KR100265467B1

KR100265467B1 - 염산 아젤라스틴 함유 서방성 정제 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR100265467B1
Application number: KR1019980029927A
Authority: KR
Inventors: 전범식; 최동운; 차종현; 이은미
Original assignee: 윤종여; 부광약품공업주식회사
Priority date: 1998-07-24
Filing date: 1998-07-24
Publication date: 2000-12-01
Also published as: KR20000009478A

Abstract

본 발명은 염산 아젤라스틴(azelastine hydrochloride); 서방출형 매트릭스로서 카스터 왁스(castor wax), 콤프리톨 888 ATO(Compritol 888 ATO), 또는 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO)와 유드라짓 S 100(Eudragit S 100); 및 이산화규소(SiO₂):를 포함하는 아젭틴의 서방성 정제에 관한 것으로서, 상기 정제는 체내에서 염산 아젤라스틴의 용해를 지연시켜 유효혈중농도를 장시간 보존함으로써 안정적이고도 지속적인 약효발현을 기대할 수 있으며 약제의 복용횟수를 줄여 복약순응도를 높일 수 있다.

Description

염산 아젤라스틴 함유 서방성 정제 및 그 제조방법

[산업상 이용분야]

본 발명은 염산 아젤라스틴(azelastine hydrochloride)을 함유하는 서방성 정제(sustained-release tablet), 즉 아제팁(azeptin)의 서방성 정제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 염산 아젤라스틴을 카스터 왁스(castor wax), 콤프리톨 888 ATO(Compritol 888 ATO), 또는 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO)와 유드라짓 S 100(Eudragit S 100)과 같은 서방출형 매트릭스(matrix) 및 이산화규소(SiO₂)와 배합·제제화함으로써 체내에서 용해를 지연시켜 서서히 방출되도록 하는 아젭틴의 서방성 정제에 관한 것이다.

[종래기술]

아젤라스틴(C₂₂H₂₄ClN₃O; 4-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(헥사하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4-일)-1(2H)-프탈아지논(4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(hexahydro-1-methyl-1H-azepin-4-yl)-1(2H)-phthalazinone))은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 경구 활성을 갖는 H₁-히스타민 수용체 길항제(H₁-histamine receptor antagonist)로 작용한다.

[화학식 1]

또한 아젭틴(C₂₂H₂₅Cl₂N₃O)은 백색 내지 미황색의 결정성 분말로 98∼101%의 염산 아젤라스틴를 함유하고, 물 100g, 에탄올 33㎖, 클로로포름 20㎖에 1g 가량 용해되며, 융점은 223∼228℃인 화합물로서, 항-알러지(anti-allergic), 항-천식(anti-asthmatic), 항-히스타민(anti-histamic) 활성을 가지는 바, 천식, 알러지성 비염, 담마진, 습진, 피부염, 아토피성 피부염, 피부 소양증 등의 치료에 적용되고 있다.

현재까지 개발된 아젭틴의 제형에는 필름피복정제(film coated tablet)와 에어로졸제(비강분무제)가 있는데, 필름피복정제는 알러지성 비염, 기관지 천식 치료에 1일 2회 투여로 사용되고 있으며, 에어로졸제는 알러지성 비염에 1일 2회 투여로 사용되고 있다. 그러나 상기 제형들은 약물 투여로부터 15분내에 약물의 80% 이상이 용출되는 것으로 나타나 약물 투여시 지속적인 효과를 기대하기 어렵다는 문제점이 있다.

상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 약제학 분야에서는 일회의 투여로 약물의 유효혈중농도를 장시간 보존할 수 있는 지속성 제제의 개발이 이루어지고 있는데, 지속성 제제는 투여회수가 적어서 사용에 편리하며 약물 혈중농도의 유지가 잘 이루어져 약효발현이 안정적이라는 장점을 갖는다.

체내에서의 약물의 이행경로를 약시하면 다음과 같은 바,

상기 경로에서 지속성 제제를 제조하기 위해서는 약물의 용출속도를 조절(흡수속도의 조절)하는 방법과 약물의 체내로부터의 소실속도를 감소시키는 방법(불활성화의 방지, 화학분해의 감소, 배출속도의 감소)을 사용할 수 있다. 용출속도를 조절하는 방법에는 수난용성인 결정으로 만들어 수성 또는 유성으로 현탁시켜 피하주사하는 방법 등의 약물의 성질을 변경하는 방법과, 과립의 표면에 피막을 피포(被包)하거나 정제의 성분을 난용성 첨가물과 배합 제제하여 용해를 지연시키는 방법, 이온교환수지를 사용하여 약물의 흡탈착을 pH에 따라 다르게 함으로써 약물의 용출을 조절하는 방법, 다공성의 고분자를 이용하여 약물 용출을 지연시키는 방법 등의 과립이나 정제를 제제적으로 처리하는 방법이 있으며, 소실속도의 조절방법에는 의약품 자체의 화학구조 일부를 변경하는 방법이 있다. 아젭틴의 경우에도 기존의 제형들이 속방성 제제에 한정되어 있었던 바, 아젭틴의 유효혈중농도를 장시간 보존하기 위해서 상기한 바와 같은 새로운 지속성 제제의 개발이 요구되어 왔다.

본 발명의 목적은 아젭틴의 유효혈중농도를 장시간 보존함으로써 안정적이고도 지속적인 약효발현을 기대할 수 있으며, 약제의 복용횟수를 줄여 복약순응도를 높일 수 있는 아젭틴의 서방성 정제를 제공하기 위한 것이다.

도 1은 기존의 아젭틴 필름피복정제와 본 발명에 따른 아젭틴 서방성 정제의 비교용출곡선을 나타내는 그래프.

본 발명은 염산 아젤라스틴과; 서방출형 매트릭스로서 카스터 왁스, 콤프리톨 888 ATO, 또는 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO와 유드라짓 S 100; 및 이산화규소:를 포함하는 아젭틴의 서방성 정제를 제공한다.

본 발명에 따른 제 1의 아젭틴 서방성 정제는 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스 및 이산화규소를 포함한다. 상기 정제에서, 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스 및 이산화규소의 비율은 중량 기준으로 1∼2:5∼40:1∼3인 것이 바람직하고, 2:7∼40:1∼3 또는 1:5∼35:1∼2인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에 따른 제 2의 아젭틴 서방성 정제는 염산 아젤라스틴, 콤프리톨 888 ATO 및 이산화규소를 포함한다. 상기 정제에서, 염산 아젤라스틴, 콤프리톨 888 ATO 및 이산화규소의 비율은 중량 기준으로 1∼2:5∼30:1∼2인 것이 바람직하고, 2:10∼30:1∼2 또는 1:5∼25:1∼2인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에 따른 제 3의 아젭틴 서방성 정제는 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스, 유드라짓 RS PO, 유드라짓 S 100 및 이산화규소를 포함한다. 상기 정제에서, 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스, 유드라짓 RS PO, 유드라짓 S 100 및 이산화규소의 비율은 중량기준으로 1∼2:10∼40:10∼40:2∼12:1∼2인 것이 바람직하고, 2:15∼40:10∼40:3∼12:1∼2 또는 1:10∼35:10∼35:2∼9:1∼2인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명은 또한 염산 아젤라스틴과, 카스터 왁스, 콤프리톨 888 ATO, 또는 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO와 유드라짓 S 100과, 부형제를 사과하여 혼합하고, 상기 혼합물에 이산화규소를 첨가하여 혼합하고, 상기 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는 아젭틴 서방성 정제의 제조방법을 제공한다. 또한 본 발명은 염산 아젤라스틴과, 카스터 왁스, 콤프리톨 888 ATO, 또는 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO와, 부형제를 사과하여 물, 에탄올 및 이소프로필알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합용매중에서 혼합하고, 상기 혼합물에 결합제를 가하거나 상기 단계에서 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO를 사용하는 경우 유드라짓 S 100 분산액 및 결합제를 가하여 연합·제립하여 습과립을 수득하고, 상기 습과립을 20∼60℃의 온도, 상압 또는 감압하에서 건조하여 정립하고, 이산화규소 및 활택제를 가하여 타정하는 단계를 포함하는 아젭틴 서방성 정제의 제조방법을 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 하기와 같다.

본 발명에서는 아젭틴의 서방성 정제를 제공하기 위하여, 염산 아젤라스틴을 서방출형 매트릭스와 배합·제제하여 체내에서 용출을 지연시키는 방법을 사용한다. 서방출형 매트릭스로는 카스터 왁스, 콤프리톨 888 ATO, 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO와 유드라짓 S 100을 사용한다.

첫째, 본 발명에 따른 아젭틴의 서방성 정제는 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스, 이산화규소를 포함한다. 그 밖에도 미결정셀룰로스, 인산일수소칼슘(CaHPO₄) 등의 부형제를 포함할 수 있다. 카스터 왁스는 분자량 932의 경질의 백색 왁스로, 융점은 86∼88℃이며, 지극히 수불용성이며 대부분의 유기용매에도 용해되지 않는 성질을 갖는다. 이산화규소는 카스터 왁스, 인산일수소칼슘의 첨가로 인해 타정시 스티킹(sticking) 현상이 일어나는 것을 방지하는 역할을 한다. 상기 정제는 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스 및 이산화규소의 비율이 중량 기준으로 1∼2:5∼40:1∼3인 것이 바람직하며, 특히 2:7∼40:1∼3이거나, 1:5∼35:1∼2인 것이 더욱 바람직한 바, 정제의 성분들이 상기 범위의 함량을 가질 때 가장 안정적이고도 지속적인 용출결과를 얻을 수 있기 때문이다. 상기 정제를 제조하기 위한 성분 배합의 특히 바람직한 예들은 하기와 같다.

[아젭틴 서방성 정제 2mg]

염산 아젤라스틴 2g

미결정셀룰로스 적량

인산일수소칼슘 39∼57g

카스터 왁스 9∼35g

결합제 적량

정제수 적량

활택제 적량

이산화규소 1∼3g

(정제 총중량 100g)

[아젭틴 서방성 정제 1mg]

염산 아젤라스틴 1g

미결정셀룰로스 적량

인산일수소칼슘 35∼55g

카스터 왁스 6∼30g

결합제 적량

정제수 적량

활택제 적량

이산화규소 1∼2g

(정제 총중량 100g)

상기에서, 결합제로는 폴리비닐피롤리돈(PVP; polyvinyl pyrolidone)을, 활택제로는 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)를 사용할 수 있다.

둘째, 본 발명에 따른 아젭틴의 서방성 정제는 염산 아젤라스틴, 콤프리톨 888 ATO, 이산화규소를 포함하며, 그 밖에 미결정셀룰로스, 인산일수소칼슘 등의 부형제를 포함할 수 있다. 콤프리톨 888 ATO는 가테포세(Gattefosse)사에 의해 생산되는 약제학적 부형제로서 지질 매트릭스(lipoic matrix)로 사용되는 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate)의 조성을 가지며 융점은 70℃로 서방출형 제제의 제조에 이용되는 물질이다. 상기 정제에서, 염산 아젤라스틴, 콤프리톨 888 ATO 및 이산화규소의 비율은 중량 기준으로 1∼2:5∼30:1∼2인 것이 바람직하며, 특히 2:10∼30:1∼2 또는 1:5∼25:1∼2인 것이 더욱 바람직한 바, 정제의 성분들이 상기 범위의 함량을 가질 때 바람직한 용출결과를 얻을 수 있기 때문이다. 상기 정제를 제조하기 위한 성분 배합의 특히 바람직한 예들은 하기와 같다.

[아젭틴 서방성 정제 2mg]

염산 아젤라스틴 2g

미결정셀룰로스 적량

인산일수소칼슘 40∼63g

콤프리톨 888 ATO 10∼30g

이산화규소 1∼2g

(정제 총중량 100g)

[아젭틴 서방성 정제 1mg]

염산 아젤라스틴 1g

미결정셀룰로스 적량

인산일수소칼슘 35∼60g

콤프리톨 888 ATO 7∼25g

이산화규소 1∼2g

(정제 총중량 100g)

셋째, 본 발명에 따른 아젭틴의 서방성 정제는 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스, 유드라짓 RS PO, 유드라짓 S 100 및 이산화규소를 포함하며, 기타 부형제를 포함한다. 기타 부형제로는 유당, 미결정셀룰로스를 사용할 수 있다. 유드라짓은 폴리메타크릴 에스테르 화합물로서 용해 특성이 인체의 소화관 조건에 적합하도록 개발되었으며 체내 조직 및 체액에 대한 친화성을 갖는다. 물리화학적 특성에 의해 그 종류가 구분되는데, 유드라짓 RS PO는 화학식 2의 메타크릴릭 에스테르 코폴리머(MW 150,000)로서 위장관의 pH와 무관하게 지속성 제제의 제조에 이용되는 물질이다.

[화학식 2]

상기 화학식 2에서, n₁:n₂:n₃=1:2:0.1, R=CH₂-CH₂-N⁺(CH₃)₃Cl^-이다.

유드라짓 S 100은 화학식 3의 메타크릴릭 애시드 코폴리머(MW 135,000)로서 위액에는 용해되기 어렵고 장액에는 잘 용해되므로 서방성 또는 장용성 제제에 이용되는 물질이다.

[화학식 3]

상기 화학식 3에서, n₁:n₂=1:2, R₁=CH₃, R₂=CH₃이다.

유드라짓 S 100은 이소프로필알콜(IPA)에 분산시키고 정제수와 적량의 프탈산 디-n-부틸(di-n-butyl phthalate)(DBP)을 첨가하여 사용하는 것이 좋으며, 서방출성 매트릭스 이외에 결합제의 역할도 하게 된다. 상기 정제에서, 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스, 유드라짓 RS PO, 유드라짓 S 100 및 이산화규소의 비율이 중량기준으로 1∼2:10∼40:10∼40:2∼12:1∼2인 것이 바람직하며, 특히 2:15∼40:10∼40:3∼12:1∼2 또는 1:10∼35:10∼35:2∼9:1∼2인 것이 더욱 바람직한 바, 정제의 성분들이 상기 범위를 함량을 가질 때 가장 바람직한 용출 결과를 얻을 수 있기 때문이다. 상기 정제를 제조하기 위한 성분 배합의 특히 바람직한 예들은 하기와 같다.

[아젭틴 서방성 정제 2mg]

염산 아젤라스틴 2g

유당 적량

미결정셀룰로스 적량

카스터 왁스 16∼35g

유드라짓 RS PO 20∼38g

유드라짓 S 100 3.4∼10.2g

정제수 적량

IPA 적량

DBP 적량

활택제 적량

결합제 적량

이산화규소 1∼2g

(정제 총중량 100g)

[아젭틴 서방성 정제 1mg]

염산 아젤라스틴 1g

유당 적량

미결정셀룰로스 적량

카스터 왁스 12∼28g

유드라짓 RS PO 11∼29g

유드라짓 S 100 2.8∼8.4g

정제수 적량

IPA 적량

DBP 적량

활택제 적량

결합제 적량

이산화규소 1∼2g

(정제 총중량 100g)

본 발명의 아젭틴 서방성 정제는 염산 아젤라스틴과, 카스터 왁스, 콤프리톨 888 ATO, 또는 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO와 유드라짓 S 100과, 부형제를 사과하여 혼합하고, 상기 혼합물에 이산화규소를 첨가하여 혼합하고, 상기 혼합물을 타정함으로써 제조된다. 또한 염산 아젤라스틴과, 카스터 왁스, 콤프리톨 888 ATO, 또는 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO와, 부형제를 사과하여 물, 에탄올 또는 이소프로필알콜과 같은 결합용매중에서 혼합하고, 상기 혼합물에 결합제를 가하되, 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO를 사용하는 경우에는 유드라짓 S 100을 이소프로필알콜에 분산시키고 여기에 정제수와 프탈산 디-n-부틸을 첨가하여 제조한 유드라짓 분산액 및 결합제를 가하여 연합·제립하여 습과립을 수득하고, 상기 습과립을 20∼60℃의 온도, 상압 또는 감압하에서 건조하여 정립하고, 이산화규소 및 활택제를 가하여 타정함으로써 제조된다. 상기와 같이 제조된 정제는 정제수에 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC; hydroxypropylmethylcellulose), 이산화티탄(TiO₂) 현탁액, 프로필렌 글리콜(propylene glycol)을 첨가한 용액으로 피복함으로써 필름피복정제로도 제조될 수 있다.

[실시예]

이하 본 발명을 바람직한 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명하나, 이것은 본 발명의 구성 및 효과의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

[실시예 1∼7]

하기 표 1에 나타낸 배합으로 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스, 미결정셀룰로스 및 인산일수소칼슘을 0.3mm 메쉬 체를 통과시킨 후 혼합하였다. 정제수에 용해시킨 폴리비닐피롤리돈을 상기 혼합물에 가하여 상기 혼합물을 연합시켰다. 그런 다음 55℃의 온도에서 9시간 정도 건조시켜 적정 건조감량 1.0∼2.5%가 되도록 하고, 여기에 마그네슘 스테아레이트 및 이산화규소를 가하였다. 아젭틴용 펀치(punch)를 사용하여 100mg/정으로 1,000정을 타정하였다. 상기와 같이 얻은 나정을 정제수 37g에 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 3g, 이산화티탄(TiO₂) 현탁액 0.6g, 프로필렌 글리콜 0.3g을 함유하는 용액으로 피복하여 104mg/정의 아젭틴 필름피복정 1,000정을 수득하였다.

아젭틴의 서방성 정제의 조성성분 및 그 함량

성분(g)	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7
아젤라스틴 HCl	2	2	2	1	1	1	1
카스터 왁스	35	15	9	6	30	19	15
미결정셀룰로스	24	27	24	30	26	24	27
인산일수소칼슘	39	48	55	53	40	47	48
PVP	6	6	6	6	6	6	6
정제수	27	27	27	27	27	27	27
Mg 스테아레이트	1	1	1	1	1	1	1
SiO₂	3	1	1	1	1	1	2
최종정제 총중량	100g

[실시예 8∼11]

하기 표 2에 나타낸 배합으로 염산 아젤라스틴, 콤프리톨 888 ATO, 미결정셀룰로스 및 인산일수소칼슘을 0.3mm 메쉬 체를 이용하여 2∼3회 사과한 다음, 여기에 이산화규소를 가하였다. 아젭틴용 펀치를 사용하여 100mg/정으로 1,000정을 타정하였다. 상기와 같은 얻은 나정을 정제수 37g에 HPMC 3g, TiO₂현탁액 0.6g, 프로필렌 글리콜 0.3g을 함유하는 용액으로 피복하여 104mg/정의 아접틴 필름피복정 1,000정을 수득하였다.

아젭틴 서방성 정제의 조성성분 및 그 함량

성분(g)	실시예 8	실시예 9	실시예 10	실시예 11
염산 아젤라스틴	2	2	1	1
콤프리톨 888 ATO	30	10	25	7
미결정셀룰로스	25	23	37	29
인산일수소칼슘	10	63	35	60
SiO₂	2	1	1	2
최종정제 총중량	100g

[실시예 12∼15]

하기 표 3에 나타낸 배합으로 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스, 유드라짓 RS PO, 유당 및 미결정셀룰로스를 0.3mm 메쉬 체를 이용하여 사과하고 혼합하였다. IPA에 유드라짓 S 100을 분산시키고 정제수와 DBP를 적량 첨가하여 유드라짓 S 100 분산액을 제조하였다. 상기 혼합물에 상기 유드라짓 분산액 및 폴리비닐피롤리돈을 가하고 연합하여 적당한 성상의 연합물을 제조하고 40∼50℃에서 건조하였다. 건조후 적정 건조감량 1∼2.5%가 되도록 하고 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 첨가한 다음 1.2mm 메쉬 체의 정립기를 사용하여 균일한 과립과 분말을 제조한 후 비용적을 확인하여 1.2∼1.6의 비용적이 되도록 하였다. 아젭틴용 펀치를 사용하여 100mg/정으로 1,000정을 타정하였다. 상기와 같이 얻은 나정을 정제수 37g에 HPMC 3g, TiO₂현탁액 0.6g, 프로필렌글리콜 0.3g을 함유하는 용액으로 피복하여 104mg/정의 아젭틴 필름피복정 1,000정을 수득하였다.

아젭틴 서방성 정제의 조성성분 및 그 함량

성분(g)	실시예 12	실시예 13	실시예 14	실시예 15
염산 아젤라스틴	2	2	1	1
미결정셀룰로스	20	6.6	30.6	16
유당	22.8	7	28	15.2
카스터 왁스	16	35	12	28
유드라짓 RS PO	20	38	11	29
유드라짓 S 100	10.2	3.4	8.4	2.8
정제수	적량	적량	적량	적량
IPA	적량	적량	적량	적량
DBP	적량	적량	적량	적량
Mg 스테아레이트	1	1	1	1
탈크	3	3	3	3
PVP	3	3	3	3
SiO₂	2	1	2	1
최종정제 총중량	100g

[시험예]

본 발명의 아젭틴 서방성 정제의 효과를 기존의 아젭틴 필름피복정제와 비교하기 위하여 비교용출시험을 실시하였다. 용출시험방법으로는 약전 일반시험법 중 제 2 법(Paddle)에 따라 하기와 같이 시험하였다.

(1)표준액의 조제: 염산 아젤라스틴 표준품 20mg을 50㎖ 용량 플라스크에 넣고 0.01N HCl로 표선을 채웠다.

(2)검액의 조제: 하기 표 4에 나타낸 시료 5정과 0.01N HCl 500㎖을 사용하여 약전 용출시험법 제 2 법에 따라 시험하였다. 용출 시작 후 1, 3, 6시간 마다 용출액 2㎖를 취해 여과하여 그 여액을 검액으로 하였다. 1 및 3시간 용출 후 취한 검액의 양은 별도로 보충하지 않았다.

(3)조작: 표준액 및 검액을 사용하여 하기 조건에 따라 HPLC를 수행하였다.

칼럼: μ-본다팩 C(5㎛×4mm×250mm) 또는 이와 유사한 칼럼

이동상: 용액 A 250㎖ + 아세토니트릴 770㎖

(용액 A: 0.02M 인산일수소암모늄용액 1000㎖에 1-옥탄설폰산나트륨·1수화물 500mg을 용해시키고 묽은 인산으로 pH를 5.35∼5.40으로 조절하였다).

유속: 1.5㎖/분

검출기: UV 290nm

사용한 시료로부터 용출된 염산 아젤라스틴의 양은 하기 식에 의해 결정하였다.

염산 아젤라스틴의 용출량(mg)= SAA / STA × STW × P × 1/2 × 1/5

SAA: 검액의 염산 아젤라스틴 피크 면적

STA: 표준액의 염산 아젤라스틴 피크 면적

STW: 표준품의 양(mg)

1/2: 희석배수 (ST/50×5/100×500/SA)

P: 표준품의 순도(%/100)

그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

투여후 경과시간에 따른 약물용출율

시료(제조번호 및 제조일자)	15분	1시간	3시간	6시간
실시예 2의 정제	-	29.3	58.6	82.2
실시예 6의 정제	-	28.1	57.2	82.5
실시예 7의 정제	-	30.2	62.5	86.6
실시예 9의 정제	-	29.4	58.4	81.3
실시예 13의 정제	-	25.6	55.2	80.0
TAZE001(1997. 3. 4)	95.6	-	-	-
TAZE002(1997. 4. 7)	98.6	-	-	-
TAZE003(1997. 5. 12)	101.2	-	-	-
TAZE004(1997. 6. 30)	99.1	-	-	-
TAZE005(1997. 9. 25)	101.5	-	-	-
TAZE006(1997. 10. 30)	100.0	-	-	-
TAZE007(1997. 11. 17)	100.4	-	-	-
TAZE018(1997. 12. 29)	98.0	-	-	-

*TAZE: 대한민국 부광약품공업주식회사에서 1997년 제조한 아젭틴 필름피복정

*단위; %

또한 상기 표 4에 나타낸 결과를 기초로 하여, 기존의 아젭틴 필름피복정과 본 발명의 아젭틴 서방성 정제의 비교용출곡선을 도 1에 나타내었다.

상기 표 4 및 도 1로부터, 기존의 아젭틴 필름피복정제가 약물 투여로부터 15분후 평균 100.1%가 용출된 반면, 본 발명에 따른 아젭틴 서방성 정제는 약물 투여로부터 1, 3 및 6시간 경과한 때 각각 평균 28.9%, 58.1% 및 82.0%만 용출된 것으로 나타났다.

본 발명에 따른 아젭틴 서방성 정제는 체내에서 염산 아젤라스틴의 용해를 지연시켜 유효혈중농도를 장시간 보존함으로써, 안정적이고도 지속적인 약효발현을 기대할 수 있으며 약제의 복용횟수를 줄여 복약순응도를 높일 수 있다.

Claims

염산 아젤라스틴;

카스터 왁스, 콤프리톨 888 ATO, 및 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO와 유드라짓 S 100으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서방출형 매트릭스; 및

이산화규소:

를 포함하는 아젭틴의 서방성 정제.
제 1 항에 있어서, 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스 및 이산화규소를 포함하는 아젭틴의 서방성 정제.
제 2 항에 있어서, 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스 및 이산화규소의 비율이 중량 기준으로 1∼2:5∼40:1∼3인 아젭틴의 서방성 정제.
제 3 항에 있어서, 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스 및 이산화규소의 비율이 중량 기준으로 1:5∼35:1∼2 또는 2:7∼40:1∼3인 아젭틴의 서방성 정제.
제 1 항에 있어서, 염산 아젤라스틴, 콤프리톨 888 ATO 및 이산화규소를 포함하는 아젭틴 서방성 정제.
제 5 항에 있어서, 염산 아젤라스틴, 콤프리톨 888 ATO 및 이산화규소의 비율이 중량 기준으로 1∼2:5∼30:1∼2인 아젭틴의 서방성 정제.
제 6 항에 있어서, 염산 아젤라스틴, 콤프리톨 888 ATO 및 이산화규소의 비율이 중량 기준으로 2:10∼30:1∼2 또는 1:5∼25:1∼2인 아젭틴의 서방성 정제.
제 1 항에 있어서, 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스, 유드라짓 RS PO, 유드라짓 S 100 및 이산화규소를 포함하는 아젭틴의 서방성 정제.
제 8 항에 있어서, 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스, 유드라짓 RS PO, 유드라짓 S 100 및 이산화규소의 비율이 중량기준으로 1∼2:10∼40:10∼40:2∼12:1∼2인 아젭틴의 서방성 정제.
제 9 항에 있어서, 염산 아젤라스틴, 카스터 왁스, 유드라짓 RS PO, 유드라짓 S 100 및 이산화규소의 비율이 중량기준으로 2:15∼40:10∼40:3∼12:1∼2 또는 1:10∼35:10∼35:2∼9:1∼2인 아젭틴의 서방성 정제.
염산 아젤라스틴과, 카스터 왁스, 콤프리톨 888 ATO, 및 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO와 유드라짓 S 100으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것과, 부형제를 사과하여 혼합하고;

상기 혼합물에 이산화규소를 첨가하여 혼합하고;

상기 혼합물을 타정하는 단계:

를 포함하는 아젭틴 서방성 정제의 제조방법.
염산 아젤라스틴과, 카스터 왁스, 콤프리톨 888 ATO, 및 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO로 이루어진 군으로부터 선택되는 것과, 부형제를 사과하여 물, 에탄올 및 이소프로필알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합용매중에서 혼합하고;

상기 혼합물에 결합제를 가하거나, 상기 단계에서 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO를 사용하는 경우 유드라짓 S 100 분산액 및 결합제를 가하여 연합·제립하여 습과립을 수득하고;

상기 습과립을 20∼60℃의 온도에서 상압 또는 감압하에서 건조하여 정립하고;

이산화규소 및 활택제를 가하여 타정하는 단계:

를 포함하는 아젭틴 서방성 정제의 제조방법.