KR100322943B1

KR100322943B1 - 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물

Info

Publication number: KR100322943B1
Application number: KR1019980705953A
Authority: KR
Inventors: 줄리앙 첸; 존 마이클 재누츠
Original assignee: 반더빌트유니버시티
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1997-01-30
Publication date: 2002-05-09
Also published as: EP0904272A1; NO983528L; AU730292B2; NO983528D0; ATE236900T1; EP0904272B1; US5686471A; CA2244199A1; DE69720718T2; CN1210534A; JP3164157B2; DK0904272T3; JPH11503468A; AU1843197A; DE69720718D1; KR19990082225A; BR9707342A; ES2196301T3; MX9806253A; CN1072668C

Abstract

하기 화학식 A 의 구조를 갖는 화합물:

[화학식 A]

식중,

(a) n 은 1 약 내지 약 3 이며;

(b) X 는 O, S, SO 또는 SO₂로 구성된 군으로부터 선택되며;

(c) Y 는 독립적으로 수소 또는, 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 알킬 또는 아랄킬이거나; 또는 Y 가 서로 결합하여 3 내지 약 7 개의 원자를 갖는 알카닐 고리를 형성하며;

(d) Z 는 수소, 또는 수소이외에 3 내지 약 10 개의 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이며;

(e) R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, 카르복실, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐이며;

(f) Het 는 고리에 약 5 또는 약 8 개의 원자를 함유한 하나 이상의 고리를 포함한 헤테로아릴기이며, 여기서 하나 이상의 고리는 O, N 또는 S 로부터 선택된하나 이상의 헤테로원자를 갖는다.

Description

항염증제로서 유용한 디히드로벤조푸란 및 관련 화합물{DIHYDROBENZOFURAN AND RELATED COMPOUNDS USEFUL AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS}

특정한 디히드로벤조푸란 화합물 및 그와 구조적으로 관련된 다른 화합물은 활성을 변화시키는 심각한 질병을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들의 용도가 하기 참고문헌에 개시되어 있다: 미국 특허 제 4,670,457 호 [Doria, Romeo & Corno, 1987.6.2.]; 미국 특허 제 4,849,428 호 [Dobson, Loomans, Matthews & Miller, 1989.7.18]; 일본 특허 공보 제 53-005178 호 [Yoshitomi Pham. Ind. KK, 1987.1.1]; 문헌 [Hammond, M. L., I. E. Kopka, R. A. Zambias, C. G. Caldwell, J. Boger, F. Baker, T. Bach, S. Luell & D. E. Maclntyre, "2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis",J. Med. Chem., Vol. 32 (1989), pp. 1006-1020]; 문헌 [Ortiz de Montellano, P. R & M. A. Correia, "Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism",Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., Vol. 23 (1983), pp. 481-503]; 문헌 [Chakrabarti, J.K., R.J.Eggleton, P.T. Gallagher, J. Harvey, T.A. Hicks, E.A. Kitchen, and C.W. Smith, "5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents",J. Med. Chem., Vol. 30 (1987), pp. 1663-1668].

본 발명의 목적은 효과적인 항염증, 진통 및/또는 항 산화 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 부작용을 거의 유발하지 않는 위와 위와 같은 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 또한, 본 화합물을 사용하여 염증 및/또는 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

[발명의 요약]

하기 화학식 I 의 구조를 갖는 본 발명 화합물:

식 중,

(a) n 은 1 내지 약 3 이며;

(b) X 는 O, S, SO 또는 SO₂로 구성된 군으로부터 선택되며;

(c) Y 는 독립적으로 수소 또는, 탄소수 1 내지 약 4 의, 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 알킬 또는 아랄킬이거나; 또는 Y 가 서로 결합하여 3 내지 7 개의 원자를 갖는 알카닐 고리를 형성하며;

(d) Z 는 수소, 또는 수소 외의 3 내지 약 10 개의 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이며;

(f) Het 는 각 고리에 약 5 또는 약 8 개의 원자를 함유한 하나 이상의 고리를 포함한 헤테로아릴기이며, 여기서 하나 이상의 고리는 O, N 또는 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진다.

본 발명은 비스테로이드성 항염증약, 구체적으로는 치환된 디히드로벤조푸란 및 관련 화합물에 관한 것이다.

다른 지시가 없는한, 본 명세서에 사용된 "알킬" 또는 "알카닐" 은 포화 또는 불포화, 치환되지 않은 또는 치환된, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 사슬이다. 바람직한 알킬은 C₁-C₁₀알킬, 더욱 바람직하게는 C₁-C₈알킬, 특히 바람직하게는 C₁-C₄알킬이다. 바람직한 알킬은 직쇄 알킬이다. 바람직한 분지쇄 알킬은 하나 또는 두 개의 분지쇄, 바람직하게는 하나의 분지쇄를 갖는다. 바람직한 시클릭 알킬은 모노시클릭 알킬 또는 모노시클릭 말단을 갖는 직쇄 알킬이다. 바람직한 알킬은 포화 알킬이다. 불포화 알킬은 하나 이상의 이중 결합 또는/및 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 바람직한 불포화 알킬은 하나 또는 두 개의 이중 결합 또는 하나의 삼중 결합을, 더욱 바람직하게는 하나의 이중 결합을 갖는다. 바람직한 알킬은 치환되지 않은 알킬이다. 바람직한 치환알킬은 단치환, 이치환 또는 삼치환된 알킬, 더욱 바람직하게는 단치환된 알킬이다. 바람직한 알킬 치환체는 할로, 히드록시, 옥소, 알콕시 (예로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시), 아릴옥시 (예로, 페녹시, 클로로페녹시, 톨릴옥시, 메톡시페녹시, 벤질옥시, 알킬옥시카르보닐페녹시, 아실옥시페녹시), 아실옥시 (예로, 프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 아세톡시), 카르바모일옥시, 카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아실티오, 아릴티오 (예로, 페닐티오, 클로로페닐티오, 알킬페닐티오, 알콕시페닐티오, 벤질티오, 알킬옥시카르보닐페닐티오), 아릴 (예로, 페닐, 톨릴, 알킬옥스페닐, 알킬옥시카르보닐페닐, 할로페닐), 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아미노 (예로, 아미노, 모노- 및 디- C₁-C₃알카닐아미노, 메틸페닐아미노, 메틸벤질아미노), C₁-C₃알카닐아미도, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N',N',N-트리알킬우레이도, 구아니디노, N'-알킬구아니디노, N',N"-디알킬구아니디노 또는 알콕시 카르보닐이다.

본 명세서에 사용된 "알콕시" 는 -O-알킬을 의미한다.

본 명세서에 사용된 "아릴" 은 치환되지 않은 또는 치환된, 탄소수 6 내지 약 10 의 방향족 고리를 갖는 부분을 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이며; 가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 바람직한 아릴은 치환되지 않은 아릴이다. 바람직한 치환 아릴은 단치환, 이치환 또는 삼치환된, 더욱 바람직하게는 단치환된 아릴이다. 바람직한 아릴 치환체에는 히드록시, 메르캅토, 할로, 메틸, 에틸 및 프로필이 포함된다.

본 명세서에 사용된 "헤테로아릴" 은 1 내지 5 개의 탄소원자 및, O, S 및 N 에서 선택한 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 방향족 고리를 갖는 부분을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 고리에 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로 아릴 고리는 치환 또는 치환되지 않은될 수 있다. 특히 바람직한 헤테로아릴로는 2 또는 3-푸릴, 2 또는 3-티에닐, 질소에 알킬치환 또는 치환되지 않은 2 또는 3-피롤릴, 2,4 또는 5-티아졸릴, 2, 4 또는 5-옥사졸릴, 질소에 알킬치환 또는 치환되지 않은 2,4 또는 5-이미다졸릴, 3,4 또는 5-이속사졸릴, 3, 4 또는 5-이소티아졸릴, 질소에 알킬치환 또는 치환되지 않은 3,4 또는 5-피라졸릴, 2 또는 5-옥스디아졸릴, 2 또는 5-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴이 포함된다. 가장 바람직하게는 3-피리딜이다. 바람직한 치환 헤테로고리는 단치환, 이치환 또는 삼치환되며, 더욱 바람직하게는 단치환된다. 바람직한 헤테로고리 치환체에는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 티오, 니트로, 아미노, 아미도, 우레이도, 구아니디노, 티오카르밤아미도, 티오우레이도가 포함된다.

본 명세서에 사용된 "할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요도를 의미한다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모; 더욱 바람직하게는 클로로 및 브로모, 특히 클로로이다.

화합물

본 발명은 하기 화학식 A 의 구조를 갖는 화합물을 포함한다:

[화학식 A]

식 중,

(a) n 은 1 내지 약 3 이며;

(b) X 는 O, S, SO 또는 SO₂로 구성된 군으로부터 선택되며;

(c) Y 는 독립적으로 수소 또는, 1 내지 약 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 알킬 또는 아랄킬이거나; 또는 Y 가 서로 결합하여 3 내지 약 7 개의 원자를 갖는 알카닐 고리를 형성하며;

(d) Z 는 수소, 또는 수소이외의 3 내지 약 10 개의 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이며;

(e) R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는, 치환되지 않은 또는 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, 카르복실, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐이며;

상기 구조식에서, 각각의 Y 는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알카닐, 및 탄소수 약 3 의 시클릭알킬, 시클로프로필로부터 선택되거나, 또는 Y 들이 함께 결합하여 고리내 탄소수 3 내지 약 7 의 시클릭 알카닐 고리를 형성한다. 각각의 Y 는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필; 좀더 바람직하게는 수소 또는 메틸; 가장 바람직하게는 메틸이다. 바람직하게는 양 Y 는 동일하다. Y 가 함께 결합하여 시클릭 고리를 형성하는 경우, 고리는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸, 더욱 바람직하게는 시클로프로필이다.

상기 구조식에서, Z 는 분지쇄 또는 시클릭 알킬, 및 페닐, 또는 벤질로부터 선택되고, Z 는 수소 이외의 3 내지 약 10 개의 원자를 갖는다. Z 는 바람직하게는 포화된다.

Z 는 바람직하게는 탄소수 약 3 내지 약 8, 더욱 바람직하게는 탄소수 약 4 내지 약 6 의 분지쇄 알카닐이다. Z 는 바람직하게는 2 개 이상의 분지쇄, 좀더 바람직하게는 2 개의 분지쇄를 갖는 분지쇄 알카닐이다. 바람직한 분지쇄 알카닐 Z 에는 t-부틸, 네오펜틸, 이소프로필이 포함되며; 가장 바람직하게는 t-부틸이다. 바람직한 시클릭 알카닐 Z 에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸이 포함된다. 또한 바람직한 Z 는 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이다.

상기 구조식에서 R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 치환되지 않은, 직쇄 또는 분지쇄 시클릭 알킬, 카르복실, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐이다. 카르복스아미도기의 예로는, 카르복스아미도, N-메틸-카르복스아미도, N,N-디메틸카르복스아미도 및 다른 N-알킬 및 N,N-디알킬카르복스아미도기와 같은 치환되지 않은, 단치환 및 이치환된 카르복사미드가 포함된다. 알콕시카르보닐기의 예로는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐이 포함된다. 알킬카르보닐기의 예로는, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, tert-부틸카르보닐 및 벤질카르보닐이 포함된다.

상기 구조식에서 Het 는 1 내지 5 개의 탄소 원자 및, O, S 및 N 으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 하나 이상의 고리를 포함하는 각 고리내에 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 하나 이상의 고리를 갖는 헤테로아릴기이다. 바람직한 헤테로아릴은 1 또는 2 개의 헤테로원자를 고리내에 갖는다. 특히 바람직한 헤테로고리로는, 질소에 알킬치환 또는 치환되지 않은 2 또는 3-푸릴, 2 또는 3-티에닐, 2 또는 3-피롤릴, 질소에 알킬치환 또는 치환되지 않은 2,4 또는 5 티아졸릴, 2, 4 또는 5-옥사졸릴, 2, 4 또는 5-이미다졸릴, 질소에 알킬치환 또는 치환되지 않은 3, 4 또는 5-이속사졸릴, 3, 4 또는 5-이소티아졸릴, 3, 4 또는 5-피라졸릴, 2 또는 5-옥스디아졸릴, 2 또는 5-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴이 포함된다. 헤테로아릴은 치환되지 않은 또는 치환되며, 바람직하게는 치환되지 않은다. 바람직한 치환 헤테로아릴은 단치환, 이치환 또는 삼치환되며, 더욱 바람직하게는 단치환된다. 바람직한 헤테로아릴 치환체로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 티오, 니트로, 아미노, 아미도, 우레이도, 구아니디노, 티오카르밤아미도, 티오우레이도가 포함된다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표에 포함된다:

화합물 번호	R1	R2	Het
1	H	CO2H	2-티에닐
2	H	H	2-티에닐
3	H	H	5-메틸-피라졸-3-일
4	H	H	3-피리딜

약리학적 활성을 측정 평가하기 위하여, 당업자에게 공지된 각종 검사를 이용하여 동물에 대하여 본 화합물을 시험한다. 본 화합물의 항염증 활성은 통상적으로 염증반응의 특징인 국소 부종에 길항하는 본 화합물의 능력을 시험하도록 고안된 검사를 이용하여 실증할 수 있다. 이러한 공지된 시험의 예로는 래트 카라게난 부종시험 (rat carrageenan edema test), 옥사졸론-유도로 염증이 생긴 마우스 귀 시험 및 아라카돈산-유도로 염증이 생긴 마우스 귀 시험을 들 수 있다. 진통활성은 마우스에서의 페닐벤조퀴논-유도 라이팅(writhing) 시험 및 래트에서의 랜달 앤 셀리토 (Randall & Selitto) 시험과 같은 당분야에서 공지된 모델로 시험할 수 있다. 또다른 유용한 당분야에서 공지된 시험은 급성 모델보다 오히려 만성 모델에서 항염증활성, 항관절염 및 항흡수활성을 평가하기 위한 유용한 모델인 래트 면역보강(adjuvant) 관절염 시험이다.

약리학적 활성에 대한 상기 및 기타 적절한 시험은 다음에 개시 및/또는 참조되어 있다: 미국 특허 제 4,130,666 호 (Moore, Dec.19, 1978); 미국 특허 제 4,431,656 호 (Katsumi, et al., Feb. 14, 1984); 미국 특허 제 4,440,784 호 (Katsumi, et al., Apr. 3, 1984); 일본 특허 출원 제 85/54315 호 (Katsumi, et al., Mar. 28, 1985); 유럽 특허 출원 제 0,059,090 호 (Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., Sep.1, 1982); 문헌 [Opas, E.V., R.J. Bonney & J. L. Humes, "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid".The Journal of Investigative Dermatology, Vol. 84, No. 4 (1985), pp. 253-256]; 문헌 [Swingle, K. F., R. L. Bell & G. G. I. Moore, "Anti-inflammatory Activity of Antioxidants",Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Vol. III, Chapter 4, K. D. Rainsford, ed., CRC Press, Inc., (1985), pp. 105-126]; 문헌 [Adamkiewicz, V. W., W. B. Rice & J. D. McColl, "Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats",Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Vol. 33 (1955), pp. 332-339]; 문헌 [Sellye, H., "Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis",British Medical Journal, Vol. 2 (1949), pp. 1129-1135]; 및 문헌 [Winter, C.A., E. A. Risley & G. W. Nuss, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs"Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111 (1962), pp. 544-547; 문헌 [Otterness, I., & M. L. Bliven, "Laboratory Methods for Testing Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs",Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Chapter 3, J. G. Lombardino, ed., John Wiley & Sons, Inc. (1985), pp. 111-252; 문헌 [Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano & J. M. Beiler, "Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-induced Pain",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 169, No. 2 (1967) pp. 384-393]; 문헌 [Milne, G. M. & T. M. Twomey, "The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels",Agents and Actions. Vol. 10, No. 1/2 (1980), pp. 31-37]; 문헌 [Randall, L. O. & J. J. Selitto, "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 111, No. 4 (1957), pp. 409-419]; 문헌 [Winter, C. A. & L. Faltaker, "Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs",J. Pharmacol. Extp. Ther. Vol. 148, No. 3 (1965), pp. 373-379]; 모든 상기 참고문헌의 개시는 본 명세서에 참조로 삽입되어 있다.

많은 항염증제, 특히 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 는 특히 경구 투약하는 경우 바람직하지 못한 위장 부작용을 유발하며; 이러한 부작용에는 궤양 및 미란이 포함될 수 있다. 종종 자각증상이 없는 이러한 부작용은 심각하게 되어 입원을 요하게 될 수 있으며, 심지어 치명적일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 다른 NSAID 와 비교하여 보다 적은 상기와 같은 위장 부작용을 유발한다. 본 발명의 몇몇의 화합물은 심지어 위보호성이 있고, 궤양 및 미란, 특히에탄올 또는 다른 NSAID 에 의해 유발되는 궤양 및 미란으로부터 위장을 보호한다.

전신적으로 투약하는 경우, 특정의 NSAID 는 특정 간효소의 전신농도의 바람직하지못한 증가를 유발한다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 간효소부작용을 거의 유발하지 않거나 유발하지 않는다.

본 발명에서 유용한 화합물은 하기 일반 반응식을 사용하여 제조할 수 있다:

이속사졸릴메틸 카르바니온 어프로치 (isoxazolylmethyl carbanion approach) 를 통하여 스티릴피라졸을 제조한다. 3,5-디메틸이속사졸의 5-메틸 위치에서 n-BuLi 에 의한 레지오-선택적 탈프로톤화에 의하여 발생된 카르바니온을 아릴 알데히드 (I) (아릴브로마이드로부터 제조) 과 반응시켜, 알콜 첨가 생성물을 수득한다. 이어서, 이 화합물을 탈수소화시켜 스티릴이속사졸을 형성한다. Mo(CO)₆을 사용하고, 이어서 히드라진을 사용한 피라졸 고리 형성하는 코바야시 수첨분해 (Kobayashi's hydogenolysis) (문헌 [J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1982,877]) 순서에 따라, 스티릴이속사졸의 스티릴피라졸로의 전환을 수행한다.

두 가지 경로를 통하여 스티릴티오펜을 제조한다. 뜨거운 피페리딘내에서 아릴 알데히드 및 2-티오펜카르복실산을 크노에베나겔 반응 (Knoenenagel reaction) 시켜 스티릴산을 수득한다. 250 ℃ 에서 구리와 함께 가열함으로써 탈카르복실화를 수행하여 스티릴티오펜을 E/Z 이성질체의 혼합물로서 수득한다. 재결정에 의하여 E/Z 혼합물로부터 E-이성질체를 분리한다.

위티그 반응 (Wittig reaction) 을 통하여 스티릴티오펜을 또한 제조할 수 있다. NaHSO₃와의 반응으로부터 발생한 아릴 알데히드 또는 그의 소듐 a-히드록시 술포네이트를 2-티오펜메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드 및 t-BuOK 로부터발생한 일라이드와 반응시켜 스티릴티오펜의 E/Z 이성질체의 혼합물을 형성한다. 에틸 2-티오펜메틸포스포네이트 (티오펜메틸클로라이드를 통하여 2-티오펜메탄올로부터 제조) 를 일라이드 원으로 사용한 위티그-호너 반응 (Wittig-Horner reaction) 을 통하여 E 이성질체의 입체선택적 형성을 수행한다.

위티그 반응에 의하여 스티릴피리딘 화합물을 또한 제조한다. 소듐 아미드의 존재하에 알데히드를 3-피콜릴메틸트리페닐포스포늄 클로라이드와 반응시켜 E-올레핀 및 Z-올레핀의 혼합물을 형성하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 이들을 분리한다.

합성예

하기 비제한적 실시예는 본 화합물의 합성에 대해 추가의 정보를 제공한다.

실시예 1

E-3-(7'-tert-부틸-2',3'-디히드로-3,3'-디메틸벤조[b]푸란-5'-일)-2-(2"-티오펜)-프로펜산

(7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란-5-일)-카르복스알데히드 (1.064 g, 4.59 mmol) 및 2-티오펜아세트산 (978 mg, 6.88 mmol) 의 혼합물에 피페리딘 (1.5 mL) 을 첨가한다. 이 혼합물을 140 ℃ (오일욕 온도) 에서 4 시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하여, 물로 급냉한 후, 에틸 아세테이트 (3 X) 로 추출한다. 유기층을 염수 (2 X) 로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후, 회전 증발에 의해 농축하여 갈색 반고체를 수득한다. 이 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂중의 5 % MeOH) 하여 표제 화합물을 황색 고체 (543 mg, 34.0 %), 융점: 183-185 ℃ 로서 수득한다.

실시예 2a

5-[E-2'-(2"-티오펜)에테닐]-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란

실시예 1 로부터의 산의 혼합물 (1.081 g, 3.034 mmol) 및 CH₂Cl₂(5 mL) 중의 구리 분말 (385 mg, 6.02 mmol) 을 250 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한다. 잔류물을 CH₂Cl₂로 채우고 1/1 의 CH₂Cl₂/헥산 세척과 함께 실리카겔 패드를 통하여 여과한다. 이 여과물을 회전 증발을 통하여 농축하여,¹H NMR 분석결과 E/Z 올레핀의 85/15 혼합물을 함유하는 오일성 물질을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산중의 10-20 % CH₂Cl₂) 를 통하여 더 정제하여, 순수한 E/Z 올레핀 혼합물 (510 mg, 53.8 %) 을 생성하고, CH₂Cl₂/헥산 혼합물 (1 mL/4 mL) 로부터 이를 재결정하여 순수한 E-올레핀 (283 mg, 29.9 %) 을 백색 고체, 융점: 113.5-115 ℃ 로서 수득한다.

실시예 2b

단계 1: 2-티오펜메틸클로라이드

0 ℃ 에서 CH₂Cl₂(100 mL) 중의 2-티오펜메탄올 (9.5 mL, 100 mmol) 에 티오닐 클로라이드 (14.6 mL, 200 mmol) 를 첨가하고, 이어서 피리딘 (9.7 mL, 120 mmol) 을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 다음, 회전 증발을 통해 농축한다. 생성된 갈색 오일을 헥산중의 5 % 에테르 세척과 함께 실리카겔 패드를 통하여 여과하고, 이 여과물을 증발시킨 후, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (6.50 g, 48.9 %) 로서 수득하여 냉암소에 보관하며, 1 주일 내에 다음 단계에 사용한다.

단계 2: 디에틸 2'-티오펜메틸포스포네이트

2-티오펜메틸클로라이드 (1.1 g, 8.3 mmol) 및 트리에틸포스파이트 (2.07 mL, 12.1 mmol) 의 혼합물을 130 ℃ 에서 4 시간 동안 가열한다. 생성된 혼합물을 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류하여 과잉의 트리에틸 포스파이트 (50 ℃/0.005 mm)를 제거하고, 표제 포스포네이트를 맑은 오일 (90-130 ℃/0.005 mm, 1.00 g, 51.8 %) 로서 수득한다.

단계 3: 5-[E-2'-(2"-티오펜)에테닐]-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란

무수 DME (알드리치(Aldrich), 68 mL) 중의, (7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란-5-일)카르복스알데히드 (90 %, 8.763 g, 33.95 mmol) 및 단계 2 로부터의 포스포네이트 (8.04 mL, 40.7 mmol) 및 NaH (미네랄 오일중의 60 %, 3.26 g, 81.5 mmol, 헥산 3 X 로 세척하고, 사용하기 전 진공 건조) 의 혼합물을 질소하에 환류하면서 2 시간 동안 가열한다 (가열 약 5-10 분에 시작되는 H₂의 활발한 전개, 양호한 환기를 확실히 해야 함). 혼합물의 반응이 완결될 때, 물로 조심스럽게 급냉하고, 에테르 (3 X) 로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후, 회전 증발을 통하여 농축한다.¹H NMR 분석결과, Z-올레핀의 흔적이 보이지 않는 생성 잔류물을 CH₂Cl₂/헥산의 1/1 혼합물로부터 재결정하여 표제 화합물 (7.504 g, 65.9 %) 을 백색 고체로서 수득한다. 모액을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산중의 5 % CH₂Cl₂) 하여 표제 화합물 (2.041 g, 총 85.5 % 수율)을 더 얻는다.

실시예 3

5-[E-2'-(2"-티오펜)에테닐]-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]티오펜

무수 DME (알드리치, 4 mL) 중의, (7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]티오펜-5-일)카르복스알데히드 (500 mg, 2.01 mmol) 및 실시예 2 의 단계 2 로부터의 포스포네이트 (476 mL, 2.41 mmol) 및 NaH (미네랄 오일중의 60 %, 193mg, 4.83 mmol, 헥산 3 X 로 세척하고, 사용하기 전 진공 건조) 의 혼합물을 질소하에 환류하면서 2 시간 동안 가열한다 (가열 약 5-10 분에 시작되는 H₂의 활발한 전개, 양호한 환기를 확실히 해야 함). 혼합물의 반응이 완결될 때, 물로 조심스럽게 급냉하고, 에테르 (3 X) 로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후, 회전 증발을 통하여 농축한다. 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂/헥산의 1/1 혼합물로부터 재결정하여 목적 화합물 (408 mg, 61.8 %) 을 백색 고체로서 수득한다.

실시예 4

5-[E-2'-(5"-메틸-1H-피라졸-3"-일)에테닐]-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란

단계 1: 1-(7'-tert-부틸-2',3'-디히드로-3',3'-디메틸벤조[b]푸란-5'-일)-2-(3"-메틸이속스-아졸-5"-일)에탄올

-78 ℃ 에서 THF (15 mL) 중의 3,5-디메틸이속사졸 (1.47 mL, 15.0 mmol) 에 n-BuLi (헥산중의 1.47 M, 10.0 mL, 14.7 mmol) 을 첨가한다. 이 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 생성된 황색 용액에, THF (60 mL) 중의 알데히드 7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란-5-일)-포름알데히드 (3.48 g, 15.0 mmol) 를 -78 ℃ 에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 회전 증발을 통하여 농축한다. 이 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 (3 X) 사이에 분배한다. 유기층을 염수 (3 X) 로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 회전 증발을 통하여 농축하여 갈색 오일을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피하여 목적 알콜을 진한 황색 오일로서 수득하고, 이어서 고체화하여 백색 고체 (4.355 g, 88.2 %): 융점: 71-72 ℃ 로서 수득한다.

단계 2: 5-[E-2'-(3"-메틸이속사졸-5"-일)에테닐]-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란

톨루엔 (50 mL) 중의, 단계 1 로부터의 알콜 (3.230 g, 9.80 mmol) 에 p-톨루엔술폰산_모노히드레이트 (9 mg) 를 첨가한다. 이 혼합물을 딘-스탁(Dean-Stark) 환류 응축기를 통하여 용매를 연속적으로 제거하면서 2 시간 동안 환류하에 가열한다. 이 혼합물을 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산중의 65 % CH₂Cl₂) 를 통해 정제하고, 이어서 헥산/CH₂Cl₂(15 mL/1 mL) 로부터 재결정하여,¹H NMR 분석에 의해 측정결과, E/Z 이성질체의 15/1 혼합물 (2.28 g, 74.8 %): 융점: 121.5-123 ℃ 을 수득한다.

단계 3: 5-[E-2'-(5"-메틸-1H-피라졸-3"-일)에테닐]-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-벤조[b]푸란

단계 2 로부터의 이속사졸 (1.543 g, 4.96 mmol) 및 몰리브데눔 헥사카르보닐 (982 mg, 3.72 mmol) 의 혼합물에 아세토니트릴 (58 mL) 및 물 (89 mL, 4.96 mmol) 을 첨가한다. 이 혼합물을 환류하에 14 시간 동안 가열하고, 회전 증발을 통해 농축한다. 잔류물에 메탄올 (30 mL) 및 2 N HCl (0.8 mL) 을 pH = 1이 될 때까지 첨가한다. 이 혼합물을 5 시간 동안 교반한 후, 다시 농축하고, 이어서 물 (30 mL) 로 처리하고, 1 N NaOH 로 중화한다. 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가한다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 X) 로 추출한다. 혼합 유기층을 클로로포름 세척과 함께 실리카겔 패드를 통하여 여과한다. 유기 여과물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 채운 다음, 에틸 아세테이트 세척과 함께 실리카겔 패드를 통하여 여과한다. 유기층을 아세트산 (78 mL) 및 97 % 히드라진 (0.779 mL, 24.8 mmol) 로 처리한다. 이 혼합물을 20 시간 동안 교반한 후, 진공 증발을 통하여 아세트산을 제거한다. 잔류물을 물로 세척하고 여과한다. 생성된 갈색 케이크를 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂중의 1 % 메탄올) 에 의해 정제한 다음, 헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 (645 mg, 41.9 %) 을 밝은 황색 고체: 융점: 145-147 ℃ 로서 수득한다.

실시예 5

5-[E-2'-(3"-피리디닐)에테닐]-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란

3-피콜릴 트리페닐포스포늄 클로라이드 (4.87 g, 12.5 mmol, 3-피콜릴 클로라이드 및 트리페닐포스핀으로부터 제조) 및 소듐 아미드 (90 %, 541 mg, 12.5 mmol) 의 혼합물에 THF (32 mL) 를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, -78 ℃ 로 냉각한다. -78 ℃ 에서 이 분홍색 슬러리에 THF (10 mL) 중의 7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란-5-일)카르복스알데히드 (1.16 g, 5 mmol) 를 첨가한다. 이 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분간, 이어서 실온에서 2 시간동안 교반한다. 회전 증발을 통해 용매를 제거한다. 잔류물을 에테르로 채운 후, 여과한다. 잔류물을 에테르 (2 X) 로 세척한다. 혼합 유기층을 농축하여, E/Z 이중결합 이성질체의 40/60 혼합물을 함유한 잔류물을 남긴다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산중의 20-25 % 에틸 아세테이트) 를 통해 이성질체의 분리를 수행하여 Z 이성질체 (788 mg, 51.3 %) 및 E 이성질체 (580 mg, 37.7 %, 융점: 72-74 ℃) 를 모두 백색 고체로서 수득한다.

조성물

본 발명의 조성물은 안전하고 유효한 양의 본 화합물, 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 함유한다. 상기 "안전하고 유효한 양" 은 온전한 의학적 판단의 관점내에서, 치료받아야 할 조건에서 양성 변형을 심하게 유도하지 않을 만큼 충분하지만 (적당한 이익/위험 비에서) 심각한 부작용을 피할 만큼 충분히 낮은 양을 의미한다. 화합물의 안전하고 유효한 양은, 치료받을 특정 상태, 나이 및 치료받을 환자의 신체 상태, 상태의 심각성, 치료의 지속 기간, 병행 치료법의 특성, 이용할 특정의 약제학적으로 수용가능한 담체 및 담당 의사의 지식과 전문가적 의견의 범위내의 기타 요인에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는, 약 0.1 중량 % 내지 약 99.9 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 20 중량 % 내지 80 중량 %, 가장 바람직하게는 약 40 중량 % 내지 70 중량 % 의 화합물을 함유한다.

상기 화합물외에 본 발명의 화합물은 약제학적으로 수용가능한 담체를 함유한다. 상기 "약제학적으로 수용가능한 담체" 의 용어는 사람 또는 하등 동물에게 투여하기 적당한, 하나 이상의 상용가능한 고체 또는 액체 충전 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 상기 "상용가능한" 의 용어는, 조성물의 성분이, 통상적인 조건하에 조성물의 약제학적 효력을 실질적으로 감소시키는 상호 작용을 일으키지 않는 방식으로, 본 화합물과 서로 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 물론, 약제학적으로 수용가능한 담체는 이들을 치료받을 사람 또는 하등 동물에게 투여하기 적당하도록 하는, 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다.

약제학적으로 수용가능한 담체 또는 그의 성분으로서 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예로는, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수전분 및 감자전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 술페이트; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유와 같은 식물성 오일; 폴리프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가알콜; 알긴산; 트윈(Tweens, 등록상표)과 같은 유화제; 소듐 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향료; 부형제; 타정제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 멸균정제수; 등장식염수; 및 포스페이트 완충용액을 들 수 있다.

본 화합물과 함께 사용될 약제학적으로 수용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여될 방법에 따라 결정된다.

본 화합물을 주사해야 한다면 비정맥적으로 주사하는 것이 바람직하며; 바람직한 약제학적으로 수용가능한 담체는 pH 가 약 7.4 로 조절되어 있는, 혈액과 상용가능한 현탁화제를 함유한 멸균 생리식염수이다. 이러한 주사가능 조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 % , 더욱 바람직하게는 약 5 % 내지 약 25 % 의 본 화합물을 함유하며, 또 바람직하게는 투여량 당 약 10 mg 내지 약 600 mg 의 본 화합물을 함유한다.

적당한 국소적용용 약제학적으로 수용가능한 담체로는 로션, 크림, 겔 등에 사용하기 적합한 것들이 포함된다. 국소용 조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 % 의 피부연화제, 더욱 바람직하게는 약 5 % 내지 약 25 % 의 피부연화제를 함유한다. 이러한 국소용 조성물은 바람직하게는 약 0.1 % 내지 약 50 %, 더욱 바람직하게는 약 0.5 % 내지 약 10 % 의 본 화합물을 함유하며, 또 바람직하게는 투여량 당 약 5 mg 내지 약 3500 mg 의 본 화합물을 함유한다.

본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구 투여이다. 그러므로, 바람직한 단일 복용 형태는 정제, 캡슐제 등이며, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 3500 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 600 mg 인, 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 함유한다. 경구 투여용 단일 복용 형태용 제제로 적당한 약제학적으로 수용가능한 담체는 당해 분야에 공지되어 있다. 이들의 선택은 맛, 비용 및 시판중 안정성과 같은 2 차적 고려사항에 달려 있으며, 이 사항들은 본 발명의 목적에 있어 중요하지 않으며, 당해 업자가 쉽게 만들 수 있다.

본 화합물중 다수는 소수성이다. 수성 기재 조성물 또는 수성 매질에 혼화가능하거나 용해가능한 조성물을 제공하기 원한다면, 가용화제를 조성물에 첨가할 수 있다. 이러한 가용화제의 비제한적 예로 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유가 포함된다.

본 발명의 조성물에 적당한, 특히 바람직한 경구용 조성물 담체가 미국 특허 제 5,189,066 호 [ Kelm & Bruns, February 23, 1993, "Pharmaceutical Compositions of Tebufelone" ] 및 제 5,281,420 호 [ Kelm & Dobrozsi, January 25, 1994, "Solid Dispersion Compositions of Tebufelone" ] 에 개시되어 있으며, 참고로 본 명세서에 삽입하였다.

방법

본 발명의 또 다른 측면은 치료받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 염증을 특징으로 하는 질병을 치료 또는 예방하는 방법이다. 상기 "염증을 특징으로 하는 질병" 의 용어는 염증을 수반하는 것으로 공지된 상태를 의미하며, 관절염 (예로, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성관절염, 연소성관절염, 라이터증후군, 감염성관절염 및 강직성척추염, 전신성루푸스, 홍반증(erythematosus) 및 통풍) 과 같은 상태 뿐만 아니라, 규명가능한 질병과 관련되거나 되지 않은 염증의 존재를 포함할 수 있다. 염증을 특징으로 하는 질병은 구강내 염증 (예로, 치은염 또는 치주 질환과 관련된 염증); 위장내 염증 (예로, 궤양 및 자극성 장 질환과 관련된 염증); 피부 질환과 관련된 염증 (예로, 건선, 여드름 및 기타 피부 염증); 호흡기와 관련된 염증 (예로, 천식, 기관지염 및 알레르기); 및 중추신경계내 염증 (예로, 알츠하이머병) 을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 치료받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 통증을 치료 또는 예방하는 방법이다. 본 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 통증에는 말초성 통증, 생리통, 치통 및 등 하부의 통증이 포함될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 치료 받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 염증 부위의 산화성 손상을 예방하는 방법이다. 특정 작용기전에 국한되지는 않지만, 본 화합물이 류코트리엔 합성을 저해함으로써 염증 부위에 뉴트로필 축적을 감소시키는 것으로 믿어진다.

본 발명의 또 다른 측면은 치료 받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써 위 또는 십이지장 궤양 또는 미란(erosion)을 치료 또는 예방하는 방법이다. 바람직하게 본 화합물을 투여함으로써, 특히 에탄올 또는 비스테로이드성 항염증약 (NSAID) 에 의해 유발된 궤양 또는 미란을 치료 및/또는 예방할 수 있다.

본 화합물의 위장 안전성 또는 위보호 또는 위 치유 특성을 측정하는 적당한 시험이 공지되어 있다.

급성 위장 안전성을 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Unangst, P.C., G.P. Shrum, D.T. Connor, R.D. Dyer, and D.J. Schrier, "Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors",J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), pp. 3691-3698 ] 및 문헌 [ Segawa,Y, 0. Ohya, T. Abe, T. Omata, et al.,"Antiinflammatory, Analgesic, and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{ 3-[3- (piperidinylmethyl) phenoxy] propyl} carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolylacetate",Arzneim.-Forsch./Drug Res., Vol. 42 (1992), pp. 954-992 ]. 상기 문헌에 개시된 방법에서, 화합물을 투여한 지 2 시간 후에 동물의 위를 전형적으로 관찰한다. 아만성 위장 안전성을 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Melarange, R., C. Gentry, et al., "Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA)",Dig. Dis. Sci., Vol. 37 (1992), pp. 1847-1852 ] 및 문헌 [ Wong, S., S.J. Lee, et al., "Antiarthritic Profile of BF-389 - A Novel Anfi-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability",Agents Actions, Vol. 37 (1992), pp. 90-91 ].

급성 위보호를 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Playford, R.J., D.A. Versey, S. Haldane, M.R. Alison, and J. Calan, "Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indomethacin-induced Gastric Damage", Digestion, Vol. 49 (1991), pp. 198-203 ]. 상기 문헌에 개시된 방법에서, 암컷 루이스 쥐(Lewis rat) (130-175 g) 에게, 위 손상 용량의 인도메타신을 투여하기 직전 및 2 시간 전에, 본 화합물 (40 mg/kg, 1 일 2 회) 또는 부형제를 경구 투여한다. 쥐는 4 시간 후에 CO₂질식으로 희생된다. 위체 손상 (출혈 손상의 밀리미터) 을 디지털 영상으로 측정한다.

본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구투여이지만, 예를 들어 피부점막 (예로, 피부, 직장 등), 및 비경구투여 (예로, 피하주사, 근육내 주사, 동맥내 주사, 정맥내 주사 등) 과 같은 다른 공지된 투여 방법을 연구하고 있다. 점안 투여 및 흡입도 또한 포함된다. 따라서, 구체적인 투여 형태로, 경구, 경피, 점막, 설하, 비강내, 근육내, 정맥내, 복막내, 피하 및 국소 투여가 비제한적으로 포함된다.

본 화합물의 바람직한 투여량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 70 mg/kg, 더욱 바람직하게는, 약 0.5 mg/kg 내지 약 12 mg/kg 의 범위이다. 바람직한 주사 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 국소 투여량은, 피부 표면에 적용한 약 1 mg/cm²내지 약 200 mg/cm²의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 경구 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 더더욱 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 이러한 투여량을 바람직하게는 매일 약 1 회 내지 6 회, 더욱 바람직하게는 매일 약 2 회 내지 약 4 회 투여한다. 이러한 1 일 투여량을 바람직하게는 1 주 이상, 또 바람직하게는 2 주 이상, 또 바람직하게는 1 개월 이상, 또 바람직하게는 2 개월 이상, 또 바람직하게는 6 개월, 1 년, 2 년, 또는 그 이상 동안 투여한다.

조성물 및 방법 실시예

하기 비제한적 실시예로써 본 발명을 설명한다.

실시예 A

혼합 및 직접 압밀등의 통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 정제 형태의 약학적 조성물을 제조하였다:

성분 함량 (정제 당 mg)

화합물 1200

미소결정 셀룰로스100

소듐 전분 글리콜레이트 30

마그네슘스테아레이트 3

하루 두 번 경구투여하였을 때, 상기 조성물은 류마티스성 관절염을 앓고 있는 환자의 염증을 현저히 감소시켰다. 골관절염을 앓고 있는 환자에게 하루 두 번 투여하였을 때 역시 탁월한 효과를 얻을 수 있었다.

실시예 B

통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 캡슐 형태의 약학적 조성물을 제조하였다:

성분 함량 (캡슐 당 mg)

화합물 4200

락토스캡슐의 부피를 채우는 양

상기의 캡슐을 하루 한번 경구투여하여 류마티스성 관절염 또는 골관절염을 앓고 있는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.

실시예 C

통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 액체 형태의 약학적 조성물을 제조하였다:

성분 함량

화합물 2200 mg

EtOH4 ml

메틸셀룰로스 0.4 mg

증류수 76 ml

트윈 80 1.6 ml

상기 조성물 50 ml를 하루 한번 경구 투여하여 류마티스성 관절염 혹은 골관절염을 앓고 있는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.

실시예 D

성분 함량

미소 결정(micronoized) 화합물 1200 mg

화합물 3

아비셀(Avicel)(미소결정 셀룰로스) 50 mg

트윈 80 1.6 ml

메틸셀룰로스 0.4 mg

탈이온수 80 ml

상기 조성물 50 ml를 하루두번 경구투여하여 류마티스성 관절염 혹은 골관절염을 앓고 있는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.

본 발명의 특정한 구현예에 대하여 기술하였지만, 본 발명의 요지와 범주를 벗어나지 않는 범위에서, 본원에 개시한 조성물로부터 다양한 변화와 조절을 줄 수 있다는 것이 당업자들에게는 명백하다. 첨부된 청구항에서 본 발명의 범주안에 있는 이러한 모든 변형을 포함하도록 의도되었다.

Claims

하기 화학식 A 의 구조를 갖는 화합물:

[화학식 A]

식중,

(a) n 은 1 또는 2 이며;

(b) X 는 O, S, SO 또는 SO₂로 이루어진 군에서 선택되며;

(c) Y 는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 이루어진 군에서 선택되며;

(d) Z 는 수소 또는 2개의 분지를 갖는 치환되지 않은 C₄-C₆분지쇄 알카닐, 치환되지 않은 C₃-C₆시클로알카닐 또는 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군에서 선택되며;

(e) R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬, 시클로알킬 및 카르복실로 이루어진 군에서 선택되며;

(f) Het는 2 또는 3-푸릴, 또는 질소원자에 알킬 치환되거나 치환되지 않은,2 또는 3-푸릴, 2 또는 3-티에닐, 2 또는 3-피롤릴, 질소원자에 알킬 치환되거나 치환되지 않은, 2, 4 또는 5 티아졸릴, 2, 4 또는 5-옥삭졸릴, 2, 4 또는 5-이미다졸릴, 질소원자에 알킬치환되거나 치환되지 않은, 3, 4 또는 5-이속사졸릴, 3, 4 또는 5-이소티아졸릴, 3, 4 또는 5-피라졸릴, 2 또는 5-옥스디아졸릴, 2 또는 5-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴을 포함하는 헤테로고리들로 구성되는 군에서 선택된 고리내의 2 개의 헤테로원자로 이루어진 군에서 선택된다.
제 1 항에 있어서, X 가 산소이며, R₁및 R₂가 수소, 메틸 또는 카르복실로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, Y 가 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
제 3 항에 있어서, R₁이 수소이며, 두 개의 Y 가 메틸이며, Z 가 t-부틸인 화합물.
제 3 항에 있어서, R₁이 수소 또는 메틸인 화합물.
제 5 항에 있어서, X가 산소인 화합물.
제 6 항에 있어서, Y 가 모두 메틸이며, Z 가 t-부틸인 화합물.
제 3 항에 있어서, R₁이 수소이며, R₂가 수소 또는 -COOH 인 화합물.
제 8 항에 있어서, Y 가 모두 메틸이며, Z 가 t-부틸인 화합물.
제 9 항에 있어서, X가 산소이고, R₂가 수소인 화합물.
제 10 항에 있어서, n 이 1 이며, Het 가 2-티에닐, 5-메틸-피라졸-3-일, 또는 3-피리딜로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
제 11 항에 있어서, R₂가 O이며, Het 가 2-티에닐인 화합물.
제 11 항에 있어서, R₂가 -COOH- 이며, Het 가 2-티에틸, 5-메틸-피라졸-3-일, 또는 3-피리딜로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.