, d, J=8Hz), 8.04 (1H, bt, J=5.6Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6Hz), 8.71 (1H, bt, J=5.6Hz), 9.11 (2H, bs), 9.39 (2H, bs).
이하에 실시예 112 내지 116 에서 얻어진 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 117
(2S)-3-(3-(4-벤질옥시카르보닐아미디노)프로파노일아미노)-2-(4-에틸)벤젠술포닐아미노프로판산피발로일옥시메틸에스테르 TFA 염의 합성
실시예 79 의 화합물 (100 mg) 의 DMF (1 ml) 용액에 N-(벤질옥시카르보닐옥시) 숙신이미드 (40 mg), 트리에틸아민 (27 ul) 을 가하여, 실온에서 1 일 방치하였다. 반응혼합물을 감압농축하여, 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 생성물을 함유하는 분획을 감압농축시켰다. 잔류물을 THF (2 ml) - 메탄올 (2 ml) 에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (LiOH 9.6 mg/물 2 ml) 을 가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압증류제거후, 1N 염산으로 pH 2 로 하고, HPLC 로 정제하여 목적물을 백색분말로서 얻었다. 수득량 : 15 mg.
질량분석 (SIMS) : 624 [M + 1]+
HPLC 유지시간 : 34.7 분 (실시예 1 과 같은 조건)
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.17 (3H, t, J=7Hz), 2.20~2.35(2H, m), 2.66 (2H, q, J=7Hz), 3.05~3.20 (1H, m), 3.25~3.50 (3H, m), 3.80~4.00 (1H, m), 5.28 (2H, s), 7.35~7.50 (7H, m), 7.67 (2H, d, J=8Hz), 7.90~8.10 (6H, m), 8.66 (1H, bt, J=5Hz).
실시예 118
혈소판 응집 억제 작용
실시예 17 과 동일한 방법으로 실시예 72 내지 116 의 화합물에 관하여 측정하였다. 시험화합물의 시험결과를 표 3 에 표시한다.
실시예 119
세포접착 반응 특이성
(1) 사람 혈소판의 조정
건강한 남성의 팔꿈치 정맥으로부티 채혈 (1/10 용량의 3.8 % 시트르산나트륨 첨가) 하고, 실온에서 1,000 rpm (150 g) 로 10 분간 원심분리한 상청을 채취하여 다혈소판혈장 (PRP) 을 얻었다. 침전분획을 11000 rpm (6000 g) 으로 2 분간 원심분리시킨 상청을 핍혈소판혈장 (PPP) 을 얻었다. 사람 혈소판은 PRP 에 50 ng/ml로 되도록 프로스타글란딘 I2(PGI2) 을 첨가하고, 11000 rpm로 2분간 원심분리하여 혈소판을 침전시켰다. 혈소판을 0.14 M 염화나트륨수, 2.7 mM 염화칼륨수 3.7 mM 인산이수소나트륨수 0.98 mM 염화마그네슘수, 1 mg/ml 글루코오스, 50 ng/ml PGI2및 0.35 % 소혈청 알부민 (BSA) 을 함유하는 3.8 mM 헤페스완충액 (pH 7.4, 티로오드 - 헤페스완충액) 으로 세정하고, 5 μM 의 에피네푸린, 이어서 30 μM 의 ADP (아데노실이인산)을 첨가하여 실온에서 5분간 방치함으로써 활성화하였다. 활성화 혈소판에 0.05 %의 p - 포름알데히드를 가하여 실온에서 30 분간 방치함으로써 고정시키고 혈소판수를 2 × 10-8ml-1로 되도록 티로오드 헤페스 완충액으로 현탁하였다.
(2) 접착 단백에의 혈소판의 결합 실험
겔라틴 - 세팔로스를 통하여, 피브로넥틴을 제거한 사람피브리노겐, 사람 피브로넥틴 또는 사람 비트로넥틴을 0.1 M 의 탄산수소나트륨수 5 μg/ml 로 되도록 희석하고 96공마이크로판에 200 μl/well 분주하여 4 ℃ 에서 하루밤 방치하였다. 판을 인산 완충화 생리식염수 (PBS)로 세정하여 3 % BSA 로 블록킹 (37℃, 1 시간) 하였다. 판에 혈소판 현탁액(최종 108ml-1) 및 여러가지 농도의 화합물 (전량 200 μl/well) 을 첨가하여 37 ℃ 에서 60 분간 보온하였다. 이어서, 1000 배 희석한 효소 (HRP) 표지항 마우스 IgG 폴리클로날항체처리 (37 ℃, 60 분간) 후, 100 μl/well 의 HRP 발색 기질제 (0.4 mg/ml O - 페닐렌디아민 0.01 % 과산화수소 및0.1 M 시트르산을 함유하는 0.1M 인산 완충액 pH 5) 을 첨가하여 실온에서 15 분간 반응시켰다. 25 μl/well 의 4.5 M 황산을 첨가하여 반응을 정지하고, 490 nm 에 있어서의 흡광도를 측정하였다.
각 접착단백과 혈소판과의 결합저해 (IC50) 를 표 4 에 표시하였다.
실시예 120
혈소판 응집 억제작용 (ex vivo)
시험방법
펜토바르비탈 30 mg/kg i.p. 마취하에 모르모트의 좌총경동맥에 채혈용 카뉼레를 삽입하였다. 1/10 용량의 3.8 % 시트르산나트륨 (혈침티트라아트, 국제시약)을 함유하는 실린지로 1 ml 채혈하고, 혈소판 응집능을 측정하였다 (투여전치). 그후, 각 약제 0.1 mg/kg을 5 ml/kg 의 용량으로 경구 투여하고, 투여 0.5, 1, 2, 4 몇 6 시간후에 동일하게 채혈하여 응집능을 측정하였다.
혈소판응집능의 측정은 헤마트레이서 (니꼬바이오사이엔스)를 사용하여 비탁법에 의해 이하와 같이 실시하였다. 즉, 혈액을 실온에서 4500 rpm로 2 분간 원심한 상청을 다혈소판 혈장 (PRP), 그의 침전 분획을 11000 rpm로 2 분간 원심한 상청을 핍혈소판혈장 (PPP) 으로하고, PRP 및 PPP 의 과투과도를 각각 0 % 및 100 % 로 되도록 교정하였다. 200 μl 의 PRP 을 넣은 큐베트를 측정웰에 삽입하여 1000 rpm로 교반하면서 37 ℃ 에서 2분간 보온하고, 혈소판응집제인 ADP (아테노신이민산, 시그마사) 를 20 μl 첨가(최종농도 10 μg/ml) 하였을시의 최대응집율을 측정하였다. 각약제투여전의 최대응집율 (MAR control) 과 투여후 각 시점에 있어서의 최대응집율 (MAR sample) 로부터, 각약제의 혈소판 응집 억제율을 차식에 따라 산출하였다.
각제율 0.1 mg/kg 경구투여후의 혈소판 응집 억제율의 시간에 결과에 따른표 5 에 표시하였다.
산업상의 이용분야
본 발명의 2,3-디아미노프로피온산유도체는, 혈소판 응집 억제제, 암전이 억제제, 창상치유제 또는 골흡수 억제제로서 유용하다.
본 발명은 혈소판 응집 억제제, 암전이 억제제, 창상치유제 또는 골흡수 저해제로서 유용한 신규의 2,3 - 디아미노 프로피온산 유도체에 관한 것이다.

Claims (1)

  1. 식 (1) :
    [식중, R1은 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아릴기, 헤테로고리기, 치환저급알킬기, 치환시클로알킬기, 치환저급알케닐기, 치환저급알키닐기, 치환아릴기 또는 치환헤테로고리기를 나타낸다. R2는 저급알킬기, 시클로알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아릴기, 헤테로고리기, 치환저급알킬기, 치환시클로알킬기, 치환저급알케닐기, 치환저급알키닐기, 치환아릴기 또는 치환헤테로고리기를 나타내며;
    A1은 -CO- 또는 -CO-A4- (식중, A4는 α-아미노산, α-아미노산 유도체, β-아미노산 또는 β-아미노산 유도체의 잔기, 또는 그것들의 임의의 2 또는 3 잔기로 구성되는 펩티드의 잔기를 나타냄) 를 나타내고 A2및 A3는 각각 동일 또는 상이하게, 단일결합, -NR6-(식중, R6은 수소 원자 또는 저급알킬기를 나타냄), 산소원자, S(O)n(식중, n 은 0, 1 또는 2를 나타냄), -CO-NR7-(식중, R7은 수소원자또는 저급알킬기를 나타냄), NR7-CO-(식중, R7은 상기와 같은 의미임), -CO-A5-NR8-(식중, R8은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, A5는 α-아미노산, α-아미노산유도체, β-아미노산 또는 β-아미노산 유도체의 잔기, 또는 그것들의 임의의 2 잔기로부터 구성되는 디펩티드의 잔기를 나타냄), -NR8-A5-CO-(식중, R8및 A5은 상기와 같은 의미임), 1 고리식 탄화수소의 2 가기 또는 1 고리식 헤테로고리의 2 가기를 나타내고;
    R3, R4및 R5는 각각 동일 또는 상이하며, 단일결합, 또는 수산기, 옥소기, 할로겐기, 아릴기 및 시클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 1~4의 치환기로 치환될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알킬렌을 나타낸다. 단, A2및 A3이 서로 동일 또는 상이하고 -NR6-(식중 R6은 상기와 같은 의미임), 산소원자, S(O)n(식중 n 은 상기와 같은 의미임) 을 나타내는 경우는 R4는 단일결합이 아니며;
    X 의 정의, 및 -R5-A3-R4-A2-R3-A1- 로 표시되는 2 가기의 주쇄의 구성원자수는 이하의 (가) 또는 (나) 와 같은데,
    (가) X 는 식 (2) :
    (식중, Y1은 메틸기 또는 질소원자를 나타내고 V1및 V3는 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, 단, V1및 V2는 탄소원자 상의 치환기임) 로 표시되는 기를 나타내고, -R5-A3-R4-A2-R3-A1- 로 표시되는 2 가기의 주쇄의 구성원자수는 6 내지 11 이고,
    (나) X 는 식 (3) :
    (식중, Y2및 Y3은 각각 동일 또는 상이하며, 메틸기 또는 질소원자를 나타내고, V3또는 V4는 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자, 알킬기, 치환저급알킬기, 시클로알킬기, 아미노기, 아실아미노기, 저급알킬옥시카르보닐기 또는 아릴기로 치환된 저급알킬옥시 카르보닐기를 나타내고, V5는 아미노기 또는 산소원자를 나타내고, V6또는 V7은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, 단, V6및 V7은 탄소원자상의 치환기임)로 표시되는 기 또는 식 (4) :
    (식중, Y2, Y3및 V3은 상기와 같은 뜻이며, m 은 2 또는 3 을 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, -R5-A3-R4-A2-R3-A1- 로 표시되는 2 가기의 주쇄의 구성원자수는 4 내지 9 이다] 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
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