KR100286624B1

KR100286624B1 - 치환된 피리미딘 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR100286624B1
Application number: KR1019920019580A
Authority: KR
Inventors: 왓슨 엘링보이 존; 니케이도 마들렌; 프램로즈 바글리 지한
Original assignee: 이곤 이 버그; 아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션
Priority date: 1991-10-24
Filing date: 1992-10-23
Publication date: 2001-05-02
Anticipated expiration: 2012-10-23
Also published as: IL103436A; FI103971B1; JPH05222039A; FI924397L; NO924121D0; JP3240192B2; HU9203161D0; HU218786B; UA27748C2; CN1175414A; LV12047A; NO924121L; KR930007949A; EP0539086A3; AU2607992A; ES2111617T3; ATE161537T1; IL103436A0; HU211915A9; DK0539086T3

Abstract

본 발명은 고혈압 또는 울혈성 심부전증을 치료하고 혈관 형성술 후의 레스테노시스를 방지 또는 치료하는데 유용한 일반식 (Ⅰ)의 피롤로-, 피리도-, 아제피노-및 아조시노피리미틴 , 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서 , R¹내지 R⁴는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고; R⁵는 H이거나, n이 1일 경우, R3와 함께 이중 결함을 형성하며; n 은 O 내지 1이고; p 는 O 내지 2이며; m 은 O 내지 3이고;

(여기서, W는 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 할로겐, 하이드록시, 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시이다) 이며;

[여기서, X는 CO₂H, CN, 또는(여기서, R⁶는 H, 3급-부틸, 트리-n-부틸스타닐 또는 트리페닐 메틸이다)이다]이다.

Description

치환된 피리미딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

본 발명은 고혈압 치료에 유용한 치환된 피리미딘에 관한 것이다. 상기 치환된 피리미딘은 레닌 안지오텐신 시스템의 활성 성분인 안지오텐신(Ⅱ)의 효과를 길항함으로써 고혈압을 치료한다.

안지오텐시노겐은 효소 레닌의 작용에 의해 안지오텐신(Ⅰ)로 전환된다. 안지오텐신(Ⅱ)[A(Ⅱ)]는 안지오텐신(Ⅰ)에 작용하는 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 형성된다. A(Ⅱ)는 강력한 혈관수축제이며 사람을 포함하는 다수의 종에서 고혈압의 원인으로서 관련되어 있다. A(Ⅱ)는 특정한 수용체 부위에서 작용함으로써 혈압상승 반응을 유발시킨다. 본 발명에 기술된 화합물은 이러한 수용체 부위에 대해 A(Ⅱ)와 경쟁함으로써, A(Ⅱ)의 혈압상승 효과를 길항한다.

이.이.알렌 등(E.E.Allen et al.)은 유럽 특허원 제0419048호에서 N-치환된 옥소피리미딘을 기술하였다.

이.이.알렌 등은 유럽 특허원 제0411766호에서 4-옥소퀴나졸린을 기술하였다.

디.에이.로버트 등(D.A.Roberts et al.)은 유럽 특허원 제0412848호에서 퀴놀린 에테르를 기술하였다.

디.제이.차리니 등(D.J. Carini et al.)은 미합중국 특허 제4,880,804호에서 N-치환된 벤즈이미다졸을 기술하였다. 피.차크라바티 등(P.Chakravarty et al.)은 유럽 특허원 제0401030호에서 페닐 방향족 환이 7원 헤테로사이클로 치환된 유사한 이미다졸 구조를 기술하였다. 피.헤롤드 등(P.Herold et al.)은 유럽 특허원 제0415886 A호에서 아자벤즈이미다졸을 기술하였다.

디.제이.카리니 등은 유럽 특허 제O253310호, 유럽 특허 제O324377호, 및 미합중국 특허 제4,916,129호에서 N-치환된 이미다졸을 기술하였다.

디.제이.카리니 등은 유럽 특허원 제O323841호에서 N-치환된 피라졸, 피롤 및 트리아졸을 기술하였다. 티.나카 등(T.Naka et al.)은 유럽 특허원 제0411507호에서 유사한 피라졸 유도체를 기술하였고 엘.엘.창 등(L.L.Chang et al.)은 유럽 특허원 제O412594호에서 추가의 트리아졸을 기술하였다.

상기 모든 화합물은 A(Ⅱ) 길항제로서 청구되어 있다.

본 발명의 화합물은 피롤론, 피리디논, 아제피논 또는 아조시논 환에 융합된 피리미딘 환을 함유한다는 점에서 상기 언급된 선행 기술의 화합물과는 상이하다.

첫번째 문헌(이.이.알렌 등의 유럽 특허원 제0419048호)을 제외하고는, 상술된 선행 기술에 기술된 비-웹티드성 A(Ⅱ) 길항제는 모두 페닐 환에 대해 분리되거나 융합된, 질소가 있는 5원 환이거나, 페닐 환에 융합된 질소가 있는 6원 환이다. 유럽 특허원 제0419048호의 화합물은 피리미딘-4-온이다.

알.에프.슈만 등(R.F.Shuman et al.)은 미합중국 특허 제5,039,814호에서, 1-(테트라졸-5-일)벤젠을 유도된 오르토-리튬화시킨 후, 리튬화 중간체와 친전자체를 반응시킴을 포함하는 2-치환된 1-(테트라졸-5-일)벤젠의 합성 방법을 기술하고 있다. 상기 트리페닐메틸 그룹은 테트라졸에서 보호 그룹으로서 사용된다.

본 발명의 한 방법은 3급-부틸 그룹으로 보호된 2-브로모-1-(테트라졸-5-일) 아릴을 Mg 및 트리알킬보레이트를 동시에 첨가함으로써 직접 2-(테트라졸-5-일)아릴보론산으로 전환시킨다는 점에서 상이하다.

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 치환된피리미딘, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 N-옥사이드에 관한 것이다.

상기식에서, R¹내지 R⁴는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고; R⁵는 H이거나, n이 1인 경우, R과 함께 이중결합을 형성하며; n은 0 내지 1이고; p는 0 내지 2이며; m은 0 내지 3이고;

Ar¹은

(여기서, W는 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시이다)이며;

Ar²는

[여기서, X는 CO₂H, CN 또는(여기서, R⁶은 H, 3급-부틸, 트리-n-부틸스타닐 또는 트리페닐메탈이다)이다]이다.

본 발명의 더욱 바람직한 양태는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

상기식에서, R¹내지 R⁴는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고; R⁵는 H이거나, n이 1인 경우, R³과 함께 이중결합을 형성하고; n은 O 내지 1이며;

본 발명의 더욱 바람직한 양태는 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

상기식에서, R¹내지 R⁴는 독립적으로 H, 트리플루오로메틸이고; R⁵는 H이거나, n이 1인 경우, R³과 함께 이중결합을 형성하고; n은 O 내지 1이며;

본 발명의 가장 바람직한 양태는, 2,4-디메틸-5,7-디하이드로-7-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 5,7-디하이드로-2-메틸-7-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]-메틸]-4-(트리플루오로메틸)-6H-피롤로[2,3-d]피리미단-6-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 2-메틸-4-트리플루오로메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3-피리디닐]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 2-메틸-4-트리플루오로메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3-피리디닐]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-피리디닐]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 2,4,6-트리메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(1H-테트라졸-5『일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 2,4-디메틸-8-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

본 발명의 화합물은 (a) 일반식(A)의 피리미딘올 무기 또는 유기 염기의 존재하에 일반식(A-1)의 아민과 축합시키거나,

(b) 일반식(B)의 비사이클릭 화합물을 팔라륨 촉매의 존재하에서 일반식(B-1)의 아릴 보론산 또는 아릴스타난과 반웅시키거나,

(c) 일반식(C)의 비사이클릭 화합물을 Naff와 같은 염기의 존재하에 일반식(C-1)의 비아릴 화합물과 축합시키거나,

(d) X가(여기서 , R⁶은 3급 부틸, 트리-I1-부틸스타닐 또는 트리페닐메틸이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 , 예를 들면, 산성 또는 염기성 가수분해 또는 촉매적 수소화반웅에 의해 보호 그룹올 제거하여 , R⁶이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하거나,

(e) X가 -CN인 일반식(Ⅰ)의 화합물올 아지드 시약, 예를 들면 트리알킬틴아지드 또는 하이드라조산(나트륨 아지드/염화암모늄)과 반응시켜 X가인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,

(f) 무기 또는 유기 산 또는 염기를 사용하여 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염을 형성하거나,

(g) 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 과산화제를 사용하여 이의 N-옥사이드로 전환시킴올 특정으로 하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Ar¹, Ar², m, n 및 p는 상기 정의한 바와 같고, Z¹은 이랄 그룹으로서 할로겐[예: 방법(a)의 경우는 염소], 메탄설포닐옥시 그룹 또는 p-툴루엔설포닐옥시 그룹이며, R⁷은 저급 알킬 그룹이고, Y는 파라-브로모 또는 파라-요오도 그룹이다.

상기 방법 및 이에 사용하기 위한 대표적인 출발 물질의 제조는 다양한 반응도식을 참조로 하여 하기에 기술한다. 출발 물철은 예시하기 위함이 아닌 당해분야에 공지된 것이거나 공지된 출발 물질로부터 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.

반응도식 Ⅰ

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n, m, p, Ar¹및 Ar²는 상기 정의한 바와 같다.

상기 반웅도식(Ⅰ)에서 β-케토 에스테르(1)는 주위 온도 내지 환류 온도에서 에탄올과 같은 알콜성 용매중에서 나트륨 에톡사이드와 같은 염기의 존재하에 아미딘(2)과 축합시켜 피리미돈(3)을 수득할 수 있다. 피리미돈(3)을 환류하에 옥시염화인으로 처리하여 클로로피리미딘(4)을 수득한다. 클로로피리미딘(4)을 주위 온도 내지 환류 온도에서 극성 용매(예: 에탄올, 부탄올 또는 디메틸설폭사이드) 중에서 트리에틸아민과 같은 유기 염기 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 아민(5)과 반응시켜 목적 화합물인 피리미딘(Ⅰ)을 수득한다. 아민(5)은 아릴스탄난 또는 아릴보론산을 아릴 브로마이드 또는 아릴 요오다이드로 팔라듐 촉매화 가교-커플링시킨 후, 아민으로 작용화시켜 제조할 수 있다.

반응도식(Ⅱ)

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n, m, p, Ar^l및 Ar²는 상기 정의한 바와 같고 Y는 파라-브로모 또는 파라-요오도 그룹이다.

상기 반웅도식(Ⅱ)에서, 클로로피리미딘(4)을 8O 내지 150℃의 온도에서 알콜성 용매(예: 에탄올 또는 n-부탄올) 중에서 중탄산나트륨과 같은 무기 염기의 존재하에 아민(7)으로 처리하여 비사이클릭 화합물(8)을 수득할 수 있다. 예를 들면, 용매(예; DMF 또는 톨루엔) 중에서 팔라듐 촉매의 존재하에 화합물(8)과 아릴보론산(9)을 반응시켜 목적 화합물인 피리미딘(Ⅰ)을 수득한다. Ar²상의 치환체가 니트릴인 경우, 상기 화합물은 아지드 시약을 사용하는 표준 조건하에 테트라졸로 전환시킬 수 있다.

아릴보론산(9)는 하기에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다:

상기식에서, Ar²는 상기 정의한 바와 같고 R⁷은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹이다.

다음 아릴 브로마이드(10)를 -2O 내지 80℃의 온도에서 THF와 같은 비양성자성 용매중에서 Mg 및 트리알킬보레이트로 처리할 수 있다. 산성 또는 염기성 가수분해시켜 보론산(9)을 수득한다.

반응도식(Ⅲ)

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, n, m, Ar¹및 Ar²는 상기 정의한 바와 같고, Z는 할로겐이다.

상기 반응도식(Ⅲ)에서, 클로로피리미딘(4)는 100 내지 150℃의 온도에서 에탄올과 같은 알콜성 용매중에서 암모니아로 처리하여 비사이클릭 화합물(11)로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 용매(예; DMF 또는 THF) 중에서 NaH와 같은 염기의 존재하에 비아릴 화합물(12)로 화합물(11)을 알킬화시켜 피리미딘(Ⅰ)을 수득한다. Ar²상의 치환체가 니트릴인 경우, 이 화합물은 아지드 시약을 사용하는 표준 조건에 의해 테트라졸로 전환시킬 수 있다. 비아릴 화합물(12)은 아릴스타난 또는 아릴보론산을 아릴 브로마이드 또는 아릴 요오다이드로 팔라듐 촉매화 가교-커플링시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 X가 테트라졸인 경우, 이 테트라졸에 대한 보호-그룹으로서는 R⁶이 3급-부틸, 트리-n-부티스타닐 또는 트리페닐메틸인 것이 바람직하다. 상기 그룹은 문헌[참조; T Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience(1980)]에 기술된 바와 같이 산성 또는 염기성 가수분해, 또는 촉매적 수소화에 의해 적절하게 제거할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 무기 또는 유기 산 및 염기와의 염을 형성할 수 있다. 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 모두 본 발명의 범주에 속한다. 이들 염은, 이로서 제한되는 것은 아니나, 암모늄염, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 칼숨과 같은 알칼리 토금속염, 디사이클로헥실아민염, 트리스염 및 아미노산의 염일 수 있다. 무기 또는 유기 산(예; HCl, HBr, 말레산, 푸마르산)과의 염도 또한 형성시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 통상적인 방법에 의해 과산화제(예; 과산화수소)로 처리함으로써 N-옥사이드로 전환시킬 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 항고혈압 유효량으로 포함하는 항고혈압 약제학적 조성물을 제공한다.

상기 조성물은 경구 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 이것은 예를 들어, 심부전증을 앓고 있는 환자에게 비경구 투여하는, 다른 투여 형식으로 적용될 수 있다.

투여의 일관성을 위해서는, 본 발명의 조성물이 단위 용량 형태인 것이 바람직하다. 적합한 단위 용량 형태에는 정제, 캡슐제 및 사셰 또는 바이알중의 산제가 포함된다. 이와 같은 단위 용량 형태는 본 발명의 화합물을 0.1 내지 100㎎, 바람직하게는 1 내지 50㎎ 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 100㎎/㎏의 용량 범위 또는 바람직하게는 0.1 내지 1O㎎/kg의 용량 범위로 경구 투여할 수 있다. 이와 같은 조성물은 1일에 1 내지 6회, 좀더 일반적으로는 1일에 1 내지 4회 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 비경구 투여 형태로 투여할 수 있다.

본 발명의 조성물은 충전제, 붕해제, 결합제, 활탁제, 풍미제와 같은, 통상적인 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면 공지된 항고혈압체, 이뇨제, β-차단제 또는 ACE 억제제에 사용되는 방법과 유사한 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다.

본 발명은 또한 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명에 기술한 화합물은 특히 고혈압 치료에 사용된다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 고통받는 포유동물에게 항고혈압 유효량으로 투여함을 특정으로 하여, 사람을 포함하는 포유동물에서 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 약제학적 조성물, 치료학적 용도 및 치료 방법에 사용하는 화합물은 X가 CO₂H, CN 또는인 것이 바람직하다.

안지오텐신(Ⅱ) 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 고 친화력은 다음 기술하는 바와 같이, 수용체로부터 방사선 표지된 안지오텐신(Ⅱ)의 치환을 측정하는, 랫트 부신 수용체 결합 검정을 사용하여 달성한다:

막 제조: 1. 체중 300 내지 400g의 수컷 스프라그-다울리 랫트(SPrague-Dawley rat)를 CO₂로 마취시키고 경구 탈구시켜 치사시킨다. 2. 부신선을 해부하여 빙냉 슈크로스 완충액(0.2M 슈크로스, lmM EDTA, 1OmM 트리즈마 염기, pH=7.2) 중에 유지시킨다. 3. 찌그러뜨려 수질을 제거하고, 피질을 잘게 썰어, 세정하고 슈크로스 완충액 15mL가 들어 있는 냉각된 불투명 유리 조직 분쇄기 내에서 균질화시킨다. 4. 3,OOOxg에서 l0분 동안 원심분리한다(Sorvall RCSC원심분리, SS34 로터 6200rpm). 거즈를 통해 상충액을 따라낸다. 5. 합한 상충액을 12,OOOxg에서 13분 동안 원심분리한다(Becknan ultracentrifuge, 8OTi 로터, 13,OOOrpm). 6. 5단계의 상층액을 lO2,OOOxg에서 60분 동안 원심분리한다(Beckman ultracentri fuge, 8OTi 로터, 38200rpm). 상기 모든 단계는 4℃에서 수행한다. 검정 완충액[5OmM 트리스 HCl, 5mM MgCl₂, 0.2% BSA(프로테아제-없음), pH=7.4, 25℃] 0.5mL에 펠렛을 재현탁 시킨다. 8. 빙상에 둔다. 9. 표준으로서 BSA를 사용하는 로우리 또는 브래드포드 검정(Lowry 또는 Bradford assay)에 의해 막 단백질을 측정한다. 결합 검정: [이 검정은 12x75㎜의 플라스틱 시험 튜브 또는 96웰 플레이트에서 3회 수행한다(최종 용적 0.25mL)]. 1. 검정 완충액 140μL를 가한다. 2. 방사능 표지되지 않은 콜드 안지오텐신(Ⅱ)[A(Ⅱ)](표준 곡선에 대해 최종 농도가 10^-1O내지 l0^-7M이 되고, 비특이성 결합에 대해 lO^-4M이 되는) lOμL, 50% DMSO중 화합물(예; 최종 농도가 25 및 lOOμM 또는 1μM, lOnM 및 100nM이 되는), 또는 대조군으로서 50% DMSO를 가한다. 3. 막 현탁액(예: 단백질 10㎍) 50μL를 가한다. 4. 25℃에서 30분 동안 배양한다. 5. 하기와 같이 제조한^l25I-A(Ⅱ)(최종 농도=1nM) 50μL를 가한다. 6. 25℃에서 35분 동안 배양한다. 7. 빙냉 완충액(BSA가 없는 검정 완충액) 1mL를 가하여 배양을 정지시킨다. 세포 수집기상의 GF/C 필터(1% 폴리에틸렌이민을 함유하는 검정 완충액에 예비침지시킨 필터)로 여과한다. 9. 검정튜브를 콜드 완충액 (BSA가 없는 검정 완충액) 5㎖로 3회 세척한다. 10. 잘라 필터 디스크를 시험 튜브에 부착시키고 γ-계수기에서 1분 동안 계수한다.¹²⁵I-A(Ⅱ)의 제조: 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)로부터 입수한¹²⁵I-A(Ⅱ)의 특이 활성은 수중의 콜드 A(Ⅱ)를 가함으로써 500μCi/mol로 조정한다. 1. 필요한 방사능 표지된 핫 A(Ⅱ) 및 콜드 A(Ⅱ)의 양을 계산하고, 희석시킨다. 분획물을 기밀 밀봉하여, 필요할 때까지 냉동시켜 보관한다. 2. 희석후 총 A(Ⅱ)(핫 + 콜드)의 농도를 계산한다. 3. 검정하는 날, 동결된 분획물을 해동시키고 검정 완충액(+프로테아제가 없는 BSA)으로 농도가 5pmol/mL(또는 0.25pmol/5OμL)가 되도록 용적을 조정한다. 검정시 최종 농도가 1nM¹²⁵I-A(Ⅱ)가 되도록, 시험 튜브당 50 μL(또는 0.25pmol)을 가하여 최종 용적이 250 μL가 되게 한다. 상기 결합 검정의 결과는 방사능 표지된 A(Ⅱ)를 수용체에서 50% 치환시키는데 필요한 시험 화합물의 농도(IC₅₀), 또는 시험 화합물 10^-8M 농도로 수용체에서 A(Ⅱ)의 결합을 치환시키는 %(I%)로서 나타낸다. 본 발명에서 인용한 모든 실시예는 본 검정사 A(Ⅱ) 결합을 유의성 있게 억제하는 것으로 나타난다. 통상적으로 이들 화합물들은 50 μM 이하의 IC₅₀을 나타낸다.

안지오텐신(Ⅱ)을 길항하는 이들의 수행능에 따라, 본 발명의 화합물은 하기의 A(Ⅱ)-주입된 랫트 모델에서 항고혈압 작용을 나타낸다. 과정: 랫트를 다이알-우레탄(Dial-Urethane, 0.6OmL/kg, ip)으로 마취시키고 PR 240으로 기관 캐뉼라를 삽입한다. 한쪽 대퇴 통맥 및 양쪽 대퇴 정맥 또는 경통맥 및 상응하는 경정맥에 PE 50으로 캐뉼라 삽입한다. 경정맥을 캐뉼라 삽입한 경우, 2개의 캐뉼라를 한쪽 정맥에 둔다. 십이지장 상부(위와 가장 가까운 부위)를 작은 중간선 절개를 통해 PE 50으로 캐뉼라 삽입한다. 동맥압 및 심박동을 동맥 캐뉼라로부터 측정한다. 동맥압을 안정화시키기 위해 수술전 1O 내지 15분 동안 방치한다. 다음 3mg/kg(3mg/mL 용액은 lmL/kg의 용액과 동일)의 메카밀아민을 정맥내 투여함으로써 신경절을 차단시킨다. 신경절 차단으로 동맥압이 약 5OmmHg로 떨어진다. 이후의 실험 동안 매 90분마다 메카밀아민을 투여한다. 다음 A(Ⅱ)를 0.25 ㎍/kg분(9.6 μL/분)으로 다른쪽 정맥 캐뉼라내에 주입하기 시작한다. A(Ⅱ) 주입으로 동맥압이 대조군 수치 또는 약간 높은 수치로 되돌아온다. A(Ⅱ)를 주입함으로써 일단 동맥압이 안정화되면, 평균 동맥압(MAP) 및 심박동에 대한 기준치를 기록한다. 다음 1mL/kg의 메틸 셀룰로즈에 현탁된 시험 화합물을 십이지장 캐뉼라를 통해 0.1, 3 또는 30㎎/kg으로 투여한다. 시험 화합물올 투여한 지 15, 30, 60, 90, 120, 150, l80, 210 및 240분 후에 평균 동맥압 및 심박동치를 표로 나타낸다. 예를 들어, 3mg/kg(id)으로 투여된 실시예 l의 생성물은 A(Ⅱ) 의존형 혈압을 투여 4시간 후 평균 41% 저하시킨다.

상기 기술한 바와 같이 본 발명의 화합물은 효과적인 A(Ⅱ) 길항제이므로 고혈압 치료에 유용하다 이들 화합물은 급성 및 만성 울혈성 심부전증, 일차성 및 이차성 폐 과알도스테론증, 이차성 과알도스테론증, 일차성 및 이차성 폐 고혈압, 경구피임제 사용과 관련된 고혈압, 편두통, 레이노 병, 내강 과형성 및 아테롬성 경화증 진행과 같은 혈관 장애, 신장 질환 또는 기타 질환 또는 단백뇨증, 사구체 신염, 사구체 경화증, 경피증, 당뇨병성 신장병증, 말기 단계의 신장 질환, 신장 이식 치료요법 퉁과 같은 치료요법의 신장 합병증을 치료하는데 가치가 있다. 이들 화합물은 또한 좌심실 기능장애, 당뇨병성 망막증, 알쯔하이머 병의 치료에, 인식 증강에, 상승된 안내압의 치료에, 및 신장 혈류 증가에 유용할 수 있다. 이들 화합물은 또한 항우울증제 및 불안해소제 및 혈관형성술 후의 재발협착증(restenosis)의 예방 또는 치료에 유용하다. 상기 및 유사 질환에 대한 본 발명의 화합물의 적용이 당해 분야의 숙련가에게는 명백할 것이다.

특정 방법은 하기 실험 실시예에서 기술한다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 첨부된 특허청구의 범위에서 기술된 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.

실시예 1

2,4-디메틸-5,7-디하이드로-7-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온

단계 1)

에틸(2,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온-5-일)아세테이트

EtOH중 NaOEt(0.06OmolKEtoH 100mL중 Na 1.6g으로부터 제조), 아세트아미딘 하이드로클로라이드(6.5g, 0.069mol) 및 디에틸 2-아세틸석시네이트(15.Og, 0.060mol)의 혼합물올 환류하에 16시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축시켜 물(50mL)에 용해시키고, 2N HCl(12mL)로 산성화한다. 수성 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 농축시킨다. 에테르로 연마하여 융점이 175 내지 177℃인, 백색 고체로서의 생성물 3.9g(27%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1.10 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 12.20 (br s, 1H).

C₁₀H₁₄N₂0₃에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.13; H, 6.71; N, 13.32

실측치 : C, 57.10; H, 6.63; N, 13.25

단계 2)

에틸(4-클로로-2,6-디메틸피리미딘-5-일)아세테이트

에틸(2,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온-5-일)아세테이트(1.13g, .5.4mmol), 염화옥시인(1OmL) 및 N,N-디메틸아닐린(1.3mL, 10.3mmol)의 혼합물을 환류하 3.5시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 얼음에 붓고, 수득되는 혼합물올 에테르로 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 황색 오일로서의 생성물 1.2g(98%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1.20 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.10 (q, 2H).

단계 3)

에틸 (4-클로로-2,6-디메틸피리미딘-5-일)아세테이트(0.55g, 2.4mmol), 5-[(4'-아미노메틸)[1,1-비펜-2-일]]-1H-테트라졸 하이드로클로라이드(0.69g, 2.4mmol), 트리에틸아민(0.73g, 7.2mmol), 나트륨 아세테이트(0.6Og, 7.2mmol) 및 EtOH(14mL)의 혼합물을 환류하 5일 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고, 물에 용해시켜 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 건조(MgSO₄), 농축시키고, 조 생성물올 플래쉬 크로마토그래피(10% MeOH/CHCl₃)로 정제하여 황색 고체를 수득한다. 10% EtOH/Et₂O로 연마하고 EtOH로 재결정화하여 융점이 228 내지 229℃인 백색 고체로서의 생성물 0.17g(17%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 229 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 2H), 724 (d, J=8.1 Hz, 2HL 7.57 (m, 2H), 7.63 (m, 2H).

C₂₂H₁₉N₇O에 대한 원소분석

계산치 : C, 66.48; H, 4.82; N, 24.67

실측치 : C, 66.09; H, 4.84; N, 측정 안됨

실시예 2

5,7-디하이드로-2-메틸-7-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온

단계 1)

에틸(2-메틸-6-트리플루오로메틸-3H-피리미딘-4-온-5-일)아세테이트

EtOH중 NaOEt(0.074mol)(Na 1.7g과 EtOH 75mL로부터 제조), 아세트아미딘 하이드로클로라이드(3.5g, 0.037mol) 및 디에틸 2-트리플루오로아세틸석시네이트 (10.Og, 0.037mol)의 혼합물올 환류하 20시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축하고, 물에 용해시켜 진한 HCl로 pH가 4가 되도록 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척 , 건조(MgSO₄), 및 농축시켜 오일성 고체를 수득한다. 에테르/헥산으로 연마하여 백색 고체로서의 생성물 2.63g(27%)을 수득한다. 분석 샘플을 에테르/헥산으로 재결정화한다. 융점 108 내지 110℃.

¹H MR (DMSO-d₆): δ 125 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 13.25 (br s, 1H).

C₁₀H₁₁F₃N₂O₃에 대한 원소분석

계산치 : C, 45.46; H, 420; N, 10.60

실측치 : C, 45.43; H, 4.18; N, 10.53

단계 2)

에틸 (4-클로로-2-메틸-6-트리플루오로메탈피리미딘-5-일)아세테이트

에틸 (2-메틸-6-트리플루오로메틸-3H-피리마딘-4-온-5-일)아세테이트(2.5Og, 9.46mmol), N,N-디메틸아닐련(3방울) 및 염화옥시인(35mL)의 용액을 환류하 4.5시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축, 냉각시키고, 빙수를 가한다. 고체 KOH를 가하여 혼합물을 중화시키고 에테르로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척, 건조(MgSO₄), 및 농축시켜 황색 오일로서의 생성물 261g(98%)올 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1.24 (t, J=7.O Hz, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.O Hz , 2H).

단계 3)

에틸 (4-클로로-2-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)아세테이트(848㎎, 3.OOmmol), 5-[(4'-아미노메틸)[1,1-비펜-2-일]]-1H-테트라졸 하이드로클로라이드(863mg, 3.OOmmol), 트리에틸아민(125mL, 9.00mmol), 나트륨 아세테이트(738㎎, 9.00mmol) 및 EtOH(1OmL)의 혼합물올 환류하 16시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축하고, 1N NaOH에 용해시쳐 에테르로 추출한다. 수성 상을 무수 HCl로 pH가 3이 되게 산성화하고 흑갈색 침전을 여과에 의해 수집한다. 플래쉬 크로마토그래피(2회: 5 내지 10% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 갈색 기포상 물질을 수득한다. 에테르/헥산으로 재결정화하여 융점이 195 내지 197℃인 백색 고체로서 생성물 109㎎(8%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.59 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.1 Hz , 2H), 7.52 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H).

IR(KBr, ㎝^-1): 1750 (C=0).

C₂₂H₁₆F₃N₇O에 대한 원소분석

계산치 : C, 58.54; H, 3.57; N, 21.72

실측치 : C, 58.58; H, 3.71; N, 21.44

실시예 3

2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

단계 1)

에틸3-(2,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온-5-일)프로피오네이트

EtOH중 NaOEt(0.069mol)(Na 1.6g과 EtOH 35mL로부터 제조), 아세트아미딘 하이드로클로라이드(3.3g, 0.035mol) 및 디에틸 아세틸글루타레이트(8.Og, 0.035mol)의 혼합물을 환류하 22시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축하고, 물에 용해시켜, 진한 HCl로 pH가 4가 되게 산성화한 다음, EtOAc로 추출한다. 이 추출물을 염수로 세척, 건조(MgSO₄), 및 농축시킨다. 헥산으로 연마하여 백색 고체로서의 생성물 4.Og(51%)을 수득한다. 분석 샘플올 에테르/헥산으로 결정화한다. 융점 114 내지 116℃.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.4Q (s, 3H), 2.54 (t, J=8.O Hz , 2H), 2.81 (t, J=8.O Hz , 2H), 4.10 (q, J=7.2 Hz , 2H).

C₁₁H₁₆N₂0₃에 대한 원소분석

계산치 : C, 5831; H, 7.19; N, 12.49

실측치 : C , 59.18; H 7.25; N 12.20

단계 2)

에틸3-(4-클로로-2,6-디메틸피리미딘-5-일)프로피오네이트

에틸 3-(2,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온-5-일)프로피오네이트(3.87g, 0.017mol), 염화옥시인(4OmL) 및 N,N-디메틸아닐린(101방울)의 혼합물올 환류하 12시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축, 냉각하고, 빙수를 가한다. 고체 KOH를 가하여 pH가 6이 되게 하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 추출물을 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 갈색 오일로서의 생성물 295g(72%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1.24 (t, J=7.2 Hz , 3H), 2.54 (s, 3H), 2.56 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.04 (t, J=8.1 Hz , 2H), 4.14 (q, J=7.2 Hz , 2H).

단계 3)

에틸 3-(4-클로로-2,6-디메틸피리미딘-5-일}프로피오네이트(127g, 521mmol), 5-[(4'-아미노메틸)[1,1-비펜-2-일]]-1H-테트라졸 하이드로클로라이드(1.5Og, 5.2mmol), 트리에틸아민(2.2mL, 15.64mmol), 나트륨 아세테이트(128g, 15.64mmol) 및 EtOH(2OmL)의 혼합물을 환류하 5일 동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각하고 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 메탄올성 HCl로 pH가 4가 되게 산성화하고 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(10% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하고 EtOH/에테르로 결정화하여 융점이 197 내지 199℃인 백색 고체로서의 생성물 91㎎을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): 8 2.35 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.72 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.2 Hz , 2H), 5.17 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.2 Hz , 2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.65 (m, 2H).

IR(KBr, ㎝^-1): 1710 (C=0).

C₂₃H₂₁N₇0에 대한 원소분석

계산치 : C, 67.14; H, 5.14; N, 23.83

실측치 : C, 67.38; H, 5.39; N, 24.19

화합물 2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온은 반응도식(Ⅱ)에 기술한, 하기 변경 방법에 의해 제조할 수 있다.

단계 1)

2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[(4-브로모페닐)메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

에틸 3-(4-클로로-2,6-디메틸피리미딘-5-일)프로피오네이트(8.4g, 0.035mol), 4-브로모벤질아민 하이드로클로라이드(8.5g, 0.038mol), NaHCO3(5.8g, 0.07Omol) 및 nBuOH(75mL)의 혼합물을 환류하 48시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 EtOAc(3OmL)로 희석하고 물(100mL), 10% 수성 HOAc(5OmL), 물(100mL), 포화 수성 NaHCO₃(2x100mL)로 세척, 건조(MgSO₄), 및 농축시켜 황색 고체를 수득한다. 헥산(50mL)으로 연마하여 융점이 123 내지 124℃인, 회백색 고체로서의 생성물 8.3g(69%)를 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.34 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.71 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.9 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H).

단계 2)

5-(2-브로모페닐)-1H-테트라졸

2-브로모벤조니트릴(10.Og, 0.055mol), 나트륨 아지드(3.9g, 0.06Omol), 염화암모늄(3.2g, 0.06Omol) 및 DMF(9OmL)의 혼합물올 100℃에서 18시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축하고, 물에 용해시켜, 1N KOH로 염기성(pH 9)이 되게 한다. 이 수성 혼합물올 에테르(버림)로 추출하고 2N HCl로 산성화한다. 침전을 여과에 의해 수집하여 융점이 179 내지 181℃인 회백색 고체로서의 생성물 9.1g(73%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.56 (m, 2H), 7.69 (dd, J=7.O Hz, 2.1 Hz , 1H), 7.86 (dd, J=7.6 Hz, 1.3 Hz, 1H).

단계 3)

1-3급-부틸-5-(2-브로모페닐)-1H-테트라졸

트리플루오로아세트산(35mL) 중 5-(2-브로모페닐)-1H-테트라졸(7.9g, 0.035mol)의 용액에 tBuOH(5.2g, 0.07Omol) 및 H₂SO₄(1.0mL, 0.0175mol)을 가한다. 18시간 후, 이 용액을 농축시키고 잔사를 EtOAc에 용해시킨다. 이 혼합물을 물, 2.5N NaOH, 물로 세척, 건조(MgSO₄)시키고, 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 연황색 오일로서의 생성물 6.6g(67%)dmf 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1.74 (s, 9H), 7.55 (m, 2H), 8.06 (m, 2H).

단계 4)

2-[(1-3급-부틸)-1H-테트라졸-5-일]페닐보론산

THF(1mL) 중 무수 Mg 조각(76mg, 3.13mmol)에 THF(1.5mL) 중 1-3급-부틸-5-(2-브로모페닐)-1H-테트라졸(733㎎, 2.61mmol)의 용액을 가한다. 1,2-디브로모 에탄(20μL)을 가하고 혼합물을 히트 건 (heat gun)으로 약간 가온한다. 5분 후, 트리이소프로필 보레이트(564mg, 3.OOmmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반한다. 얼음 및 0.5N HCl(7mL)를 가하고 혼합물을 5분 동안 교반한다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 합한 추출물을 1N KOH(1OmL)로 추출한다. 수성 추출물을 여과하고 2N HCl로 pH가 3이 되게 산성화한다. 침전올 여과에 의해 수집하여 융점이 112 내지 115℃인 회백색 고체로서의 생성물 306㎎(48%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1.72 (s, 9H), 7.46 (m, 2H), 7.90 (m, 2H).

단계 5)

2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(1-3급-부틸-1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[(4-브로모페닐)메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.08g, 3.43mmol), 2-[(1-3급-부틸)-1H-테트라졸-5-일]페닐보론산(844㎎, 3.12mmol), 트리에틸아민(1.3OmL, 9.36mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(108㎎, 0.094mmol) 및 DMF(15mL)의 혼합물을 100℃에서 22시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축하고 CHCl₃에 용해시켜 염수로 세척한다. 이 유기 상을 건조(MgSO₄) 및 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황색 기포상 물질로서의 생성물 1.05g(66%)을 수득한다.

^lH NMR (DMSO-d₆): 8 2.35 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.71 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J=7.1 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6..97 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.76 (dd J=7.5 Hz, 1.3 Hz, 1H).

단계 6)

2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1.1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(1-3급-부틸-1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(200㎎, 0.428mmol), 메탄설폰산(280μL, 428mmol) 및 톨루엔(4mL)의 혼합물을 환류하 18시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축하고, 물(2mL) 및 1N KOH(4.5mL)를 가하여 pH 8인 용액을 수득한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하여 미반응 출발 물질을 제거하고, 수성 상을 1N HCl로 pH 5가 되게 산성화하여 고무상 침전을 수득한다. 이 침전을 EtOAc로 추출하고, 용액을 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 무색 오일을 수득한다. 아세톤/에테르로 연마하여 융점이 197 내지 198℃인 백색 고체로서의 생성물 7O㎎(40%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.35 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.72 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.65 (m, 2H).

IR(KBr, ㎝^-1): 1710 (C=0)

실시예 4

2-메틸-4-트리플루오로메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

단계 1)

디에틸 트리플루오로아세틸글루타레이트

EtOH중 NaOEt(0.217mol)의 용액(Na 5.Og과 EtOH 220mL로부터 제조)에 에틸 트리플루오로아세테이트(40.Og, 0.217mol)을 가한다. 10분 후에, 에틸 3-브로모프로피오네이트(35.Og, 0.194mol)을 가하고 이 혼합물올 환류하에 24시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르에 용해시켜, 물로 세척한다. 상기 에테르 층을 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 황색 오일 5Og을 수득한다. 증류(100 내지 110℃/25㎜)시켜 무색 오일로서의 생성물 14.Og(23%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1.20 (m, 6H), 2.93 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.13 (m, 5H).

단계 2)

에틸3-(2-메틸-6-트리플루오로메틸-3H-피리미딘-4-온-5-일)프로피오네이트

EtOH중 NaOEt(0.026mol)의 용액(Na 0.6Og과 EtOH 3OmL로부터 제조)에 디에틸 트리플루오로아세틸글루타레이트(3.7Og, 0.013mol) 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드(123g, 0.013mol)을 가한다. 반응 혼합물을 환류하 18시간 동안 가열하고, 농축시키고 물에 용해시킨다. 혼합물올 2N HCl로 pH 4가 되게 산성화하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 황색 고체를 수득한다. 헥산으로 연마하여 백색 고체로서의 생성물 0.87g을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1.16 (t, J=7.O Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.06 (q, J=7.O Hz, 2H).

단계 3)

에틸3-(4-클로로-2-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)프로피오네이트

에틸 3-(2-메틸-6-트리플루오로메틸-3H-피리미딘-4-온-5-일)프로피오네이트 (0.61g, 220mmol), N,N-디에틸아닐린(0.33g, 2.2mmol) 및 POCl₃(8mL)의 혼합물을 환류하 2시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축하고, 얼음에 부어 에테르로 추출한다. 합한 추출물을 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 갈색 오일로서의 생성물 0.65g을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1.18 (t, J=7.O Hz, 3H), 2.56 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.06 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.10 (m, 2H).

단계 4)

2-메틸-4-트리플루오로메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2.3-d]피리미딘-7-온

nBuOH(25mL) 중 에틸 3-(4-클로로-2-메틸-6-트리플루오로 메틸피리미딘-5-일)프로피오네이트(1.3Og, 4.4Ommol), 5-[(4'-아미노메틸)[1,1-비펜-2-일]]-1H-테트라졸 하이드로클로라이드(126g, 4.4Ommol), 나트륨 아세테이트(1.08g, 13.20mmol) 및 트리에틸아민(1.33g, 13.20mmol)의 혼합물을 환류하 24시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고 CHCl₃및 물 사이에 분배한다. 상기 층을 분리시키고 유기상을 물로 세척, 건조(MgSO₄), 및 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 플래쉬 크로마토그래피(7% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하고, 아세톤/에테르로 재결정화(2회)하여 융점이 219 내지 220℃인, 백색 고체로서의 생성물 0.07g을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.53 (s, 3H), 2.81 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.07 (t, J=7.1 Hz, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.OO (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.65 (m, 2H).

C₂₃H₁₈F₃N₇0에 대한 원소분석

계산치 : C, 59.35; H, 3.90; N, 21.07

실측치 : C, 59.12; H, 3.85; N, 21.29

실시예 5

2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3-피리디닐]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

단계 1)

2,4-디메틸-5.6,8-트리하이드로-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

실시예 3의 단계 2에서 기술한 바와 같이 제조된, EtOH(110mL) 중 에틸3-(4-클로로-2,6-디메틸피리미딘-5-일)프로피오네이트(27.1g, 0.111mol)의 냉각 용액(-78℃)에 액상 NH3(2OmL)를 가한다. 이 혼합물올 가압 용기내에 150℃에서 12시간 동안 가열하고 농축시킨다. 물(20mL)를 가하고 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 갈색 고체를 수득한다. 플래쉬 크로마토그래피(2% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하고 에테르/헥산으로 연마하여 융점이 167 내지 168℃인 회백색 결정으로서의 생성물 14.9g(76%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.30 (s, 3H), 2.4O; (s, 3H), 2.52 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J=7.7 Hz, 2H), 10.64 (s, 1H).

IR(KBr, ㎝^-1): 1690.

C₉H₁₁N₃0에 대한 원소분석

계산치 : C, 61.OO; H, 6.26; N, 23.71

실측치 : C, 61.04; H, 6.07; N, 24.10

단계 2)

2-브로모-5-하이드록시메틸피리딘

THF(20mL) 중의 문헌(참조: Campbel l et al. Alist. J. Chem. 1971, 24, 277)에 따라 제조된 6-브로모니코틴산(13.8g, 0.068mol)의 냉각(0℃) 교반된 현탁액에 THF(204mL, 0.204mol) 중 1.OM BH₃를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 0℃로 재냉각시켜 포화 수성 K₂CO₃및 물을 가한다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 물로 세척, 건조(MgSO₄), 및 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 플래쉬 크로마토그래피(2% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 융점이 49 내지 51℃인 황색 고체 7.5g(59%)를 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): 8 4.50 (d, J=5.7Hz, 2H), 5.40 (t, J=5.7Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.3Hz, 1.5Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.5Hz, 1H).

단계 3)

2-브로모-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸피리딘

DMF(3OmL) 중 2-브로모-5-하이드록시메틸피리딘(4.7g, 0.023mol) 및 트리에틸아민(3.4mL, 0.024mol)의 교반 용액에 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드를 가한다. 1시간 후, 혼합물을 에테르로 희석하고 물로 세척한다. 에테르 상을 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 무색 오일로서의 생성물 6.8g(97%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 0.10 (s, 6H), 0.90 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.65 (m,-2H), 8.35 (d, J=1.5Hz, 1H).

단계 4)

[5-(3급-부틸디메틸실릴옥시메틸)피리딘-2-일]트리--n-부틸스타난

THF(60mL) 중의 2-브로모-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸피리딘(6.8g, 0.022mol)의 냉각(-78℃) 교반된 용액에 헥산(14.1mL, 0.022mol) 중 1.6M nBuLi을 가한다. 1시간 후, 3급-n-부틸틴 클로라이드(6.1mL, 0.022mol)을 가하고 3시간 동안 계속 교반한다. 물을 가하고, 혼합물올을실온으로 가온하여 에테르로 추출한다. 합한 추출물을 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 갈색 ,오일로서의 생성물 11.5g(100%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 0.10 (s, 6H), 0.80 (m, 18H), 1.10 (m, 6H), 1.25 (m, 6H), 1.50 (m, 6H), 4.73 (s, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.61 (d, J=2.2Hz, 1H).

단계 5)

2-[5-(3급-부틸디메틸설렬옥시메틸)피리딘-2-일]벤조니트릴

THF(4OmL) 중 [5-(3급-부틸디메틸실릴옥시메틸)피리딘-2-일]트리-n--부틸스타난(11.5g, 0.022mol), 2-요오도벤조니트릴(5.1g, 0.022mol), CUI (0.43g, 0.OO2mol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드(0.8Og, O.001mol)의 혼합물을 환류하 48시간 동안 가열한다. 혼합물을 에테르로 희석하고 포화 수성 NH₄Cl, 수성 NH₄OH 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄), 및 농축시켜 갈색 오일로서의 생성물 4.9g(67%)을 수득한다.

¹H MNR (DMSO-d₆): δ 0.10 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 4.73 (s, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.75 (dd, J=7.9Hz, 2.2Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.2Hz 1H).

단계 6)

2-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]벤조니트릴

THF(6OmL) 중 2-[5-(3급-부틸디메틸실릴속시메틸)피리딘-2-일]벤조니트릴 (4.9g, 0.021mol) 및 nBH₄NF 수화물(8.1g, 0.031mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄), 및 농축시켜 융점이 152 내지 153℃인, 갈색 오일로서의 생성물 3.5g(80%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 4.61 (d, J=5.6Hz, 2H), 5.42 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.3Hz, 1.5Hz, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.80 (dd, J=7.9Hz, 2.2Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.2Hz, 1H).

단계 7)

2-[5-(클로로메틸)피리딘-2-일]벤조니트릴

p-디옥산(4OmL) 중 2-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]벤조니트릴(4.3g, 0.020mol) 및 ZnCl₂(0.09g, 0.61mmol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 SOCl₂(1.5mL, 0.020mol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 에테르로 희석, 물 및 염수로 세척, 건조(MgSO₄), 및 농축시켜 융점이 97 내지 98℃인 갈색 고체로서의 생성물 4.3Og(92%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): 4.90 (s, 2H), 7.63 (dd, J=7.7Hz, 1.3Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.95 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 8.OHz, 2.2Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.2Hz, 1H).

단계 8)

2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[6-(2-시아노페닐)-3-피리디닐]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

DMF(2OnlL) 중 NaH(광유중 60% 분산액; 0.42g, 9.18mmol)의 교반된 현탁액에 2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.55g, 8.75mmol)을 가한다. 1시간 후, 2-[5-(클로로메틸)피리딘-2-일]벤조니트릴(2.OOg, 8.75mmol)을 몇번에 나누어 가한다. 4시간 동안 계속 교반하고 혼합물을 농축시킨다. 물을 가하고 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출한다. 합한 추출물을 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 융점이 161 내지 162℃인 갈색 고체로서의 생성물 3.2Og(100%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.36 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.78 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.8Hz, 2H), 527 (s, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.93 (dd, J=7.7Hz, 1.3Hz, 1H), 8.70 (d, J=1.3Hz, 1H).

단계 9)

크실렌(100mL) 중 2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[6-(2-시아노페닐)-3-피리디닐]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(4.Og, 10.8mmol), NaN3(0.8g, 11.9mmol) 및 트리-n-부틸틴 클로라이드(3.9g, 11.9mmol)의 혼합물을 환류하 24시간 동안 가열한다. 다른 NaN₃및 트리-n-부틸틴 클로라이드 1.5당량을 가하고 24시간 동안 계속 가열한다. 반응 혼합물을 농축하고 2N HCl을 가한다. 혼합물올 에테르(버림)로 추출하고 50% NaOH로 pH가 5가 되게 조정한다. 수성 상을 CH₂Cl₂로 추출하고, 이 추출물을 물로 세척, 건조(MgSO₄), 및 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(5% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하고 EtOH/물로 재결정화하여 융점이 217 내지 218℃인 백색 고체로서의 생성물 2.8g(63%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.35 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.73 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.85 (t, J=7.8Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.65 (m, 5H), 8.36 (s, 1H).

IR(KBr, cm^-1): 1690.

C₂₂H₂₀N₈O에 대한 원소분석

계산치 : C, 64.O7; H, 4.89; N, 27.17

실측치 : C, 63.87; H, 4.81; N, 27.56.

실시예 6

2-메틸-4-트리플루오로메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3-피리디닐]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

단계 1)

2-메틸-4-트리플루오로메틸-5,6,8-트리하이드로-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

포화 에탄올성 암모니아(15mL) 중의 실시예 4의 단계 3에서 기술한 바와 같이 제조한 에틸 3-(4-클로로-2-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)프로피오네이트(0.5Og, 1.7Ommol)의 용액을 봉한 튜브내에서 110℃에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축하고, CH₂Cl₂에 용해시켜 물로 세척한다. 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 융점이 147 내지 150℃인 백색 고체로서의 생성물 0.33g(84%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.53 (s, 3H), 2.61 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.01 (t, J=7.3Hz, 2H), 11.30 (s, 1H).

단계 2)

2-메틸-4-트리플루오로메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[6-(2-시아노페닐)-3-피리디닐]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-온

DMF중 NaH(광유중 6% 분산액; 33㎎, 1.40mmol)의 현탁액에 2-메틸-4-트라플루오로메틸-5,6,8-트리하이드로-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.32g, 1.4Ommol)을 실온에서 가한다. 30분 후, 실시예 5의 단계 7에서 기술한 바와 같이 제조한 2-[5-(클로로페닐)피리딘-2-일]벤조니트릴(0.32g, 1.4Ommol)을 가한다. 혼합물을 42시간 동안 교반하고, 물로 희석시켜, CH₂Cl₂로 추출한다. 합한 추출물을 건조 (MgSO₄) 및 농축시켜 황색 기포상 물질로서의 생성물 0.51g(86%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.58 (s, 3H), 2.86 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.11 (t, J=7.6Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.85 (m, 5H), 8.75 (s, 1H).

단계 3)

크실렌(9mL) 중 2-메틸-4-트리플루오로메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[6-(2-시아노페닐)-3-피리디닐]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.5Og, 1.23mmol), NaN₃(0.08g, 1.23mmol) 및 트리-n-부틸틴 클로라이드(0.4Og, 1.23mmol)의 혼합물을 환류하 48시간 동안 가열한다. 1N HCl(1.2mL)를 가하고 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석, 물로 세척, 건조(MgSO₄), 및 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(5% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 기포상 물질을 수득한다. 10% EtOAc/에테르로 연마하여 융점이 189 내지 191℃인 회백색 고체로서의 생성물 0.145g(25%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.55 (s, 3H), 2.82 (t, J=7.OHz, 2H), 3.Q7 (t , J=7.OHz, 2H), 520 (s, 2H), 7.31 (d, J=8.OHz, 1H), 7.65 (m, 5H), 8.39 (s, 1H).

C₂₂H₁₇F₃N₈O에 대한 원소분석

계산치: C, 56.65; H, 3.67; N, 24.03

실측치: C, 56.22; H, 4.11; N, 23.44.

실시예 7

2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-피리디닐]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

단계 1)

(6-메틸피리딘-3-일)트리플루오로메탄설포네이트

피리딘(7mL) 중 3-하이드록시-6-메틸피리딘(14.Og, 0.128mmol)의 교반 냉각(0℃)된 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(39.8g, 0.141mol)을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 추출물을 염수로 세척, 건조(MgSO₄), 및 농축시켜 갈색 오일로서의 생성물 27.3g(88%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): 2.50 (s, 3H), 7.45 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.90 (dd, J=9.2Hz, 2.3Hz, 1H), 8.60 (d, J=2.3Hz, 1H).

단계 2)

(6-메틸피리딘-3-일)트리플루오로메탄설포네이트N-옥사이드

CH₂Cl₂(140mL) 중 (6-메틸피리딘-3-일)트리플루오로메탄설포네이트(27.3g, 0.113mol)의 교반 용액에 mCPBA(21.5g, 0.124mol)를 소량씩 가한다. 16시간 후, 침전을 여과하여 제거하고 여액을 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(2% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 융점이 47 내지 48℃인 무색 결정으로서의 생성물 25.Og(86%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.36 (s, 3H), 7.56 (dd, J=8.9Hz, 2.3Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.3Hz, 1H).

단계 3)

(6-하이드록시메탈피리딘-3-일)트리플루오로메탄설포네이트

교반 냉각(0℃)된 (6-메틸피리딘-3-일)트리플루오로메탄설포네이트 N-옥사이드(25.0g, 0.097mol)에 트리플루오로아세트산 무수물(69.0mL, 0.487mol)을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 환류하에 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 10% 수성 NaHCO₃(400mL)를 가한다. 수득되는 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고 추출물을 염수로 세척, 건조(MgSO₄), 및 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(2% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 생성물 10.Og(40%)을 수득한다.

^lH NMR (DMSO-d₆): δ 4.60 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.8Hz, 2.8Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.8Hz, 1H).

단계 4)

2-(2-3급-부틸-1H-테트라졸-5-일)페닐트리-n-부틸스타난

THF(80mL) 중의 실시예 3의 단계 3의 변경된 합성법으로 기술한 바와 같이 제조한 1-3급-부틸-5-(2-브로모페닐)-1H--테트라졸(12.3g, 0.O43mol)의 냉각(-78℃)된 용액에 헥산(32.7mL, 0.O52mol) 중 1.6M nBuLi를 가한다. 1시간 후, 3급-n-부틸틴 클로라이드(17.1g, 0.O52mol)을 가하고 3시간 동안 -78℃에서 계속 교반한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척, 건조(MgSO₄), 및 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 과량의 3급-n-부틸틴 클로라이드 및 잔류하는 출발 물질을 진공하에 증류시킴으로써 제거하여 갈색 오일로서의 생성물 9.6g(45%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 0.78 (t, J=7.3Hz, 9H), 0.93 (t, J=8.3Hz, 6H), 1.21 (m, 6H), 1.43 (m, 6H), 7.43 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.9Hz, 2.3Hz, 1H), 8.0 (dd, J= 8.5Hz, 2.3Hz, 1H).

단계 5)

2-3급-부틸-5-[2-[(2-하이드록시메틸)피리딘-5-일]페닐]테트라졸

(6-하이드록시메틸피리딘-3-일)트리플루오로메탄절포네이트(5.Og, 0.019mol, 2-(2-3급-부틸-1H-테트라졸-5-일)페닐트리-n-부틸스타난(9.5g, 0.019mol, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(0.7Og, 0.97mmol), CuI(0.37g, 1.9mmol) 및 DMF(3OmL)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열한다. 20% 수성 KF를 가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 침전을 여과에 의해 제거하고 여액을 에테르로 추출한다. 추출물을 NH₄OH, 포화 수성 NH₄Cl, 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄), 및 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)으로 정제하여 황색 오일로서의 생성물 0.5g(8%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1.55 (s, 9H), 4.56 (d, J=6.OHz, 2H), 5.40 (t, J=6.OHz, 1H), 7.38 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.90 (dd, J=8.8Hz, 2.3Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.3Hz, 1H).

단계 6)

2-3급-부틸-5-[2-[(2-브로모메틸)피리딘-5-일]페닐]테트라졸

THF(3OmL) 중 2-3급-부틸-5-[2-[2-하이드록시메틸)피리딘-5-일]페닐]테트라졸(0.5Og, 1.62mmol), 트리페닐포스핀(0.51g, 1.94mmol) 및 CBr₄(0.64g, 1.94mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 생성물 0.4Og(66%)을 수득한다.

^lH NMR (DMSO-d₆): δ 1.56 (s, 9H), 4.70 (s, 2H), 7.60 (m, 5H), 735 (dd, J=8.8Hz, 1.6Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.6Hz, 1H).

단계 7)

2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-피리디닐]메틸]-7H-피리도[2.3-d]피리미딘-7-온

DMF(1mM) 중 NaH(광유중 60% 분산액; 41㎎, 1.03mmol)의 교반된 현탁액에 실시예 5의 단계 1에서 기술한 바와 같이 제조한 2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7--온(170㎎, 0.94mmol)을 가한다. 30분 후, DMF(5mL) 중 2-3급-부틸-5-[2-[(2-브로모메틸)피리딘-5-일]페닐]테트라졸(350㎎, 0.94mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 EtOAc에 용해시켜 물로 세척한다. 유기상을 건조(MgSO₄), 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(3% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 황색 기포상 물질을 수득한다. 이 기포상 물질을 6N HCl(2mL) 중에서 16시간 동안 가열하고 냉각시켜 50% NaOH로 pH를 4로 조정한다. 혼합물을 CHCl₃로 추출하고, 합한 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 농축시킨다. EtOH/에테르로 연마하여 융점이 208 내지 209℃인, 백색 고체로서의 생성물 4O㎎(10%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.77 (t, J=7.9Hz, 2H), 2.90 (t, J=7.9Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.10 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.8Hz, 1.6Hz, 1H), 7.60 (m, 4H), 8.23 (d, J=1.6Hz, 1H).

IR(KBr, cm^-1): 1690.

C₂₂H₂₀N₈O에 대한 원소분석:

계산치: C,64.07; H,4.89; N,27.17

실측치: C,63.87; H,5.16; N,27.22

실시예 8

2,4,6-트리메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

단계 1)

2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-시아노[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

DMF(5mL) 중 NaH(광유중 60% 분산액; 0.115g, 4.8Ommol)의 교반된 현탁액에 실시예 5의 단계 1에서 기술한 바와 같이 제조한 2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.85g, 4.8Ommol)을 가한다. 45분 후, DMF(4mL) 중 2-[4-(브로모메틸)페닐]벤조니트릴(1.OOg, 3.7mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 농축시키고 조 생성물올 플래쉬 크로마토그래피(2% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제한다. 에테르로 연마하여 융점이 133 내지 137℃인 황색 고체로서의 생성물 0.8Og(60%)을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.37 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.76 (t, J=7.9Hz, 2H), 2.88 (t, J=7.9Hz, 2H), 527 (s, 2H), 7.42 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.93 (d, J=7.6Hz, 1H).

단계 2)

2,4,6-트리메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-시아노[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

THF(2.OmL) 중 2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-시아노[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘--7-온(0.4Og, 1.1Ommol)의 냉각(-78℃)된 용액에 LDA(2M; 0.55mL, 1.1Ommol)를 가한다. 45분 후, MeI(0.16g, 1.15mmol)을 가하고 혼합물을 실온으로 가온하여 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 물 및 CH₂Cl₂사이에 분배한다. 유기상을 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 플래쉬 크로마토그래피(60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 융점이 153 내지 156℃인 황색 고체로서의 생성물 0.15g(36%)을 수득한다.

^lH NMR (DMSO--d₆): δ 1.21 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.05 (dd, J=9.6, 6.OHz, 1H), 5.21 (d, J=15.1Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.91 (dd, J=6.9, 0.9Hz, 1H).

단계 3)

크실렌(5mL) 중 2,4,6-트리메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-시아노[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.57g, 1.5Ommol), NaN3(0.13g, 1.9Ommol) 및 트리-n-부틸틴 클로라이드(0.62g, 1.9Ommol)의 혼합물을 환류하 48시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 1N HCl(2mL)을 가한다. CHCl₃및 물을 가하고, 유기상을 건조(MgSO₄) 및 농축시킨다. EtOAc로 재결정화하여 융점이 161 내지 163℃인, 백색 고체로서의 생성물 0.25g(39%)를 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1.19 (d, J=6.7Hz), 2.37 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.02 (dd, J=15.7, 7.OHz, 1H), 5.12 (d, J=15.OHz, 1H), 522 (d, J=15.OHz, 1H), 7.OO (d, J=8.OHz, 2H), 7.18 (d, J=8.OHz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.63 (m, 2H).

실시예 9

2,4-디메틸-8-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

단계 1)

2,4-디메틸-8-[[2'-시아노[1.1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

실시예 8의 단계 1에서 기술한 바와 같은 동일한 방법을 사용하여 , DMF중 NaH(광유중 60% 현탁액)의 교반된 현탁액에 문헌(참조: T. Sakamoto, et al. CHem. Pharm. Bull., 1982, 30, 2410)에 따라 제조한, 2,4-디메틸-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 가한다. 45분 후, DMF중 2-[4-(브로모메틸)페닐]벤조니트릴을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 농축하고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(2% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제한다. 에테르로 연마하여 생성물을 수득한다.

단계 2)

실시예 8의 단계 3에 기술한 바와 같은 동일한 방법을 사용하여, 크실렌중 2,4-디메틸-8-[[2'-시아노[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, NaN₃및 트리-n-부틸틴 클로라이드의 혼합물을 환류하 48시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하여 1N HCL(2mL)를 가한다. CHCl₃및 물을 가하고, 건조(MgSO₄)시키고 유기상을 농축시킨다. EtOAc로 재결정화하여 생성물을 수득한다.

Claims

일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 N-속사이드.

상기식에서, R¹내지 R⁴는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는 탄소수 l 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, R⁵는 H이거나, n이 1인 경우, R³과 함께 이중결합을 형성하며, n은 O 내지 1이고, p는 O 내지 2이며, m은 O 내지 3이고,

(여기서, W는 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 탄소수 1내지 6의 저급 알콕시이다)이며,

[여기서, X는 CO₂H, CN 또는(여기서, R⁶는 H, 3급-부틸, 트리-n-부틸스타닐 또는 트리페닐메틸이다)이다]이다.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

상기식에서, R¹내지 R⁴는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는 탄소수 l 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, R⁵는 H이거나, n이 1인 경우, R³과 함께 이중결합을 형성하며, n은 O 내지 1이고,

[여기서, X는 CO₂H, CN 또는(여기서, R⁶는 H, 3급-부틸, 트리-n-부틸스타닐 또는 트리페닐메틸이다)이다]이다.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CO₂H 또는인 화합물.
제3항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

상기식에서, R¹내지 R⁴는 독립적으로 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R⁵는 H이거나, n이 1인 경우, R³과 함께 이중결합을 형성하며, n은 O 내지 1이고,
제4항에 있어서, 2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
제4항에 있어서, 2,4-디메틸-5,7-디하이드로-7-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 5,7-디하이드로-2-메틸-7-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[l, 1-비페닐]-4-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 2-메틸-4-트리플루오로메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3-피리디닐]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 2-메틸-4-트리플루오로메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[6-[2-(lH-테트라졸-5-일)페닐]-3-피리디닐]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-피리디닐]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 2,4,6-트리메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(lH-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 2,4-디메틸-8-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
일반식(A)의 피리미딘을 일반식(A-1)의 아민과 축합시킴을 특정으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹내지 R⁴는 독립적으로 H, 탄소수 l 내지 6의 저급 알킬 또는 탄소수 l 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, R⁵는 H이거나, n이 1인 경우, R³과 함께 이중결합을 형성하며, n은 O 내지 1이고, p는 O 내지 2이며, m은 O 내지 3이고,

(여기서, W는 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 탄소수 1내지 6의 저급 알콕시이다)이며,

[여기서, X는 CO₂H, CN 또는(여기서, R⁶는 H, 3급-부틸, 트리-n-부틸스타닐 또는 트리페닐메틸이다)이다]이고,

Z¹은 이탈그룹이며, R⁷은 저급 알킬 그룹이다.
일반식(1)의 화합물을 일반식(2)의 아민과 반응시켜 일반식(3)의 화합물을 수득하고, 일반식(3)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 일반식(4)의 아릴보론산과 반응시키고, R⁶이 3급-부틸 그룹인 경우, 산 가수분해에 의해 보호 그룹을 제거하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공함을 특정으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

(

상기식에서, R¹내지 R⁴는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는 탄소수 l 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, R⁵는 H이거나, n이 1인 경우, R³과 함께 이중결합을 형성하며, n은 O 내지 1이고, p는 O 내지 2이며, m은 O 내지 3이고,

(여기서, W는 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 탄소수 1내지 6의 저급 알콕시이다)이며,

[여기서, X는 CO₂H, CN 또는(여기서, R⁶는 H, 3급-부틸이다)이다]이고, Y는 파라-브로모 또는 파라-요오도 그룹이다.
제8항에 있어서, 일반식(4)의 아릴보론산이, 일반식(5)의 화합물을 비양성자성 용매 속에서 Mg 및 일반식(5-1)의 트리알킬보레이트로 처리한 다음, 산성 또는 염기성 후처리함을 포함하는 공정으로 제조되는 방법.

상기식에서,

[여기서, X는(여기서, R⁶은 3급 부틸이다)이다]이고, R⁷은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이다.
일반식(B)의 비사이클릭 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 아릴 보론산 또는 아릴스타난과 반응시킴을 특정으로 하여, 제1항에 따르는 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹내지 R⁴는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, R⁵는 H이거나, n이 1인 경우, R³과 함께 이중결합을 형성하며, n은 O 내지 l이고, p는 O 내지 2이며, m은 0 내지 3이고,

(여기서, W는H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시이다)이며;

[여기서, X는 CO₂H, CN 또는(여기서, R⁶은 H, 3급-부틸, 트리-n-부틸스타닐 또는트리페닐메틸이다)이다]이고, Y는 파라-브로모또는 파라-요오드 그룹이다.
일반식(C)의 비사이클릭 화합물을 일반식(C-l)의 비아릴 화합물과 축합시킴을 특정으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹내지 R⁴는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, R⁵는 H이거나, n이 1인 경우, R³과 함께 이중결합을 형성하며, n은 O 내지 1이고, p는 O 내지 2이며, m은 O 내지 3이고,

(여기서, W는H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시이다)이며;

[여기서, X는 CO₂H, CN 또는(여기서, R⁶은 H, 3급-부틸, 트리-n-부틸스타닐 또는트리페닐메틸이다)이다]이고, Z¹은 이탈 그룹이다.
제7항에 있어서, X가(여기서, R⁶은 3급 부틸, 트리-n-부틸스타닐 또는 트리페닐메틸이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 보호 그룹을 제거하여, R⁶이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 방법.
제7항에 있어서, X가 -CN인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 아지드 시약과 반응시켜, X가인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 방법.
제10항에 있어서, X가(여기서, R⁶은 3급 부틸, 트리-n-부틸스타닐 또는 트리페닐메틸이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 보호 그룹을 제거하여, R⁶이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 방법.
제10항에 있어서, X가 -CN인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 아지드 시약과 반응시켜, X가인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 방법.
제11항에 있어서, X가(여기서, R⁶은 3급 부틸, 트리-n-부틸스타닐 또는 트리페닐메틸이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 보호 그룹을 제거하여, R⁶이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 방법.
제11항에 있어서, X가 -CN인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 아지드 시약과 반응시켜, X가인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 방법.